2020-800076

上記当事者間の特許第４３７６６３０号発明「運動障害治療剤」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。

結 論 特許第４３７６６３０号の特許請求の範囲を、令和４年３月３日付け訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを認める。 特許第４３７６６３０号の請求項１に係る発明の特許についての無効審判請求は、成り立たない。 審判費用は、参加によって生じた費用を含めて請求人及び参加人の負担とする。

理 由 ［審 決 の 見 出 し］ この審決は、以下の見出しの構成を有している。 第１ 手続の経緯 第２ 訂正請求について １ 訂正請求の趣旨 ２ 訂正の内容 ３ 訂正の適否の判断 第３ 本件訂正発明 第４ 当事者の主張及び証拠方法 １ 請求人の主張及び証拠方法 ２ 参加人の主張及び証拠方法 ３ 被請求人の主張及び証拠方法 第５ 主な証拠の記載事項 １ 甲号証の記載事項 ２ 丙号証の記載事項 ３ 乙号証の記載事項 第６ 本件訂正発明について １ 本件特許明細書の記載 ２ 本件訂正発明の概要 第７ 本件特許の優先日当時の技術常識等 １ パーキンソン病に関する、本件特許の優先日当時の技術常識 ２ パーキンソン病におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の役割とＡ２Ａ受容体アンタゴニストによる治療についての本件特許の優先日当時既知の知見 第８ 無効理由１－２（甲２に基づく新規性欠如）及び無効理由２－３（甲２を主引例とする進歩性欠如）について １ 無効理由１－２（甲２に基づく新規性欠如）について ２ 無効理由２－３（甲２を主引例とする進歩性欠如）について 第９ 無効理由１－１（甲１に基づく新規性欠如）及び無効理由２－２（甲１を主引例とする進歩性欠如）について １ 無効理由１－１（甲１に基づく新規性欠如）について ２ 無効理由２－２（甲１を主引例とする進歩性欠如）について 第１０ 無効理由２－４（甲４を主引例とする進歩性欠如）について １ 甲４に記載された発明 ２ 本件訂正発明と甲４発明との対比 ３ 相違点についての判断 ４ 効果について ５ 請求人及び参加人の主張について ６ 小括 第１１ 無効理由２－１（甲３を主引例とする進歩性欠如）について １ 甲３に記載された発明 ２ 本件訂正発明と甲３発明との対比 ３ 相違点についての判断 ４ 請求人及び参加人の主張について ５ 小括 第１２ むすび ［審 決 の 理 由］ 第１ 手続の経緯 本件特許第４３７６６３０号（以下「本件特許」という。）の特許請求の範囲の請求項１に係る発明についての出願は、２００３年１月２８日（パリ条約による優先権主張２００２年１月２８日、米国）を国際出願日として、特願２００３－５６３５６６号として出願され、平成２１年９月１８日に特許権の設定登録がなされた。 そして、令和２年８月３１日（差出日）に、共和薬品工業株式会社及び日医工株式会社（以下「請求人」という。）から、本件特許の特許権者である協和キリン株式会社（以下「被請求人」という。）に対し、本件特許の請求項１に係る発明の特許を無効にすることを求める旨の本件特許無効審判請求がされた。 当該審判請求及び以後の主な手続の経緯は次のとおりである。 なお、以下、請求人側参加人 東和薬品株式会社を「参加人」という。 また、以下において、証拠方法として当事者から提出された甲号証、乙号証、及び丙号証を、それぞれ、証拠番号を付して、「甲１」、「乙１」、「丙１」等として括弧書きで記載する。 令和２年 ８月３１日 審判請求書の差出（甲１～甲９）（請求人） 令和２年１２月１５日付け 手続中止通知書 令和３年１２月 １日付け 審理再開通知書及び通知書（答弁指令） 令和４年 １月１３日 参加申請書の提出（東和薬品株式会社(参加人）） 令和４年 ３月３０日付け 参加許否の決定（東和薬品株式会社の参加を許可） 令和４年 ３月 ３日 答弁書及び訂正請求書の提出（乙１～乙２１）（被請求人） 令和４年 ３月３０日付け 訂正請求書副本の送付通知（請求人及び参加人への弁駁指令） 令和４年 ５月３０日 弁駁書の提出（丙１～丙１７）（参加人） 令和４年 ５月３０日 弁駁書の提出（甲２の２、甲２の３、甲１０～甲４８）（請求人） 令和４年 ８月１８日付け 審理事項通知書（当審） 令和４年１０月 ７日 証拠説明書の提出（丙１８） 令和４年１０月１１日 上申書の提出（甲４９）（請求人） 令和４年１０月１８日 上申書の差出（乙４８の１～乙４８の３）（被請求人） 令和４年１１月 １日 口頭審理陳述要領書の提出（甲４の２、甲５０～甲５５）（請求人） 令和４年１１月 １日 口頭審理陳述要領書の提出（参加人） 令和４年１１月 １日 口頭審理陳述要領書の提出（被請求人） 令和４年１１月 ７日 証拠説明書（２）の差出（乙２２～乙４７）（被請求人） 令和４年１１月１１日 上申書の差出（被請求人） 令和４年１１月１２日 上申書の差出（令和４年１１月１０日付け）（乙４８の４～乙５７）（被請求人） 令和４年１１月１２日 上申書の差出（令和４年１１月１１日付け）（被請求人） 令和４年１１月２２日受付 口頭審理陳述要領書（２）の提出（甲４１の２、甲５６～甲５８）（請求人） 令和４年１１月２２日 口頭審理 令和４年１１月２４日 上申書の提出（甲５９）（請求人） 令和４年１１月２９日 上申書の提出（丙１９）(参加人) 令和４年１１月２８日 上申書の提出（乙５８）(被請求人) 令和４年１２月 ６日 上申書の提出（乙３８の２）（被請求人） 令和４年１２月 ７日 上申書の差出（甲５０の２、甲５１の２）（請求人） 令和５年 １月１１日 上申書の提出（甲２８の２、甲６０～甲６３）（請求人） 令和５年 １月１１日受付 上申書の提出（丙２０～丙２１）（参加人） 令和５年 １月１２日 上申書（１）の差出（乙５９～乙６７）（被請求人） 令和５年 １月１２日 上申書（２）の差出（被請求人） なお、上記証拠番号の乙４８の１～乙４８の３及び甲５０の１～甲５５の２は、調書で当該証拠番号に読み替えられた。 また、本件特許について、本件無効審判事件に先行して無効審判が請求されており（無効２０２０－８０００３４）、無効審判の請求は成り立たないとする審決が、知財高裁に出訴され（令和３年（行ケ）１０１５７号及び令和３年（行ケ）１０１５５号）、令和５年１月１２日に請求棄却の判決言い渡しがされていることを付記する。 第２ 訂正請求について １ 訂正請求の趣旨 令和４年３月３日提出の訂正請求書による訂正（以下「本件訂正」という。）は、本件特許の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを求めるものである。 ２ 訂正の内容 本件訂正の具体的な訂正事項は、以下の（１）～（３）のとおりである。 （１）訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する」の直後に、「薬剤であって、」を挿入し、さらに、改行し、「前記薬剤は、パーキンソン病のヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者を対象とし、」を挿入し、さらに改行する。 （２）訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項１の「Ｌ－ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させる」における「および／またはドーパミンアゴニスト」を削除する。 （３）訂正事項３ 特許請求の範囲の請求項１の「Ｌ－ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させる」の直前に「前記薬剤は、前記」を挿入し、直後に「ために前記患者に投与され、」を挿入し、さらに改行して、「前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対象に投与される、」を挿入し、さらに改行して、「ことを特徴とする」を挿入する。 ３ 訂正の適否の判断 （１）訂正事項１について ア 訂正事項１は、薬剤の適用対象患者を特定するものであり、訂正事項１による訂正後の請求項１に係る発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題は、該訂正前の請求項１に係る発明のそれと同一である。 したがって、訂正事項１は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当しない。 イ そして、訂正事項１に関し、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面（以下「本件特許明細書等」という。）には、「本発明は、・・・Ｌ－ドーパ療法のその他の一般的な副作用を引き起こすＬ－ドーパとともにＫＷ－６００２を投与することによって、ヒトのパーキンソン病を治療する改良方法を提供する。」（【０１２５】の最後の文）（合議体注：「ＫＷ－６００２」は、本件特許明細書等の【０１２１】～【０１２２】に記載のとおり、請求項１に記載の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」であり、以下「ＫＷ－６００２」とも記載する。）と記載され、また、訂正前の請求項１には、「Ｌ－ドーパ療法および／またはドーパミンアゴニスト」における「ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させる」と記載されているところ、本件特許明細書等の【０００９】には、パーキンソン病の症状が進行すると、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動等の運動合併証が発症することが記載されている。 さらに、実施例１（【０１４７】～【０１５６】）には、ＫＷ－６００２の、Ｌ－ドーパ関連の運動合併症によって悪化したパーキンソン病の治療としての安全性及び有効性を検討するための多施設試験研究を行った結果について記載されているところ、当該試験では、パーキンソン病の被験者は、来院中に治験担当医師によって判定される「オフ」時間の変化、及び、被験者の自宅での運動日誌によって判定される「オフ」時間の変化を主要な有効性指標として判定されていることから、実施例１の被験者が「パーキンソン病ヒト患者」であることは明らかであるし、また、実施例１の被験者は、「少なくとも１年間、Ｌ－ドーパ／カルビドパを服用しており」、「ウェアリング・オフ（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ）をはじめとする運動合併症を起こしている」患者であるから、ＫＷ－６００２の投与対象が、「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」であることもまた明らかである。 以上の記載によれば、本件特許明細書等には、（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する薬剤の適用対象が、訂正事項１における「パーキンソン病のヒト患者」、「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」であることが記載されていたといえる。 したがって、訂正事項１は、本件特許明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 （２）訂正事項２について 訂正事項２は、請求項１における「Ｌ－ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト療法」のうち、「ドーパミンアゴニスト療法」を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 また、訂正事項２は、本件特許明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 （３）訂正事項３について 訂正前の請求項１には、「Ｌ－ドーパ療法および／またはドーパミンアゴニスト」における「ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させる薬剤」と記載されており、訂正前の請求項１の「薬剤」が、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために投与されるものであることが記載されているといえるから、訂正事項３は、該治療目的のために上記患者に投与されることを明示的に特定するものである。 そして、訂正前の請求項１の「薬剤」は、「Ｌ－ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト療法」における「ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させる」ものであり、ここで、「Ｌ－ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト療法」とは、パーキンソン病の治療薬である「Ｌ－ドーパおよび／またはドーパミンアゴニスト」を患者に投与する治療法であるから、訂正事項３は、訂正前の請求項１の「薬剤」について、「前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対象に投与される」態様に特定するものであり、訂正事項３による訂正後の請求項１に係る発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題は、該訂正前の請求項１に係る発明のそれと同一である。 したがって、訂正事項３は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当しない。 また、訂正事項３は、本件特許明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 （４）独立特許要件について 請求項１は特許無効審判が請求されている請求項であるから、上記訂正事項１～３に関して、特許法第１３４条の２第９項において読み替えて準用する特許法第１２６条第７項の独立特許要件に関する規定は適用されない。 （５）小括 以上によれば、本件訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合する。 よって、本件特許（つまり、特許第４３７６６３０号）の特許請求の範囲を、上記訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり訂正することを認める。 第３ 本件訂正発明 上記第２のとおり、本件訂正は認められたので、本件訂正後の本件特許の特許請求の範囲の請求項１に係る発明は、令和４年３月３日提出の訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。なお、訂正後の請求項１に係る発明を、以下「本件訂正発明」という。 「【請求項１】 （Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する薬剤であって、 前記薬剤は、パーキンソン病のヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者を対象とし、 前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され、 前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対象に投与される、 ことを特徴とする薬剤。」 第４ 当事者の主張及び証拠方法 １ 請求人の主張及び証拠方法 請求人が提出した審判請求書、弁駁書、口頭審理陳述要領書、口頭審理陳述要領書（２）及び令和５年１月１１日提出の上申書によれば、請求人は、特許第４３７６６３０号発明の、令和４年３月３日提出の訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される発明、すなわち本件訂正発明についての特許を無効とする、審判費用は被請求人の負担とする、との審決を求め、その理由として、本件訂正発明には、以下の無効理由が存在する旨を主張し、証拠方法として甲第１号証～甲第６３号証（以下、上記第１で記載したとおり、証拠番号順に「甲１」～「甲６３」という。）を提出した。 なお、以下の無効理由番号は、審理事項通知において、当審で付した番号である。 （１）新規性欠如 ［無効理由１－１］（甲１に基づく新規性欠如） 本件訂正発明は、甲１に記載された発明と同一の発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものである。 よって、本件訂正発明に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ［無効理由１－２］（甲２に基づく新規性欠如） 本件訂正発明は、甲２に記載された発明と同一の発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものである。 よって、本件訂正発明に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 （２）進歩性欠如 ［無効理由２－１］（甲３を主引例とする進歩性欠如） 本件訂正発明は、甲３に記載された発明、甲１～甲８に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 よって、本件訂正発明に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ［無効理由２－２］（甲１を主引例とする進歩性欠如） 本件訂正発明は、甲１に記載された発明、甲１～甲３及び甲５～甲８記載された事項、並びに本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 よって、本件訂正発明に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ［無効理由２－３］（甲２を主引例とする進歩性欠如） 本件訂正発明は、甲２に記載された発明、甲１～甲８に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 よって、本件訂正発明に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ［無効理由２－４］（甲４を主引例とする進歩性欠如） 本件訂正発明は、甲４に記載された発明、甲１～甲９に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 よって、本件訂正発明に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 （証拠方法） なお、本件特許の優先日後に公開された文献についてはその旨を記載した。 ＜審判請求書に添付＞ ・甲１：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４０８，２０００年，ｐ．２４９～２５５ ・甲２：Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００年，Ｖｏｌ．１６２，ｐ．３２１～３２７ ・甲３：ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ，１９９９年，Ｖｏｌ．５２，ｐ．１９１６ ・甲４：Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９年，Ｖｏｌ．１４７，ｐ．９０～９５ ・甲５：ＢＲＡＩＮ ＮＵＲＳＩＮＧ，第９巻 春季増刊（通巻第１０２号）「パーキンソン病患者のケア・ポイント 病態生理・治療と看護事例」、１９９３年２月１４日、株式会社メディカ出版、１０～１１頁 ・甲６：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９９年，Ｖｏｌ．２６，ｐ．４２１～４２５ ・甲７：Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８年，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，ｐ．５０７～５１３ ・甲８：「住友化学 ２０００－ＩＩ」、平成１２年１１月３０日、住友化学工業株式会社、５２頁 ・甲９：特表２０００－５１３３４９号公報 ＜弁駁書に添付＞ ・甲２の２：甲２の全訳 ・甲３の２：甲３の全訳 ・甲１０：ＢＲＡＩＮ ｎｕｒｓｉｎｇ 第９巻・春季増刊（通巻第１０２号）「パーキンソン病患者のケア・ポイント 病態生理・治療と看護事例」、１９９３年２月１４日、５～１３頁、４６～５４頁、７８～９０頁 ・甲１１（優先日後）：「脳科学から見た統合失調症」 すまいるナビゲーターウェブサイト 大塚製薬株式会社 令和４年５月２０日（閲覧日） （URL：https://www.smilenavigator.jp/tougou/about/science/） ・甲１２：Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１年，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．７，ｐ．１４４７～１４５７ ・甲１３（優先日後）：「ノウリアスト（イストラデフェリン）の作用機序：パーキンソン病治療薬」 薬に立つ薬の情報～専門薬学ウェブサイト 令和４年５月２０日（閲覧日）（URL：https://kusuri-jouhou.com/medi/parkinson/a2a.html） ・甲１４：近藤智善 外２名「パーキンソン病治療ハンドブック」、２００１年５月１５日、１２１～１３１頁（項目ＩＶ．） ・甲１５：柳澤信夫（編）、小川紀雄（１３）、野元正弘（１４）、長谷川一子（１７）、鷲見幸彦（１８）「パーキンソン病－診断と治療－」（「１３薬物治療の基本的な考え方」「１４ パーキンソン病治療薬の種類と特徴」「１７ Ｌ－ＤＯＰＡ長期使用の問題点と対策」「１８ 薬物治療のコツ」）２００１年５月３１日（第１版第２刷）、金原出版株式会社、１１５～１３８、１５５～１６５頁 ・甲１６：「パーキンソン病治療薬－アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬（ＫＷ－６００２）など－」日本臨牀、２００２年１月１日発行、６０巻１号、１１２～１１６頁 ・甲１７：萬年徹（編）「図説内科診断治療講座１５ パーキンソン症候群と類縁疾患」、１９８９年１１月２５日、株式会社メジカルビュー社、２３０～２４３頁 ・甲１８：協和発酵キリン株式会社「ノウリアスト錠 ２０ｍｇ」の「ＫＷ－６００２ 第２部（モジュール２）：ＣＴＤの概要（サマリー）」の「２．５ 臨床に関する概括評価」の４、５、１２～１３頁及び「２．６ 非臨床試験の概要文及び概要表 ２．６．２ 薬理試験の概要文」の２～１６頁 （URL：https://www.pmda.go.jp/drugs/2013/P201300035/index.html）（合議体注：正確な公知日は不明であり優先日前であることを示す事情もない。） ・甲１９（優先日後）：生体の科学、２００２年１２月、５３巻６号、５９２～６００頁 ・甲２０（優先日後）：面接記録（特願２００３－５６３５６６）及びその添付資料 ・甲２１：山本光利「患者と家族のためのパーキンソン病Ｑ＆Ａ（改訂２版）」１９９７年６月３０日、９３～９５頁 ・甲２２（優先日後）：パーキンソン病治療ガイドライン作成小委員会「日本神経学会 治療ガイドライン パーキンソン病治療ガイドライン２００２」平成１４年５月、臨床神経学、４２巻５号、４３０～４３６頁、４８４～４９４頁 ・甲２３：乙１７の全訳 ・甲２４：知財高裁平成１７年１１月８日判決（平成１７年（行ケ）第１０３８９号） ・甲２５：知財高裁平成２８年３月２４日判決（平成２７年（行ケ）第１０１１３号） ・甲２６：神田知之「運動不全モデルにおけるアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬の行動薬理学的作用解析」と題する論文、１９９９年 ・甲２７：「二重盲検試験と非盲検試験とは」２０１６年、ドクターサロン、通巻７１０号、６０巻５号、３７７～３８０頁 ・甲２８：Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００１年，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．４，ｐ．５５７～５７２のオンライン版（なお、オンラインでの公表は２００５年だが、記載内容は、２００１年発行の文献の内容である（調書参照。）。） ・甲２９（優先日後）：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２年，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１，ｐ．１３４９～１３６４のオンライン版（オンラインでの公表日２００３年２月） ・甲３０：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９９年，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．４，ｐ．４３６～４４１ ・甲３１：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８年，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．３，ｐ．２３５～２４２ ・甲３２：Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１９９３年，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．