2021-700770

特許第６８３０１６５号発明「医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物及びこれらを用いた医薬品原薬又は医薬品」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第６８３０１６５号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１－４〕について訂正することを認める。 特許第６８３０１６５号の請求項１～４に係る特許を維持する。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第６８３０１６５号の請求項１～４に係る特許についての出願は、平成３０年１２月２１日（優先権主張 平成２９年１２月２７日）を国際出願日として出願され、令和３年１月２７日にその特許権の設定登録がされ、同年２月１７日に特許掲載公報が発行され、その後、その特許に対し、同年８月５日に特許異議申立人 小池 良（以下「申立人」という。）により特許異議の申立てがされたものである。 特許異議の申立て以後の手続の経緯は以下のとおりである。 令和３年１２月２３日付け 取消理由通知 令和４年 ３月 ４日 訂正請求書及び意見書の提出（特許権者） 同年 同月２２日付け 訂正請求があった旨の通知 同年 ４月２６日 意見書の提出（申立人） 同年 ６月１６日付け 取消理由通知（決定の予告） 同年 同月２１日付け 審尋（特許権者） 同年 ８月１９日 訂正請求書、意見書及び回答書の提出（特許権者） 同年 ９月１５日付け 訂正請求があった旨の通知 なお、令和４年３月４日になされた訂正請求は、特許法１２０条の５第７項の規定により取り下げられたものとみなす。 また、令和４年９月１５日付けの訂正請求があった旨の通知に対し、申立人による意見の提出はなかった。 第２ 訂正の適否 １ 請求の趣旨及び訂正の内容 令和４年８月１９日提出の訂正請求書（以下「本件訂正請求書」という。）による訂正（以下「本件訂正」という。）の「請求の趣旨」は、「特許第６８３０１６５号の特許請求の範囲を本訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～４について訂正することを求める。」というものであり、その内容は、以下の訂正事項１～１２からなるものである。 （１）訂正事項１ 訂正前の請求項１の「一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する」との記載を、「一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有し、メマンチン塩酸塩に用いられる」に訂正する（下線は、訂正箇所を示す。以下、同じ。）。 （請求項１の記載を引用する請求項２～４も同様に訂正する。） （２）訂正事項２ 訂正前の請求項１の「医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物であって、」との記載を、「医薬品原薬用原料であって、」に訂正する。 （請求項１の記載を引用する請求項２～４も同様に訂正する。） （３）訂正事項３ 訂正前の請求項１の「前記（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を前記（Ａ）の重量を基準として９０重量％以上含有する」との記載を、「前記（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を前記（Ａ）の重量を基準として９５重量％以上含有する」に訂正する。 （請求項１の記載を引用する請求項２～４も同様に訂正する。） （４）訂正事項４ 訂正前の請求項１の「重量％以上含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物。」との記載を、「重量％以上含有する医薬品原薬用原料。」に訂正する。 （請求項１の記載を引用する請求項２～４も同様に訂正する。） （５）訂正事項５ 訂正前の請求項１の「ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０～１２００の整数であり、」との記載を、「ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５２～１１７６の整数であり、」に訂正する。 （請求項１の記載を引用する請求項２～４も同様に訂正する。） （６）訂正事項６ 訂正前の請求項１の「Ｘ１～Ｘ４はそれぞれ独立に水素原子、一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基であり」との記載を、「Ｘ１～Ｘ４はそれぞれ独立に一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基であり」に訂正する。 （請求項１の記載を引用する請求項２～４も同様に訂正する。） （７）訂正事項７ 訂正前の請求項１の「Ｒ６は炭素数１～１０のアルキレン基を表し」との記載を、「Ｒ６はメチレン基を表し」に訂正する。 （請求項１の記載を引用する請求項２～４も同様に訂正する。） （８）訂正事項８ 訂正前の請求項２の「請求項１記載の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物。」との記載を、「請求項１記載の医薬品原薬用原料。」に訂正する。 （請求項２の記載を引用する請求項３及び４も同様に訂正する。） （９）訂正事項９ 訂正前の請求項３の「医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物の重量を基準として」との記載を、「医薬品原薬用原料の重量を基準として」に訂正する。 （１０）訂正事項１０ 訂正前の請求項３の「請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物。」との記載を、「請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料。」に訂正する。 （１１）訂正事項１１ 訂正前の請求項４の「請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物」との記載を、「請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料」に訂正する。 （１２）訂正事項１２ 訂正前の請求項４の「医薬品原薬又は医薬品。」との記載を、「医薬品原薬。」に訂正する。 なお、訂正前の請求項２～４は、訂正前の請求項１を直接又は間接的に引用する関係にあり、訂正事項１～７によって訂正される訂正前の請求項１に連動して訂正されるから、訂正前の請求項１～４は、特許法１２０条の５第４項に規定する一群の請求項に該当するものであるので、本件訂正は一群の請求項について請求されたものである。 ２ 訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否 （１）訂正事項１ 訂正事項１は、訂正前の請求項１の「一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する医薬品原薬用原料・・・」との記載を、「一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有し、メマンチン塩酸塩に用いられる医薬品原薬用原料・・・」とするものであり（下線は、訂正箇所を示す。）、医薬品原薬原料が用いられる対象をメマンチン塩酸塩に限定するものである。それゆえ、訂正事項１は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 また、本件特許明細書には、 「【００４０】 本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物は、製剤の性状、用途に応じて用いられる公知の有効成分、上記の有効成分と必要により用いられるその他の添加剤・・・及び水等を含有してもよい。 【００４１】 上記の公知の有効成分としては日本薬局方収載の成分が挙げられ、具体的には、・・・メマンチン塩酸塩等が挙げられる。」（下線は、合議体による。） との記載があり、実施例において、 「【００５６】 ＜実施例３４～４４及び比較例１３～１６＞ ［原薬への修飾］ 実施例２３～３３及び比較例９～１２で得られたポリエーテル組成物（Ａ－２３）～（Ａ－３３）及び（Ａ’－９）～（Ａ’－１２）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部、メマンチン塩酸塩［東京化成（株）製］３部及びトリエチルアミン２部をテトラヒドロフラン１００部に溶解させ、４０℃、５時間撹拌した。溶剤を留去した後、イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取し、本発明の医薬品原薬用原料で修飾された医薬品原薬（Ｂ－１）～（Ｂ－１１）及び比較用の医薬品原薬（Ｂ’－１）～（Ｂ’－４）各４部を得た。」（下線は、合議体による。） との記載があり、医薬品原薬用原料で修飾されたメマンチン酸塩酸塩からなる医薬品原薬が実際に製造されたことが示されている。そうしてみれば、訂正事項１は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであって、新たな技術事項を導入するものではない。 （２）訂正事項２ 訂正事項２は、訂正前の請求項１の「医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物」との記載において、選択肢の一つである「医薬品用添加物」を削除して、「医薬品原薬用原料」とするものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 また、訂正事項２は、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （３）訂正事項３ 訂正事項３は、本件訂正前の請求項１に係る「一般式（１）におけるｍが１である化合物を前記（Ａ）の重量を基準として９０重量％以上含有する」ポリエーテル組成物（Ａ）を含有する「医薬品原薬用原料」において、「ｍが１である化合物」の含有量を、本件特許明細書の「ｍ＝１の化合物を９５重量％以上含有することが特に好ましく」との記載（【００２８】）に基づいて、「９０重量％以上」から「９５重量％以上」に限定するものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 また、訂正事項３は、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （４）訂正事項４ 訂正事項４は、訂正事項２と同様に、訂正前の請求項１の「医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物」との記載において、選択肢の一つである「医薬品用添加物」を削除して、「医薬品原薬用原料」とするものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 また、訂正事項４は、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （５）訂正事項５ 訂正事項５は、本件特許明細書の表１及び表２の「一般式（１）におけるａ～ｄの各値の平均値」の「５２」（実施例３（表１）及び実施例３６（表２））と「１１７６」（実施例６（表１）及び実施例３９（表２））の数値に基づくものであるところ、表２には、「一般式（１）におけるａ～ｄの各値の平均値」が「５２」以上かつ「１１７６」以下であるポリエーテル組成物（Ａ）を原薬用原料として使用した場合、修飾後の製剤安定性、修飾後の薬効の経時安定性及び生理食塩水への溶解性が優れていることが示されている。表２の数値は「ａ～ｄの各値の平均値」であり、「ａ、ｂ、ｃ及びｄ」の全ての値が５２以上又は１１７６以下でない場合もあるが、「ａ、ｂ、ｃ及びｄ」が「それぞれ独立に５２～１１７６の整数」であれば（「ａ、ｂ、ｃ及びｄ」の全ての値が５２以上かつ１１７６以下であれば）、修飾後の製剤安定性、修飾後の薬効の経時安定性及び生理食塩水への溶解性が優れていることは本件特許明細書の表１及び表２の記載から明らかであるから、訂正事項５は新たな技術的事項を導入するものではない。それゆえ、訂正事項５は、願書に添付した本件特許明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、新規事項の追加に該当しない。 