2023-003462

特願２０１９－２３１２３６「プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）に対する抗原結合タンパク質」拒絶査定不服審判事件〔令和 ２年 ４月１６日出願公開、特開２０２０－ ５８３７６〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２００８年（平成２０年）８月２２日（パリ条約による優先権主張 ２００７年８月２３日、２００７年１２月２１日、２００８年１月９日、２００８年８月４日 いずれもアメリカ合衆国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１０－５２２０８４号の一部を、平成２５年９月２０日に新たな特許出願とした特願２０１３－１９５２４０号の一部を、平成２７年２月２３日に新たな特許出願とした特願２０１５－０３３０５４号の一部を、平成２８年３月１７日に新たな特許出願とした特願２０１６－０５３４３０号の一部を、平成３０年２月２６日に新たな特許出願とした特願２０１８－０３１７１８号の一部を、令和１年１２月２３日に新たに特許出願したものであって、その手続の経緯は以下のとおりである。 令和 ３年 ２月１８日付け：拒絶理由通知書 令和 ３年 ９月 ２日 ：意見書、手続補正書の提出 令和 ３年１２月２７日付け：拒絶理由通知書 令和 ４年 ７月 ８日 ：意見書、手続補正書の提出 令和 ４年１０月２６日付け：拒絶査定 令和 ５年 ３月 １日 ：審判請求書、手続補正書の提出 令和 ６年１１月２８日付け：拒絶理由通知書 令和 ７年 ６月 ３日 ：意見書、手続補正書の提出 第２ 本願発明 本願の請求項１に係る発明は、令和７年６月３日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。 「【請求項１】 第一の様式で配列番号３０３のＰＣＳＫ９タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体であって、第二の様式でＰＣＳＫ９のバリアントに結合し、前記単離されたモノクローナル抗体はＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和し、前記ＰＣＳＫ９バリアントは、配列番号３０３の２０７、２０８、１８５、１８１、４３９、５１３、５３８、５３９、１３２、３５１、３９０、４１３、５８２、１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４を含む又はこれらからなる群から選択される位置に１つの点変異を有し、前記第一の様式が第一のＥＣ５０を含み、前記第二の様式は第二のＥＣ５０を含み、並びに第一の様式に対する値は第二の様式に対する値と異なる、単離されたモノクローナル抗体。」（以下、「本願発明」という。） 第３ 当審が通知した拒絶理由 令和６年１１月２８日付けで当審が通知した拒絶理由は、以下の理由を含むものである。 理由１．（明確性）この出願は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない。 理由２．（サポート要件）この出願は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 理由３．（実施可能要件）この出願は、発明の詳細な説明の記載が、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 第４ 当審の判断 １ 理由３（実施可能要件）について （１）本願明細書の発明の詳細な説明の記載 本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明に関し、次の事項が記載されている。 ア 実施例以外の記載 （ア）「【０００２】 発明の分野 本発明は、プロタンパク質コンベルターゼスブチリシンケクシン９型（ＰＣＳＫ９）に結合する抗原結合タンパク質並びに該抗原結合タンパク質を使用及び作製する方法に関する。」 （イ）「【００３８】 幾つかの態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９に結合し、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）低下効果を低減させる中和抗体を含む。幾つかの実施形態において、抗体はＰＣＳＫ９に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、抗体は、ＰＣＳＫ９の触媒ドメインに結合する。幾つかの実施形態において、抗体は、配列番号３の残基３１から４４７内のエピトープに結合する。幾つかの実施形態において、抗体は、配列番号３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＰＣＳＫ９に結合する。」 （ウ）「【００５０】 幾つかの態様において、本発明は、配列番号３０３のＰＣＳＫ９タンパク質に第一の様式で結合し、及びＰＣＳＫ９のバリアントに第二の様式で結合する抗原結合タンパク質を含む。ＰＣＳＫ９バリアントは、配列番号３０３及び／又は配列番号１の２０７、２０８、１８５、１８１、４３９、５１３、５３８、５３９、１３２、３５１、３９０、４１３、５８２、１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４を含む又はこれらからなる群から選択される位置に、残基の少なくとも１つの点変異を有する。幾つかの実施形態において、第一の様式は第一のＥＣ５０、第一のＢｍａｘ又は第一のＥＣ５０と第一のＢｍａｘを含む。幾つかの実施形態において、第二の様式は第二のＥＣ５０、第二のＢｍａｘ又は第二のＥＣ５０と第二のＢｍａｘを含む。第一の様式に対する値は、第二の様式に対する値とは異なる。幾つかの実施形態において、第一の様式は第一のＥＣ５０を含み、第二の様式は第二のＥＣ５０を含み、及び点変異はＲ２０７Ｅ、Ｄ２０８Ｒ、Ｅ１８１Ｒ、Ｒ１８５Ｅ、Ｒ４３９Ｅ、Ｅ５１３Ｒ、Ｖ５３８Ｒ、Ｅ５３９Ｒ、Ｔ１３２Ｒ、Ｓ３５１Ｒ、Ａ３９０Ｒ、Ａ４１３Ｒ及びＥ５８２Ｒからなる又はこれらを含む群から選択される。幾つかの実施形態において、第一のＥＣ５０は第二のＥＣ５０と少なくとも２０％異なる。幾つかの実施形態において、第一のＥＣ５０は第二のＥＣ５０と少なくとも５０％異なる。幾つかの実施形態において、第二のＥＣ５０は第一のＥＣ５０より大きな数値である。幾つかの実施形態において、第一のＥＣ５０は多重ビーズ結合アッセイによって測定される。幾つかの実施形態において、第二のＥＣ５０は１μｍより大きい。幾つかの実施形態において、抗原結合タンパク質は中和抗原結合タンパク質である。幾つかの実施形態において、中和抗原結合タンパク質は競合的中和抗原結合タンパク質である。幾つかの実施形態において、中和抗原結合タンパク質は非競合的中和抗原結合タンパク質である。・・・」 （エ）「【００６４】 図１Ａは、ＰＣＳＫ９の成熟形態のアミノ酸配列を図示しており、プロドメインに下線が付されている。・・・図３Ａは、様々な抗原結合タンパク質の様々な重鎖の配列比較表である。図３Ｂは、様々な抗原結合タンパク質の様々な重鎖の配列比較表である。・・・図３ＩＩＩは、抗原結合タンパク質の幾つかの実施形態の様々な重鎖及び軽鎖の配列比較表である。図３ＪＪＪは、抗原結合タンパク質の幾つかの実施形態の様々な重鎖及び軽鎖の配列比較表である。」 （オ）「【０１３８】 「中和抗原結合タンパク質」又は「中和抗体」という用語は、リガンドに結合し、そのリガンドの生物学的効果を妨げ、又は低下させる、それぞれ、抗原結合タンパク質又は抗体を表す。これは、例えば、リガンド上の結合部位を直接封鎖することによって、又はリガンドに結合し、間接的な手段（リガンド中の構造的又はエネルギー的変化など）を通じて、リガンドの結合能を変化させることによって行うことができる。