４，ｐ．４６３～４６５ ・甲３３：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９７年，Ｖｏｌ．６３，Ｎｏ．４，ｐ．４２１～４２８ ・甲３４：Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１年９月，Ｖｏｌ．５８，Ｎｏ．９，ｐ．１３８５～１３９２ ・甲３５：Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８年，Ｖｏｌ．５１， Ｎｏ．４，ｐ．１０５７～１０６２ ・甲３６：Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，１９９４年，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．１，ｐ．４０～４７ ・甲３７（優先日後）：ノウリアスト（Ｒ）錠２０ｍｇ添付文書 ２０２２年４月改訂（第１版） 協和キリン株式会社 （合議体注：上記上付きの（Ｒ）標記は、原文では○の中にＲの上付き標記であるが、この審決では（Ｒ）と表記している。以下、この審決において同様。） ・甲３８：「パネルディスカッション ＰａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍとＬ－ＤＯＰＡ－治療上の問題点－」、臨床神経学、昭和５１年、１６巻１２号、８７７～８７８頁 ・甲３９：神経研究の進歩、１９８５年４月、２９巻２号、２７６～２８６頁 ・甲４０：「Ｌ－ＤＯＰＡ治療によるｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ 現象の発現機序とその対策」、最新医学、１９９７年７月、５２巻７号、１５８７～１５９４頁 ・甲４１：（優先日後）Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ２００２年２月，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２，ｐ．２８９～２９６（オンライン発行日２１Ｆｅｂ２００２） ・甲４２：松田徳一郎（編集代表）「リーダーズ英和辞典 第２版」１９９９年５月第２版第３刷、（株）研究社、１６１５頁の「ｍｏｄｅｒａｔｅ」の項目） ・甲４３：「新薬展望２００１ 抗パーキンソン病薬」、２００１年１月、医薬ジャーナル、３７巻増刊号、５３～６０頁 ・甲４４：Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１年，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．４，ｐ．３９７～３９９ ・甲４５：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９９年，Ｖｏｌ．２６，ｐ．４２１～４２５ ・甲４６（優先日後）：日本神経学会監修「パーキンソン病 診療ガイドライン２０１８」、２０１８年５月１５日発行、（株）医学書院、１１０～１２９頁。 ・甲４７（優先日後）：知的財産高等裁判所令和３年８月３１日判決（令和２年（行ケ）第１０００４号） ・甲４８：乙１の全訳 ＜令和４年１０月１１日提出の上申書に添付＞ ・甲４９（優先日後）：令和３年（行ケ）第１０１５５号及び同１０１５７号の原告共和ら技術説明資料 ＜令和４年１１月１日提出の口頭審理陳述要領書に添付＞ ・甲４の２：甲４の全訳 ・甲５０：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４年，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．６，ｐ．５１５～５１７） ・甲５１：ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９８年，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．５，ｐ．３１１～３２０ ・甲５２：「新薬展望２０００」、医薬ジャーナル、２０００年１月１日、３６巻増刊号、３９～４４頁 ・甲５３：Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９７１年，Ｖｏｌ．８２，Ｓ３６７，ｐ．６９～９３ ・甲５４（優先日後）：化学と生物、２００２年２月２５日、４０巻２号、１２３～１２８頁 ・甲５５：Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９年，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．４，ｐ．１９２～２００ ＜令和４年１１月２２日受付の口頭審理陳述要領書（２）に添付＞ ・甲４１の２：甲４１の抄訳 ・甲５６（優先日後）：ネオドパストン（Ｒ）配合錠Ｌ１００、Ｌ２５０添付文書 ２０２１年５月改訂（第１８版、承継に伴う改訂）ノバルティスファーマ株式会社 ・甲５７：乙３７の抄訳 ・甲５８：乙３８の抄訳 ＜令和４年１１月２４日提出の上申書に添付＞ ・甲５９（口頭審理における説明で使用したスライド資料） ＜令和４年１２月７日差出の上申書に添付＞ ・甲５０の２：甲５０の全訳 ・甲５１の２：甲５１の全訳 ＜令和５年１月１１日提出の上申書に添付＞ ・甲２８の２：甲２８の抄訳 ・甲６０：Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１年，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．３，ｐ．６９７～７０６ ・甲６１：神谷大雄ら編集、「薬理学 第２版」、東京廣川書店、平成１２年１０日第２版第１刷、２～８頁 ・甲６２：乙５の抄訳 ・甲６３（優先日後）：パーキンソン病診療ガイドライン作成委員会編集、「パーキンソン病診療ガイドライン２０１８」、医学書院、２０１８年５月１５日第１版第１刷、２５～７６頁 ２ 参加人の主張及び証拠方法 弁駁書、口頭審理陳述要領書及び令和５年１月１１日受付の上申書によれば、参加人は、本件特許に上記無効理由１－１、１－２、２－１、２－２、２－３及び２－４が存在する旨を主張し、証拠方法として、丙第１号証～丙第２１号証（以下、上記第１で記載したとおり、証拠番号順に「丙１」～「丙２１」という。）を提出した。 （証拠方法） ＜弁駁書に添付＞ ・丙１：甲１の全訳 ・丙２：甲２の全訳 ・丙３：甲３の全訳 ・丙４：乙１の全訳 ・丙５：乙１７の全訳 ・丙６：甲７の抄訳 ・丙７：Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１年，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．７，ｐ．１４４７～１４５７ ・丙８（優先日後）：「ノウリアスト（イストラデフェリン）の作用機序：パーキンソン病治療薬」 役に立つ薬の情報～専門薬学ウェブサイト（令和４年１月２７日印刷） （URL：https://kusuri-jouhou.com/medi/parkinson/a2a.html） ・丙９：ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＭＡＮＵＡＬ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ（１７ｔｈ ＥＤＩＴＩＯＮ），１９９９年，ｐ．１４６６～１４７１ ・丙１０：「南山堂 医学大辞典」１８版１刷、１９９８年、１１２１頁「すり減り現象」 ・丙１１：（優先日後）：ノウリアスト（Ｒ）錠２０ｍｇ添付文書 ２０２２年４月改訂（第１版） 協和キリン株式会社 ・丙１２（優先日後）：ドパストン（Ｒ）カプセル２５０ｍｇ／ドパストン（Ｒ）散９８．５％ 添付文書 ２０２０年１月改訂（第１８版） 大原薬品工業株式会社 ・丙１３（優先日後）：ノウリアスト（Ｒ）錠２０ｍｇインタビューフォーム ２０２２年４月改訂（第１版） 協和キリン株式会社 ・丙１４（優先日後）：生体の科学、２００２年１２月１５日、５３巻６号、５９２～６００頁 ・丙１５：第２０回メディシナルケミストリーシンポジウム 第９回日本薬学会医薬化学部会年会講演要旨集２０００年１１月８日印刷発行、２５～２８頁 ・丙１６：「パーキンソン病治療薬－アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬（ＫＷ－６００２）など－」、日本臨牀、２００２年１月１日、６０巻１号、１１２～１１６頁 ・丙１７（優先日後）：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３年２月，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．１，ｐ．１３４９～１３６４のオンライン版 ＜令和４年１０月７日付け証拠説明書に添付＞ ・丙１８：令和３年（行ケ）第１０１５７号原告東和薬品株式会社技術説明資料 ＜令和４年１１月２９日提出の上申書に添付＞ ・丙１９：口頭審理における説明で使用したスライド資料 ＜令和５年１月１１日受付の上申書に添付＞ ・丙２０：特許第２６１３３５５号公報（平成９年５月２８日発行） ・丙２１（優先日後）：協和キリン株式会社作成の「パーキンソン病の治療と薬を正しく理解するために」と題する資料、１～１１頁（２０２０年３月） ３ 被請求人の主張及び証拠方法 被請求人が提出した答弁書、口頭審理陳述要領書及び令和５年１月１２日差出の上申書（１）、（２）によれば、被請求人は、「本件無効審判の請求は成り立たない」、「審判費用は請求人の負担とする」との審決を求め、その理由として、本件特許には上記無効理由１－１、１－２、２－１、２－２、２－３及び２－４は存在しない旨を主張し、証拠方法として、乙第１号証～乙第６７号証（以下、上記第１で記載したとおり、証拠番号順に「乙１」～「乙６７」という。）を提出した。 ＜答弁書に添付＞ ・乙１：Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９年，Ｖｏｌ．５２，ｐ．１６７３～１６７７ ・乙２：Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５年，Ｖｏｌ．７０１，ｐ．１３～１８ ・乙３：Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１年６月，Ｖｏｌ．５６（Ｓｕｐｐｌ ５）、Ｓ１～Ｓ８８頁中Ｓ１～Ｓ１３頁の抜粋 ・乙４（優先日後）：Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２０１３年，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．８，ｐ．１１３８～１１４１ ・乙５（優先日後）：Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２０１０年，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１６～２０ ・乙６：Ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９２年，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．１（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ），ｐ．１０８～１１２ ・乙７（優先日後）：知財高裁平成２５年７月２４日判決（平成２４年（行ケ）第１０２０６号） ・乙８（優先日後）：最高裁令和元年８月２７日判決（平成３０年（行ヒ）第６９号） ・乙９の１（優先日後）：ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１５年，Ｖｏｌ．７２，Ｎｏ．１２，ｐ．１４９１～１５００ ・乙９の２（優先日後）：ニュースサイトであるＦＩＥＲＣＥ ＢＩＯＴＥＣＨのニュース記事 Ｍｅｒｃｋ Ｐｒｏｖｉｄｅｓ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ Ｐｒｅｌａｄｅｎａｎｔ， ｔｈｅ Ｃｏｍｐａｎｙ'ｓ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１３年５月２３日，Ｑｕｅｓｔｅｘ Ｍｅｄｉａ Ｇｒｏｕｐ ＬＬＣ（ＦＩＥＲＣＥ ＢＩＯＴＥＣＨの運営企業体） （URL：https://www.fiercebiotech.com/biotech/merck-provides-update-on-phase-iii-clinical-program-for-preladenant-company-s) ・乙１０（優先日後）：冨山教授見解書，令和３年３月３１日，弘前大学大学院 医学研究科脳神経内科学 冨山 誠彦 教授 ・乙１１（優先日後）：黒川博士陳述書，令和３年３月２４日，協和キリン株式会社 研究開発本部 中枢Ｒ＆Ｄユニット 中枢神経研究所所長 黒川 昌子 博士 ・乙１２（優先日後）：実験成績報告書，令和３年３月３１日，協和キリン株式会社 研究開発本部 中枢Ｒ＆Ｄユニット 中枢神経研究所主任研究員 内田 真一 博士 ・乙１３：「Ｒｏｃｈｅ Ｅｎｄｓ Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ」と題する業界紙報告、１９９８年９月７日、マーケットレター出版社 ・乙１４：Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９９年，Ｖｏｌ．３５９，ｐ．７～１０ ・乙１５（優先日後）：無効２０２０－８０００３４号審決 ・乙１６（優先日後）：無効２０２０－８０００３４号における、令和３年４月２１日付けの被請求人による上申書 ・乙１７： Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２年１月１日，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１，ｐ．２５～３１ ・乙１８：ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ，１９９８年，Ｖｏｌ．５０（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ５）、Ｓ５４～Ｓ５９ ・乙１９（優先日後）：コムタン（Ｒ）錠１００ｍｇ添付文書 ２０１８年８月改訂 ノバルティスファーマ株式会社 ・乙２０（優先日後）： オンジェンティス（Ｒ）錠２５ｍｇ添付文書、２０２０年８月改訂 小野薬品工業株式会社 ・乙２１（優先日後）：エクフィナ（Ｒ）錠５０ｍｇ添付文書、２０２０年１２月改訂 エーザイ株式会社 ＜令和４年１０月１８日差出の上申書＞ なお、以下の乙番号は、調書に記載のとおり、令和４年１１月１１日差出の上申書に添付された証拠説明書（３）により付された。 ・乙４８の１（優先日後）：令和３年（行ケ）第１０１５５号及び同第１０１５７号における被告技術説明資料 ・乙４８の２（優先日後）：令和３年（行ケ）第１０１５５号及び同第１０１５７号における被告第２準備書面 ・乙４８の３（優先日後）：令和３年（行ケ）第１０１５５号及び同第１０１５７号における被告第３準備書面 ＜口頭審理陳述要領書に添付＞ ・乙２２（優先日後）：株式会社サン・フレア 品質保証本部 中島一夫博士による令和４年８月５日作成の見解書 ・乙２３（優先日後）：Ｄａｎｉｅｌ Ｊｏｓｅｐｈ Ｂｏｒａｓｈ博士による令和４年（２０２２年）８月１日作成の見解書 ・乙２４（優先日後）：令和３年（行ケ）第１０１５７号における原告東和による令和４年（２０２２年）７月１９日付けの準備書面（原告その２） ・乙２５（優先日後）：Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ．ｃｏｍのインターネットサイトの「ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ」の項目（印刷日２０２１年１月１０日） ・乙２６（優先日後）：Ｍｅｒｒｉａｍ－Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｉｎｃのインターネットサイトの「ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ」の項目（検索日２０２１年１月１０日） ・乙２７－１（優先日後）：ＳＹＮＡＰＳＥ，２００４年，Ｖｏｌ．５１，ｐ．１４０～１５０ ・乙２７－２：Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．６，１９９７年，ｐ．９３５～９４５ ・乙２７－３：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９８年，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．４，ｐ．４０２～４１１ ・乙２７－４（優先日後）：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００５年，Ｖｏｌ．７７，Ｎｏ．１，ｐ．５４～６２ ・乙２７－５（優先日後）：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，年Ｖｏｌ．８６，ｐ．１３２８～１３３７ ・乙２７－６（優先日後）：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１０年，Ｖｏｌ．９５，ｐ．１９１～２０５ ・乙２８－１～乙２８－４（優先日後）：Ｇｏｏｇｌｅ Ｓｃｈｏｌａｒにおける検索結果（検索日、令和４年８月１０日） ・乙２８－１：「ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ」の検索結果 ・乙２８－２：「ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ」の検索結果 ・乙２８－３：「ｉｎｃｒｅａｓｅ」の検索結果 ・乙２８－４：「ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ」の検索結果 ・乙２９（優先日後）：Ｏｘｆｏｒｄ Ｌｅａｒｎｅｒ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙのインターネットサイトにおける「ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ」の検索結果 (URL:https://www.oxfordlearnersdictionaries.com/definition/academic/relati)（検索日、令和４年８月６日） ・乙３０（優先日後）：特表２００５－５２３８９８号公報（本件特許の国内公表公報） ・乙３１（優先日後）：本件特許の出願の審査段階の平成２０年１０月２９日付けの手続補正書 ・乙３２（優先日後）：Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２０１５年，ｐ．３３１～３４０(published online25 July 2015; DOI:10.1002/mdc3.12187) ・乙３３：乙１７の抄訳 ・乙３４：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１年，Ｖｏｌ．２９３，ｐ．１１６４～１１６６ ・乙３５：甲４の抄訳 ・乙３６－１～乙３６－５（優先日後）：「Ｉｎ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ」あるいは「ｃｏｎｃｌｕｄｅ」についてインターネット上の各種英和辞書サイトで検索した結果（検索日２０２２年６月１１日） ・乙３６－１：Ｗｅｂｌｉｏ英和辞書における「Ｉｎ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ」の検索結果 ・乙３６－２：Ｗｅｂｌｉｏ英和辞書における「ｃｏｎｃｌｕｄｅ」の検索結果 ・乙３６－３：Ｍｅｒｒｉａｍ－Ｗｅｂｓｔｅｒ ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙにおける「ｉｎ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ」の検索結果 ・乙３６－４：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｎｇｌｉｓｈ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙにおける「ｉｎ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ」の検索結果 ・乙３６－５：ロングマン現代英英辞典における「ｉｎ ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ」の意味の検索結果 ・乙３７：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００年，Ｖｏｌ．１２，ｐ．１０９６～１１０４ ・乙３８Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００年，Ｖｏｌ．２９１，ｐ．５４～５８ ・乙３９（優先日後）：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ，２０２０年，Ｖｏｌ．１２７，ｐ．１３４３～１３５８ ・乙４０（優先日後）：国立国会図書館サイトでの検索結果である、「異常運動疾患アンケート調査集計結果」に関する書誌情報（検索令和３年）（ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ２０１２） ・乙４１：「パーキンソン病におけるｌｅｖｏｄｏｐａ長期治療に伴う特殊症状－多変量解析を用いた検討－」、臨床神経学、１９９７年、３７巻６号、４６９～４７５頁 ・乙４２：神田知之「運動不全モデルにおけるアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬の行動薬理学的作用解析」と題する論文、１９９９年 ・乙４３（優先日後）：米国テオフィリン臨床試験登録状況（Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎｅのＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖのサイト（米国）でのテオフィリンの臨床試験登録についての検索結果（２０２２年１１月１日検索）） ・乙４４（優先日後）：欧州テオフィリン臨床試験登録状況（ＥＵ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ Ｒｅｇｉｓｔｅｒのサイト（欧州）でのテオフィリンの臨床試験登録についての検索結果（２０２２年１１月１日検索）） ・乙４５（優先日後）：Ｄｒｕｇｓ，２０１３年，Ｖｏｌ．７３，ｐ．１４０５～１４１５ ・乙４６：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４年，Ｖｏｌ．４６，ｐ．５１５～５１７ ・乙４７：ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９８年，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．５，ｐ３１１～３２０ ＜令和４年１１月１２日差出（同年同月１０日付け）の上申書に添付＞ ・乙４８の４（優先日後）：令和３年（行ケ）第１０１５５号及び同第１０１５７号における令和4年10月24日付けの被告第４準備書面 ・乙４８の５（優先日後）：令和３年（行ケ）第１０１５５号及び同第１０１５７号における令和4年10月24日付けの被告第５準備書面 ・乙４８の６（優先日後）：令和３年（行ケ）第１０１５５号及び同第１０１５７号における令和4年11月8日付けの被告第６準備書面 ・乙４９（優先日後）：協和キリン株式会社研究開発本部 神田知之博士による令和4年10月11日作成の陳述書 ・乙５０（優先日後）：「審査報告書・申請資料概要」と題する独立行政法人医薬品医療機器総合機構のホームページ」（URL：https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/ｐ-drugs/0020.html）令和4年10月23日印刷 ・乙５１（優先日後）：「医薬品インタビュ－ホ－ム」と題するホームページ（URL： https ://answers. ten-navi.com /dictionary/cat04/2667/）2022年10月23日印刷 ・乙５２（優先日後）：協和発酵キリン株式会社「ノウリアスト錠 20 mg」と題する資料の「CTD2.6.3.1 薬理試験：一覧表」 （URL：https://www.pmda.go.jp/drugs/2013/P201300035/index.html）2022年10月23日印刷 ・乙５３（優先日後）：「会社概要」と題する協和キリン株式会社のホームページ（URL： https://www.kyowakirin.co.jp /about us/profile/index.html）2022年10月23日印刷 ・乙５４（優先日後）：「ウェブサイトの公開日を調べる方法」と題するホームページ（URL：https://www.wikihow.jp/ウェブサイトの公開日を調べる）2022年10月24日印刷 ・乙５５（優先日後）：Google検索サイトでの「ノウリアスト（イストラデフェリン）の作用機序」と題する検索結果、2022年10月24日印刷 ・乙５６：乙３７の抄訳 ・乙５７：乙３８の抄訳 ＜令和４年１１月２８日提出の上申書に添付＞ ・乙５８（優先日後）：口頭審理における説明で使用したスライド資料 ＜令和４年１２月６日提出の上申書＞ ・乙３８の２：乙３８の全文訳 ＜令和５年１月１２日差出の上申書（１）＞ ・乙５９（優先日後）：Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，２０１５年，Ｖｏｌ．