また、訂正事項５は、「ａ、ｂ、ｃ及びｄ」について、「それぞれ独立に５０～１２００の整数」であったものを、「それぞれ独立に５２～１１７６の整数」に限定するものであって、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （６）訂正事項６ 訂正事項６は、「Ｘ１～Ｘ４」について、「それぞれ独立に水素原子、一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基」であったものを、「水素原子」の選択肢を削除し、「それぞれ独立に一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基」に限定するものであって、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 また、訂正事項６は、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （７）訂正事項７ 訂正事項７は、「Ｒ６」について、「炭素数１～１０のアルキレン基」であったものを、炭素数１のアルキレン基である「メチレン基」に限定するものであって、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 また、訂正事項７は、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （８）訂正事項８～１１ 訂正事項８～１１は、訂正事項２と同様に、訂正前の請求項２～４の「医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物」との記載において、選択肢の一つである「医薬品用添加物」を削除して、「医薬品原薬用原料」とするものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 また、訂正事項８～１１は、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （９）訂正事項１２ 訂正事項１２は、訂正前の請求項４の「医薬品原薬又は医薬品」との記載において、選択肢の一つである「医薬品」を削除して、「医薬品原薬」とするものであり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 また、訂正事項１２は、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 ３ 独立特許要件について 本件特許異議の申立ては、訂正前の全ての請求項に対してされているので、本件訂正に関して、特許法１２０条の５第９項において読み替えて準用する同法１２６条７項に規定する独立特許要件は課されない。 ４ 小括 以上のとおりであるから、本件訂正は、特許法１２０条の５第２項ただし書１号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条９項において準用する同法１２６条５項及び６項の規定に適合する。 したがって、特許請求の範囲を本件訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１－４〕について訂正することを認める。 第３ 本件発明 本件訂正後の請求項１～４に係る発明は、訂正特許請求の範囲の請求項１～４に記載された事項により特定される、次のとおりのものである（以下、それぞれ「本件発明１」～「本件発明４」という。また、これらをまとめて「本件発明」ともいう。）。 「【請求項１】 一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有し、メマンチン塩酸塩に用いられる医薬品原薬用原料であって、 前記（Ａ）の分子量分布が一峰性であり、 前記（Ａ）の数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．２０以下であり、 前記（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を前記（Ａ）の重量を基準として９５重量％以上含有する医薬品原薬用原料。 【化１】 ［図：0001396250000001.jpg］ ［式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２～８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏは同一でも異なっていてもよく、その結合形式はランダム形式でもブロック形式でもよく、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５２～１１７６の整数であり、Ｘ１～Ｘ４はそれぞれ独立に一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基であり、ｍは１～１０の整数である。］ 【化２】 ［図：0001396250000002.jpg］ 【化３】 ［図：0001396250000003.jpg］ ［式（２）及び（３）中、Ｒ６はメチレン基を表し；式（２）中、Ｒ７は水素原子又は水素原子が炭素数１～１０のアルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１～１５の１価の炭化水素基であり；式（１）において式（２）又は（３）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ６及びＲ７は同一でも異なっていてもよい。］ 【請求項２】 前記一般式（１）におけるＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏが、いずれもオキシエチレン基である請求項１記載の医薬品原薬用原料。 【請求項３】 前記ポリエーテル組成物（Ａ）の含有量が、医薬品原薬用原料の重量を基準として０．１～９９．５重量％である請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料。 【請求項４】 請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料を用いてなる医薬品原薬。」 第４ 特許異議申立理由及び取消理由について １ 特許異議申立理由の概要 申立人が、本件訂正前の特許請求の範囲の請求項１～４に係る特許に対して申し立てていた特許異議の申立理由は、概略、以下の（１）～（４）のとおりであって、申立人は、特許異議申立書に添付して、証拠方法として、下記（５）の甲第１号証及び甲第２号証（以下、それぞれ「甲１」及び「甲２」という。）を提出した。 （１）申立理由１（明確性要件違反） 本件訂正前の請求項１～４に係る発明は、下記アの点で、明確でないから、特許法３６条６項２号に規定される要件を満たしていない。それゆえ、請求項１～４に係る特許は同法１１３条４号に該当し、取り消されるべきものである。 （２）申立理由２（サポート要件違反） 本件訂正前の請求項１～４に係る発明は、下記アの点で、発明の詳細な説明に記載したものでないから、特許法３６条６項１号に規定される要件を満たしていない。それゆえ、請求項１～４に係る特許は同法１１３条４号に該当し、取り消されるべきものである。 ア 本件訂正前の請求項１においては、一般式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏの付加モル数ａ、ｂ、ｃ及びｄは、それぞれ独立に、５０～１２００の整数としている。本件特許明細書には、ａ、ｂ、ｃ及びｄが５０未満の場合及び１２００を超える場合、原薬等への修飾後の製剤安定性及び薬効の経時安定性が悪化すると記載され（【００１７】）、実施例３６（表２）においては、一般式（１）のａ～ｄの平均値が５２のポリエーテル組成物に修飾された原薬が、製剤安定性と経時安定性が良好になることが示されている。 しかしながら、この数値（「５２」）は、ａ～ｄの平均値であるから、上記実施例におけるａ～ｄの各数値は不明であって、５０より下回ることもあり得る。そのため、本件訂正前の請求項１～４に係る発明は、明確でない（申立理由１）。また、本件訂正前の請求項１～４に係る発明は、本件特許明細書によって十分にサポートされていない（申立理由２）。 （３）申立理由３（新規性欠如） 本件訂正前の請求項１～４に係る発明は、甲１に記載された発明であり、特許法２９条１項３号に該当し、特許を受けることができないものであるから、請求項１～４に係る特許は、同法１１３条２号に該当し、取り消すべきものである。 （４）申立理由４（進歩性欠如） 本件訂正前の請求項１～４に係る発明は、甲１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１～４に係る特許は、特許法２９条２項の規定に違反してされたものであり、同法１１３条２号に該当し、取り消されるべきものである。 （５）甲号証 甲１：特表２０１３－５１１５３９号公報 甲２：森 定雄著、サイズ排除クロマトグラフィー 高分子の高速液体クロマトグラフィー、２頁、４３～４５頁、５１～５５頁、共立出版株式会社、１９９１年１２月１０日発行 ２ 令和３年１２月２３日付け取消理由通知で通知した取消理由の概要 本件訂正前の請求項１～４に係る発明について、令和３年１２月２３日付け取消理由通知で通知した取消理由１～３は、それぞれ、上記１の特許異議の申立理由２～４を理由とするものであり、概略は、以下の（１）～（３）のとおりである。 なお、取消理由１及び２は、本件訂正により解消された。 （１）取消理由１（サポート要件違反） 本件特許は、特許請求の範囲の記載が特許法３６条６項１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、同法１１３条４号に該当し、取り消されるべきものである。 （２）取消理由２（新規性欠如） 本件特許の請求項１～４に係る発明は、本件特許の出願前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった、甲１に記載された発明であって、特許法２９条１項３号に該当するものであるから、請求項１～４に係る特許は、特許法２９条１項の規定に違反してされたものであり、同法１１３条２号に該当し、取り消されるべきものである。 （３）取消理由３（進歩性欠如） 本件特許の請求項１～４に係る発明は、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能 となった、甲１に記載された発明並びに甲１及び甲２に記載された事項に基いて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１～４に係る特許は、特許法２９条２項の規定に違反してされたものであり、同法１１３条２号に該当し、取り消されるべきものである。 ＜甲号証＞（特許異議申立書に添付されたものと同じ） 甲１：特表２０１３－５１１５３９号公報 甲２：森 定雄著、サイズ排除クロマトグラフィー 高分子の高速液体クロマトグラフィー、２頁、４３～４５頁、５１～５５頁、共立出版株式会社、１９９１年１２月１０日発行 ３ 令和４年６月１６日付け取消理由通知（決定の予告）で通知した取消理由の概要 令和４年３月４日提出の訂正請求書により訂正された請求項１～４に係る特許に対して、当審合議体が同年６月１６日付け取消理由通知（決定の予告）「以下「取消理由通知（決定の予告）」という。」で通知した取消理由３（進歩性欠如）は、上記２の取消理由３（進歩性欠如）に基づくもの（上記１の特許異議の申立理由４を理由とするもの）である。 第５ 取消理由通知（決定の予告）に記載した取消理由３についての判断 １ 甲１に記載された事項及び甲１記載の発明 （１）甲１に記載された事項 甲１には、以下の事項が記載されている（下線は、合議体による。）。 甲１ａ 「【請求項１】 水溶性ポリマー－活性薬剤コンジュゲートの混合塩を含む組成物であって、前記コンジュゲートにおける前記活性薬剤が少なくとも１つの塩基性アミン基を有し、さらに前記活性薬剤中の各アミン基について、前記アミン基はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、任意の所与のプロトン化アミン基は無機酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の酸性塩形態である、組成物。 ・・・ 【請求項５】 前記水溶性ポリマーが直鎖状であるか、又はマルチアーム型である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項６】 前記水溶性ポリマーがポリ（アルキレングリコール）又はそのコポリマー若しくはターポリマーである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項７】 前記水溶性ポリマーがポリ（エチレングリコール）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項８】 前記活性薬剤が、小分子薬物、ペプチド、及びタンパク質から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項９】 前記活性薬剤がカンプトテシンである、請求項８に記載の組成物。 ・・・ 【請求項５１】 予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化してアルコキシル化ポリマー材料を形成するステップであって、前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、３００ダルトン超の既知の定義された重量平均分子量を有するステップを含む方法。 ・・・ 【請求項５４】 前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが、（ａ）３００ダルトン未満の分子量を有する前躯分子をアルコキシル化して、アルコキシル化可能なオリゴマーを含む反応混合物を形成することと、（ｂ）前記反応混合物から前記アルコキシル化可能なオリゴマーを分離することとにより調製される、請求項５１に記載の方法。 【請求項５５】 前記アルコキシル化がアルコキシル化剤としてエチレンオキシドを利用する、請求項５１に記載の方法。 【請求項５６】 前記前躯分子が、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、ヘキサグリセロール、マンニトール、ソルビトール、ペンタエリスリトール、ジペンタエルシトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｔｈｉｔｏｌ）、及びトリペンタエリスリトールからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。 ・・・ 【請求項６２】 前記分枝状構造が４本のアームの分枝状構造である、請求項６１に記載の方法。 ・・・ 【請求項６６】 前記予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーが以下の構造： ［図：0001396250000004.jpg］ を有し、式中、前記構造中のｎの平均値が２～５０である、請求項５１に記載の方法。 【請求項６７】 前記アルコキシル化ポリマー材料が以下の構造： ［図：0001396250000005.jpg］ を有し、式中、前記構造中のあらゆる場合のｎの平均値が１０～１０００である、請求項５１に記載の方法。 ・・・ 【請求項７３】 前記構造中のあらゆる場合のｎの値の平均値が５０～３００である、請求項６７、６９及び７１のいずれか一項に記載の方法。 ・・・ 【請求項９６】 前記アルコキシル化ポリマー材料を、反応基を有するように修飾するステップであって、それにより水溶性ポリマー試薬を形成するステップをさらに含む、請求項５０～９２のいずれか一項に記載の方法。 【請求項９７】 前記水溶性ポリマー試薬が以下の構造： ［図：0001396250000006.jpg］ を有し、式中、各ｎが約４０～約５００である、請求項９６に記載の方法。」 甲１ｂ 「【０１０７】 概要：混合塩コンジュゲート、アルコキシル化方法、及びアルコキシル化方法を用いてポリマー生成物から調製されるポリマー試薬から調製されるコンジュゲート（及びその混合塩形態）の組成物 混合塩：これまでに示したとおり、本発明の１つ又は複数の態様では、水溶性ポリマー及び活性薬剤コンジュゲートが提供され、ここでコンジュゲートは混合塩の形態である。かかるコンジュゲートは新規の固体状態の形態であり、少なくとも一部では、その形成において塩基で処理するにもかかわらずコンジュゲートが混合塩として沈殿するという発見に基づく。さらに、コンジュゲートが確実に且つ再現性のある形で混合塩として生成され得ることが発見された－ここでコンジュゲート中（及びコンジュゲートの活性薬剤成分中）の任意の所与の塩基性窒素原子は、様々な形態の一つで存在する。具体的には、本明細書に提供されるコンジュゲートは活性薬剤塩基性窒素原子、例えばアミノ基を有し、その各々はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、ここで任意の所与のプロトン化アミノ基は、２つの異なる陰イオンのうちの一方を有する酸性塩である。さらに、コンジュゲートの混合塩形態は、コンジュゲートの対応する遊離塩基又は単一の酸性塩形態と比較したときいくつかの予期せぬ有利な特性（すなわち、ポリマー骨格の分解に対するより高い安定性、より高い加水分解安定性等）を有することが発見された。 【０１０８】 アルコキシル化方法：同様にこれまでに示したとおり、本発明の１つ又は複数の態様では、方法が提供され、この方法は、予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーを好適な溶媒中でアルコキシル化して、アルコキシル化ポリマー生成物を形成するステップを含み、ここで予め分離されたアルコキシル化可能なオリゴマーは３００ダルトン超（例えば５００ダルトン超）の既知の定義された重量平均分子量を有する。数ある利点のなかでも特に、本明細書に提供されるアルコキシル化方法は、これまでに公知の方法により調製されるポリマー生成物と比べて優れた（例えば、一貫性及び純度の点で）ポリマー生成物をもたらす。１つ又は複数の実施形態では、本アルコキシル化方法により形成されたポリマーは、有利には本明細書に記載されるとおりの混合酸性塩の調製に使用され得る。 【０１０９】 アルコキシル化方法を用いてポリマー生成物から調製されるポリマー試薬から調製されるコンジュゲート（及びその混合塩形態）の組成物：同様にこれまでに示したとおり、本発明の１つ又は複数の実施形態では、水溶性ポリマー－活性薬剤コンジュゲートの混合塩が提供され、ここでコンジュゲートは、塩基の存在下でアミン含有活性薬剤（例えば、脱保護したグリシン－イリノテカン）をポリマー試薬（例えば、４アームペンタエリスリトリル－ポリ（エチレングリコール）－カルボキシメチルスクシンイミド）と（コンジュゲーション条件下で）カップリングしてコンジュゲートを形成することにより調製され、ここでコンジュゲートは混合塩コンジュゲートであり（例えば、コンジュゲートは窒素原子を有し、その各々はプロトン化されているか、又はプロトン化されていないかのいずれかであり、ここで任意の所与のプロトン化アミノ基は２つの異なる陰イオンの一方を有する酸性塩である）、さらに任意選択により、ポリマー試薬は、本明細書に記載されるとおり調製されたアルコキシル化生成物から調製される。 【０１１０】 コンジュゲート－一般的にポリマー 水溶性ポリマー－活性薬剤コンジュゲートは（具体的にとる形態、例えば、塩基形態、塩形態、混合塩などとは無関係に）水溶性ポリマーを含む。典型的には、コンジュゲートを形成するため、水溶性ポリマー－ポリマー試薬の形態－が活性薬剤と、その活性薬剤中に含まれる求電子体又は求核体で（コンジュゲーション条件下に）カップリングされる。例えば、水溶性ポリマー（ここでも、例えば活性化エステルを有するポリマー試薬の形態）を、１つ又は複数の塩基性アミン基（又は他の塩基性窒素原子）、すなわちｐＫが（コンジュゲーション後に測定して）約７．５～約１１．５であるアミンを有する活性薬剤とカップリングすることができる。」 甲１ｃ 「【０１５３】 新規アルコキシル化方法により生成されるアルコキシル化ポリマー材料 本明細書に記載される方法に基づき調製されるアルコキシル化ポリマー材料は、アルコキシル化可能なオリゴマーの構造に対応する基本構造を有し得る（すなわち、直鎖状のアルコキシル化可能なオリゴマーは直鎖状のアルコキシル化ポリマー材料となり、４アーム型のアルコキシル化可能なオリゴマーは４アーム型アルコキシル化ポリマー材料となる等）。結果として、アルコキシル化ポリマー材料は、直鎖状、分枝状及びマルチアーム型を含め、数多くの可能な幾何学的配置のいずれかをとり得る。 【０１５４】 分枝状の構造に関して、分枝状アルコキシル化ポリマー材料は３本以上の個別的なアームを有し得るが、４本、５本、６本、７本、８本、９本、又はそれ以上ものアームを有することもでき、４～８本のアームの分枝状構造が好ましい（４アーム分枝状構造、５アーム分枝状構造、６アーム分枝状構造、及び８アーム分枝状構造など）。 【０１５５】 アルコキシル化ポリマー材料の例示的な分枝状構造を以下に提供する： 【化１５】（省略。合議体注：【化４】と同じ） 式中（直前の構造に限り）、ｎの平均値は以下の範囲の１つ又は複数を満足する：１０～１，０００；１０～５００；１０～２５０；５０～１０００；５０～２５０；及び５０～１２０（又は他の方法では、構造の分子量が２，０００ダルトン～１８０，０００ダルトン、例えば２，０００ダルトン～１２０，０００ダルトンとなるように定義される）； 【化１６】（省略） 式中（直前の構造に限り）、ｎの平均値は以下の範囲の１つ又は複数を満足する：１０～１，０００；１０～５００；１０～２５０；５０～１，０００；５０～２５０；及び５０～１２０（又は他の方法では、構造の分子量が２，０００ダルトン～１８０，０００ダルトン、例えば２，０００ダルトン～１２０，０００ダルトンとなるように定義される）； 【化１７】（省略） 式中（直前の構造に限り）、ｎの平均値は以下の範囲の１つ又は複数であり、それを満足する：１０～７５０；４０～７５０；５０～２５０；及び５０～１２０（又は他の方法では、構造の分子量が３，０００ダルトン～２００，０００ダルトン、例えば１２，０００ダルトン～２００，０００ダルトンとなるように定義される）；及び 【化１８】（省略） 式中（直前の構造に限り）、ｎの平均値は以下の範囲の１つ又は複数であり、それを満足する：１０～６００及び３５～６００（又は他の方法では、構造の分子量が４，０００ダルトン～２１５，０００ダルトン、例えば１２，０００ダルトン～２１５，０００ダルトンとなるように定義される）。 【０１５６】 直前の４つの構造の各々について、ｎの値はいずれの場合も実質的に同じであることが好ましい。従って、所与のアルコキシル化ポリマー材料についての全てのｎの値を考えるとき、当該のアルコキシル化ポリマー材料アルコキシル化可能なオリゴマー又はプレポリマーの全てのｎの値が３標準偏差内、より好ましくは２標準偏差内、及びさらにより好ましくは１標準偏差内であることが好ましい。 ・・・ 【０１５９】 任意の所与のアルコキシル化ポリマー材料に対して、アルコキシル化ポリマー材料を、それがポリマー試薬を形成するための特定の反応基を有するようにさらに変化させるため、任意選択のステップが実施されてもよい。従って、当該技術分野で周知されている技法を用いて、反応基（例えば、カルボン酸、活性エステル、アミン、チオール、マレイミド、アルデヒド、ケトンなど）を含むようにアルコキシル化ポリマー材料を官能化することができる。 ・・・ 【０１６１】 アルコキシル化ポリマー材料のさらなる組成物 本明細書に提供される本発明の別の態様は、アルコキシル化ポリマー材料を含む組成物であり、これにはアルコキシル化ポリマー材料を含む任意の組成物のみならず、アルコキシル化ポリマー材料を例えばポリマー試薬にさらに変化させた組成物、並びにかかるポリマー試薬の活性薬剤とのカップリングから形成されるコンジュゲートの組成物もまた含まれる。特に、本明細書に記載される方法の有益性は、高純度のアルコキシル化ポリマー材料を含有する組成物を実現する能力である。この組成物は、実質的に低い含有量の高分子量の不純物（例えば、所望のアルコキシル化ポリマー材料の分子量より大きい分子量を有するポリマー含有種）及び低い含有量の低分子量ジオール不純物（すなわち、ＨＯ－ＰＥＧ－ＯＨ）の双方を有し、いずれかの不純物タイプが（及び好ましくは双方の不純物タイプとも）合計で８ｗｔ％未満、及びより好ましくは２ｗｔ％未満であるものとして特徴付けることができる。それに加えて又は代えて、組成物はまた、アルコキシル化ポリマー材料（並びにアルコキシル化ポリマー材料から形成されるポリマー試薬を含む組成物、及びかかるポリマー試薬と活性薬剤とのコンジュゲーションから形成されるコンジュゲートの組成物）の純度が９２ｗｔ％超、９３ｗｔ％超、又は９４ｗｔ％超、９５ｗｔ％超、好ましくは９６ｗｔ％超、及びより好ましくは９７ｗｔ％超であるものとして特徴付けることもできる。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）及びゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＦＣ）を用いてアルコキシル化ポリマー材料を特徴付けることができる。