2022-700582

特許第６９８８４８１号発明「一本鎖オリゴヌクレオチド」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第６９８８４８１号の請求項に係る特許を維持する。

理 由 第１ 手続の経緯及び証拠方法 １．手続の経緯 特許第６９８８４８１号（請求項の数３７。以下、「本件特許」という。）は、平成２９年１月２６日（優先権主張：平成２８年１月２６日、平成２８年８月１２日）を国際出願日とする出願（特願２０１７－５６３８３２号）であって、令和３年１２月６日に特許権の設定登録がされたものである（特許掲載公報の発行日は、令和４年１月５日である。）。 その後、令和４年７月４日に、本件特許の請求項１～３７に係る特許に対して、特許異議申立人である中井 博（以下、「申立人」という。）より、特許第６９８８４８１号の特許請求の範囲の請求項１～３７に記載された各発明についての特許を取り消すべきである、との趣旨の本件特許異議の申立てがされた。 よって、本件特許異議申立てに係る審理対象は、全ての請求項に係る特許についてであり、審理対象外の請求項は存しない。 手続の経緯は以下のとおりである。 令和４年 ７月 ４日提出 特許異議申立書 令和４年１０月１９日付け 取消理由通知書 同年１２月２３日提出 意見書（特許権者） 令和５年 １月 ４日付け 審尋（申立人宛） 同年 ２月 ３日提出 回答書（申立人） ２．証拠方法 申立人が提出した特許異議申立書（以下、「申立書」という。）に添付された証拠方法は、以下のとおりである。 甲第１号証：特表２０１５－５０２１３４号公報 甲第２号証：特表２００５－５１７４３６号公報 甲第３号証：国際公開第２０１４／１９２３１０号及びその部分訳文 甲第４号証：国際公開第２０１３／０７３５７６号 甲第５号証：Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、Ｖｏｌ．４２、Ｎｏ．１３、８７９６－８８０７頁及びその部分訳文 甲第６号証：特表２００７－５２５１９２号公報 （以下、上記甲第１号証～甲第６号証を、「甲１」～「甲６」という。） 第２ 本件発明 本件特許第６９８８４８１号の請求項１～３７の特許に係る発明は、それぞれ、その特許請求の範囲の請求項１～３７に記載された事項により特定されるとおりのものである（以下、請求項１～３７に係る発明を項番に従い、「本件発明１」、「本件発明３７」といい、それらを総称して、「本件発明」という。また、本件特許の設定登録時の願書に添付した明細書を「本件明細書」という。）。 「【請求項１】 式 Ｘ－Ｌ－Ｙ （式中、Ｘは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含む７～１００個のヌクレオチドからなる第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｙは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、４～１００個のヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、 前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む第一ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｙは第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｘが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にする少なくとも１つのアンチセンス配列を含み、 前記第一ヌクレオチド配列が、前記アンチセンス配列であり、 前記アンチセンス配列を２以上有する場合、それぞれのアンチセンス配列部分がハイブリダイズする標的ＲＮＡは同一でも異なっていてもよい。） で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２】 Ｘが３’側でＬに結合し、Ｙが５’側でＬに結合する、請求項１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３】 Ｘが５’側でＬに結合し、Ｙが３’側でＬに結合する、請求項１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項４】 第三オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、請求項１から３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項５】 第三オリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ又はＲＮＡである、請求項１から４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項６】 第一オリゴヌクレオチドは、第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項７】 第一オリゴヌクレオチドは、第一ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項８】 第一オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート結合を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項９】 第一ヌクレオチド配列が、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含む４～２０個のヌクレオチドからなる配列である、請求項１から８のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１０】 第二ヌクレオチド配列は、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項１から９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１１】 第二オリゴヌクレオチドが、第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１０に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１２】 第二ヌクレオチド配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方が、隣接するヌクレオチドとホスホロチオエート結合で連結されている、請求項１０又は１１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１３】 前記ヌクレオチド配列Ｙが、少なくとも１つのアンチセンス配列を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１４】 前記Ｙは、前記第二ヌクレオチド配列部分を前記アンチセンス配列部分とＬとの間に有する、請求項１３に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１５】 