2022-701138

特許第７０７４３４５号発明「一本鎖ＲＮＡ編集オリゴヌクレオチド」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第７０７４３４５号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１、５～２０〕について訂正することを認める。 特許第７０７４３４５号の請求項１及び５～２０に係る特許を維持する。 特許第７０７４３４５号の請求項２～４に係る特許についての特許異議の申立てを却下する。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第７０７４３４５号の請求項１～２０に係る特許についての出願は、平成２９年６月２２日（パリ条約による優先権主張 ２０１６年６月２２日、２０１６年８月３０日、２０１７年２月２１日、２０１７年４月２０日 いずれも（ＧＢ）英国（グレートブリテン及び北アイルランド連合王国））を国際出願日とする出願であって、令和４年５月１６日にその特許権の設定登録がされ、同年５月２４日に特許掲載公報が発行された。その後、その請求項１～２０に係る特許について、同年１１月１８日に特許異議申立人 吉川 雅也により特許異議の申立てがされたものである。 その後の手続の経緯は、次のとおりである。 令和５年 ３月３０日付け ： 取消理由通知書 同年 ７月 ４日 ： 意見書（特許権者） 同年１０月１１日付け ： 取消理由通知書（決定の予告） 同年１２月１４日 ： 訂正請求書、意見書（特許権者） 令和６年 １月 ５日 ： 上申書（特許異議申立人） 第２ 訂正の適否 １ 訂正の内容 令和５年１２月１４日付けの訂正請求書の訂正請求（以下、「本件訂正請求」という。）による訂正の内容は、次のとおりである。 （１）訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項２を削除する。 （２）訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項３を削除する。 （３）訂正事項３ 特許請求の範囲の請求項４を削除する。 （４）訂正事項４ 特許請求の範囲の請求項５に、「請求項１～４のいずれか一項」と記載されているのを、「請求項１」に訂正する。 （５）訂正事項５ 特許請求の範囲の請求項６に、「請求項１～５のいずれか一項」と記載されているのを「請求項１または５」に訂正する。 （６）訂正事項６ 特許請求の範囲の請求項８に、「請求項１～７のいずれか一項」と記載されているのを、「請求項１および５～７のいずれか一項」に訂正する。 （７）訂正事項７ 特許請求の範囲の請求項１１に、「請求項１～１０のいずれか一項」と記載されているのを、「請求項１および５～１０のいずれか一項」に訂正する。 （８）訂正事項８ 特許請求の範囲の請求項１２に、「請求項１～１１のいずれか一項」と記載されているのを、「請求項１および５～１１のいずれか一項」に訂正する。 （９）訂正事項９ 特許請求の範囲の請求項１４に、「請求項１～１３のいずれか一項」と記載されているのを、「請求項１および５～１３のいずれか一項」に訂正する。 （１０）訂正事項１０ 特許請求の範囲の請求項１５に、「請求項１～１３のいずれか」と記載されているのを、「請求項１および５～１３のいずれか」に訂正する。 （１１）訂正事項１１ 特許請求の範囲の請求項１６に、「請求項１～１３のいずれか一項」と記載されているのを、「請求項１および５～１３のいずれか一項」に訂正する。 （１２）訂正事項１２ 特許請求の範囲の請求項１７に、「請求項１～１３のいずれか一項」と記載されているのを、「請求項１および５～１３のいずれか一項」に訂正する。 （１３）訂正事項１３ 特許請求の範囲の請求項１９に、「請求項１～１３のいずれか一項」と記載されているのを、「請求項１および５～１３のいずれか一項」に訂正する。 ２ 一群の請求項について 訂正前の請求項５～２０は、訂正前の請求項２～４を直接的又は間接的に引用するものであって、訂正事項１～３によって記載が訂正される請求項２～４に連動して訂正されるものであるから、訂正前の請求項２～２０は、特許法第１２０条の５第４項に規定する一群の請求項である。 したがって、本件訂正請求による訂正は、特許法第１２０条の５第４項に規定する一群の請求項について請求されたものである。 ３ 訂正の目的の適否、特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否、新規事項追加の有無、独立特許要件 （１）訂正事項１について ア 訂正の目的の適否 訂正事項１は、訂正前の請求項２を削除するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項１は、請求項の削除であるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではなく、特許法第１２０条の５第９項で準用する第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項１は、請求項の削除であるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する第１２６条第５項の規定に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項１に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （２）訂正事項２について ア 訂正の目的の適否 訂正事項２は、訂正前の請求項３を削除するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項２は、請求項の削除であるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではなく、特許法第１２０条の５第９項で準用する第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項２は、請求項の削除であるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する第１２６条第５項の規定に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項２に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （３）訂正事項３について ア 訂正の目的の適否 訂正事項３は、訂正前の請求項４を削除するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に規定する特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項３は、請求項の削除であるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではなく、特許法第１２０条の５第９項で準用する第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項３は、請求項の削除であるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する第１２６条第５項の規定に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項３に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （４）訂正事項４について ア 訂正の目的の適否 訂正事項４は、訂正前の請求項５が、訂正前の「請求項１～４のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項４は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項４は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項４に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （５）訂正事項５について ア 訂正の目的の適否 訂正事項５は、訂正前の請求項６が、訂正前の「請求項１～５のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１または５」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項５は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項５は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項５に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （６）訂正事項６について ア 訂正の目的の適否 訂正事項６は、訂正前の請求項８が、訂正前の「請求項１～７のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１および５～７のいずれか一項」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項６は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項６は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項６に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （７）訂正事項７について ア 訂正の目的の適否 訂正事項７は、訂正前の請求項１１が、訂正前の「請求項１～１０のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１および５～１０のいずれか一項」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項７は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項７は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項７に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （８）訂正事項８について