幾つかの実施形態において、この用語は、それが結合しているタンパク質が生物学的機能を発揮するのを妨げる抗原結合タンパク質も表し得る。抗原結合タンパク質（例えば、抗体又は免疫学的に機能的なその断片）の結合及び／又は特異性を評価する際に、抗体の過剰が（インビトロ競合的結合アッセイで使用された場合に）少なくとも約１から２０、２０から３０％、３０から４０％、４０から５０％、５０から６０％、６０から７０％、７０から８０％、８０から８５％、８５から９０％、９０から９５％、９５から９７％、９７から９８％、９８から９９％又はそれ以上、リガンドに結合された結合対の量を低下させるときに、抗体又は断片はその結合対へのリガンドの結合を大幅に阻害することができる。幾つかの実施形態において、ＰＣＳＫ９抗原結合タンパク質の場合には、このような中和分子は、ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲを結合する能力を低減させることができる。幾つかの実施形態において、競合アッセイを介して、中和能力を性質決定し、及び／又は記載する。幾つかの実施形態において、中和能力は、ＩＣ５０又はＥＣ５０値の観点で記載される。幾つかの実施形態において、ＡＢＰ２７Ｂ２、１３Ｈ１、１３Ｂ５及び３Ｃ４は、非中和ＡＢＰであり、３Ｂ６、９Ｃ９及び３１Ａ４は弱い中和物質であり、表２中の残りのＡＢＰは強い中和物質である。幾つかの実施形態において、抗体又は抗原結合タンパク質は、ＰＣＳＫ９へ結合し、ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる（又はＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合する能力を低下させる）ことによって中和する。幾つかの実施形態において、抗体又はＡＢＰは、ＰＣＳＫ９に結合し、ＰＣＳＫ９をＬＤＬＲへ結合させながら、ＬＤＬＲのＰＣＳＫ９媒介性分解を妨げ、又は低下させることによって中和する。従って、幾つかの実施形態において、中和ＡＢＰ又は抗体は、ＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲ結合をなお可能にしながら、ＰＣＳＫ９が関与するＬＤＬＲのその後の分解を妨げる（又は低下させる）。」 （カ）「【０１５５】 ヒトＰＣＳＫ９を含むＰＣＳＫ９を結合する抗原結合タンパク質（ＡＢＰ）は、本明細書中に記載されている。幾つかの実施形態において、提供される抗原結合タンパク質は、本明細書に記載されているように、１つ又はそれ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むポリペプチドである。同じ抗原結合タンパク質において、ＣＤＲは、ＣＤＲの適切な抗原結合特性が達成されるようにＣＤＲを方向付ける「フレームワーク」領域中に包埋されている。幾つかの実施形態において、本明細書中に提供されている抗原結合タンパク質は、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を妨害し、遮断し、低下させ、又は調節することができる。このような抗原結合タンパク質は、「中和」と表される。幾つかの実施形態において、抗原結合タンパク質が中和性であり、ＰＣＳＫ９に結合されている場合でさえ、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の結合はなお起こり得る。例えば、幾つかの実施形態において、ＡＢＰは、ＰＣＳＫ９上のＬＤＬＲ結合部位を封鎖することなく、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の悪影響を妨げ、又は低下させる。従って、幾つかの実施形態において、ＡＢＰは、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の結合相互作用を抑制する必要なしに、ＬＤＬＲの分解をもたらすＰＣＳＫ９の能力を調節し、又は変化させる。このようなＡＢＰは、「非競合的に中和する」ＡＢＰと特に記載することができる。幾つかの実施形態において、中和ＡＢＰは、ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲに結合するのを妨げる位置及び／又は様式で、ＰＣＳＫ９に結合する。このようなＡＢＰは、「競合的に中和する」ＡＢＰと特に記載することができる。上記中和物質は何れも、対象中に存在している遊離のＬＤＬＲのより大きな量をもたらすことができ、これにより、ＬＤＬに結合しているより多くのＬＤＬＲがもたらされる（これにより、対象中のＬＤＬの量を低下させる。）。続いて、これは、対象中に存在する血清コレステロールの量の低下をもたらす。」 （キ）「【０２１０】 完全ヒトＡＢＰ（例えば、抗体）の調製 ある種の実施形態において、モノクローナル抗体を作製するために、ファージディスプレイ技術が使用される。ある種の実施形態において、このような技術は、完全ヒトモノクローナル抗体を作製する。ある種の実施形態において、単一のＦａｂ又はＦｖ抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、ファージ粒子の表面上に発現される。例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．， ２２７：３８１ （１９９１）； Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２２：５８１ （１９９１）；米国特許第５，８８５，７９３号を参照されたい。ある種の実施形態において、標的に対する親和性を有する抗体断片を同定するために、ファージが「スクリーニング」された。従って、ある種のこのようなプロセスは、糸状バクテリオファージの表面上への抗体断片レパートリーのディスプレー及び標的への抗体断片レパートリーの結合によってファージのその後の選択を通じて免疫選択を模倣する。ある種のこのような手法では、高親和性機能的中和抗体断片が単離される。（以下により詳しく論述されている）ある種のこのような実施形態において、ヒト抗体遺伝子の完全なレパートリーは、末梢血リンパ球から天然に再配置されたヒトＶ遺伝子をクローニングすることによって作製される。例えば、「Ｍｕｌｌｉｎａｘ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ （ＵＳＡ）， ８７：８０９５-８０９９ （１９９０）」を参照されたい。 【０２１１】 ある種の実施形態によれば、挿入されたヒト抗体産生ゲノムのかなりの部分を有するが、内在性マウス抗体の産生が欠失されたトランスジェニックマウスの使用を通じて、本発明の抗体が調製される。次いで、このようなマウスは、ヒト免疫グロブリン分子及び抗体を産生することができ、マウス免疫グロブリン分子及び抗体の産生を欠損している。この結果を達成するために使用される技術は、本明細書中に開示されている特許、出願及び参考文献中に開示されている。ある種の実施形態において、ＰＣＴ公開出願ＷＯ９８／２４８９３又は「Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， １５：１４６-１５６ （１９９７）」（あらゆる目的のために、参照により、本明細書に組み込まれる。）に開示される方法などの方法を使用することができる。 【０２１２】 一般に、ＰＣＳＫ９に対して特異的な完全ヒトモノクローナルＡＢＰ（例えば、抗体）は以下のように作製することができる。ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックマウスは、目的の抗原（例えば、ＰＣＳＫ９）で免疫化され、抗体を発現するマウスからのリンパ細胞（Ｂ細胞など）が得られる。