こうしたクロマトグラフ法によれば、組成物を分子量に従いその成分に分けることが可能となる。実施例８及び実施例９に記載される生成物の例示的なＧＦＣトレースを、図７及び図８として提供する。 【０１６２】 アルコキシル化ポリマー材料及びそれから形成される組成物の例示的使用 本明細書に提供されるアルコキシル化ポリマー材料並びに特定の反応基を有するようにさらに修飾されたアルコキシル化ポリマー生成物（以下「ポリマー試薬」と称する）は、例えば活性薬剤とのコンジュゲートに有用である。本明細書に記載されるポリマー試薬との反応に適した生物学的に活性な薬剤の好ましい基は、求電子基及び求核基である。例示的な基としては、第一級アミン、カルボン酸、アルコール、チオール、ヒドラジン及びヒドラジドが挙げられる。本明細書に記載されるポリマー試薬との反応に適したかかる基は当業者に公知である。従って本発明は、コンジュゲーション条件下で活性薬剤を本明細書に記載されるポリマー試薬と接触させるステップを含む、コンジュゲートの作製方法を提供する。 【０１６３】 好適なコンジュゲーション条件は、ポリマー試薬と活性薬剤との間のコンジュゲーションを達成するのに十分な時間、温度、ｐＨ、試薬濃度、１つ又は複数の試薬官能基、活性薬剤に対して利用可能な官能基、溶媒などの条件である。当該技術分野において公知のとおり、具体的な条件は、特に、活性薬剤、所望のコンジュゲーションタイプ、反応混合物中における他の材料の存在などに依存する。任意の特定の場合においてコンジュゲーションを達成するのに十分な条件は、本明細書の開示を読み、関連文献を参照することで、及び／又はルーチンの実験を通じて、当業者により決定され得る。 【０１６４】 例えば、ポリマー試薬がＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステル（例えば、スクシンイミジルスクシネート、スクシンイミジルプロピオネート、及びスクシンイミジルブタノエート）を含有し、且つ活性薬剤がアミン基を含有するとき、コンジュゲーションは約７．５～約９．５のｐＨで室温で達成することができる。加えて、ポリマー試薬がビニルスルホン反応基又はマレイミド基を含有し、且つ薬理学的に活性な薬剤がスルフヒドリル基を含有するとき、コンジュゲーションは約７～約８．５のｐＨで室温で達成することができる。さらに、ポリマー試薬に関連する反応基がアルデヒド又はケトンであり、且つ薬理学的に活性な薬剤が第一級アミンを含有するとき、コンジュゲーションは、薬理学的に活性な薬剤の第一級アミンがポリマーのアルデヒド又はケトンと反応する還元的アミノ化により達成することができる。約６～約９．５のｐＨで行うと、還元的アミノ化は最初、薬理学的に活性な薬剤とポリマーとがイミン結合によって連結されているコンジュゲートを生じる。続いてイミン結合を含有するコンジュゲートをＮａＣＮＢＨ３などの好適な還元剤で処理すると、イミンが還元されて第二級アミンとなる。これらの及び他のコンジュゲーション反応に関するさらなる情報については、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ「Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６年が参照される。 ・・・ 【０１６８】 活性薬剤に関して、アルコキシル化ポリマー材料及びアルコキシル化ポリマー材料から調製されるポリマー試薬を好適なコンジュゲーション条件下で組み合わせてコンジュゲートを得ることができる。この点について、例示的な活性薬剤は、小分子薬物、オリゴペプチド、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択される活性薬剤であり得る。本明細書での使用における活性薬剤としては、限定はされないが、以下を挙げることができる：アドリアマイシン、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アミオダロン、アミトリプチリン、アジスロマイシン・・・ 【０１７０】 さらに別の例示的活性薬剤としては、アセタゾラミド、アクラビスチン（ａｃｒａｖｉｓｔｉｎｅ）・・・ 【０１７１】 さらに別の例示的活性薬剤としては、カンプトテシン分子ファミリーに属するものが挙げられる。・・・ 【０１７３】 別の例示的な活性薬剤は７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン（ＳＮ－３８）であり、その構造を以下に示す。 （構造式は省略） 【０１７４】 さらに他の例示的な活性薬剤クラスとしては、タキサン分子ファミリーに属するものが挙げられる。・・・（構造式は省略）」 甲１ｄ 「【０２０６】 一つの例示的なマルチアーム型ポリマーコンジュゲート構造は以下の構造に対応する： ［図：0001396250000007.jpg］ 【０２０７】 前掲の構造は、簡略な形で「４アーム－ＰＥＧ－Ｇｌｙ－Ｉｒｉｎｏ」（４アーム－ペンタエリスリトリル－ＰＥＧ－カルボキシメチルグリシンイリノテカン）と称される；より完全な名称は、「ペンタエリスリトリル－４アーム－（ＰＥＧ－１－メチレン－２－オキソ－ビニルアミノアセテート連結型イリノテカン）」に対応する。コンジュゲートの活性薬剤部分における塩基性アミノ基及び／又は窒素基は、コンジュゲートが本明細書に詳細に記載されるとおりの部分混合塩の特徴を有するという理解のもと、上記では中性型のみ示される。上記の構造から分かるとおり、カルボキシメチル修飾４アームペンタエリスリトリルＰＥＧ試薬は、ポリマー部分と活性薬剤イリノテカンとの間に介在するグリシンリンカーを有する。」 甲１ｅ 「【０３１９】 実施例８ １．９ＫＧスケールでのペンタエリチトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋの調製 材料及び方法。水分を含むとポリマージオール不純物がもたらされるため、利用可能な最小の含水量を有する極めて高い等級のエチレンオキシドを使用しなければならない。注意：エチレンオキシドは極めて反応性の高い化合物で、水分と爆発的に反応し得るため、従って反応装置及び移し替える装置における漏出は慎重に避けなければならない。また、実施においては人員に保護シールドの後方又はバンカー内で作業させることを含むよう注意を払わなければならない。 【０３２０】 ２ガロンのジャケット付きステンレス鋼圧力反応器において無水トルエン（４Ｌ）を２時間還流した。次に、溶媒（３Ｌ）の一部を大気圧下で留去した。次に残留トルエンを排出し、反応器ジャケットに蒸気を通過させて減圧３～５ｍｍＨｇを適用することにより反応器を一晩乾燥させた。次に反応器を室温に冷却し、無水トルエン（４Ｌ）で充填し、ペンタエリチトールベースの４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２Ｋ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ（登録商標）－２０００ペンタエリスリトール、分子量約２，０００ダルトン、日油株式会社；２００ｇ、０．１００モル）を添加した。溶媒を減圧下で留去し、次に乾燥窒素雰囲気下で反応器を３０℃に冷却した。１リットルの分子篩で乾燥したトルエン（含水量約５ｐｐｍ）及び液状ナトリウム－カリウム合金（Ｎａ２２％、Ｋ７８％；１．２ｇ）を反応器に添加した。反応器を１１０℃に加温し、反応温度を１１０～１２０℃に維持しながらエチレンオキシド（１，８００ｇ）を３時間かけて連続的に添加した。次に、反応器の内容物を２時間約１００℃で加熱し、次に温度を約７０℃に低下させた。余分なエチレンオキシド及びトルエンを減圧下で留去した。蒸留後、反応器の内容物を減圧下に保ち、窒素スパージを行って微量のエチレンオキシドを除去した。リン酸（１Ｎ）を添加して塩基性残基を中性化し、生成物を減圧下で乾燥した。最後に生成物を反応器から排出してろ過すると、冷却後に１，９００ｇの白色固体が得られた。ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＦＣ）を適用することにより、アルコキシル化ポリマー生成物であるペンタエリチトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋを特徴付けた。この分析的方法から、分子量によって成分が分離される組成物のクロマトグラムが提供された。Ｓｈｏｄｅｘ ＫＷ－８０３ＧＦＣカラム（３００×８ｍｍ）及び示差屈折率検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用した。移動相（０．１Ｍ ＮａＮＯ３）の流量は０．５ｍｌ／分であった。ＧＦＣクロマトグラムを図７に示す。 【０３２１】 ＧＦＣ分析から、４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋ生成物は以下を含むことが示された：高ＭＷ生成物０．４２％、４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋ ９９．１４％、ＨＯ－ＰＥＧ（１０Ｋ）－ＯＨ ０．４４％。」 甲１ｆ 「【０３２２】 実施例９ 市販の４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋの分析 日油株式会社は、現在、市販用ＰＥＧの供給における主導的企業である。従って新鮮な市販のペンタエリスリトールベースの４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＰＴＥ（登録商標）－２０，０００、分子量約２０，０００ダルトン、日油株式会社）を入手し、ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＦＣ）を用いて分析した。Ｓｈｏｄｅｘ ＫＷ－８０３ ＧＦＣカラム（３００×８ｍｍ）及び示差屈折率検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用した。移動相（０．１Ｍ ＮａＮＯ３）の流量は０．５ｍｌ／分であった。ＧＦＣクロマトグラムを図８に示す。 【０３２３】 ＧＦＣ分析から、この市販の４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋ生成物が、高ＭＷ生成物 ３．９３％、４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋ ８８．５６％、ＨＯ－ＰＥＧ（１０Ｋ）－ＯＨ ３．９３％、ＨＯ－ＰＥＧ（５Ｋ）－ＯＨ ３．５８％を含んだことが示された。」 甲１ｇ 「【０３２４】 実施例１０ １５Ｋｇ規模でのアルコキシル化可能なオリゴマー：ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２Ｋの調製 ２０ガロンのジャケット付きステンレス鋼圧力反応器を９５℃の９５ｋｇ脱イオン水で２回洗浄した。洗浄水を除去し、反応器ジャケットに蒸気を通して減圧（３～５ｍｍＨｇ）を適用することにより反応器を一晩乾燥させた。反応器に２５ｋｇの無水トルエンを充填し、溶媒の一部を減圧下で留去した。次に残留トルエンを排出して反応器を減圧下に保った。次に反応器を室温に冷却し、無水トルエン（１５Ｌ）を充填し、及びペンタエリスリトール（１，０２０ｇ）を添加した。溶媒の一部（約８Ｌ）を減圧下で留去し、次に乾燥窒素雰囲気下で反応器を３０℃に冷却した。液体ナトリウム－カリウム合金（Ｎａ２２％、Ｋ７８％；２．２ｇ）を反応器に添加した。無水エチレンオキシド（１４，０８０ｇ）を３時間かけて連続的に添加し、反応温度を１５０～１５５℃に保った。次に、反応器の内容物を約１５０℃で３０分間加熱し、次に温度を約７０℃に下げた。余分なエチレンオキシド及びトルエンを減圧下で留去した。蒸留後、反応器の内容物を減圧下に維持し、窒素スパージを実施して微量のエチレンオキシドを除去した。最後に生成物を反応器から排出させると、１４，２００ｇの粘稠液が得られた。ゲルろ過クロマトグラフィー（ＧＦＣ）を適用して生成物ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２Ｋを特徴付けた。この分析的方法から、分子量に提供された。Ｓｈｏｄｅｘ ＫＷ－８０３ ＧＦＣカラム（３００×８ｍｍ）及び示差屈折率検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムを使用した。移動相（０．１Ｍ ＮａＮＯ３）の流量は０．５ｍｌ／分であった。」 甲１ｈ 「 ［図：0001396250000008.jpg］ 」（図７） （２）甲１に記載の発明 甲１には、高ＭＷ生成物０．４２％、４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋ ９９．