ア 訂正の目的の適否 訂正事項８は、訂正前の請求項１２が、訂正前の「請求項１～１１のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１および５～１１のいずれか一項」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項８は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項８は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項８に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （９）訂正事項９について ア 訂正の目的の適否 訂正事項９は、訂正前の請求項１４が、訂正前の「請求項１～１３のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１および５～１３のいずれか一項」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項９は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項９は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項９に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （１０）訂正事項１０について ア 訂正の目的の適否 訂正事項１０は、訂正前の請求項１５が、訂正前の「請求項１～１３のいずれか」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１および５～１３のいずれか」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項１０は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項１０は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項１０に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （１１）訂正事項１１について ア 訂正の目的の適否 訂正事項１１は、訂正前の請求項１６が、訂正前の「請求項１～１３のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１および５～１３のいずれか一項」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項１１は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項１１は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項１１に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （１２）訂正事項１２について ア 訂正の目的の適否 訂正事項１２は、訂正前の請求項１７が、訂正前の「請求項１～１３のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１および５～１３のいずれか一項」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項１２は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項１２は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項１２に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 （１３）訂正事項１３について ア 訂正の目的の適否 訂正事項１３は、訂正前の請求項１９が、訂正前の「請求項１～１３のいずれか一項」を引用する記載であったものを、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするために訂正後の「請求項１および５～１３のいずれか一項」を引用する記載に訂正するものであるから、特許法第１２０条の５第２項ただし書第３号に規定する明瞭でない記載の釈明を目的とするものである。 イ 特許請求の範囲の実質上の拡張又は変更の存否 訂正事項１３は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであり、カテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 ウ 新規事項追加の有無 訂正事項１３は、訂正前の請求項２～４の削除に伴い生じる明瞭でない記載を明瞭にするものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１２０条の５第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 エ 独立特許要件 本件においては、すべての請求項について特許異議申立てがされているので、訂正事項１３に関して、特許法第１２０条の５第９項で読み替えて準用する第１２６条第７項の独立特許要件は適用されない。 ４ まとめ 以上のとおりであるから、本件訂正請求による訂正は、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号及び第３号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合するので、訂正後の請求項〔１、５～２０〕について訂正することを認める。 第３ 訂正後の本件発明 上記第２のとおり、本件訂正は認容されるので、本件訂正請求により訂正された請求項１～２０に係る発明（以下、「本件発明１～２０」という。）は、令和５年１２月１４日付けの訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１～２０に記載された次の事項により特定されるとおりのものである。下線は訂正箇所を示すものである。 「【請求項１】 細胞内に存在するＡＤＡＲ酵素による標的ＲＮＡ中に存在する標的アデノシンの脱アミノ化のための、細胞内で標的ＲＮＡと二本鎖複合体を形成することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）であって： ａ）前記ＡＯＮは、前記標的アデノシンを含む標的ＲＮＡ領域に相補的であり、前記ＡＯＮは、前記相補的標的ＲＮＡ領域と１つまたは複数のミスマッチ、ゆらぎおよび／またはバルジを含み； ｂ）前記ＡＯＮは、１つまたは複数の糖修飾を有する１つまたは複数のヌクレオチドを含み、ただし、前記標的アデノシンに対向するヌクレオチドは、２’－ＯＨ基を有するリボースまたは２’－Ｈ基を有するデオキシリボースを含み； ｃ）前記ＡＯＮは、ＡＤＡＲ酵素に結合することができる分子内ステムループ構造を形成することができる部分を含まず； ｄ）前記ＡＯＮは、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含まず； ｅ）前記ＡＯＮは、５’末端アミノ修飾を含まず； ｆ）前記ＡＯＮは、ＳＮＡＰタグドメインに共有結合していない、ＡＯＮ。 【請求項２】 （削除） 【請求項３】 （削除） 【請求項４】 （削除） 【請求項５】 前記標的アデノシンに対向する前記ヌクレオチドが、シチジン、デオキシシチジン、ウリジン、またはデオキシウリジンである、請求項１のいずれか一項に記載のＡＯＮ。 【請求項６】 前記標的アデノシンに対向する前記ヌクレオチドからすぐ５’および／または３’にあるヌクレオチドが、２’－ＯＨ基を有するリボース、または２’－Ｈ基を有するデオキシリボースを含む、請求項１または５に記載のＡＯＮ。 【請求項７】 前記ＡＯＮ中の他の全てのヌクレオチドが、２’－Ｏ－アルキル基、好ましくは２’－Ｏ－メチル基を含む、請求項５または６に記載のＡＯＮ。 【請求項８】 少なくとも１つのホスホロチオエート連結を含む、請求項１および５～７のいずれか一項に記載のＡＯＮ。 【請求項９】 前記ＡＯＮの５’末端および３’末端の２、３、４、５、または６個の末端ヌクレオチドが、ホスホロチオエート連結で結合している、請求項８に記載のＡＯＮ。 【請求項１０】 ５’および３’末端の５個の末端ヌクレオチドが、ホスホロチオエート連結で結合している、請求項９に記載のＡＯＮ。 【請求項１１】 １０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７ヌクレオチドより長い、請求項１および５～１０のいずれか一項に記載のＡＯＮ。 【請求項１２】 １００ヌクレオチドより短い、好ましくは６０ヌクレオチドより短い、請求項１および５～１１のいずれか一項に記載のＡＯＮ。 【請求項１３】 １８～７０ヌクレオチド、好ましくは１８～６０ヌクレオチド、より好ましくは１８～５０ヌクレオチドを含む、請求項１１または１２に記載のＡＯＮ。 【請求項１４】 請求項１および５～１３のいずれか一項に記載のＡＯＮおよび医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。 