不死化ハイブリドーマ細胞株を調製するために、このような回収された細胞は骨髄性細胞株と融合され、目的の抗原に対して特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定するために、このようなハイブリドーマ細胞株はスクリーニング及び選択される。ある種の実施形態において、ＰＣＳＫ９に対して特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株の産生が提供される。」 （ク）「【０２５０】 抗原結合タンパク質及び本明細書において使用されるバリアントＰＣＳＫ９の間の結合の変化（例えば、低下又は増加）は、（例えば、実施例中で以下に記載されているＢｉａｃｏｒｅ検査又はビーズをベースとしたアッセイなどの公知の方法によって測定した場合に）結合親和性、ＥＣ５０の変化及び／又は（例えば、抗原結合タンパク質濃度対抗原濃度のプロットにおけるＢｍａｘの減少によって明らかとなる）抗原結合タンパク質の総結合能力の変化（例えば、低下）が存在することを意味する。結合の著しい変化は、変異を受けた残基が抗原結合タンパク質への結合に直接関与しており、又は結合タンパク質が抗原に結合されたときに、結合タンパク質に近接していることを示唆する。 【０２５１】 幾つかの実施形態において、結合の著しい低下は、抗原結合タンパク質とバリアントＰＣＳＫ９抗原間での結合親和性、ＥＣ５０及び／又は能力が、抗原結合タンパク質と野生型ＰＣＳＫ９（例えば、配列番号１及び／又は配列番号３０３に示されている。）間での結合と比べて、１０％超、２０％超、４０％超、５０％超、５５％超、６０％超、６５％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超又は９５％超低下していることを意味する。ある種の実施形態において、結合は、検出可能な限界を下回って低下する。 ・・・ 【０２５６】 幾つかの実施形態において、野生型ＰＣＳＫ９タンパク質（例えば、配列番号１又は配列番号３０３）と比べて、以下の変異：配列番号１又は配列番号３０３内のＲ２０７Ｅ、Ｄ２０８Ｒ、Ｒ１８５Ｅ、Ｒ４３９Ｅ、Ｅ５１３Ｒ、Ｖ５３８Ｒ、Ｅ５３９Ｒ、Ｔ１３２Ｒ、Ｓ３５１Ｒ、Ａ３９０Ｒ、Ａ４１３Ｒ及びＥ５８２Ｒの１つ又はそれ以上（例えば、１、２、３、４、５など）を有するバリアントＰＣＳＫ９タンパク質に対して、ＡＢＰの結合が著しく低下又は増加する。幾つかの実施形態において、結合は低下する。幾つかの実施形態において、結合の低下は、ＥＣ５０の変化として観察される。幾つかの実施形態において、ＥＣ５０の変化は、ＥＣ５０の数値の増加（従って、結合の減少）である。」 （ケ）「【０２７０】 ある種の治療的用途及び医薬組成物 ある種の事例において、ＰＣＳＫ９活性は、多数のヒトの病状と相関する。例えば、ある種の事例において、高すぎる又は低すぎるＰＣＳＫ９活性は、高コレステロール血症などのある種の症状と相関する。従って、ある種の事例において、ＰＣＳＫ９活性を調節することは治療的に有用であり得る。ある種の実施形態において、ＰＣＳＫ９に対する中和的抗原結合タンパク質は、少なくとも１つのＰＣＳＫ９活性（例えば、ＬＤＬＲへの結合）を調節するために使用される。このような方法は、上昇した血清コレステロールレベルと関連する、又は上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し、及び／又は予防し、及び／又は疾患のリスクを低減することができる。」 イ 実施例の記載（摘示箇所に基づき当審がまとめた内容で示す。） 発明の詳細な説明において、本願発明の「配列番号３０３のＰＣＳＫ９タンパク質」は、「野生型ＰＣＳＫ９タンパク質」と同義であると認められるので、以下においても、同義のものとする。 （ア）ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ｒ）マウスに対してヒトＰＣＳＫ９で免疫化する工程、ＰＣＳＫ９を用いてＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を遮断・阻害する抗体を選択する工程、を含む工程（実施例１～９）によって、抗ＰＣＳＫ９抗体を選択した。この際、野生型ＰＣＳＫ９に結合する抗体を選択する一次スクリーニングでは合計３１０４のハイブリドーマを選択し（実施例３の【０３２６】～【０３２８】）、その中の３０００個の陽性を再スクリーニングする二次スクリーニングでは合計２４４１のハイブリドーマを選択し（実施例３の【０３２９】）、その中からヒトとマウスＰＣＳＫ９の両方に結合できる５７９個の抗体を選択し（実施例３の【０３３０】）、その中からＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を遮断・阻害する３８４個の抗体を選択した（実施例３の【０３３１】～【０３３２】）。その後、競合ＥＬＩＳＡを使用したエピトープビニングによりグループ分けを行い、その結果として、ビン１～５の５つの各ビンに属する抗体クローン名が以下の表３７．１に示される（実施例３７）。 ［図：0001433371000001.jpg］ （イ）前記（ア）に記載するエピトープビニングでビン１に属する２１Ｂ１２、及びビン３に属する３１Ｈ４について、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合の遮断効果、野生型マウスにおける血清コレステロール低下効果等の生理学的活性を確認した。（実施例１１～１７） （ウ）３１Ｈ４のＦａｂ断片に結合された完全長ＰＣＳＫ９の結晶構造から、３１Ｈ４の５オングストローム内に存在するＰＣＳＫ９残基として、配列番号３における、Ｗ７２、Ｆ１５０、Ａ１５１、Ｑ１５２、Ｔ２１４、Ｒ２１５、Ｆ２１６、Ｈ２１７、Ａ２２０、Ｓ２２１、Ｋ２２２、Ｓ２２５、Ｈ２２６、Ｃ２５５、Ｑ２５６、Ｇ２５７、Ｋ２５８、Ｎ３１７、Ｆ３１８、Ｔ３４７、Ｌ３４８、Ｇ３４９、Ｔ３５０、Ｌ３５１、Ｅ３６６、Ｄ３６７、Ｄ３７４、Ｖ３８０、Ｓ３８１、Ｑ３８２、Ｓ３８３又はＧ３８４（これらアミノ酸位置は、【０５３３】～【０５３４】によれば、配列番号３０３における、Ｗ４２、Ｆ１２０、Ａ１２１、Ｑ１２２、Ｔ１８４、Ｒ１８５、Ｆ１８６、Ｈ１８７、Ａ１９０、Ｓ１９１、Ｋ１９２、Ｓ１９５、Ｈ１９６、Ｃ２２５、Ｑ２２６、Ｇ２２７、Ｋ２２８、Ｎ２８７、Ｆ２８８、Ｔ３１７、Ｌ３１８、Ｇ３１９、Ｔ３２０、Ｌ３２１、Ｅ３３６、Ｄ３３７、Ｄ３４４、Ｖ３５０、Ｓ３５１、Ｑ３５２、Ｓ３５３又はＧ３５４に当たる。）、３１Ｈ４の５ないし８オングストローム内に存在するＰＣＳＫ９残基として、配列番号３における、Ｋ６９、Ｄ７０・・・Ｅ２１１・・・Ｑ３８７（これらアミノ酸配列は、配列番号３０３におけるＫ３９、Ｄ４０・・・Ｅ１８１・・・Ｑ３５７）を同定した（実施例２９）（本願発明で特定される位置に当審が下線を付した。）。 （エ）２１Ｂ１２のＦａｂ断片に結合されたＰＣＳＫ９ＰｒｏＣａｔ（配列番号３の３１から４４９）の結晶構造から、２１Ｂ１２の５オングストローム内に存在するＰＣＳＫ９残基として、配列番号３における、Ｓ１５３、Ｓ１８８、Ｉ１８９、Ｑ１９０、Ｓ１９１、Ｄ１９２、Ｒ１９４、Ｅ１９７、Ｇ１９８、Ｒ１９９、Ｖ２００、Ｄ２２４、Ｒ２３７、Ｄ２３８、Ｋ２４３、Ｓ３７３、Ｄ３７４、Ｓ３７６、Ｔ３７７及びＦ３７９（これらアミノ酸位置は、【０５３３】～【０５３４】によれば、配列番号３０３における、Ｓ１２３、Ｓ１５８、Ｉ１５９、Ｑ１６０、Ｓ１６１、Ｄ１６２、Ｒ１６４、Ｅ１６７、Ｇ１６８、Ｒ１６９、Ｖ１７０、Ｄ１９４、Ｒ２０７、Ｄ２０８、Ｋ２１３、Ｓ３４３、Ｄ３４４、Ｓ３４６、Ｔ３４７及びＦ３４９に当たる。）を同定した（実施例３０、本願発明で特定される位置に当審が下線を付した。）。 （オ）前記（ア）に記載するエピトープビニングでビン１に属する２１Ｂ１２、ビン３に属する３１Ｈ４、ビン５に属する３１Ａ４、ビン２に属する１２Ｈ１１、及びビン４に属する３Ｃ４の抗ＰＣＳＫ９抗体について、アルギニン／グルタミン酸スキャニングによるエピトープマッピングを行った（実施例３９の【０４９７】～【０５００】）。