１１５，Ｎｏ．３，ｐ．３３７～３３９ ・乙６０：Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３年，Ｖｏｌ．６１３，ｐ．３４７～３５１ ・乙６１：Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１年，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．３，ｐ．６９７～７０６ ・乙６２：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８年，Ｖｏｌ．７０，Ｎｏ．３，ｐ．１２１０～１２１６ ・乙６３（優先日後）：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００７年，Ｖｏｌ．８３，ｐ．２９３～３０９ ・乙６４：ＴＩＮＳ，２０００年、Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１０（Ｓｕｐｐｌ．），Ｓ２～７ ・乙６５（優先日後）：「日本発の非ドパミン系パーキンソン病治療薬：イストラデフィリン【従来にない，まったく新しい作用機序を示す非ドパミン作動性薬剤】」と題する記事、２０１６年１２月２０日、インターネットでのアクセス２０２３年１月５日 (URL：https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=5654) ・乙６６－１：Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９４年，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１，ｐ．２７～３１ ・乙６６－２：Ｃａｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９年，Ｖｏｌ．２６，Ｓｕｐｐｌ．２－Ｓ１３～Ｓ２０ ・乙６６－３：Ｄｒｕｇｓ，１９９８年，Ｖｏｌ．５５，Ｓｕｐｐｌ．１，ｐ．１～９ ・乙６７：乙３の抄訳（優先日後） 第５ 主な証拠の記載事項 当事者から提出された主な証拠の記載事項を以下に示す。外国語で記載された記載事項は、両当事者が提出した訳文を基礎として合議体が作成した日本語訳を記載する。なお、下線は当審が付したものである。また、読みやすくするために適宜、改行やスペースを加え、斜体文字や強化文字はシステム上表記できないため、通常表記としている。 さらに、以下の摘記においては、当事者から提出された訳文を基礎として作成しているため、証拠における「vehicle」が、証拠により「ビヒクル」「ベヒクル」「基剤」と訳が異なっている等、同じ外国語の単語が異なる訳となっている場合がある。 １ 甲号証の記載事項 ［甲１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４０８，２０００年，ｐ．２４９～２５５）に記載された事項］ ・甲１ａ（タイトル及びＡｂｓｔｒａｃｔ） 「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２は、片側パーキンソン病ラットにおけるドーパミン作動薬剤により誘導される回転を増強する ・・・ 要約 アポモルヒネ又はＬ－ドーパ（Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）により誘導される回転運動に及ぼす新規のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＦ１７８３７・・・及びＫＷ－６００２（（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン）の効果を、片側６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットにおいて検討した。ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２は共に、それ自体、回転運動を僅かに誘導した。しかしながらＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２は、アポモルヒネにより誘導される回転の総カウントを、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ経口と１０ｍｇ／ｋｇ経口の投与量、及び１ｍｇ／ｋｇ経口とそれより高い投与量で、有意に増加させた。ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２はまた、Ｌ－ドーパによって誘導される回転運動も、３ｍｇ／ｋｇ経口の投与量で強化した。更に、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであるＣＧＳ２１６８０・・・の脳室内注射（１０μｇ／２０μｌ）は、アポモルヒネにより誘導される回転運動を部分的に防止し、この阻害は、ＫＷ－６００２（１ｍｇ／ｋｇ経口）により元に戻った。 これらのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによるアポモルヒネ誘導性の回転の総カウントの増加は、強度の増大よりも寧ろ、主として回転持続時間の延長によるものと思われる。これらの結果は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、進行したパーキンソン病患者におけるドーパミン作動薬剤応答の持続時間の短縮を緩和するのに有用である可能性があることを示唆している。」 ・甲１ｂ（２４９頁左欄２～１０行（左欄１段落）、同頁右欄２段落～２５０頁右欄１段落） 「１ 緒言 パーキンソン病に対する現在の療法は、ドーパミン補充療法に基づいている。にもかかわらず、この療法の利益は、ジスキネジアやウェアリング・オフ変動の発生を含む長期合併症によって、しばしば損なわれる（Ｍａｒｓｄｅｎら、１９８２）。このため、非ドーパミン性受容体を標的とするメカニズムが、魅力的な代替アプローチであり、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、その様な新規の療法の候補である（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら、１９９７；Ｋｕｗａｎａら、１９９９）。 ・・・ 我々は最近、経口で活性なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＦ１７８３７（（Ｅ）－１，３－ジプロピル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン））及びＫＷ－６００２（（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン）を開発した（Ｓｈｉｏｚａｋｉら、１９９９ａ）。これらのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、薬物誘導性のカタレプシーモデル、及びＭＰＴＰ（１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン）又はレセルピンで誘導されるマウスパーキンソン病モデルの運動障害を緩和させる（ｓｈｉｏｚａｋｉら、１９９９ｂ）。より最近、我々は、ＫＷ－６００２とドーパミンアゴニストとの組合せが、ＭＰＴＰ処置コモン・マーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）においてジスキネジアを悪化させることなしに相乗的な抗パーキンソン病活性を生ずることを報告した（Ｋａｎｄａら、１９９８ａ，ｂ，２０００）。 本研究において、我々は、内側前脳束の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットにおける、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２の効果を調べた。というのも、このパーキンソン病動物モデルは、候補化合物の有効性を評価するための最も信頼性のあるものの一つだからである（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、１９７０）。本研究は、ドーパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネ又はＬ－ドーパ（Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）により誘導される回転運動を、ＫＦ１７８３７又はＫＷ－６００２により変更することに焦点を置く。我々はまた、これらの化合物による回転運動の強化が、強度の増大によるものかあるいは回転持続時間の延長によるものか、についても調べた。」 ・甲１ｃ（２５０頁右欄６行、同頁右欄１９行～２５１頁右欄２行、２５２頁左欄１～４２行） 「２． 材料及び方法 ・・・ ２．２． 化合物 以下の化合物を使用した：（Ｅ）－１，３－ジプロピル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン［ＫＦ１７８３７・・・］、（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン［ＫＷ－６００２・・・］、２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェネチルアミノ］－５’－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン塩酸塩（ＣＧＳ２１６８０・・・）、アポモルヒネ塩酸塩・・・、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ドーパ・・・）、・・・Ｌ－セリン－２－［（２，３，４－トリヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジド塩酸塩（ベンセラジド・・・）、デシプラミン塩酸塩（デシプラミン・・・）、６－ヒドロキシドーパミン臭化水素酸塩・・・。ＫＦ１７８３７、ＫＷ－６００２及びＬ－ドーパ（ベンセラジドと４：１の割合で投与）を、０．３％Ｔｗｅｅｎ ８０又は０．３％カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁した。ＣＧＳ２１６８０及びアポモルヒネを、生理食塩水に溶解した．デシプラミンを、蒸留水に溶解した。６－ヒドロキシドーパミン臭化水素酸塩を、Ｌ－アスコルビン酸を含む生理食塩水に溶解した・・・。ＫＦ１７８３７、ＫＷ－６００２及びＬ－ドーパを、５ｍｌ／ｋｇの容量で、・・・脳室内投与した。アポモルヒネを、０．１ｍｇ／５ｍｌで溶解し、５ｍｌ／ｋｇの容量で皮下投与した。 ２．３． ６－ヒドロキシドーパミン病変 ラット（２２０～２６０ｇ）をペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し定位固定枠・・・に配置した。６－ヒドロキシドーパミン（臭化水素酸６－ヒドロキシドーパミン、０．０５％アスコルビン酸含有の生理食塩水２μＬ中８μｇ）を、左内側前脳束（Ａ／Ｐ－２．５、ｌ／Ｍ－１．８、及びＶ／Ｄ－８．９、ブレグマポイント及び頭蓋骨の表面から、Ｐａｘｉｎｏｓ及びＷａｔｓｏｎの図表、１９８６）に２分間かけて注射した（速度１μｌ／分）。ノルアドレナリン作動性ニューロンを保護するために、定位注射の３０分前にラットに塩酸デシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を注射した。６－ヒドロキシドーパミン注射の少なくとも６日後に、病変を生じさせた動物にアポモルヒネを注射（０．１ｍｇ／ｋｇ皮下）し回転計（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、１９７０）で回転運動を記録することにより試験した。 ２．４． 回転挙動の評価 病変から２週間より後で、ラットを、アポモルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ）に応答したそれらの対側回転（１回転は、３６０°のターンと定義した）に基づいてスクリーニングした。１時間の試験期間中に少なくとも３００回の対側回転を示さなかったラットを、研究から除外した。挙動観察のため、ラットを半球状のボウル・・・に入れ、回転挙動を、自動回転計・・・により定量した。回転を、５分間隔で、２又は３時間の期間にわたって記録した。試験の日、ラットを計量し、試験ボウルに入れ、試験の前・・・順化させた。アポモルヒネ及びＬ－ドーパを、ＫＦ２７８３７又はＫＷ－６００２による処置の３０分後に投与した。実験と実験との間は少なくとも６日経過させた。プライミング効果の因子を除外するため、薬物（ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２）処置を、ランダムな順番の群内の全ての動物に対して投与し、各ラットはそれ自身の対照としての役割を果たした。応答の強度は、全ての５分区間における対側回転数により測定した。応答の持続時間は、回転率が結果としての平均値の半分に達した最初の５分区間と回転率が再び平均値の半分まで減少した最初の区間との間の時間により測定した。」 ・甲１ｄ（２５２頁右欄２４行～末行及びＴａｂｌｅ１、２５０頁Ｆｉｇ．１．の（Ｂ）及び２５１頁Ｆｉｇ．２．の（Ｄ）～（Ｇ）並びに２５３頁左欄１～９行及びＦｉｇ．３．） 「３． 結果 ３．１． アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストのアポモルヒネにより誘導される回転への影響 アポモルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ、皮下）は、約６０分間にわたって強い対側回転をもたらした。最大強度は５分間で５０カウントを超え、総カウントは１２０分間で約５００であった。対照的に、ＫＦ１７８３７（１～１０ｍｇ／ｋｇ）又はＫＷ－６００２（０．１～１ｍｇ／ｋｇ）の経口投与自体は回転運動を誘導しなかった。ＫＷ－６００２のみ、高投与量（３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）で対側回転を生じたが、これらの効果は比較的弱く、ＫＷ－６００２の投与後２５分においてのみ統計的に有意であった。 投与量３ｍｇ／ｋｇ経口及び１０ｍｇ／ｋｇ経口でのＫＦ１７８３７の、及び投与量１ｍｇ／ｋｇ経口及びこれより高いＫＷ－６００２の投与は、アポモルヒネにより誘導される対側回転の総カウント（１２０分間）を有意に増加させた（図１）。図２において、薬物処置の効果は、ＫＦ１７８３７の１ｍｇ／ｋｇ経口以外の全ての投与量において統計学的に有意であった（パネルＡ；Ｐ＝０．８６２１、２元配置分散分析による）。アポモルヒネと共にＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２を投与された動物は、アポモルヒネのみを投与された動物に比べて、アポモルヒネに対するより長い応答持続時間を有した（図２Ｂ～Ｇ）。ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２（両化合物共に３ｍｇ／ｋｇ経口）は、アポモルヒネに対する運動応答の持続時間を、それぞれ４４％及び２５％と最大に延長させた（表１）。 ［図：0001422768000001.jpg］ 」 「 ［図：0001422768000002.jpg］ 図１． ６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおけるアポモルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ皮下注射）注射後の回転の総カウントに対する、ＫＦ１７８３７（Ａ）及びＫＷ－６００２（Ｂ）の効果。・・・ＫＷ－６００２はアポモルヒネ注射の３０分前に経口投与した。各柱及びバーは、アポモルヒネ注射後１２０分間の回転の総カウントの平均±標準誤差を表す。アポモルヒネのみの処置との差の有意性は、対応付けｔ－検定により評価した（ｎ＝８、＊ｐ＜０．０５）。」 「 ［図：0001422768000003.jpg］ ［図：0001422768000004.jpg］ 図２． ６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおける、アポモルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ皮下）誘導対側回転運動に対する・・・ＫＷ－６００２の効果。横軸はアポモルヒネ注射後の時間（分）を示す。・・・ＫＷ－６００２（０．３ｍｇ／ｋｇ（Ｄ）、１ｍｇ／ｋｇ（Ｅ）、３ｍｇ／ｋｇ（Ｆ）、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｇ）は、アポモルヒネの注射の３０分前に経口投与された。各点は、各５分区間のカウントの平均±標準誤差を表す。対応する対照との有意差は、２元配置分散分析及びこれに続く対応付けｔ－検定により評価した（ｎ＝８、＊Ｐ＜０．０５）。」 「３．２． ＫＷ－６００２及び選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストＣＧＳ２１６８０がアポモルヒネ誘導回転挙動に及ぼす組み合わせ効果 ＣＧＳ２１６８０（１０μｇ／２０μ１、脳室内投与）での前処置により、アポモルヒネにより誘導される対側回転が有意に減少した（図３）。このＣＧＳ２１６８０の効果は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２（１ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の同時投与により部分的に回復され得た（図３）。」 「 ［図：0001422768000005.jpg］ 」 ・甲１ｅ（２５３頁左欄下から６行～右欄５行及び同頁右欄Ｆｉｇ．４） 「３．３． アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストがＬ－ドーパ誘導回転に及ぼす効果 ＫＦ１７８３７（３ｍｇ／ｋｇ、経口投与）は、Ｌ－ドーパ（３～３０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）により誘導される回転挙動を強化する傾向があったが、その効果は１０ｍｇ／ｋｇ経口のＬ－ドーパの場合にのみ統計的に有意であった（図４Ａ）。 他方、ＫＷ－６００２（３ｍｇ／ｋｇ経口）は、３ｍｇ／ｋｇ経口又は１０ｍｇ／ｋｇ経口の投与量のＬ－ドーパにより誘導される回転の総カウントを有意に増加させたが、３０ｍｇ／ｋｇ経口のＬ－ドーパにより誘導される回転運動には影響を及ぼさなかった（図４Ｂ）。 ［図：0001422768000006.jpg］ 図４． ６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおけるＬ－ドーパ投与後の回転の総カウントに対する、ＫＦ１７８３７（Ａ）及びＫＷ－６００２（Ｂ）の効果。ＫＦ１７８７３又はＫＷ－６００２は、Ｌ－ドーパの投与の３０分前に経口投与された。各柱及びバーは、それぞれ、Ｌ－ドーパ投与後１５０分間の回転の総カウントの平均±標準誤差を表す。Ｌ－ドーパのみの治療との有意差は、対応付けｔ－検定により評価した（ｎ＝８，＊Ｐ＜０．０５）。 」 ・甲１ｆ（２５３頁右欄下から１５行～２５４頁左欄下から２０行、２５４頁左欄下から１９行～右欄６行） 「４． 考察 ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２は、パーキンソン病の症状を防止するのに治療上有益な可能性のある新規の経口で活性なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら、１９９７；Ｋｕｗａｎａら、１９９９）。先に、これらのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、パーキンソン病のマウス及びサルモデルにおいて運動機能の顕著なかつ継続的な改善をもたらすことが示されていた（Ｋａｎｄａら、１９９８ａ，ｂ，２０００；Ｓｈｉｏｚａｋｉら、１９９９ａ）。本研究では、我々はＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２が、６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおけるアポモルヒネ誘導性の回転に対し強化効果を有することを実証した。更には、これらのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病の治療のための現在の標準薬、即ちＬ－ドーパによって誘導される回転運動を強化した。 本研究において、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストにより６－ヒドロキシドーパミンモデルにおいて発揮される同様の効果は、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗特性を有する他の試薬を用いて報告されてきた。例えば、テオフィリン及びカフェインなどのメチルキサンチンは、ホスホジエステラーゼを阻害することに加えてアデノシン受容体に拮抗効果を有するが、黒質線条体ドーパミン系に片側病変を有するラットにおいて回転を誘導しかつドーパミン受容体アゴニストにより誘導される回転挙動を増強することが報告されてきた（Ｆｕｘｅ及びＵｎｇｅｒｓｔａｄｔ、１９７４；Ｇａｒｒｅｔｔ及びＨｏｌｚｍａｎ、１９９５；Ｊｉａｎｇら、１９９３）。これらの効果が媒介される詳細なメカニズムは完全には理解されていないが、それは、少なくとも部分的に、アデノシンＡ２Ａ受容体の封鎖によるものと考えられている。なぜなら、メチルキサンチンが媒介する回転が、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであるＣＧＳ２１６８０によって拮抗されたからである。 より最近では、Ｐｉｎｎａら（１９９６）及びＦｅｎｕら（１９９７）は、別の選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＳＣＨ５８２６１単独では運動非対称性を誘導しなかったものの、ＳＣＨ５８２６１の腹腔内投与もドーパミンＤ１受容体アゴニストＳＫＦ３８３９３又はＬ－ドーパによって誘導された対側旋回挙動を増強したことを報告した。我々の実験でも同様に、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２それら自体は顕著な旋回挙動を誘導しなかったことから、アデノシンＡ２Ａ受容体単独の拮抗は半パーキンソンモデルでは旋回を生じないことが示唆された。片側病変を有する動物における回転挙動は、超感受性のシナプス後線条体ドーパミン受容体の刺激によるものである・・・（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、１９７１；Ｆｕｘｅ及びＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、１９７４）。したがって、ドーパミン作動系を直接標的としない化合物は線条体の不均衡を生じず、その結果、これらのモデルで回転を生じないという一つの説明が可能である。一方、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストがドーパミン作動薬剤による線条体不均衡を増大させる可能性もある。 アポモルヒネに対する応答の全体的強度は、ピーク効果の増加（アポモルヒネ治療後の５分の時点のみ）がみられたものの、ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２による大きな変化はなかった。したがって、我々は、アポモルヒネへの総回転応答に対する、これらのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストで観察された強化は、主として回転の持続時間に対する効果によるものであろうと考える。驚くべきことに、ＫＦ１７８３７の回転の持続時間に対する効果は、ＫＷ－６００２のそれよりも大きかった（３ｍｇ／ｋｇ経口投与で、ＫＦ１７８３７は持続時間を４４％、ＫＷ－６００２は持続時間を２５％、それぞれ延長した。表１）。我々は、ＫＷ－６００２はＫＦ１７８３７よりも薬物誘導カタレプシーを阻害する作用が強いことを既に報告した（Ｓｈｉｏｚａｋｉら、１９９９ａ）。その高い効力のため、ＫＷ－６００２は持続時間を延長するだけでなく、強度も増強し（特にＫＷ－６００２の３ｍｇ／ｋｇ経口投与では明らかに観察された）、このことにより、回転持続時間に対する効果がある程度隠されている可能性がある。あるいは、ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２による持続時間の延長は、これらの化合物が評価された動物群におけるドーパミン作動性の除神経の程度の違いによるものであり得る。なぜなら、アポモルヒネにより誘導される回転持続時間それ自身は、ＫＷ－６００２の評価に用いられた動物群においてより長かったからである（図２）。」 ・甲１ｇ（２５４頁右欄７～２７行） 「最後に、本研究の知見は、パーキンソン病の対症療法のための重要な意味を有している可能性がある。