【請求項１５】 遺伝的障害の治療または予防用の、請求項１および５～１３のいずれかに記載のＡＯＮを含む医薬組成物であって、前記遺伝的障害は、好ましくは、嚢胞性線維症、ハーラー症候群、アルファ－１－抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症、パーキンソン病、アルツハイマー病、白皮症、筋萎縮性側索硬化症、喘息、β－サラセミア、カダシル（Cadasil）症候群、シャルコー・マリー・トゥース（Charcot-Marie-Tooth）病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、遠位型脊髄性筋萎縮症（ＤＳＭＡ）、デュシェンヌ／ベッカー型（Duchenne/Becker）筋ジストロフィー、栄養障害型表皮水疱症、表皮水疱症、ファブリー病、第Ｖ因子ライデン関連疾患、家族性腺腫、ポリポーシス、ガラクトース血症、ゴーシェ病（Gaucher's Disease）、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、血友病、遺伝性ヘモクロマトーシス（Hereditary Hematochromatosis）、ハンター症候群、ハンチントン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、遺伝性多凝集反応症候群（Inherited polyagglutination syndrome）、レーバー先天黒内障、レッシュ・ナイハン症候群、リンチ症候群、マルファン症候群、ムコ多糖症、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィーＩ型およびＩＩ型、神経線維腫症、ニーマン・ピック病タイプＡ、ＢおよびＣ、ＮＹ－ｅｓｏ１関連がん、ポイツ・ジェガース症候群、フェニルケトン尿症、ポンペ病、原発性繊毛病（Primary Ciliary Disease）、プロトロンビンＧ２０２１０Ａ変異のようなプロトロンビン変異関連障害、肺高血圧症、網膜色素変性症、サンドホフ病、重症複合型免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、鎌状赤血球貧血、脊髄性筋萎縮症、スタルガルト病、テイ・サックス病、アッシャー症候群、Ｘ連鎖免疫不全、および癌からなる群から選択される、医薬組成物。 【請求項１６】 遺伝的障害の治療または予防のための薬剤の製造における請求項１および５～１３のいずれか一項に記載のＡＯＮの使用であって、前記遺伝的障害は、好ましくは、嚢胞性線維症、ハーラー症候群、アルファ－１－抗トリプシン（Ａ１ＡＴ）欠損症、パーキンソン病、アルツハイマー病、白皮症、筋萎縮性側索硬化症、喘息、β－サラセミア、カダシル症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、遠位型脊髄性筋萎縮症（ＤＳＭＡ）、デュシェンヌ／ベッカー型筋ジストロフィー、栄養障害型表皮水疱症、表皮水疱症、ファブリー病、第Ｖ因子ライデン関連疾患、家族性腺腫、ポリポーシス、ガラクトース血症、ゴーシェ病、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、血友病、遺伝性ヘモクロマトーシス、ハンター症候群、ハンチントン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、遺伝性多凝集反応症候群、レーバー先天黒内障、レッシュ・ナイハン症候群、リンチ症候群、マルファン症候群、ムコ多糖症、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィーＩ型およびＩＩ型、神経線維腫症、ニーマン・ピック病タイプＡ、ＢおよびＣ、ＮＹ－ｅｓｏ１関連がん、ポイツ・ジェガース症候群、フェニルケトン尿症、ポンペ病、原発性繊毛病、プロトロンビンＧ２０２１０Ａ変異のようなプロトロンビン変異関連障害、肺高血圧症、網膜色素変性症、サンドホフ病、重症複合型免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）、鎌状赤血球貧血、脊髄性筋萎縮症、スタルガルト病、テイ・サックス病、アッシャー症候群、Ｘ連鎖免疫不全、および癌からなる群から選択される、ＡＯＮの使用。 【請求項１７】 細胞内の標的ＲＮＡに存在する少なくとも１つの標的アデノシンの脱アミノ化のための、細胞をエクスビボで処理する方法であって： （ｉ）請求項１および５～１３のいずれか一項に記載のＡＯＮを前記細胞に提供するステップ； （ｉｉ）前記ＡＯＮを前記細胞に取り込ませるステップ； （ｉｉｉ）前記ＡＯＮを前記標的ＲＮＡにアニーリングさせるステップ； （ｉｖ）野生型酵素に見出されるような天然ｄｓＲＮＡ結合ドメインを含むＡＤＡＲ酵素により、前記標的ＲＮＡ中の前記標的アデノシンをイノシンに脱アミノ化させるステップ；および （ｖ）任意選択で、前記標的ＲＮＡ中の前記イノシンの存在を同定するステップを含む方法。 【請求項１８】 ステップ（ｖ）が： ａ）前記標的ＲＮＡ配列を配列決定するステップ； ｂ）脱アミノ化によってＵＧＧコドンに編集されるＵＧＡまたはＵＡＧ終止コドン内に前記標的アデノシンが位置する場合、機能的な、伸長した、全長のおよび／または野生型のタンパク質の存在を評価するステップ； ｃ）両方の標的アデノシンの脱アミノ化によってＵＧＧコドンに編集されるＵＡＡ終止コドン内に２つの標的アデノシンが位置する場合、機能的な、伸長した、全長のおよび／または野生型のタンパク質の存在を評価するステップ； ｄ）プレｍＲＮＡのスプライシングが脱アミノ化によって変化したか否かを評価するステップ；または ｅ）機能的読み出しを使用するステップであって、ここで前記脱アミノ化後の前記標的ＲＮＡが、機能的な、全長の、伸長したおよび／または野生型のタンパク質をコードする、ステップ を含む、請求項１７に記載の方法。 【請求項１９】 前記標的ＲＮＡ配列が、ＣＦＴＲ（例えば、１７８４Ｇ＞Ａ変異を編集するため）、ＣＥＰ２９０（例えば、ｃ．２９９１＋１６５５Ａ＞Ｇ変異を編集するため）、アルファ１－抗トリプシン（Ａ１ＡＴ；例えば、９９８９Ｇ＞Ａ変異；もしくは１０９６Ｇ＞Ａ変異を編集するため）、ＬＲＲＫ２（例えば、Ｇ６０５５変異を編集するため）、ＢＤＮＦ（例えば、ＲＮＡレベルでＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を修復するため）をコードするか、または前記標的ＲＮＡがＩＤＵＡ遺伝子によってコードされる（例えば、ｃ．１２０５Ｇ＞Ａ（Ｗ４０２Ｘ）変異を編集するため）、請求項１および５～１３のいずれか一項に記載のＡＯＮ。 【請求項２０】 前記標的ＲＮＡ配列が、ＣＦＴＲ（例えば、１７８４Ｇ＞Ａ変異を編集するため）、ＣＥＰ２９０（例えば、ｃ．２９９１＋１６５５Ａ＞Ｇ変異を編集するため）、アルファ１－抗トリプシン（Ａ１ＡＴ；例えば、９９８９Ｇ＞Ａ変異；もしくは１０９６Ｇ＞Ａ変異を編集するため）、ＬＲＲＫ２（例えば、Ｇ６０５５変異を編集するため）、ＢＤＮＦ（例えば、ＲＮＡレベルでＶａｌ６６Ｍｅｔ変異を修復するため）をコードするか、または前記標的ＲＮＡがＩＤＵＡ遺伝子によってコードされる（例えば、ｃ．１２０５Ｇ＞Ａ（Ｗ４０２Ｘ）変異を編集するため）、請求項１７または１８のいずれかに記載の方法。」 第４ 当審が通知した取消理由の概要及び特許異議申立の理由の概要 １ 当審が通知した取消理由について （１）令和５年３月３０日付け取消理由通知に記載した取消理由について 訂正前の請求項１～２０に係る特許に対して、当審が令和５年３月３０日付けで特許権者に通知した取消理由の要旨は、次のとおりである。 本件特許の請求項１～２０に係る発明は、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１～２０に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。 本件特許の請求項２～１３に係る発明は、甲第３号証に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当するから、請求項２～１３に係る特許は、特許法第２９条第１項の規定に違反してされたものであるか、あるいは、本件特許の請求項２～１３に係る発明は、甲第３号証に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項２～１３に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。 また、本件特許の請求項１４～２０に係る発明は、甲第３号証に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１４～２０に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。 （２）令和５年１０月１１日付け取消理由通知（決定の予告）に記載した取消理由について 訂正前の請求項１～２０に係る特許に対して、当審が令和５年１０月１１日付けで特許権者に通知した取消理由の要旨は、次のとおりである。 本件特許の請求項２～１３に係る発明は、甲第３号証に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当するから、請求項２～１３に係る特許は、特許法第２９条第１項の規定に違反してされたものであるか、あるいは、本件特許の請求項２～１３に係る発明は、甲第３号証に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項２～１３に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。 また、本件特許の請求項１４～２０に係る発明は、甲第３号証に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１４～２０に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものである。 ２ 特許異議申立の理由の概要及び証拠方法について 特許異議申立人が、訂正前の請求項１～２０に係る特許に対して申し立てた特許異議申立理由の概要及び証拠方法は、次のとおりである。 （１）特許法第２９条第１項第３号及び第２９条第２項（甲第１号証を主引用例とする新規性欠如及び進歩性欠如） 請求項１～２０に係る発明は、甲第１号証に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであるから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものであり、また、請求項１～２０に係る発明は、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものである。 （２）特許法第２９条第１項第３号及び第２９条第２項（甲第２号証を主引用例とする新規性欠如及び進歩性欠如） 請求項１～２０に係る発明は、甲第２号証に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであるから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものであり、また、請求項１～２０に係る発明は、甲第２号証に記載された発明及び甲第１、３～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものである。 （３）特許法第２９条第１項第３号及び第２９条第２項（甲第３号証を主引用例とする新規性欠如及び進歩性欠如） 請求項１～２０に係る発明は、甲第３号証に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであるから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものであり、また、請求項１～２０に係る発明は、甲第３号証に記載された発明及び甲第１～２、４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものである。 （４）特許法第２９条第１項第３号及び第２９条第２項（甲第４号証を主引用例とする新規性欠如及び進歩性欠如） 請求項１～２０に係る発明は、甲第４号証に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであるから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものであり、また、請求項１～２０に係る発明は、甲第４号証に記載された発明及び甲第１～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものである。 （５）特許法第３６条第６項第１号及び第３６条第４項第１号 本件発明の詳細な説明には、「【図８】・・・・・・ＡＤＡＲ５６－２、ＡＤＡＲ５７－２およびＡＤＡＲ５８－２では有意なシフトは観察されなかった」と記載され（【図面の簡単な説明】）、「結果（図４参照）は、これらの条件下で、オリゴヌクレオチドＡＤＡＲ６５－２およびＡＤＡＲ９３－１を用いたトランスフェクションは、変異体Ｉｄｕａ ｍＲＮＡのみを発現する、オリゴヌクレオチド処理されていない細胞（ＮＴ）由来の試料で得られた蛍光と比較して、酵素活性のわずかな改善（２倍未満）しかもたらさなかったことを明らかに示している。」と記載されている（【０１０４】）ように、本件発明に対応する実施例であっても、「引用文献１により想定される効果を大きく超える、驚くべき効果」を奏するとは限らなく、本件発明の詳細な説明に記載されている発明は、特定のオリゴヌクレオチド配列によって「引用文献１により想定される効果を大きく超える、驚くべき効果」を奏する発明である。 よって、請求項１～２０に係る発明は、発明の詳細な説明に記載されたものではない。 したがって、請求項１～２０に係る発明は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第４号の規定により取り消すべきものである。 また、本件発明の詳細な説明は、当業者が、請求項１～２０に係る発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。 したがって、請求項１～２０に係る発明は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていないから、請求項１～２０に係る特許は、同法第１１３条第４号の規定により取り消すべきものである。 （６）証拠方法 ア 甲第１号証：J.Am.Chem.Soc.(2003)Vol.125,p.10867-10876 イ 甲第２号証：Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)Vol.92,p.8298-8302 ウ 甲第３号証：Angew.Chem.Int.Ed.(2014)Vol.53,p.6267-6271 エ 甲第４号証：RNA(2001)Vol.7,p.846-858 第５ 甲号証の記載 甲第１号証～甲第４号証には、以下の事項が記載されている（英語で記載されているので、日本語訳で摘記する。下線は合議体による。）。 １ 甲第１号証：J.Am.Chem.Soc.(2003)Vol.125,p.10867-10876 （甲１－１）「 ［図：0001414140000001.jpg］ アザ効果を測定するために生成された二本鎖ＲＮＡ基質・・・・・・」（図７） （甲１－２）「 ［図：0001414140000002.jpg］ ＡＤＡＲ２による脱アミノ化アッセイに使用する合成オリゴヌクレオチド二本鎖基質・・・・・・」（図４） ２ 甲第２号証：Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)Vol.92,p.8298-8302 （甲２－１）「 ［図：0001414140000003.jpg］ 図２．本研究に使用する相補的ＲＮＡオリゴヌクレオチドの配列が示される。・・・・・・」（図２） （甲２－２）「治療への応用のためには、修正を行うＲＮＡオリゴヌクレオチドがヌクレアーゼに対して安定されている必要がある。そこで、我々は、ヌクレアーゼ耐性である修正ＲＮＡオリゴヌクレオチドについて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで復帰活性を調べた。」（第８３００頁右欄第２４行～第２７行） ３ 甲第３号証：Angew.Chem.Int.Ed.(2014)Vol.53,p.6267-6271 （甲３－１）「 ［図：0001414140000004.jpg］ 図３．Ｆ５ライデン多型の修復・・・・・・」（図３Ｃ） （甲３－２）「 ［図：0001414140000005.jpg］ 図１．ｅＣＦＰ ｍＲＮＡの終止６６コドンの編集における化学的に修飾されたガイドＲＮＡの効果（・・・；標的アデノシンはアスタリスクで表示；２’－Ｏ－メチル基で修飾された塩基は、赤の小文字で表され、ホスホロチオエート連結は、緑の「ｓ」で表される。）」（図１Ｆ） （甲３－３）「アンチセンスオリゴマーは、よくリボース骨格で広く修飾される。典型的な例は、・・・２’－Ｏ－メチル基、末端ホスホロチオエート基を含むアンタゴニストである。そのような修飾は、プローブをヌクレアーゼ耐性にさせる。」（第６２６７頁右欄下から第８行～第３行） （甲３－４）「ガイドＲＮＡの化学修飾によるインビトロおよび細胞培養における部位特異的ＲＮＡ編集の改善」（表題） （甲３－５）「アデノシンのイノシンへの脱アミノ化は、・・・・・・」（要約） （甲３－６）「ＲＮＡ編集を指示するために、我々は、タンパク質誘導ヒトＡＤＡＲ１（ＲＮＡに作用するアデノシンデアミナーゼ）を、そのＣ末端触媒ドメインをＳＮＡＰタグに融合させることにより、ガイドＲＮＡ依存性酵素に設計した（スキーム１）。［２］ＳＮＡＰタグ［３］により、５’末端にＯ６－ベンジルグアニン（ＢＧ）修飾を有するガイドＲＮＡとの完全に１対１に規定されたコンジュゲートの形成が可能になる。」（第６２６７頁左欄下から第１３行～第７行） （甲３－７）「５’－ＢＧ修飾したガイドＲＮＡの代わりに５’－アミノ（ＮＨ２）修飾したガイドＲＮＡを適用すると、通常、インビトロ編集条件に応じて編集活性が低下するか、さらには消滅する。［２］そこで、我々は、対応するＮＨ２ガイドＲＮＡの存在下で細胞の転写修復を試験した。」（第６２６９頁右欄第６行～第１０行） （甲３－８）「・・・・・・ガイドＲＮＡ／mＲＮＡ二本鎖内に・・・・・・」（第６２７０頁左欄下から第１１行） ４ 甲第４号証：RNA(2001)Vol.7,p.846-858 （甲４－１）「 ［図：0001414140000006.jpg］ 」（図２） （甲４－２）「 ［図：0001414140000007.jpg］ 」（図４Ａ） 第６ 当審の判断 １ 令和５年３月３０日付け取消理由通知に記載した取消理由について （１）特許法第２９条第２項（甲第１号証を主引用例とする進歩性欠如） ア 本件発明１について 甲第１号証には、ＡＤＡＲ酵素によるＲＮＡ編集に使用する二本鎖ＲＮＡ基質のオリゴヌクレオチドが記載されている（上記記載事項（甲１－１）、（甲１－２））が、当該オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数の糖修飾を有する１つまたは複数のヌクレオチドを含むものではないから、本件発明１は、ＡＯＮが１つまたは複数の糖修飾を有する１つまたは複数のヌクレオチドを含むのに対し、甲第１号証に記載されたオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチドを含んでいない点で少なくとも相違する。 上記相違点について検討する。 ヌクレアーゼ耐性を付与するために、アンチセンスオリゴヌクレオチドに糖修飾を有するヌクレオチドを含ませるようにすることは、本願優先日前周知技術である（上記記載事項（甲２－１）～（甲２－２）、上記記載事項（甲３－１）～（甲３－３））ものの、甲第１号証に記載されているオリゴヌクレオチドは、インビトロ反応系において、二本鎖ＲＮＡ基質として、ＡＤＡＲ酵素による脱アミノ化アッセイに使用されている（上記記載事項（甲１－１）、（甲１－２）、等）だけであり、甲第１号証に記載されているオリゴヌクレオチドを、インビトロ反応系以外の系、例えば、本件発明１のような細胞内で使用することを動機付ける記載は甲第１号証には示されていないから、甲第１号証に記載されているオリゴヌクレオチドに、糖修飾を有するヌクレオチドを含ませるようにすることは、当業者が容易に想到し得ることとはいえない。 よって、甲第２～４号証の記載から、甲第１号証に記載されているオリゴヌクレオチドに、糖修飾を有するヌクレオチドを含ませるようにすることは、当業者が容易に想到し得ることとはいえない。 したがって、本件発明１は、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 イ 本件発明５～２０について 本件発明５～２０は、本件発明１を直接的又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 ウ 特許異議申立人の意見について 特許異議申立人は、令和６年１月５日付け上申書において、甲第１号証には、「オリゴヌクレオチドにヌクレアーゼ耐性を付与する必要性が、・・・存在しない」という記載があるわけでも、「オリゴヌクレオチドにヌクレアーゼ耐性を付与することが不要である」という記載があるわけでもない旨主張しているが、甲第１号証に「オリゴヌクレオチドにヌクレアーゼ耐性を付与する必要性が、・・・存在しない」という記載がないことや、甲第１号証に「オリゴヌクレオチドにヌクレアーゼ耐性を付与することが不要である」という記載がないことが、甲第１号証に記載されているオリゴヌクレオチドにヌクレアーゼ耐性を付与することの根拠になるとはいえないから、特許異議申立人の上記主張は採用できない。 