以下の表３９．１に示される、ＰＣＳＫ９の一アミノ酸をアルギニン又はグルタミン酸に変異させた種々のＰＣＳＫ９バリアントを準備した上で、抗ＰＣＳＫ９抗体のＰＣＳＫ９野生型とそのバリアントへの結合を同じウェル中で比較するビーズをベースとした多重化アッセイを行い、得られた結合データに対してフィッティングされたロジスティックモデルに基づきＥＣ５０を求め、変異型結合曲線と野生型結合曲線のＥＣ５０を比較した（実施例３９の【０５０３】～【０５１６】）。その結果として、以下の表３９．５において、２１Ｂ１２では、Ｒ２０７Ｅ、Ｄ２０８Ｒの各バリアントでＥＣ５０がシフトすること（Ｄ２０８ＲはＥＣ５０を減少させることも脚注で記載されている。）、３１Ｈ４では、Ｒ１８５ＥのバリアントでＥＣ５０がシフトすること、３１Ａ４では、Ｒ４３９Ｅ、Ｅ５１３Ｒ、Ｖ５３８Ｒ、Ｅ５３９Ｒの各バリアントでＥＣ５０がシフトすること、１２Ｈ１１では、Ｔ１３２Ｒ、Ｓ３５１Ｒ、Ａ３９０Ｒ、Ａ４１３Ｒの各バリアントでＥＣ５０がシフトすること、３Ｃ４では、Ｅ５８２ＲのバリアントでＥＣ５０がシフトすることを示した（実施例３９の【０５１７】～【０５２２】、本願発明で特定される位置に当審が下線を付した。）。 ［図：0001433371000002.jpg］ ［図：0001433371000003.jpg］ （２）判断 ア 本願発明 本願発明は、前記第２に示すとおりのものであって、「単離されたモノクローナル抗体」という物の発明が、次のとおりの「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」という二つの性質によって特定されている。 （ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違に関する発明特定事項 「第一の様式で配列番号３０３のＰＣＳＫ９タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体であって、第二の様式でＰＣＳＫ９のバリアントに結合し」、「前記ＰＣＳＫ９バリアントは、配列番号３０３の２０７、２０８、１８５、１８１、４３９、５１３、５３８、５３９、１３２、３５１、３９０、４１３、５８２、１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４を含む又はこれらからなる群から選択される位置に１つの点変異を有し、前記第一の様式が第一のＥＣ５０を含み、前記第二の様式は第二のＥＣ５０を含み、並びに第一の様式に対する値は第二の様式に対する値と異なる」 （ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和に関する発明特定事項 「前記単離されたモノクローナル抗体はＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和し」 イ 実施可能要件の判断 物の発明における発明の「実施」とは、その物の生産、使用等をする行為をいう（特許法第２条第３項第１号）から、特許法第３６条第４項第１号の「その実施をすることができる」（実施可能要件）とは、その物を生産することができ、かつ、その物を使用できることである。したがって、物の発明については、発明の詳細な説明の記載又はその示唆及び出願当時の技術常識に基づき、当業者が過度の試行錯誤を要することなく、その物を生産することができ、かつ、その物を使用できるのであれば、上記の実施可能要件を満たすということができる。 本願発明は、前記アのとおり、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」という、２つの性質によって特定された「モノクローナル抗体」という物の発明であるから、実施可能要件を満たすためには、（ａ）及び（ｂ）の性質を兼ね備えた「モノクローナル抗体」という本願発明の全体について、発明の詳細な説明において、本願出願日当時の技術常識にも基づき、当業者が過度の試行錯誤を要することなく生産することができるように記載されていることが必要である。以下、この観点から検討する。 （ア）発明の詳細な説明における抗ＰＣＳＫ９抗体の生産に関する記載 発明の詳細な説明には、抗ＰＣＳＫ９抗体の生産について、一般には、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するトランスジェニックマウスをＰＣＳＫ９で免疫化し、ＰＣＳＫ９に対する抗体を発現する当該マウスからリンパ細胞を得て、当該リンパ細胞から不死化ハイブリドーマ細胞株を調製し、当該ハイブリドーマ細胞株をスクリーニング、選択して、ＰＣＳＫ９に対して特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を取得できること（前記（１）ア（キ）の【０２１２】）、他の手段としては、単一のＦａｂ又はＦｖ抗体断片をコードするポリヌクレオチドを有し、これをファージ粒子の表面上に発現させたファージを用いる、ファージディスプレイ技術を使用でき、当該技術においては、ヒト抗体遺伝子の完全なレパートリーが末梢血リンパ球からヒトＶ遺伝子をクローニングすることで作製されること（前記（１）ア（キ）の【０２１０】）が記載されている。 抗ＰＣＳＫ９抗体とＰＣＳＫ９タンパク質又はＰＣＳＫ９バリアントとの結合のＥＣ５０については、抗ＰＣＳＫ９抗体がＰＣＳＫ９タンパク質と比較してＰＣＳＫ９バリアントとの間で結合能力の変化が生じるときにＥＣ５０の変化も生じること、結合の著しい変化をもたらすバリアントにおける変異は、変異を受けたＰＣＳＫ９残基が抗ＰＣＳＫ９抗体との結合において関与、近接することを示唆すること（前記（１）ア（ク）の【０２５０】）が記載されている。 また、抗ＰＣＳＫ９抗体によるＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和については、「「中和抗原結合タンパク質」又は「中和抗体」という用語は、リガンドに結合し、そのリガンドの生物学的効果を妨げ、又は低下させる、それぞれ、抗原結合タンパク質又は抗体を表す。これは、例えば、リガンド上の結合部位を直接封鎖することによって、又はリガンドに結合し、間接的な手段（リガンド中の構造的又はエネルギー的変化など）を通じて、リガンドの結合能を変化させることによって行うことができる。・・・ＰＣＳＫ９抗原結合タンパク質の場合には、このような中和分子は、ＰＣＳＫ９がＬＤＬＲを結合する能力を低減させることができる。幾つかの実施形態において、競合アッセイを介して、中和能力を性質決定し、及び／又は記載する。幾つかの実施形態において、中和能力は、ＩＣ５０又はＥＣ５０値の観点で記載される。」（前記（１）ア（オ）の【０１３８】）と記載されている。 そして、発明の詳細な説明の実施例においては、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含有するＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（Ｒ）マウスに対してＰＣＳＫ９を抗原として免疫化することで抗ＰＣＳＫ９抗体を作製し、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を遮断・阻害する抗体を選択した後、エピトープビニングによるグループ分けを行ったこと（前記（１）イ（ア））、エピトープビニングの結果、異なるビンに属することとなった２１Ｂ１２、３１Ｈ４、３１Ａ４、１２Ｈ１１、及び３Ｃ４について、ＰＣＳＫ９の一アミノ酸をアルギニン又はグルタミン酸に変異させた種々のＰＣＳＫ９バリアントを用いたアルギニン／グルタミン酸スキャンニングを行い、野生型とバリアントでＥＣ５０がシフトする残基を同定したこと（前記（１）イ（オ））が具体的に記載されている。 