2023-700621

特許第７１８８０８７号発明「一本鎖オリゴヌクレオチド」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第７１８８０８７号の請求項１～３６に係る特許を維持する。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第７１８８０８７号の請求項１～３６に係る特許についての出願は、平成３０年２月６日（優先権主張 平成２９年２月６日、平成２９年７月２６日）を国際出願日とする出願であって、令和４年１２月５日にその特許権の設定登録がされ、同年１２月１３日に特許掲載公報が発行された。その後、その請求項１～３６に係る特許について、令和５年６月１２日に特許異議申立人 中井 博により特許異議の申立てがされたものである。 第２ 本件発明 特許第７１８８０８７号の請求項１～３６の特許に係る発明（以下、「本件発明１～３６」という。）は、その特許請求の範囲の請求項１～３６に記載された次の事項により特定されるとおりのものである。 「【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 ［図：0001403684000001.jpg］ ｛式中、Ｘは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７～１００個のヌクレオチドからなり、 少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含み、 Ｙは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４～１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｘｚは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７～１００個のヌクレオチドからなる第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｙｚは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７～１００個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｌは、 非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式： 【化２】 ［図：0001403684000002.jpg］ （式中、Ｐ５は、それぞれ独立して－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－であり、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１～５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、 Ｌｘは、 －Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式： 【化３】 ［図：0001403684000003.jpg］ （式中、Ｐ６は、それぞれ独立して－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－であり、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１～５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、 Ｌｙは、 －Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式： 【化４】 ［図：0001403684000004.jpg］ （式中、Ｐ７は、それぞれ独立して－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－であり、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１～５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、 Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つが、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基が、それぞれ独立して、下記式： 【化５】 ［図：0001403684000005.jpg］ ｛式中、Ｖ１１は、 Ｃ２－５０アルキレン基 （該Ｃ２－５０アルキレン基は、無置換であるか又は、置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、 下記式（ＸＩＩＩ－１）から（ＸＩＩＩ－１１）： 【化６】 ［図：0001403684000006.jpg］ （式中、о１は、０から３０の整数であり、ｐ１は、０から３０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から３の整数であり、Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、ハロＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシカルボニル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロＣ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシスルホニル基、モノＣ１－６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１－６アルキルアミノスルホニル基である） からなる群より選択される基、 リボヌクレオシド基、又は デオキシリボヌクレオシド基であり、 少なくとも１つのＶ１１は、Ｃ２－５０アルキレン基（該Ｃ２－５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＸＩＩＩ－１）から（ＸＩＩＩ－１１）より選択される基であり、 置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、 Ｐ１１は、それぞれ独立して、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－であり、 少なくとも１つのＰ１１は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－であり、 ｑ１１は、１から１０の整数であり、ｑ１２は、１から２０の整数であり、ｑ１１及びｑ１２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１１は、同一であるか又は異なっている｝ で表される基であり、 Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、 Ｌｘは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第三オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、 Ｌｙは、その両端で前記第二オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、 ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１であり、 前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、前記第三オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘｚを有し、前記第四オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙｚを有し、 前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、前記第一ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、 前記ヌクレオチド配列Ｙは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｘが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含み、 前記アンチセンス配列を２以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的ＲＮＡは同一でも異なっていてもよい｝ で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２】 下記式（Ｉ）： 【化７】 ［図：0001403684000007.jpg］ ｛式中、Ｘは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７～１００個のヌクレオチドからなり、 少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含み、 Ｙは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４～１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｘｚは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７～１００個のヌクレオチドからなる第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｙｚは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７～１００個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｌは、 非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式： 【化８】 ［図：0001403684000008.jpg］ （式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１～５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、 Ｌｘは、 －Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式： 【化９】 ［図：0001403684000009.jpg］ （式中、Ｗ６は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１～５０個のヌクレオチドからなる第六オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、 Ｌｙは、 －Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－、非ヌクレオチド構造を含む連結基、又は下記式： 【化１０】 ［図：0001403684000010.jpg］ （式中、Ｗ７は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１～５０個のヌクレオチドからなる第七オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、 Ｌ、Ｌｘ及びＬｙの少なくとも１つが、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基が、それぞれ独立して、下記式： 【化１１】 ［図：0001403684000011.jpg］ ｛式中、Ｖ１１は、 Ｃ２－５０アルキレン基 （該Ｃ２－５０アルキレン基は、無置換であるか又は、置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、 下記式（ＸＩＩＩ－１）から（ＸＩＩＩ－１１）： 【化１２】 ［図：0001403684000012.jpg］ （式中、о１は、０から３０の整数であり、ｐ１は、０から３０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から３の整数であり、Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、ハロＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシカルボニル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロＣ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシスルホニル基、モノＣ１－６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１－６アルキルアミノスルホニル基である） からなる群より選択される基、 