2021-010168

第２ 当審拒絶理由の概要

令和４年７月６日付けで当審より通知した拒絶理由は、令和３年３月８日付け手続補正書でした補正は、本願の願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてしたものでないから、特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たしていない、というものである。

第３ 当審の判断

１．令和４年１０月７日付け手続補正により補正された請求項１に係る発明

令和４年１０月７日付け手続補正（以下、「本件補正」という。）により、請求項１は次の発明に特定された。

「【請求項１】

組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａを含む原薬を製造するための方法であって、

（ａ） 組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａ分泌細胞を液体培養培地を含む潅流型バイオリアクター中で、細胞が組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａを培地中に分泌できるような条件下で培養すること；ここで、培地の細胞を少なくとも９０％含まない容量は、連続的にあるいは定期的に潅流型バイオリアクターから抜き出され、定期的向流クロマトグラフィーシステム（ＰＣＣＳ）に送り込まれる；

（ｂ） ＰＣＣＳ中の疎水性相互作用あるいはアニオン交換樹脂を用いて培地から組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａを捕獲すること；ならびに、

（ｃ） さらに、原薬を得るために、疎水性相互作用クロマトグラフィーを実行することによって、組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａを精製すること

を含む；方法。」

２．特許法第１７条の２第３項に規定する要件について

（１）補正事項

本件補正は、請求項１において、組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａ分泌細胞を培養した培養物から、組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａを精製して、組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａを含む原薬を製造するための方法として、

「（ｂ） ＰＣＣＳ中の疎水性相互作用あるいはアニオン交換樹脂を用いて培地から組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａを捕獲すること；ならびに、

（ｃ） さらに、原薬を得るために、疎水性相互作用クロマトグラフィーを実行することによって、組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａを精製すること」を特定する補正事項を含むものである。

（２）捕獲に用いられるＰＣＣＳ中に疎水性相互作用（樹脂）があることについて

本願の願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面（以下、「当初明細書等」という。）には、上記（ｂ）に特定される事項のうち、ＰＣＣＳ中のアニオン交換樹脂を用いて培地から組換え治療用タンパク質を捕獲することについては記載されていると認められる（例えば、段落【０００７】）。

しかし、以下に述べるとおり、上記（ｂ）に特定される事項のうち、ＰＣＣＳ中の疎水性相互作用（樹脂）を用いて培地から組換えアルファ－ガラクトシダーゼ－Ａのような治療用タンパク質を捕獲することについては記載されているとは認められない。

当初明細書等には、「捕獲」、「疎水性相互作用樹脂」、「疎水性相互作用クロマトグラフィー」について、

「【００４４】

「捕獲すること」という用語は、液体培養培地または希釈済み液体培養培地中に存在する１つまたはそれ以上の他の成分由来の組換え治療用タンパク質（例えば、哺乳類細胞中に存在するまたは哺乳類細胞から分泌される培養培地タンパク質または１つもしくはそれ以上の他の成分（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは他のタンパク質））を部分的に精製または単離し（例えば、少なくともまたは約５重量％、例えば、少なくとももしくは約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、または少なくとももしくは約９５重量％の純度）、濃縮し、安定化するために実行される、工程を意味する。典型的には、捕獲することは、（例えば、アフィニティークロマトグラフィーの使用によって）組換え治療用タンパク質を結合させる樹脂を用いて、実行される。液体培養培地または希釈済み液体培養培地から組換え治療用タンパク質を捕獲する非限定的な方法は、本明細書で記述されており、他の方法も当技術分野で公知である。組換え治療用タンパク質は、少なくとも１つのクロマトグラフィーカラムおよび／またはクロマトグラフィー膜（例えば、本明細書で記述された任意のクロマトグラフィーカラムおよび／またはクロマトグラフィー膜）を用いて、液体培養培地から捕獲することができる。