最も初期のパーキンソン病患者は終日、Ｌ－ドーパから持続する一貫した利益を得る。しかしながら、パーキンソン病が進行するにつれ、利益の持続時間は短くなる（ウェアリング・オフと呼ばれる）。Ｌ－ドーパの抗パーキンソン病作用の持続時間の基調をなす短縮を、応答強度を増強することなしに選択的に元に戻すことのできる薬物は、かなりの価値を有するかも知れない。なぜなら、ピークドーズジスキネジアを誘導させるというリスクなしに、ウェアリング・オフ現象が消失するだろうからである（Ｐａｐａら、１９９５）。したがって、ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２は、進行したパーキンソン病の治療において補助薬として有用である可能性がある。 結論として、本研究は、選択的なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２は、パーキンソン病の実験モデルにおいて、アポモルヒネ及びＬ－ドーパの運動効果を増強することを示した。類似の効果がヒトにおいて起こるならば、これらのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病の治療への新規な非ドーパミン作動性のアプローチを提供できよう。」 ［甲２（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００年，Ｖｏｌ．１６２，ｐ．３２１～３２７）に記載された事項］ ・甲２ａ（タイトル及び要約） 「Ｌ－ドーパ又は選択的Ｄ１若しくはＤ２ドーパミンアゴニストとアデノシンＡ２ＡアンタゴニストＫＷ－６００２との併用は、ＭＰＴＰ処置したサルにおいて抗パーキンソン活性を増強するがジスキネジアは増強させない ・・・ 新規の選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２は、ＭＰＴＰ処置パーキンソンマーモセットにおいて、ジスキネジアを引き起こすことなしに運動障害を改善する。本研究において我々は、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパ又は選択的Ｄ１若しくはＤ２ドーパミン受容体アゴニストとの組合せにおいて、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける抗パーキンソン活性を増強するか否かを検討した。ＫＷ－６００２と選択的ドーパミンＤ２受容体アゴニストであるキンピロール又はＤ１受容体アゴニストであるＳＫＦ８０７２３との組合せは、運動障害の相加的改善をもたらした。ＫＷ－６００２と低投与量のＬ－ドーパとの組合せ投与もまた、運動障害における相加的改善をもたらし、自発運動活性を増大させた。抗パーキンソン活性を増強させるＫＷ－６００２の能力は、Ｄ１アゴニストとの組合せによるよりも、Ｌ－ドーパと、またキンピロールとの組合せで一層顕著であった。しかしながら、ＫＷ－６００２は、抗パーキンソン応答の増強をもたらすにもかかわらず、予めＬ－ドーパに暴露させることでジスキネジアを示すようにしておいたＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおいて、Ｌ－ドーパ誘導性のジスキネジアを増悪させなかった。ＫＷ－６００２のような選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病治療において使用されるＬ－ドーパの投与量を低減させる一手段である可能性があり、そして単独療法として並びにドーパミン作動性薬物との組合せの双方において、当該疾患の治療のための新規のアプローチである可能性がある。」 ・甲２ｂ（３２１頁左欄下から５行目～３２２頁左欄３０行目） 「パーキンソン病は、中脳のドーパミンニューロンの進行性変性を特徴とし、重度の尾状核被殻のドーパミン枯渇をもたらす（１，２）。パーキンソン病の現在の治療は、Ｌ－ドーパ若しくはドーパミンアゴニスト薬を用いたドーパミン補充療法が中心となっている。Ｌ－ドーパと末梢性脱炭酸酵素阻害剤との併用が、パーキンソン病の治療に最も効果的な手段である。しかしながら、ほとんどの患者は、５年以内に、応答変動を経験し、一般的にはジスキネジアの出現を伴う（３，４）。応答変動に対する治療は、現在のところ、均一の、かつ、制御された放出のＬ－ドーパと、おそらくカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤の追加若しくは長時間作用型ドーパミンアゴニストの使用との組合せを伴う（５－８）。アマンタジンはＮＭＤＡ受容体を阻害することにより有効かもしれないけれども、既存のジスキネジアを治療するためにできることはほとんどない（９）。その結果、パーキンソン病を治療するための代替手段として、基底核の神経経路上の非ドーパミン作動性の標的に注目が集まっている。このようなアプローチの一つは、尾状核被殻の線条体出力経路に選択的に局在するアデノシン受容体の活性を変化させることである。 アデノシン受容体は、Ａ１、Ａ２及びＡ３の三つの主要な型に大別され、アデノシンＡ２受容体は、さらに、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂの二つのサブタイプに細分される（１０－１２）。アデノシンＡ２Ａ受容体は、尾状核被殻、側坐核及び嗅結節に高度に局在化している（１３，１４）。尾状核被殻では、アデノシンＡ２Ａ受容体は、ＧＡＢＡ及びエンケファリンを含有する中型有棘神経細胞（これらは、線条体から淡蒼球への間接出力経路を形成しかつその表面にドーパミンＤ２受容体を有する）上に選択的に局在する（１５）。 間接経路は、パーキンソン病の運動障害の発症やＬ－ドーパによって誘導されるジスキネジアの発生に関与する。実際に、Ａ２Ａ受容体の調節は、運動機能に深刻な影響を与え得る。例えば、マウス及びラットにおいて、アデノシンＡ２Ａ受容体選択的アゴニストであるＣＧＳ２１６８０を脳室内に注射すると、カタレプシーが生じる（１６，１７）。加えて、カフェイン及びテオフィリンなどの非特異的アデノシンアンタゴニストも運動活性を調節する（１０）。例えば、片側６－ＯＨＤＡ損傷ラットに、選択的ドーパミンＤ１若しくはＤ２受容体アゴニスト（キンピロール若しくはＳＫＦ３８３９３など）を投与することによって誘導される回転運動は、メチルキサンチン類での処置により増強される（１８）。カフェインの線条体内投与はまた、正常ラット及び６－ＯＨＤＡ損傷ラットの両方で回転を誘導する（１９）。このようなメチルキサンチン類の作用は、アデノシンＡ２Ａ受容体によって少なくとも部分的に媒介される（１９－２１）。 最近まで、運動機能における効果を評価された選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストはなかった。最近我々は、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＦ１７８３７が、ドーパミンアンタゴニストであるハロペリドール又はアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストＣＧＳ２１６８０によりマウスに誘導されたカタレプシー（強硬症）を低減させることを報告し（１７）、アデノシンＡ２Ａ受容体機能の阻害がパーキンソン病において治療的利益をもたらす可能性について示唆した。実際、それに続いて我々は、ＭＰＴＰ処置マーモセットにおける運動障害をアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２が改善すること（２２－２４）、及び不随意運動を示すようにＬ－ドーパで予め準備しておいたＭＰＴＰ処置霊長類において、ＫＷ－６００２による継続治療がジスキネジアを惹起しないことを報告した（２５）。ＫＷ－６００２は、ＭＰＴＰ処置霊長類において１１時間以上に亘って運動障害の長時間持続する改善をもたらした（２５）。」 ・甲２ｃ（３２２頁左欄３１～３６行目） 「本研究では、我々は、ＫＷ－６００２が、ＭＰＴＰ処置マーモセットに追加の抗パーキンソン活性をもたらすか否か、あるいはＬ－ドーパとの組合せ又はドーパミンＤ１若しくはＤ２受容体アゴニストとの組合せで投与した場合に既に確立されているジスキネジアを惹起するか否か、を検討した。」 ・甲２ｄ（３２２頁左欄３７行～３２３頁左欄８行） 「 方法 ＭＰＴＰ処置 本研究は、英国内務省ライセンスＰＰＬ７０／３５６３下の英国法的要件に準拠して実施された。・・・雌雄の、コモンマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）を使用した。・・・動物を毎日２．０ｍｇ／ｌｇ皮下の投与量のＭＰＴＰで５日間処置した（２６）。ＭＰＴＰ処置に続いて、動物を急性効果から６～８週間にわたって回復させた。ＭＰＴＰ処置の間及び引き続く週の間にわたって、動物に、それらが自活できるようになるまで、Ｍａｚｕｒｉマーモセットゼリー及び新鮮な果実のピューレを手で給餌した。行動試験に先立ち、ＭＰＴＰへの曝露後６～８週から８カ月迄に、全ての動物が、基礎的自発運動活性（ｂａｓａｌ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の顕著な低下、より緩慢で協調に欠けた動き、身体の何らかの部位の異常な姿勢、並びに確認行動及び瞬目数の減少を示した。 ジスキネジアを誘導させるため、前報（２７）に従って、動物をＬ－ドーパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ、経口）及びカルビドパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ経口、３０分前）で２１日間毎日２回処置した。 運動障害の評点 訓練された観察者が一方向ミラーを通して観察することにより、動物を連続的にモニターした。ＭＰＴＰ処置及び薬理学研究の間、前報（２６）に報告した判定スケールを用いて動物の運動障害をスコア化した。 自発運動活性の測定 自発運動活性は、動物のホーム・ケージと同一であるが水平方向に向けた８個セットの赤外光セルを備えたステンレス鋼のグリッド・ドア・・・を備えた４個のアルミニウム・ケージ・・・において、同時に測定した。動物の動きによる光ビーム遮断回数を、Ｏｌｉｖｅｔｔｉ Ｍ２９０Ｓコンピュータを用いて記録した。・・・ 行動観察 常同行動の有無、運動性刺激又は阻害の程度、首捻りの頻度、著しい震え又は毛づくろい、口部運動、又は他の運動失調につき、動物を観察した。ジスキネジアの存在は、半定量的スコアリングシステム（２７）を用いてスコア付けした。異常運動は、古典的に定義された基準に従って記述した。即ち：舞踏病－速くランダムな振顫；アテトーゼ－くねくねした捻じれた四肢運動；ジストニア－異常な維持姿勢；常同行動－反復的で無目的又は半無目的運動。 薬剤 以下の薬剤を用いた。即ち：ＭＰＴＰ（塩酸１－メチル－４－フェニル－１、２、３、６－テトラヒドロピリジン；・・・）、ＫＷ－６００２〔（Ｅ）－１、３－ジエチル－８－（３、４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３、７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２、６－ジオン；・・・）、Ｌ－ドーパ（Ｌ－３、４－ジヒドロキシフェニルアラニン；・・・）、カルビドパ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ）、Ｔｗｅｅｎ－８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；・・・）、キンピロール（・・・）及びＳＫＦ８０７２３（・・・）。ＭＰＴＰ、キンピロール、及びＳＫＦ８０７２３を、滅菌した０．９％食塩水に溶解し、１ｍＬ／ｋｇ体重の最終用量で投与した。ＫＷ－６００２を、０．３％Ｔｗｅｅｎ－８０及び１０％スクロース溶液に懸濁し、２．０ｍＬ／ｋｇ体重の最終用量で経口投与した。Ｌ－ドーパ及びカルビドパもまた、１０％スクロース溶液に懸濁し、２．０ｍＬ／ｋｇ体重の最終用量で経口投与した。」 ・甲２ｅ（３２３頁左欄２１行～最下行及びＦＩＧ．１．） 「 結果 ＫＷ－６００２によりもたらされる抗パーキンソン病活性の持続 ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットへのＫＷ－６００２の経口投与（１０．０ｍｇ／ｋｇ）は、基剤（ビヒクル）を投与した動物での観察に比べて、自発運動活性を約２倍に増大させ（図１Ａ）、かつ、運動障害を改善させた（図１Ｂ）。ＫＷ－６００２のこれらの効果は、薬物投与の７．５時間後まで明らかであったが、ＫＷ－６００２による治療の２４及び４８時間後の動物観察時には運動障害の明らかな回復は見られなかった（図１Ａ及び１Ｂ）。 ［図：0001422768000007.jpg］ 図１． ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける自発運動活性及び運動障害に及ぼすＫＷ－６００２の効果。（Ａ）６時間の合計自発運動活性。各データは平均合計自発運動活性カウント（±標準偏差；ｎ＝４）を示す。（Ｂ）６時間の総運動障害スコア。各カラムは平均総運動障害スコア（±標準偏差；ｎ＝４）を示す。＊ｐ＜０．０５対照（基剤（ビヒクル）処置群）との比較。」 ・甲２ｆ（３２３頁右欄１～２９行目並びにＦＩＧ．２．及びＦＩＧ．３．） 「ＫＷ－６００２とＳＫＦ８０７２３との組合せによる効果 低用量のＳＫＦ８０７２３（１．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を単独で投与すると、ＭＰＴＰで処置したコモンマーモセットの自発運動活性の上昇が生じ、運動障害が少し回復した（図２Ａ及び２Ｂ）。ＫＷ－６００２（１０．０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、ＳＫＦ８０７２３の９０分前）と低用量のＳＫＦ８０７２３（１．０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）とを併用すると，自発運動活性及び運動障害の改善に対する有意な相加効果が生じた（図２Ａ及び２Ｂ）。・・・ ［図：0001422768000008.jpg］ 図２． ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける自発運動活性及び運動障害に対するＫＷ－６００２及びＳＫＦ８０７２３の組合せ投与の効果。（Ａ）生理食塩水又はＳＫＦ８０７２３の投与後６時間の合計自発運動活性。各データは平均合計自発運動活性カウントを示す（±標準誤差；ｎ＝４）。（Ｂ）生理食塩水又はＳＫＦ８０７２３の投与後６時間の合計障害スコア。各カラムは平均合計障害スコアを表す（±標準誤差；ｎ＝４）。＊ｐ＜０．０５対照（基剤（ビヒクル）－生理食塩水処置群）との比較。 ＫＷ－６００２とキンピロールの組合せの効果 低用量のキンピロール（０．０６ｍｇ／ｋｇ，腹腔内投与）は自発運動活性及び運動障害の逆転の有意でない増加を生じた（図３Ａ及び３Ｂ）。キンピロール（０．０６ｍｇ／ｋｇ，腹腔内投与）とＫＷ－６００２（１０ｍｇ／ｋｇ経口投与、キンピロールの前９０分）との共投与は、自発運動活性及び運動障害への有意な追加効果を生じた（図３Ａ及び３Ｂ）。・・・。 ［図：0001422768000009.jpg］ 図３． ＭＰＴＰ－処理コモンマーモセットにおける自発運動活性及び運動障害に与えるＫＷ－６００２とキンピロールの組合せの効果。（Ａ）生理食塩水又はキンピロール投与後６時間の総自発運動活性。各データは平均総自発運動カウント（±標準偏差；ｎ＝４）を示す。（Ｂ）生理食塩水又はキンピロール投与後６時間の総運動障害スコア。各カラムは平均総運動障害スコア（±標準偏差；ｎ＝４）を示す。＊Ｐ＜０．０５ 対照（基剤（ビヒクル）－生理食塩水治療群）との比較。」 ・甲２ｇ（３２３頁右欄下から５行目～３２４頁右欄２行目及びＦＩＧ．４．） 「ＫＷ－６００２とＬ－ドーパの組合せの効果 閾値投与量のＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ）とカルビドパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、自発運動活性と運動障害の、有意ではない回復をもたらした（図４Ａ及び４Ｂ）。対照的に，有効投与量のＬ－ドーパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）とカルビドパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）との経口投与は、有意な自発運動活性増大と運動障害の回復をもたらした（図４Ａ及び４Ｂ）。ＫＷ－６００２（１０．０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｌ－ドーパの９０分前）とＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ、経口）との組合せ投与は、自発運動活性と運動障害に対して有意な相加的応答をもたらした。ＫＷ－６００２の投与の２４時間後にＬ－ドーパを投与したときは、Ｌ－ドーパの作用はこれを単独で投与した場合に比較して増強することが観察された。しかしながら、ＫＷ－６００２の投与の４８時間後においては、Ｌ－ドーパの投与は、そのベースライン効果と違わない効果をもたらした。Ｌ－ドーパ単独又はＫＷ－６００２との組合せは、常同行動やジスキネジアを誘発しなかった。 ［図：0001422768000010.jpg］ 図４． ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける自発運動活性及び運動障害に与えるＫＷ－６００２とＬ－ドーパの組合せの効果。（Ａ）基剤（ビヒクル）又はＬ－ドーパの投与後、示された各時間から６時間の合計自発運動活性。各データは平均合計自発運動カウント（±標準偏差；ｎ＝４）を示す。（Ｂ）基剤（ビヒクル）又はＬ－ドーパの投与後示された各時間から６時間の総運動障害スコア。各データは平均合計運動障害スコア（±標準偏差；ｎ＝４）を表す。＊Ｐ＜０．０５ 対照（基剤―基剤（ビヒクル）処置群）との比較；＋Ｐ＜０．０５ Ｌ－ドーパ対照（基剤（ビヒクル）－Ｌ－ドーパ、２．５ｍｇ／ｋｇ、治療群）との比較。」 ・甲２ｈ（３２４頁右欄３行目～３２５頁左欄３行目及びＦＩＧ．５．） 「ジスキネジアに対するＫＷ－６００２とＬ－ドーパの組合せの効果 Ｌ－ドーパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、２回／日）とカルビドパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、２回／日）との３週間の継続的投与はジスキネジアを誘導させ、それはＬ－ドーパの各投与後に再現された。閾値投与量（２．５ｍｇ／ｋｇ、経口）のＬ－ドーパの投与は、中等度のジスキネジアを誘導させた（図５）。ＫＷ－６００２（１０ｍｇ／ｋｇ／日）とＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ）との５日間にわたる毎日の組合せ投与も、中等度のジスキネジアをもたらしたが、これはＬ－ドーパ単独によってもたらされるジスキネジアと異ならなかった。ジスキネジアの強度は、処置期間にわたって低下するように思われたが、この効果は、統計学的有意性には至らなかった。 ［図：0001422768000011.jpg］ 図５． ジスキネジアを起こすようにＬ－ドーパで処置されたジスキネジアに対するＫＷ－６００２とＬ－ドーパの５日間連日の組合せ投与の効果。動物は、ジスキネジアを誘導させるために、予め動物に、Ｌ－ドーパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）及びカルビドパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）を２１日間にわたって継続投与した。各データは、４匹の動物についての最大ジスキネジアスコアの平均（±標準偏差）を示す。＊Ｐ＜０．０５ 対照（基剤―基剤（ビヒクル）処置群）との比較；♯Ｐ＜０．０５高投与量Ｌ－ドーパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ治療群）との比較。」 ・甲２ｉ（３２５頁右欄１行目～３２６頁右欄１９行目） 「 考察 我々は以前に、ＭＰＴＰ処置したコモンマーモセットにおいて、Ｌ－ドーパによる事前治療で引き起こされるジスキネジアを惹起させることなしに、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２が抗パーキンソン効果をもたらすことを示している（２５）。ＫＷ－６００２により生成される抗パーキンソン活性に対し、アデノシンＡ１受容体アンタゴニストは効果がなく、アデノシンＡ２ＡアゴニストがＫＷ－６００２の抗パーキンソン作用を逆転させたことから、ＫＷ－６００２による抗パーキンソン活性は、アデノシンＡ２Ａ受容体遮断に起因している（２９）。 アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが運動機能を変化させるメカニズムに大きな関心が寄せられている。線条体では、アデノシンＡ２Ａ受容体は、Ｄ２受容体を有するＧＡＢＡ－／エンケファリン含有神経細胞上に選択的に局在し、淡蒼球外節へ投射する間接出力経路を構成する（１５）。加えて、Ａ２Ａ受容体をコードするｍＲＮＡは、少なくとも２５％の線条体コリン作動性介在神経細胞上に存在する（３０，３１）。ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストＣＧＳ２１６８０は、線条体シナプトソームからのＧＡＢＡ放出を減少させ、かつ、これはアデノシンＡ２ＡアンタゴニストＫＦ１７８３７によって逆転された（３２）。ＧＡＢＡシナプス伝達に対するアデノシンＡ２Ａ受容体媒介阻害は、電気生理学的手法によって示されるように、線条体内で起こる（３３）。したがって、アデノシンＡ２Ａ受容体は線条体内でＧＡＢＡ及びＡＣｈの放出を調節し、そのようにして線条体からの間接的出力経路の活動に影響を与える（３２，３４）。このような作用は、パーキンソン病の運動機能障害の原因と考えられている、線条体の直接出力経路と間接出力経路との間の不均衡を回復させ得る。 以前にＭＰＴＰ処置霊長類に有効であることが示されていた投与量のＫＷ－６００２の投与が、本研究において、期待された自発運動活性の増大及び運動障害の回復をもたらした。投与後最初の８時間の期間で薬物の効果が観察されたが、ＫＷ－６００２の長い血漿中半減期（Ｔ１／２は約７時間、２４時間後にＣｍａｘ濃度の１０～２０％が残存、未発表データ）にもかかわらず、２４時間若しくは４８時間後に動物を検査しても、明らかな運動効果はなかった。先に示したように、ＫＷ－６００２は、その自発運動活性に対する効果よりもより高度な様式で運動障害を回復させ、また、高用量のＬ－ドーパ及びドーパミンアゴニストとは異なり、多動性かつ定型的な動きを生じることは、その作用の特徴ではない。ＫＷ－６００２をこれらの薬剤と組合せ投与した後に起こる上記の効果に関しては、重大な問いが残っている。 ＫＷ－６００２と低用量のフルドーパミンＤ１受容体アゴニストＳＫＦ８０７２３とを組合せ投与すると、それぞれの薬物を単独で投与したときの作用の明らかに相加的な初期効果が生じた。ＫＷ－６００２の２４時間若しくは４８時間後に投与されたＳＫＦ８０７２３の効果は、ＳＫＦ８０７２３単独により生じた効果よりも大きくなかったが、このことは、組合せ投与後に観察された初期の増加した効果が相加的な性質のものであるという考えを支持する。線条体において知られているアデノシンＡ２Ａ受容体の局在によっても支持されるように（１２）、これらの結果は、直接出力経路により開始される薬物作用にＫＷ－６００２が直接的には影響しないことを示唆する。 ＫＷ－６００２は間接経路を介して線条体の出力を選択的に変化させるので、ドーパミンＤ２受容体アゴニストとのより大きな相互作用を期待し得るであろう。実際、ＫＷ－６００２とドーパミンＤ２受容体アゴニストであるキンピロールとの組合せ投与は、最初に、運動障害に対して、どちらか一方の薬剤単独による効果よりも大きな効果を生じた。これは相加効果のようにも思われるであろうが、ＫＷ－６００２の２４時間後にキンピロールを投与すると、同様の増強効果が見られた。これは、ＫＷ－６００２単独では自発運動活性や運動障害を変化させていない時に起こるので、明らかに相乗的な応答である。どのようにしてこのような効果が生じたのかは明らかではない。ＫＷ－６００２は半減期が長いので、アデノシンＡ２Ａ受容体に拮抗し続けているかもしれないが、それ自体はこの時点で抗パーキンソン作用をもたらしていないので、耐性を含む何らかの適応変化が起こったのかもしれない。しかしながら、それはありそうにないと思われる。なぜなら、我々は、以前に、ＫＷ－６００２を毎日２１日間にわたって繰り返し投与しても急性効力の損失は誘導されないことを示しているからである（２５）。あるいは、ＫＷ－６００２は２４時間後にもまだアデノシンＡ２Ａ受容体の遮断を維持し得るが、それ自身で運動反応を誘導するにはまだ不十分である可能性がある。さらに、ＫＷ－６００２は、間接経路においてドーパミンＤ２受容体の活性化を増強することができる。このような効果は、パーキンソン病の治療に用いられるドーパミンＤ２受容体アゴニストの作用を増強するというＫＷ－６００２の大きな能力を示唆するであろう。 閾値投与量のＬ－ドーパとの組合せでＫＷ－６００２を投与したとき、キンピロールとの組合せで観察されたのと同様の挙動応答がもたらされた。最初、Ｌ－ドーパとＫＷ－６００２を一緒に投与したとき、相加的と見られる応答をもたらしたが、ＫＷ－６００２の投与の２４時間後においては、ＫＷ－６００２それ自体は運動活性化をもたらしていなかったにもかかわらずＬ－ドーパの投与で挙動応答の増強がもたらされた。