2023-700943

特許第７２３７５４４号発明「小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第７２３７５４４号の請求項１ないし１８に係る特許を維持する。

理 由 第１ 手続の経緯 特許７２３７５４４号（以下「本件特許」という）の請求項１～１８に係る特許についての出願は、２０１２年（平成２４年）１０月２６日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１１年１０月２８日（ＵＳ）アメリカ合衆国、他２件）を国際出願日とする特願２０１４－５３９０８７号の一部を、平成２９年９月１１日に新たな特許出願である特願２０１７－１７４４０８号とし、さらにその一部を平成３０年１１月２１日に新たな特許出願としたものであって、令和５年３月３日にその特許権の設定登録がされ、令和５年３月１３日に特許掲載公報が発行された。その後、その請求項１～１８に係る特許について、令和５年９月１１日に特許異議申立人小宮邦彦（以下「申立人」という。）により特許異議の申立てがされ、当審は、令和６年２月７日付けで取消理由を通知した。特許権者は、その指定期間内である令和６年４月３０日（受付日）に意見書の提出を行い、申立人は、令和６年８月２日（受付日）に上申書を提出した。 第２ 本件発明 特許異議の申立てがなされた特許７２３７５４４号の請求項１～１８の特許に係る発明は、それぞれ、その特許請求の範囲の請求項１～１８に記載された事項により特定される次のとおりのものである（以下、特許７２３７５４４号の請求項１～１８の特許に係る発明を請求項の番号順に「本件発明１」等といい、まとめて「本件発明」ということがある）。 【請求項１】 頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するための組成物であって、 該処置が、治療上有効な量の前記組成物の製剤を、小児患者の遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に経口投与する工程を含み、 ＡＳＢＴＩは、１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピンであり、ここで、ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる、組成物。 【請求項２】 小児患者におけるそう痒症を処置または予防する、請求項１に記載の組成物。 【請求項３】 組成物が小児患者の処置のための適切な剤形として投与されるように適合される、請求項１に記載の組成物。 【請求項４】 小児の剤形は、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、懸濁液または溶液としての再構成のための粉末剤、分散性／発泡性の錠剤、咀嚼錠、グミキャンディー、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、経口の薄いストリップ、口腔内崩壊錠、小袋、軟ゼラチンカプセル剤、および散布する経口用粉末剤、または果粒剤から選択される、請求項３に記載の組成物。 【請求項５】 頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を抱える小児患者におけるそう痒症の処置に使用するための組成物であって、 該処置が、治療上有効な量の組成物の製剤を、小児患者の遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に経口投与する工程を含み、 ＡＳＢＴＩは、１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピンであり、ここで、ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる、組成物。 【請求項６】 組成物は０．１ｍｇ～４０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む、請求項１－５のいずれかに記載の組成物。 【請求項７】 小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、ＰＦＩＣ３型、アラジール症候群、デュビン‐ジョンソン症候群、胆道閉鎖症、Ｋａｓａｉ手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞症、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝臓損傷、小児の原発性硬化性胆管炎、ＭＲＰ２脱落症候群、新生児の硬化性胆管炎、小児の閉塞性胆汁うっ滞症、小児の非閉塞性胆汁うっ滞症、小児の肝外胆汁うっ滞症、小児の肝内胆汁うっ滞症、小児の一次性肝内胆汁うっ滞、小児の第２の肝内胆汁うっ滞、良性の再発性肝内胆汁うっ滞症（ＢＲＩＣ）、ＢＲＩＣ１型、ＢＲＩＣ２型、ＢＲＩＣ３型、非経口完全栄養に関連する胆汁うっ滞症、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞症、シュタウファー症候群、薬物に関連する胆汁うっ滞症、感染に関連する胆汁うっ滞症、あるいは胆石症である、請求項１－６のいずれかに記載の組成物。 【請求項８】 小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、肝硬変症、高胆汁血症、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清濃度の増加、胆汁酸の肝臓濃度の増加、ビリルビンの血清濃度の増加、肝細胞損傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞の壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振、食欲低下、妙な匂い、暗色尿、軽度の便通、脂肪便症、成長障害、及び、腎不全、から選択された１つ以上の症状を特徴とする、請求項１－７のいずれかに記載の組成物。 【請求項９】 小児患者は０～１８歳である、請求項１－８のいずれかに記載の組成物。 【請求項１０】 小児患者は６ヶ月～１２歳である、請求項１－９のいずれかに記載の組成物。 【請求項１１】 組成物は胆汁酸の捕捉剤または結合剤をさらに含む、請求項１－１０のいずれかに記載の組成物。 【請求項１２】 組成物は吸収阻害剤をさらに含む、請求項１－１０のいずれかに記載の組成物。 【請求項１３】 吸収阻害剤はコレスチラミンである、請求項１２に記載の組成物。 【請求項１４】 小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、ＰＦＩＣ３型、アラジール症候群、胆道閉鎖症、または小児の原発性硬化性胆管炎である、請求項７に記載の組成物。 【請求項１５】 小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）である、請求項１４に記載の組成物。 【請求項１６】 ＰＦＩＣは、そう痒症を特徴とする、請求項１４に記載の組成物。 【請求項１７】 ＡＳＢＴＩは、１４μｇ／ｋｇ／日から約２８０μｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項１－１６のいずれかに記載の組成物。 【請求項１８】 ＡＳＢＴＩは、１４μｇ／ｋｇ／日から約１４０μｇ／ｋｇ／日の量で投与される、請求項１－１７のいずれかに記載の組成物。 第３ 特許異議の申立ての概要 申立人は、特許異議申立書において、本件発明についての特許を取り消すべき理由として、以下の１．に概要を示す（１）～（３）の申立ての理由（以下、「申立理由１」等という）を主張するとともに、証拠方法として、以下の２．に示す甲第１号証～甲第１３号証（以下、それぞれ番号順に「甲１」等という。）を提出した。 １．申立人による申立ての理由の概要 （１）申立理由１（新規性） 本件発明１～１８は、甲１の１に記載された発明であり、特許法第２９条第１号第３号に該当し、特許を受けることができないものであるから、本件特許は、特許法第１１３条第２号の規定に該当し、取り消されるべきである。 （２）申立理由２（進歩性） 本件発明１～１８は、甲１の１、又は、甲１の１及び甲２、並びに、本件出願日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許は、特許法第１１３条第２号の規定に該当し、取り消されるべきである。 （３）申立理由３（実施可能要件） 本件特許の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に規定される要件を満たしていないから、本件特許は、特許法第１１３条第４号の規定に該当し、取り消されるべきである。 ２．