１４％、ＨＯ－ＰＥＧ（１０Ｋ）－ＯＨ ０．４４％を含む組成物が記載されている（甲１ｅ）。ここで、４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋは、甲１ｄ及び甲１ｆによれば、ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋである。そして、ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋは、甲１ａの請求項６７記載の【化４】で表される物質、甲１ｃの【０１５６】記載の【化１５】で表される物質の一実施態様であり、甲１ｃの【０１６１】や甲１ｄには、生物学的に活性な薬剤とのコンジュゲートの調製に用いられるものであることが記載されており、甲１ｈ（図７）から、４ＡＲＭ－ＰＥＧ－２０Ｋの分子量が１７６４３であることが読み取れる。 以上の記載によれば、甲１には、以下の発明が記載されていると認める。 「生物学的に活性な薬剤とのコンジュゲート調製用の組成物であって、高ＭＷ生成物０．４２％、ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋ（分子量１７６４３） ９９．１４％、ＨＯ－ＰＥＧ（１０Ｋ）－ＯＨ ０．４４％を含有する組成物。」の発明（以下、「甲１発明」という。） ２ 甲２に記載された事項 甲２には、以下の事項が記載されている（下線は、合議体による。）。 甲２ａ 「Ｂ．基本用語 ａ．カラムパラメーター 移動相の流れているカラム系に試料を注入後，試料（溶質）帯の中心（ピーク頂点に相当）がカラムを出るまでに要する時間が保持時間（retention time，ｔＲ），また溶出した移動相の容積が保持容量(retention volume, ＶＲである。移動相流量をＦとするとＶＲ＝ｔＲ×Ｆとなる。」（２頁６～１０行） 甲２ｂ 「３．４ 較正曲線の作成 これは保持容量と分子量の関係を図示したもので，カラムから溶出した試料の保持容量からその試料の分子量を推定するために用いられる。較正曲線（calibration curve）作成用の試料は分子量分布の狭い，分子量のわかっているポリマー，オリゴマーを用いる。分子量の異なるものが数点あることが望ましい。 分子量分布の狭い試料を標準品として用いる理由は次のとおりである。４章で説明するように，ポリマーは分子量の異なる多数の成分の混合物であり，分子量分布をもつ。この分子量分布のあるポリマーの平均分子量には，数平均分子量 ［図：0001396250000009.jpg］ と重量平均分子量 ［図：0001396250000010.jpg］ があり，両者は等しくない。このようなポリマーのＳＥＣクロマトグラムを測定したとき，クロマトグラムの頂点の分子量は ［図：0001396250000011.jpg］ でも ［図：0001396250000012.jpg］ でもなく，その中間の数値である。またクロマトグラムがブロードであると頂点の保持容量も決めにくい。一方，分子量分布の狭い試料ではクロマトグラム頂点の分子量を ［図：0001396250000013.jpg］ と ［図：0001396250000014.jpg］ の平均値，すなわち ［図：0001396250000015.jpg］ あるいは ［図：0001396250000016.jpg］ とみなすことが可能である。また ［図：0001396250000017.jpg］ としても差し支えない。 現在市販されている較正曲線作成用標準試料には，非水系ＳＥＣ用としてポリスチレンとポリメチルメタクリレートが，水系ＳＥＣ用として非イオン性のポリエチレンオキシド，プルラン，デキストラン，イオン性のポリスチレンスルホン酸ナトリウムがある。またタンパク質の標準試料としてミオグロビンや卵アルブミンなど数種類が用いられている。数平均分子量はメンブラン浸透圧法（ＭＯ）で，重量平均分子量は光散乱法（ＬＳ）で求められる。標準試料の分子量の値には誤差が含まれている。したがって，標準試料の組み合わせによって較正曲線に若干の相違が出てくる。それゆえ，使用する標準試料は常に同じ分子量の組み合わせにする必要がある。組み合わせを変更するときには較正曲線が若干変わることに留意しなければならない。」（４３頁１～２４行） （合議体注：分子量を表す文字等を１行でしか表せないため、甲２の内容は同じだが、改行が異なる箇所が存在する。以下、同様。） 甲２ｃ 「４．２ 平均分子量計算法 Ａ．計算の手順 ポリスチレン（ＰＳ）を例にとり，平均分子量計算手順について説明する。ＮＩＳＴ（National Institute of Standards and Technology，ＵＳＡ（旧ＮＢＳ））から市販されている，分子量分布の広い，分子量既知のＳＲＭ７０６ポリスチレンについて，ＳＥＣを測定したときのクロマトグラムを図４．１に示す。またこのシステムで作成した較正曲線は図３．３に示した。図４．１のクロマトグラムにベースラインを引き，クロマトグラムを等分に，いくつかに分割する。この測定条件のもとでは１ｍｌを４等分するのが望ましい。分割数が多いほど計算精度が向上する。分割数は一般に４０点ほど必要である。 次に各分割点におけるベースラインからの高さを求める。高さの単位は任意である。ここではｍｍで求めている。表４．１の第１欄に保持容量を，第２欄にその位置でのクロマトグラム高さＨを記入する。各分割点における分子量を図３．３の較正曲線から求め，これを第３欄に記入する。較正曲線を作成する際，自在定規を用いて曲線を引いた場合には，分子量も目測で読み取ることになる。２～３桁の有効数字しか求められないが，それで十分である。これを第３’欄に示す。直線あるいは三次式に近似した場合には，その式に保持容量の数値を代入して分子量Ｍを求めることができる。較正曲線を関数に近似することにより，個人差がはいらず，正確になる。図３．３の較正曲線を三次式に近似すると次のようになる。 ［図：0001396250000018.jpg］ 式（４．１０）から求めた分子量を第３欄に示す。第３欄と第３’欄では一致するところと，３～５％の差が認められるところがあるが，個人差を防ぎ，計算の自動化には，式に近似するほうがよい。この較正曲線作成の際に測定した，標準ＰＳの分子量と保持容量は次のとおりであった。分子量2,100―保持容量35.3ｍｌ，20,400―31.6，97,200―28.4，200,000―26.8，411,000―25.1，670,000―23.9，1,800,000―21.8。 （図４．１、表４．１省略） Ｂ．計算式 平均分子量の計算式は次のように表せる。 ［図：0001396250000019.jpg］ ・・・ Ｃ．計算の実行 表４．１の第４欄に各保持容量における高さ（第２欄）をその位置の分子量（第３欄）で除した値（高分子数に相当する）を記入する。高さの有効数字は３桁であるが，ここではそれよりも多くする。分子量の高いほうの高さの最も小さい位置での有効数字の桁数を１～２桁とし，この数値の小数点以下の桁数に他を合わせる。 第５欄には，各保持容量における高さ（第２欄）と分子量（第３欄）の積を記入する。ここでも有効数字に関係なく，すべて記入する。第２，４，５欄の合計値を求め，式（４．１１），（４．１２）の計算式に従って，次のように平均分子量を計算する。 （計算式省略） 」（５１頁６行～５５頁８行） ３ 本件発明１について （１）対比 本件発明１と甲１発明とを対比する。 甲１発明における「ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋ」は、ペンタエリスリトール（化学構造については、必要であれば、https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=200907089016245918&rel=1#%7B%22category%22%3A%220%22%2C%22keyword%22%3A%22%E3%83%9A%E3%83%B3%E3%82%BF%E3%82%A8%E3%83%AA%E3%82%B9%E3%83%AA%E3%83%88%E3%83%BC%E3%83%AB%22%7Dを参照）の４つのヒドロキシル基にＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）。ポリ（オキシエチレン）ともいう。）基が結合した物質（分子量１７６４３）であり、本件発明１における一般式（１）中、ｍが１であり、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏがそれぞれオキシエチレン基である化合物であって、Ｘ１～Ｘ４の「一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基」をそれぞれ水素原子としたものである。甲１には、ＰＥＧモノマーであるオキシエチレン基の繰り返し数については明記されておらず、本件発明１における一般式（１）中、ａ、ｂ、ｃ及びｄに相当する繰り返し数は定かでないが、（ＯＲ１）ａ、（Ｒ２Ｏ）ｂ、（Ｒ３Ｏ）ｃ及び（Ｒ４Ｏ）ｄはオキシエチレン基をモノマーとするＰＥＧ基であるので、甲１発明の「ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋ」と本件発明１の一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）とは、一般式（１）において末端置換基Ｘ１～Ｘ４を有する「ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ化合物」を含むポリエーテル組成物である限りにおいて一致する。 また、甲１発明の組成物は、「ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋ」を９９．１４％含むから、本件発明１の「前記（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を前記（Ａ）の重量を基準として９５重量％以上含有する」との発明特定事項を満足するものである。 そして、本件発明１は、一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）以外の成分の有無を特定しないから、甲１発明が、高ＭＷ生成物やＨＯ－ＰＥＧ（１０Ｋ）－ＯＨを含むことは、相違点とはならない。 ところで、甲１発明の「生物学的に活性な薬剤とのコンジュゲート」とは、甲１ｂ及び甲１ｄの記載によれば、アルコキシル化ポリマー材料又はアルコキシル化ポリマー試薬と活性薬剤とがカップリングした物質であるといえる。他方、本件発明１の「医薬品原薬」は、本件特許請求の範囲の請求項４、本件特許明細書の【００３９】及び【００５６】の記載によれば、有効成分であるメマンチン塩酸塩を、医薬品原薬用原料であるポリエーテル組成物（Ａ）に反応させて得られる、医薬品原薬用原料で修飾された医薬品原薬である。そうすると、甲１発明の「生物学的に活性な薬剤とのコンジュゲート調製用の組成物」は、本件発明１の「医薬品原薬用原料」に相当するといえるので、両者の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ＜一致点＞ 一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する医薬品原薬用原料であって、 前記（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を前記（Ａ）の重量を基準として９５重量％以上含有する医薬品原薬用原料。 【化１】 ［図：0001396250000020.jpg］ ［式（１）中、（ＯＲ１）ａ、（Ｒ２Ｏ）ｂ、（Ｒ３Ｏ）ｃ及び（Ｒ４Ｏ）ｄはオキシエチレン基をモノマーとするＰＥＧ基であり、Ｘ１～Ｘ４は末端置換基であり、ｍは１である。］ ＜相違点１＞ 一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）について、本件発明１においては、（ａ）一般式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏが複数ある場合、その結合形式はランダム形式でもブロック形式でもよく、また、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５２～１１７６の整数であり、（ｂ）分子量分布が一峰性であり、（ｃ）数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．