このことは、アデノシンＡ２Ａ受容体の阻害を通じた線条体の間接出力経路の変調が、ＭＰＴＰ処置霊長類における運動障害を回復させる低投与量Ｌ－ドーパの能力を、有意に強化することを示している。Ｌ－ドーパの作用の増強を生じる根本的なメカニズムは未知のままであるが、それは、Ｌ－ドーパのドーパミンＤ２受容体介在抗パーキンソン病作用の役割を有意に強化する。」 ・甲２ｊ（３２６頁右欄２０～３９行目） 「重要なことに、ジスキネジアを呈するよう準備されたＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに、閾値投与量のＬ－ドーパと共にＫＷ－６００２を投与したとき、この薬剤の組合せによりもたらされる抗パーキンソン活性の増強にもかかわらず、観察される不随意運動の大きさは、Ｌ－ドーパのみでもたらされるものに比べて大きくなかった。このことは、パーキンソン病の治療において重要な意味を持つ、というのも抗パーキンソン活性の増強は、例えばＣＯＭＴ阻害剤の使用で通常起こるように、ジスキネジアの増強を伴うからである（５－８）。・・・これらの知見が意味するのは、アデノシンＡ２Ａ受容体に対する慢性的な拮抗作用は、ジスキネジアと関連するものである間接出力経路の変化を誘導せず、Ｌ－ドーパによって誘導された変化を正に逆転させる可能性があることである。」 ・甲２ｋ（３２６頁右欄４０～最終行） 「結論として、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、単独療法としてのみならず、Ｌ－ドーパ及びドーパミンアゴニスト薬剤との組合せで、パーキンソン病の有用な療法である可能性がある。特に、「ウェアリング－オフ」及び「オン－オフ」応答変動を有する患者において、ＫＷ－６００２のような化合物は、ジスキネジアを長引かせることなく、「オン時間」を増加させることができる可能性がある。」 ［甲３（ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ，１９９９，Ｖｏｌ．５２，ｐ．１９１６）に記載された事項］ ・甲３ａ（タイトル） 「テオフィリンは進行期パーキンソン病患者において「オン」時間を増加させる」 ・甲３ｂ（１９１６頁左欄本文１行～右欄本文末行） 「Ｌ－ドーパはＰＤに対する最も有効な対症療法薬である。しかしその長期的な使用は障害を引き起こす運動副作用の発現をしばしば合併する。１これらは大脳基底核の出力経路における微調整された神経化学的平衡の変化によって生じる可能性がある。このため、Ｌ－ドーパと大脳基底核の出力経路を調節する薬剤とを併用する実験的な治療法が推奨される。２理想的な治療の標的がアデノシンＡ２Ａ受容体であり、これは間接的線条体－淡蒼球経路のニューロンにドーパミンＤ２受容体と共局在化する。３この見解を裏付けるのは、ラットＰＤモデルにおいてアデノシンＡ２Ａ受容体の遮断がドーパミン作動薬の抗ＰＤ効果を増強することを示した我々の試験である。我々は、これらのデータに刺激されて、ＰＤ患者においてアデノシンアンタゴニストであるテオフィリンの効果を試験することとなった。 方法。 全ての患者は、以前に定義されたように５、臨床的に明らかな特発性パーキンソン病（ＰＤ）を有すると診断され、初期ＰＤ（ＥＰＤ；Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒステージ≦２、かつ、いまだＬ－ドーパの投与無し）又はＬ－ドーパ誘導性の運動副作用を有する進行期ＰＤ（ＡＰＤ；Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒステージ＞２、かつ、Ｌ－ドーパ投与中）の何れかに分けられた；全てのＡＰＤ患者は、この試験の前少なくとも３ヶ月間、彼らの現在の抗ＰＤ薬剤投与計画の下で臨床的に安定であった。これらのＰＤ患者の何れも、心臓、腎臓、肝臓、又は肺の疾患履歴がなく、授乳中ではなく、別の薬物の臨床試験に参加しておらず、また本試験前の９０日以内に如何なる実験的抗ＰＤ薬も使用していなかった。ベースライン受診（受診１）の後、患者は１週間の負荷相（毎日増量、１００ｍｇｂｉｄ（合議体注：１日２回）、６週間の一定状態相（６００ｍｇ／日）、及び１週間のウォッシュアウト相（毎日減量、１００ｍｇ ｂｉｄ）に付された。最後の受診は、テオフィリンが完全に停止された後１週間後であった。テオフィリンの経口投与量は目標とされる血清中濃度（４４～１１１μｍｏｌ／Ｌ）に調整した。この試験の倫理的許諾はＣｏｌｕｍｂｉａ大学（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）及びＢｅｌｇｒａｄｅ病院（Ｙｕｇｏｓｌａｖｉａ）の治験審査委員会から得た。患者全例から同意書を取得した。 結果。 Ｌ－ドーパ未投与のＥＰＤ患者１１名中、１０名が試験を完了した（試験時の平均年齢は５１．４±１１．３歳、平均罹病期間は１．０±０．５年）；脱落者１名は追跡調査ができなかった。Ｌ－ドーパで治療され（７６４±１７０ｍｇ／日）、運動副作用（ウェアリング・オフ１２名、突然の「オフ」８名、ピークドーズ・ジスキネジア９名、及び二相性ジスキネジア２名）を有する１２名のＡＰＤ患者のうち９名が試験を完了した（平均年齢６０．１±１０．９歳かつ平均持続期間８．０±２．１年）。３名の脱落者のうち２名は追跡調査ができず、１名は試験から退いた。全ての患者において、テオフィリンはパーキンソン病の主観的改善と関連しており、何名かは振戦の増悪と関連していた。テオフィリンはまた、全体的な統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ；～１０％）、及びＵＰＤＲＳ運動スコア（項目１９～３１；～１５％）を、非有意に改善する傾向をもたらした。何れのＡＰＤ患者においても、自己評価尺度による患者日誌の分析に証拠づけられるように、テオフィリンがジスキネジアの重症度を憎悪させることはなかった。対照的に、ＡＰＤ患者において、テオフィリンは「オン」時の持続時間の～３０％の増加及び「オフ」時の持続時間の減少に関連づけられた（図）。 ［図：0001422768000012.jpg］ 図。Ｌ－ドーパ誘発性の運動合併症を有するＰＤ患者における、試験中の午前７時から午後７時までの「オン」及び「オフ」（時間）（ｎ＝９）。＊ｐ＜０．０５受診１と受診６との対比、（Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ ｐｏｓｔ ｈｏｃ検定；順位に基づく反復測定分散分析） 副作用はまれであり、かつ、穏やかであった（例、内側振戦、不眠症、性欲過剰、頭痛、動悸）。３名の患者において、血中濃度が目標範囲を下回ったため、テオフィリンの投与量を調節しなければならなかった。何れのＡＰＤ患者においても、我々はＬ－ドーパの投与量を調節しなかった。 考察。 本試験は、薬剤未投与の初期ＰＤ患者に対する単剤療法として、又は、Ｌ－ドーパ治療されたより進行したＰＤ患者に対する補助療法として、テオフィリンにごくわずかな抗ＰＤ作用があることを示している。しかし、両患者群とも、症状に対する有益性は統計学的に有意ではなく、臨床的にも確固たるものではなかった。さらに、テオフィリンはＬ－ドーパの効果を増強しなかった。これはテオフィリンがドーパミンＤ２受容体アゴニストに対する相乗効果を有することを明らかにした６－ＯＨＤＡ損傷ラットにおける我々の試験とは対照的である。４ この試験の最も顕著な知見は、テオフィリンがＡＰＤ患者において「オン」相を有意に延長させた（及びその結果「オフ」相の持続を短縮させた）ことである。この効果はささいなものではなく、ジスキネジアの如何なる検出可能な悪化とも関連しない。投与量を増量することで「オン」相の持続時間を延長させ得る現在利用可能な抗ＰＤ療法は通常、ジスキネジアの重症度も高める可能性があることから、これは注目に値する特性である。 我々は、ここで報告した適度に有益な作用は、ＰＤの治療におけるアデノシンアンタゴニストの価値を弱めるというよりむしろ裏付けるものであり、至適な抗ＰＤ作用を達成するためにどの化合物をどの投与量で用いるかを決定するための追加試験を必要とするものであると考えている。我々はまた、我々の研究が、アデノシン受容体の遮断がＰＤ治療の重要な手段であるという原理についての強力な証拠であり、テオフィリンよりもより強力でより選択的な化合物が臨床試験に利用できるようになれば、それらを用いて試験すべきであるとも確信している。」 ［甲４（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９年，Ｖｏｌ．１４７，ｐ．９０～９５）に記載された事項］ ・甲４ａ（タイトル及びＡｂｓｔｒａｃｔ） 「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２のレセルピン及びＭＰＴＰによる薬物誘導性カタレプシー並びに運動機能低下に対する作用について ・・・ 要約 根拠：現在のパーキンソン病（ＰＤ）の治療はドーパミン補充療法に基づいているが、これはジスキネジアを含む長期的な合併症につながる。アデノシンＡ２Ａ受容体は線条体に特に多く存在し、ＰＤの治療における代替アプローチのターゲットになると思われる。 目的：本研究の目的は、種々のパーキンソン病モデルマウスにおける運動欠損の回復における新規な選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）の有効性及び効力を調べることである。 方法：我々は、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェネチルアミノ］－５’－Ｎ－エチルカルボキシアミド－アデノシン（ＣＧＳ２１６８０）－誘導性、ハロペリドール－誘導性、又はレセルピン－誘導性カタレプシーモデルにおけるＫＷ‐６００２及びその他の参考薬剤の有効性及び効力を評価した。レセルピン又は１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンヒドロクロリド（ＭＰＴＰ）誘導性の自発運動低下に及ぼすＫＷ－６００２の効果もまた調べられた。 結果：ＣＧＳ２１６８０誘導性及びレセルピン誘導性カタレプシーに対するＫＷ－６００２のＥＤ５０（合議体注：５０％有効量）はそれぞれ０．０５ｍｇ／ｋｇ、経口、及び０．２６ｍｇ／ｋｇ、経口であった。他のアデノシンアンタゴニストやドーパミンアゴニストのＥＤ５０と比較すると、ＫＷ－６００２はこれらのモデルで１０倍以上の効力を示した。また、ＫＷ－６００２はＭＰＴＰ又はレセルピン処置による黒質ドーパミン神経機能障害で誘導される運動機能低下（最小有効量；０．１６ｍｇ／ｋｇ）を改善した。ＫＷ－６００２とＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ、経口）の閾値下量の共投与は、ハロペリドール－誘導性及びレセルピン－誘導性カタレプシーに顕著な効果を発揮し、このことはアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２とドーパミン作動性薬剤との間に相乗作用がある可能性を示唆している。 結論：我々の知見によれば、ＫＷ－６００２は、パーキンソン病の実験的モデルにおいて最も強い、そして経口で有効なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであり、パーキンソン病の治療に新しい治療アプローチを提案する可能性がある。」 ・甲４ｂ（９０頁右欄本文１段落～９１頁左欄３段落） 「序文 パーキンソン病は主に、黒質ドーパミン作動性ニューロンの重度の変性によって引き起こされる錐体外路運動機能の障害であり、この疾患の現在の治療は、ドーパミン補充療法に基づいている。しかし、これは薬効の喪失やジスキネジアの発現など、長期にわたる合併症を引き起こす（Ｍａｒｓｄｅｎら、１９８２）。別のアプローチとして、大脳基底核の出力経路を調節するための選択的な部位として機能する非ドーパミン受容体を標的とすることが考えられる。 アデノシンＡ２Ａ受容体は、いくつかの種において尾状核被殻、側坐核、嗅覚結節に特に多く存在する・・・。尾状核被殻において、アデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡは、神経伝達物質としてＧＡＢＡ及びエンケファリンを含むγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性線条体淡蒼球状中型有棘ニューロンにおいて検出されている・・・。また、線条体コリン作動性神経終末にアデノシンＡ２Ａ受容体が存在することを示す機能的証拠も存在する・・・。 大脳基底核におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の豊富さは、アデノシンＡ２Ａ受容体の調節が運動機能に大きな影響を及ぼし得ることを示唆している。実際、アデノシンアゴニスト５'－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）の腹腔内注射やアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストＣＧＳ２１６８０の脳室内注射はマウスにおいてカタレプシーを誘導した・・・。さらに、Ｆｅｎｕら（１９９７）は、最近開発されたアデノシンＡ２Ａ受容体選択的アンタゴニストＳＣＨ５８２６１・・・の腹腔内注射により、ドーパミン作動性黒質線条体経路の片側６－ヒドロキシドーパミン欠損ラットにおいて、Ｌ－ドーパによる対側転向挙動が増加したことを報告した。これらの結果はアデノシンＡ２Ａ受容体刺激が運動機能に対して負の効果を発揮し、アデノシンＡ２Ａ受容体選択的アンタゴニストがパーキンソン病において観察される運動機能低下を改善し得ることを示唆する（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎら、１９９７；Ｋｕｗａｎａら、１９９９）。 ＫＦ１７８３７は当研究所で最近開発されたキサンチン誘導体であり、アデノシンＡ２Ａ受容体選択的アゴニストＣＧＳ２１６８０で標識されたラット線条体アデノシンＡ２Ａ受容体を用いた結合試験において、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して高い親和性及び選択性を示した・・・。行動実験では、ＫＦ１７８３７は、ＣＧＳ２１６８０によって誘導されるカタレプシーを用量依存的に抑制した。さらに、ＫＦ１７８３７はハロペリドール及びレセルピンによって誘導されるカタレプシーを有意に抑制した。これらの抗カタレプシー作用は、それぞれ０．６２５～１０ｍｇ／ｋｇ、経口と２．５～１０ｍｇ／ｋｇ、経口の間で用量依存的であった（Ｋａｎｄａら、１９９４）。しかし、ＫＦ１７８３７は経口投与後の効力が低かったため、パーキンソン病の実験モデルで更に評価するためには、より有効な化合物を開発する必要があった。 本研究では、もう一つの新規アデノシンＡ２Ａ受容体選択的アンタゴニストであるＫＷ－６００２（Ｓｈｉｍａｄａら、１９９７）の薬物誘導性カタレプシーにおける効力をまず最初に評価し、非選択的アデノシンアンタゴニストであるカフェインやテオフィリン、ドーパミン模倣薬の効力と比較した。次に、自発運動に対するＫＷ－６００２の効果を、レセルピン及びＭＰＴＰ処置マウスで調査した。これらのマウスにおいて、ドーパミン枯渇又はシナプス前ドーパミン作動性ニューロンの変性は、パーキンソン病の病態を反映する運動機能低下の原因である（Ｃｏｌｐａｅｒｔ、１９８７；Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍら、１９９４）。最後に、Ｌ－ドーパとの併用によるＫＷ－６００２の潜在的な相乗効果を検討した。」 ・甲４ｃ（９１頁左欄下から１４行～９２頁左欄２段落） 「材料と方法 動物 雄ｄｄＹマウス・・・及び雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス・・・。実験プロトコールは協和発酵工業株式会社の動物倫理委員会の承認を受け、日本薬理学会の「動物実験指針」に従った。 化合物 以下の化合物を使用した。（Ｅ）－１，３－ジエトビル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン［ＫＷ－６００２・・・］、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ドーパ；・・・）、ＤＬ－セリン２－［（２，３，４－トリヒドロキシフェニル）メチル］ヒドラジド塩酸塩（ベンセラジド；・・・）、カフェイン（・・・）、テオフィリン（・・・）、ブロモクリプチンメタンスルホン酸（・・・）、２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェネチルリラミノ］－５'－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン塩酸塩（ＣＧＳ２１６８０；・・・、ハロペリドール（・・・）、レセルピン（アポプロン注・・・）、１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩（ＭＰＴＰ；・・・）である。ＫＷ－６００２は０．３％Ｔｗｅｅｎ ８０に懸濁させた。塩酸ベンセラジド、カフェイン、ＣＧＳ２１６８０及びＭＰＴＰは生理食塩水に溶解させた。ブロモクリプチンメタンスルホン酸塩を蒸留水に溶解した。レセルピン溶液は蒸留水で希釈した。Ｌ－ドーパ、テオフィリン及びハロペリドールは０．３％カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁した。ＫＷ－６００２、Ｌ－ドーパ（ベンセラジドと４：１の割合で共投与）、テオフィリン、カフェイン及びブロモクリプチンメタンスルホン酸を１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与した。ＣＧＳ２１６８０を１ｍｇ／２ｍｌで溶解し、ＨａｌｅｙとＭｃＣｏｒｍａｃｋ（１９５７）の方法で２０μｌを脳室内に注射した。ハロペリドール及びＭＰＴＰは１０ｍｌ／ｋｇの量で腹部下四分位に腹腔内投与した。レセルピンは頸部背側に皮下投与（カタレプシー実験）、又は腹腔内投与（運動実験）し、その量は１０ｍｌ／ｋｇとした。 カタレプシーの誘導と測定 薬物誘導性カタレプシーは以下のように測定した。各マウスの前肢を・・・水平なバーに乗せ、カタレプシーの姿勢の持続時間を測定した。その後、マウスの後肢をバーに乗せ、持続時間を測定した。カタレプシー反応を以下のようにスコア化した。スコア０、カタレプシー姿勢の持続時間が前肢・後肢ともに５秒未満；スコア１、前肢のカタレプシー姿勢の持続時間が５～１０秒、後肢のカタレプシー姿勢の持続時間が５秒未満、又は後肢のカタレプシー姿勢の持続時間が５～１０秒、前肢のカタレプシー姿勢の持続時間が５秒未満；スコア２、前肢のカタレプシー姿勢が１０秒以上、後肢のカタレプシー姿勢が５秒未満；スコア３、前肢と後肢の両方のカタレプシー姿勢が５～１０秒持続、又は前肢のカタレプシー姿勢が５秒未満、後肢のカタレプシー姿勢が１０秒以上持続；スコア４、前肢のカタレプシー姿勢が１０秒以上、後肢のカタレプシー姿勢が５～１０秒持続、あるいは前肢のカタレプシー姿勢が５～１０秒、後肢のカタレプシー姿勢が１０秒以上持続；スコア５、前肢と後肢のカタレプシー姿勢がともに１０秒以上持続。 カタレプシーをスコアリングする３０分前、２時間前、１８時間前にそれぞれＣＧＳ２１６８０（１０μｇ／２０μｌ、脳室内）、ハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）及びレセルピン（５ｍｇ／ｋｇ、皮下）を投与した。 被験物質であるＫＷ－６００２、Ｌ－ドーパ（＋ベンセラジド）、テオフィリン、カフェイン及びブロモクリプチンは、それぞれカタレプシースコアを測定する１時間前、１時間半前、１時間前及び６時間前に経口投与された。 運動活性 運動活性はプラスチックケージ内で単一無音電子カウンター・・・を用いて評価した。・・・ レセルピン誘導性運動機能低下に対するＫＷ－６００２の効果は、レセルピン（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）投与の１８～２４時間後に測定された。各マウスにＫＷ－６００２を投与し、６０分後に１匹ずつ・・・ケージに入れ、３０分間の運動回数を測定した。 ＭＰＴＰ誘導性運動機能低下に対するＫＷ－６００２の効果を以下のように評価した。ＭＰＴＰを１日１回（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、５日間連日投与した。ＭＰＴＰ誘導性運動機能低下に対するＫＷ－６００２の効果は、ＭＰＴＰ（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の最終投与から３０分後に測定された。各マウスにＫＷ－６００２を投与し、３０分後に１匹ずつ・・・ケージに入れ、３０分間の運動回数を測定した。」 ・甲４ｄ（９２頁左欄下から５行～９３頁右欄３段落及びＦｉｇ．１～Ｆｉｇ．３） 「結果 ＣＧＳ２１６８０誘導性カタレプシーに及ぼすアデノシン受容体アンタゴニストの効果 アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストＣＧＳ２１６８０（１０μｇ）の脳室内注入は、鎮静、自発運動抑制、及び重度のカタレプシー反応（スコア５）を生じた。図１に示されるように、新規なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２は、ＣＧＳ２１６８０誘導性カタレプシーを用量依存的に、０．０５ｍｇ／ｋｇ経口のＥＤ５０で、回復させた。非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるテオフィリン及びカフェインのＥＤ５０は、それぞれ４．７５ｍｇ／ｋｇ、経口、７．７６ｍｇ／ｋｇ、経口であった。 ［図：0001422768000013.jpg］ 図１． ＣＧＳ２０１８０（１０μｇ／２０μｌ、脳室内）により誘導されたマウスでのカタレプシーに及ぼすＫＷ－６００２（０．０４～０．６３ｍｇ／Ｋｇ）、テオフィリン（１．２５～２０ｍｇ／ｋｇ）、及びカフェイン（１．２５～２０ｍｇ／Ｋｇ）の効果。各カラムは平均カタレプシースコア±標準偏差（ｎ＝１０）を示す。ベヒクル群（ＣＧＳ２１６８０単独）と比べて＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ レセルピン誘導性カタレプシーに及ぼすアデノシン受容体Ａ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２及びドーパミン作動性薬剤の効果 レセルピンは、マウスに、カタレプシー、鎮静、及び眼瞼下垂を誘導した。ＫＷ－６００２は、０．１６ｍｇ／ｋｇ、経口を超える用量での治療でカタレプシーを減少した（ＥＤ５０＝０．２６ｍｇ／ｋｇ、経口）（図２）。Ｌ－ドーパ（＋ベンセラミド）及びブロモクリプチンは、それぞれ、１００ｍｇ／ｋｇ、経口及び４０ｍｇ／ｋｇ、経口までカタレプシー反応を回復させなかった。レセルピン誘導性カタレプシーを回復させるＬ－ドーパ及びブロモクリプチンのＥＤ５０は、それぞれ、９４．０ｍｇ／ｋｇ、経口及び３７．６ｍｇ／ｋｇ、経口であった。 ［図：0001422768000014.jpg］ 図２． レセルピンにより誘導されたマウスでのカタレプシーに及ぼすＫＷ－６００２（０．０４～０．６３ｍｇ／ｋｇ）、Ｌ－ドーパ（２５～４００ｍｇ／ｋｇ）、及びブロモクリプチン（１０～１６０ｍｇ／ｋｇ）の効果。各カラムは平均カタレプシースコア±標準偏差（ｎ＝１０）を示す。ベヒクル群（レセルピン５ｍｇ／ｋｇ、皮下単独）と比べて＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２のレセルピン又はＭＰＴＰ誘導性運動機能低下に対する効果 図３に示すように、レセルピン処置による運動量低下が生じ、新規アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２はレセルピン誘導性の運動量低下を用量依存的に回復させた。運動活性に対する最小有効量は０．６３ｍｇ／ｋｇ、経口であり、ＫＷ－６００２は２．５ｍｇ／ｋｇ、経口の投与で運動量カウントをビヒクル投与群の５０％まで回復させた。 ＭＰＴＰ（３０ｍｇ／ｋｇ／日、腹腔内）によるドーパミン作動性黒質経路の変性に起因する運動抑制は、５日間の反復投与後に発現した（図３）。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２は、ＭＰＴＰによる運動量低下を用量依存的に回復させた。運動活性に対する最小有効量は０．１６ｍｇ／ｋｇ、経口であり、ＫＷ－６００２は２．５ｍｇ／ｋｇ、経口の用量で運動量カウントが正常群のほぼ８０％に達するまで回復させた（図３）。 ［図：0001422768000015.jpg］ 図３． レセルピン又はＭＰＴＰで前処置したマウスにおける自発運動活性に及ぼすＫＷ－６００２（ｍｇ／ｋｇ）の効果。データは、ＫＷ－６００２の投与後３０分間にわたり採られた総カウントを示す（平均±標準偏差、ｎ＝８／群）。＊、＊＊レセルピン又はＭＰＴＰ－処置コントロールとのｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１での有意差。＋＋＋正常コントロールとのｐ＜０．００１での有意差。」 ・甲４ｅ（９３頁右欄４段落及びＦｉｇ．４） 「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２とＬ－ドーパの併用効果 ハロペリドール－及びレセルピン－処置モデルにおけるＬ－ドーパの抗カタレプシー効果をＫＷ－６００２が増強するか否かを決定するために、閾値下量のＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ、経口）が各量のＫＷ－６００２（ハロペリドール－誘導性カタレプシーには１．