リボヌクレオシド基、又は デオキシリボヌクレオシド基であり、 少なくとも１つのＶ１１は、Ｃ２－５０アルキレン基（該Ｃ２－５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＸＩＩＩ－１）から（ＸＩＩＩ－１１）より選択される基であり、 置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、 Ｐ１１は、それぞれ独立して、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－であり、 少なくとも１つのＰ１１は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－であり、 ｑ１１は、１から１０の整数であり、ｑ１２は、１から２０の整数であり、ｑ１１及びｑ１２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１１は、同一であるか又は異なっている｝ で表される基であり、 Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、 Ｌｘは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第三オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、 Ｌｙは、その両端で前記第二オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、 ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１であり、 前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、前記第三オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘｚを有し、前記第四オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙｚを有し、 前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、前記第一ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、 前記ヌクレオチド配列Ｙは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｘが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含み、 前記アンチセンス配列を２以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的ＲＮＡは同一でも異なっていてもよい｝ で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３】 Ｘが３’側でＬに結合し、Ｙが５’側でＬに結合する、請求項１又は２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項４】 Ｘが５’側でＬに結合し、Ｙが３’側でＬに結合する、請求項１又は２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項５】 非ヌクレオチド構造を含む連結基が、それぞれ独立して、下記式： 【化１３】 ［図：0001403684000013.jpg］ ｛式中、Ｖ０は、 Ｃ２－５０アルキレン基 （該Ｃ２－５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、 下記式（Ｘ－１）から（Ｘ－９）： 【化１４】 ［図：0001403684000014.jpg］ （式中、оは、０から３０の整数であり、ｐは、０から３０の整数である） からなる群より選択される基、 リボヌクレオシド基、又は デオキシリボヌクレオシド基であり、 少なくとも１つのＶ０は、Ｃ２－５０アルキレン基（該Ｃ２－５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は 前記式（Ｘ－１）から（Ｘ－９）より選択される基であり、 置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、 ｑ１は、１から１０の整数であり、ｑ２は、１から２０の整数であり、ｑ１及びｑ２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ０は、同一であるか又は異なっている｝で表される基である、請求項１から４のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項６】 第一ヌクレオチド配列が、アンチセンス配列である、請求項１から５のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項７】 第一ヌクレオチド配列部分が、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、請求項１から６のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項８】 第一オリゴヌクレオチドが、第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から７のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項９】 第一ヌクレオチド配列が、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含む４～２０個のヌクレオチドからなる配列である、請求項１から８のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１０】 第二ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項１から９のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１１】 第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から１０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１２】 ｍが０であり、ｎが０であり、Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、請求項１から１１のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１３】 ｎが１であり、前記Ｙｚが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、ヌクレオチド配列Ｙｚが、アンチセンス配列を含む、請求項１から１１のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１４】 前記ヌクレオチド配列Ｙｚが含むアンチセンス配列が、標的ＲＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項１３に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１５】 前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分が、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、請求項１３に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１６】 第四オリゴヌクレオチドが、前記Ｙｚが含むアンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１３から１５のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１７】 第四オリゴヌクレオチドが、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む、請求項１３から１６のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１８】 Ｌが、非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、ＹとＹｚとが、ホスホジエステル結合で連結されている、請求項１３から１６のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１９】 Ｌが、下記式： 【化１５】 ［図：0001403684000015.jpg］ （式中、Ｗ５は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１～５０個のヌクレオチドからなる第五オリゴヌクレオチドに由来する基である）で表される基であり、 Ｌｙが、非ヌクレオチド構造を含む連結基である、請求項１３から１７のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２０】 Ｌ及びＬｙが、それぞれ独立して非ヌクレオチド構造を含む連結基である、請求項１３から１７のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２１】 ｍが０である、請求項１３から２０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２２】 ｍが１であり、前記Ｘｚが、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む、請求項１から１１及び１３から２０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２３】 ｍが１であり、前記Ｘｚが、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む、請求項１から１１、１３から２０及び２２のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２４】 ｍが１であり、前記Ｘｚが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、ヌクレオチド配列Ｘｚが、アンチセンス配列を含む、請求項１から１１及び１３から２０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２５】 前記糖部修飾ヌクレオチドが、ヘキシトールヌクレオチド、シクロヘキセンヌクレオチド、ペプチド核酸、グリコール核酸、トレオヌクレオチド、モルホリノ核酸、トリシクロ－ＤＮＡ、２’－Ｏ－メチル化ヌクレオチド、２’－Ｏ－メトキシエチル化ヌクレオチド、２’－Ｏ－アミノプロピル化ヌクレオチド、２’－フルオロ化ヌクレオチド、２’－Ｆ－アラビノヌクレオチド、架橋化ヌクレオチド、および２’－Ｏ－メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１から２４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２６】 標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子に由来する基をさらに含む、請求項１から２５のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２７】 前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項２６に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２８】 前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、請求項２６又は２７に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２９】 前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、請求項２６又は２７に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３０】 前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、請求項２６又は２７に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３１】 請求項１から３０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。 