前記ヌクレオチド配列Ｙが含むアンチセンス配列が、標的ＲＮＡとハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項１３又は１４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１６】 前記Ｙが含むアンチセンス配列部分は、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、請求項１３又は１４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１７】 前記ヌクレオチド配列Ｘが、前記Ｙが含むアンチセンス配列部分の少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、ＲＮａｓｅＨによって切断される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列を含む、請求項１５又は１６に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１８】 Ｘが、５’末端又は３’末端を含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項１９】 式 Ｘ’－Ｌ’－ （式中、Ｘ’は、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、糖部、塩基部及びリン酸部の少なくとも１つが修飾されたヌクレオチドの少なくとも１個を含む７～１００個のヌクレオチドからなる第四オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｌ’は、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第四オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第五オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 前記第四オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にするアンチセンス配列を有する。） で表される基をさらに含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２０】 Ｘ’が、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、 前記第四オリゴヌクレオチドが有するアンチセンス配列は、標的ＲＮＡとハイブリダイズした際にＲＮａｓｅＨによって認識される、少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む配列である、請求項１９に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２１】 前記第四オリゴヌクレオチドが含むアンチセンス配列部分は、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含み、連続する４個のデオキシリボヌクレオチドからなるオリゴヌクレオチド鎖を含まない、請求項１９に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２２】 前記第四オリゴヌクレオチドが含むアンチセンス配列部分は、前記第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とハイブリダイズする、請求項２０又は２１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２３】 第五オリゴヌクレオチドに含まれるヌクレオチドが、ホスホジエステル結合で互いに連結されている、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２４】 第五オリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ又はＲＮＡである、請求項１９から２３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２５】 前記アンチセンス配列部分の５’側及び３’側の少なくとも一方に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から２４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２６】 前記アンチセンス配列部分の５’側及び３’側に隣接して結合する糖部修飾ヌクレオチドを含む、請求項１から２５のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２７】 前記アンチセンス配列が、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチドを含む４～２０個のヌクレオチドからなる配列である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２８】 前記アンチセンス配列部分が、ホスホロチオエート結合を含む、請求項１から２７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項２９】 前記糖部修飾ヌクレオチドが、ヘキシトールヌクレオチド、シクロヘキセンヌクレオチド、ペプチド核酸、グリコール核酸、トレオヌクレオチド、モルホリノ核酸、トリシクロ－ＤＮＡ、２’－Ｏ－メチル化ヌクレオチド、２’－Ｏ－メトキシエチル化ヌクレオチド、２’－Ｏ－アミノプロピル化ヌクレオチド、２’－フルオロ化ヌクレオチド、２’－Ｆ－アラビノヌクレオチド、架橋化ヌクレオチド、および２’－Ｏ－メチルカルバモイルエチル化ヌクレオチドからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１から２８のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３０】 Ｙが、５’末端又は３’末端を含む、請求項１から２９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３１】 標識機能、精製機能及び標的部位への送達機能からなる群から選択される少なくとも１種の機能を有する機能性分子に由来する基をさらに含む、請求項１から３０のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３２】 前記機能性分子が、糖、脂質、ペプチド及びタンパク質並びにそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項３１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３３】 前記機能性分子が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールからなる群から選択される脂質である、請求項３１又は３２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３４】 前記機能性分子が、アシアロ糖タンパク質受容体と相互作用する糖誘導体である、請求項３１又は３２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３５】 前記機能性分子が、受容体のリガンド及び抗体からなる群から選択される、ペプチド又はタンパク質である、請求項３１又は３２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。 