２５μｇ／ｋｇ、経口－６２５μｇ／ｋｇ、経口、レセルピン－誘導性カタレプシーには４０μｇ／ｋｇ、経口－６２５μｇ／ｋｇ、経口）と組み合わせられた。ＫＷ－６００２単独では、５μｇ／ｋｇ、経口及び１０μｇ／ｋｇ、経口の量で、有意な抗カタレプシー効果は発揮しなかったが、閾値下量のＬ－ドーパとの組合せはハロペリドール－誘導性カタレプシーに効果的であった（図４）。さらに、レセルピン－誘導性カタレプシーにおいて、ＫＷ－６００２の８０μｇ／ｋｇ、経口及び１６０μｇ／ｋｇ、経口は、ＫＷ－６００２のこれらの量自体は明らかな抗カタレプシー効果を有しないにもかかわらず、Ｌ－ドーパの閾値下量との組合せで抗カタレプシー効果を生じた（図４）。したがって、ＫＷ－６００２とＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ、経口）との組合せは、それぞれの単独治療により生じるより有意に大きな抗カタレプシー効果を結果として生じた。 ［図：0001422768000016.jpg］ 図４． ハロペリドール又はレセルピンにより誘導されたマウスでのカタレプシーに及ぼす閾値下量のＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ、経口）とＫＷ－６００２の組合せ効果。ＫＷ－６００２の量（μｇ／ｋｇ）は図に示される。各カラムは平均カタレプシースコア±標準偏差（ｎ＝１０）を示す。ベヒクル群と比べて＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。Ｌ－ドーパ単独群と比べて＋ｐ＜０．０５、＋＋ｐ＜０．０１、＋＋＋ｐ＜０．００１。」 ・甲４ｆ（９３頁右欄下から１２行、９４頁左欄２段落～同頁右欄２段落及びＴａｂｌｅ １） 「考察 ・・・ ＫＷ－６００２の薬物誘導性カタレプシーを回復させるＥＤ５０値を、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプチンなどのドーパミン作動性薬剤や選択的及び非選択的アデノシン受容体アンタゴニストを含む他の運動刺激剤と比較すると、表１に示すようになる。これらの研究で評価されたドーパミン作動性薬剤のうち、ブロモクリプチンが最も強力であった。非選択的アデノシン受容体アンタゴニストのテオフィリン及びカフェインのＥＤ５０はＫＷ－６００２より２桁低く、アデノシンＡ２Ａ受容体ではそれぞれ１６μＭ及び２７μＭのＫｉ値であった。ＫＷ－６００２はこれらの薬剤よりも大きな効力を示し、この化合物のパーキンソン病治療における臨床的有用性を評価する価値があることが示唆された。 表１ マウスにおける薬物誘導性カタレプシーに対するＫＷ－６００２及び参考薬物の効力。ベンセラジドをＬ－ドーパ：ベンセラジド＝４：１の比でＬ－ドーパと共に経口投与した。 ［図：0001422768000017.jpg］ また、レセルピン誘導性及びＭＰＴＰ誘導性の運動機能低下に対するＫＷ－６００２の効果も評価した。レセルピンの前処置による内因性脳内モノアミンの枯渇は、形態学的にパーキンソン病の症状に類似した無動症と筋硬直を生じる（Ｄａｖｉｓら、１９７９）。したがって、モノアミン欠乏げっ歯類は、パーキンソニズムの有用な薬理学的モデルとなり、抗パーキンソン病薬の評価に用いられてきた（Ｋｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒ及びＴｕｒｓｋｉ、１９９０；Ｍｅｎｚａｇｈｉら、１９９７）。・・・図３において、ＫＷ－６００２も０．６３ｍｇ／ｋｇ、経口の用量で自発運動抑制を有意に減弱させ、この実験系では少なくとも既存の抗パーキンソン病薬に匹敵する効果であることがわかった。 パーキンソン病の別のモデルは、ＭＰＴＰ処置によって作り出すことができる。Ｃ５７ＢＬ／６マウス株は、ＭＰＴＰ処置後により、ドーパミン神経系の深刻な変性を示し、運動機能低下が見られるようになる（Ｈｅｉｋｋｉｌａら、１９８４ａ、１９８４ｂ；Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍら、１９９０）。この運動機能低下症状は、治療域が２０～４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内のＬ－ドーパにより用量依存的に回復することが報告されている（Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎら、１９９０）。我々の実験で採用した投与法（３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内×５日）は、この投与法が少なくとも１０日間、線条体ドーパミン含量を有意に減少させることが実証されていたために選択した（Ｈｅｉｋｋｉｌａら、１９８４ａ、１９８４ｂ）。図３に示すように、ＭＰＴＰを５回反復投与（３０ｍｇ／ｋｇ、１日１回腹腔内）すると、最後の注射の１時間後に重度の運動量低下（正常対照の１０％以下）が生じた。Ｌ－ドーパ（＋ベンセラジド）は４０ｍｇ／ｋｇ、経口の用量と１６０ｍｇ／ｋｇ、経口の用量でこの運動低下を回復させ、この効果は有意（正常対照の５８％）で、以前の報告（Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎら、１９９０）におけるＬ―ドーパの結果と同等であった。ＭＰＴＰによる運動機能低下を回復させるＫＷ－６００２の最小有効量は０．１６ｍｇ／ｋｇ、経口であり、これはＬ－ドーパの１０００倍の効力であった。 さらに興味深いのは、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２とＬ－ドーパの併用効果で、薬剤誘導カタレプシーなどの運動障害が回復することである（図４）。最近、我々はＫＷ－６００２単独投与がＭＰＴＰ処置サルモデルにおいて抗パーキンソン効果を発揮することを報告した（Ｋａｎｄａら、１９９８）。しかし、パーキンソン病治療の現在のゴールドスタンダードである薬剤との併用療法で効果が増強される可能性については未解決のままであった。このような背景から、本研究は、ＫＷ－６００２が、Ｌ－ドーパのようなドーパミン作動性薬剤との付加的治療に非常に大きな恩恵を生む可能性があることを示している。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、Ｌ－ドーパのようなドーパミン模倣性薬剤とは完全に異なる標的分子及びメカニズムを通して有効性を発揮するため、潜在的に、運動欠損を回復させるＫＷ－６００２とＬ－ドーパとの組合せ効果が生じる可能性がある。」 ・甲４ｇ（９４頁右欄３段落） 「パーキンソン病においてアデノシン関連化合物を使用するというコンセプトは、非常に少数の報告によって示唆されている。非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるテオフィリンのオープントライアルでは、パーキンソン病患者にある程度の改善がみられた（Ｍａｌｌｙ及びＳｔｏｎｅ １９９４、１９９８）。しかし、テオフィリンは非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるだけでなく、ホスホジエステラーゼやグアノシン受容体にも親和性を持っている。したがって、テオフィリンの作用部位はまだ確定していない。」 ・甲４ｈ（９４頁右欄最下段落） 「結論として、本研究により、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２は、実験モデルにおいて経口投与で抗パーキンソン病効果を示すことが示唆された。この結果をヒトで示すことができれば、ＫＷ－６００２はパーキンソン病の治療における新規の非ドーパミン作動性アプローチとなる可能性がある。」 ［甲７（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８年，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，ｐ．５０７～５１３）に記載された事項］ ・甲７ａ（要約） 「Ｌ－ドーパ療法によるパーキンソン病の治療は、薬効の喪失及びジスキネジアの発症を含む長期の合併症をもたらす。線条体中のアデノシンＡ２Ａ受容体は、線条体淡蒼球系のＧＡＢＡ性出力ニューロンに選択的に局在しており、その様な問題を回避する可能性がある。新規アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２が、ＭＰＴＰ処置した霊長類における抗パーキンソン活性について検討された。ＫＷ－６００２の経口投与は、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける運動障害を用量依存的に回復させた。但しＫＷ－６００２は、全体的な自発運動活性を控えめにだけ増大させ、常同運動等のような異常運動は引き起こさなかった。運動障害を回復させるＫＷ－６００２の能力は、２１日間にわたる毎日の反復投与で維持され、耐性は観察されなかった。ＫＷ－６００２は、Ｌ－ドーパに予め曝露させることでジスキネジアを呈するよう準備しておいたＭＰＴＰ処置霊長類において、ジスキネジアを殆ど又は全く誘発しなかった。これらの結果は、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、運動亢進の発生やジスキネジアの誘発なしに障害を改善する、新しいクラスの抗パーキンソン病剤を代表することを示唆している。」 ・甲７ｂ（５０８頁右欄２１～２３行） 「 ＫＷ－６００２［（Ｅ）－８－（２－３，４－ジメトキシフェニル）エチニル）－１，３－ジエチル－３，７－ジヒドロ－７－メチル－１Ｈ－プリン－２，６―ジオン）」 （合議体注：上記の化合物は、命名法は異なるが、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」と同じ化合物である。） ・甲７ｃ（５０８頁右欄下から９行～５１０頁左欄２行） 「結果 他には薬物に曝されていないＭＰＴＰ処置マーモセットにおいて、ＫＷ－６００２（０．５～１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投与は、長く継続する（１０時間まで）自発運動活性を用量依存的に増大させた（図１）。ＫＷ－６００２（１０ｍｇ／ｋｇ 経口）は、ビヒクル処置による場合に比べて約２倍の自発運動活性をもたらした。より高い投与量のＫＷ－６００２では、更なる自発運動活性の増大は見られなかった。このＫＷ－６００２（１０ｍｇ／ｋｇ）によってもたらされた自発運動活性の増大は、１０～１１時間まで持続した（図１）。」 ・甲７ｄ（５０９頁Ｆｉｇ１．、Ｆｉｇ２．） 「 ［図：0001422768000018.jpg］ 図１．ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける自発運動活性に対するＫＷ－６００２の効果。（Ａ）自発運動に対するＫＷ－６００２（１０ｍｇ／ｋｇ 経口）の効果の時間推移。各点は、１時間の平均自発運動カウント（±標準誤差、ｎ＝４）を表す。〇＝ビヒクル処置群；●＝ＫＷ－６００２治療群。（Ｂ）自発運動活性に対するＫＷ－６００２（０．５～１００ｍｇ／ｋｇ 経口）の効果の用量応答性。各データは、１２匹の動物毎の平均自発運動カウントを表す（±標準誤差、ｎ＝４）。＊ｐ＜０．０５ 対照（ビヒクル処置群）との比較。」 「 図２．ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける自発運動活性、並びに、無処置及びＭＰＴＰ処置コモンマーモセットの基礎自発運動活性に対する、ＫＷ－６００２又はＬ－ドーパの効果。（Ａ）ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットの自発運動活性に対するＫＷ－６００２（１０ｍｇ／ｋｇ 経口）又はＬ－ドーパ（１０ｍｇ／ｋｇ経口、ベンセラジド２．５ｍｇ／ｋｇ経口を追加）の、並びにビヒクル処置正常コモンマーモセットの、自発運動活性の時間推移。各点は１時間の平均自発運動活性（±標準誤差、ｎ＝４）を表す。〇＝ビヒクル処置正常マーモセット；□＝ビヒクル処置―ＭＰＴＰ病変マーモセット；●＝Ｌ－ドーパ治療群；■＝ＫＷ－６００２治療群。（Ｂ）基剤、ＫＷ－６００２又はＬ－ドーパを投与されたＭＰＴＰ処置マーモセットの、又は基剤を投与された正常マーモセットの、合計自発運動活性。各データは、２時間の平均自発運動カウント（±標準誤差、ｎ＝４）を表す。＃ｐ＜０．０５ 無処置動物（ビヒクル処置群）との比較。＊ｐ＜０．０５ ＭＰＴＰ処置対照群（基剤を投与されたＭＰＴＰ処置マーモセット）との比較。 ［図：0001422768000019.jpg］ 」 ［甲９（特表２０００－５１３３４９号公報）に記載された事項］ ・甲９ａ（４頁６～２０行） 「Ｌ－ＤＯＰＡは、パーキンソン病の治療に２５年以上前にはじめに導入され、それ以来、症状の治療のための「ゴールド・スタンダード」となっている。にもかからず、Ｌ－ＤＯＰＡは、主としてその長期間の運動性合併症の点で欠点を有する。数年の治療後、患者は投薬期間の終了時にＬ－ＤＯＰＡの効果時間短縮（ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ）効果を経験する；これらの単純な変動はついでより複雑なオン－オフ現象に発達する可能性があり、患者は「オン」（すなわち、パーキンソン症候が比較的ない）および「オフ」または「フローズン」の間を、しばしば迅速に一貫せずに往復する。加えて、長期間のＬ－ＤＯＰＡ治療は、ジスキネジーの出現を伴ない、これは疾患そのものと同じ程度に無力となり、しばしばＬ－ＤＯＰＡ用量を制限する。 これらのＬ－ＤＯＰＡの不都合な作用を減じるための試みにおいて、ブロモクリプチン、ペルゴリドおよびリスリドなどのドーパミンアゴニストが、伝統的に補助治療として用いられている。これらの薬物は、Ｌ－ＤＯＰＡよりも長い半減期を有し、そのためそのドーパミン様作用を長期化し、用量の効果時間短縮を取り除くことができる。」 ［甲１０（合議体注：甲５は甲１０の一部に相当する。）（ＢＲＡＩＮ ｎｕｒｓｉｎｇ 第９巻・春季増刊（通巻第１０２号）「パーキンソン病患者のケア・ポイント 病態生理・治療と看護事例」１９９３年２月１４日、５～１３頁、４６～５４頁、７８～９０頁）に記載された事項］ ・甲１０ａ（５頁１行及び１２～１８行） 「 パーキンソン病とは何か ・・・ パーキンソン病には，いくつかの特徴的な徴候が共通にみられる．これらのなかで主なものは，（１）安静時振戦，（２）歯車様固縮，（３）動作の緩慢または無動，および（４）姿勢保持の４大徴候であり・・・．今日パーキンソン病とは，黒質緻密層ドパミン性神経細胞の変性と線条体ドパミン低下を主病変とする原因不明の変性疾患の一種であると定義することができる．」 （合議体注：上記において、原文の「○の中に数字１～４」を表記できないので、「（１）～（４）」と記載した。） ・甲１０ｂ（４７頁下から４行～４８頁１行、同頁下から１０～９行） 「 ＭＰＴＰパーキンソン病の分子生物学 パーキンソン病は遺伝素因と共に，神経毒や栄養などの環境因子で発症するとの見解が強い３～５）．これは，１９８３年米国で，Ｎ－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）が，ヒト，サルを中心とする多種の動物でパーキンソン病を発症することが発見されたからである． ・・・ ＭＰＴＰパーキンソン病はヒトとサルが最も起こしやすいが，マウス，イヌ，カエル，サカナなど広範囲な種族の動物で運動障害を起こす．」 ・甲１０ｃ（７８頁２～９行及び７９頁の図） 「・・・パーキンソン病では黒質のメラニン含有細胞の変性，脱落に伴いドパミン産生が著しく低下する．その結果，ドパミン系とアセチルコリン系とのバランスがくずれ，アセチルコリン系が優位となる．一方，線条体のドパミン含量は８０％程度の低下までは代償されるがそれ以上の低下になると，パーキンソン病として発症し，機能障害が進行する．したがって，線条体のドパミン系を賦活するかまたはアセチルコリン系を抑制することにより両者のバランスを回復させることが，パーキンソン病治療の基本となる．図に主なパーキンソン病治療薬の作用点をまとめた． ［図：0001422768000020.jpg］ 」 ・甲１０ｄ（８０頁１６行～８２頁８行） 「現在のレボドパ療法は合剤によるものが主体であるが，ドパ脱炭酸酵素阻害剤の併用により脳内でのドパミン濃度が上昇しやすくなることから，中枢性の副作用，すなわち精神症状やジスキネジアなどは逆に出現しやすくなった．・・・。レボドパおよびその合剤の開発により，パーキンソン病患者の日常生活は著しく改善した．しかしレボドパ療法は補充療法であるため，治療開始後ほぼ一生にわたり投薬が必要となる。ＡＤＬの改善により罹患期間が延長し投薬期間が長期になるにつれ，次に述べるようなさまざまな問題点が出現してきた。 １．“ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ”現象 “ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ”現象とは薬効期間の短縮により，パーキンソン病症状の日内変動が出現する現象をいう．レボドパ治療初期には１日２回ないし３回の服薬により，２４時間ほぼ安定した効果を得られるが，治療が長期にわたるにつれ，・・・血中レボドパ濃度の低下とともに症状が増悪するようになる．“ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ”現象の出現率は治療年数の経過とともに増加し，日本では欧米と比べるとやや頻度は低いが，４年後に３０％，８年後には４０％に出現するとされている．発生機序についてはレボドパ長期投与によるレボドパの吸収，代謝の変化や，パーキンソン病そのものの進行にる（注：原文のまま）ドパミンニューロンのドパミン保持能の低下などが考えられている． 対策としては，症状の変動とレポドパ血中濃度とがきわめて良く対応することから，血中濃度がなるべく一定になるようにレボドパの投与量，投与回数，投与時刻を変更することや，ブロモクリプチン・・・などのドパミンアゴニストの併用を考える．・・・ ２．“ｏｎ－ｏｆｆ”現象 “ｏｎ－ｏｆｆ”現象はレボドパの服用時刻，血中濃度に関係のない，あたかも電気のスイッチを入れたり切ったりした時のような急激な症状の変化を示す現象である．・・・発生機序についてはレボドパ長期投与によるドパミン受容体の感受性の変化が推測されている． 対策としては，レボドパを徐々に減量して１～２週間休薬（・・・）したり，ドパミンアゴニストへの切り替えなどが試みられているが，いずれもあまり効果は高くない．・・・ ３．不随意運動 レボドパによる不随意運動は，舞踏病様，パリスム様，ジストニア様等，さまざまなタイプのものがあり，・・・レボドパの過剰投与の場合は治療開始後早期でも出現しうるが，一般には投与期間が長くなってから出現することが多く，さらに治療量に達しないうちに不随意運動が出現することも稀でない．・・・ レボドパ服用後１～２時間後の血中濃度がピークに達した頃出現する（ピークドーズジスキネジア）ことが最も多いが，内服直後の血中濃度上昇期に出現し濃度の上昇とともにいったん消失するが下降期に再び出現する二相性ジスキネジアや，早期レボドパ濃度の最も低い時期に出現する早期ジスキネジアなどもある． ジスキネジア出現時にはレボドパの一回投与量を減量し，血中濃度が上昇しすぎないようにコントロールし，他剤との併用を試みる．・・・しかしながらジスキネジア出現時は，症状が最も良く改善している時刻であることが多く，患者本人はジスキネジアをほとんど気にしていないことが多い．またジスキネジアを消失させるための治療によりむしろパーキンソン症状が増悪してしまう場合も比較的多い．」 ［甲１４（近藤智善 外２名「パーキンソン病治療ハンドブック」、２００１年５月１５日、１２１～１３１頁（項目ＩＶ．））に記載された事項］ ・甲１４ａ（１２１頁図３－１９） 「 ［図：0001422768000021.jpg］ 」 ・甲１４ｂ（１２３頁１１行～２０行、１２４頁下から１０行～１２５頁１２行） 「運動合併症（ウェアリングオフ現象およびジスキネジア） Ｌ－ＤＯＰＡ反応性の運動合併症としてウェアリングオフ現象，ジスキネジア・・・があげられる． ジスキネジアは抗パーキンソン病薬の治療に伴って出現する不随意運動の総称であり・・・，一方，薬剤の服薬時間に依存した症状変動をウェアリングオフ現象，薬剤の服薬時間とは無関係に突然生じる症状悪化や改善をｏｎ－ｏｆｆ現象というが，ｏｎ－ｏｆｆ現象の方がより病気の進行した，線条体ドパミンニューロン終末変性が進行した状態で生じ，ドパミン受容体の感受性低下などドパミンシナプス以後の変化も伴っているとみられている．・・・ ・・・ 運動合併症が発現する主な中枢性の要因として，ドパミンニューロンの変性の進行があげられる。それによってドパミンニューロン終末へのＬ－ＤＯＰＡ取り込み能の低下（変動するＬ－ＤＯＰＡ濃度を緩衝する力の低下），ドパミン保持能の低下が生じると考えられる．さらにドパミンニューロン終末の変性に伴ってシナプス後部のドパミン受容体の惑受性が変化する．また末梢性の要因として作用時間の短い（Ｌ－ＤＯＰＡのような）薬剤を１日何回か間欠的に投与することでドパミン受容体を間欠的に刺激することがあげられる・・・．またＬ－ＤＯＰＡの長期治療下でウェアリングオフ現象やジスキネジアが出現しやすいパーキンソン病患者ではＬ－ＤＯＰＡ／ＤＣＩ（合議体注：ＤＣＩは、ドーパ脱炭酸酵素阻害薬）服用後の血中ピーク濃度の上昇と半減期の短縮が生じているとの報告があり１０），このことも末梢性要因として運動合併症の発現に寄与していると考えられる．これらの中枢性および末梢性要因によって運動合併症が発現する病態が大脳基底核の神経回路網に成立すると推定されている． ・・・Ｌ－ＤＯＰＡの持続静注で血中Ｌ－ＤＯＰＡ濃度を一定化すると症状変動が消失する事実や，ドバミンアゴニストでも血中半減期の短いリスリドのような薬剤では間欠的に投与すると運動合併症が生じやすいこと，長時間作用性のドパミンアゴニストの使用がジスキネジアもウェアリングオフ現象もともに軽減させること，などから過剰でない安定したドパミン受容体の刺激が運動合併症発現抑制に役立つことが示唆される．」 ・甲１４ｃ（１２５頁１３行、同頁下から７～３行） 「Ｌ－ＤＯＰＡ の用法による対策 ・・・ Ｌ－ＤＯＰＡの１回用量を減らし服薬頻度を増加させる服用法はしばしば行われる方法である．この目的はＬ－ＤＯＰＡ高用量１回服用による高い血中濃度を避けることと，Ｌ－ＤＯＰＡ頻回服用によって血中濃度維持をはかることにある．これによって効果の短縮に伴った症状の落ち込み（ウェアリングオフ現象）は緩和され，ジスキネジアなど中枢性副作用のリスクを低くすることができる．」 ・甲１４ｄ（１２８頁３～１８行） 「ドパミンアゴニスト 昨今ウェアリングオフ現象やジスキネジアの発現が問題になるような，ある程度罹病期間が経過した患者では，すでにＬ－ＤＯＰＡ製剤とドパミンアゴニストの併用療法下にあると考えられる． ウェアリングオフ現象のみが問題の患者では，単純にドパミンアゴニストを追加または増量することでｏｎ相での副作用の発現なくｏｎ相を延長させｏｆｆ相の症状改善を得ることができる・・・． ウェアリングオフ現象とジスキネジアの両者が発現する患者の場合や安全治療域が狭い患者の場合，単純にドパミンアゴニストを増量追加することはｏｆｆ相の短縮，ｏｎ相の延長には有用であるが，ジスキネジアの発現や増悪，あるいは幻覚など精神症状の発現を誘う可能性がある．したがってドパミンアゴニストを追加併用する場合にはＬ－ＤＯＰＡ製剤の減量をはかる必要がある．しかし減量したとＤＯＰＡの効果に対応するだけのドパミンアゴニストの追加がなければジスキネジアは軽減してもｏｎ相・ｏｆｆ相のパーキンソニズムが悪化するのは当然といえる．すなわち運動合併症の生じた患者では，Ｌ－ＤＯＰＡの効果を可能な限り控え目にし，長時間作用性のドパミンアゴニストの用量を高めに設定することが基本といえる１２）．」 ［甲１５（柳澤信夫（編）、小川紀雄（１３）、野元正弘（１４）、長谷川一子（１７）、鷲見幸彦（１８）「パーキンソン病－診断と治療－」（「１３薬物治療の基本的な考え方」「１４ パーキンソン病治療薬の種類と特徴」「１７ Ｌ－ＤＯＰＡ長期使用の問題点と対策」「１８ 薬物治療のコツ」）２００１年５月３１日（第１版第２刷）、金原出版株式会社、１１５～１３８、１５５～１６５頁）に記載された事項］ ・甲１５ａ（１２１頁５～１６行） 「５ 長期治療に伴う問題症状と対策 ・・・ ＰＤの薬物治療は一般に１０年以上継続される。慢性期に現れるｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象やジスキネジアなどの運動系の副作用は，線条体内のＤＡ神経終末の変性が進行して高度になったために，末梢血中の濃度に依存した線条体内Ｌ－ＤＯＰＡ（およびＤＡ）濃度の急激な上昇と下降を緩衝する保持能力が低下したためだと考えられている。 （１）症状の日内変動（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象） 数年のＬ－ＤＯＰＡ使用後には必発といえる。これを克服するには，Ｌ－ＤＯＰＡの１回の服用量を滅らした少量分割頻回投与・・・，作用時間の長いＤＡアゴニストの併用，Ｌ－ＤＯＰＡの作用時間を延長させるＢ型モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯ－Ｂ阻害薬）の併用などによってＬ－ＤＯＰＡの減量をはかる１５），などの方法がある。」 （合議体注：上記において、原文の「●の中に白抜き数字１」を表記できないので、「（１）」と記載した。） ・甲１５ｂ（１３４頁２０行、１３５頁９～１６行） 「３ 今後開発が期待される薬物 ・・・ （４）Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ受容体拮抗薬 ＣａｆｆｅｉｎｅはＬ－ＤＯＰＡやｄｏｐａｍｉｎｅ受容体作用薬の作用を強めることが実験的に示されている２６）３８）。