申立人が提出した証拠（証拠方法） 甲１の１：国際公開第２０１２／０６４２６６号 甲１の２：特表２０１３－５４１５８４号 甲２ ：国際公開第２００４／０２０４２１号 甲３ ：小児内科、２０１１年、第４３巻第６号、表紙、第９６５－９６６頁、奥付 甲４ ：小児内科、２０１１年、第４３巻第６号、表紙、第１０３４－１０３７頁、奥付 甲５の１：日本小児学会雑誌、２００６年、第４２巻第２号、第２３６－２４２頁 甲５の２：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｊｓｔａｇｅ．ｊｓｔ．ｇｏ．ｊｐ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｊｊｓｐｓ／４２／２／４２＿ＫＪ００００４３１６５３１／＿ａｒｔｉｃｌｅ／－ｃｈａｒ／ｊａ／ 甲６の１：Ｃｌｉｎｉｃｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１２）３６，Ｓ２６－Ｓ３５ 甲６の２：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｄｉｒｅｃｔ．ｃｏｍ／ｓｃｉｅｎｃｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ａｂｓ／ｐｉｉ／Ｓ２２１０７４０１１２７００１８９ 甲７ ：Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｕｍｂｅｒ １，２０１１，ｐｐ．３－１０ 甲８ ：小児内科、２０１１年、第４３巻第６号、表紙、第１０７７－１０８１頁、奥付 甲９ ：小児内科、２０１１年、第４３巻第６号、表紙、第１０４６－１０４９頁、奥付 甲１０ ：仙台医療センター医学雑誌、２０１２年、第２巻、第４－１５頁 甲１１の１：Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｐｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，１０：３２ 甲１１の２：ｈｔｔｐｓ：／／ｐｅｄ－ｒｈｅｕｍ．ｂｉｏｍｅｄｃｅｎｔｒａｌ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ？ｑｕｅｒｙ＝Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ＋ｉｎ＋ａ＋ｙｏｕｎｇ＋ｃｈｉｌｄ＋ｗｉｔｈ＆ｖｏｌｕｍｅ＝１０＆ｓｅａｒｃｈＴｙｐｅ＝＆ｔａｂ＝ｋｅｙｗｏｒｄ 甲１２ ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０００；３２（ｓｕｐｐｌ．１）１２９－１４０ 甲１３ ：小児内科、２０１１年、第４３巻第６号、表紙、第１０７３－１０７６頁、奥付 第４ 取消理由通知に記載した取消理由について １．取消理由の概要 請求項１～１８に係る特許に対して、当審において令和６年２月７日に特許権者に通知した取消理由の概要は、次のとおりである。 （１）本件請求項１～１８に係る発明は、甲第１号証の１に記載された発明、甲第１号証の１に記載された事項及び本件特許の出願時の技術常識に基づいて、当業者が容易に想到することができたものである。よって、本件請求項１～１８に係る発明についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、取り消されるべきものである。 ２．甲号証の記載事項 取消理由の判断に必要であるものについて、以下、記載事項を摘記する。なお、下線部は当審合議体が付したものであり、外国語で記載された甲号証については、当審合議体による日本語訳文で摘記する。また、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要がない場合には省略することがあり、文中の「・・・」は記載の省略を意味する。 （１）甲１の１ 摘記ア 「【請求項 １】 肝疾患の予防および/または処置における使用のための、式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ: ［図：0001416461000001.jpg］ 式中、ＭはＣＨ２またはＮＨであり；Ｒ１はＨまたはヒドロキシであり；Ｒ２はＨ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３である。 【請求項２】 以下より選択される、請求項１記載の化合物： ・・・ １，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラ ヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン； ・・・ 【請求項３】 前記肝疾患が、・・・；バイラー症候群；・・・、ＡＬＧＳ（アラジール症候群）、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症）、・・・、ＰＦＩＣ１などの遺伝的形態の胆汁うっ滞などの肝内および肝外胆汁うっ滞、・・・、胆汁うっ滞／黄疸による症状（ひっかき行動、そう痒）、・・・、または胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒などの、二次的欠陥； ・・・のうちいずれか１つである、請求項１または２記載の化合物。」（特許請求の範囲） 摘記イ 「発明の背景 回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）は、胃腸管からの胆汁酸の再吸収のための主要な機構である。その機構の部分遮断または完全遮断は、小腸壁、門脈、肝実質、肝内胆管、胆嚢を含む肝外胆管内の胆汁酸の濃度低下を生じさせる。 ＩＢＡＴ機構の部分遮断または完全遮断による利点を示すことがある疾患は、血清中および上記臓器内の高すぎる濃度の胆汁酸を一次的な病態生理学的欠陥として有するか、それを引き起こすか、またはその症状を有するかのいずれかである疾患でありうる。ＷＯ ２００８／０５８６３０（特許文献１）では、脂肪障害に関連する肝疾患の処置における特定の回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）の効果が記載されている。」（１頁６～１７行） 摘記ウ 「文献では、ＩＢＡＴ阻害剤は異なる名称でしばしば言及される。本明細書中でＩＢＡＴ阻害剤に言及する場合、この用語が、ＩＢＡＴの阻害によって作用するｉ）回腸先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤； ｉｉ）胆汁酸輸送体（ＢＡＴ）阻害剤； ｉｉｉ）回腸ナトリウム／胆汁酸共輸送体系阻害剤； ｉｖ）先端ナトリウム－胆汁酸共輸送体阻害剤； ｖ）回腸ナトリウム依存性胆汁酸輸送阻害剤； ｖｉ）胆汁酸再吸収（ＢＡＲＩ）阻害剤； およびｖｉｉ）ナトリウム胆汁酸輸送体（ＳＢＡＴ）阻害剤として文献公知である化合物も包含すると理解すべきである。」（４頁２７～３３行） 摘記エ 「本発明はさらに、肝疾患の予防および／または処置における使用のための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の少なくとも１つのＩＢＡＴ阻害剤を含む組成物に関する。 ・・・ 式Ｉまたは式ＩＩのＩＢＡＴ阻害剤は、本明細書に記載の少なくとも１つの他の治療活性化合物と共に、肝疾患の予防的および／または治療的処置用の医薬の調製において使用することができる。」（２２頁６～１４行） 摘記オ 「肝疾患 本明細書において、肝疾患は、肝臓ならびにそれに接続される臓器、例えば膵臓、門脈、肝実質、肝内胆管、肝外胆管および胆嚢における任意の胆汁酸（ＢＡ）依存性疾患として定義される。回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）は、胃腸管からの胆汁酸の再吸収のための主要な機構である。その機構の部分遮断または完全遮断は、小腸壁、門脈、肝実質、肝内胆管、肝外胆管および胆嚢内の胆汁酸の濃度低下を生じさせる。ＩＢＡＴ機構の部分遮断または完全遮断による利点を示すことがある疾患は、血清中および上記臓器内の高すぎる濃度の胆汁酸を一次的な病態生理学的欠陥として有するか、それを引き起こすか、またはその症状を有するかのいずれかである疾患でありうる。 本発明の一局面は、・・・； バイラー症候群；・・・、ＡＬＧＳ（アラジール症候群）、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症）、・・・、ＰＦＩＣ１などの遺伝的形態の胆汁うっ滞などの肝内および肝外胆汁うっ滞、・・・、胆汁うっ滞／黄疸による症状（ひっかき行動、そう痒）、・・・、または胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒などの、二次的欠陥の予防または処置における使用のための、上記で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物である。」