また、特許異議申立人は、同上申書において、アッセイに使用されている「ＲＮａｓｉｎ」は、ＲＮＡ分解酵素を阻害するものであり、ヌクレアーゼを阻害するものであるから、甲第１号証のインビトロ反応系においてヌクレアーゼ耐性を付与することは、甲第１号証において明確に意識されている旨主張しているが、甲第１号証には、「ＲＮａｓｉｎ」をどのような目的で使用しているのか何ら記載されておらず、「ＲＮａｓｉｎ」がＲＮＡ分解酵素を阻害するものであったとしても、インビトロ反応系においてそのようなＲＮＡ分解酵素阻害剤を使用することが、甲第１号証に記載されているオリゴヌクレオチドに、糖修飾を有するヌクレオチドを含ませるようにすることの動機付けになるとはいえないから、特許異議申立人の上記主張は採用できない。 エ まとめ 以上のとおり、本件発明１、５～２０は、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえないから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、とすることはできない。 ２ 令和５年１０月１１日付け取消理由通知（決定の予告）に記載した取消理由について 本件発明１、５～２０は、上記取消理由通知（決定の予告）が対象としていない発明である。 ３ 取消理由通知書で採用しなかった申立理由について （１）特許法第２９条第１項第３号（甲第１号証を主引用例とする新規性欠如） 上記１（１）アで述べたように、本件発明１は、ＡＯＮが１つまたは複数の糖修飾を有する１つまたは複数のヌクレオチドを含むのに対し、甲第１号証に記載されているオリゴヌクレオチドは、そのようなヌクレオチドを含んでいない点で相違するから、本件発明１は、甲第１号証に記載された発明とはいえない。 また、本件発明５～２０は、本件発明１を直接的又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲第１号証に記載された発明とはいえない。 したがって、本件発明１、５～２０は、甲第１号証に記載された発明とはいえない。 （２）特許法第２９条第１項第３号及び第２９条第２項（甲第２号証を主引用例とする新規性欠如及び進歩性欠如） 甲第２号証には、２’－Ｏ－メチル基を含む、ＲＮＡ編集に使用するＲＮＡオリゴヌクレオチドが記載されている（上記記載事項（甲２－１））が、当該オリゴヌクレオチドは、相補的標的ＲＮＡ領域と１つまたは複数のミスマッチ、ゆらぎおよび／またはバルジを含むものではないから、本件発明１は、甲第２号証に記載された発明とはいえない。 また、本件発明５～２０は、本件発明１を直接的又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲第２号証に記載された発明とはいえない。 甲第２号証には、甲第２号証に記載されている上記ＲＮＡオリゴヌクレオチドに、相補的標的ＲＮＡ領域と１つまたは複数のミスマッチ、ゆらぎおよび／またはバルジを設けることは記載も示唆もされておらず、また、甲第１、３～４号証にも、甲第２号証に記載された発明において相補的標的ＲＮＡ領域と１つまたは複数のミスマッチ、ゆらぎおよび／またはバルジを設けることの動機付けになるような記載はないから、甲第１、３～４号証の記載から、甲第２号証に記載されているＲＮＡオリゴヌクレオチドに、相補的標的ＲＮＡ領域と１つまたは複数のミスマッチ、ゆらぎおよび／またはバルジを設けることは、当業者が容易に想到し得ることとはいえない。 よって、本件発明１は、甲第２号証に記載された発明及び甲第１、３～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 また、本件発明５～２０は、本件発明１を直接的又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲第２号証に記載された発明及び甲第１、３～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 したがって、本件発明１、５～２０は、甲第２号証に記載された発明とはいえないし、また、甲第２号証に記載された発明及び甲第１、３～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （３）特許法第２９条第１項第３号及び第２９条第２項（甲第３号証を主引用例とする新規性欠如及び進歩性欠如） ア 本件発明１について 上記記載事項（甲３－６）から、上記記載事項（甲３－１）中のガイドＲＮＡは、５’－ＢＧ－ＵＡＵＵＣｃｕＣＧＣＣＵＧＵで表されるガイドＲＮＡであり、上記記載事項（甲３－２）中のガイドＲＮＡは、５’－ＢＧ－ｇａａｃａｃｃＣＣＡｇｃａｓｃｓａｓｇｓａで表されるガイドＲＮＡ（下線は、標的アデノシンに対向するヌクレオチド）であると認められる。 そうすると、上記記載事項（甲３－１）～（甲３－２）、（甲３－４）～（甲３－８）から、甲第３号証には、「ＡＤＡＲ酵素による標的ＲＮＡ中に存在する標的アデノシンの脱アミノ化のための、細胞内で標的ＲＮＡと二本鎖複合体を形成することができるガイドＲＮＡであって、 ５’－ＢＧ－ＵＡＵＵＣｃｕＣＧＣＣＵＧＵ または、 ５’－ＢＧ－ｇａａｃａｃｃＣＣＡｇｃａｓｃｓａｓｇｓａ で表されるガイドＲＮＡ（下線は、標的アデノシンに対向するヌクレオチド）、 または、５’－ＢＧ修飾の代わりに５’－アミノ修飾したガイドＲＮＡ。」の発明が記載されている。 本件発明１と甲第３号証に記載された発明を対比すると、本件発明１は、ＡＯＮが、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含まず、５’末端アミノ修飾を含まないのに対し、甲第３号証に記載された発明は、ガイドＲＮＡが、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含むか、または、５’末端アミノ修飾を含む点で少なくとも相違する。 よって、本件発明１は、甲第３号証に記載された発明とはいえない。 また、本件発明５～２０は、本件発明１を直接的又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲第３号証に記載された発明とはいえない。 次に、上記相違点について検討する。 上記記載事項（甲３－１）～（甲３－２）、（甲３－６）～（甲３－７）から、甲第３号証に記載されているガイドＲＮＡは、５’末端にＯ６－ベンジルグアニン（ＢＧ）修飾を有することを必須としており、ＡＤＡＲ酵素のＣ末端触媒ドメインをＳＮＡＰタグに融合させた融合タンパク質とのコンジュゲートにより、ＲＮＡ編集が可能になるものである。 そして、上記記載事項（甲３－７）の「５’－ＢＧ修飾したガイドＲＮＡの代わりに５’－アミノ（ＮＨ２）修飾したガイドＲＮＡを適用すると、通常、インビトロ編集条件に応じて編集活性が低下するか、さらには消滅する。」という記載は、ＡＤＡＲ酵素とコンジュゲートできない場合には、編集活性が低下するか消滅することを意味しており、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含まないガイドＲＮＡを使用することを妨げる記載であり、また、甲第３号証には、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含まず、５’末端アミノ修飾を含まないガイドＲＮＡを使用することを動機付ける記載はないから、甲第３号証に記載された発明において、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含むガイドＲＮＡ、または、５’末端アミノ修飾を含むガイドＲＮＡの代わりに、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含まず、５’末端アミノ修飾を含まないガイドＲＮＡを使用することは、当業者が容易に想到し得ることとはいえない。 よって、本件発明１は、甲第３号証に記載された発明に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。 また、甲第１～２、４号証に記載された事項を参照しても、甲第３号証に記載された発明において、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含むガイドＲＮＡ、または、５’末端アミノ修飾を含むガイドＲＮＡの代わりに、５’末端Ｏ６－ベンジルグアニン修飾を含まず、５’末端アミノ修飾を含まないガイドＲＮＡを使用することは、当業者が容易に想到し得ることとはいえない。 したがって、本件発明１は、甲第３号証に記載された発明とはいえないし、また、甲第３号証に記載された発明及び甲第１～２、４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。 イ 本件発明５～２０について 本件発明５～２０は、本件発明１を直接的又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲第３号証に記載された発明とはいえないし、また、甲第３号証に記載された発明及び甲第１～２、４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 ウ 特許異議申立人の意見について 特許異議申立人は、令和６年１月５日付け上申書において、５’－ＢＧ修飾したガイドＲＮＡの代わりに、５’－アミノ修飾以外の他の修飾をしたガイドＲＮＡやそもそも修飾を行わないガイドＲＮＡを用いることは、当業者が容易に想到し得ることである旨主張しているが、甲第３号証には、５’－アミノ修飾以外の他の修飾をしたガイドＲＮＡやそもそも修飾を行わないガイドＲＮＡを用いることは記載も示唆もされておらず、また、上記アで述べたように、甲第３号証に記載されているガイドＲＮＡは、５’末端にＯ６－ベンジルグアニン（ＢＧ）修飾を有することを必須としており、ＡＤＡＲ酵素のＣ末端触媒ドメインをＳＮＡＰタグに融合させた融合タンパク質とのコンジュゲートにより、ＲＮＡ編集が可能になるものであるから、５’－アミノ修飾以外の他の修飾をしたガイドＲＮＡやそもそも修飾を行わないガイドＲＮＡを使用することは、当業者が容易に想到し得ることとはいえないから、特許異議申立人の上記主張は採用できない。 