【請求項３６】 請求項１から３５のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。 【請求項３７】 請求項１から３５のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの製造方法であって、Ｘ、Ｌ及びＹの少なくとも１つを含むオリゴヌクレオチドの３’末端又は５’末端でヌクレオチド鎖を伸長する工程を含む、製造方法。」 第４ 当審が通知した取消理由及び特許異議申立ての理由の概要 １．当審が通知した取消理由通知の概要 当審が令和４年１０月１９日付け取消理由通知書で通知した取消理由（以下、「取消理由」という。）の概要は、以下のとおりである。 （１）取消理由１（甲１に基づく新規性欠如） 本件特許の請求項１、８、１０、２９、３１～３５、３７に係る発明は、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において頒布された甲１に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであるから、同法第１１３条第２号に該当し、その発明に係る特許は取り消すべきものである。 （２）取消理由２（甲１に基づく進歩性欠如） 本件特許の請求項１～３７に係る発明は、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において頒布された甲１に記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、同法第１１３条第２号に該当し、その発明に係る特許は取り消すべきものである。 ２．特許異議申立ての理由の概要 申立人が特許異議申立書（以下、「申立書」という。）に記載した特許異議申立ての理由（以下、「申立理由」という。）は、以下のとおりである。 （１）申立理由１（甲１に基づく新規性欠如） 本件発明１、４～１２、２５～２９、３１～３３及び３５～３７は、甲１に記載された発明であることから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないため、上記の本件発明に係る特許は、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。 （２）申立理由２（甲１に基づく進歩性欠如） 本件発明２、３、１３～２４、３０及び３４は、甲１発明と、甲２発明～甲５発明とに基づいて当業者が容易に想到し得たものであることから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないため、上記の本件発明に係る特許は、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。 （３）申立理由３（甲６に基づく進歩性欠如） 本件発明１～３、１３～１４、１６、１８～１９、２１、２３～２４、３０及び３４は、甲６発明と、甲３発明～甲５発明とに基づいて当業者が容易に想到し得たものであることから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないため、上記の本件発明に係る特許は、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。 第５ 当審の判断 本件発明１～３７に係る特許は、以下のとおり、当審が通知した取消理由通知書に記載した取消理由及び申立人による申立理由によっては、取り消すことができない、と判断する。 １．当審が通知した取消理由の検討 （１）甲１に記載された事項及び甲１に記載された発明 ア．甲１に記載された事項 主引用例である甲１（特表２０１５－５０２１３４号公報）には、以下のとおりの記載がある。下線は当審で付与した。 甲１ａ 「【請求項１】 細胞内の転写産物レベルを低減する方法であって、 該細胞と組成物とを接触させる工程を含み、 該組成物は、第２の核酸鎖がアニーリングしている第１の核酸鎖を含む二本鎖核酸複合体を含み、 第１の核酸鎖は、 （ｉ）ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、該核酸鎖における該ヌクレオチド及び任意に含まれる該ヌクレオチドアナログの総数は８～１００であり、 （ｉｉ）前記転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含み、 （ｉｉｉ）前記転写産物にハイブリダイズする 核酸鎖であり、かつ、 第２の核酸鎖は、ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含む核酸鎖である、方法。 ・・・ 【請求項２５】 請求項２４に記載の方法であって、第２の核酸鎖が第１の核酸鎖にアニーリングした際に、ＲＮａｓｅＨによって切断される、少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含む核酸鎖である、方法。 ・・・ 【請求項３９】 請求項２４～３８のいずれか一項に記載の方法であって、第２の核酸鎖が、標識機能、精製機能及び標的への送達機能から選択される機能を有する機能性部分を更に含む核酸鎖である、方法。 【請求項４０】 請求項１～４及び６～３３のいずれか一項に記載の方法であって、前記二本鎖核酸複合体が、第２の核酸鎖にアニーリングする第３の核酸鎖を更に含む複合体である、方法。 【請求項４１】 請求項４０に記載の方法であって、第３の核酸鎖は第１の核酸鎖と同じである、方法。 【請求項４２】 請求項４０に記載の方法であって、第３の核酸鎖は、 （ｉ）ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、 （ｉｉ）第２の転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含み、 （ｉｉｉ）ヌクレオチド及び任意に含まれるヌクレオチドアナログの総数は８?１００であり、かつ （ｉｖ）第２の転写産物にハイブリダイズする 核酸である、方法。 【請求項４３】 請求項４０に記載の方法であって、第３の核酸鎖はＰＮＡヌクレオチドを含む核酸鎖である、方法。 【請求項４４】 請求項４０～４３のいずれか一項に記載の方法であって、第３の核酸鎖が、標識機能、精製機能及び標的への送達機能から選択される機能を有する機能性部分を更に含む核酸鎖である、方法。 【請求項４５】 請求項３９又は４４に記載の方法であって、前記機能性部分が、脂質、ペプチド及びタンパク質から選択される分子である、方法。 ・・・ 【請求項４７】 請求項４５又は４６に記載の方法であって、前記機能性部分が脂質である、方法。 ・・・ 【請求項４９】 請求項４７に記載の方法であって、前記機能性部分が、コレステロール、トコフェロール及びトコトリエノールから選択される脂質である、方法。 【請求項５０】 請求項４５又は４６に記載の方法であって、前記機能性部分が、受容体のリガンド及び抗体から選択されるペプチド又はタンパク質である方法。 ・・・ 【請求項５６】 精製又は単離された二本鎖核酸複合体であって、 第２の核酸鎖がアニーリングしている第１の核酸鎖を含み、 第１の核酸鎖は、 （ｉ）ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含み、該核酸鎖における該ヌクレオチド及び任意に含まれる該ヌクレオチドアナログの総数は８～１００であり、 （ｉｉ）転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含み、 （ｉｉｉ）少なくとも１つの非天然ヌクレオチドを含み、かつ、 （ｉｖ）前記転写産物にハイブリダイズする 核酸鎖であり、かつ、 第２の核酸鎖は、ヌクレオチドと任意にヌクレオチドアナログとを含む核酸鎖である、二本鎖核酸複合体。 ・・・ 【請求項５８】 哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、前記転写産物が哺乳動物の転写産物であり、請求項５６又は５７に記載の二本鎖核酸複合体と、薬理学上許容される担体とを含む、医薬組成物。」 甲１ｂ 「【発明が解決しようとする課題】 【００１０】 ある実施形態において、二重鎖核酸複合体は、標的遺伝子の発現を抑制するアンチセンス核酸を含み、通常ＲＮＡ転写産物レベルを抑制するアンチセンス核酸を含む。本発明の他の目的は、二重鎖核酸複合体により、特異性高く効率良く標的部位にアンチセンス核酸鎖を送達することにある。 【課題を解決するための手段】 【００１１】 本発明者らは、アンチセンス法におけるＡＳＯの安定性、生体内における標的遺伝子の発現に対する抑制活性（アンチセンス効果）、並びにＡＳＯの標的部位への送達における特異性及び効率（送達性）を向上させるべく、脂質（コレステロール）を直接結合させた、ＬＮＡ及びＤＮＡを含むＡＳＯ（ＬＮＡ／ＤＮＡギャップマー）を調製し、このＡＳＯをマウスに静脈投与して送達性及びアンチセンス効果を評価した。その結果、コレステロールを結合させることにより、ＡＳＯの肝臓への送達性は向上する一方で、アンチセンス効果は喪失してしまうことが明らかになった。 【００１２】 そこで、本発明者らは、ＡＳＯの送達性を高めつつ、高いアンチセンス効果を有する核酸を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、１の実施形態において、ＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーとそれに対するＲＮＡからなる相補鎖とをアニーリングさせた二重鎖核酸複合体を新たに着想し、先ずはそのアンチセンス効果について評価した。その結果、前記二重鎖核酸のアンチセンス効果は、１本鎖のＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーのそれと概して変わらず、むしろ用いるＡＳＯの鎖長によっては亢進することが明らかになった。また、本発明者らは、前記ＲＮＡを含む相補鎖にトコフェロールを結合させた二重鎖核酸を調製した。そして、当該二重鎖核酸をマウスに静脈投与し、そのアンチセンス効果を評価した。その結果、トコフェロールを結合させた相補鎖を含む二重鎖核酸は非常に高いアンチセンス効果を有していることが明らかになった。また、前記ＲＮＡの代わりにＰＮＡ（ペプチド核酸）を含む相補鎖とアニーリングさせたＬＮＡ/ＤＮＡギャップマーのアンチセンス効果は、１本鎖のＬＮＡ/ＤＮＡギャップマーのそれと少なくとも同等であるか、または優れていることも本発明者らは見出した。さらに、ＰＮＡは、ＡＳＯと、ペプチド、タンパク質又は抗体とを直接結合させる上で有用であり、ＡＳＯの特定の部位への直接的な送達を可能とするものである。」 甲１ｃ 「【００２７】 「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチド」は、通常、４～２０塩基の連続したヌクレオチドを含む領域であり、５～１６塩基の連続したヌクレオチドを含む領域であり、又は、６～１２塩基の連続しヌクレオチドを含む領域である。また、この領域には、天然型ＤＮＡのような、ＲＮＡヌクレオチドにハイブリダイズした際に、ＲＮＡ鎖を切断するＲＮａｓｅＨによって認識されるヌクレオチドを用いることができる。 ・・・ 【００４３】 従って、第１の核酸鎖において、中央に少なくとも４塩基以上の鎖長のＤＮＡが配置され、さらにＲＮＡ（すなわち、標的転写産物）と強い結合能力を持つＬＮＡ（又は他のＢＮＡ）が両端に配置されることによって、このような複合鎖は、ＲＮａｓｅＨによる標的ＲＮＡの切断を促進することとなる。「鎖長が４塩基であるＤＮＡ」は、ＤＮＡヌクレオチドだけに制限されるわけではなく、第１の核酸鎖が転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを、第１の核酸鎖が含むことも意図するものである。ある実施形態において、標的転写産物とのヘテロ二重鎖形成により生じるアンチセンス効果が極めて高いという観点から、第１の核酸鎖が転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含む領域の、５’末側及び３’末側に配置された修飾核酸を含む領域は、任意にヌクレオチドアナログを含んでいることが望ましい。該ヌクレオチドアナログはＢＮＡであってもよく、例えばＬＮＡであってもよい。 【００４５】 第２の核酸鎖としては、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ＰＮＡ（ペプチド核酸）及びＢＮＡ（例えば、ＬＮＡ）からなる群から選択される少なくとも１種の核酸からなるオリゴブクレオチドである。より具体的には、第２の核酸鎖は、（ｉ）ＲＮＡヌクレオチドと、任意にヌクレオチドアナログと、任意にＤＮＡヌクレオチドとを含み、 （ｉｉ）ＤＮＡヌクレオチド及び／又はヌクレオチドアナログを含み、又は、（ｉｉｉ）ＰＮＡヌクレオチドを含む。 ・・・ 【００４７】 しかしながら、後述の実施例において示すように、ある実施形態における二重鎖核酸複合体が細胞内のＲＮａｓｅＨに認識され、第２の核酸鎖が分解されることにより、第１の核酸鎖のアンチセンス効果が発揮し易くなるという観点から、第２の核酸鎖はＲＮＡを含む。また、ある実施形態における二重鎖核酸複合体にペプチド等の機能性分子を結合させ易いという観点からは、第２の核酸鎖はＰＮＡである。 ・・・ 【００５１】 ある実施形態における二重鎖核酸複合体において、第２の核酸鎖に機能性部分が結合していてもよい。第２の核酸鎖と機能性部分との結合は、直接的な結合であってもよく、他の物質を介した間接的な結合であってもよいが、ある実施形態において、共有結合、イオン結合、水素結合等で第２の核酸鎖と機能性部分とが直接的に結合していることが好ましく、より安定した結合が得られるという観点から、共有結合がより好ましい。 【００５２】 ある実施形態において、「機能性部分」の構造上、特に制限はなく、それを結合する二重鎖核酸複合体及び／又は核酸鎖に所望の機能を付与する。所望の機能としては、標識機能、精製機能及び標的への送達機能が挙げられる。標識機能を付与する部分の例としては、蛍光タンパク質、ルシフェラーゼ等の化合物が挙げられる。精製機能を付与する部分の例としては、ビオチン、アビジン、Ｈｉｓタグペプチド、ＧＳＴタグペプチド、ＦＬＡＧタグペプチド等の化合物が挙げられる。 