【請求項３２】 請求項１から３０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞（但し、ヒトの細胞を除く）とを接触させる工程を含む、標的ＲＮＡの機能を制御する方法。 【請求項３３】 請求項１から３０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物（但し、ヒトを除く）に投与する工程を含む、該哺乳動物における標的ＲＮＡの機能を制御する方法。 【請求項３４】 請求項１から３０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと細胞（但し、ヒトの細胞を除く）とを接触させる工程を含む、標的遺伝子の発現を制御する方法。 【請求項３５】 請求項１から３０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を、哺乳動物（但し、ヒトを除く）に投与する工程を含む、該哺乳動物における標的遺伝子の発現を制御する方法。 【請求項３６】 請求項１から３０のいずれか１つに記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの製造方法であって、Ｘ、Ｌ及びＹの少なくとも１つを含むオリゴヌクレオチドの３’末端又は５’末端でヌクレオチド鎖を伸長する工程を含む、製造方法。」 第３ 申立理由の概要及び証拠方法 特許異議申立人が請求項１～３６に係る特許に対して申し立てた特許異議申立理由の概要及び証拠方法は、次のとおりである。 １ 申立理由の概要 （１）理由１：特許法第２９条第２項（甲第１号証を主引用例とする進歩性欠如） 本件発明１～３６は、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件発明１～３６は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないため、本件発明１～３６に係る特許は、同法第１１３条第２号の規定により取り消すべきものである。 （２）理由２：特許法第３６条第４項第１号 本件明細書の実施例で実際に用いられている一本鎖オリゴヌクレオチドは、Ｙ－Ｌ－Ｘ（実施例１～３、７～８）、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｙｚ（実施例４）、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚ（実施例５～６）の構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドである。 本件発明１、２には、前記構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド以外に、例えば、Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙ、Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚ等の構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドが包含されるが、本件明細書の発明の詳細な説明には、本件発明１、２に包含される前記構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド以外の一本鎖オリゴヌクレオチドについて何ら具体的なデータ等が示されていないから、本件発明１、２に包含される前記構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド以外の一本鎖オリゴヌクレオチドが、実施例で用いられた一本鎖オリゴヌクレオチドと同様の作用効果を有するとまではいえない。 よって、本件発明の詳細な説明は、当業者が、本件発明１～３６の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。 本件発明２６の「標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子」、本件発明２７の「糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体」、本件発明２９の「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」、本件発明３０の「受容体のリガンド及び抗体」には、実施例で用いられたトコフェロール以外のあらゆる物質又は化合物が包含されるが、本件明細書の発明の詳細な説明には、トコフェロール以外のものについて何ら具体的なデータ等が示されていないから、トコフェロール以外のものを用いた場合に、実施例で用いられたトコフェロールと同様の作用効果を有するとまではいえない。 よって、本件発明の詳細な説明は、当業者が、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されたものではない。 したがって、本件発明１～３６は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていないため、本件発明１～３６に係る特許は、同法第１１３条第４号の規定により取り消すべきものである。 （３）理由３：特許法第３６条第６項第１号 本件明細書の実施例で実際に用いられている一本鎖オリゴヌクレオチドは、Ｙ－Ｌ－Ｘ（実施例１～３、７～８）、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｙｚ（実施例４）、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚ（実施例５～６）の構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドである。 本件発明１、２には、前記構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド以外に、例えば、Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙ、Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚ等の構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドが包含されるが、本件明細書の発明の詳細な説明には、本件発明１、２に包含される前記構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド以外の一本鎖オリゴヌクレオチドについて何ら具体的なデータ等が示されていないから、本件発明１、２に包含される前記構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド以外の一本鎖オリゴヌクレオチドが、実施例で用いられた一本鎖オリゴヌクレオチドと同様の作用効果を有するとまではいえない。 よって、本件発明１～３６は、発明の詳細な説明に記載されたものではない。 本件発明２６の「標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子」、本件発明２７の「糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体」、本件発明２９の「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」、本件発明３０の「受容体のリガンド及び抗体」には、実施例で用いられたトコフェロール以外のあらゆる物質又は化合物が包含されるが、本件明細書の発明の詳細な説明には、トコフェロール以外のものについて何ら具体的なデータ等が示されていないから、トコフェロール以外のものを用いた場合に、実施例で用いられたトコフェロールと同様の作用効果を有するとまではいえない。 よって、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０は、発明の詳細な説明に記載されたものではない。 したがって、本件発明１～３６は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないため、本件発明１～３６に係る特許は、同法第１１３条第４号の規定により取り消すべきものである。 （４）理由４：特許法第３６条第６項第２号 本件発明２６の「標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子」、本件発明２７の「糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体」、本件発明２９の「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」、本件発明３０の「受容体のリガンド及び抗体」には、具体的にどのような物質が包含されるのか、その外延が明確ではない。 よって、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０は、明確ではない。 したがって、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていないため、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０に係る特許は、同法第１１３条第４号の規定により取り消すべきものである。 ２ 証拠方法 （１）甲第１号証：国際公開第２０１３／１０３１４６号 （２）甲第２号証：特表２０１５－５２９４６９号公報 （３）甲第３号証：特表２０１５－５０２１３４号公報 （４）甲第４号証：特表２０１７－５０５６２３号公報 第４ 甲号証の記載 甲第１号証～甲第４号証には、以下の事項が記載されている。 １ 甲第１号証：国際公開第２０１３／１０３１４６号 （甲１－１）「［請求項１］ 標的遺伝子の発現を抑制する発現抑制配列を含む一本鎖核酸分子であって、 領域（Ｘ）、リンカー領域（Ｌｘ）および領域（Ｘｃ）を含み、 前記領域（Ｘ）と前記領域（Ｘｃ）との間に、前記リンカー領域（Ｌｘ）が連結され、 前記領域（Ｘｃ）が、前記領域（Ｘ）と相補的であり、 前記領域（Ｘ）および前記領域（Ｘｃ）の少なくとも一方が、前記発現抑制配列を含み、 前記リンカー領域（Ｌｘ）が、アミノ酸から誘導される原子団を含むことを特徴とする一本鎖核酸分子。」（［請求項１］） （甲１－２）「［０００１］ 本発明は、遺伝子発現を抑制する一本鎖核酸分子に関し、より詳細には、アミノ酸骨格を有する一本鎖核酸分子、それを含む組成物およびその用途に関する。」（［０００１］） （甲１－３）「［００１６］ ・・・・・・・・・本発明の一本鎖核酸分子の遺伝子の発現抑制効果は、ＲＮＡ干渉と同様の現象によるものと推測されるが、本発明における遺伝子発現抑制は、ＲＮＡ干渉に制限および限定されない。」（［００１６］） （甲１－４）「［００２０］ 本発明において、「標的遺伝子の発現抑制」は、例えば、前記標的遺伝子の発現を阻害することを意味する。前記抑制のメカニズムは、特に制限されず、例えば、ダウンレギュレーションまたはサイレンシングでもよい。・・・・・・・・・」（［００２０］） （甲１－５）「［００２９］ 前記リンカー領域は、例えば、前記非ヌクレオチド構造からなる非ヌクレオチド残基のみを含んでもよいし、前記非ヌクレオチド構造からなる非ヌクレオチド残基と、ヌクレオチド残基とを含んでもよい。」（［００２９］） （甲１－６）「［００３２］ 本発明のｓｓＰＮ分子において、前記リンカー領域は、例えば、下記式（Ｉ）で表わされる。 ［化Ｉ］ ［図：0001403684000016.jpg］ 」（［００３２］） （甲１－７）「［００３３］ 前記式（Ｉ）中、例えば、 ・・・・・・・・・ ｍは、０～３０の範囲の整数であり； ｎは、０～３０の範囲の整数であり； 前記領域（Ｘｃ）および前記領域（Ｘ）は、それぞれ、－ＯＲ１－または－ＯＲ２－を介して、前記リンカー領域（Ｌｘ）に結合し、・・・・・・・・・」（［００３３］） （甲１－８）「［００５１］ 前記式（Ｉ）の構造は、例えば、下記式（Ｉ－１）～（Ｉ－４）が例示でき、下記式において、ｎおよびｍは、前記式（Ｉ）と同じである。 ［化Ｉ－１］ ［図：0001403684000017.jpg］ ［化Ｉ－２］ ［図：0001403684000018.jpg］ ［化Ｉ－４］ ［図：0001403684000019.jpg］ 」（［００５１］） （甲１－９）「［００５７］ 前記第１のｓｓＰＮ分子において、前記領域（Ｘｃ）は、前記領域（Ｘ）に相補的である。ここで、前記領域（Ｘｃ）は、前記領域（Ｘ）の全領域またはその部分領域に対して相補的な配列を有していればよく、好ましくは、前記領域（Ｘ）の全領域またはその部分領域に相補的な配列を含む、または、前記相補的な配列からなる。