（２２頁１７行～２３頁５行） 摘記カ 「本発明はまた、本明細書に記載のＩＢＡＴ阻害剤化合物と少なくとも１つの胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびコレセベラムなどの樹脂との組み合わせに関する。 胆汁酸結合剤（胆汁酸捕捉剤、樹脂） 本発明の一態様では、上記で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）のＩＢＡＴ阻害剤を、少なくとも１つの胆汁酸結合剤も含む薬学的製剤であって、結腸内で胆汁酸結合剤を、小腸内でＩＢＡＴ阻害剤を送達するように設計される製剤として投与することができる。 本発明の有用な胆汁酸結合剤の例としては、血中コレステロール値を減少させる上で有効であることが知られる親水性ポリアクリル酸四級アンモニウムアニオン交換樹脂であるコレスチラミンがある。 ・・・ 本発明の有用な胆汁酸結合剤は、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの樹脂である。１つの利点は、胆汁酸結合剤のみを含む単剤処置におけるコレステロール血症の処置用の治療量よりも胆汁酸結合剤の用量を低く保持できる可能性があるというものである。また、胆汁酸結合剤の低用量によって、治療量に対する患者の低い許容度が引き起こす任意の潜在的副作用を回避できる可能性がある。 ・・・ 本発明のさらなる局面では、好適な胆汁酸結合剤はコレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムの１つである。」（２７頁１行～２８頁１８行） 摘記キ 「本発明の一態様は、上記で定義した式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）のＩＢＡＴ阻害剤化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと、胆汁酸結合剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、該塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含む、薬学的組み合わせ経口製剤であって、結腸内で胆汁酸結合剤を、小腸内でＩＢＡＴ阻害剤を送達するように設計される製剤に関する。」（２８頁２６～３１行） 摘記ク 「特定の態様では、非限定的な例として経口、非経口(例えば静脈内、皮下、筋肉内)、鼻腔内、頬側、局所、直腸または経皮投与経路などの複数の投与経路の1つまたは複数を含む任意の様式で、本明細書に記載の薬学的製剤を個体に投与する。 本明細書に記載の薬学的組成物は、剤形として製剤化される。したがって、いくつかの態様では、個体への投与に好適な、本明細書に記載の化合物を含む剤形が本明細書において提供される。特定の態様では、好適な剤形としては水性経口分散液剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤、固体経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに混合即時放出および制御放出製剤が非限定的な例として挙げられる。」（３５頁２０～３３行） 摘記ケ 「剤形は、遠位空腸、近位回腸、遠位回腸および／または結腸内での活性物質の制御放出を可能にするマトリックスを含む。いくつかの態様では、剤形は、ｐＨ感受性であるポリマー（例えば・・・）であって、回腸および／または結腸内での活性物質の制御放出を可能にするポリマーを含む。・・・いくつかの態様では、遠位回腸内での制御放出に好適な剤形は微粒子活性物質（例えば微粉化活性物質）を含む。いくつかの態様では、非酵素分解ポリ（ｄｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）コアが、遠位回腸へのＩＢＡＴの送達に好適である。いくつかの態様では、ＩＢＡＴを含む剤形を、回腸および／または結腸への部位特異的送達のために腸溶性ポリマー（例えば・・・など）でコーティングする。いくつかの態様では、細菌活性化系が回腸への標的化送達に好適である。・・・」（３７頁１３～３５行） 摘記コ 「本発明の併用療法は、ＩＢＡＴ阻害剤化合物および胆汁酸結合剤の同時、個別または連続投与を含むことが好ましいはずである。ＩＢＡＴ阻害剤は回腸送達用に製剤化されることが好ましい可能性があり、胆汁酸結合剤は結腸送達用に製剤化されることが好ましい可能性がある。」（３８頁１６～１９行） 摘記サ 「投与量 通常、式（Ｉ）の化合物、・・・は温血動物に・・・約０．１～１００ｍｇまたは０．０１～５０ｍｇの範囲内の単位用量で投与され、通常はこれにより治療有効量が与えられる。・・・好ましくは、１～５０ｍｇの範囲の一日量を使用する。別の局面では、０．０２～２０ｍｇの範囲の一日量を使用する。しかし、一日量は、処置される宿主、特定の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必ず変動する。したがって、最適な投与量を、任意の特定の患者を処置する医師が決定することができる。 ・・・ 胃腸管における標的送達を伴う本発明の薬学的製剤は、血漿中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)または7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン(C4)によって測定されるような全身曝露を減少させる一方、・・・治療効果を維持し、さらには増大させる。」（３８頁２１～３９頁８行） 摘記シ 「実施例５ １，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン、分子量７４０．９４ＷＯ ３０２２２８６の実施例２９に記載のように本化合物を調製する。」（４１頁１５～２０行） 摘記ス 「実施例１５ 薬学的効果 平均阻害効果（％） ＩＳＢＴ Ｈｕ ＨＥＫ取り込みＳＰＡ １３２０３ ＩＢＡＴ ＨＵＭ回腸胆汁酸輸送体ヒトＨＥＫグリコール酸取り込み放射測定 － ＳＰＡ阻害剤ＩＣ５０ 平均ＩＣ５０（ｎＭ）を実施例１～１４の化合物について決定した。 試験系 動物 種族 マウス；系統 ＡｐｏＥノックアウト；亜系統 Ｃ５７ＢＬ／６；・・・ ・・・ 実験手順 ・・・動物にビヒクル（・・・）または実施例１４の化合物・・・を経口投与した。３０分後、微量の７５ＳｅＨＣＡＴ（７５Ｓｅ－ホモタウロコール酸）（０．１ｍＣｉ／０．１ｍＬ／マウス）を各マウスに経口投与した。・・・。糞便中および胆嚢－腸内の７５ＳｅＨＣＡＴのγ放射能を・・・計数した。 ・・・ データ解析 ・・・７５ＳｅＨＣＡＴの腸管吸収に対する実施例１４の化合物の阻害効果を・・・計算し、化合物のＥＤ５０を・・・推定した。 結果 用量（μｍｏｌ／ｋｇ）０．１５６での平均ＩＢＡＴ阻害効果（％）を実施例１～１４の化合物について決定した。表１において報告する。 ［図：0001416461000002.jpg］ ［図：0001416461000003.jpg］ 」（４３頁１４行～４６頁４行） 摘記セ 「実施例１６ 原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）のインビボ動物モデル 小管リン脂質フリッパーゼをコードする多剤耐性Ｍｄｒ２（Ａｂｃｂ４）遺伝子の標的化破壊を伴う遺伝的マウス（Ｍｄｒ２－／－マウス）は、ヒト原発性硬化性胆管炎の肉眼的および顕微鏡的特徴を有する硬化性胆管炎を自発的に発生させる。これらのマウスにおける胆管損傷は胆汁リン脂質分泌欠損に関連しており、この欠損によって遊離非ミセル胆汁酸の濃度増大が生じ、続いて胆管上皮細胞（胆管細胞）損傷、胆管周囲炎、胆管増殖を伴う胆管周囲線維症、および最後に硬化性胆管炎が引き起こされる。遺伝子発現プロファイリングは、Ｍｄｒ２－／－とヒトＰＳＣとの間の著しい類似性を明らかにした。硬化性胆管炎のＭｄｒ２－／－マウスモデルと類似して、多剤耐性タンパク質ＭＤＲ３／ＡＢＣＢ４（げっ歯類Ｍｄｒ２／Ａｂｃｂ４のヒト相同分子種）欠損は、ヒトにおける各種胆管症の発病において役割を果たす。ＭＤＲ３変異体は、ＰＳＣ、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および成人特発性胆管減少症／胆管線維症などの各種胆管症の発病において変更遺伝子としての役割を果たす。 Ｍｄｒ２－／－マウスに経口量の実施例１４の化合物を経管栄養によって毎日２～４週間投与し、対照にビヒクルを同様にして投与した。血清肝機能検査、肝組織診断および線維症を検討した。実施例１４の化合物は肝機能検査、肝組織診断および線維症を改善する。」（４６頁５行～４７頁１３行） 摘記ソ 「実施例１７ 以下の組成を有するＩＢＡＴ阻害剤の遅延放出用製剤を調製する。 ・・・ 実施例１８ 以下の組成を有するＩＢＡＴ阻害剤の遅延放出用製剤を調製する。 ・・・ 実施例１９ 以下の組成を有する、ＩＢＡＴ阻害剤の即時放出および胆汁酸結合剤の結腸放出を伴うＩＢＡＴ阻害剤－コレセベラム組み合わせ錠剤を調製する。」（４７頁１６行～４９頁２２行） （２）甲４ 摘記ア 「進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆａｍｉｌａｌ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ：ＰＦＩＣ）は、乳児期に胆汁うっ滞型の肝障害を発症した後、慢性かつ進行性の経過で通常１０年以内に肝硬変にいたる常染色体劣性遺伝の疾患である。約４５年前、Ｃｌａｙｔｏｎらは、・・・１０歳までに死にいたる肝内胆汁うっ滞症を報告し、致死性・家族性の肝内胆汁うっ滞症としてＢｙｌｅｒ病と命名した。・・・現在では、ＰＦＩＣという言葉が広く用いられている。責任遺伝子によりＰＦＩＣは１型から３型まで分類される（・・・）。ＰＦＩＣ１とＰＦＩＣ２では、胆汁うっ滞があるにもかかわらず、γＧＴＰが上昇しない。多くは、思春期までに肝硬変から肝不全にいたる。」（１０３４頁左欄２行～右欄３行） （３）甲５の１ 摘記ア 「進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆａｍｉｌｉａｌ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ：以下ＰＦＩＣ）は、１９６５年Ｃｌａｙｔｏｎらによって報告された常染色体劣性遺伝性の疾患で、ＡｍｉｓｈのＢｙｌｅｒ家の家系性の疾患であったことから一般的にＢｙｌｅｒ病として知られている。黄疸、肝脾腫、皮膚掻痒、成長障害、ビタミンＤ欠乏によるくる病等の症状で乳児期に発症し、１０代までに肝硬変に移行し、２０代までに死亡する予後不良な疾患である。」（２３６頁左欄２～９行） （４）甲６の１ 摘記ア 「進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）は、小児期の常染色体劣性疾患の異種群を指し、肝細胞由来の胆汁うっ滞は新生児期または生後１年以内に発症することが多く、通常は乳児期から思春期までの年齢で肝不全により死に至る。」（Ｓ２７左欄１～６行） （５）甲７ 摘記ア 「進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）は、通常、乳児期又は小児期における肝内胆汁うっ滞を呈する希な常染色体劣性遺伝性疾患の異種群である。肝不全への進行は生後１０年で起こることがある。」（３頁左欄１～５行） （６）甲８ 摘記ア 「ＩＩ Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群に対する肝移植の問題点 １９７５年に、Ａｌａｇｉｌｌｅらが肝内胆管形成不全の３０症例を検討し、特徴的な臨床症状を呈することを見出し症候群として報告した。・・・発症頻度は１／１０万人であるが、小児の慢性肝内胆汁うっ滞症で比較的頻度は高い。」（１０７８頁右欄８行～１０７９頁左欄１行） 摘記イ 「ＩＩＩ 遺伝性肝内胆汁うっ滞症に対する肝移植の問題点 遺伝性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）はＰＦＩＣ－１（Ｂｙｌｅｒ病）、－２，－３に分類され遺伝子変異が報告されている。通常、２歳以前に発症し、進行性の肝硬変を認める疾患で、ＰＦＩＣ－１，－２ではγ－ＧＴＰ／Ｔ－ｃｈｏｌ低値が特徴とされる。」（１０７９頁右欄１３行～１０８０頁左欄３行） （７）甲９ 摘記ア 「Ｉ Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ ＰＩＬＤＢ，ａｒｔｅｒｉｏｈｅｐａｔｉｃ ｄｙｓｐｌａｓｉａ） Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群（ＡＧＳ）は、１９７５年にＡｌａｇｉｌｌｅらによって報告された常染色体優先遺伝病である。発症頻度は７～１０万の出生に１人の割合で、遺伝性胆汁うっ滞症のなかでは比較的高頻度である。」（１０４６頁左欄下から６行～右欄１行） 摘記イ 「２．症候 １）肝症状 典型例では、乳児期早期から胆汁うっ滞が出現する。黄疸、灰白色便、肝腫大を呈し、症状の進行に伴い皮膚掻痒感が出現する。 ・・・ 一般に、胆汁うっ滞の程度は乳児期以降に徐々に軽快する傾向があり、それとともに掻痒感や黄色腫、血液生化学所見も改善する。しかし、１歳を過ぎても高度の胆汁うっ滞が持続する症例の肝予後は不良である。」（１０４７頁左欄１５～３０行） （８）甲１０ 摘記ア 「＜＜抄録＞＞ 子どもの肝臓病は、成人のスペクトラムと異なり多彩である。これまで、「子どもの肝臓病」に関して２編の総説を上梓したが、この総説は左記の２編を補完する（・・・、Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群の特異顔貌の診断）と共に、そのほかの分野（・・・）について記載した。」（４頁） 摘記イ 「８ Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群 Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群のほか、Ｗａｔｓｏｎ－Ａｌａｇｉｌｌｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ａｒｔｅｒｉｏｈｅｐａｔｉｃ ｄｙｓｐｌａｓｉａが同義語としてある。Ｗａｔｓｏｎ－Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群は家族性、先天性心疾患、肝機能異常を認める症例に、Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群は、家族性、慢性胆汁うっ滞、先天性心疾患、特徴的顔貌、椎骨の異常、後部胎生環を認める症例として報告されてきた。責任遺伝子は、染色体２０ｐ１２（・・・）にある、ＪＡＧ１（・・・）である。」（１２頁右欄１～１０行） （９）甲１１の１ 摘記ア 「Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群は、ＪＡＧ１の変異に関連する小児期の慢性肝疾患の遺伝性形態である。この症候群の患者は肝内胆管が低形成で、肝外胆管は開存している。」（２頁左欄２５～２８行） （１０）甲１２ 摘記ア 「小児慢性胆汁うっ滞性疾患 ・・・ 肝内胆管の症候性減少：Ａｌａｇｉｌｌｅ諸侯群 １９７５年に最初に報告されたＡｌａｇｉｌｌｅ症候群は、家族性肝内胆汁うっ滞症の最も一般的な型である。遺伝は常染色体優性遺伝で、発現は非常に多様である。主な特徴として、慢性胆汁うっ滞につながる小胆管欠損、特徴的な顔貌、肺動脈低形成または狭窄、蝶型椎弓欠損、および後胚中毒が挙げられる。重症の罹患児は、通常１２歳になっても黄疸が持続することで同定され、患者の２０％を占め、肝移植を必要とすることもある。・・・ 進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ） 最近の分子遺伝学的研究により、３つのタイプのＰＦＩＣの原因遺伝子が同定された。ＰＦＩＣ１は常染色体劣性遺伝の慢性胆汁うっ滞性疾患であり、黄疸、そう痒を繰り返し、血清ガンマグルタミルトランスフェラーゼ活性とコレステロール値は正常で、血清一次胆汁酸濃度が高く、胆汁性ケノデオキシコール酸濃度が低いことが特徴である。肝障害は肝硬変に進行し、最初の１０年以内に肝不全で死亡することもある。・・・」（１３０頁左欄３行～１３１頁左欄５行） 摘記イ 「表１ 慢性胆汁うっ滞状態 成人期 乳幼児期 ・・・ ・・・ 肝内胆管の症候性減少：Ａｌａｇｉｌｌｅ諸侯群 ・・・ 家族性肝内胆汁うっ滞 」（１３０頁） （１１）甲１３ 摘記ア 「胆汁うっ滞症に皮膚掻痒症が合併することは広く知られている。」（１０７３頁左欄２～３行） 摘記イ 「ここでは、皮膚掻痒症を伴う胆汁うっ滞症として、先天性慢性肝内胆汁うっ滞症（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症［ＰＦＩＣ］、Ａｌａｇｉｌｌｅ症候群）を主に念頭において解説を進める。 ・・・ 皮膚掻痒症そのもの対する治療に加え、やはり原疾患に対する治療が重要である。複合的な効果で皮膚掻痒症が改善することに期待して、以下の治療を組み合わせて行う。」（１０７３頁右欄１６～３１行） 摘記ウ 「３．コレスチラミン、コレスチミド コレスチラミン、コレスチミドは、本来高コレステロール血症の治療薬で、腸管内で胆汁酸と結合して、胆汁酸の糞便排泄量を増大させ、外因性のコレステロールの吸収を阻害する薬剤である。つまり、腸管から再吸収される胆汁酸の量が減ることになり胆汁酸プールが減少し、血清胆汁酸を低下させることができる。