【００５３】 また、第１の核酸鎖を特異性高く効率的に標的部位に送達し、かつ当該核酸によって標的遺伝子の発現を非常に効果的に抑制するという観点から、第２の核酸鎖に機能性部分として、ある実施形態における二重鎖核酸複合体を標的部位に送達させる活性を有する分子が結合していることが好ましい。 【００５４】 「標的への送達機能」を有する部分として、例えば、肝臓等に特異性高く効率的にある実施形態における二重鎖核酸複合体を送達できるという観点から、脂質が挙げられる。このような脂質としては、コレステロール、脂肪酸等の脂質（例えば、ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）、ビタミンＡ，ビタミンＤ）、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン（例えば、アシルカルニチン）、アシルＣｏＡ等の中間代謝物、糖脂質、グリセリド、並びにそれらの誘導体等を例示することができるが、これらの中では、より安全性が高いという観点から、ある実施形態において、コレステロール、ビタミンＥ（トコフェロール類、トコトリエノール類）を利用することが好ましい。また、脳に特異性高く効率的に本発明の二重鎖核酸を送達できるという観点から、ある実施形態における「機能性部分」としては、糖（例えば、グルコース、スクロース）が挙げられる。また、各臓器の細胞表面にある各種タンパク質に結合することにより、当該臓器に特異性高く効率的にある実施形態における二重鎖核酸複合体を送達できるという観点から、受容体のリガンドや抗体、及び／又はそれらの断片等のペプチド又はタンパク質が、ある実施形態における「機能性部分」として挙げられる。 【００５５】 ある実施形態における二重鎖核酸複合体において、第１の核酸鎖の鎖長と第２の核酸鎖の鎖長とは同一であってもよく、異なっていてもよい。ある実施形態において、第１の核酸鎖又は第２の核酸鎖の鎖長が同一である二重鎖核酸複合体としては、例えば、図３に示す二重鎖核酸の態様が挙げられる。」 甲１ｄ 「【００５６】 また、ある実施形態において、第１の核酸鎖又は第２の核酸鎖の鎖長が異なる本発明の二重鎖核酸としては、例えば、図４及び５に示す二重鎖核酸の態様が挙げられる。すなわち、いくつかの実施態様においては、前述の第１及び第２の核酸鎖に加え、さらに、第３の核酸鎖を含む、二重鎖核酸を提供することができる。 【００５７】 第３の核酸鎖は、第１及び第２の核酸鎖のうち鎖長が長い核酸における他の一方の核酸に対して突出した領域に対して相補的な核酸鎖である。 【００５８】 いくつかの実施形態において、第３の核酸鎖は、第１の核酸鎖のように、アンチセンスオリゴヌクレオチドとして機能する。第３の核酸鎖は、第１の核酸鎖と同一の配列を標的とすることも、異なる配列を標的とすることもできる。このように、前述の第１の核酸鎖に関する構造及びヌクレオチドの構成は、同様に、第３の核酸鎖の構造及び構成として適用し得る。また第２の核酸鎖と同様に、第３の核酸鎖に前述の機能性部分を直接又は間接的に結合させることにより、様々な機能を第３の核酸鎖に付与することができ、例えば、薬剤送達複合体として機能させることができる。 ・・・ 【００６０】 また、一般的に、化合物を経腸投与（経口投与等）した場合には、その化合物は血管ではなく、リンパ管を通して生体内に拡散されていく。しかしながら、リンパ管に達するためには、化合物の分子量は１１０００～１７０００ダルトン以上であることが必要となる。さらに、経腸投与した化合物は、腸管内のＲＮａｓｅＡに曝露されることになるため、ＲＮＡを含有する核酸医薬は、当該ＲＮＡの部分を全て２’－Ｏ－メチル化等にて修飾しておくことが極めて好ましい。従って、図５に示す二重鎖核酸は、約１８０００ダルトンの分子量を有し、ＲＮＡ部分が全て２’－Ｏ－メチル化されているので、経腸投与に好適に利用できる。また、図５の下部に示す二重鎖核酸においては、ＤＮＡ鎖（第３の核酸鎖）と、該ＤＮＡ鎖及びＲＮＡからなる相補鎖（第２の核酸鎖）を結合させるヘアピンループ核酸（好ましくは４～９塩基からなる核酸）とを有する。」 甲１ｅ 「 ［図：0001396285000001.jpg］ 」 「【００１６】 ・・・ 【図３】・・・図中「（ｓ）」はホスホロチオエート結合している核酸を示し、「（ｏ）」は、天然のホスホロチオエート結合している核酸を示し、「（ｍ／ｓ）」は、ホスホロチオエート化及び２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡを示す。また、「Ｘ」は機能性分子を表わし、脂質（例えば、コレステロール、トコフェロール）、糖等、又はタンパク質やペプチド（例えば、抗体）等を独立して示す。 ・・・ 【図５】図５Ａ～Ｂは、少なくとも第１のＡＳＯ核酸鎖と第２の相補的核酸鎖とが異なる鎖長を有している、二重鎖核酸複合体の好適な態様を示す概略図である。これらの態様においては、（Ａ）第２の核酸鎖に相補的な第３の核酸鎖を更に含む核酸、及び、（Ｂ）第２の核酸鎖にヘアピンリンカーによって結合している、ホスホロチオエート化しているＤＮＡからなる自己相補的領域を更に含む、第２の核酸のいずれかである。図中、「（ｍ）」は２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡを示す。他の表記は図３におけるそれらと同義である。 ・・・」 イ．甲１に記載された発明 甲１の【００５６】には、「ある実施形態において、第１の核酸鎖又は第２の核酸鎖の鎖長が異なる本発明の二重鎖核酸としては、例えば、図４及び５に示す二重鎖核酸の態様が挙げられる。」と記載され（甲１ｄ）、同【００１０】に「本発明の他の目的は、二重鎖核酸複合体により、特異性高く効率良く標的部位にアンチセンス核酸鎖を送達することにある。」、同【００１２】に「ＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーとそれに対するＲＮＡからなる相補鎖とをアニーリングさせた二重鎖核酸複合体を新たに着想し、先ずはそのアンチセンス効果について評価した。」、「ＲＮＡの代わりにＰＮＡ（ペプチド核酸）を含む相補鎖とアニーリングさせたＬＮＡ/ＤＮＡギャップマーのアンチセンス効果は、１本鎖のＬＮＡ/ＤＮＡギャップマーのそれと少なくとも同等であるか、または優れていることも本発明者らは見出した。」と記載されていること（甲１ｂ）に照らすと、甲１の【００６０】（甲１ｄ）及び図５Ｂ（甲１ｅ）に記載されている、２塩基のＬＮＡ、８塩基のホスホロチオエート結合しているＤＮＡ、３塩基のＬＮＡからなる核酸鎖は、【００１２】において「ＬＮＡ／ＤＮＡギャップマー」と称される第１の核酸鎖であり、アンチセンス効果を示すものであると認められる。 一方、甲１の【００６０】及び図５Ｂには、上記の第１の核酸鎖とは別に、２６～２７塩基のＲＮＡ鎖（第２の核酸鎖）と１３塩基（図５Ａと図５Ｂより認定した。）のＤＮＡ鎖（第３の核酸鎖）と、それらを結合する、好ましくは４～９塩基からなるヘアピンループ核酸を有する核酸鎖が記載されている（甲１ｄ、甲１ｅ）。