・・・・・・・・・」（［００５７］） （甲１－１０）「［００６６］ 前記領域（Ｘ）の塩基数は、特に制限されない。前記領域（Ｘ）が、前記発現抑制配列を含む場合、その下限は、例えば、１９塩基である。その上限は、例えば、５０塩基であり、好ましくは３０塩基であり、より好ましくは２５塩基である。前記領域（Ｘ）の塩基数の具体例は、例えば、１９塩基～５０塩基であり、好ましくは、１９塩基～３０塩基、より好ましくは１９塩基～２５塩基である。」（［００６６］） （甲１－１１）「［００６７］ 前記領域（Ｘｃ）の塩基数は、特に制限されない。その下限は、例えば、１９塩基であり、好ましくは２０塩基であり、より好ましくは２１塩基である。その上限は、例えば、５０塩基であり、より好ましくは４０塩基であり、さらに好ましくは３０塩基である。」（［００６７］） （甲１－１２）「［００６８］ 前記ｓｓＰＮ分子において、前記リンカー領域（Ｌｘ）の長さは、特に制限されない。前記リンカー領域（Ｌｘ）は、例えば、前記領域（Ｘ）と前記領域（Ｘｃ）とが二重鎖を形成可能な長さであることが好ましい。前記リンカー領域（Ｌｘ）が、前記非ヌクレオチド残基の他に、前記ヌクレオチド残基を含む場合、前記リンカー領域（Ｌｘ）の塩基数は、その下限が、例えば、１塩基であり、好ましくは２塩基であり、より好ましくは３塩基であり、その上限が、例えば、１００塩基であり、好ましくは８０塩基であり、より好ましくは５０塩基である。」（［００６８］） （甲１－１３）「［０１０６］ 前記領域（Ｘｃ）、前記領域（Ｘ）、前記領域（Ｙ）および前記領域（Ｙｃ）の構成単位は、それぞれ、前記ヌクレオチド残基が好ましい。・・・・・・・・・」（［０１０６］） （甲１－１４）「［０１３７］ ２．ヌクレオチド残基 前記ヌクレオチド残基は、例えば、構成要素として、糖、塩基およびリン酸を含む。前記ヌクレオチド残基は、前述のように、例えば、リボヌクレオチド残基およびデオキシリボヌクレオチド残基等があげられる。・・・・・・・・・」（［０１３７］） （甲１－１５）「［０１３８］ 前記ヌクレオチド残基は、未修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基等があげられる。・・・・・・・・・」（［０１３８］） （甲１－１６）「［０１３９］ 前記修飾ヌクレオチド残基は、例えば、前記未修飾ヌクレオチド残基を修飾したヌクレオチド残基である。・・・・・・・・・また、前記修飾ヌクレオチド残基は、例えば、前記ヌクレオチド残基の代替物の残基であってもよい。」（［０１３９］） （甲１－１７）「［０１４０］ 前記ヌクレオチド残基の修飾は、例えば、リボース－リン酸骨格（以下、リボリン酸骨格）の修飾等があげられる。」（［０１４０］） （甲１－１８）「［０１４２］ ・・・・・・・・・前記非リボリン酸骨格に置換された、前記ヌクレオチド残基の代替物は、例えば、モルホリノ、シクロブチル、ピロリジン等があげられる。前記代替物は、この他に、例えば、人工核酸モノマー残基等があげられる。具体例として、例えば、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ＬＮＡ（Ｌｏｃｋｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）、ＥＮＡ（２’－Ｏ，４’－Ｃ－Ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｒｉｄｇｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ）等があげられ、好ましくはＰＮＡである。」（［０１４２］） （甲１－１９）「［０１４３］ 前記リボリン酸骨格において、例えば、リン酸基を修飾できる。・・・・・・・・・」（［０１４３］） （甲１－２０）「［０１４４］ ・・・・・・・・・前記修飾リン酸基は、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレネート、ボラノホスフェート、ボラノホスフェートエステル、ホスホネート水素、ホスホロアミデート、アルキルまたはアリールホスホネート、およびホスホトリエステル等があげられ、中でも、前記２つの非結合酸素が両方ともＳで置換されているホスホロジチオエートが好ましい。」（［０１４４］） （甲１－２１）「 ［図：0001403684000020.jpg］ 」（図１） ２ 甲第２号証：特表２０１５－５２９４６９号公報 （甲２－１）「【請求項１】 一般式：Ｘ－Ｌ－［Ｘ－Ｌ］ｉ－Ｘを含む化合物であって、 式中、ｉは、０～９の整数であり、その値は、前記化合物中に存在する［Ｘ－Ｌ］ｉの単位数を示し、 各Ｘは、独立して、ゲノム標的配列の一標的領域と相補的な少なくとも７個の連続したヌクレオチドを含む相補性の領域を有する、長さが８～５０ヌクレオチドのターゲティングオリゴヌクレオチドであり、各Ｌは、少なくとも２個のＸを連結し、各Ｘより哺乳動物の抽出物中で切断されやすいリンカーであり、 ｉ＝０であるとき、かつ一般式が５’Ｘ３’－Ｌ－５’Ｘ３’であるとき、かつ第１のＸおよび第２のＸと相補的な前記標的領域が前記ゲノム標的配列中で重ならないとき、前記第１のＸと相補的な前記標的領域の５’末端および前記第２のＸと相補的な前記標的領域の３’末端は、前記ゲノム標的配列内で０～４ヌクレオチドの距離内になく、 少なくとも１個のＬは、自己相補性ヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含まず、少なくとも１個のＬは、２個の直接隣接するＸと相補的な前記標的領域と連続した前記ゲノム標的配列の一領域と相補的なヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを含まず、少なくとも１個のＬはオリゴヌクレオチドを含まず、少なくとも１個のＬはジスルフィド結合を含まない、 化合物。」（【請求項１】） （甲２－２）「【請求項７４】 細胞内の標的遺伝子の活性を調節する方法であって、前記細胞を請求項１から６４のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、前記化合物が前記細胞内に入る条件下で前記細胞を維持するステップとを含み、少なくとも１つのターゲティングオリゴヌクレオチドの前記ゲノム標的配列は、前記標的遺伝子のセンス鎖中に存在する、方法。」（【請求項７４】） （甲２－３）「【０００８】 いくつかの実施形態では、ターゲティングオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ｓｉＲＮＡ（例えば、一本鎖ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡスポンジ、または抗マイクロＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＭＯ）である。いくつかの実施形態では、ターゲティングオリゴヌクレオチドは、細胞内の標的核酸に特異的に結合し、標的核酸の分解を生じさせる。いくつかの実施形態では、分解は、ＲＮＡｓｅ Ｈによって媒介される。いくつかの実施形態では、分解は、ＲＮＡｉ経路によって媒介される。いくつかの実施形態では、ターゲティングオリゴヌクレオチドは、細胞内のその標的核酸に特異的に結合し、標的核酸の機能を阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、ターゲティングオリゴヌクレオチドは、標的ｌｎｃＲＮＡに結合し、ｌｎｃＲＮＡの１種または複数の相互作用タンパク質（例えば、ポリコームリプレッサー複合体２（ＰＲＣ２）のサブユニット）との相互作用を阻害する。」（【０００８】） （甲２－４）「【０００９】 本発明のいくつかの態様によれば、一般式：Ｘ－Ｌ－［Ｘ－Ｌ］ｉ－Ｘを含む化合物であって、式中、ｉは、０～９の整数であり、その値は、化合物中に存在する［Ｘ－Ｌ］ｉの単位数を示し、各Ｘは、独立して、ゲノム標的配列の一標的領域と相補的な少なくとも７個の連続したヌクレオチドを含む相補性の領域を有するターゲティングオリゴヌクレオチドであり、各Ｌは、少なくとも２個のＸを連結し、各Ｘより哺乳動物の抽出物中で切断されやすいリンカーである、化合物が提供される。・・・・・・・・・いくつかの実施形態では、ターゲティングオリゴヌクレオチドは、長さが８～１５、１０～１６、１０～２０、１０～２５、１５～３０、８～５０、１０～１００、またはそれ以上のヌクレオチドである。・・・・・・・・・」（【０００９】） （甲２－５）「【００２０】 ある特定の実施形態では、少なくとも１つのターゲティングオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリボヌクレオチド、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチド、または少なくとも１個の架橋型ヌクレオチド（ｂｒｉｄｇｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を含む。・・・・・・・・・」（【００２０】） （甲２－６）「【０１０５】 いくつかの実施形態では、ターゲティングオリゴヌクレオチドは、糖の２’位で修飾された少なくとも１個のヌクレオチド、最も好ましくは２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アルキル－Ｏ－アルキル、または２’－フルオロ－修飾ヌクレオチドを含む。・・・・・・・・・」（【０１０５】） （甲２－７）「【０１３７】 骨格は、他の修飾、例えば、メチルホスホネート、または他の化学的性質によって安定化することができる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅ Ｈ機構を介して働くことができるが、立体的遮断のみによっても働くことができ、これは、転写レベルでの遺伝子サイレンシングおよび転写遺伝子活性化も含む・・・・・・・・・」（【０１３７】） （甲２－８）「【０１４３】 ・・・・・・・・・リンカーは、ホスホジエステルヌクレオチド間連結によって連結されたデオキシリボヌクレオチドを含むヌクレオチド配列を有し得る。リンカーは、ホスホジエステルヌクレオチド間連結によって連結された１～１０個のチミジンを含むヌクレオチド配列を有し得る。リンカーは、ホスホロチオエートヌクレオチド間連結によって連結された１～１０個のウリジンを含むヌクレオチド配列を有し得る。リンカーは、式：」（【０１４３】） （甲２－９）「【０１４４】 【化１３】 ［図：0001403684000021.jpg］ を有することができ、式中、Ｚは、オリゴヌクレオチドである。Ｚは、１～１０個のチミジンまたはウリジンを含むヌクレオチド配列を有し得る。」（【０１４４】） （甲２－１０）「【０１５２】 いくつかの実施形態では、リンカーは、非ヌクレオチドリンカー、例えば、単一ホスホジエステル架橋である。・・・・・・・・・」（【０１５２】） （甲２－１１）「【０１６７】 ・・・・・・・・・他のターゲティング部分、例えば、細胞表面受容体のリガンドまたは抗体もしくはその断片なども使用することができ、細胞表面受容体の例示的なリガンドとしては、ＥＧＦ、アシアログリコプロテイン、アルギニン－グリシン－アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、アスパラギン－グリシン－アルギニン（ＮＧＲ）ペプチド、フォレート、トランスフェリン、およびＧＭ－ＣＳＦが挙げられる・・・・・・・・・」（【０１６７】） （甲２－１２）「【０２２２】 本発明のある特定の態様では、多量体オリゴヌクレオチド化合物を含む組成物を収容する容器を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、多量体オリゴヌクレオチド化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。・・・・・・・・・」（【０２２２】） ３ 甲第３号証：特表２０１５－５０２１３４号公報 （甲３－１）「【請求項２５】 請求項２４に記載の方法であって、第２の核酸鎖が第１の核酸鎖にアニーリングした際に、ＲＮａｓｅＨによって切断される、少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含む核酸鎖である、方法。」（【請求項２５】） （甲３－２）「【請求項５０】 請求項４５又は４６に記載の方法であって、前記機能性部分が、受容体のリガンド及び抗体から選択されるペプチド又はタンパク質である方法。」（【請求項５０】） （甲３－３）「【請求項５１】 哺乳動物における遺伝子の発現レベルを低減する方法であって、 該哺乳動物に、医薬組成物を有効量投与する工程を含み、 該医薬組成物は、（ａ）第２の核酸鎖がアニーリングしている第１の核酸鎖を含む二本鎖核酸複合体と、（ｂ）薬理学上許容される担体とを含み、 第１の核酸鎖は、 （ｉ）ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、該核酸鎖における該ヌクレオチド及び任意に含まれる該ヌクレオチドアナログの総数は８～１００であり、 （ｉｉ）前記遺伝子の転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含み、 （ｉｉｉ）前記転写産物にハイブリダイズする 核酸鎖であり、かつ、 第２の核酸鎖は、ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含む核酸鎖である、方法。」