以上のとおり、発明の詳細な説明には、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和する抗ＰＣＳＫ９抗体をスクリーニングにより得ること、得られた抗ＰＣＳＫ９抗体について、野生型ＰＣＳＫ９への結合のＥＣ５０と一アミノ酸を変異させた種々のＰＣＳＫ９バリアントへの結合のＥＣ５０とを測定して、それらの値を比較することが記載されているに過ぎない。すなわち、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和する抗ＰＣＳＫ９抗体について、ＰＣＳＫ９タンパク質及びそのバリアントへの結合のＥＣ５０の測定をすることにより、どのようなバリアントにおいてＥＣ５０の相違を有するかを調べる方法が記載されるにとどまっている。ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和する抗ＰＣＳＫ９抗体であって、ＰＣＳＫ９タンパク質及びその「特定の」バリアントへの結合のＥＣ５０の相違を生じるものをどのように作製するかについて何ら技術的な情報が記載されていない以上、発明の詳細な説明に、ある抗ＰＣＳＫ９抗体が（ａ）及び（ｂ）の両性質を兼ね備えているか否かを調べる方法が記載されているだけでは、（ａ）及び（ｂ）の両性質を兼ね備えた抗体の生産方法が記載されているとは認めることができない。 （イ）発明の詳細な説明において具体的に示されている本願発明に属する抗体 発明の詳細な説明において、ＰＣＳＫ９バリアントに対して野生型と比較して、抗ＰＣＳＫ９抗体との結合のＥＣ５０がシフトするＰＣＳＫ９残基を同定したことを具体的に開示する記載は、実施例３９（前記（１）イ（オ））のみであるところ、前記アに示す「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」に関する発明特定事項を満たすことが具体的に実証されている抗ＰＣＳＫ９抗体は、表３９．５に記載される２１Ｂ１２、３１Ｈ４、３１Ａ４、１２Ｈ１１、及び３Ｃ４の五つのみである。 そして、これら五つの抗体は、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を遮断・阻害する抗体を選択することで同定されたものであるから、基本的には、前記アに示す「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」に関する発明特定事項を満たすものと推認できるにもかかわらず、発明の詳細な説明には、「幾つかの実施形態において、ＡＢＰ２７Ｂ２、１３Ｈ１、１３Ｂ５及び３Ｃ４は、非中和ＡＢＰであり、３Ｂ６、９Ｃ９及び３１Ａ４は弱い中和物質であり、表２中の残りのＡＢＰは強い中和物質である。」（前記（１）ア（オ）の【０１３８】、下線は当審が付した。）と記載され、３Ｃ４は非中和ＡＢＰであると明記されている。よって、３Ｃ４は、「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」の性質は有していないといえるから、３Ｃ４を除く２１Ｂ１２、３１Ｈ４、３１Ａ４、及び１２Ｈ１１の四つが「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」の両性質を兼ね備えたものと認める。 ここで、これら四つの抗体は、それぞれ別のビンに属する抗体であり、それぞれのビンに属する抗体としてこれら四つの抗体以外の抗体も記載されている（前記（１）イ（ア）の表３７．１）。しかし、ビンは、競合ＥＬＩＳＡに基づく抗体間の競合関係によるグループ分けであり、同じビンに属する抗体であっても競合が立体障害による場合など、必ずしも同一あるいは近接したエピトープを認識するとはいえないのが本願出願日当時の技術常識である。たとえ、エピトープが近接した抗体同士であっても、野生型ＰＣＳＫ９への結合のＥＣ５０とアミノ酸変異を有するＰＣＳＫ９バリアントへの結合のＥＣ５０までもが同様であるかどうかは、実験的に調べてみなくてはわからないことである。したがって、上記四つの抗体のそれぞれと同じビンに属するとしても、上記四つの抗体のように、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」の両性質を兼ね備えているか否かは不明である。 このとおり、実施例３９以外の記載や本願出願日当時の技術常識を参酌しても、発明の詳細な説明において具体的に示されている本願発明に属する抗体は、２１Ｂ１２、３１Ｈ４、３１Ａ４、及び１２Ｈ１１の四つのみである。 （ウ）発明の詳細な説明の記載及び本願出願日当時の技術常識に基づき、実施可能要件を満たすといえる本願発明の範囲 本願出願日当時、部位特異的アミノ酸改変など、タンパク質のバリアントの製造方法は知られており、あるモノクローナル抗体について、それが認識するエピトープを変化させないようなごくわずかなアミノ酸配列改変を施した抗体バリアントを生産することはできたと認められるから、本願発明の範囲において、前記（イ）に示す２１Ｂ１２、３１Ｈ４、３１Ａ４、及び１２Ｈ１１の四つの抗体に加えて、これら抗体と極めて近い構造を有し、その結果「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」の両性質を兼ね備えた抗体についても、当業者が過度の試行錯誤を要することなく生産できるものであり、実施可能要件を満たす部分と認められる。 （エ）本願発明の範囲で実施可能要件を満たさない部分 しかしながら、本願発明は、例えば次のａ～ｇの点で、明らかに上記（ウ）で認めた部分を大きく超えるものであるから、実施可能要件を満たさない。 ａ 本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」に関する発明特定事項には、発明の詳細な説明の表３９．５（前記（１）イ（オ））の「ＥＣ５０シフトのヒット」で示されていないアミノ酸位置である、「配列番号３０３の」「１８１」、「１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４」「から選択される位置」によって特定される事項が含まれる。 ここで、「配列番号３０３の」「１８１」の「位置」は、発明の詳細な説明の実施例２９において、３１Ｈ４とＰＣＳＫ９が結合する際に、５ないし８オングストローム内に存在するＰＣＳＫ９残基として示されているものである（前記（１）イ（ウ））が、当該アミノ酸位置の変異とＥＣ５０シフトの関係が何ら示されていないから、「配列番号３０３の」「１８１」の「位置」を選択した場合の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たす抗体が、発明の詳細な説明において何ら具体的に記載されていないといえる。 また、「配列番号３０３の」「１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４」「から選択される位置」は、発明の詳細な説明の表３９．５の「Ｂｍａｘシフトのヒット」で示されているが、同一の抗体であってもＥＣ５０シフトをもたらすアミノ酸の変異位置とＢｍａｘシフトをもたらすアミノ酸の変異位置が異なることは、当該表３９．５の結果から明らかである。すなわち、Ｂｍａｘをシフトさせたからといって、必ずしもＥＣ５０シフトをシフトさせるとは認められないのだから、「１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４」「から選択される位置」を選択した場合の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たす抗体が、存在するのかどうかさえ、明らかでない。 そして、抗体の抗原への結合性は、抗体の抗原結合領域の立体構造により決定付けられるものであるところ、本願出願日当時、その結合特異性や結合力価を所望のものに変更するように抗原結合領域の立体構造を自由に設計することができるとはいえないのが技術常識（以下、「技術常識Ａ」という。）