２０以下であり、と規定されているのに対し、甲１発明においては、かかる（ａ）～（ｃ）の規定がなされていない、分子量１７６４３のものである点 ＜相違点２＞ 一般式（１）中の「Ｘ１～Ｘ４」について、本件発明１においては、「それぞれ独立に一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基」であり、と規定されているのに対して、甲１発明においては、いずれも水素原子である点 ＜相違点３＞ 本件発明１が「メマンチン塩酸塩に用いられる」医薬品原薬用原料であるのに対し、甲１発明は、「生物学的に活性な薬剤とのコンジュゲート調製用」の組成物である点 （２）相違点１について ア 相違点１の（ａ）について検討するに、一般式（１）のポリエーテル組成物（Ａ）についての上記結合形式の規定は、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏが複数ある場合についてのものであり、複数ではない場合についてこれをなんら規定するものではない。一方、甲１発明の組成物は、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏがいずれも炭素数２のオキシアルキレン基であって、複数ではない場合に当たるから、この点は相違点ではない。 次に、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏの繰り返し数ａ、ｂ、ｃ及びｄについて検討するに、甲１発明のペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋは、その分子量が１７６４３の分子である。そして、甲１の【０１５６】には、ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋを包含する、同【０１５５】記載の【化１５】（【化４】（甲１ａの請求項６７）と同じ。）で表される物質のオキシエチレン基の繰り返し数ｎに関し、実質的に同じであることが好ましいとの記載がある（甲１ｃ）。そうすると、同物質のＰＥＧの繰り返し数は、その分子量及びｎに関する記載から、 Ｃ＋［（ＣＨ２）＋（ＯＨ）］＊４＋［Ｏ＋Ｃ２Ｈ４]＊４ｎ＝１２＋［１４＋１７］＊４＋［１６＋２８］＊４ｎ＝１２＋１２４＋４４＊４ｎ＝１３６＋１７６ｎ＝１７６４３ ｎ≒９９ と概算される。そして、ポリマーは、下記ウで説示のとおり、通常、分子量の異なる成分の混合物からなると理解されることに照らせば、甲１発明のペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０ＫのＰＥＧの繰り返し数は上記の概算値９９の前後の数値範囲のものと推測され、それらは本件発明１のａ、ｂ、ｃ及びｄの範囲５２～１１７６と重複しているといえるから、この点もまた相違点ではない。 仮に、一般式（１）中の炭素数２のオキシアルキレン基の繰り返し数について、本件発明１においては、「ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５２～１１７６の整数」であり、と規定されているのに対し、甲１発明においては、概略９９であると認められる点を相違点としても、甲１発明のペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋは、甲１の請求項６７の【化４】（甲１ａ）又は【０１５５】の【化１５】（甲１ｃ。【化４】と同じ。）の「ｎの平均値が１０～１０００」であるアルコキシ化ポリマーの実施の態様であるところ、甲１発明のＰＥＧ基のオキシアルキレン基の繰り返し数を、当該態様の範囲内にすること、又は９９前後の程度のものに変更することは、当業者が適宜なし得る事項である。 イ 相違点１の（ｂ）について検討するに、本件発明において一峰性とは、本件特許明細書の【００３１】の記載によれば、一般式（１）で表される物質を、後述の条件のゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定した際に、一般式（１）で表される物質の溶出ピークの溶出時間を横軸に、その示差屈折率（ＲＩ）を縦軸にしたグラフに、溶出時間毎の示差屈折率（ＲＩ）をプロットした場合に、極大を示すピークが１つの場合を言う、とされている。 一方、甲１には、実施例８に記載の方法により調製された、ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋを含む甲１発明の組成物のゲルろ過クロマトグラフィー後のクロマトグラムが図７（甲１ｈ）に記載されており、同図からは、その主たる分子量ピークはペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋに由来するもののみであると読み取れるから、甲１発明は、本件発明１の「分子量分布が一峰性であり」との発明特定事項を満足するものである。それゆえ、（ｂ）の点は、相違点ではない。 ウ 相違点１の（ｃ）について検討するに、甲１の図７（甲１ｈ）には、ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋ、高ＭＷ生成物、ＨＯ－ＰＥＧ（１０Ｋ）－ＯＨのＭｐ（ピーク分子量）が、順に、１７６４３、３５６６９、９６５３であると記載されている。 ところで、ポリマーは、通常、分子量の異なる成分の混合物からなり、分子量分布を持つものであること、かかる分子量分布を持つポリマーの平均分子量には、数平均分子量Ｍｎと重量平均分子量Ｍｗがあり、両者は等しくないこと、そして、このようなポリマーのＳＥＣ（合議体注：サイズ排除クロマトグラムフィー）のクロマトグラムを測定したとき、クロマトグラムの頂点の分子量はＭｎとＭｗの中間の数値であることは、本願優先日当時の技術常識である（甲２ｂ。合議体注：甲２には、Ｍｎ、Ｍｗについて、各々Ｍの上にラインがあるが、甲２の記載事項を引用する箇所を除き、本取消理由においてはその記載を省略する。以下、同じ。）。 そうすると、ポリマーの一種であるペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋを含有する甲１発明の組成物にもＭｎとＭｗとの２つの分子量が存在するといえる。 そこで、それら分子量について以下検討する。 ゲルろ過クロマトグラフィーは、カラムに充填されたゲルに対して浸透を繰り返しながら溶媒の流れにそって分子が移動し、分子サイズに応じて異なる時間で溶出されることを利用した分析手段であり、分子量やその分布の測定に広く用いられている。甲２ｃによれば、分子量測定は、一般的に、まず、分子量が既知の標準試料について分子量と保持容量の較正曲線(calibration curve、検量線)を作成し、次に、同一条件下、未知試料を測定し、各溶出時間と較正曲線から分子量を算出すること、そして、分子量の計算は、クロマトグラムベースラインを引き、クロマトグラムを等分にいくつかに分割し、次に、各分割点におけるベースラインからの高さＨを求め、各分割点における分子量Ｍを較正曲線から求めるか、あるいは直線あるいは三次式に近似した場合には、その式に保持容量の数値を代入して分子量を、また、各保持容量における高さをその位置の分子量で除した値Ｎ＝Ｈ／Ｍ（高分子数に相当する）を求めたのちに、次の計算式から平均分子量が算出できることを理解することができる。 Ｍｎ＝ω／ΣＮｉ＝Σ（ＭｉＮｉ）／ΣＮｉ＝ΣＨｉ／Σ（Ｈｉ／Ｍｉ） Ｍｗ＝Σ（ωｉＭｉ）／ω＝Σ（Ｍｉ２Ｎｉ）／Σ（ＭｉＮｉ）＝Σ（ＨｉＭｉ）／ΣＨｉ （式中、ωは試料の重量、Ｍは分子量、Ｎは分子数、Ｈはクロマトグラムの高さである。） そこで、これを甲１発明のペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋに当てはめて、その分子量について検討すると、甲１の図７（甲１ｈ）には、ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋ、高ＭＷ生成物とＨＯ－ＰＥＧ（１０Ｋ）－ＯＨのＭｐ（ピーク分子量）が、順に、１７６４３、３５６６９、９６５３であると記載されている。そして、分子量の測定は上記のとおり、較正曲線を作成したのち算出されるのが通常であるから、上記物質の分子量についてもそのようにして得られたものと推認され、上記の三つのピーク点から甲１発明の組成物の較正曲線を作成し、計算式に当てはめて、ＭｎとＭｗの２つの平均分子量を算出する。ここで、図７に示されているクロマトグラムは、保持時間と分子量との関係を表すものであるが、甲２ａのように、移動相流量をＦとすると、カラムの保持時間ｔＲと保持容量ＶＲとは、ＶＲ＝ｔＲ×Ｆの関係にあるから、甲２の保持容量を甲１の保持時間に置き換えても甲２記載の事項が成り立つといえる。そして、甲１発明の組成物の較正曲線は、以下のとおり、図式化（異議申立書２２頁の図１）することができ、それは下記式（以下、「近似式」という）に近似することができる。 ［図：0001396250000021.jpg］ ｙ＝８３８６２８６．１４０４４７４ｅ－０．７３２１３２５ｘ （式中、ｘは分子量、ｙは保持時間） 次に、甲１の図７のクロマトグラムを原紙の２．８２倍に拡大コピーした上、横軸の目盛りを参照に０．１分（０．３ｍｍ）ごとに分割し、また、図７に記載されている表の３つのピークトップにおいても、同様に分割した。その後、各分割点におけるベースラインからの高さＨ（ｃｍ）を測定した。測定の始点はベースラインの線の太さの中央とし、測定の終点はクロマトグラムの線の太さの上部に統一した。そして、以下の計算図（異議申立書２４頁）が得られた。 ［図：0001396250000022.jpg］ そして、甲２の記載に従い、各分割点における、保持容量に代えての保持時間、クロマトグラム高さＨ、分子量Ｍ（Ｍｐの三点は実測値、それ以外は上記の近似式に代入して算出した値）、高分子数Ｎ＝Ｈ／Ｍ、ＨＭ値は以下のとおりである（異議申立書２６頁の表２）。 ［図：0001396250000023.jpg］ 上記の値を甲２のＭｎ、Ｍｗの計算式に代入すると、以下のとおりである。 Ｍｎ＝ω／ΣＮｉ＝Σ（ＭｉＮｉ）／ΣＮｉ＝ΣＨｉ／Σ（Ｈｉ／Ｍｉ） ＝１０１．６０／０．００５７８９２＝１７５４９．８１８ Ｍｗ＝Σ（ωｉＭｉ）／ω＝Σ（Ｍｉ２Ｎｉ）／Σ（ＭｉＮｉ）＝Σ（ＨｉＭｉ）／ΣＨｉ ＝１８０３３８０／１０１．６０＝１７７４９．８０４ 以上によれば、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０１１と算出される。そうすると、甲１発明は、本件発明１の「数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．２０以下であり」との発明特定事項を満足するから、上記（ｃ）の点も相違点ではない。 （３）相違点２について 甲１には、アルコキシル化ポリマー材料を、それが特定の反応基（例えば、カルボン酸、活性エステル等）を有するようにさらに修飾されたアルコキシル化ポリマー生成物（以下「ポリマー試薬」という）とすること、該ポリマー試薬が活性薬剤のコンジュゲートの作製に有用であること、さらに、ポリマー試薬として例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミド活性エステルが含まれることが記載されている（甲１ａの請求項９６及び請求項９７、甲１ｂの【０１０９】並びに甲１ｃの【０１５９】、【０１６２】及び【０１６４】）。 そうすると、甲１の上記記載事項に接した当業者であれば、甲１発明のペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋを、活性薬剤とのコンジュゲートの作製に有用であると甲１に記載されている反応基を有するポリマー試薬とし上記相違点２に係る本件発明１の構成とすることは、格別の創意を要することなくなし得たことである。 （４）相違点３について 甲１には、「生物学的に活性な薬剤」として、「小分子薬物、ペプチド、及びタンパク質から選択される」ことが記載され、「活性薬剤がカンプトテシンである」ことが記載されている（甲１ａの請求項８及び９）。また、甲１には、活性薬剤として、カンプトテシンを含む多数の化合物が例示されている（甲１ｃの【０１６８】～【０１７４】）。 しかしながら、上記例示された化合物として、メマンチン塩酸塩はなく、甲１及び甲２には、甲１発明の「生物学的に活性な薬剤」として、メマンチン塩酸塩を用いることを動機付けるような記載や示唆はない。また、本件特許の優先日において、そのようなことを動機付けるような技術常識はない。 そうしてみれば、当業者といえども、甲１発明において、上記相違点３に係る本件発明１の構成を容易に想到することはできない。 （５）効果について 本件特許明細書には、本件発明の効果について、「本発明の医薬品原薬用原料・・・は、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性に優れる。