それが皮膚掻痒感の減少にもつながると考えられる。」（１０７４頁左欄下から１１～３行） ３．取消理由（進歩性）についての当審の判断 （１）優先権主張の効果について ア．本件発明について 本件特許は、２０１１年１０月２８日にした米国仮特許出願６１／５５３０９４号（以下「基礎出願１」という。）、２０１２年３月６日にした米国仮特許出願６１／６０７４８７号（以下「基礎出願２」という。）、及び、２０１２年３月６日にした米国仮特許出願６１／６０７５０３号（以下「基礎出願３」という。）を基礎としてパリ条約による優先権を主張するものであり、２０１２年（平成２４年）１０月２６日を国際出願日とする特願２０１４－５３９０８７号（以下「原々出願」という。）の一部を、２０１７年（平成２９年）９月１１日に新たな特許出願とした特願２０１７－１７４４０８号（以下「原出願」という。）について、さらにその一部を、２０１８年（平成３０年）１１月２１日に新たな特許出願としたものである。 そして、原出願及び本件特許の出願は、いずれも適法に分割出願された出願であると認められるから、本件特許の出願日は原々出願の国際出願日とみなされる（以下、この日を「本件出願日」という。）。 そこで、本件発明が、基礎出願１～３それぞれの出願書類全体に記載されていたか否かについて、以下検討を行う。 本件発明は、それぞれ本件特許の特許請求の範囲の請求項１～１８に記載された事項により特定されるとおりのものであり、請求項１及び５の記載は以下のとおりである。 「【請求項１】 頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するための組成物であって、 該処置が、治療上有効な量の前記組成物の製剤を、小児患者の遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に経口投与する工程を含み、 ＡＳＢＴＩは、１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピンであり、ここで、ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる、組成物。 【請求項５】 頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を抱える小児患者におけるそう痒症の処置に使用するための組成物であって、 該処置が、治療上有効な量の組成物の製剤を、小児患者の遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に経口投与する工程を含み、 ＡＳＢＴＩは、１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピンであり、ここで、ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる、組成物。」 そして、本件発明２～３は、本件発明１の特定事項を全て備え、さらに技術的な限定を加えたものであり、本件発明６～１８は、本件発明１又は５の特定事項を全て備え、さらに技術的な限定を加えたものであり、いずれも構成部分として「ここで、ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」という特定事項を備えている。 イ．優先権主張の基礎出願１～３について 基礎出願１の出願書類の全体（以下「基礎出願１明細書等」という。特に、クレーム１９、［００１７］、［００１２８］－［００１３０］等を参照。）には、ＡＳＢＴＩを胆汁うっ滞等の治療や予防に使用すること、及び、当該ＡＳＢＴＩが式Ｖで表される化合物であること等が記載されている。 しかしながら、基礎出願１明細書等には、本件特許の請求項１及び５に記載される特定の化合物（「１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン」、以下「化合物Ａ」ということがある。）自体すら記載されておらず、化合物Ａを含む組成物であって、「化合物Ａは、その投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」組成物については、何ら記載されていない。 基礎出願２の出願書類の全体（以下「基礎出願２明細書等」という。特に、クレーム２２、［０００２］、［００２４］、実施例等を参照。）には、ＡＳＢＴＩを胆汁うっ滞や胆汁うっ滞性肝疾患の治療または予防に使用すること、及び、ＡＳＢＴＩが化合物Ａであることが記載され、また、実施例として、２６４Ｗ９４なる化合物を、糖尿病性肥満ラットに経口投与することにより、用量依存的に血清胆汁酸レベルが低下したことも記載されている。 しかしながら、基礎出願２明細書等には、化合物Ａを含む組成物であって、「化合物Ａは、その投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」組成物について記載されておらず、また、上記２６４Ｗ９４なる化合物は、化合物Ａとは基本骨格さえ異なる化学構造を有するものであるから、基礎出願２明細書等に、化合物Ａを含む組成物であって、「化合物Ａは、その投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」組成物が記載されているとはいえない。 基礎出願３の出願書類の全体（以下「基礎出願３明細書等」という。特に、クレーム１５、［０００９］、［００１３１］、実施例等を参照。）には、小児用量のＡＳＢＴＩを含む、小児患者における胆汁うっ滞等を治療するための医薬組成物、及び、当該ＡＳＢＴＩが化合物Ａであることが記載され、実施例として、ＬＵＭ００１なる化合物を用いた臨床試験のプロトコールが記載されている。 しかしながら、基礎出願３明細書等には、化合物Ａを含む組成物であって、「化合物Ａは、その投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」組成物については、何ら記載されていない。 ウ．判断 上記イ．に記載したとおり、基礎出願１明細書等には、化合物Ａすら開示がされていないところ、本件発明は、基礎出願１の出願書類の全体に記載した事項の範囲内のものとはいえず、本件発明については、基礎出願１を基礎とするパリ条約による優先権の主張の効果が認められない。 また、本件発明の構成部分である「ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％させる」という特定事項は、基礎出願１明細書等、基礎出願２明細書等及び基礎出願３明細書等のいずれにも記載されていないところ、本件発明は、基礎出願１～３の各出願書類の全体に記載した事項の範囲内のものとはいえず、本件発明については、基礎出願１～３を基礎とするパリ条約による優先権の主張の効果は認められない。 なお、特許権者は、令和６年４月３０日受付の意見書において、本件特許の優先権主張の効果について何ら主張を行っていない。 したがって、本件発明は、基礎出願１～３に基づく優先権主張の効果は認められず、本件発明の特許要件の判断の基準日は、本件出願日（原々出願の国際出願日）である、２０１２年（平成２４年）１０月２６日となる。 （２）甲１の１に記載された発明 本件出願日よりも前に公開された甲１の１には、肝疾患の予防および／または処置における使用のための式ＩＩの化合物として、「１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピン」（化合物Ａ）が記載されており、当該肝疾患が、バイラー症候群、ＡＬＧＳ（アラジール症候群）、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁うっ滞）、ＰＦＩＣ１などの遺伝的形態の胆汁うっ滞などの肝内及び肝外胆汁うっ滞、胆汁うっ滞による症状（ひっかき行動、そう痒）、または胆汁うっ滞性肝疾患のそう痒であることが記載されている（上記２．（１）摘記ア）。また、甲１の１には、上記式ＩＩの化合物が回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）阻害剤であることや、当該ＩＢＡＴ阻害剤を含む組成物が記載されており（同（１）摘記エ）、実施例５には上記化合物が（同（１）摘記シ）、実施例１５には、上記化合物が腸管からのタウロコール酸の吸収を阻害することが具体的に開示されている（同（１）摘記ス）。加えて、実施例１６には、上記化合物と構造が類似する実施例１４の化合物が、Ｍｄｒ２（Ａｂｃｄ）遺伝子の標的化破壊を伴う遺伝的マウス（Ｍｄｒ２－／－マウス）における肝機能検査、肝組織診断及び線維症を改善することが記載されており、ここで、げっ歯類Ｍｄｒ２／Ａｂｃｄは、ヒトのＭＤＲ３／ＡＢＣＤ遺伝子の相同分子種であって、当該ＭＤＲ３は、ＰＦＩＣ３の原因遺伝子であることも知られている（同（１）摘記セ、本件特許【００８７】）。 上記記載事項を踏まえると、甲１の１には、次の発明が記載されていると認められる。 