であったことに鑑みると、「配列番号３０３の」「１８１」の「位置」、又は「配列番号３０３の」「１６２、１６４、１６７、１２３、１２９、３１１、３１３、３３７、５１９、５２１及び５５４」「から選択される位置」で特定される本願発明のモノクローナル抗体を当業者が生産できるとは認められない。 したがって、本願発明には、発明の詳細な説明に、本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たすことが理解できるように記載されている抗体以外の抗体が含まれているから、発明の詳細な説明に当業者が実施できる程度に記載された範囲を超えている。 ｂ 本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」に関する発明特定事項では、点変異を有するアミノ酸位置が特定されているが、どのアミノ酸に変異させるかは具体的に特定されていない。例えば発明の詳細な説明の表３９．５の「ＥＣ５０シフトのヒット」で示されているアミノ酸変異である「Ｒ２０７Ｅ」と対応して、本願発明では「配列番号３０３の」「２０７」の「位置」と特定される事項が含まれるものの、「Ｒ２０７Ｅ」に限らず「Ｒ２０７」を任意のアミノ酸に変異させる場合も含んでいる。そして、任意のアミノ酸に変異させた場合の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たすモノクローナル抗体は、発明の詳細な説明において何ら具体的に記載されていない。 そして、抗体の抗原バリアントへの結合性は、抗原の変異位置が同じであっても、変異に用いられるアミノ酸の種類によって大きく異なり得ることが本願出願日当時の技術常識であったこと、及び上記技術常識Ａにも鑑みると、ＰＣＳＫ９バリアントが任意のアミノ酸に変異させる場合を含む本願発明のモノクローナル抗体を当業者が生産できるとは認められない。 したがって、本願発明には、発明の詳細な説明に、本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たすことが理解できるように記載されている抗体以外の抗体が含まれているから、発明の詳細な説明に当業者が実施できる程度に記載された範囲を超えている。 ｃ ３Ｃ４は、前記（イ）に示すとおり発明の詳細な説明において非中和抗体と明記されているものであって、本願発明の「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」に関する発明特定事項を満たすものではないにも関わらず、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」に関する発明特定事項には、発明の詳細な説明の表３９．５（前記（１）イ（オ））の「ＥＣ５０シフトのヒット」の「３Ｃ４」部分で示される「配列番号３０３の」「５８２」「から選択される位置」によって特定される事項が含まれる。（ｂ）の発明特定事項を満たさない抗体についてのＥＣ５０シフトの実験で同定されたアミノ酸位置が、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」に関する発明特定事項のアミノ酸位置に含まれている。そして、上記技術常識Ａにも鑑みると、「配列番号３０３の」「５８２」「から選択される位置」で特定される本願発明のモノクローナル抗体を当業者が生産できるとは認められない。 したがって、本願発明には、発明の詳細な説明に、本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」の両性質を満たすことが理解できるように記載されている抗体以外の抗体が含まれているから、発明の詳細な説明に当業者が実施できる程度に記載された範囲を超えている。 ｄ 本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質への結合のＥＣ５０に関する発明特定事項」には、「配列番号３０３の２０７、・・・、５２１及び５５４を含む」「群から選択される位置」（下線は当審が付した。）によって特定される事項が含まれる。「配列番号３０３の２０７、・・・、５２１及び５５４を含む」「群」とは、配列番号３０３の全ての位置からなる群の場合もあるから、当該特定には、配列番号３０３の任意のアミノ酸位置によって特定される事項が含まれており、これら任意のアミノ酸位置には、ＥＣ５０シフトに限らず、Ｂｍａｘシフト、抗ＰＣＳＫ９抗体と近接するＰＣＳＫ９残基に関する実験データや情報が発明の詳細な説明に何ら開示されていないアミノ酸位置が多数含まれる。しかしながら、ＰＣＳＫ９に関して任意の位置でアミノ酸を変異させた場合の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たすモノクローナル抗体は、発明の詳細な説明において何ら具体的に記載されていない。そして、上記技術常識Ａにも鑑みると、「配列番号３０３の２０７、・・・、５２１及び５５４を含む」「群から選択される位置」で特定される本願発明のモノクローナル抗体を当業者が生産できるとは認められない。 したがって、本願発明には、発明の詳細な説明に、本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たすことが理解できるように記載されている抗体以外の抗体が含まれているから、発明の詳細な説明に当業者が実施できる程度に記載された範囲を超えている。 ｅ ある抗原に対するモノクローナル抗体について、当該抗原の結合部位が一部重なる、すなわちエピトープが一部重なる別のモノクローナル抗体との間で、抗原結合領域の構造が類似しており同様の結合性を示すとは限らないことが本願出願日当時の技術常識であったから、例えば発明の詳細な説明の表３９．５に示される「Ｒ２０７」又は「Ｄ２０８」における変異によってＥＣ５０シフトが引き起こされる２１Ｂ１２以外の抗体について、当該抗体が２１Ｂ１２と抗原結合領域の構造が類似し、同様の結合性を示すとは限らない。すなわち、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」に関する発明特定事項において、同一のアミノ酸位置を選択する場合であっても、当該アミノ酸位置でＥＣ５０シフトが生じることが実証された抗体以外の抗体まで含むように本願発明は特定されている。そして、上記技術常識Ａにも鑑みると、このように特定される本願発明のモノクローナル抗体を当業者が生産できるとは認められない。 したがって、本願発明には、発明の詳細な説明に、本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たすことが理解できるように記載されている抗体以外の抗体が含まれているから、発明の詳細な説明に当業者が実施できる程度に記載された範囲を超えている。 ｆ タンパク質における点変異は、当該点変異の位置における立体構造を変化させるだけでなく、それ以外の部分の立体構造をも変化させる場合があることが本願出願日当時の技術常識であったから、例えば「第一の様式で配列番号３０３のＰＣＳＫ９タンパク質に結合する単離されたモノクローナル抗体であって、第二の様式でＰＣＳＫ９のバリアントに結合し」、「前記ＰＣＳＫ９バリアントは、配列番号３０３の２０７」の「位置に１つの点変異を有し、前記第一の様式が第一のＥＣ５０を含み、前記第二の様式は第二のＥＣ５０を含み、並びに第一の様式に対する値は第二の様式に対する値と異なる」（下線は当審が付した。）抗ＰＣＳＫ９抗体は、必ずしも配列番号３０３の２０７のアミノ酸に結合する抗体のみならず、２０７のアミノ酸が変異することによって構造的に影響を受けるアミノ酸に結合する抗体を含み得る。すなわち、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」に関する発明特定事項で特定されるアミノ酸位置には必ずしも結合しない抗体まで含むように本願発明は特定されていることとなる。 