また、本発明の医薬品原薬用原料・・・を用いて製造された医薬品原薬・・・は、製剤安定性及び薬効の経時安定性に優れる。」（【００１０】）との一般的な記載がある。 また、本件特許明細書の実施例においては、メマンチン塩酸塩を本件発明１に係る医薬品原薬用原料であるポリエーテル組成物（Ａ）で修飾した医薬品原薬について、製剤安定性、薬効の経時安定性及び生理食塩水への溶解性の評価試験を行った結果が表２（【００６６】）に示されており、同試験結果をみると、本件発明１の医薬品原薬用原料で修飾された医薬品原薬である（Ｂ－１）～（Ｂ－１１）はいずれも、比較例である（Ｂ’－１）～（Ｂ’－４）より優れた性質を有するものであることを確認することができる。 一方、甲１には、甲１発明のような水溶性のアルコキシル化ポリマー及びそれから調製される活性薬剤コンジュゲートについて、当該コンジュゲートがポリマー骨格の分解に対するより高い安定性やより高い加水分解安定性等を有することや、純度の高いアルコキシル化ポリマー生成物を得ることを目的としていることが記載されているものの（甲１ｂの【０１０７】及び【０１０８】）、実際にメマンチン塩酸塩を活性薬剤としたコンジュゲートを製造した実施例があるわけでもなく（そもそも、活性薬剤としてメマンチン塩酸塩が例示されていない。）、当然、その安定性等を確認していない。 また、甲１には、活性薬剤コンジュゲートが生理食塩水への溶解性に優れることについて、何ら記載されていない。これにつき、令和４年８月１９日提出の意見書には、一般式（３）の「Ｒ６」がエチレン基のポリエーテル組成物でメマンチン塩酸塩を修飾した医薬品原薬に比べ、本件発明である一般式（３）の「Ｒ６」がメチレン基のポリエーテル組成物でメマンチン塩酸塩を修飾した医薬品原薬の方が生理食塩水への溶解性に優れるのに対し、有効薬剤をイリノテカン化合物とした場合には、「Ｒ６」がメチレン基であっても、エチレン基であっても同様の生理食塩水への溶解性を示すことが示されている。これによれば、本件発明の生理食塩水への溶解性が改善されるという効果は、有効薬剤が特定のものであり、かつ、ポリエーテル組成物の構造が特定のものであるという特定の組み合わせによって発揮されるといえるところ、どのような組み合わせであれば、そのような効果を発揮できるかは、甲１を見ても明らかではないし、そのような本件特許の出願時の技術常識はない。 そうしてみれば、本件発明１の効果として本件特許明細書に示されている効果は、甲１を見た当業者であっても、予測の範囲を超えるものといえる。 （６）小括 よって、本件発明１は、甲１発明並びに甲１及び甲２に記載された事項に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 ４ 本件発明２及び３について 本件発明２は、本件発明１において、「一般式（１）におけるＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏが、いずれもオキシエチレン基である」ことを特定するものであり、本件発明３は、本件発明１又は２について、さらに、「ポリエーテル組成物（Ａ）の含有量が、医薬品原薬用原料の重量を基準として０．１～９９．５重量％である」と規定するものである。 本件発明２及び３と甲１発明とを対比すると、上記３で述べたように、相違点１～３で相違し、相違点２及び３は実質的な相違点である。 そして、相違点３については、上記３で述べたように、甲１及び甲２の記載を参酌しても、当業者がそのような構成を採ることの動機付けが見当たらず、相違点３に基づく本件発明の効果は当業者の予測の範囲を超えるものであるから、本件発明２及び３は、甲１発明並びに甲１及び甲２に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明することができたものとはいえない。 ５ 本件発明４について （１）対比 ア 本件発明４は、「請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料を用いてなる医薬品原薬」であるところ、「請求項１又は２記載の医薬品原薬用原料」とは、「メマンチン塩酸塩に用いられる医薬品原薬用原料」であるから、本件発明４の医薬品原料は、メマンチン塩酸塩を本件発明１又は２に係る医薬品原薬用原料であるポリエーテル組成物（Ａ）で修飾した医薬品原薬と認められる。 イ 一方、甲１には、甲１発明の組成物、すなわち、「生物学的に活性な薬剤とのコンジュゲート調製用の組成物であって、高ＭＷ生成物０．４２％、ペンタエリスリトールベースの４アーム－ＰＥＧ－２０Ｋ（分子量１７６４３） ９９．１４％、ＨＯ－ＰＥＧ（１０Ｋ）－ＯＨ ０．４４％を含有する組成物」（上記１（２）を参照。）を用いてなる生物学的に活性な薬剤とのコンジュゲートが記載されている（以下「甲１発明（活性薬剤コンジュゲート）」という。）。 ウ 本件発明４と甲１発明（活性薬剤コンジュゲート）とを対比すると、上記３（１）で対比したように、相違点１～３で相違する。 （２）判断 上記３で述べたように、甲１及び甲２の記載を参酌しても、当業者が相違点３に係る構成を採ることの動機付けが見当たらず、相違点３に基づく本件発明の効果は当業者の予測の範囲を超えるものであるから、本件発明４は、甲１発明並びに甲１及び甲２に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明することができたものとはいえない。 ６ 小括 以上のとおり、本件発明１～４は、特許法２９条２項に違反してされたものであるとはいえないので、本件請求項１～４に係る特許は同法１１３条２号の規定により取り消されるべきものではなく、取消理由３は理由がない。 第６ 取消理由通知（決定の予告）において採用しなかった特許異議申立理由について 取消理由通知（決定の予告）で通知した取消理由３は、上記第４ １の申立理由のうち、申立理由４（進歩性欠如）を理由とするものであり、取消理由通知（決定の予告）では、以下の申立理由については採用していない。 １ 申立理由１（明確性要件違反） ２ 申立理由２（サポート要件違反） ３ 申立理由３（甲１に基づく新規性欠如） なお、令和３年１２月２３日付け取消理由通知で通知した取消理由１（サポート要件違反）及び取消理由２（新規性欠如）は、それぞれ、特許異議申立ての申立理由２及び申立理由３に該当する。 以下に、これらの採用しなかった申立理由についての当審合議体の判断を述べる。 １ 申立理由１（明確性要件違反）について （１）明確性要件に関し、発明が明確であるか否かは、特許請求の範囲の記載だけではなく、願書に添付した明細書の記載及び図面を考慮し、また、当業者の出願時における技術常識を基礎として、特許請求の範囲が、第三者に不測の不利益を及ぼすほどに不明確であるか否かという観点から判断されるべきである 。 （２）申立人は、第４ １（２）アを根拠に、本件発明が不明確であると主張する。 しかしながら、本件訂正後の請求項１において、一般式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏの付加モル数についての「ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５２～１１７６の整数」であるとの記載は、「ａ、ｂ、ｃ及びｄ」の各値の範囲を「それぞれ独立に５２～１１７６の整数」と規定するものであることを第三者は理解でき、第三者に不測の不利益を及ぼすものではないから、当該記載に何ら不明確なところはない。 （３）上記申立人の主張する根拠アは、本件訂正前の請求項１において、一般式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏの付加モル数について、「ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０～１２００の整数」と記載されているのに対し、本件特許明細書の実施例では、「ａ～ｄの平均値」が示されていることを理由とするものであるが、実施例の記載にかかわらず、本件訂正前の請求項１における上記記載は、「ａ、ｂ、ｃ及びｄ」の各値の範囲を「それぞれ独立に５０～１２００の整数」と規定するものであることを第三者は理解できるから、本件訂正前の請求項１の記載は不明確ではない。また、本件訂正後の請求項１の記載も、上述のとおり、不明確ではない。 （４）したがって、申立人の主張は採用できず、申立理由１は、理由がない。 ２ 申立理由２（サポート要件違反）について （１）特許請求の範囲の記載が、明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、その記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 以下、検討する。 （２）本件特許請求の範囲及び本件特許明細書には、以下の記載がある。 ａ 特許請求の範囲の記載 第３のとおり。 ｂ 発明が解決しようとする課題について 「【０００６】 本発明は、上記問題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性に優れる医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物を提供することにある。」 ｃ 課題を解決するための手段について 「【０００７】 本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、本発明に到達した。即ち本発明は、一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物であって、上記（Ａ）の分子量分布が一峰性であり、上記（Ａ）の数平均分子量（Ｍｎ）に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．２０以下であり、上記（Ａ）が一般式（１）におけるｍが１である化合物を上記（Ａ）の重量を基準として９０重量％以上含有する医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物；上記医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物を用いてなる医薬品原薬又は医薬品である。」 ｄ 発明の効果について 「【００１０】 本発明の医薬品原薬用原料及び医薬品用添加物は、原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性に優れる。また、本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物を用いて製造された医薬品原薬又は医薬品は、製剤安定性及び薬効の経時安定性に優れる。」 ｅ 実施例について 「【００４８】 以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下、部は重量部を示す。 【００４９】 ＜実施例１＞ ［一般式（１）のＸ１～Ｘ４が水素原子であるポリエーテル組成物（Ａ）の製造］ 出発物質であるポリオールとして、ペンタエリスリトール［Ｐｅｒｓｔｏｒｐ社製：上記の式（１）におけるｍ＝１の原料となる化合物を９９重量％含有、上記の式（１）におけるｍ＝２の原料となる化合物を１重量％含有］２．９部、ペンタエリスリトールエチレンオキサイド４モル付加物［日本乳化剤工業（株）製「ＰＮＴ－４０」：上記の式（１）におけるｍ＝１となる化合物を１００重量％含有］１．２部及び水酸化ナトリウム０．０２７部をオートクレーブに仕込み、アルゴンガスで置換してから減圧にし、９５℃に昇温した。 ０．００１～０．００３ＭＰａ、９５℃で１時間脱水を行なった後、１３０℃に温度を下げて、アルキレンオキサイドとして、エチレンオキサイド９９６部をオートクレーブ内圧が０．２ＭＰａ以上にならないようにして、１２５～１３５℃の範囲で１８時間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、１４５～１５５℃でオートクレーブの内圧が滴下開始時と同じ圧力を示すまで２時間熟成させ、ポリエーテル組成物（Ａ－１）１０００部を得た。 得られた（Ａ－１）からは未反応のエチレンオキサイドは検出されず、（Ａ－１）は一般式（１）のｍ＝１の化合物を９９重量％［（Ａ）の重量を基準とした重量割合］含有し、下記ＧＰＣ測定から、（Ａ－１）の分子量分布の形状は一峰性であり、（Ａ－１）のＭｎは３．６万［一般式（１）におけるａ～ｄの各値の平均値は２２５］、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０６であった。 【００５０】 ＜ＧＰＣでの評価条件＞ ・装置：「ＨＬＣ－８３２０ＧＰＣ」［東ソー（株）製］ ・カラム：「ＴＳＫ ｇｅｌ Ｓｕｐｅｒ ＡＷ」［東ソー（株）製］ ・試料溶液：０．