エ まとめ 以上のとおり、本件発明１、５～２０は、甲第３号証に記載された発明とはいえないし、また、甲第３号証に記載された発明及び甲第１～２、４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （４）特許法第２９条第１項第３号及び第２９条第２項（甲第４号証を主引用例とする新規性欠如及び進歩性欠如） 甲第４号証には、「バルジ」を含む、ＡＤＡＲ酵素によるＲＮＡ編集に使用するＲＮＡ基質が記載されている（上記記載事項（甲４－１））が、当該ＲＮＡ基質は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）ではないから、本件発明１は、甲第４号証に記載された発明とはいえないし、また、甲第４号証に記載された発明及び甲第１～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 また、本件発明５～２０は、本件発明１を直接的又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲第４号証に記載された発明とはいえないし、また、甲第４号証に記載された発明及び甲第１～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 したがって、本件発明１、５～２０は、甲第４号証に記載された発明とはいえないし、また、甲第４号証に記載された発明及び甲第１～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （５）特許法第３６条第６項第１号及び第３６条第４項第１号 ア 本件明細書に記載された事項 本件明細書の発明の詳細な説明には、以下の事項が記載されている（下線は合議体による。）。 （ア）「【００８５】 [実施例１] 異なるアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたＧＦＰ標的ＲＮＡ中の非センス変異の編集および配列分析 細胞ゲノムに安定に組み込まれた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をコードする発現構築物を含むＨｅＬａ細胞を使用して、細胞系におけるＲＮＡ編集を最初に調べた。この構築物では、終止コドン（ＴＡＧ）がコドン位置５７に導入されており、その結果、ｍＲＮＡ中にトリプレットＵＡＧが生じる。このトリプレットの中央にあるアデノシンのところでＲＮＡを編集すると、結果的に正常な全長タンパク質の発現をもたらす。構築物（下記参照）および細胞株は、当業者に公知の技術を用いて作製された。 【００８６】 標的ＲＮＡと比較して異なるミスマッチを含む一組の異なるアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、このトリプレットの中央のＡを実際にＩに脱アミノ化することができるか否かを調べた（後にＧと読まれると予想される）。図１を参照されたい。ＵＡＧトリプレットの編集は、Ｔｒｐコドンを表すＵＧＧ、引き続き機能的ＧＦＰタンパク質をもたらすと予想される。標的ＲＮＡ中の他のアデノシンが編集されないことを確実にするために、終止コドンに対向するアンチセンスオリゴヌクレオチドの３つのヌクレオチド（各オリゴヌクレオチド中の３’－ＡＣＣ－５’、中央のミスマッチＣを有する、図１を参照）は２’－ＯＭｅ基を含ませなかったが、アンチセンスオリゴヌクレオチド中の他の全てのヌクレオチドは含ませた。さらに、試験した全てのオリゴヌクレオチドの両側の末端の４つの連結はホスホロチオエート連結であり、一方残りの連結は通常のホスホジエステル連結であった。 ・・・・・・・・・・・・ここでＡからＩへの編集は配列決定クロマトグラムにおいてＡからＧへのシグナルの強度の（部分的な）シフトとして明らかになるはずである。この方法は完全には定量的ではないが、ＡとＧの頻度の比はＡからＩへの編集効率のおよその推定値として使用することができる。予想どおり、ＡＯＮをトランスフェクトしなかった試料では、標的部位のＡピークと重なるＧのシグナルは観察されない（図２、パネルＡおよびＢ）。対照的に、ＡＯＮでトランスフェクトした試料では、重なっているＡおよびＧピーク（それぞれ図２の緑色および黒色）によって示されるように、Ｇへの部分的変化がこの位置で観察される。影響は様々である：各ＡＯＮで標的部位での少量の重なり合ったＧシグナルが観察され得るが、その影響はＡＯＮのＡＤＡＲ５８とＡＤＡＲ５９で最も強くなる（図２ Ｇ－Ｊ）。 【００８８】 ゆらぎ塩基対は、ＲＮＡ二次構造において基本的な役割を果たし、ｔＲＮＡ中に広く存在する。非常に多くの場合、ＲＮＡ配列におけるそれらの出現は、バルジＲＮＡ構造、ループおよびミスマッチと近い。ＡＯＮ中のゆらぎ塩基対の存在がＲＮＡ編集に及ぼす影響を調べるために、本発明の発明者らは５つのゆらぎ塩基対を含むＡＤＡＲ７２－１を設計した。ＧＦＰ標的ＲＮＡにおける非センス変異の編集を誘導するその能力（上記参照）を調べ、そして全く同じ配列を有するがゆらぎ塩基対を含まないオリゴヌクレオチドＡＤＡＲ５９－２（＝ＡＤＡＲ５９、上記参照）と比較した： 【００８９】 【化１】 ［図：0001414140000008.jpg］ 【００９０】 上鎖はＡＯＮ、下鎖は５’から３’の標的ＲＮＡである。標的アデノシンは太字である。ミスマッチとゆらぎは下線が引かれ、矢印はさらなるゆらぎ塩基対の位置を示す。 【００９１】 ＡＤＡＲ５９－２（＝ＡＤＡＲ５９；配列番号４、実施例５も参照）およびＡＤＡＲ７２－１（配列番号３４）は、以下に示すように化学修飾されている：小文字は２’－Ｏ－メチル修飾ＲＮＡヌクレオチドを表し、大文字のヌクレオチドは修飾されていないＲＮＡヌクレオチドを表す。星印は、ＡＯＮの３’および５’末端のヌクレオシド間ホスホロチオエート連結を表す。ミスマッチとゆらぎは下線で示される。 【００９２】 【化２】 ［図：0001414140000009.jpg］ 【００９３】 ・・・・・・・・・・・・図３に提供された配列決定データは、ＡＯＮが使用されなかった試料については検出可能なＡからＩへの編集がないことを示し：バックグラウンドを超えるＧシグナルは見られなかった。対照的に、オリゴヌクレオチドＡＤＡＲ５９－２が編集アッセイにおいて使用された試料については、目に見えるＧシグナルが明らかに存在する。さらにより高い強度のＧシグナルがオリゴヌクレオチドＡＤＡＲ７２－１について示されており、これは標的ＲＮＡ／ＡＯＮ配列中のさらなるゆらぎ塩基対の存在が、ＡからＩへの編集を増加させるのに役立つことを示している。」（【００８５】～【００９３】） （イ）「【００９４】 [実施例２] ハーラー症候群の治療におけるＲＮＡ編集 本発明のシステムを使用するＲＮＡ編集のための１つの潜在的な疾患標的は、ムコ多糖症Ｉ型－ハーラー（ＭＰＳ Ｉ－Ｈ；ハーラー症候群）である。この疾患は、リソソーム酵素α－Ｌ－イズロニダーゼをコードするＩＤＵＡ遺伝子のｃ．１２０５Ｇ＞Ａ（Ｗ４０２Ｘ）変異によって引き起こされる。本発明の方法および手段を用いてＡからＩを編集することは、潜在的に変異を野生型配列へ戻すと予想される。・・・・・・・・・・・・ 【００９８】 本発明の発明者らは、マウスモデルを使用して本明細書に概説したように、以下の配列を有する（上鎖は３’から５’へのオリゴヌクレオチド；下鎖は５’から３’への標的ＲＮＡ（配列番号１２）；ミスマッチおよびゆらぎには下線が引かれている）、ＲＮＡ編集に使用されるＩｄｕａ配列のこの部分に由来するプレｍＲＮＡに対する多くのアンチセンスオリゴヌクレオチドを作製した。 【００９９】 【化４】 ［図：0001414140000010.jpg］ 【０１００】 ＡＤＡＲ６５（配列番号１３）、ＡＤＡＲ６５－２（配列番号２４）、ＡＤＡＲ６５－２ｘ（配列番号２５）、ＡＤＡＲ６６（配列番号１４）、ＡＤＡＲ６７（配列番号１５）、ＡＤＡＲ９１（配列番号２６）およびＡＤＡＲ９３（配列番号２７）は、以下のように多くの化学修飾を有する。 【０１０１】 【化５】 ［図：0001414140000011.jpg］ 【０１０２】 小文字は２’－Ｏメチル修飾ＲＮＡヌクレオチドを表し、大文字ヌクレオチドは修飾されていないＲＮＡヌクレオチドであり（したがって、２’－Ｏメチル修飾はされていない）、その全てのヌクレオチド上に２’－Ｏメチル修飾を有するＡＤＡＲ６５－２を除いて、標的アデノシンの反対側にある中央シチジンを囲む。星印は、オリゴヌクレオチドの全ての末端における（４）ホスホロチオエート連結を表す。ミスマッチとゆらぎは下線で示される。ＡＤＡＲ９１は標的ＲＮＡと５つ（の領域）のミスマッチ／ゆらぎを有し、ＡＤＡＲ６７は４つを有し、ＡＤＡＲ９３とＡＤＡＲ６５－２Ｘはどちらも２つを有するが、ＡＤＡＲ６５、ＡＤＡＲ６５－２およびＡＤＡＲ６６のＡＯＮは標的アデノシンに対向するヌクレオチドでのみが異なる。ＡＤＡＲ６５およびＡＤＡＲ６６の修飾は同一であるが、ＡＤＡＲ６６はＡＤＡＲ６５よりも３’末端で２ヌクレオチド短い。 ・・・・・・・・・・・・ 【０１０４】 結果（図４参照）は、これらの条件下で、オリゴヌクレオチドＡＤＡＲ６５－２およびＡＤＡＲ９３－１を用いたトランスフェクションは、変異体Ｉｄｕａ ｍＲＮＡのみを発現する、オリゴヌクレオチド処理されていない細胞（ＮＴ）由来の試料で得られた蛍光と比較して、酵素活性のわずかな改善（２倍未満）しかもたらさなかったことを明らかに示している。対照的に、他のＡＯＮでは有意な増加が観察され、ＡＯＮ ＡＤＡＲ６７およびＡＤＡＲ９１は２倍を超える活性の増加をもたらし、そしてＡＯＮ ＡＤＡＲ６６、ＡＤＡＲ６５およびＡＤＡＲ６５－２Ｘは、それぞれ３、４および６倍を超える増加をもたらした。 【０１０５】 続いて、オリゴヌクレオチド、標的ＲＮＡおよびＡＤＡＲタンパク質間の相互作用のモデリングデータに基づいて、本発明者らは、編集部位から４位上流のオリゴヌクレオチドのミスマッチが標的ＲＮＡへのＡＤＡＲタンパク質の結合を増強し、これにより、編集効率と編集レベルが向上し得ると考えた。４つのオリゴヌクレオチド（ＡＤＡＲ９３－２、ＡＤＡＲ９３－３、ＡＤＡＲ９３－４およびＡＤＡＲ９３－５）は、マウスＩｄｕａ変異遺伝子（Ｗ３９２Ｘ）の標的プレｍＲＮＡを編集し、そのＷＴ配列を復元することに対する４位でのミスマッチの効果を試験するために設計された。 【０１０６】 【化６】 ［図：0001414140000012.jpg］ 【０１０７】 上鎖はオリゴヌクレオチドであり、下鎖は太字の変異（Ａ）を有する標的ＲＮＡである。