「回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）阻害剤を含む、肝疾患の処置に使用するための組成物であって、 該肝疾患が、バイラー症候群、ＡＬＧＳ（アラジール症候群）、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症）、ＰＦＩＣ１などの遺伝的形態の胆汁うっ滞などの肝内および肝外胆汁うっ滞であり、該ＩＢＡＴ阻害剤は、１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピンである、組成物」（以下「甲１発明」という。） （３）本件発明１について ア．対比 本件発明１と甲１発明とを対比すると、甲１発明の「回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）阻害剤」は、本件発明１の「頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）」に相当する（要すれば、本件特許【０２６５】、上記２．（１）摘記ウ、参照）。 また、甲１発明の「バイラー症候群、ＡＬＧＳ（アラジール症候群）、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症）、ＰＦＩＣ１などの遺伝的形態の胆汁うっ滞などの肝内および肝外胆汁うっ滞」は、いずれも乳幼児期に発症する小児の胆汁うっ滞性の疾患であって、特にＰＦＩＣは、通常、思春期までに肝不全により死に至ることが、当業者に周知の事項であると認められるところ、これら疾患が「小児の胆汁うっ滞性肝疾患」であることは明らかである（本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件特許明細書」という。）【００８１】～【００８８】、【００９８】、上記２．（２）～（１０）の甲４～甲１２の摘記事項参照）。 そうすると、本件発明１と甲１発明とは、 「頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するための組成物であって、 ＡＳＢＴＩは、１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアジアゼピンである、組成物。」 である点で一致し（以下「一致点１」という。）、次の点で相違する。 ＜相違点１＞ 本件発明１は、「該処置が、治療上有効な量の前記組成物の製剤を、小児患者の遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に経口投与する工程を含」むことが特定されているのに対し、甲１発明には、そのような特定がされていない点。 ＜相違点２＞ 本件発明１は、「ここで、ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」ことが特定されているのに対し、甲１発明には、そのような特定がされていない点。 イ．判断 事案に鑑み、相違点２についてまず検討する。 甲１の１には、同文献に記載の肝疾患が胆汁酸（ＢＡ）依存性疾患として定義されることや、ＩＢＡＴが胃腸管からの胆汁酸の再吸収のための主要な機構であり、その阻害が血清中若しくは肝実質、胆管又は胆嚢といった臓器中の胆汁酸の濃度低下を生じさせることが記載されている（上記２．（１）摘記イ、オ）。また、甲１の１の実施例１５には、化合物Ａをマウスに経口投与することで、腸管からのタウロコール酸の吸収を阻害することが、平均ＩＣ５０の値や０．１５６μｍｏｌ／ｋｇ投与時の阻害％と共に示されており、表１にはＩＢＡＴ阻害効果を確認した化合物（実施例１～１４）の中で、化合物Ａ（実施例５）が最も高い阻害効果を示したことも具体的に記載されている（同（１）摘記シ、ス）。 しかしながら、甲１の１の実施例１５に記載されているのは、糞便中及び胆嚢－腸内に存在する７５ＳｅＨＣＡＴのγ放射能から求めた、ＩＢＡＴ阻害剤の７５ＳｅＨＣＡＴの腸管吸収阻害活性であって、上記マウスにおける血清胆汁酸または肝胆汁酸レベルの減少効果について開示されておらず、また、甲１の１には、同文献に記載のＩＢＡＴ阻害剤をヒトに投与した場合に、どのような用法・用量で用いると、どのような効果が得られるかについて、薬理試験結果と共に具体的に記載されていない。 そして、ＩＢＡＴ阻害剤について、マウスにおける用法・用量とそのＩＣ５０等のデータから、ヒトにおける用法・用量とその効果が推定できることが、本件出願日における技術常識であったとも認められないところ、甲１発明において、上記甲１の１に記載された事項に基づいて、「ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」という、所望の効果が得られるように、その用法・用量を最適化することが、当業者が容易に想到し得たとは認められない。 また、本件発明１の効果について検討するに、本件特許明細書の実施例１９及び２０には、ＡＳＢＴＩとしてＬＵＭ００１を用いた、ヒトの成人又は小児を対象とした薬理試験結果が具体的に開示され、これら実施例においては、ＬＵＭ００１の投与により、血清胆汁酸のレベルが２０％以上減少したことが具体的に示されており、また、実施例２５には、ＦＩＣ１疾患又はアラジール症候群の患者においてＬＵＭ００１の忍容性が良好である旨の記載がされている。 そして、本件特許明細書の段落【０５４７】等において、本件特許の化合物Ａが「代替的に・・・臨床試験の主題となることができる」との記載がされ、本件特許の化合物Ａ及びＬＵＭ００１が共に本件出願日において公知のＩＢＡＴ阻害剤であったことを踏まえると、本件特許明細書には、化合物ＡがＬＵＭ００１について具体的に示された薬理効果と同程度の効果を奏することが推論可能な程度に記載がされているといえ、特許権者が提出した乙３６号証には、臨床試験の結果の一部が記載され、オデビキシバットの投与による血清胆汁酸の減少が統計学的に有意であったことや、好ましい耐容性プロフィールを有することが実際に確認されている。 そうしてみると、実際にヒトにおいて血清胆汁酸レベルを減少させると共に、忍容性が良好であるという本件発明１の上記効果は、甲１の１におけるマウスを用いた薬理試験結果に基づいて、当業者が予測し得たとは認められないから、本件発明１は、当業者の予測を超える効果を奏すると認められる。 したがって、相違点１を検討するまでもなく、本件発明１は、甲第１号証の１に記載された発明、甲第１号証の１に記載された事項及び本件出願日における技術常識に基づいて、当業者が容易に想到することができたものではない。 （４）本件発明５について 本件発明５と甲１発明とを対比すると、上記（３）アにおいて本件発明１について検討したとおりであるから、両者は、上記（３）アで示した一致点１で一致し、相違点１及び２並びに次の点でも相違する。 ＜相違点３＞ 本件発明５は「小児の胆汁うっ滞性肝疾患を抱える小児患者におけるそう痒症の処置に使用するための組成物」であることが特定されているのに対し、甲１発明には、そのような特定がされていない点。 そして、上記（３）において本件発明１について検討したのと同様、本件発明５は、相違点２の点で、甲１の１に記載された事項に基づいて、当業者が容易に想到し得たものとはいえず、また、当業者の予測を超える効果を奏すると認められる。 よって、本件発明５は、甲第１号証の１に記載された発明、甲第１号証の１に記載された事項及び本件出願日における技術常識に基づいて、当業者が容易に想到することができたものではない。 （５）本件発明２～４及び６～１８について 請求項１又は５を直接的又は間接的に引用する本件発明２～４及び６～１８は、本件発明１又は５の発明特定事項を全て含む発明であるから、上記（３）又は（４）において本件発明１又は５について検討したのと同様の理由により、甲第１号証の１に記載された発明、甲第１号証の１に記載された事項及び本件出願日における技術常識に基づいて、当業者が容易に想到することができたものではない。 第５ 取消理由通知において採用しなかった申立理由について １．申立理由１（新規性）について （１）申立人の主張 申立人は、特許異議申立書において、概略、以下の主張（Ａ）をし、本件発明は、甲１の１に実質的に開示されており、甲１の１に対して新規性を欠く旨主張している（特許異議申立書３５頁１６行～４１頁１６行）。 主張（Ａ） 甲１の１には、本件発明における「ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」の部分以外が明らかに記載されている。 一方、上記文言は記載されていないものの、甲１の１には、甲１の１記載の化合物が高い胆汁酸減少効果を奏することが実質的に示されている。 