２５重量％のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液 ・溶液注入量：１０μＬ ・流量：０．６ｍＬ／分 ・測定温度：４０℃ ・移動相：ＤＭＦ ・検出装置：屈折率検出器 ・基準物質：標準ポリエチレングリコール 【００５１】 ＜実施例２～１１及び比較例１～４＞ 出発原料となるポリオール及びアルキレンオキサイドを表１に記載の原料に変更し、仕込量を表１に記載の通りの部数に変更した以外は、実施例１と同様にして、ポリエーテル組成物（Ａ－２）～（Ａ－１１）及び比較用のポリエーテル組成物（Ａ’－１）～（Ａ’－４）を得た。 得られた（Ａ－２）～（Ａ－１１）及び（Ａ’－１）～（Ａ’－４）からは未反応のアルキレンオキサイドは検出されなかった。 （Ａ－２）～（Ａ－１１）及び（Ａ’－１）～（Ａ’－４）の分子量分布の形状、Ｍｎ、Ｍｗ／Ｍｎ、一般式（１）におけるａ～ｄの各値の平均値及び一般式（１）におけるｍ＝１の化合物の含有量［（Ａ）の重量を基準とした重量割合］を表１に示す。 【００５２】 【表１】 ［図：0001396250000024.jpg］ 【００５３】 比較例１は一般式（１）におけるａ～ｄの各値の平均値が１２００よりも大きい例であり、比較例２は分子量分布形状が二峰性、分子量分布（重量平均分子量／数平均分子量）が１．２よりも大きく、かつ一般式（１）のｍ＝１の化合物の含有率が９０重量％よりも小さい例である。 また、比較例３は、一般式（１）のｍ＝１化合物の含有率が９０重量％よりも小さい例であり、比較例４は、一般式（１）におけるａ～ｄの各値の平均値が５０より小さい例である。 【００５４】 ＜実施例１２～２２及び比較例５～８＞ ［一般式（１）のＸ１～Ｘ４が一般式（２）で表される置換基である（Ａ）の製造］ 実施例１～１１及び比較例１～４で得られたポリエーテル組成物（Ａ－１）～（Ａ－１１）及び（Ａ’－１）～（Ａ’－４）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部及びｔ－ブトキシナトリウム１部をトルエン１００部に溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム１部を２５℃にて１０時間かけて滴下した後、４０℃にて１０時間撹拌した。その後、１Ｍの塩酸水溶液を加え分液にて有機相を回収し、飽和食塩水溶液で有機相を３回洗浄し、トルエンを減圧留去した後、イソプロパノールで再結晶することで、ポリエーテル組成物（Ａ－１２）～（Ａ－２２）及び比較用のポリエーテル組成物（Ａ’－５）～（Ａ’－８）各５．１部を得た。 【００５５】 ＜実施例２３～３３及び比較例９～１２＞ ［一般式（１）のＸ１～Ｘ４が一般式（３）で表される置換基である（Ａ）の製造］ 実施例１２～２２及び比較例５～８で得られたポリエーテル組成物（Ａ－１２）～（Ａ －２２）及び（Ａ’－５）～（Ａ’－８）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部、ジシクロヘキシルカルボジイミド１部及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド１部をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００部に溶解させた後、４０℃にて１０時間撹拌した。その後、不溶物を濾去し、イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取した。再度イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取し、ポリエーテル組成物（Ａ－２３）～（Ａ－３３）及び比較用のポリエーテル組成物（Ａ’－９）～（Ａ’－１２）各４部を得た。 （Ａ－２３）～（Ａ－３３）及び（Ａ’－９）～（Ａ’－１２）の分子量分布の形状、Ｍｗ／Ｍｎ、及び一般式（１）におけるｍ＝１の化合物の含有量［（Ａ）の重量を基準とした重量割合］を表２に示す。 【００５６】 ＜実施例３４～４４及び比較例１３～１６＞ ［原薬への修飾］ 実施例２３～３３及び比較例９～１２で得られたポリエーテル組成物（Ａ－２３）～（Ａ－３３）及び（Ａ’－９）～（Ａ’－１２）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部、メマンチン塩酸塩［東京化成（株）製］３部及びトリエチルアミン２部をテトラヒドロフラン１００部に溶解させ、４０℃、５時間撹拌した。溶剤を留去した後、イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取し、本発明の医薬品原薬用原料で修飾された医薬品原薬（Ｂ－１）～（Ｂ－１１）及び比較用の医薬品原薬（Ｂ’－１）～（Ｂ’－４）各４部を得た。 【００５７】 ＜修飾後の製剤安定性の評価＞ 上記で得られた医薬品原薬（Ｂ－１）～（Ｂ－１１）及び（Ｂ’－１）～（Ｂ’－４）を、殺菌したイオン交換水に濃度１０重量％で溶解させた。２５℃の温度で１カ月保存後又は３カ月保存後の各水溶液の外観を目視で確認して下記水準で評価した結果を表２に示す。 変化なし・・・◎◎◎ 僅かに変色・・・◎◎ やや変色・・・○○○ 変色・・・○○ 変色かつ僅かに析出あり・・・○ 変色かつ析出あり・・・× 【００５８】 ＜修飾後の薬効の経時安定性の評価＞ 上記製剤安定性の評価を行った各水溶液について、下記条件にて高圧送液タイプ高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を用いて加水分解されたメマンチンを定量して、測定試料の重量に対する加水分解によって生成したメマンチンの重量の比率（重量％）を算出した結果を表２に示す。この比率が小さい程、加水分解されておらず、修飾後の薬効の経時安定性に優れる。 【００５９】 ＜ＵＰＬＣでの評価条件＞ ＬＣシステム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｈ－Ｃｌａｓｓ カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ＋１８、１．６μｍ、２．１×５０ｍｍ カラム温度：４５℃ 流速：０．６ｍＬ／分 注入量：１．０μＬ 溶媒：メタノール／水＝１／１ ＭＳ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ ＱＤａ検出器 イオン化モード：ＥＳＩ（＋） Ｓｉｎｇｌｅ Ｉｏｎ Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ：１８０．２Ｄａ サンプリングレート：１０ポイント／秒 キャピラリー電圧：０．８ｋＶ コーン電圧：１５Ｖ プローブ温度：６００℃ 【００６０】 ＜生理食塩水への溶解性評価＞ 上記で得られた医薬品原薬（Ｂ－１）～（Ｂ－１１）及び（Ｂ’－１）～（Ｂ’－４）１．０ｇを、２５℃の生理食塩水１０ｍＬに加え、３０分間撹拌し溶解させ評価用試料を作成した。 濁度計［品名：ＷＡ６０００、日本電色工業（株）製］を用いて、セル中［光路長：１０ｍｍ］の評価用試料について、２５℃での散乱透過光量（Ｔｄ）及び全透過光量（Ｔｔ）を測定し、以下の計算式からヘイズ値（Ｈｚ）を算出した。結果を表２に示す。 ヘイズ値が小さいほどかすみが少なく、生理食塩水への溶解性が高いことを示す。 ＨＺ＝Ｔｄ／Ｔｔ×１００ ・・・ 【００６６】 【表２】 ［図：0001396250000025.jpg］ ・・・ 【００６８】 表２及び表３の結果から、本発明の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物は、比較用の医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物に比べて、製剤安定性及び薬効の経時安定性に優れることが分かる。 また、医薬品を生理食塩水に溶解させた際にかすみが生じてしまうと、医薬品の溶解終点の判断が困難となるため、特に医薬品を注射製剤として用いる場合には、上記のかすみが少ないことが好ましい。ここで、本発明におけるポリエーテル組成物（Ａ）が、一般式（１）においてｍ＝１の化合物を上記（Ａ）の重量を基準として９５重量％以上含有する場合、上記（Ａ）を用いてなる医薬品は、生理食塩水に溶解させた際にかすみがほぼ生じておらず、このようなポリエーテル組成物（Ａ）は、医薬品原薬用原料又は医薬品用添加物として特に優れていることが分かる。」 （３）上記記載ｂ及びｃによれば、本件発明１～３が解決しようとする課題は、「原薬、ポリペプチド、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性に優れる医薬品原薬用原料・・・を提供すること」であり、また、本件発明４が解決しようとする課題は、「製剤安定性並びに薬効の経時安定性に優れる」「上記医薬品原薬用原料・・・を用いてなる医薬品原薬」を提供することであると認められる。 （４）本件特許明細書の発明の詳細な説明の実施例には（記載ｅ）、本件発明の一般式（１）で表されるポリエーテル組成物（Ａ）を含有する医薬品原薬用原料として、「一般式（１）のＸ１～Ｘ４が水素原子」であり、一般式（１）中、ＯＲ１、Ｒ２Ｏ、Ｒ３Ｏ及びＲ４Ｏの付加モル数である「ａ、ｂ、ｃ及びｄ」の各値の平均値が「５２～１１７６」の範囲であるポリエーテル組成物（Ａ－１）～（Ａ－１１）を製造し（実施例１～１１）、当該ポリエーテル組成物（Ａ－１）～（Ａ－１１）から「一般式（１）のＸ１～Ｘ４が一般式（２）で表される置換基である」ポリエーテル組成物（Ａ－１２）～（Ａ－２２）を製造し（実施例１２～２２）、当該ポリエーテル組成物（Ａ－１２）～（Ａ－２２）から「一般式（１）のＸ１～Ｘ４が一般式（３）で表される置換基である」ポリエーテル組成物（Ａ－２３）～（Ａ－３３）を製造したことが示されている（実施例２３～３３）。 さらに、当該ポリエーテル組成物（Ａ－２３）～（Ａ－３３）ポリエーテル組成物（Ａ）をメマンチン塩酸塩（原薬）に修飾して、医薬品原薬（Ｂ－１）～（Ｂ－１１）を得たことが記載されている。そして、ポリエーテル組成物（Ａ）で修飾した医薬品原薬について、製剤安定性、薬効の経時安定性及び生理食塩水への溶解性の評価試験を行った結果が表２（【００６６】）に示されており、同試験結果をみると、本件発明の医薬品原薬用原料で修飾された医薬品原薬である（Ｂ－１）～（Ｂ－１１）はいずれも、比較例である（Ｂ’－１）～（Ｂ’－４）より優れた性質を有するものであることが示されている。 そうしてみれば、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載には、上記（３）の課題を解決するための手段が記載され、実施例で実際に得られた本件発明の医薬品原薬用原料で修飾された医薬品原薬が製剤安定性、薬効の経時安定性等に優れることも示されているから、本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載から、本件発明により当業者が本件発明の課題を解決できることを認識できるといえ、本件発明は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されているといえる。 （５）申立人は、第４ １（２）アを根拠に、本件発明はサポート要件を満たさないと主張する。 しかしながら、根拠アは、本件特許明細書の実施例で示されている数値が「ａ～ｄの平均値」であるから、上記実施例におけるａ～ｄの各数値は不明であって、５０より下回ることもあり得るため、本件訂正前の請求項１～４に係る発明は、本件特許明細書によって十分にサポートされていないというものであるところ、本件訂正により、ａ～ｄの数値範囲から、本件特許明細書に原薬等への修飾後の製剤安定性及び薬効の経時安定性が悪化する可能性がある旨の記載がされていた「５０より下回る」場合や「１２００を超える」場合は含まれなくなったから、申立人の主張する不備は解消している。 したがって、申立人の主張は採用できず、申立理由２は、理由がない。 ３ 申立理由３（甲１に基づく新規性欠如）について 上記第５ ３で述べたように、本件発明１と甲１発明とは、相違点１～３で相違し、相違点２及び３は実質的な相違点である。 そうしてみれば、本件発明１は甲１に記載された発明とはいえず、新規性を有する。 したがって、申立理由１は、理由がない。 第７ むすび 以上のとおり、令和３年１２月２３日付け取消理由通知で通知した取消理由、令和４年６月１６日付け取消理由通知（決定の予告）で通知した取消理由、及び特許異議申立理由によっては、本件発明１～４に係る特許を取り消すことはできない。そして、ほかに本件発明１～４に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。