ミスマッチとゆらぎは下線で示される。標的配列中の変異の４ヌクレオチド上流の位置における標的配列とのオリゴヌクレオチドＡＤＡＲ９３－３とＡＤＡＲ９３－５との間のミスマッチが矢印で示される。ＡＤＡＲ９２－２は（そのミスマッチ以外は）ＡＤＡＲ９３－３と同一である。ＡＤＡＲ９３－４は（そのミスマッチ以外は）ＡＤＡＲ９３－５と同一である。ＡＤＡＲ９３－２（配列番号２８）、ＡＤＡＲ９３－３（配列番号２９）、ＡＤＡＲ９３－４（配列番号３０）およびＡＤＡＲ９３－５（配列番号３１）は、以下のように多くの化学修飾を有する： 【０１０８】 【化７】 ［図：0001414140000013.jpg］ 【０１０９】 小文字は２’－Ｏメチル修飾ＲＮＡヌクレオチドを表し、大文字ヌクレオチドは未修飾ＲＮＡヌクレオチドである（したがって、２’－Ｏメチル修飾はない）。ヌクレオシド間の星印は、ホスホロチオエート連結を表す。ミスマッチとゆらぎは下線で示される。 【０１１０】 野生型配列の復元に対するこれら４つのオリゴヌクレオチドの効果を、上記のように編集および酵素アッセイにおいて試験した。図５（Ａ）および（Ｂ）に示されるように、標的配列とのオリゴヌクレオチドＡＤＡＲ９３－２およびＡＤＡＲ９３－５のＣ－Ａミスマッチの導入は、ミスマッチなしのオリゴヌクレオチドと比較した場合の蛍光シグナルの増加によって示される、編集に対するポジティブな効果を示した（それぞれＡＤＡＲ９３－２およびＡＤＡＲ９３－４）。これは、編集部位から上流の４位（上流＝標的配列中の５’側）とのさらなるミスマッチが、ＡＤＡＲタンパク質がさらに標的ＲＮＡに結合するのを助け、それがその後の編集効率の向上をもたらすことを示している。」（【００９４】～【０１１０】） （ウ）「【０１１３】 [実施例５] 内在性ＡＤＡＲによるＲＮＡ編集 外因性ＡＤＡＲ酵素を過剰発現することなくＲＮＡ編集が達成され得るか否かを調べるために、ＡＤＡＲ１および／またはＡＤＡＲ２を発現する利用可能な細胞株をまず評価した。次いで、これらの細胞（ＡＤＡＲ１および／またはＡＤＡＲ２を（過剰）発現する場合）は、実施例１に概説したようなＧＦＰ終止コドンを含む構築物で目的のオリゴヌクレオチドと共にトランスフェクトして、ＧＦＰ終止を編集する。・・・・・・・・・・・・ 【０１１５】 全ての細胞株がＡＤＡＲ１もしくはＡＤＡＲ２またはＡＤＡＲ１およびＡＤＡＲ２の両方を発現することが判明したので、トランスフェクトするのが困難であると思われるＴ８４を除く全ての細胞を試験し、これらの内在性レベルのＲＮＡ編集酵素が、標的配列中の所定の位置でＲＮＡを編集するのに十分であったか否かを見た。・・・・・・・・・・・・以下のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、実施例１および図１ならびに配列番号１～４にそれぞれ示したものと同様にして試験した。 【０１１７】 【化８】 ［図：0001414140000014.jpg］ 【０１１８】 小文字は２’－Ｏメチル修飾ＲＮＡヌクレオチドであり、大文字のヌクレオチドは未修飾ＲＮＡヌクレオチド（したがって、２’－Ｏメチル修飾なし）であり、ＧＦＰｓｔｏｐ５７の標的アデノシンに対向する中心Ｃを囲む。星印（＊）は、オリゴヌクレオチドの末端におけるヌクレオシド間のホスホロチオエート連結を表す。 【０１１９】 ・・・・・・・・・・・・図７は、配列決定においてフォワード（ＦＷＤ）およびリバース（ＲＥＶ）プライマーを用いたＳＮＵ－４７５（肝臓癌）細胞上の４つのオリゴヌクレオチドによる結果を示す。図８は、配列決定においてフォワード（ＦＷＤ）プライマーを用いたＭＣＦ７（乳癌）細胞上の４つのオリゴヌクレオチドによる結果を示す。これらの図は、標的位置における配列のとても明らかで有意なシフトを示したが、ここで内在性ＡＤＡＲによるＲＮＡ編集が４つ全てのオリゴヌクレオチドを用いたＳＮＵ－４７５細胞において観察された一方で、ＡＤＡＲ５９－２はＭＣＦ７において最良の結果を提供したように見える。図９は、ＡＤＡＲ５７－２使用後のシーケンス結果を提供する（図７の左下も参照）が、標的アデノシン（矢印）でのみ脱アミノ化が行われた一方で、周囲のアデノシンで無作為編集が行われておらず、本発明のＡＯＮと方法が非常に部位特異的な編集を保証することを示している。これらの結果は、本発明の発明者らが、標的配列およびＲＮＡ編集誘導性オリゴヌクレオチド（特定の修飾を有する）が導入された細胞において、ＲＮＡ編集酵素を過剰発現する必要なしに、すなわち内在性ＡＤＡＲタンパク質の酵素活性に依存することによって、部位特異的な様式で（すなわち、ＡＯＮによって標的化されたＲＮＡ配列内のただ１つのアデノシンが編集された；図９参照）、ＲＮＡ編集を達成したことを示す。」（【０１１３】～【０１１９】） （エ）「【０１２０】 [実施例６] 内在性ＡＤＡＲによる内在性標的へのＲＮＡ編集 実施例５に概説したように内在性ＡＤＡＲ酵素を使用してＲＮＡ編集を達成した後、標的配列の同時トランスフェクションを使用せずに内在性ＡＤＡＲ酵素を使用したＲＮＡ編集もまた達成可能であるか否かを調べた。本発明の発明者らは、その比較的高い存在量および普遍的な発現のために、内在性標的として小核リボ核タンパク質ポリペプチドＡ（Ｓｎｒｐａ）を選択した。・・・・・・・・・・・・ 【０１２５】 【表２】 ［図：0001414140000015.jpg］ 【０１２６】 ＡＤＡＲ８７－１を使用した場合、バックグラウンドを超える編集は観察されなかった（データは示さず）。ＡＤＡＲ８９－１オリゴヌクレオチドによるＲＮＡ編集の結果を図１２に示す。パネル（Ａ）は、終止コドン位置（矢印で示す）で検出可能なＲＮＡ編集が全く無い非トランスフェクト（non-transfected；ＮＴ）対照を示す。パネル（Ｂ）は、ＡＤＡＲ２の短いアイソフォームをコードするプラスミドのみをトランスフェクトした対照を示す。パネル（Ｃ）は、矢印で示されるＧピークの上昇を示す。明らかにバックグラウンドを超えるこの増加は、ＡＤＡＲ２過剰発現プラスミドでトランスフェクトされなかった細胞において、（Ａ－＞Ｉ）ＲＮＡ編集が、ＡＤＡＲ８９－１ ＡＯＮのみによるトランスフェクション後に、所望の位置で行われたことを示す。パネル（Ｄ）は、ＡＤＡＲｓｈ発現プラスミドとＡＯＮの両方を用いた陽性対照を示す。この結果（パネルＣ）は、ＡＤＡＲ過剰発現の非存在下でかつ標的ＲＮＡの過剰発現を引き起こすプラスミドの同時トランスフェクションなしに、アンチセンスオリゴヌクレオチドを導入することによって誘導ＲＮＡ編集が特異的に所望の位置で観察されたこれまでで最初の例であると考えられる。 【０１２７】 ＡＤＡＲ８９－２およびＡＤＡＲ９４－１の２つのさらなるオリゴヌクレオチドを設計した（表２参照）：中央トリプレットＣＣＡ（真ん中のヌクレオチドＣは編集されるアデノシンの反対側である）はＤＮＡであり、残りのオリゴヌクレオチドは２’－Ｏ－メチル修飾である。ＡＤＡＲ８９－２の配列はＡＤＡＲ８９－１と同一であるが、ＡＤＡＲ９４－１の配列はＡＤＡＲ８９－２と比較してさらなる２つのミスマッチがある（図１２参照）。これらのＡＯＮを、Ｈｅｐａ １－６細胞において、この上の実施例に記載されているものと同じアッセイで試験した。得られた配列決定データを図１３に示すが、これは非トランスフェクト対照（ＮＣＴＲＬ）についてＲＮＡ編集が検出されないことを示す。オリゴヌクレオチドＡＤＡＲ８９－２の配列決定データは、矢印で示す編集部位にＧヌクレオチドが存在することを示しており、これは中央トリプレットがＤＮＡ（ＲＮＡではなく）である場合にも良好な編集が得られることを示している。ヌクレアーゼにとても敏感な中央トリプレットＲＮＡヌクレオチドをＤＮＡで置き換えると、ＡＯＮの安定性が増す。オリゴヌクレオチドＡＤＡＲ９４－１のＧピークのシグナルの明らかな上昇は、ＡＤＡＲ８９－２の配列の１０位と１４位にさらなる２つのミスマッチを挿入すると、内在性ＳｎｒｐａプレｍＲＮＡの編集にさらに好ましい効果があることを示しているが、これもまた、さらなるバルジ、ミスマッチおよび／またはゆらぎがＲＮＡ編集効率（全ての異なる標的において、配列、ＡＯＮ－ＲＮＡらせんの融解温度、重複、二次構造などの要因の多様性に依存する可能性が非常に高い）をさらに上昇させることができることを示す。」（【０１２０】～【０１２７】） （オ）「【００１４】 【図１】ＧＦＰ－停止標的配列（下鎖）に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（上鎖）の相補性を示す図である。パネルＡ～Ｄにおいて、標的ＲＮＡの配列の部分は、５’から３’（各パネルにおいて下鎖）で示され、標的アデノシン（Ａ）を太字で示している。上鎖のオリゴヌクレオチドの配列は、３’から５’で示され、ミスマッチ、ゆらぎ、および「バルジ」を下線で示している。化学的修飾は示されていない。全てのパネルの下鎖は同じであり（配列番号５）、ＧＦＰ標的配列の部分のみを反映している。標的配列中のＵＡＧは、終止コドン（５’～３’）であり、ＡがＩに編集されたとき（Ｇとして読み取られる）、Ｔｒｐコドンを表すＵＧＧに変換され、ＧＦＰタンパク質が機能的なタンパク質として完全翻訳されることを可能にする。Ａ．上鎖ＡＯＮ ＡＤＡＲ５６（配列番号１）；Ｂ．上鎖ＡＯＮ ＡＤＡＲ５７（配列番号２）；Ｃ．上鎖ＡＯＮ ＡＤＡＲ５８（配列番号３）；Ｄ．上鎖ＡＯＮ ＡＤＡＲ５９（配列番号４）。 【図２】配列解析によってアッセイされた編集効率を示す図である。クロマトグラム（Ａ～Ｊ）は、標的部位（中心Ａの上にハイライト表示されている）および隣接するヌクレオチドにおけるヌクレオチド頻度を示す。ピークのヌクレオチド同一性は、クロマトグラムの下の配列と同じ色で示され、ここでＧは黒で表される。パネル（Ａ）では、非処理細胞（non-treated；ＮＴ）の結果が示され、パネル（Ｂ）ではトランスフェクション試薬のみが使用された（ＣＴＲＬ）。パネル（Ｃ）～（Ｊ）で示すように、ＡＯＮ ＡＤＡＲ５６からＡＤＡＲ５９を５０ｎＭまたは１００ｎＭの濃度で使用した。中央のＡの上のＧシグナルが明らかに増加している（隣接Ｇシグナルにおいて「肩」として示されているが、対照では肩が観察されない）が、これは全ての４つの場合において、４つのＡＯＮのいずれを使用しても、ＲＮＡ編集がその位置で起きたことを示している。 【図３】ＧＦＰ標的配列上にＡＤＡＲ２ａでトランスフェクトした細胞からのＨｅＬａ細胞溶解物中でＡＤＡＲ５９－２およびＡＤＡＲ７２－１（ＡＤＡＲ５９－２と比較して、さらなるゆらぎ塩基対を含む）を使用した後の配列決定結果を示す図である。