（【請求項５１】） （甲３－４）「【００１０】 ある実施形態において、二重鎖核酸複合体は、標的遺伝子の発現を抑制するアンチセンス核酸を含み、通常ＲＮＡ転写産物レベルを抑制するアンチセンス核酸を含む。・・・・・・・・・」（【００１０】） （甲３－５）「【００１４】 本発明の他の実施形態において、以下を提供する。 ＜１＞ 精製又は単離された二重鎖核酸複合体であって、 第２の核酸鎖がアニーリングしている第１の核酸鎖を含み、 第１の核酸鎖は、ＤＮＡヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、 また、第１の核酸鎖は、５’末側に配置された１又は複数のヌクレアーゼ耐性のヌクレオチドを含む５’ウィング領域、及び／又は、３’末側に配置された１又は複数のヌクレアーゼ耐性のヌクレオチドを含む３’ウィング領域を含み、 また、第１の核酸鎖は、少なくとも４つの連続したＤＮＡヌクレオチドを含み、 また、第１の核酸鎖におけるＤＮＡヌクレオチド及びヌクレオチドアナログの総数は、１０～１００ヌクレオチドであり、・・・・・・・・・」（【００１４】） （甲３－６）「【００１６】 ・・・・・・・・・ 【図３】 図３Ａ～Ｂは、二重鎖核酸複合体の好適な態様を示す概略図である。５’ーＬＮＡ－ＤＮＡ－ＬＮＡ－３’核酸鎖は、標的遺伝子の転写産物に相補的なアンチセンス核酸である。図中「（ｓ）」はホスホロチオエート結合している核酸を示し、「（ｏ）」は、天然のホスホロチオエート結合している核酸を示し、「（ｍ／ｓ）」は、ホスホロチオエート化及び２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡを示す。・・・・・・・・・」（【００１６】） （甲３－７）「【００１８】 第１の核酸鎖は、 （ｉ）ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、該核酸鎖における該ヌクレオチド及び任意に含まれる該ヌクレオチドアナログの総数は８～１００であり、 （ｉｉ）転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含み、 （ｉｉｉ）少なくとも１つの非天然ヌクレオチドを含み、 （ｉｖ）前記転写産物にハイブリダイズする。」（【００１８】） （甲３－８）「【００２４】 ある実施形態においては、第１の核酸鎖は、標的遺伝子の転写産物等の標的転写産物に相補的なアンチセンス核酸であって、第１の核酸鎖が前記転写産物にハイブリダイズした際に、少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含む領域を有する核酸である。」（【００２４】） （甲３－９）「【００２５】 ここでは、「核酸」とはモノマーヌクレオチドを意味する場合もあり、複数のモノマーから構成されるオリゴヌクレオチドを意味する場合もある。「核酸鎖」という文言は、ここではオリゴヌクレオチドを称するためにも用いられる。核酸鎖は、その全部又は一部を、自動合成機の使用といった化学合成法によって調製してもよく、ポリメラ―ゼ、ライゲース又は制限酵素反応に限定されるわけではないが、酵素処理により調製してもよい。」（【００２５】） （甲３－１０）「【００３１】 ・・・・・・・・・「ヌクレオチドアナログ」としては、修飾（架橋、置換等）により、標的遺伝子の転写産物の部分配列に対する親和性及び／又は核酸分解酵素に対する耐性が増大されているヌクレオチドであればよく、例えば、特開平１０－３０４８８９号公報国際公開第２００５／０２１５７０号、特開平１０－１９５０９８号公報、特表２００２－５２１３１０号公報、国際公開第２００７／１４３３１５号、国際公開第２００８／０４３７５３号、国際公開第２００８／０２９６１９号、国際公開第２００８／０４９０８５号（以下、これら文献を「アンチセンス法に関する文献」とも称する）において、アンチセンス法に好適に用いられるとして開示されている核酸が挙げられる。すなわち、前記文献に開示されている核酸：ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、モルホリノ核酸、トリシクロ－ＤＮＡ（ｔｃＤＮＡ）、２’－Ｏ－メチル化核酸、２’－ＭＯＥ（２’－Ｏ－メトキシエチル）化核酸、２’－ＡＰ（２’－Ｏ－アミノプロピル）化核酸、２’－フルオロ化核酸、２’Ｆ‐アラビノ核酸（２’－Ｆ－ＡＮＡ）、ＢＮＡ（架橋化核酸（Ｂｒｉｄｇｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）が挙げられる。」（【００３１】） （甲３－１１）「【００４４】 ある実施形態における第２の核酸鎖は、前述の第１の核酸鎖と相補的な核酸である。第２の核酸鎖の塩基配列と第１の核酸鎖の塩基配列とは、完全に相補的である必要はなく、少なくとも７０％以上、好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上（例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）の相補性を有していればよい。」（【００４４】） （甲３－１２）「【００４６】 「ＲＮＡヌクレオチドと、任意にヌクレオチドアナログと、任意にＤＮＡヌクレオチドとを含む」という文言は、第２の核酸鎖はＲＮＡヌクレオチドを含み、さらに任意にヌクレオチドアナログを含んでもよく、さらにまた任意にＤＮＡヌクレオチドを含んでもよいということを意味する。・・・・・・・・・」（【００４６】） （甲３－１３）「【００５１】 ある実施形態における二重鎖核酸複合体において、第２の核酸鎖に機能性部分が結合していてもよい。・・・・・・・・・」（【００５１】） （甲３－１４）「【００５２】 ある実施形態において、「機能性部分」の構造上、特に制限はなく、それを結合する二重鎖核酸複合体及び／又は核酸鎖に所望の機能を付与する。所望の機能としては、標識機能、精製機能及び標的への送達機能が挙げられる。・・・・・・・・・」（【００５２】） （甲３－１５）「【００５４】 「標的への送達機能」を有する部分として、例えば、肝臓等に特異性高く効率的にある実施形態における二重鎖核酸複合体を送達できるという観点から、脂質が挙げられる。このような脂質としては、コレステロール、脂肪酸等の脂質（例えば、ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）、ビタミンＡ，ビタミンＤ）、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン（例えば、アシルカルニチン）、アシルＣｏＡ等の中間代謝物、糖脂質、グリセリド、並びにそれらの誘導体等を例示することができるが、これらの中では、より安全性が高いという観点から、ある実施形態において、コレステロール、ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）を利用することが好ましい。また、脳に特異性高く効率的に本発明の二重鎖核酸を送達できるという観点から、ある実施形態における「機能性部分」としては、糖（例えば、グルコース、スクロース）が挙げられる。また、各臓器の細胞表面にある各種タンパク質に結合することにより、当該臓器に特異性高く効率的にある実施形態における二重鎖核酸複合体を送達できるという観点から、受容体のリガンドや抗体、及び／又はそれらの断片等のペプチド又はタンパク質が、ある実施形態における「機能性部分」として挙げられる。」（【００５４】） （甲３－１６）「【００９２】 ＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーとして、比較例１と同様に調製したＣｙ３－ＡＳＯを使用した。また、ｃＲＮＡとして、異なる３つの相補鎖を調製した。それら構造の概要を図１０に示す。１の構造は、通常のＲＮＡ（天然型ＲＮＡ）のみからなる相補鎖（ｃＲＮＡ－Ｏ）である。第２の構造においては、ｃＲＮＡ鎖の両末端の２塩基ずつを化学修飾（２’－Ｏ－メチル化及びホスホロチオエート化）してＲＮａｓｅ耐性を持たせている（ｃＲＮＡ（Ｇ））。第３の構造においては、全て化学修飾（２’－Ｏ－メチル化及びホスホロチオエート化）してＲＮａｓｅで切断されないようにしている（ｃＲＮＡ（ｍ／Ｓ））。これらプローブは、北海道システム・サイエンス株式会社に委託して製造した。ｃＲＮＡ鎖の配列は以下の通りである。 ｃＲＮＡ（ｏ）：５’－ＧＡＡＵＡＣＣＡＡＵＧＣ－３’（配列番号：２） ｃＲＮＡ（Ｇ）：５’－ｇｓａｓＡＵＡＣＣＡＡＵｓｇｓｃ－３’（配列番号：３） ｃＲＮＡ（ｍ／ｓ）：５’－ｇｓａｓａｓｕｓａｓｃｓｃｓａｓａｓｕｓｇｓｃ－３’（配列番号：４） （大文字：ＲＮＡ，小文字：２’－ＯＭｅ－ＲＮＡ，ｓ：核酸間の結合がホスホロチエート結合）。」（【００９２】） （甲３－１７）「【００９３】 ＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーとｃＲＮＡとをそれぞれ等モル量にて混合し、９５℃で５分間加熱した後、３７℃で１時間保温することにより、これら核酸鎖をアニーリングさせ、二重鎖核酸複合体を形成させた。アニーリングさせた核酸は４℃又は氷上で保存した。」（【００９３】） （甲３－１８）「 ［図：0001403684000022.jpg］ 」（図３） ４ 甲第４号証：特表２０１７－５０５６２３号公報 （甲４－１）「【０４７４】 オリゴヌクレオチド合成は、５’～３’方向に行われてもよいし、または大部分のオリゴヌクレオチド合成に典型的であるように、３’～５’方向に行われてもよい。」（【０４７４】） 第５ 当審の判断 １ 特許法第２９条第２項（甲第１号証を主引用例とする進歩性欠如）について （１）本件発明１について ア．ｍが０であり、ｎが０である場合の本件発明１について 本件発明１は、「ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１であり、」と特定されているが、ｍが０であり、ｎが０である場合の本件発明１について検討する。 ｍが０であり、ｎが０である場合の本件発明１は、 「式：Ｘ－Ｌ－Ｙ ｛式中、Ｘは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７～１００個のヌクレオチドからなり、 少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含み、 Ｙは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４～１００個のヌクレオチドからなり、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｌは、非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基が、下記式： 【化５】 ［図：0001403684000023.jpg］ ｛式中、Ｖ１１は、 Ｃ２－５０アルキレン基 （該Ｃ２－５０アルキレン基は、無置換であるか又は、置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、 下記式（ＸＩＩＩ－１）から（ＸＩＩＩ－１１）： 【化６】 ［図：0001403684000024.jpg］ （式中、о１は、０から３０の整数であり、ｐ１は、０から３０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から３の整数であり、Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、ハロＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシカルボニル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロＣ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシスルホニル基、モノＣ１－６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１－６アルキルアミノスルホニル基である） からなる群より選択される基、 リボヌクレオシド基、又は デオキシリボヌクレオシド基であり、 少なくとも１つのＶ１１は、Ｃ２－５０アルキレン基（該Ｃ２－５０アルキレン基は、無置換であるか、又は置換基群Ｖａより独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）、又は前記式（ＸＩＩＩ－１）から（ＸＩＩＩ－１１）より選択される基であり、 置換基群Ｖａは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホスホノ基、スルホ基、テトラゾリル基及びホルミル基により構成される置換基群を意味し、 Ｐ１１は、それぞれ独立して、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－であり、 少なくとも１つのＰ１１は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－であり、 ｑ１１は、１から１０の整数であり、ｑ１２は、１から２０の整数であり、ｑ１１及びｑ１２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１１は、同一であるか又は異なっている｝ で表される基であり、 Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、 前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、 前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、前記第一ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列であり、 前記ヌクレオチド配列Ｙは、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｘが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含む｝ で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。」