そして、図５Ｂの上記ＲＮＡ鎖（第２の核酸鎖）が、ホスホロチオエート化及び２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡと２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡを含むことが記載されていることからすると（甲１ｅ）、甲１には、ホスホロチオエート結合している核酸を含む１３塩基のＤＮＡ鎖である第３の核酸鎖が、好ましくは４～９塩基からなるヘアピンループ核酸を介して結合した、ホスホロチオエート化及び２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡと２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡを含む、２６～２７塩基のＲＮＡ鎖である第２の核酸鎖が記載されていると認められる。 以上からすると、甲１の図５Ｂ（甲１ｅ）には、特異性高く効率良く標的部位にアンチセンス核酸鎖（第１の核酸鎖）を送達する、第１の核酸鎖又は第２の核酸鎖の鎖長が異なる二重鎖核酸複合体の実施態様の一つとして、第１の核酸鎖であるＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーと、第３の核酸鎖であるＤＮＡ鎖がヘアピンループ核酸を介して結合した第２の核酸鎖であるＲＮＡ鎖とが、アニーリングしている二重鎖核酸複合体が示されていると解することができ、したがって、甲１には、以下の発明（「甲１発明」という。）が記載されているものと認められる。 「２塩基のＬＮＡと、８塩基のホスホロチオエート結合している核酸を含むＤＮＡと、３塩基のＬＮＡとからなる１３塩基の第１の核酸鎖と、 ホスホロチオエート結合している核酸を含む１３塩基のＤＮＡ鎖である第３の核酸鎖が、好ましくは４～９塩基からなるヘアピンループ核酸を介して結合した、ホスホロチオエート化及び２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡと２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡを含む２６～２７塩基のＲＮＡ鎖である第２の核酸鎖とが アニーリングしている二重鎖核酸複合体であり、 第１の核酸鎖がアンチセンス核酸鎖である、二重鎖核酸複合体。」 ウ．申立人の主張について 申立人は、令和５年２月３日提出の回答書において、第１の核酸鎖のみが必須の構成であることは甲１のどこにも記載されておらず、甲１の段落【００５７】、【００５８】及び【００６０】によると、第３の核酸鎖が第１の核酸鎖と同様に甲１発明における課題を解決し、効果を奏するものであることが甲１に記載されているから、図５Ｂの第１のＡＳＯ核酸鎖である、１３塩基からなるＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーを含まない甲１発明を認定することに誤りはない旨主張する。 しかし、甲１の【００５６】（甲１ｄ）によると、図５Ｂ（甲１ｅ）は、第１の核酸鎖又は第２の核酸鎖の鎖長が異なる二重鎖核酸複合体の実施態様を示したものであるから（甲１ｄ）、アンチセンス効果を示す１本鎖のＬＮＡ/ＤＮＡギャップマーである第１の核酸鎖（甲１ｂ）を除き、第２の核酸鎖及び第３の核酸鎖だけで甲１発明を認定することは相当でないし、甲１の図５Ｂ（甲１ｅ）に記載されるＤＮＡ鎖（第３の核酸鎖）は、１本鎖のＬＮＡ/ＤＮＡギャップマーでないから、第３の核酸鎖がアンチセンス核酸鎖であるとは認定できない。 また、甲１の段落【００５７】、【００５８】及び【００６０】の記載（甲１ｄ）が、上記の図５Ｂに基づく甲１発明の認定を左右するとは認められない。 したがって、上記の申立人の主張は、理由がない。 （２）本件発明１について ア．本件発明１と甲１発明の対比 本件発明１（第２）と甲１発明（第５の１（１）イ）を対比する。 甲１発明の「２塩基のＬＮＡと、８塩基のホスホロチオエート結合している核酸を含むＤＮＡと、３塩基のＬＮＡとからなる１３塩基の第１の核酸鎖」は、糖部修飾ヌクレオチドであるＬＮＡを含む、「アンチセンス核酸鎖」であり、「第２の核酸鎖」と「アニーリング」するものである（甲１ｅ）。 また、甲１発明の「第１の核酸鎖」は、甲１の請求項１、５６の記載によれば、「転写産物にハイブリダイズした際に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４つの連続したヌクレオチドを含」むものである（甲１ａ）。 そうすると、甲１発明の「第１の核酸鎖」は、「少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含む７～１００個のヌクレオチドからなる第一オリゴヌクレオチドに由来する基」で、「デオキシリボヌクレオチド」「から独立して選択され」、「第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能」とし、「標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にする少なくとも１つのアンチセンス配列を含み」、「ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む第一ヌクレオチド配列を含む第一ヌクレオチド配列を含」む「ヌクレオチド配列Ｘ」といえるから、本件発明１の「ヌクレオチド配列Ｘ」に相当する。 甲１発明の「第２の核酸鎖」は、「第１の核酸鎖」と「アニーリング」する、「２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡ」を含む「２６～２７塩基のＲＮＡ鎖」であり、「２’－Ｏ－メチル化されているＲＮＡ」は、本件の請求項２９の記載に照らすと、「糖部修飾ヌクレオチド」である。 そうすると、甲１発明の「第２の核酸鎖」は、「４～１００個のヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基」で「リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され」、「第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含」むといえるから、本件発明１の「ヌクレオチド配列Ｙ」に相当する。 甲１発明の「好ましくは４～９塩基からなるヘアピンループ核酸」は、オリゴデオキシリボヌクレオチド又はオリゴリボヌクレオチドより構成されるものであり、本件明細書の【０１８７】、【０１８８】によれば、「生理的条件で分解されるオリゴヌクレオチドに由来する基」であるから、本件発明１の「生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基」である「Ｌ」に相当する。 そうすると、本件発明１と甲１発明は、 「式Ｘ、Ｌ、Ｙを含むオリゴヌクレオチドであり、 （式中、Ｘは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含む７～１００個のヌクレオチドからなる第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｙは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド及び糖部修飾ヌクレオチドから独立して選択され、４～１００個のヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｌは、生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、 前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む第一ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｙは第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とし、少なくとも１個のリボヌクレオチドを含む第二ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｘが、標的ＲＮＡとのハイブリダイズを可能にする少なくとも１つのアンチセンス配列を含み、 前記第一ヌクレオチド配列が、前記アンチセンス配列である。） で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズするオリゴヌクレオチド。」 で一致し、以下の点で相違している。 ＜相違点１＞ 本件発明１では、Ｌが、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、ＸとＬとＹが、Ｘ－Ｌ－Ｙの一本鎖オリゴヌクレオチドを形成しているのに対して、 甲１発明では、ヘアピンループ核酸が、第２の核酸鎖と第３の核酸鎖を結合し、第２の核酸鎖と第１の核酸鎖を結合しないため、第１の核酸鎖、第２の核酸鎖－第３の核酸鎖の二重鎖核酸複合体を形成している点 イ．相違点１の検討 甲１の【００１０】に「本発明の他の目的は、二重鎖核酸複合体により、特異性高く効率良く標的部位にアンチセンス核酸鎖を送達することにある。」、同【００１２】に「ＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーとそれに対するＲＮＡからなる相補鎖とをアニーリングさせた二重鎖核酸複合体を新たに着想し、先ずはそのアンチセンス効果について評価した。」、「ＲＮＡの代わりにＰＮＡ（ペプチド核酸）を含む相補鎖とアニーリングさせたＬＮＡ/ＤＮＡギャップマーのアンチセンス効果は、１本鎖のＬＮＡ/ＤＮＡギャップマーのそれと少なくとも同等であるか、または優れていることも本発明者らは見出した。」と記載されているとおり（甲１ｂ）、甲１には、一貫して二重鎖核酸複合体のみが記載されており、ＬＮＡ／ＤＮＡギャップマーとそれに対するＲＮＡからなる相補鎖を、ヘアピンループ核酸等を介して結合させて一本鎖のオリゴヌクレオチドを形成することについては記載も示唆もされていない。 そして、申立人が下位の請求項に係る発明の進歩性を否定するために提出した甲２～５を参照しても、甲１発明における第１の核酸鎖と第２の核酸鎖－第３の核酸鎖を結合させることを動機付ける記載は何ら見当たらない。 一方、本件明細書の【００１０】には、甲１発明のような二本鎖オリゴヌクレオチド（例えば、前記ＨＤＯ、ＨＣＤＯ）では、「アンチセンス鎖と相補的なＲＮＡ鎖を別々に合成した上で、最後にこれらの鎖をハイブリダイズする工程が必要となる。さらに動物や細胞に投与する際には、一本鎖への解離を抑制した状態とする必要があり、その取扱い条件の設定にも労力を要する場合が想定される。」との問題点があるところ、【００１２】には「一本鎖オリゴヌクレオチドが」「二本鎖オリゴヌクレオチドと同等以上のアンチセンス効果」を示し、「一本鎖であるため、二本鎖を形成させるハイブリダイズ工程がなく、効率よく製造可能」との効果を奏することが記載され、特に、本件明細書の【０３４９】、【０３５４】、【０３５９】、【０３６４】、【０３６９】、【０３７６】、【０３８１】、【０３８７】、【０３９２】、【０３９８】には、オリゴヌクレオチドを一本鎖とした場合には、二本鎖である場合と比較して、高いアンチセンス効果を示すことが裏付けられている。 そうすると、相違点１として挙げた本件発明１の発明特定事項は、甲１に記載されたものとはいえないうえ、甲１～甲５の記載事項を参酌しても、当業者が、上記の発明特定事項を容易に想到し得るとは認められない。 ウ．小括 以上のとおり、本件発明１は、甲１発明、すなわち、甲１に記載された発明ではなく、甲１に記載された発明に甲１～５の記載事項を組み合わせても当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （３）本件発明２～３７の新規性、進歩性の検討 本件発明２～３７は、本件発明１を直接又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、本件発明２～３７は、甲１に記載された発明ではなく、甲１に記載された発明に甲１～５の記載事項を組み合わせても当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （４）当審が通知した取消理由の検討のまとめ 以上のとおり、本件発明１～３７に係る特許は、取消理由通知書に記載した取消理由１、２により取り消すことはできない。 ２．取消理由通知書で採用しなかった申立理由の検討 申立人による申立理由１（甲１に基づく新規性欠如）、申立理由２（甲１に基づく進歩性欠如）は、当審が取消理由通知書で通知した取消理由１（甲１に基づく新規性欠如）、取消理由２（甲１に基づく進歩性欠如）と同じであるから、検討を要しない。 そこで、以下では、取消理由通知で採用しなかった申立理由３（甲６に基づく進歩性欠如）について、検討する。 （１）甲６に記載された事項及び甲６に記載された発明 ア．甲６に記載された事項 主引用例である甲６（特表２００７－５２５１９２号公報）には、以下のとおりの記載がある。下線は当審で付与した。 甲６ａ 「【請求項１】 化学式ＭＦ－ＩＩＩ 【化１】 ［図：0001396285000002.jpg］ を持つ構造を含む多機能ｓｉＮＡ分子であって、 式中、 （ａ）Ｘ、Ｘ'、ＹおよびＹ'はそれぞれ約１５ヌクレオチドから約５０ヌクレオチドの長さのオリゴヌクレオチドであり、 （ｂ）Ｘは領域Ｙ'に存在するヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含み、 （ｃ）Ｘ'は領域Ｙに存在するヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含み、 （ｄ）ＸおよびＸ'はそれぞれ第一および第二標的核酸配列、またはその一部と安定して相互作用するに足る長さであり、 （ｅ）Ｗはヌクレオチドまたは配列Ｙ'およびＹを結合する非ヌクレオチドリンカーを示し、かつ （ｆ）前記多機能ｓｉＮＡはＲＮＡ干渉を介して第一および第二標的配列の切断を指示する、ことを特徴とする多機能ｓｉＮＡ。」 甲６ｂ 「【０００２】 本発明は、治療用、化粧品用、薬用化粧品用、予防薬用、診断用、標的の確認用、およびゲノム上の発見用アプリケーションの使用を含む、様々なアプリケーションにおける遺伝子発現の調節に有効な方法および試薬を含む。特に、本発明は低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、および標的核酸配列に対してＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を仲介できる短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子、等の化学修飾した合成低分子核酸を含む。」 甲６ｃ 「【００２９】 １つの態様においては、本発明のｓｉＮＡ分子は標的遺伝子のヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンス領域を含む。