Ｃａｆｆｅｉｎｅはａｄｅｎｏｓｉｎｅ受容体に作用することからａｄｅｎｏｓｉｎｅのパーキンソン病症状への関与が想定される。Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ受容体はＡ１からＡ４に分類されるが，このうちＡ２Ａ受容体は線条体，側坐核，嗅結節に限局して存在しており，Ａ２Ａ受容体拮抗薬には抗パ－キンソン病作用が認められる３９）。また，パーキンソン病モデル動物では線条体の細胞外アデノシンは増加しており，アデノシン受容体拮抗薬は抗パーキンソン病作用をもつことが期待される４０）。」 （合議体注：上記において、原文の「●の中に白抜き数字４」を表記できないので、「（４）」と記載した。） ・甲１５ｃ（１５５頁１３～末行及び表１、１５６頁８～１５行及び表２、１５９頁１１～１７行及び図１） 「（１）長期Ｌ－ＤＯＰＡ治療に伴う変化 Ｌ－ＤＯＰＡ製剤を投与して数年を経ると次第に薬剤の有効時間が短縮してくる。これが最も早期にみられる長期Ｌ－ＤＯＰＡ投与症候群である。長期Ｌ－ＤＯＰＡ治療に伴う各症候の発症病理については，十分に解明されてはいない。現在，表１に示すような末梢性の薬物動態（特に吸収・代謝）の変化，中枢性要因として脳内ドパミン神経系の変性とグリアの変化などが想定されている。表１に示すような変化に基づき，薬物代謝上は急峻なＬ－ＤＯＰＡの血液・脳関門の移行と，脳内でのバッファー効果のないＬ－ＤＯＰＡからドパミンヘの速やかな変換とが長期Ｌ－ＤＯＰＡ投与症候群の発症機序として推定される。このような変化によって，薬物濃度の急峻な増減が生じ，これが臨床効果の変動をもたらすと考えられている。 ［図：0001422768000022.jpg］ ・・・ （２） 長期Ｌ－ＤＯＰＡ治療症候群とは 長期Ｌ－ＤＯＰＡ症候群とされる症状群を表２に示す。長期Ｌ－ＤＯＰＡ症候群については表２に示すようにカテゴリー別に述べる場合と，薬剤投与との関連で予測できる症候と予測できない症候に大別して論ずることがある。予測できる症候とは，薬剤服用に伴う薬剤の血中濃度との関連で論じることのできる症状群で，ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象，およびジスキネジアがこの群に分類される。薬剤服用との関連で予測できない症候とは運動症状ではｏｎ－ｏｆｆ現象やｎｏ ｏｎ現象，精神症状その他の症状群が含まれる。・・・ ［図：0001422768000023.jpg］ ・・・ （３） 薬剤動態により予測できる症状群への対処法（図１） パーキンソン病治療の原則はいかに長くよい状態を維持するかにある。図１に現在，多くの医療機関でなされているパーキンソン病治療の原則を示す。パーキンソン病患者の病態をできるだけ長期にわたって良好に保つための方策として，Ｌ－ＤＯＰＡの使用量をできるだけ抑え，早期よりドパミン受容体刺激薬を併用することが推奨されている。ここでは薬物濃度に関する問題と，ドパミン受容体刺激薬併用について述べることとする。 ［図：0001422768000024.jpg］ 」 （合議体注：上記において、原文の「■の中に白抜き数字１～３」を表記できないので、「（１）～（３）」と記載した。） ［甲１７（萬年徹（編）「図説内科診断治療講座１５ パーキンソン症候群と類縁疾患」、１９８９年１１月２５日、２３０～２４３頁）に記載された事項］ ・甲１７ａ（２３１頁左欄下から９行～右欄１２行、２０～２２行及び図１２） 「薬効持続時間減少 ２つの型があり，それぞれ次のように対処する。 （１）病気の進行により症状が増強する場合；抗パーキンソン病薬を増量する。（２）抗パーキンソン病薬の長期投与により有効時間がしだいに短縮する場合（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象）；まず投薬の総量を変えずに投与回数を増す。さらに投与時間と個々の投与量を症例ごとに工夫する。睡眠をよくとり朝食後に服薬すると，午前中に最も症状が改善することが多い。その状態を目標にあとの投薬時間を工夫し量を決めるとよい。起床時すでに寡働が著しいときはただちに服薬する。服薬回数は最大６回までとする。 薬効不安定（ｏｎ－ｏｆｆ現象） Ｌ－ドーパを長期間使用すると，服薬時間に関係なく電灯をつけたり消したりするように，症状の著しい増悪と改善とが突然切り換わってあらわれることがある。これをｏｎ－ｏｆｆ現象という（図１２）。この状態は血中Ｌ－ドーパ濃度の変動とよく対応することが知られており，対策はまずＬ－ドーパ１回投与量を減らし投与回数を増す。 ・・・ ブロモクリプチン投与も重要である。ドパミンレセプター安定作用を有しており、ｏｎ－ｏｆｆ現象に対し理論的にも実際上も有効である。」 （合議体注：上記において、原文の「○の中に数字の１又は２」を表記できないため、「（１）又は（２）」と記載した。） 「 ［図：0001422768000025.jpg］ 」 ・甲１７ｂ（２３４頁左欄下から９行、同頁右欄１２～１８行、２３５頁右欄３行～２３６頁左欄５行） 「 Ｌ－ドーパ長期治療の問題点 ・・・ ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象 ａ．特徴 ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆとは消退するというような意味で，Ｌ－ドーパの効果が消えていくというほどの意味である。まったく効かなくなるのではなく，効いている時間が短くなり，次の服薬をするかなり前から動きが悪くなる。・・・ ・・・ ｂ．発症機序 ドパミンニューロンの変性が進んで，Ｌ－ドーパないしドパミンを長い間保持しておけなくなって起きると考えるのが自然である。しかし直接の証明はない。・・・Ｌ－ドーパの血中濃度の動揺も重要な因子で４），Ｌ－ドーパの点滴などで血中濃度を一定に保つと，ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象は改善する５）。」 ・甲１７ｃ（２３７頁左欄５行～右欄８行） 「ｏｎ－ｏｆｆ現象 ａ．特徴 ｏｎ－ｏｆｆ現象は，服薬時間に関係なく症状が急激によくなったり悪くなったりする現象である。その切り替わりが電気のスイッチを入れたり切ったりするように，急激に変わるのでｏｎ－ｏｆｆ現象とよばれる。ｏｆｆの時間は十数分から数時間である。ｏｎの時間帯には不随意運動を伴うことが少なくない。通常Ｌ－ドーパ開始後３年目以後にみられる。ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象は次のＬ－ドーパを飲んで，それが効いてくるまではよくならないのに対し，ｏｎ－ｏｆｆ現象のｏｆｆは自然にｏｎに移行する。・・・ ｂ．発生機序 ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象以上にわかっていない。しかし，点滴によりＬ－ドーパ血中濃度を一定に保つとみられなくなるので５），Ｌ－ドーパの脳への移行に動揺がみられることが大きな原因と思われるが，なぜＬ－ドーパ服用以前に症状の改善がみられるのかは，よくわかっていない。機序はともかく，根底には長期にわたるＬ－ドーパの過剰投与があり，それが原因とされている７）。 ｃ．対策 ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象と違い，まずｏｎ－ｏｆｆ現象が消えるまで徐々にＬ－ドーパを減量する。減量によりパーキンソニズムが強くなる場合は，Ｌ－ドーパ以外の抗パ－キンソン病薬で，まだ用いていないものを試す。」 ［甲２１（山本光利「患者と家族のためのパーキンソン病Ｑ＆Ａ（改訂２版）」１９９７年６月３０日、９３～９５頁）に記載された事項］ ・甲２１ａ（９５頁１行～下から５行） 「３９．症状が１日の中で変化します．防ぐ方法はありませんか？ Ｌ－ドパ＊の長期治療によって生じてきた問題症状です．ウエアリング・オフ現象＊（アップ・アンド・ダウン現象）とオン・オフ現象＊の２種類の症状があります． 前者はＬ－ドパを服用したとき薬の効果が続く時間が短くなったために生じるものです．これは病気そのものが進行してきたことが最大の原因です。線条体のドパミン神経細胞の変性が進行し，服薬したＬ－ドパを保持できる時間が短くなってきたことが，最も関与していると考えられています．・・・ ウエアリング・オフ現象の対策としては，脳内のＬ－ドパの濃度をできるだけ一定にするために１日３回飲んでいたＬ－ドパの服薬回数を４～６回に増やすことや，ドパミン受容体刺激薬のブロモクリプチン（パーロデル），ペルゴリド（ペルマックス），タリペキソール（ドミン）を併用することがあります．１日何回に増やすかは患者さんの状態により違いますが，通常１日のＬ－ドパの合計量が増えることはなく，回数が増えれば１回の量は減ります・・・． すでに症状に日内変動がある患者さんの多くはブロモクリプチン，ペルゴリドを飲んでいると思いますが，ブロモクリプチン，ペルゴリド，タリペキソールの作用時間はＬ－ドパよりも長いため，この症状の改善に効果があります．併用の場合にはＬ－ドパの量は減らす方が望ましいので主治医に相談してください（ｐ８５Ｑ３４参照）．」 ［甲２６（神田知之「運動不全モデルにおけるアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬の行動薬理学的作用解析」と題する論文、１９９９年）に記載された事項］ ・甲２６ａ（２０頁下から５行～２１頁１行） 「ＭＰＴＰ処置霊長類はそのパーキンソニズムがヒト病態と良く似ており、また治療薬に対する反応や用量が相関することから、ヒトのパーキンソン病に極めて近い病態モデルであるとされている。ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおいても同様で、ドーパミン作動薬で見られる副作用である嘔吐、ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａなどが認められ抗パーキンソン病薬の作用評価には有用な実験動物である５３）。」 ［甲４３（「新薬展望２００１ 抗パーキンソン病薬」、２００１年１月、医薬ジャーナル、３７巻増刊号、５３～６０頁）に記載された事項］ ・甲４３ａ（５３頁要約） 「パーキンソン病治療においては，薬物療法が主体である。中でもＬ－Ｄｏｐａは，現在はもちろん，将来にわたっても治療の主体となる薬物である。 近年，Ｌ－Ｄｏｐａ長期治療剤において種々の問題が起こり，患者の日常生活動作（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｄａｉｌｙ ｌｉｆｅ；ＡＤＬ）の低下が問題となっている。すなわち，ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ，ｏｎ－ｏｆｆ，精神症状，ジスキネジア・ジストニア等の不随意運動が起こってくることである。・・・。現在，ドパミン受容体刺激剤，モノアミン酸化酵素阻害剤，カテコール－Ｏ－メチル転移酵素阻害剤，アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤の開発治験が行われている。 本稿では，Ｌ‐Ｄｏｐａ長期使用の問題点と上記薬剤の概説を行う。」 ・甲４３ｂ（５３頁右欄２～６行、５４頁図１、及び５５頁左欄１２～１６行） 「現在，パーキンソン病の治療の主体はＬ－Ｄｏｐａを中心としたドパミン補充療法である（図１）。Ｌ－Ｄｏｐａは，末梢でのドパミンへの変換を阻害する塩酸ベンセラジド，カルビドパの合剤が一般に使用されている。」 「 ［図：0001422768000026.jpg］ 」 「現在，パーキンソン病治療薬の課題となっているのは，Ｌ－Ｄｏｐａ長期療法によるｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ，ｏｎ－ｏｆｆ，ジスキネジアなどの不随意運動，精神症状の克服や，神経細胞の保護作用薬剤の模索である。」 ・甲４３ｃ（５５頁左欄１７行～右欄７行、５６頁１１～１２行、５７頁左欄７～２７行目、及び図２） 「２．Ｌ－Ｄｏｐａ長期投与における問題点 １） ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象とｏｎ－ｏｆｆ現象 Ｌ－Ｄｏｐａ長期服用を行っていると，残念ながら薬効時間が短くなり（ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ現象），さらにはスイッチを切ったように突然効果が切れてしまう（ｏｎ－ｏｆｆ現象）ようなことが目立ってくる。 ２） ジスキネジアとジストニア さらに脳内でのＬ－Ｄｏｐａ濃度のピークで出現する舞踏病様不随意運動が目立ったり（ｐｅａｋ－ｄｏｓｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ），脳内Ｌ－Ｄｏｐａ濃度の上昇期及び下降期に２相性に出現するジストニアや舞踏病様不随意運動（ｂｉｐｈａｓｉｃ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）が出現する場合がある（図２）。」 「 ［図：0001422768000027.jpg］ 」 「・・・ ４） 視床－大脳皮質におけるパーキンソン病の病態生理とその対策 ・・・ いずれにしても線条体での長期にわたるドパミン濃度の不安定さ，Ｄ１，Ｄ２レセプターの感受性の変化により，線条体（被殻）からの出力系である淡蒼球外節，内節，視床下核が機能的アンバランスを生じ，結果的に視床－皮質回路が異常興奮しやすい状態になる。この状態により不随意運動が誘発されていることが考えられている。 対策としては，Ｌ－Ｄｏｐａの少量頻回投与によって線条体での濃度変化を最小限にす る。・・・ これらの知識を踏まえ，Ｌ－Ｄｏｐａ長期服用に伴う問題を最小限にとどめ長期的に安定した治療を継続するために，Ｌ－Ｄｏｐａは必要最小限の至適量を考え，他剤を組み合わせる「低用量・多剤併用」を基本とすることである。」 ・甲４３ｄ（５７頁右欄下から１５～７行、５９頁左欄下から８～４行及び同頁右欄下から１４～７行） 「４．ドパミンレセプター刺激剤 （ドパミンアゴニスト） ドパミンアゴニストは，比較的作用時間が長く，パーキンソン症状に対する効果はＬ－Ｄｏｐａのように切れ味が良いわけではない。しかしＬ－Ｄｏｐａの長期投与に伴うｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆやｏｎ－ｏｆｆなどの薬効不安定（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）やジスキネジア，ジストニア，精神症状などを抑制する効果が明確となった。」 「５．モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害薬 モノアミン酸化酵素Ｂは，ドパミンをＤＯＰＡＣに代謝する酵素で，この酵素の阻害によってドパミン分解，神経終末への取り込み抑制によって，Ｌ－Ｄｏｐａ消費量を低下させる。」 「６．カテコールーＯ－メチル転移酵素 （ＣＯＭＴ）阻害剤 カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）は，カテコールアミンをメチル化する酵素で血中でＬ－Ｄｏｐａを代謝して３－ＯＭＤ１２，中枢神経内では３ＭＴに変換する。これらの阻害剤はＬ－Ｄｏｐａの代謝を抑制することが期待される。臨床的には，ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆの改善を目的としている。」 ・甲４３ｅ（６０頁左欄１０～１９行目及び５９頁図７） 「７．アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト （ＫＷ－６００２，治験中） 特異的アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有するキサンチン誘導体である。協和発酵が開発を行っている。線条体出力ニューロンであるＧＡＢＡ作動性神経に存在し，パーキンソン病で活動亢進していることが明らかとなったアデノシンＡ２Ａ受容体を阻害することによってＬ－Ｄｏｐａ長期治療によって生ずるジスキネジアを抑制することができる１２）（図７）。 ［図：0001422768000028.jpg］ 」 （合議体注：上記におけるＫＷ－６００２の化学構造式には誤りがあり、正しくは、甲４３の参考文献１２（上記甲７）の５０８頁右欄２１～２３行のとおり、「（Ｅ）－８－［２－３，４－ジメトキシフェニル）エチニル）］－１，３－ジエチル－３，７－ジヒドロ－７－メチル－１Ｈ－プリン－２，６―ジオン」であり、これは、命名法は異なるが、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」と同じ化合物である。） ［甲４４（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１年，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．４，ｐ．３９７～３９９）に記載された事項］ ・甲４４ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ） 「ゾニサミド（ＺＮＳ）は、一般に認容性の良好な抗けいれん薬であり、パーキンソン病（ＰＤ）に対して有益な効果を有する。・・・そこで、我々は、９名のＰＤ患者について非盲検試験を行った。患者は抗ＰＤ薬に加えて、１日５０－２００ｍｇのＺＮＳを投与された。７名は、明らかに、症状、特にウェアリング・オフが軽減した。我々は、ＺＮＳによるドーパミン合成の長期持続活性がパーキンソン病症状、特にウェアリング・オフを回復させると推測している。」 ・甲４４ｂ（３９７頁左欄１～３行、同頁左欄１９行～右欄３行及び同頁右欄９～１４行） 「ゾニサミド（ＺＮＳ）はベンゾイソオキサゾール骨格を有する抗てんかん薬であり（Ｍａｓｕｄａら，１９９８）、長い半減期を有する（６３ｈ）（Ｉｔｏら，１９８２）。・・・ ・・・ 進行期ＰＤの９人の患者（男性７人、女性２人）が本試験に参加することに同意した。・・・患者は抗ＰＤ薬（レボドパ、ＤＡアゴニスト、セレギリンなど）に加えて、１日１回又は２回、５０－２００ｍｇのＺＮＳを投与された。１２週間のＺＮＳ投与後、患者の状態が、Ｕｎｉｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）、Ｈｏｅｈｎ－Ｙａｈｒ ｓｔａｇｅ、及び１日のオフ時間（患者日誌による測定）に基づき評価された。」 ・甲４４ｃ（３９９頁Ｔａｂｌｅ２） 「 ［図：0001422768000029.jpg］ 」 （合議体注：「表２」は「パーキンソン症状に対するゾニサミドの効果」についての結果を記載しており、表２から、７人の患者において、右端の「オフ」時間が、１２週間後に短くなっていることが理解できる。） ［甲５０（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４年，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．６，ｐ．５１５～５１７）に記載された事項］ ・甲５０ａ（５１５頁タイトル及びＡｂｓｔｒａｃｔ） 「テオフィリンのパーキンソン病症状に対する効果 要約 － アデノシンは、中枢神経系シナプス末端からのドーパミンの放出を抑制することが知られている。本オープン臨床試験は、したがって、アデノシン受容体アンタゴニストであるテオフィリンがパーキンソン病において価値があるか否かを決定するために行われた。１５名のパーキンソン病患者に対し、テオフィリンの徐放性経口製剤（１５０ｍｇ ｄａｙ－１）を１２週間まで投与したところ、１週間後の血清テオフィリン濃度は４．４４ｍｇ Ｌ－１であった。これらの患者は、平均的には、客観的障害スコアに有意な改善がみられ、１１名が主観的には中等度又は顕著に改善したと報告した。テオフィリンは、パーキンソン病患者の日常的治療に対して、有用な補助剤となる可能性が示唆された。」 ・甲５０ｂ（５１５頁左欄の本文１～２段落） 「パーキンソン病は、黒質変性による線条体のドーパミン減少が主な病因とされている。それゆえ、線条体のドーパミン放出を調節することは、パーキンソン病の症状に影響を与える可能性がある。アデノシンＡ２受容体アゴニストは、自発運動活性を低下させることが知られており、最近では、これは線条体に存在するＡ２ａ受容体がドーパミンの放出を低下させるためであることが示唆されている（Ｂａｒｒａｃｏら １９９３）。さらに、アデノシンＡ２ａ受容体は、シナプス後Ｄ２受容体に対するドーパミン作動性リガンドの親和性を低下させる（Ｆｅｒｒｅら １９９１）。 上記の観察を考慮すると、キサンチンアンタゴニストであるテオフィリンでアデノシンＡ２ａ受容体を拮抗することにより、ドーパミン放出を増加させ、その結果パーキンソン病症状を改善するかもしれないことが仮定された。この仮説が短いオープン試験でテストされた。」 ・甲５０ｃ（５１５頁右欄２～６段落及び５１６頁Ｔａｂｌｅ１．） 「パーキンソン病の特徴は、２つのスコアで評価された。そのうちの一つは、硬直と歩行能力の評価を含むｇｒａｄｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ（Ｍａｌｌｙ １９９２）であった。正常な機能を０点として、全障害は６６点であった。もう一つの指標は、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）であり、振戦や運動低下など、精神的、運動的、日常生活的な主観的活動に関する一連の評価に基づいている（Ｌａｎｇ＆Ｆａｈｎ １９８９）。テオフィリン治療導入後の患者の主観的な意見を、悪化、変化なし、中等度改善、著明な改善のカテゴリーで求められた。 ・・・ 結果 ２週間目までは、障害スコアの減少が認められた。その差は、ベースライン時の値と比較して有意であった。２週目以降は、さらなる変化は認められなかった（表１）。トータルスコアは有意に変化したが、硬直と歩行のサブスケールの減少は、有意にはいたらなかった（表１）。 最も効果が高かったのは、ＵＰＤＲＳによるトータルスコアであった（表１）。全てのサブスケールが有意に変化した。 ・・・ 表１．テオフィリン治療中の段階的評価スケールの変化（１５０ｍｇｄａｙ－１） ［図：0001422768000030.jpg］ 値は、平均値±標準誤差で示されている。テオフィリン投与前（ベースライン）スコアからの統計的有意性は、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１で示されている。」 ［甲５１（ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ，１９９８年，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．５，ｐ．３１１～３２０）に記載された事項］ ・甲５１ａ（５１５頁タイトル及びＡｂｓｔｒａｃｔ） 「運動障害の治療におけるアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの可能性 要約 現在のパーキンソン病の薬物療法は、主にレボドパと直接作用型ドーパミン受容体アゴニストに基づいているが・・・満足のいくものではない。別の戦略として、ドーパミン作動系に拮抗する内因性経路の活性を下げることが考えられる。そのような経路のひとつにアデノシン経路がある。アデノシン受容体はＣＮＳ全体に存在するが、Ａ２Ａ受容体サブタイプは大脳基底核、特に内在性コリン作動性ニューロンとエンケファリンを含むγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）線条体投射ニューロンに高度に局在している。Ａ２Ａ受容体のサブタイプは、線条体外領域に存在する可能性がある。これらの受容体のアゴニストは、神経細胞の興奮性を高め、神経伝達物質の放出を促進するが、ドーパミン受容体と相互作用してドーパミンの作用を抑制することもある。逆に、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは一般に、さまざまな実験パラダイムで自発運動行動を刺激し、内因性アゴニストであるプリンによるアデノシン受容体の活性化を防ぎ、それによってドーパミン受容体の活性化を促進することと一致する関連行動特性を示している。 非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストのヒトでの予備試験は、この運動刺激活性がパーキンソン病に伴う運動低下及び振戦の減少にまで及ぶ可能性があることを示している。選択的Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの開発が、最近幾つかの製薬会社により報告されており、それゆえ、パーキンソン病治療への新しい薬理学的アプローチの出現を予示すると思われる。」 ・甲５１ｂ（３１４頁右欄６～１１行） 「３． アデノシン受容体アンタゴニスト Ｓａｔｔｉｎ及びＲａｌｌ，［４３］による最初の実証から、テオフィリンやカフェイン（１，３，７－トリメチルキサンチン）のようなメチルキサンチンは、アデノシン受容体における競合的アンタゴニストとして認識されてきた。」 ・甲５１ｃ（３１７頁左欄の項目４．１の１段落） 「４．１ パーキンソン病における試験 パーキンソン病におけるテオフィリンの効果に関する予備的な検討では、テオフィリン１５０ｍｇ／日の投与により、投与開始後２週間で運動低下と振戦の両方が減少することがわかった［８８］。合計１５人の患者が試験に参加し、運動低下と振戦の減少に加えて、Ｇｒａｄｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（段階的臨床評価尺度）とＵｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（統一パーキンソン病評価尺度）の両方の障害合計点が著しく改善した［８８］。