に係る発明（以下、「本件発明１Ａ」という。）であると認められる。 イ．甲第１号証に記載された発明 上記記載事項（甲１－１）～（甲１－２）、（甲１－５）～（甲１－１６）、（甲１－１８）、（甲１－２１）から、甲第１号証には、 「式：Ｘｃ－Ｌｘ－Ｘ ｛式中、Ｘｃは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１９～５０個のヌクレオチドからなり、 Ｘは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される１９～５０個のヌクレオチドからなり、 Ｌｘは、非ヌクレオチド構造を含むリンカー領域であり、前記非ヌクレオチド構造を含むリンカー領域が、下記式（Ｉ）で表わされ、 ［化Ｉ］ ［図：0001403684000025.jpg］ 前記式（Ｉ）の構造は、下記式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－４）で表される基であり、 ［化Ｉ－１］ ［図：0001403684000026.jpg］ ［化Ｉ－２］ ［図：0001403684000027.jpg］ ［化Ｉ－４］ ［図：0001403684000028.jpg］ Ｌｘは、その両端でＸｃ及びＸとそれぞれ共有結合する｝ で表され、ＸｃとＸとがハイブリダイズする一本鎖核酸分子。」に係る発明が記載されていると認められる。 ウ．本件発明１Ａと甲第１号証に記載された発明の対比 本件発明１Ａと甲第１号証に記載された発明とを対比すると、甲第１号証に記載された発明の「Ｘｃ」は、本件発明１Ａの「Ｘ」に相当し、甲第１号証に記載された発明の「Ｌｘ」は、本件発明１Ａの「Ｌ」に相当し、甲第１号証に記載された発明の「Ｘ」は、本件発明１Ａの「Ｙ」に相当し、甲第１号証に記載された発明の「リンカー領域」は、本件発明１Ａの「連結基」に相当し、甲第１号証に記載された発明の「一本鎖核酸分子」は、本件発明１Ａの「一本鎖オリゴヌクレオチド」に相当する。 そして、甲第１号証に記載された発明の「式（Ｉ－１）で表される基」のリンカー領域は、本件発明１Ａの「式（ＸＩＩＩ－１）」を含む連結基に相当し、甲第１号証に記載された発明の「式（Ｉ－２）で表される基」のリンカー領域は、本件発明１Ａの「式（ＸＩＩＩ－２）」を含む連結基に相当し、甲第１号証に記載された発明の「式（Ｉ－４）で表される基」のリンカー領域は、本件発明１Ａの「式（ＸＩＩＩ－３）」を含む連結基に相当する。 そうすると、両者は、 「式：Ｘ－Ｌ－Ｙ ｛式中、Ｘは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される７～１００個のヌクレオチドからなり、 Ｙは、 デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択される４～１００個のヌクレオチドからなり、 Ｌは、非ヌクレオチド構造を含む連結基であり、前記非ヌクレオチド構造を含む連結基が、下記式： 【化５】 ［図：0001403684000029.jpg］ ｛式中、Ｖ１１は、 下記式（ＸＩＩＩ－１）から（ＸＩＩＩ－１１）： 【化６】 ［図：0001403684000030.jpg］ （式中、о１は、０から３０の整数であり、ｐ１は、０から３０の整数であり、ｄ１は、１から１０の整数であり、ｗは、０から３の整数であり、Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシ基、モノＣ１－６アルキルアミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒｃは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルカルボニル基、ハロＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシカルボニル基、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、ハロＣ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシスルホニル基、Ｃ１－６アルコキシ基若しくはカルバモイル基で置換されたＣ１－６アルコキシスルホニル基、モノＣ１－６アルキルアミノスルホニル基又はジＣ１－６アルキルアミノスルホニル基である） からなる群より選択される基、 Ｐ１１は、それぞれ独立して、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－であり、 少なくとも１つのＰ１１は、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－であり、 ｑ１１は、１から１０の整数であり、ｑ１２は、１から２０の整数であり、ｑ１１及びｑ１２の少なくとも一方が２以上のとき、Ｖ１１は、同一であるか又は異なっている｝ で表される基であり、 Ｌは、その両端で第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、 前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有する｝ で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。」に係る発明である点で一致し、以下の点で相違する。 （相違点１）本件発明１Ａは、ヌクレオチド配列Ｘが、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、前記第一ヌクレオチド配列が、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列であるのに対し、甲第１号証に記載された発明は、そのような特定はされていない点。 （相違点２）本件発明１Ａは、ヌクレオチド配列Ｘが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を含むのに対し、甲第１号証に記載された発明は、そのような特定はされていない点。 （相違点３）本件発明１Ａは、ヌクレオチド配列Ｘが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含む第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含むのに対し、甲第１号証に記載された発明は、そのような特定はされていない点。 （相違点４）本件発明１Ａは、ヌクレオチド配列Ｙが、第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二オリゴヌクレオチドを含むのに対し、甲第１号証に記載された発明は、そのような特定はされていない点。 エ．相違点についての検討 相違点１について検討する。 甲第３号証には、「第１の核酸鎖は、・・・・・・転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含み、」と記載されている（上記記載事項（甲３－７））が、上記記載事項（甲１－３）から明らかなように、甲第１号証に記載された発明は、ＲＮＡ干渉と同様の現象により遺伝子発現を抑制するものであって、ＲＮａｓｅＨによる標的遺伝子のｍＲＮＡの分解というアンチセンス法に関する記載は甲第１号証に存在しないから、甲第３号証に記載された事項が、甲第１号証に記載された発明において、本件発明１Ａのヌクレオチド配列Ｘに対応するＸｃとして、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列を用いることの動機付けになるものとはいえない。 また、甲第２号証に記載された事項に記載された事項を参照しても、甲第１号証に記載された発明において、上記Ｘｃとして、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列を用いることの動機付けがあるとはいえない。 よって、甲第２～３号証に記載された事項を参照しても、甲第１号証に記載された発明において、上記Ｘｃとして、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列を用いることは、当業者が容易に想到し得ることとはいえない。 そして、本件明細書の記載から、本件発明１Ａの一本鎖オリゴヌクレオチドは、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチドに比較して、高いアンチセンス効果を示すという効果を奏するものであり、本件発明１Ａの効果は、甲第１号証～甲第３号証の記載から当業者が予測し得ないものである。 したがって、本件発明１Ａは、相違点２～４について検討するまでもなく、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。 オ．ｍが０であり、ｎが１である場合、ｍが１であり、ｎが０である場合、ｍが１であり、ｎが１である場合の本件発明１について ｍが０であり、ｎが１である場合、ｍが１である場合、ｎが０である場合、ｍが１であり、ｎが１である場合の本件発明１は、本件発明１Ａと同じＸ－Ｌ－Ｙの構造式を含むものであるから、本件発明１Ａと同様の理由により、甲第１号証に記載された発明及び甲第３～４号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。 カ．小活 本件発明１は、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。 （２）本件発明２について 本件発明２は、本件発明１と同じ式（Ｉ）の構造式を含むものであり、相違点１を備えるものであるから、本件発明１と同様の理由により、本件発明２も、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。 （３）本件発明３～３６について 本件発明３～３６は、本件発明１又は本件発明２を直接又は間接的に引用する発明であるから、本件発明１又は本件発明２と同様の理由により、本件発明３～３６も、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。 （４）まとめ 以上のとおり、本件発明１～３６は、甲第１号証に記載された発明及び甲第２～３号証に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえないから、本件発明１～３６は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、とすることはできない。 ２ 特許法第３６条第４項第１号について （１）本件明細書に記載された事項 本件明細書の発明の詳細な説明には、以下の事項が記載されている。 ア．「【０２４４】 「機能性分子」の構造は、特に制限はなく、それが結合することにより一本鎖オリゴヌクレオチドに所望の機能が付与される。所望の機能としては、標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能が挙げられる。標識機能を付与する分子の例としては、蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ等の化合物が挙げられる。