【００４５】

「精製すること」という用語は、組換え治療用タンパク質（例えば、哺乳類細胞中に存在するまたは哺乳類細胞から分泌される液体培養培地タンパク質または１つもしくはそれ以上の他の成分（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、他のタンパク質、内毒素、ウイルス等））を含有する、流体中に存在する１つまたはそれ以上の他の不純物（例えば、かさ高い不純物）または成分から組換え治療用タンパク質を単離するために実行される、工程を意味する。例えば、精製することは、最初にある捕獲する工程の最中または後に実行することができる。精製は、組換え治療用タンパク質または夾雑物のいずれかに結合する樹脂、膜または任意の他の固体担体を用いて（例えば、アフィニティークロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アニオン交換もしくはカチオン交換クロマトグラフィー、または分子ふるいクロマトグラフィーの使用によって）、実行することができる。組換え治療用タンパク質は、少なくとも１つのクロマトグラフィーカラムおよび／またはクロマトグラフィー膜（例えば、本明細書で記述された任意のクロマトグラフィーカラムまたはクロマトグラフィー膜）を用いて、組換え治療用タンパク質を含有する流体から精製することができる。」、

「【００７１】

第１のＭＣＣＳ内に存在するクロマトグラフィーカラム（複数可）および／またはクロマトグラフィー膜（複数可）は、本明細書で記述されているまたは当技術分野で公知になっている、例示的な任意の樹脂のうち１つまたはそれ以上を収容することができる。例えば、第１のＭＣＣＳ内に存在するクロマトグラフィーカラム（複数可）および／またはクロマトグラフィー膜（複数可）のうち１つまたはそれ以上の中に収容された樹脂は、捕獲機構（例えば、タンパク質Ａ結合式捕獲機構、タンパク質Ｇ結合式捕獲機構、抗体結合式もしくは抗体フラグメント結合式捕獲機構、基質結合式捕獲機構、補因子結合式捕獲機構、アプタマー結合式捕獲機構および／またはタグ結合式捕獲機構）を利用する、樹脂であってよい。第１のＭＣＣＳのクロマトグラフィーカラム（複数可）および／またはクロマトグラフィー膜（複数可）のうち１つまたはそれ以上の中に収容された樹脂は、カチオン交換樹脂、アニオン交換樹脂、分子ふるい樹脂もしくは疎水性相互作用樹脂、またはこれらの任意の組合せであってよい。組換え治療用タンパク質を精製するために使用され得る樹脂のさらなる例は当技術分野で公知であり、第１のＭＣＣＳ内に存在するクロマトグラフィーカラム（複数可）および／またはクロマトグラフィー膜（複数可）のうち１つまたはそれ以上の中に収容され得る。第１のＭＣＣＳ内に存在するクロマトグラフィーカラム（複数可）および／またはクロマトグラフィー膜は、同じ樹脂および／または異なる樹脂（例えば、組換えタンパク質精製における使用のために本明細書で記述されているまたは当技術分野で公知になっている、任意の樹脂）を含有し得る。」、

「【０１２１】

捕獲する単位動作は、例えば捕獲機構を利用する少なくとも１つのクロマトグラフィーカラムおよび／またはクロマトグラフィー樹脂を含む、１つまたはそれ以上のＭＣＣＳ（例えば、第１のＭＣＣＳおよび／または第２のＭＣＣＳ）を用いて、実行することができる。捕獲機構の非限定的な例には、タンパク質Ａ結合式捕獲機構、抗体結合式または抗体フラグメント結合式捕獲機構、基質結合式捕獲機構、アプタマー結合式捕獲機構、タグ結合式捕獲機構（例えば、ポリＨｉｓタグに基づいた捕獲機構）および補因子結合式捕獲機構が挙げられる。捕獲することは、カチオン交換もしくはアニオン交換クロマトグラフィーまたは分子ふるいクロマトグラフィーを実行するために使用され得る樹脂を用いて、実行することもできる。組換え治療用タンパク質を捕捉するために使用され得る非限定的な樹脂は、本明細書で記述されている。組換え治療用タンパク質を捕捉するために使用され得る樹脂のさらなる例は、当技術分野で公知である。」、

などの記載があり、（ＰＣＣＳに限定されない）捕獲において任意のクロマトグラフィーが使用されることや、精製に用いられる各種のクロマトグラフィーの一つとして疎水性相互作用クロマトグラフィーが示され、ＭＣＣＳ内で使用されるクロマトグラフィーの一つとして疎水性相作用（樹脂）が例示されていると認められるものの、ＰＣＣＳ中に疎水性相互作用（樹脂）があることや、ＰＣＣＳ中の疎水性相互作用（樹脂）を用いて培地から組換え治療用タンパク質を捕獲することが記載されているとはいえない。