・・・前記アンチセンス領域および前記センス領域はそれぞれ約１９から約２３ヌクレオチド（例、１９、２０、２１、２２、または２３ヌクレオチド）を含み、前記アンチセンス領域は前記センス領域のヌクレオチドに相補的な少なくとも約１９のヌクレオチドを含む。」 甲６ｄ 「【０３１３】 図２０は、本発明の異なるｓｉＮＡ構造の限定を目的としない例を示す。・・・構造１および２をＲＮＡｉ作用に対して個別に使用することができる。構造２は生分解性リンカーとして任意で指定できるポリヌクレオチドまたは非ヌクレオチドリンカーを含むことができる。１つの態様においては、構造２に示されるループ構造は生分解性リンカーを含むことができ、その結果としてインビボおよび／またはインビトロで構造１を形成する。」 甲６ｅ 「図２０ ［図：0001396285000003.jpg］ 甲６ｆ 「図１１２ ［図：0001396285000004.jpg］ 」 イ．甲６に記載された発明 甲６の【０３１３】（甲６ｄ）及び図２０（甲６ｅ）の構造２には、以下の発明（「甲６発明」という。）が記載されていると認められる。 「ポリヌクレオチドまたは非ヌクレオチドリンカーを含む生分解性リンカーで結合されたアンチセンス鎖とセンス鎖からなるｓｉＮＡ」 （２）本件発明１と甲６発明の対比 本件発明１（第２）と甲６発明（第５の３（１）イ）を対比する。 甲６発明の「アンチセンス鎖」は、本件発明１の「ヌクレオチド配列Ｘ」を有する「第一オリゴヌクレオチド」とは、「アンチセンス配列」を含む「ヌクレオチド」であり、甲６発明の「センス鎖」とハイブリダイズが可能である限りにおいて一致する。 甲６発明の「センス鎖」は、本件発明１の「ヌクレオチド配列Ｙ」を有する「第二オリゴヌクレオチド」とは、「ヌクレオチド」であり、甲６発明の「アンチセンス鎖」とハイブリダイズが可能である限りにおいて一致する。 甲６発明の「ポリヌクレオチドまたは非ヌクレオチドリンカーを含む生分解性リンカー」は、「アンチセンス鎖」と「センス鎖」を結合するものであるから、本件発明１の「生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基」であり、「その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合」する「Ｌ」に相当する。 そうすると、本件発明１と甲６発明は、 「式 Ｘ－Ｌ－Ｙ （式中、Ｘは、ヌクレオチドからなる第一オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｙは、ヌクレオチドからなる第二オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 Ｌは、その両端で前記第一オリゴヌクレオチド及び第二オリゴヌクレオチドとそれぞれ共有結合し、生理的条件で分解される第三オリゴヌクレオチドに由来する基であり、 前記第一オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｘを有し、前記第二オリゴヌクレオチドはヌクレオチド配列Ｙを有し、 前記ヌクレオチド配列Ｘは、第二オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第一ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｙは第一オリゴヌクレオチドの少なくとも一部とのハイブリダイズを可能とする第二ヌクレオチド配列を含み、 前記ヌクレオチド配列Ｘがアンチセンス配列を含む。） で表され、ＸとＹとが第一ヌクレオチド配列部分と第二ヌクレオチド配列部分とでハイブリダイズする一本鎖オリゴヌクレオチド。」 で一致し、少なくとも、以下の点で相違している。 ＜相違点２＞ 本件発明１では、ヌクレオチド配列Ｘが、少なくとも１個の糖部修飾ヌクレオチドを含むとともに、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含む第一ヌクレオチド配列を含むのに対して、 甲６発明では、アンチセンス鎖と記載されるだけで、糖部修飾ヌクレオチドやＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含むことが特定されていない点 （３）相違点２の検討 甲６には、図２０（甲６ｅ）の構造２のアンチセンス鎖において、糖部修飾ヌクレオチドを含ませることやＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含ませることの記載や示唆はなく、構造２のｓｉＮＡを、甲３に記載されるようなＲＮＡ転写産物レベルを抑制するアンチセンス核酸に使用することについても記載されていない。 また、甲３には、第２核酸鎖にアニールした第１核酸鎖を含む二本鎖核酸剤に関する発明が記載され（請求の範囲１）、その［００６０］には、「第１相補領域は、２、３、４または５個以上の連続する天然ＲＮＡヌクレオチドを有していてよく、この副配列は、ＲＮアーゼＨによって好適なヘテロ二本鎖構造に切断することができる。」と記載されているが、甲６の構造２として記載されるｓｉＮＡは、甲３に記載されるＲＮＡ転写産物レベルを抑制する二本鎖核酸剤とは構造等が異なるものであるから、甲３の［００６０］の記載が、甲６発明のアンチセンス鎖に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含ませることを当業者に動機付けるものとは認められない。 更に、申立人が下位の請求項に係る発明の進歩性を否定するために提出した甲２及び甲４～５を参照しても、甲６発明のアンチセンス鎖に、ＲＮａｓｅＨによって認識される少なくとも４個の連続するヌクレオチドを含ませることを動機付ける記載は何ら見当たらない。 そうすると、相違点２として挙げた本件発明１の発明特定事項は、甲６、甲３、甲２及び甲４～５の記載事項を参酌しても、当業者が容易に想到し得たものとは認められない。 したがって、本件発明１は、甲６発明、すなわち、甲６に記載された発明に甲６、甲３、甲２及び甲４～５の記載事項を組み合わせても当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （４）本件発明２～３、１３～１４、１６、１８～１９、２１、２３～２４、３０及び３４の進歩性の検討 本件発明２～３、１３～１４、１６、１８～１９、２１、２３～２４、３０及び３４は、本件発明１を直接又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、上記の発明は、甲６に記載された発明に甲６、甲３、甲２及び甲４～５の記載事項を組み合わせても当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （５）取消理由通知書で採用しなかった申立理由の検討のまとめ 以上のとおり、本件発明２～３、１３～１４、１６、１８～１９、２１、２３～２４、３０及び３４に係る特許は、申立書に記載した申立理由３により取り消すことはできない。 第６ むすび 本件特許の請求項１～３７に係る特許は、取消理由通知書に記載した取消理由及び特許異議申立書に記載した特許異議の申立ての理由によって、取り消すことはできない。 また、他に本件特許の請求項１～３７に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。