精製機能を付与する分子の例としては、ビオチン、アビジン、Ｈｉｓタグペプチド、ＧＳＴタグペプチド、ＦＬＡＧタグペプチド等の化合物が挙げられる。 【０２４５】 また、一本鎖オリゴヌクレオチドを特異性高く効率的に標的部位（例えば、標的細胞）に送達し、かつ当該一本鎖オリゴヌクレオチドによって標的遺伝子の発現を非常に効果的に制御するという観点から、機能性分子として、一本鎖オリゴヌクレオチドを標的部位に送達させる機能を有する分子が結合していることが好ましい。該送達機能を有する分子は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルズ・アンド・バイオファーマシューティクス、１０７巻、３２１～３４０頁（２０１６年）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ、１０４巻、７８～９２頁（２０１６年）、エキスパート・オピニオン・オン・ドラッグ・デリバリー、１１巻、７９１～８２２頁（２０１４年）等を参照できる。 【０２４６】 標的ＲＮＡへの送達機能を付与する分子として、例えば、肝臓等に特異性高く効率的に一本鎖オリゴヌクレオチドを送達できるという観点から、脂質、糖が挙げられる。このような脂質としては、コレステロール；脂肪酸；ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン；アシルカルニチン、アシルＣｏＡ等の中間代謝物；糖脂質；グリセリド；それらの誘導体等が挙げられる。これらの中では、より安全性が高いという観点から、コレステロール、ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）が好ましい。中でも、トコフェロール類がより好ましく、トコフェロールが更に好ましく、α－トコフェロールが特に好ましい。糖としては、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用を有する糖誘導体が挙げられる。 【０２４７】 「アシアロ糖タンパク質受容体」は肝臓細胞表面に存在し、アシアロ糖タンパク質のガラクトース残基を認識して、その分子を細胞内に取り込み分解する作用を持つ。「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」は、ガラクトース残基と類似した構造を持ち、アシアロ糖タンパク質受容体との相互作用により細胞内に取り込まれる化合物が好ましく、例えば、ＧａｌＮＡｃ（Ｎ－アセチルガラクトサミン）誘導体、ガラクトース誘導体及びラクトース誘導体が挙げられる。また、脳に特異性高く効率的に本発明の一本鎖オリゴヌクレオチドを送達できるという観点では、「機能性分子」として、糖（例えば、グルコース、スクロース等）が挙げられる。また、各臓器の細胞表面にある各種タンパク質に相互作用することにより、当該臓器に特異性高く効率的に一本鎖オリゴヌクレオチドを送達できるという観点では、「機能性分子」として、受容体のリガンド、抗体、それらの断片のペプチド又はタンパク質が挙げられる。」（【０２４４】～【０２４７】） イ．「【０３８８】 第一ヌクレオチド配列がアンチセンス配列であり、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とで分子内でハイブリダイズするＣ－７）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図３に示す。図３に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２’－Ｏ－メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０～２０個のヌクレオチドからなるＸｚと、連結基であるＬｘと、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８～１０個のデオキシヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、連結基であるＬと、１０～１３個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２と、２又は３個の２’－Ｏ－メチル化ヌクレオチドからなるＹ１とが、この順に結合している。ＸｚからＹ１への結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。図３では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１とＹ１とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘ３とＹ２とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。」（【０３８８】） ウ．「 ［図：0001403684000031.jpg］ 」（図３） エ．「【０３９３】 ヌクレオチド配列Ｙｚがアンチセンス配列を含み、第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とが、分子内でハイブリダイズするＣ－５５）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの概念図を図８に示す。図８に示される一本鎖オリゴヌクレオチドでは、２又は３個の２’－Ｏ－メチル化ヌクレオチドからなるＸｚ１と、１０～１３個のリボヌクレオチドからなり、第三ヌクレオチド配列を有するＸｚ２と、連結基であるＬｘと、２又は３個のＬＮＡからなるＸ１と、８～１０個のデオキシリボヌクレオチドからなり、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、２又は３個のＬＮＡからなるＸ３と、連結基であるＬと、１２～１６個のリボヌクレオチドからなり、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０と、連結基であるＬｙと、２’－Ｏ－メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡの少なくとも一方を有し、デオキシリボヌクレオチド、２’－Ｏ－メチル化ヌクレオチド及びＬＮＡから独立して選ばれる１０～２０個のヌクレオチドからなるＹｚとが、この順に結合している。Ｘｚ１からＹＺへの結合方向は、５’から３’方向であっても、３’から５’方向であってもよい。第一ヌクレオチド配列は、アンチセンス配列であってもよい。図８では、第一ヌクレオチド配列を有するＸ２と、第二ヌクレオチド配列を有するＹ０とが二重鎖を形成し、アンチセンス配列部分を含むＹＺと、第三ヌクレオチド配列を有するＸｚ２とが二重鎖を形成している。Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｙ０とは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘｚ２とＹｚとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。Ｘｚ１とＹｚとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよいが、二重鎖を形成していることが好ましい。ＬｘとＬｙとは、二重鎖を形成していてもしていなくてもよい。」（【０３９３】） オ．「 ［図：0001403684000032.jpg］ 」（図８） カ．「【０４２６】 （実施例１から２、比較例１から３） ・・・・・・・・・・・・ 【０４２７】 【表１】 ［図：0001403684000033.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４２９】 ［評価例１］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４３０】 図１８から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１～２）はＨＤＯ（比較例１）、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）及びＡＳＯ（比較例３）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。また、非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）は、ＨＤＯ（比較例１）より高いアンチセンス効果を示すことも確認された。 【０４３１】 （実施例３、比較例２） ・・・・・・・・・・・・ 【０４３２】 【表２】 ［図：0001403684000034.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４３４】 ［評価例２］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４３５】 図１９から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例３）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。 ・・・・・・・・・・・・ 【０４４１】 （実施例４及び５、比較例３、５及び６） ・・・・・・・・・・・・ 【０４４２】 【表４】 ［図：0001403684000035.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４４４】 ［評価例３］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４４５】 図２２及び図２３から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例４及び５）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例５）及びＡＳＯ（比較例３及び６）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。 【０４４６】 （実施例６、比較例５） ・・・・・・・・・・・・ 【０４４７】 【表５】 ［図：0001403684000036.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４４９】 ［評価例４］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４５０】 図２４及び図２５から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例６）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例５）に比較して、同等あるいは高いアンチセンス効果を示すことが確認された。 ・・・・・・・・・・・・ 【０４５３】 （実施例７、比較例６及び７） ・・・・・・・・・・・・ 【０４５４】 【表６】 ［図：0001403684000037.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４５６】 ［評価例６］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４５８】 図３０及び図３１から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例７）はＨＤＯ（比較例７）及びＡＳＯ（比較例６）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。 【０４５９】 （実施例８から１３、比較例２） ・・・・・・・・・・・・ 【０４６０】 【表７】 ［図：0001403684000038.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４６２】 ［評価例７］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４６３】 図３２から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例８から１３）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）に比較して、同等以上のアンチセンス効果を示すことが確認された。 【０４６４】 （実施例１４、比較例１から３） ・・・・・・・・・・・・ 【０４６５】 【表８】 ［図：0001403684000039.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４６７】 ［評価例８］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４６８】 図３３から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１４）はＨＤＯ（比較例１）、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例２）及びＡＳＯ（比較例３）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。 