（３）上記（ｂ）の捕獲に上記（ｃ）の精製を組み合わせることについて

当初明細書等には、上記（ｂ）に特定されるＰＣＣＳによる捕獲に次いで、（ｃ）に特定される疎水性相互作用クロマトグラフィーによる精製を行うことについて記載されているとは認められない。

当初明細書等の段落【００４５】、【００７１】などには、組換え治療用タンパク質の精製に任意の各種クロマトグラフィーを用いることに関する広範な記載はあるものの、上記（ｂ）の捕獲と上記（ｃ）の精製を組み合わせることは記載も示唆もされていない。

なお、当初明細書等の実施例１には、

「【０２００】

組換えタンパク質の連続的な捕獲を達成するために、図２に示されているように単一のＰＣＣＳを直接バイオリアクターに接続した。バイオリアクター／ＡＴＦからの収穫物を、ぜん動ポンプ（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ，Ｃｏｌｅ－Ｐａｒｍｅｒ，Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）を用いて小さいサージ容器として役立つ２－Ｌの使い捨て式バッグ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）にポンプで送った。バイオリアクターとサージバッグの間に追加の無菌バリヤとして０．２－μｍフィルター（Ｍｉｌｌｉｐａｃｋ ４０，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を加えた。ＸＫ１６（商標）、１．６－ｃｍ×６－ｃｍ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラム内のＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）および疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）培地を用いて、それぞれ組換え治療用抗体および組換え治療用ヒト酵素を捕獲した。各々のカラムの操作は平衡化、装填、洗浄、溶離、および再生工程からなっていた。ベンチスケールの単一ＰＣＣＳのエンジニアリングでは閉じた操作ができなかったので、アジ化ナトリウムをインラインでプロセス流に添加した。」

「【０２１３】

下流

この研究の目的は、捕獲カラム性能指針の一貫性、全カラムおよびサイクル中の捕獲溶出液のＣＱＡ、ならびに長期の期間にわたる単一のＰＣＣＳハードウェアおよび制御計画のロバストネスを決定することであった。ＨＩＣ捕獲カラムの結合能力が低い（１ｇ／Ｌ樹脂）ことを考えると、カラムを装填するために必要とされる時間は残りのプロセス工程（洗浄、溶離、再生、等）の合わせた時間より短かった。この結果、単一のＰＣＣＳは収穫物を連続的に処理するために３つのカラムの代わりに４つのカラムを必要とした。従って、単一の４－カラムＰＣＣＳを開発し、組換えヒト酵素を連続的に捕獲するために使用した。」、

と記載され「疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）培地」の用語が使用されているが、実施例１に記載された方法が具体的にどのようなものであるかその記載からは明確でないので、実施例１に示された方法が、上記（ｂ）に特定されるＰＣＣＳによる捕獲に次いで、上記（ｃ）に特定される疎水性相互作用クロマトグラフィーによる精製を組み合わせた、請求項１に記載された方法を具体化したものであるとは認められない。

（４）小活

したがって、上記補正事項を含む本件補正は、当初明細書等のすべての事項を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものであるから、本件補正は、当初明細書等に記載した事項の範囲内でする補正ではなく、特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たしていない。

３．審判請求人の主張について

審判請求人は令和４年１０月７日付け意見書において、段落【００４４】、【００４５】の記載を示し、本件補正は本願の出願当初明細書に記載されていた事項であると主張している。

そこで検討すると、段落【００４４】、【００４５】の記載は、それぞれ当初明細書等における「捕獲すること」、「精製すること」という用語を定義ないし説明するものであり、本件補正に係る上記（ｂ）、（ｃ）に特定される、ＰＣＣＳ中に疎水性相互作用（樹脂）があることや、上記（ｂ）の捕獲と上記（ｃ）の精製を組み合わせることについては記載されていない。

したがって、審判請求人の主張は採用できない。

第４ むすび

以上のとおり、令和４年１０月７日付け手続補正書でした請求項１に係る補正は、願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてしたものでなく、特許法第１７条の２第３項に規定する要件を満たしていないので、本願は拒絶すべきものである。

よって、結論のとおり審決する。