したがって、本願発明には、発明の詳細な説明に、本願発明の「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」の性質を満たすことが理解できるように記載されている抗体以外の抗体が含まれているから、発明の詳細な説明に当業者が実施できる程度に記載された範囲を超えている。 ｇ ある抗ＰＣＳＫ９抗体が（ａ）及び（ｂ）の両性質を兼ね備えているか否かを調べる方法が記載されているだけでは、（ａ）及び（ｂ）の両性質を兼ね備えた抗体の生産方法が記載されているとは認めることができないことは、前記（ア）で述べたとおりであるが、発明の詳細な説明は、当業者が抗ＰＣＳＫ９抗体をスクリーニングすることで過度の負担なく本願発明の抗体を得ることができる程度に記載されていないことについて、念のため指摘する。 前記（ア）に示す発明の詳細な説明の開示内容、及び所望の結合活性や中和活性を有するモノクローナル抗体を作製するためには、一般的にこれら活性を網羅的に調べるスクリーニングを行う必要があることに鑑みると、抗ＰＣＳＫ９抗体の生産に関するこれら広範囲の抗体を生産するためには、マウスに対してＰＣＳＫ９を抗原として免疫化する工程、前記工程で得られる抗ＰＣＳＫ９抗体群から、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和するものを選択する工程、本願発明で特定されるアミノ酸位置においてＰＣＳＫ９を他の任意のアミノ酸に変異させた種々のＰＣＳＫ９バリアントを準備した上で、これらバリアントに対する結合がＰＣＳＫ９野生型に対する結合と比較してＥＣ５０の点で変化する抗体を選択する工程を含む手順を繰り返し実施する必要があるが、これは、当業者にとって過度の負担を要することである。 特に上記の「本願発明で特定されるアミノ酸位置においてＰＣＳＫ９を他の任意のアミノ酸に変異させた種々のＰＣＳＫ９バリアントを準備した上で、これらバリアントに対する結合がＰＣＳＫ９野生型に対する結合と比較してＥＣ５０の点で変化する抗体を選択する工程」においては、当該「種々のＰＣＳＫ９バリアント」として、本願発明で特定されるアミノ酸位置において、野生型以外の様々なアミノ酸に変異させた、数多のバリアント、すなわち、天然アミノ酸に置換すると仮定したとしても、２４箇所（「２０７、２０８、１８５・・・５１９、５２１及び５５４」の数）の各位置での変異アミノ酸の１９個（タンパク質を構成する天然アミノ酸の数から野生型を除いた数）を掛け合わせた４５６個ものバリアントを調製する必要があり、スクリーニング対象となる膨大な抗体群の一つ一つについて、これらバリアントと野生型に対するＥＣ５０を算出して比較する必要がある。 しかも、上記ｄに記載するように、本願発明は、「配列番号３０３の２０７、・・・、５２１及び５５４を含む」「群から選択される位置」（下線は当審が付した。）という場合も含み、「配列番号３０３の２０７、・・・、５２１及び５５４を含む」「群」とは、配列番号３０３の全てのアミノ酸位置を意味すると解されるから、本願発明は、配列番号３０３の任意のアミノ酸位置に点変異を有するバリアントにより「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」を特定した場合も含んでいる。この場合は「種々のＰＣＳＫ９バリアント」の変異箇所は上記２４箇所ではなく、配列番号３０３に示される６８０のアミノ酸（残基）からなるアミノ酸配列の全ての箇所において変異するバリアントを含むのだから、６８０箇所の全ての位置での変異を有する（天然アミノ酸に限ったとしても）１２，９２０個ものバリアントを調製し、スクリーニング対象となる膨大な抗体群の一つ一つについて、これらバリアントと野生型に対するＥＣ５０を算出して比較する必要がある。これは、当業者といえども、過度な負担を強いられる作業である。 また、発明の詳細な説明において、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和するものを選択して得られた３Ｃ４が、実際には中和活性を有しない抗ＰＣＳＫ９抗体であったと記載されている（前記（１）ア（オ）の【０１３８】）ことからしても、スクリーニング対象となる膨大な抗体群から、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和するものを網羅的に選択したとしても、当該アッセイの精度やその後の培養工程でのハイブリドーマ株の性質の変化から、選択された抗体が中和活性を有さなくなることもあるから、網羅的なアッセイによって絞られた各抗体について、再度個別に中和活性を有することを確認する負担も必要となる。 （オ）小括 以上のとおり、本願発明は、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」の両性質を兼ね備えた「モノクローナル抗体」という本願発明の全体について、発明の詳細な説明において、本願出願日当時の技術常識にも基づき、当業者が過度の試行錯誤を要することなく、その全体について生産することができるように記載されているとは認められず、実施可能要件を満たさない。 （３）請求人の主張 請求人は、令和７日６月３日提出の意見書において、以下の点から、本願発明は実施可能要件、及びサポート要件を満たすものであることを主張している。 ・発明の詳細な説明におけるＥＣ５０又はＢｍａｘの変化に係る開示について、ＥＣ５０は、野生型抗原と変異型抗原に対する抗体の結合曲線間の比較を可能にする結合曲線の中点の測定値であり、Ｂｍａｘは、曲線フィッティングと生のデータポイントからの最大シグナルの測定値であり、部位指定変異導入によるエピトープマッピングについて記載する参考文献１（METHODS: Companion to Methods in Enzymology 9, 508-515 (1996)）には、野生型抗原と変異型抗原に対する結合曲線の変化を比較して抗体の結合に影響を与える変異を調べるという同様のアプローチが示されている。 当該主張について検討する。 抗体のエピトープマッピングにおいて、野生型抗原と変異型抗原に対する抗体の結合性の変化を分析する手法が用いられていることは、提示された参考文献１も参酌した上で把握できる一方、当該手法によって抗体の結合性の変化を生じるアミノ酸の変異位置が同定された後、当該抗体と抗原結合領域の構造及び結合性が類似した抗体以外の抗体であって、同定された位置の任意のアミノ酸変異によって結合性の変化を生じる抗体を当業者が過度の試行錯誤なく生産できることの根拠は何ら示されていない。 また、抗体の抗原に対する結合性が、野生型と一アミノ酸変異を有するバリアントとの間で変化するような変異箇所が同定されたとしても、前記（２）イ（エ）ｆで述べるとおり、タンパク質における点変異は、当該点変異の位置における立体構造を変化させるだけでなく、それ以外の部分の立体構造をも変化させる場合があることが本願出願日当時の技術常識であり、変異箇所以外に結合する抗体も当該変異に基づく立体構造の変化によって結合性が変化することに鑑みると、結合性が変化するアミノ酸位置の同定によって、抗体の抗原結合箇所に関する示唆が与えられるとしても、その同定には至らないといえる。そして、発明の詳細な説明の表３９．５をみると、同一の抗体であっても、ＥＣ５０シフトをもたらすアミノ酸の変異位置とＢｍａｘシフトをもたらすアミノ酸の変異位置が異なることを把握できるから、これらの測定のみをもって、抗体の抗原結合箇所、すなわちエピトープの同定に至らないことは明らかである。 そうすると、前記（２）イ（エ）で述べるとおり、発明の詳細な説明に具体的に開示された抗体以外の極めて広範囲の抗体を包含する本願発明について、当審の判断を覆す事情は見当たらず、請求人の上記主張は採用できない。 ２ 理由２（サポート要件）について （１）本願明細書の発明の詳細な説明の記載 本願明細書の発明の詳細な説明には、前記１（１）に示すとおりの事項が記載されている。 （２）判断 ア 本願発明 本願発明は、前記１（２）アに示すとおり、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」という、２つの性質によって特定されているものである。 イ 本願発明が解決しようとする課題 本願発明の「前記単離されたモノクローナル抗体はＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を中和し」という発明特定事項について、発明の詳細な説明には、「幾つかの態様において、本発明は、ＰＣＳＫ９に結合し、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）低下効果を低減させる中和抗体を含む。」（前記１（１）ア（イ）の【００３８】）、「幾つかの実施形態において、本明細書中に提供されている抗原結合タンパク質は、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用を妨害し、遮断し、低下させ、又は調節することができる。このような抗原結合タンパク質は、「中和」と表される。・・・上記中和物質は何れも、対象中に存在している遊離のＬＤＬＲのより大きな量をもたらすことができ、これにより、ＬＤＬに結合しているより多くのＬＤＬＲがもたらされる（これにより、対象中のＬＤＬの量を低下させる。）。続いて、これは、対象中に存在する血清コレステロールの量の低下をもたらす。」（前記１（１）ア（カ）の【０１５５】）、「ある種の実施形態において、ＰＣＳＫ９に対する中和的抗原結合タンパク質は、少なくとも１つのＰＣＳＫ９活性（例えば、ＬＤＬＲへの結合）を調節するために使用される。このような方法は、上昇した血清コレステロールレベルと関連する、又は上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し、及び／又は予防し、及び／又は疾患のリスクを低減することができる。」（前記１（１）ア（ケ）の【０２７０】）等と記載されている。 以上より、本願発明が解決しようとする課題（以下、単に「本願発明の課題」ともいう。）は、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を遮断し、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）低下効果を低減させる中和抗体であって、上昇した血清コレステロールレベルと関連する、又は上昇したコレステロールレベルが関連する疾患を治療し、及び／又は予防し、及び／又は疾患のリスクを低減することができる、ＰＣＳＫ９に結合するモノクローナル抗体を提供すること、と認められる。 ウ サポート要件の判断 特許請求の範囲の記載が、明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明であって、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が本願出願日当時の技術常識等に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 この点、前記１（２）イに記載したとおり、発明の詳細な説明は、本願発明をその全体について当業者が実施できる程度に記載されていない。このことは、言い換えれば、本願発明には、発明の詳細な説明に課題が解決できると当業者が認識できるように記載されていない部分が多く含まれる、ということである。 そうすると、前記１（２）アに示す「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」という二つの性質で特定される本願発明の全体については、発明の詳細な説明の記載、及び本願出願日当時の技術常識によっても、ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲの結合を遮断し、ＬＤＬＲに対するＰＣＳＫ９の低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）低下効果を低減させる中和活性を示し、上記課題を解決できると当業者が認識できるとはいえない。 よって、本願発明は、サポート要件を満たさない。 請求人の主張を採用できないことは、前記１（３）に示したとおりである。 ３ 理由１（明確性）について （１）明確性要件の判断 特許法第３６条第６項第２号は、特許請求の範囲の記載に関し、特許を受けようとする発明が明確でなければならない旨規定する。そして、特許を受けようとする発明が明確か否かは、特許請求の範囲の記載だけではなく、願書に添付した明細書の記載及び図面を考慮し、また、当業者の本願出願日当時における技術常識を基礎として、特許請求の範囲の記載が、第三者に不測の不利益を及ぼすほどに不明確であるか否かという観点から判断すべきである。 本願発明の「単離されたモノクローナル抗体」は、前記１（２）アに示すとおり、「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」という二つの性質のみによって特定されているものであって、構造に関する発明特定事項は含んでいない。 そして、前記１（２）イ（ア）に記載したとおり、発明の詳細な説明には、本願発明の抗体を生産する方法自体は記載されておらず、ある抗ＰＣＳＫ９抗体が「（ａ）ＰＣＳＫ９タンパク質及びその特定のバリアントへの結合のＥＣ５０の相違」及び「（ｂ）ＰＣＳＫ９とＬＤＬＲ間の相互作用の中和」の性質を兼ね備えているか否かを調べる方法が記載されるにとどまり、実施例においては、当該方法により、本願発明に属することが見いだされた抗体として、２１Ｂ１２、３１Ｈ４、３１Ａ４及び１２Ｈ１１という四つが記載されているのみである。このような発明の詳細な説明の記載が、本願発明の範囲と比較して大きく不足したものであることは前記１（２）、２（２）で述べたとおりであり、このことは、言い換えれば、発明の詳細な説明の記載を参酌しても、本願発明の外縁（本願発明の範囲がどこまで広がっているか）が著しく不明確であるということになる。 このように発明の外縁（発明の範囲がどこまで広がっているか）が著しく不明確であることは、第三者に不測の不利益を及ぼすことに他ならない。 したがって、特許請求の範囲の記載だけではなく、願書に添付した明細書の記載及び図面を考慮し、また、当業者の本願出願日当時における技術常識を基礎としても、特許請求の範囲の記載が、第三者に不測の不利益を及ぼすほどに不明確であるというよりほかない。 （２）請求人の主張 請求人は、令和７日６月３日提出の意見書において、以下の点から、本願発明は明確であることを主張している。 ・アルギニン／グルタミン酸スキャニング（実施例３９）に基づく、野生型ＰＣＳＫ９と比較して結合性が変化するＰＣＳＫ９バリアントの点変異箇所を示す結果（表３９．５）は、これら変異箇所が各抗体とＰＣＳＫ９の相互作用部位であることを示している。 しかしながら、前記１（２）イ（エ）ｆに記載する事項に基づき、ＥＣ５０シフトを引き起こすアミノ酸変異位置が必ずしもＰＣＳＫ９に対する抗体の相互作用部位とはいえないし、仮に当該アミノ酸変異位置が相互作用部位であるといえるとしても、発明の詳細な説明において特定の抗体の分析で明らかになった性質を反映する本願発明は、やはり当業者にとって、どのように生産するか不明な部分、又はどのような構造、抗原に対する結合性を有する抗体を含むか不明な部分を広く包含することに何ら変わりがないから、請求人の上記主張は採用できない。 第５ むすび 以上のとおり、本願は、請求項１に係る発明について、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、特許請求の範囲の記載が同条第６項第１号及び第６項第２号に規定する要件を満たしていないから、その余について検討するまでもなく、拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。