【０４６９】 （実施例１５、比較例８から１０） ・・・・・・・・・・・・ 【０４７０】 【表９】 ［図：0001403684000040.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４７２】 ［評価例９］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４７３】 図３４から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１５）はＨＤＯ（比較例１０）、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例９）及びＡＳＯ（比較例８）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。 【０４７４】 （実施例７及び１６、比較例７及び１１） ・・・・・・・・・・・・ 【０４７５】 【表１０】 ［図：0001403684000041.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４７７】 ［評価例１０］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４７８】 図３５及び図３６から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例７及び１６）はＨＤＯ（比較例７及び１１）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。 ・・・・・・・・・・・・ 【０４８４】 （実施例１７、比較例１３） ・・・・・・・・・・・・ 【０４８９】 【表１２】 ［図：0001403684000042.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４９１】 ［評価例１１］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４９２】 図３８及び図３９から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１７）は非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例１３）に比較して、同等以上のアンチセンス効果を示すことが確認された。 【０４９３】 （実施例１８、比較例１４及び１５） ・・・・・・・・・・・・ 【０４９４】 【表１３】 ［図：0001403684000043.jpg］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４９６】 ［評価例１２］ ・・・・・・・・・・・・ 【０４９７】 図４０から明らかなように、本発明に係る一本鎖オリゴヌクレオチド（実施例１８）はＡＳＯ（比較例１４）及び非ヌクレオチド構造含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチド（比較例１５）に比較して、高いアンチセンス効果を示すことが確認された。」（【０４２６】～【０４９７】） （２）本件発明１～３６について 本件明細書の発明の詳細な説明には、Ｙ－Ｌ－Ｘの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについて、実施例等により具体的に記載されており（上記記載事項カ．）、Ｙｚ、Ｌｙ－Ｙｚの構造の付加に関わらず、それらの一本鎖オリゴヌクレオチドは、非ヌクレオチド構造を含む連結基を有さない一本鎖オリゴヌクレオチドに比較して、高いアンチセンス効果を示したことが記載されている（Ｙ－Ｌ－Ｘの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについては実施例１～３及び７～８、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについては実施例４、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについては実施例５～６）。 一方、本件明細書の発明の詳細な説明には、前記構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド以外の一本鎖オリゴヌクレオチド、例えば、Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチド、Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについて、どのような構造で構成されるのか具体的に記載されている（Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについては上記記載事項イ．及びウ．、Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについては上記記載事項エ．及びオ．）。 そして、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドは、「Ｘ－Ｌ－Ｙ」に「－Ｌｙ－Ｙｚ」が付加された構造を有するものであるが、「Ｘ－Ｌ－Ｙ」に「Ｘｚ－Ｌｘ－」が付加されたＸｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについても、実施例に記載されたＸ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドと同様の効果が得られることを当業者が容易に理解することができる。また、Ｘｚ－Ｌｘ－Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドについても、「Ｘ－Ｌ－Ｙ」に「－Ｌｙ－Ｙｚ」が付加され、「Ｘｚ－Ｌｘ－」が付加された構造を有するものであり、また、Ｘ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を含むものであるから、実施例に記載されたＸ－Ｌ－Ｙ－Ｌｙ－Ｙｚの構造を有する一本鎖オリゴヌクレオチドと同様の効果が得られることを当業者が容易に理解することができる。 ゆえに、本件明細書の実施例で実際に用いられている一本鎖オリゴヌクレオチド以外の、本件発明１に包含される一本鎖オリゴヌクレオチドについても、本件明細書の実施例で実際に用いられている一本鎖オリゴヌクレオチドの実験結果から同様の効果が得られることを当業者が容易に理解することができる程度に本件発明の詳細な説明の記載は記載されているといえる。 よって、本件発明１について、発明の詳細な説明が当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。本件発明２は、本件発明１の発明特定事項と同様の発明特定事項を含むものであるから、本件発明１と同様の理由により、本件発明２についても、発明の詳細な説明が当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。本件発明３～３６は、本件発明１又は本件発明２を直接又は間接的に引用する発明であるから、本件発明１又は本件発明２と同様の理由により、本件発明３～３６についても、発明の詳細な説明が当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。 （３）本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０について 本件明細書の発明の詳細な説明には、「標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子」について説明されており（上記記載事項ア．）、「標識機能を付与する分子」、「精製機能を付与する分子」、「標的部位への送達機能を有する分子」として、どのような物質を使用することができるのか具体的に記載されており、また、それらの物質は「標識機能を付与する分子」、「精製機能を付与する分子」、「標的部位への送達機能を有する分子」として広く使用されているものであるから、具体的なデータが示されていなくても、当業者であればそれらの物質を実施例に記載された特定の分子（上記記載事項カ．）に代えて、「標識機能を付与する分子」、「精製機能を付与する分子」、「標的部位への送達機能を有する分子」として使用することができることを理解することができる。 よって、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０について、発明の詳細な説明が当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。 したがって、本件発明１～３６は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない、とすることはできない。 ３ 特許法第３６条第６項第１号について （１）本件発明１～３６について 上記２（２）で述べたように、本件発明の詳細な説明の記載及び本件出願時の技術常識を考慮すると、本件発明１～３６は、本件発明１～３６の課題を解決できることを当業者が認識できるように発明の詳細な説明に記載されたものといえる。 （２）本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０について 上記２（３）で述べたように、本件発明の詳細な説明の記載及び本件出願時の技術常識を考慮すると、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０も、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０の課題を解決できることを当業者が認識できるように発明の詳細な説明に記載されたものといえる。 したがって、本件特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない、とすることはできない。 ４ 特許法第３６条第６項第２号について 本件明細書には、「標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子」について説明されており（上記記載事項ア．）、「標識機能を付与する分子」、「精製機能を付与する分子」、「標的部位への送達機能を有する分子」として、具体的にどのような物質が包含されるのか記載されているから、当業者であれば「標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子」という用語の技術的意味を理解することができる。また、「標的部位への送達機能を有する分子」の具体例として、「糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体」、「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」、「受容体のリガンド及び抗体」が記載されており（上記記載事項ア．）、また、それらの物質は「標識機能を付与する分子」として広く使用されているものであるから、当業者であれば「糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体」、「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」、「受容体のリガンド及び抗体」に具体的にどのような物質が包含されるのか理解することができる。 そうすると、本件発明２６の「標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子」、本件発明２７の「糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体」、本件発明２９の「アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体」、本件発明３０の「受容体のリガンド及び抗体」という用語が、本件明細書の記載及び本件出願時の技術常識を考慮した場合に、第三者に不測の不利益を及ぼすほどに不明確であるとはいえない。 よって、本件発明２６、本件発明２７、本件発明２９、本件発明３０は、明確に記載されているといえる。 したがって、本件特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない、とすることはできない。 第６ むすび 以上のとおりであるから、特許異議申立の理由によっては、本件発明１～３６に係る特許を取り消すことはできない。また、他に本件発明１～３６に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。