さらなるゆらぎは、ＲＮＡ編集効率を増加する。編集された標的の位置を矢印で示す。 【図４】α－Ｌ－イズロニダーゼアッセイで測定した酵素活性（全タンパク質濃度に対して正規化した相対蛍光単位として）を示す図である。示されるように、２つの重複測定からの平均活性および標準偏差が各ＡＯＮについて示される。ＮＴ：無処理。 【図５】標的配列の上流の位置４の標的配列とのミスマッチにおいてのみ互いに異なる２対のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用した後の図４と同じ酵素アッセイを示す図である。オリゴヌクレオチドと標的配列の間でのこの特定のさらなるバルジの正の効果を示している。 ・・・・・・・・・・・・ 【図７】ＳＮＵ－４７５肝臓癌細胞において４つの異なるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＤＡＲ５６－２、ＡＤＡＲ５７－２、ＡＤＡＲ５８－２およびＡＤＡＲ５９－２、ここではそれぞれ５６－２、５７－２、５８－２および５９－２と略記する）とインキュベートしたＧＦＰｓｔｏｐ５７標的プラスミド由来のＰＣＲ産物の配列決定結果を示す図である。ＡＤＡＲ５９－２＝ＡＤＡＲ５９。ＡＤＡＲ酵素を過剰発現させる必要なくＲＮＡ編集が起きている。「Ｆｗｄ」＝フォワード配列決定。「Ｒｅｖ」＝リバース配列決定。標的アデノシンのスポット（フォワード配列のグアノシンへのシフトおよびリバース配列のシチジンへのシフト）を矢印によって示す。 【図８】ＭＣＦ７乳癌細胞における４つの異なるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＤＡＲ５６－２、ＡＤＡＲ５７－２、ＡＤＡＲ５８－２およびＡＤＡＲ５９－２、ここではそれぞれ５６－２、５７－２、５８－２および５９－２と略記する）とインキュベートしたＧＦＰｓｔｏｐ５７標的プラスミド由来のＰＣＲ産物の配列決定結果を示す図である。ＡＤＡＲ酵素を過剰発現させる必要なくＲＮＡ編集が起きている。「Ｆｗｄ」＝フォワード配列決定。標的アデノシンのスポット（グアノシンへのシフト）を矢印によって示す。ＡＤＡＲ５６－２、ＡＤＡＲ５７－２およびＡＤＡＲ５８－２では有意なシフトは観察されなかったが、ＡＤＡＲ５９－２では非常に有意なＲＮＡ編集のシフトが観察された。 【図９】ＡＤＡＲ５７－２（図７、左下も参照）で処理した後の標的アデノシン（矢印）を囲む領域の配列データを示し、標的アデノシンの近くおよびＡＯＮの標的領域の他のアデノシンにおいて脱アミノ化は起きないことを示す図である。 ・・・・・・・・・・・・ 【図１２】ＡＯＮを用いたマウスＨｅｐａ １－６細胞における内在性ＳＮＲＰＡ ＲＮＡに対するＲＮＡ編集の結果を示す図である。パネル（Ａ）は非トランスフェクト（non-transfected；ＮＴ）対照を示す。パネル（Ｂ）は、ＡＤＡＲ２の短いアイソフォームをコードするプラスミドのみがトランスフェクトされた対照を示す。パネル（Ｃ）は、ＡＤＡＲ２過剰発現プラスミドでトランスフェクトされなかった細胞において、ＡＤＡＲ８９－１ ＡＯＮによるトランスフェクション後に所望の位置で（ＡからＩへの）ＲＮＡ編集が行われたことを示す矢印によって示されるＧピークの上昇を示す。パネル（Ｄ）は、ＡＤＡＲｓｈ発現プラスミドおよびＡＯＮの両方を用いた陽性対照を示す。 【図１３】マウスＨｅｐａ １－６細胞におけるＡＤＡＲ８９－２およびＡＤＡＲ９４－１ ＡＯＮの導入後の配列決定結果を示し、標的化アデノシンに対向する中央トリプレットにＤＮＡヌクレオシドを有するＡＯＮでＲＮＡ編集が達成され得ることを示し、さらなるミスマッチが導入された場合、そのようなＲＮＡ編集はさらに増加し得ることを示す図である。」（【００１４】） （カ）「 ［図：0001414140000016.jpg］ 」（図１） （キ）「 ［図：0001414140000017.jpg］ 」（図２） （ク）「 ［図：0001414140000018.jpg］ 」（図３） （ケ）「 ［図：0001414140000019.jpg］ 」（図４） （コ）「 ［図：0001414140000020.jpg］ 」（図５） （サ）「 ［図：0001414140000021.jpg］ 」（図７） （シ）「 ［図：0001414140000022.jpg］ 」（図８） （ス）「 ［図：0001414140000023.jpg］ 」（図９） （セ）「 ［図：0001414140000024.jpg］ 」（図１２） （ソ）「 ［図：0001414140000025.jpg］ 」（図１３） イ 本件発明１、５～２０について 本件明細書の発明の詳細な説明には、細胞内に存在するＡＤＡＲ酵素による標的ＲＮＡ中に存在する標的アデノシンの脱アミノ化のための、細胞内で標的ＲＮＡと二本鎖複合体を形成することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）であって、前記相補的標的ＲＮＡ領域と１つまたは複数のミスマッチ、ゆらぎおよび／またはバルジを含む、ＡＯＮの具体例として、様々な配列を有するＡＯＮが記載されており（上記記載事項（ア）～（エ））、それらのＡＯＮについて、編集効率を調べた実験結果（上記記載事項（ア）～（オ）及び（カ）～（ソ））が記載されている。 そして、ミスマッチ、ゆらぎおよび／またはバルジを含むＡＯＮを使用した場合に、ＡＯＮの編集効率をより向上させることができたことが実施例等により具体的に記載されている（上記記載事項（ア）～（オ）及び（カ）～（ソ））。 また、図８に示されている実施例５の実験結果（上記記載事項（シ））については、同じＡＯＮを用いた図７に示されている実施例５の実験結果（上記記載事項（サ））について、「【図７】ＳＮＵ－４７５肝臓癌細胞において４つの異なるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＤＡＲ５６－２、ＡＤＡＲ５７－２、ＡＤＡＲ５８－２およびＡＤＡＲ５９－２、ここではそれぞれ５６－２、５７－２、５８－２および５９－２と略記する）とインキュベートしたＧＦＰｓｔｏｐ５７標的プラスミド由来のＰＣＲ産物の配列決定結果を示す図である。ＡＤＡＲ５９－２＝ＡＤＡＲ５９。ＡＤＡＲ酵素を過剰発現させる必要なくＲＮＡ編集が起きている。」と記載され（上記記載事項（オ））、「図７は、配列決定においてフォワード（ＦＷＤ）およびリバース（ＲＥＶ）プライマーを用いたＳＮＵ－４７５（肝臓癌）細胞上の４つのオリゴヌクレオチドによる結果を示す。図８は、配列決定においてフォワード（ＦＷＤ）プライマーを用いたＭＣＦ７（乳癌）細胞上の４つのオリゴヌクレオチドによる結果を示す。これらの図は、標的位置における配列のとても明らかで有意なシフトを示したが、ここで内在性ＡＤＡＲによるＲＮＡ編集が４つ全てのオリゴヌクレオチドを用いたＳＮＵ－４７５細胞において観察された一方で、ＡＤＡＲ５９－２はＭＣＦ７において最良の結果を提供したように見える。」と記載されている（上記記載事項（ウ））から、ＡＤＡＲ５６－２、ＡＤＡＲ５７－２、ＡＤＡＲ５８－２についても、有意な編集活性が得られたことが示されていると認められる。 また、図４に示されている実施例５の実験結果（上記記載事項（ケ））については、「結果（図４参照）は、これらの条件下で、オリゴヌクレオチドＡＤＡＲ６５－２およびＡＤＡＲ９３－１を用いたトランスフェクションは、変異体Ｉｄｕａ ｍＲＮＡのみを発現する、オリゴヌクレオチド処理されていない細胞（ＮＴ）由来の試料で得られた蛍光と比較して、酵素活性のわずかな改善（２倍未満）しかもたらさなかったことを明らかに示している。」と記載されており（上記記載事項（イ））、ＡＤＡＲ６５－２、ＡＤＡＲ９３－１についても、オリゴヌクレオチド処理されていない細胞（ＮＴ）よりも「酵素活性のわずかな改善」が得られたことが記載されているから、ＡＤＡＲ６５－２、ＡＤＡＲ９３－１についても、有意な編集活性が得られたことが示されていると認められる。 そうすると、本件発明の詳細な説明には、細胞内に存在するＡＤＡＲ酵素による標的ＲＮＡ中に存在する標的アデノシンの脱アミノ化のための、細胞内で標的ＲＮＡと二本鎖複合体を形成することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）であって、前記相補的標的ＲＮＡ領域と１つまたは複数のミスマッチ、ゆらぎおよび／またはバルジを含む、ＡＯＮとして、様々な配列を有するＡＯＮについて、ＡＯＮの編集効率をより向上させることができたことを裏付ける実施例が複数例示されているといえるから、本件発明の詳細な説明の実施例で実際に使用されているＡＯＮ以外の本件発明１に包含されるＡＯＮについても、本件発明の詳細な説明の実施例で実際に用いられているＡＯＮの実験結果と同様の効果が得られることを当業者が容易に理解することができるといえる。 よって、本件発明１は、発明の詳細な説明に記載されたものといえる。本件発明５～２０は、本件発明１の発明特定事項と同様の発明特定事項を含むものであるから、本件発明１と同様の理由により、本件発明５～２０についても、発明の詳細な説明に記載されたものといえる。 したがって、本件特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない、とすることはできない。 また、本件発明の詳細な説明の記載及び本件出願時の技術常識を考慮すると、本件発明１、５～２０について、発明の詳細な説明が当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。 したがって、本件発明１、５～２０について、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない、とすることはできない。 第７ むすび 以上のとおりであるから、本件発明１、５～２０に係る特許は、取消理由通知に記載した取消理由及び特許異議申立の理由によっては、取り消すことはできない。また、他に本件発明１、５～２０に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 また、請求項２～４に係る特許は、上記第２のとおり、訂正により削除されたので、請求項２～４に係る特許異議の申立ては、その対象が存在しないものとなったため、特許法第１２０条の８第１項で準用する同法第１３５条の規定により却下する。 よって、結論のとおり決定する。