また、甲１の１には、オデビキシバットを小児の胆汁うっ滞性肝疾患である進行性家族性肝内胆汁うっ滞症及びアラジール症候群の治療に使用することが記載されているのであるから、本件発明において、オデビキシバットを胆汁うっ滞性肝疾患の小児患者に使用すれば当該患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルが少なくとも約２０％減少するというのであれば、甲１の１記載の当該治療でもそのようなレベルの減少が生じることは明らかである。 しかしながら、前記第４ ３．（３）アにおいて説示したとおり、本件発明１と甲１発明を対比すると、相違点１及び２の点で実質的に相違するところ、本件発明は、甲１の１に記載された発明とは認められず、申立人の主張する申立理由１は理由がない。 ２．申立理由２（進歩性）について （１）申立人の主張 申立人は、特許異議申立書において、概略、以下の主張（Ａ）をし、本件発明は、甲１の１及び甲２、並びに、本件出願日当時の技術常識に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものであり、進歩性を欠くものである旨主張している（特許異議申立書４１頁１７行～５０頁最終行）。 主張（Ａ） 本件発明と甲１発明とは、以下の点で相違する。 相違点ａ：本件発明は「小児」に使用するものであるのに対して、甲１発明は小児に使用することが特定されていない。 相違点ｂ：本件発明は「ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」ものであるのに対して、甲１発明はそのような記載がされていない。 ○相違点ａについて 少なくとも、甲１の１記載の、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症及びアラジール症候群は小児疾患であり、本件発明における「小児の胆汁うっ滞性肝疾患」に相当する。また、胆汁うっ滞性肝疾患を抱える患者が痒みの症状を訴えることも当業者の技術常識である。 そして、甲１の１には、そのＩＢＡＴ阻害効果に基づき、オデビキシバットを用いて進行性家族性肝内胆汁うっ滞症及びアラジール症候群を治療可能であることが示唆されている。 してみると、オデビキシバットを進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、アラジール症候群等の小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用することは容易想到である。 ○相違点ｂについて 甲１の１には、実施例１５において、オデビキシバットが長官からのタウロコール酸（胆汁酸）の吸収を阻害することが示されているから、胆汁うっ滞性肝疾患を患う小児患者において、オデビキシバットが血清中の胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを低減できることは明らかである。 一方、医薬の分野において、所望の効果が得られるように、用法・用量を好適化することは、当業者が通常行うことである。 血清中の胆汁酸又は肝胆汁酸レベルの低減効果が、オデビキシバットの用法・用量に関係することは当業者に自明であるから、少なくとも２０％低減するように、オデビキシバットの用法・用量を調節することは、当業者が適宜なし得ることにすぎない。 加えて、甲２には、回腸胆汁酸輸送阻害活性を有する化合物が、胆汁うっ滞に伴う肝障害、特に、原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎等の治療及び予防剤として使用できることを開示している（第２頁１８～２０行）。そして、甲２の試験例２では、回腸胆汁酸輸送阻害活性を示す様々な化合物の多くが血清胆汁酸又は肝胆汁酸のレベルを約２０％以上減少させることが示されている（表６参照） してみると、甲２を踏まえれば、甲１の１において、ＰＦＩＣ、アラジール症候群等の胆汁うっ滞性肝疾患を患う小児患者の治療に（回腸胆汁酸輸送阻害活性を有する）オデビキシバットを使用すると、血清胆汁酸又は肝胆汁酸のレベルが２０％以上低減することが予期される。 したがって、甲２を併せて検討すると、相違点２は容易想到である。 （２）甲２に記載の事項 摘記箇所中、下線部は当審合議体が付したものである。 摘記ア 「１．下記の式（１） ［図：0001416461000004.jpg］ ［式中、Ｒ１及びＲ２は、・・・ ｍは、１又は２の整数である、Ｒ３及びＲ４は・・・ Ｙは、－ＮＨＣＳ－、－ＮＨＣＳＮＨ－又は－ＮＨＣＳＯ－のいずれかを示す。但し・・・ Ｚ－（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎは、・・・。ｎは、１又は２の整数である。 ・・・ Ｘ－はカウンターアニオンを示す。］で表される化合物。 ・・・ ２２．請求項１項記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。 ・・・ ２５．該医薬組成物が胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療または予防剤である請求項２２項記載の医薬組成物。 ２６．該医薬組成物が原発性胆汁性肝硬変、又は、原発性硬化性胆管炎のいずれかの治療又は予防剤である請求項２５項記載の医薬組成物。」（請求の範囲） 摘記イ 「上記課題を解決するために、本発明者らは種々の化合物を合成し、その活性を研究した結果、 下記の式（１）で表される、チオアミド結合及４級アンモニウム置換基を有する新規なベンゾジアゼピン化合物が、高い高脂血症治療及び予防効果を有することを確認し、更に、極めて強力な回腸胆汁酸輸送阻害活性を有し、血中コレステロール低下作用を有することを確認し、コレステロール低下剤として、特に高脂血症、動脈硬化症、シンドロームＸ等の治療及び予防剤として使用できることを確認した。更に、胆汁うっ滞による肝障害の治療及び予防効果を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎等の治療及び予防剤として使用できることを確認し、更に、体重減少効果及び脂肪肝治療効果を有することを確認し、肥満及 び脂肪肝の治療及び予防剤として使用できることを確認し、更に、脂肪性肝炎の治療効果及び予防効果を有することを確認し、脂肪性肝炎の治療および予防剤として使用できることを確認した。 すなわち、本発明は、下記の式（１）で表される化合物である。 ［図：0001416461000005.jpg］ ［式中、Ｒ１及びＲ２は、・・・ ｍは、１又は２の整数である、Ｒ３及びＲ４は・・・ Ｙは、－ＮＨＣＳ－、－ＮＨＣＳＮＨ－又は－ＮＨＣＳＯ－のいずれかを示す。但し・・・ Ｚ－（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎは、・・・。ｎは、１又は２の整数である。 ・・・ Ｘ－はカウンターアニオンを示す。］」（２頁１１行～５頁２６行） 摘記ウ 「［試験例２］ コール酸負荷ラットにおける門脈血中胆汁酸濃度低下作用 本試験例におけるコール酸負荷ラットにおける門脈血中胆汁酸濃度低下作用は、薬理と治療 ［ＪｐｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２４ Ｓｕｐｌｅｍｅｎｔ，１９９６，１ ０３（Ｓ－５７７）－１１０（Ｓ－５８４）］に記載されている方法に準じて行った。 すなわち、７から９週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットを前日より絶食させ、薬物投与として、 コール酸（２００ｍｇ／ｋｇ）と試験化合物を終濃度０．０５％あるいは１％の界面活性剤（商品名：Ｔｗｅｅｎ２０、ＢＩＯ－ＲＡＤ、あるいはＨＣ〇－６０、日本ケミカルズ株式会社）を含む蒸留水に溶解、あるいは懸濁し、強制経口投与２時間後に門脈より採血し、血清中の総胆汁酸値を測定して、試験化合物の効果を検討した（ｎ＝６）。また、対照群としてコール酸（２００ｍｇ／ｋｇ）のみを負荷した群（ｎ＝６）を作成し、同様の処置を行った。胆汁酸の測定は市販キット （商品名：総胆汁酸－テストワコー、和光純薬製）を用いた。試験化合物を用いないコントロールの群の値を１００％として一定量の試験化合物を用いた時の胆汁酸値の減少率（％）を求めた。 結果を下記の表６に示す。本発明の化合物は、胆汁酸値の減少示し、優れた胆汁酸再吸収阻害作用を有することを確認し、高脂血症治療及び予防剤として、更には胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療薬として有用であることが示された。なお、表６に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた胆汁酸再吸収阻害作用を有することを確認し、高脂血症治療及び予防剤、並びに胆汁うつ滞に伴う肝障害の治療薬として有用であることが示された。 ［図：0001416461000006.jpg］ ［図：0001416461000007.jpg］ ＊）比較例１は、コレスチミド（商品名：コレバイン顆粒７０％、三菱東京製薬製）を用いた。 ＊＊）比較例２は、ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）；１－｛４－［４－（３，３－ジブチル－７－ジメチルアミノ－ １，１一ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，４－べンゾチアゼピン－５－イル）フェノキシメチル］ベンジル｝－４－アザ－１－アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン クロリド （後述の化合物Ａ）を用いた。 ＃）界面活性剤として、終濃度０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を用いた。 ＃＃）界面活性剤として、終濃度０．１％のＨＣＯ－６０を用いた。」（３０２頁７行～３０６頁８行） （３）当審の判断 ア 本件発明１について 事案に鑑み、申立人の主張する相違点ｂについてまず検討する。 申立人の主張する相違点ｂは、前記第４ ３．（３）アにおいて、本件発明１と甲１発明を対比して示した相違点２と同じものである。 そして、甲２には、甲２に記載の式（１）の化合物が、回腸胆汁酸輸送阻害活性を有し、ラットにおいて門脈血中胆汁酸濃度低下作用を奏するものであることが記載されている一方、当該化合物をヒトに投与した場合の薬理試験結果については、何ら記載されていない（上記（２）摘記ア、イ、ウ）。 そうすると、前記第４ ３．（３）イで説示した理由と同様に、甲１の１及び甲２を合わせて見たとしても、ＩＢＡＴ阻害剤をヒトに投与した場合に、どのような用法・用量で用いると、どのような効果が得られるかについて明らかとはいえず、前記甲１の１及び甲２に記載された事項に基づいて、甲１発明において、「ＡＳＢＴＩは、ＡＳＢＴＩの投与前のレベルと比較して、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを少なくとも約２０％減少させる」という、所望の効果が得られるように、その用法・用量を最適化することが、当業者が容易に想到し得たとは認められない。 また、本件特許明細書の記載から、本件発明１は、実際にヒトにおいて血清胆汁酸レベルを減少させると共に、忍容性が良好であるという効果を奏するものであることが理解できるものであることは上記第４ ３．（３）イ．のとおりであり、当該効果は、甲１の１及び甲２におけるマウス又はラットを用いた薬理試験結果に基づいて、当業者が予測し得たとは認められないから、本件発明１は、当業者の予測を超える効果を奏すると認められる。 したがって、その他の相違点について検討するまでもなく、本件発明１は、甲第１号証の１に記載された発明、甲第１号証の１及び甲２に記載された事項及び本件出願日における技術常識に基づいて、当業者が容易に想到することができたものではないから、申立人が主張する申立理由２は理由がない。 イ 本件発明２～１８について 上記アのとおりであるから、前記第４ ３．（４）及び（５）において本件発明２～１８について検討したのと同様に、本件発明２～１８は、甲第１号証の１に記載された発明、甲第１号証の１及び甲２に記載された事項及び本件出願日における技術常識に基づいて、当業者が容易に想到することができたものではないから、申立人の主張する申立理由２は理由がない。 ３．申立理由３（実施可能要件）について （１）申立人の主張 申立人は、特許異議申立書において、概略、以下の主張（Ａ）～（Ｃ）を挙げて、発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に規定される要件を満たさない旨主張している（特許異議申立書５１頁１行～５４頁７行）。 主張（Ａ） 本件特許明細書では、オデビキシバットを使用した試験は行われておらず、ましてや、「小児の胆汁うっ滞性肝疾患」又は「小児の胆汁うっ滞性肝疾患を抱える小児患者におけるそう痒症」の処置を実際にオデビキシバットを用いて行った薬理試験結果は記載されていないことから、これらの疾患の治療に使用できるか否か不明であるから、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、実施可能要件を満たさないものである。 主張（Ｂ） 本件特許明細書の実施例２１～２４では、「代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる」の文言の後に、オデビキシバットを含む幾つかの化合物が羅列されているものの（【０５４７】、【０５５３】、【０５５９】及び【０５６２】参照）、本件特許明細書記載の臨床試験において、オデビキシバットが実際に使用された訳ではなく、ましてや、「小児の胆汁うっ滞性肝疾患」又は「小児の胆汁うっ滞性肝疾患を抱える小児患者におけるそう痒症」に対するオデビキシバットの効果が確認された訳でもない。 主張（Ｃ） 本件特許の出願当初明細書にオデビキシバットに関する実験データが何ら記載されていないところ、出願当初の明細書の記載が不足していることは明らかであるから、オデビキシバットを使用した試験の結果を後出しすることはできない。 （２）実施可能要件の判断基準 発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件（実施可能要件）を満たすためには、発明の詳細な説明は、請求項に係る発明について、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されていなければならない。 そして、「物の発明」について、当業者が実施できる程度に明確かつ十分に記載されていると言えるためには、発明の詳細な説明の記載及び本願出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、請求項に係る発明の物を作ることができ、かつ、その物を使用できることが必要である。 （３）当審の判断 本件特許明細書の発明の詳細な説明には、実施例１７において、ＡＳＢＴＩである２６４Ｗ９４、ＳＣ－４３５、ＬＵＭ００２が、それぞれラットにおいて血清胆汁酸レベルを減少させることが、実施例１８において、ＬＵＭ００１を投与することでビーグル犬において血漿胆汁酸の濃度が減少することが記載されており、また、ＬＵＭ００１のヒトへの投与について、実施例１９には、健康な成人において、血清胆汁酸の減少と糞便の胆汁酸の増加が見られることが、実施例２０には、小児において、絶食時及び食後の血清胆汁酸の減少が見られることが、及び、実施例２５には、ＦＩＣ１疾患又はアラジール症候群の小児患者において、忍容性が良好であることが、それぞれ具体的に開示されている。 そして、本件特許明細書の実施例１７及び１８において、構造の異なる複数のＡＳＢＴＩが、いずれも実験動物において血清胆汁酸レベルの減少作用を奏することが示されているところ、当該記載から、ＡＳＢＴＩが血清胆汁酸レベルの減少作用を有する点で共通することを当業者は理解し得るといえ、また、実施例１９及び２０には、ＡＳＢＴＩの１つであるＬＵＭ００１をヒトの成人又は小児に用いた場合においても、実験動物で得られた結果と同様に、血清胆汁酸レベルが低減し得ることが記載されており、段落【０２００】及び実施例２１～２４には、本件特許の化合物ＡがＬＵＭ００１の代替的に用いられることが記載乃至示唆され、化合物ＡがＡＳＢＴＩであることは、本件出願日における公知の事項であるところ（要すれば、甲１の１参照）、本件特許明細書の上記記載全体を踏まえると、化合物Ａが、実施例１７～２０に記載されたＡＳＢＴＩと同様に、血清胆汁酸の低減作用を有することは、当業者が十分に理解し得るといえる。 そして、本件特許明細書の段落【０３２７】には、ＡＳＢＴＩが血清胆汁酸レベルの低減により、胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性の疾患を改善し得ることについての作用機序も示されているところ、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、本件特許の化合物Ａが、「小児の胆汁うっ滞性肝疾患」又は「小児の胆汁うっ滞性肝疾患を抱える小児患者におけるそう痒症」の治療に使用できるように記載されているといえる。 そして、上記のとおりであるから、申立人が主張するように、本件特許明細書の発明の詳細な説明において、化合物Ａを実際に用いた薬理試験結果の記載がないとしても、発明の詳細な説明には、公知のＡＳＢＴＩである化合物Ａが、本件特許の疾患の治療に用いられることを当業者が理解できる程度に明確かつ十分に記載されており、申立人の主張する申立理由３は理由がない。 第６ むすび 以上のとおりであるから、取消理由通知に記載した取消理由、及び、申立人による特許異議の申立ての理由によっては、本件請求項１～１８に係る特許を取り消すことはできない。 また、他に本件請求項１～１８に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。