これらの改善は、１２週間の治療期間中、全て維持された。この論文の冒頭で述べたように、パーキンソン病患者では入力経路の変性により多くの受容体群が失われるか実質的に減少するが、内在ニューロンのＡ２Ａ受容体は失われない［８９］。線条体のＡ２Ａ受容体が維持されていることが、キサンチン類が運動機能を刺激し続けることを可能にしているのだと考えられる。」 ・甲５１ｄ（３１７頁左欄～右欄の項目５．） 「５． 結論 Ａ２Ａ受容体の線条体への選択的局在は、ドーパミン放出及び受容体機能を調節する能力と相まって、パーキンソン病に対する新しい薬理学的アプローチの可能性を提起している［９３］。しかし、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの他の作用がこのアプローチを複雑にし得ることを心に留めておく必要がある。例えば、腹側線条体にＡ２Ａ受容体が存在することは、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストがそこでのＤ２受容体機能を増強することによって精神病症状を誘発する可能性があることを意味している。実際、Ａ２Ａ受容体のアゴニストは、抗精神病薬として価値があるかもしれないが［３４，９４］、もちろんパーキンソン病が並行して誘発されるかもしれないという逆の懸念も生じる。Ｎメチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）に対して選択的なグルタミン酸受容体の遮断がパーキンソン病の治療において有用な戦略であるという証拠があるが、最近の結果はＡ２Ａ受容体の活性化がグルタミン酸受容体のＮＭＤＡ感受性集団の活性化に伴うイオンチャンネルの開口を阻害できることを示している［９５］。したがって、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの価値は依然として興味深いが、ヒトにおける大規模かつ長期の研究が行われるまで期待には慎重さが必要である。・・・Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの生体内における有害作用の可能性はまだほとんど検討されていない。 最後に、本稿ではＡ２Ａ受容体に焦点を当てたが、Ｄ１受容体はＡ１受容体によって調節されるという新しい見解もあり、受容体選択的薬剤の他の組合せが治療価値を持つことが証明されるかもしれないし、皮肉にも、選択的なものよりも非選択的なものの方がより有効であると証明されるかもしれないことに注意する必要がある。」 ［甲５２（「新薬展望２０００」、２０００年１月１日、医薬ジャーナル、３６巻増刊号、３９～４４頁）に記載された事項］ ・甲５２ａ（３９頁タイトル及び要約） 「抗パーキンソン病薬 パーキンソン病に対する治療薬として，新しいドパミン受容体刺激薬，モノアミン酸化酵素（・・・ＭＡＯ－Ｂ）阻害薬，カテコール－０－メチル転移酵素（・・・ＣＯＭＴ）阻害薬，アデノシンＡ２Ａ受容体阻害薬を概説した。その中のいくつかは，既に治療に使用されるようになっている。パーキンソン病治療薬は現在でもＬ－ドパ製剤が主流であるが，長期投与によりｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象，ｏｎ－ｏｆｆ現象，ジスキネジア，精神症状出現等の問題点がある。上記薬剤によってこのような問題点が解決され，各患者の症状に合わせた治療の選択が拡大されることが期待されている。さらに，神経保護作用についても注目されている。」 ・甲５２ｂ（３９頁右欄５行及び４１頁左欄２段落、４３頁５行～末行） 「 ２．ドパミンアゴニスト ・・・ ２）プラミペキソール（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ，ＳＮＤ９１９） （日本ベーリンガーインゲルハイム；治験中） プラミペキソールは非麦角アルカロイド系のドパミンアゴニストで，・・・欧米での二重盲検比較試験では初期のパーキンソン病に対する単独療法で，・・・進行したパーキンソン病に対しても日常生活動作と運動障害の改善，ｏｆｆ期の短縮，Ｌ－ドパの減量が認められた６）。・・・わが国では第ＩＩＩ相臨床研究に入っている。 ・・・ ４．カテコール－０－メチル転移酵素阻害薬 ・・・ １）トルカポン（Ｔｏｌｃａｐｏｎｅ，Ｒｏ４０－７５９２） （日本ロシュ；申請中） トルカポンは，スイスのロシュ社によって開発されたＣＯＭＴ阻害薬で・・・Ｌ－ドパの代謝を選択的かつ可逆的に阻害する。・・・Ｌ－ドパ／ＤＣＩ（脱炭酸酵素阻害剤）治療下でのｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆにも効果を認めた。 ・・・トルカポンは薬効の動揺を示すパーキンソン病患者で調子の良い時間を増加させる効果が分かっている。・・・ ・・・ ２）エンタカポン（Ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ，ＯＲ－６１１） （ノバルティス；わが国では未治験） ・・・わが国での治験はないが米国，欧州では治験が終了し，現在認可申請中である。Ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象を示すパーキンソン病患者で効果があると報告されている。」 ・甲５２ｃ（４３頁右欄１～１３行） 「 ５．アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト （ＫＷ－６００２）（共和発酵；治験中） ＫＷ－６００２（８，１，３－ｄｉｅｔｈｙｌ－３，７－ｄｉｈｙｄｒｏ－７－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｐｕｒｉｎｅ－２，６－ｄｉｏｎｅ）は，アデノシンＡ２Ａ受容体に特異的な拮抗作用を有するキサンチン誘導体である。・・・アデノシンＡ２ＡアンタゴニストはＭＰＴＰ（パーキンソニズム発症神経毒）投与のサルにおいてジスキネジアを中心とした運動障害を有意に改善すると報告されている１８）１９）。欧米で第ＩＩ相臨床試験が終了している。」 ２ 丙号証の記載事項 ［丙７（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１年，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．７，ｐ．１４４７～１４５７）に記載された事項］ ・丙７ａ（タイトル及び要約） 「総説 大脳基底核におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の生理的・病態生理的機能の新たな側面 現在、アデノシンＡ２Ａ受容体の機能的役割に関心が高まっている。脳内での分布は大脳基底核に限定され、特に線条体に豊富であり、運動行動のコントロールで重大な役割を担っていると考えられている。実際に、新たに開発されたＡ２Ａ受容体選択的アンタゴニストは運動機能に深い影響を及ぼし、数種の動物モデルで抗パーキンソン病活性を示す。・・・ＧＡＢＡ作動性シナプス神経伝達は、シナプス前終末のＡ２Ａ受容体を介してアデノシンにより制御されている。Ａ２Ａアンタゴニストによってこの調節機能を遮断すると、パーキンソン病状態における線条体のドーパミン枯渇により誘発された線条体－淡蒼球の異常な神経細胞活動が修復される可能性がある。Ａ２Ａ受容体アンタゴニストはパーキンソン病治療に新たな治療の可能性をもたらす。」 ・丙７ｂ（１４４８頁左欄２３～３３行、同頁右欄３～６行及び１０行～最下行） 「１． Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの生化学的及び薬理学的な特徴付け １．１． 生化学的特性１３－１５，３０） 最初のアデノシン受容体アンタゴニストは、Ａ２Ａ受容体に対して選択性がわずか、あるいは全くないカフェインやテオフィリンなどのキサンチンであった。その後に・・・ＫＦ１７８３７などのＡ２Ａ受容体に選択性があるアンタゴニストの開発に至った。 ・・・ ＫＷ－６００２にはＫＦ１７８３７と同様にＡ２Ａ受容体への効力と選択性がある。・・・ラット前脳のＡ１受容体に比べてＡ２Ａ受容体に６８倍の選択性がある。・・・ １．２． 薬理学的特性－パーキンソン病の動物モデルにけるＡ２Ａ受容体アンタゴニストの作用 線条体の重要な機能の一つが運動の協調であるため、多くの報告がＡ２受容体のアゴニスト及びアンタゴニストを用いて、自発運動活性及び行動におけるＡ２Ａ受容体の役割に焦点を置いてきた３２－３５）。しかし、これらの初期の研究ではテオフィリンやカフェインのような非選択的アデノシン受容体アンタゴニストを使用していたので、運動反応へのＡ２Ａ受容体の寄与を評価するのは困難であった。ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２を用いることで、種々の動物モデルでＡ２Ａ受容体の遮断が運動反応にどのように影響を及ぼすかを観察することが可能になった。この結果、これらのＡ２Ａアンタゴニストが数種類のげっ歯類の行動モデルで運動障害を改善した２４－２７）。特に、ＫＷ－６００２はレセルピン処置マウスで自発運動活性の増加を誘発することができ、げっ歯類でハロペリドール誘発のカタレプシーを逆転させた２５）。 ６－ヒドロキシドーパミンを片側に注射すると、注射した側の黒質線条体のドーパミン作動性神経細胞を優先的に破壊する。黒質線条体経路の片側病変の発生後、ドーパミンアゴニストは反対側への活発な回転行動を生じさせる。このモデルは、抗パーキンソン病効果を評価するのに最も信頼のおけるげっ歯類のモデルの一つである。実際に、ＫＷ－６００２は、ドーパミンアゴニスト又はＬ－ドーパにより生じた回転応答を増強することが判明した２７）。 １－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）は、霊長類においてパーキンソン病発生を伴うドーパミン作動性の細胞死を生じる。この疾患モデルでは、ヒトにおける薬物作用の高度な予測が可能である。ＭＰＴＰ処置した霊長類にＫＷ－６００２を経口投与すると、運動障害を有意に逆転するのと連動して自発運動活性に中程度の増加をもたらす。この作用は常同症などの異常な運動や、悪心や嘔吐、その他の明らかな末梢性副作用は伴わなかった２８，２９）。全てのドーパミン作動性薬に応答してジスキネジアを呈するＭＰＴＰ処置霊長類において、ＫＷ－６００２が異常な不随意運動を誘発しなかったことは非常に興味深い。重要なことに、ＫＷ－６００２を反復投与しても、その抗パーキンソン病作用に対する耐性は生じなかった。」 ・丙７ｃ（１４４９頁左欄１行～１４５１頁左欄の項目「２．」及びＦｉｇ．１．、並びに、１４５２頁左欄下から１５～１３行及び同頁同欄下から３行～同頁右欄下から１６行） 「２．大脳基底核及びＡ２Ａ受容体の神経調節機能 ２．１． 大脳基底核の機構の現在のモデル 大脳基底核は終脳に位置しており、いくつかの互いに連結した核、すなわち線条体、淡蒼球外節（ＧＰｅ）、淡蒼球内節（Ｇｐｉ）、黒質緻密部（ＳＮｃ）、黒質網様部（ＳＮｒ）及び視床下核（ＳＴＮ）で構成されている（図１）。 線条体は大脳基底核の主要な構成要素である。線条体神経細胞は大量のグルタミン酸作動性興奮性入力を受け取る（図１．皮質線条体経路）。線条体の主要な神経細胞集団の代表は中型有棘神経細胞であり、全線条体神経細胞のほぼ９５％を占め、神経伝達物質の一つとしてガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を使用する。線条体細胞の残りの５％は、ＧＡＢＡ作動性でコリン作動性介在神経細胞をはじめする無棘介在神経細胞で構成されている。中型有棘神経細胞は線条体において知られている唯一の投射神経細胞であり、その出力は、直接路と間接路の両方を介して、大脳基底核の主要な出力核すなわちＧｐｉ及びＳＮｒへ向かう（図１）。線条体黒質の直接路の神経細胞はＧＡＢＡに加えてサブスタンスＰ／ダイノルフィンを含有しており、線条体からＧｐｉ／ＳＮｒへ直接投射する。それらの神経細胞は直接的な抑制作用をＧｐｉ／ＳＮｒの神経細胞にもたらす。線条体－淡蒼球の間接路の線条体神経細胞は、ＧＡＢＡに加えてエンケファリンを含有しており、Ｇｐｅ及びＳＴＮでのシナプス結合を介して線条体をＧｐｉ／ＳＮｒに結合する。この結合の連鎖は次のようになっている（図１、図２－（ａ）も参照のこと）。（１）線条体からＧｐｅへの抑制性のＧＡＢＡ作動性投射；（２）ＧｐｅからＳＴＮへの抑制性のＧＡＢＡ作動性投射；（３）ＳＴＮからＧｐｉ／ＳＮｒへの興奮性のグルタミン酸作動性投射。その結果、間接路の神経細胞を刺激すると、Ｇｐｅが抑制され、ＳＴＮが脱抑制されてＧｐｉ／ＳＮｒが興奮する。こうして、直接路からの抑制性入力と間接路からの興奮性入力の相反する作用は、大脳基底核の出力活性に影響を及ぼす。Ｇｐｉ及びＳＮｒは視床核へ抑制性入力をもたらし、そして視床核は、運動をコントロールする皮質領域へ興奮性神経細胞を投射する（視床－皮質経路）。直接路の活性増加は運動促進と関連し、間接路の活性増加は運動抑制と関連する。 このシナプスネットワークヘのドーパミン作動性入力は、線条体へ投射するＳＮｃの神経細胞から来る。パーキンソン病では、ドーパミン作動性神経細胞の変性がきっかけとなり、大脳基底核ネットワーク全体に影響が及ぶ機能的変化のカスケードが生じる。線条体のレベルでは、ドーパミンは直接路に沿った伝達を促進し、間接路に沿った伝達を抑制するようであり、どうやらこの二つの相反する作用は、線条体黒質神経細胞のドーパミンＤ１受容体及び線条体－淡蒼球の神経細胞のＤ２受容体にそれぞれ媒介されるようである。直接路と間接路の活性間の不均衡と、結果として生じるＧｐｉ／ＳＮｒの変化が、大脳基底核障害の運動低下及び運動充進という特徴を理由づけると考えられる。 さらに最近では、アデノシンが、線条体のＡ２Ａ受容体を介して機能的応答に重要な役割を演じているようであると認識されている。重要なことに、Ａ２Ａ受容体は、間接的な線条体－淡蒼球経路の中型有棘神経細胞という亜集団に特異的に発現しているが、直接的な線条体黒質経路では発現していない１７）。 ［図：0001422768000031.jpg］ ２．２． アデノシンはＡ２Ａ受容体を介してＧＡＢＡ作動性回路を調節する 我々は、電気生理学的技術、細胞内記録、及びホールセルパッチクランプ記録を用いて、ラット線条体切片において、中型有棘投射神経細胞でのアデノシンＡ２Ａ受容体が媒介する脱抑制の機序を発見した３４）。Ａ２Ａ受容体が媒介する機序を同定するのに非常に有用な手段として、新たに開発されたＡ２Ａ受容体選択的アンタゴニストＫＦ１７８３７と共に選択的アゴニストＣＧＳ２１６８０を使用した。このようにして、線条体内の刺激により惹起した抑制性シナプス後電流（ＩＰＳＣｓ）を、Ａ２Ａアンタゴニストにより選択的に阻害される様式で、Ａ２Ａアゴニストが抑制することを、我々は実証した。このことから、Ａ２Ａ受容体は、これらの線条体神経細胞に向けられるＧＡＢＡ作動性シナプス伝達の抑制に働くことが示される。さらに我々は、微小のＩＰＳＣｓ＊を分析することにより、アデノシンによるＧＡＢＡ作動性シナプス伝達のこの抑制がシナプス前Ａ２Ａ受容体により媒介されるが、シナプス後Ａ２Ａ受容体によっては媒介されないことを示した３８）。実際に、線条体シナプトソームでの実験では、ＣＧＳ２１６８０は（ＫＦ１７８３７により遮断される形で）ＧＡＢＡ放出を阻害しており、このことは、線条体神経終末にあるＡ２Ａ受容体を介して、アデノシンによりＧＡＢＡ放出が抑制されることを示している６７）。 以上の結果は、Ａ２Ａ受容体は、中型有棘投射神経細胞のＧＡＢＡ媒介性の阻害を弱めることにより、線条体の投射神経細胞の活性を制御していることを意味した。 線条体では、有棘投射神経細胞におけるＧＡＢＡ受容体へのＧＡＢＡ作動性の入力は、軸索側枝（分枝）及びＧＡＢＡ作動性介在神経細胞から来ている可能性がある４０－４２）。軸索側枝からのＧＡＢＡ放出は、有棘神経細胞間の相互抑制を生じさせて線条体内のフィードバック抑制回路を受け持っている可能性があるのに対し、介在神経細胞からのＧＡＢＡ作動性入力はフィードフォワードの抑制機序を受け持っているはずである。したがって、これらの線条体神経終末のＡ２Ａ受容体をアデノシンが活性化すると＊＊、これらの抑制機序の片方あるいは両方を弱めて、投射神経細胞活動の活性の増大をもたらす可能性がある。 我々は淡蒼球（ＧＰ）ＧＡＢＡ作動性投射神経細胞で同様の電気生理学的方法を用いて、ＧＰ内において刺激により惹起されたＩＰＳＣｓをＣＧＳ２１６８０が（ＫＦ１７８３７により遮断される形で）増加させ、その増加はシナプス前Ａ２Ａ受容体に起因するが、シナプス後Ａ２Ａ受容体には起因しないことを明らかにした。このことは、ＧＰでは、アデノシンはＡ２Ａ受容体を介してＧＡＢＡ作動性シナプス伝達をシナプス前性に増加することを示している３９）。 淡蒼球のＧＡＢＡ作動性投射神経細胞は、線条体の投射神経細胞ならびにそれらの軸索側枝から大量のＧＡＢＡ作動性の入力を受け取る３６）。・・・ＧＰのＡ２Ａ受容体は線条体の投射神経細胞の軸索終末に位置している可能性が最も高く、したがって、ＧＰでＡ２Ａ受容体が媒介するＧＡＢＡ作動性伝達の増加のほとんどは、線条体－淡蒼球の軸索終末で行われている可能性がある。 以上の知見から、大脳基底核におけるアデノシンの神経調節機能に対する新たな洞察が得られる。一つ目は、線条体の有棘投射神経細胞は、Ａ２Ａ受容体媒介性のコントロールを次の２つの異なるモードで受ける可能性があるということである。１）フィードバック／フィードフォワード機序による、ＧＡＢＡ作動性の軸索終末の線条体Ａ２Ａ受容体を介したその神経細胞活動のコントロール。・・・Ａ２Ａ受容体が媒介するＧＡＢＡ作動性の有棘投射神経細胞の活性のコントロールが、線条体出力の最も強力な決定因子である可能性がある。２）軸索終末からＧＰ投射神経細胞へのＧＡＢＡ放出のコントロール。これはＧＰのＡ２Ａ受容体を介してＧＰ神経細胞活動をより直接的にコントロールする可能性がある機序である。二つ目は、共に大脳基底核出力に影響を及ぼす非常に決定的ないくつかの働きをすると考えられている線条体及びＧＰにおいてアデノシンの調整作用が示されることは、注目すべきであるということである３６，３７，７５）。 Ａ２Ａ受容体によるこれらの「二重制御」は最近、ｉｎ ｖｉｖｏ微小透析実験でも実証された４８）。ＣＧＳ２１６８０をラット線条体に微量注入すると、淡蒼球でのＧＡＢＡ濃度が実際に増加した。線条体のＡ２Ａ受容体活性化によるＧＡＢＡのこの増加は、活動電位の終末への伝播を遮断するようにＧＰへ局所的に送達されたテトロドトキシンによって阻止された。さらに、ＣＧＳ２１６８０を淡蒼球内に注入すると、テトロドトキシンがあってもなくてもＧＰでのＧＡＢＡ値が増加した。 総合すると、Ａ２Ａ受容体は、線条体及びＧＰの両方において、ＧＡＢＡ作動性の軸索終末で線条体－淡蒼球間接路を二つの異なるモードでコントロールしている可能性がある。線条体－ＧＰ系の解剖学的な収束すなわち「漏斗状」という観点から、Ａ２Ａ受容体によるこの二重制御の機序は、より効率的に作用するはずである（図１を参照）。アデノシンは、Ａ２Ａ受容体を介して線条体－淡蒼球のＧＡＢＡ作動性投射神経細胞に対する特異的な神経調節物質として、大脳基底核系のコントロールに大きく寄与している可能性がある。」 「４． 神経伝達物質及びその他の神経調節物質の作用に及ぼすアデノシンＡ２Ａ受容体の影響 ・・・ ４．１． 線条体ドーパミン作動性の活性に及ぼす影響 ドーパミンＤ２受容体は線条体－淡蒼球の神経細胞でＡ２Ａ受容体と共発現する。Ａ２Ａ－Ｄ２受容体の相互作用が細胞膜内及び細胞内の双方で示されている６６，６７）。したがって、Ａ２Ａ受容体の刺激はＤ２受容体へのドーパミンの親和性に影響を及ぼし、Ａ２Ａ／Ｄ２を共トランスフェクトした細胞でのＤ２受容体媒介のＣａ２＋流入を相殺し、ｃ－ｆｏｓ発現に対するＤ２受容体媒介性の持続的抑制を無効にする。数多くの他の研究から、アデノシンＡ２Ａ受容体にはシグナル伝達、遺伝子発現、神経伝達物質放出、及び行動応答をはじめとする、Ｄ２受容体媒介性の作用に対し相反する作用があることが示された。そのため、Ａ２Ａ－Ｄ２の膜内の受容体－受容体相互作用及び細胞内シグナル伝達レベルでの下流の相互作用が、アデノシンアゴニスト及びアンタゴニストで観察された作用の多くの根底にある主な分子的機序と細胞的機序をもたらす可能性があることが提示されている６６，６７）。しかし、Ａ２Ａ受容体はＤ２受容体とは独立して作用できることを示すエビデンスが増えている。・・・最近、Ｄ２受容体ノックアウトマウス（Ｄ２Ｒ－／－）を用い、Ｄ２受容体の不存在下でのＡ２Ａ受容体機能が実証された６９，７０）。Ｄ２Ｒ－／－マウスにはパーキンソン病との類似性がある自発運動の表現型があり、線条体の有棘投射神経細胞に発現する神経ペプチド遺伝子のレベルで有意な変化がみられる６９）。Ｄ２Ｒ－／－マウスと野生型マウスでは、Ａ２Ａ受容体ｍＲＮＡ発現の分布や程度及び受容体の結合特性に差はなく、このことはＤ２受容体の欠如は、Ａ２Ａ受容体の特性に影響がないことを示している。Ａ２Ａ選択的アンタゴニストによりＡ２Ａ受容体を遮断すると、それらの自発運動活性及び運動協調が再建され、線条体のエンケファリンの発現を正常マウスのレベルまで低下させる７０）。以上の結果から、Ａ２Ａ及びＤ２受容体には、大脳基底核の神経細胞及び運動機能のコントロールに拮抗性ではあるが独立した活性があることが示される。」 ・丙７ｄ（１４５３頁右欄４行～１４５４頁左欄末行及び１４５３頁のＦｉｇ．２） 「５． アデノシンＡ２Ａ受容体とパーキンソン病 ５．１． パーキンソン病の病態生理 パーキンソン病（ＰＤ）は年齢の関連する神経変性障害である。ＰＤの主要な特徴は静止時振戦、固縮、運動緩慢（又は遅さ）、及び歩行障害である。パーキンソン病の主要な病態は、黒質緻密部（ＳＮｃ）におけるドーパミン作動性神経細胞の変性であり、それは運動症状発現の原因とされている線条体ドーパミン量の顕著な減少をもたらす７５）。このようなドーパミンの枯渇が、大脳基底核ネットワーク全体に影響を及ぼす機能的変化のカスケードのきっかけとなる。最も関連がある変化は回路の出力核ＧＰｅ／ＳＮｒの活動亢進である（図２－（ｂ））。このような活動亢進は直接的な線条体黒質経路と間接的な線条体－淡蒼球経路との不均衡に原因がある。パーキンソン病又は霊長類のＭＰＴＰ処置のいずれでも、黒質線条体のドーパミン作動性経路の破壊に続いて、間接的な線条体－淡蒼球経路の活動変化が生じる。したがって、現在のモデルでは、線条体－淡蒼球の間接路における全体的な活動の増加が強調されている（図２－（ｂ））３７，７６，７７）。線条体におけるドーパミンの欠乏はＧＰｅでの持続性の神経細胞活動の減少、ＳＴＮの脱抑制、そしてＧＰｅ／ＳＮｒの過剰な駆動をもたらす。この結果として皮質運動野の促進作用が低下し、その後に無動や運動緩慢が発現する。 特に関連があるのは、ＭＰＴＰ処置されたサルの線条体の方が正常な対照サルよりもアデノシン（及びその代謝産物イノシン）の細胞外レベルが高いという知見である７８）。 ５．２． Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの提案される作用機序 Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、線条体及びＧＰにおけるＡ２Ａ受容体を介したＧＡＢＡ作動性神経伝達の二重のコントロールを遮断し、これは、黒質線条体のドーパミン作動性システムの脱神経により発現した間接路の過剰な活性化の抑制をもたらす。これにより、線条体－淡蒼球／線条体黒質の神経細胞の不均衡が正常な状態に移行し（図２－（ｃ））、結果的に運動機能が回復する可能性がある。 実際に、黒質線条体経路の片側の病変に続いて、同側の線条体及びＧＰでは細胞外ＧＡＢＡの基礎レベルが増加した４７）。ＫＷ－６００２は、ドーパミンアゴニストが誘発した回転を増強するのと同じ用量範囲において２７）、障害ラットのＧＰで細胞外ＧＡＢＡ値の顕著かつ持続的な減少を生じた４７）。６－ヒドロキシドーパミンによる破壊は、線条体のエンケファリンｍＲＮＡ発現を増加させ（これは線条体－淡蒼球の神経細胞の活動亢進を示す）、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストはエンケファリンｍＲＮＡ発現の増加を逆転させる（Ａｏｙａｍａら、未発表のデータ）。ドーパミンＤ２受容体選択的アンタゴニストのエチクロプリドには、エンケファリンのｍＲＮＡ発現が増加するという点においてドーパミン欠乏と類似の作用、すなわちＡ２Ａアンタゴニストにより逆転される作用がある２４）。 これらの結果は、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストについての以上の提案された抗パーキンソン病機序が、実際に線条体－淡蒼球の神経細胞において働いていることを示している。ＡＣｈ放出に対するＡ２Ａ受容体媒介性の刺激及び線条体－淡蒼球の神経細胞でのドーパミンＤ２受容体との相互作用がＡ２Ａアンタゴニストの抗パーキンソン病機序に寄与しているかもしれないが、それらの寄与についてはさらなる研究がまだ残っている。」 「 ［図：0001422768000032.jpg］ 」 ・丙７ｅ（１４５４頁右欄１～２９行） 「６． 結論における所見 アデノシンは、線条体－淡蒼球の間接路のＡ２Ａ受容体に作用することにより、大脳基底核機能をコントロールし得る特異的な神経調節物質である。Ａ２Ａアンタゴニストにより線条体－淡蒼球の調節機能を遮断すると、抗パーキンソン病活性が生じる。 ドーパミン前駆物質Ｌ－ドーパを用いたドーパミン補充戦略は、パーキンソン病療法での主要な治療法であり、実質的に全ての患者に劇的な恩恵をもたらす。しかし、Ｌ－ドーパ療法には大きな限界があり、Ｌ－ドーパ治療は、５～１０年後に圧倒的多数の患者で不随意運動やジスキネジアなどの一連の合併症が発生することと関連している。Ａ２Ａ受容体アンタゴニストはＭＰＴＰ－霊長類モデルでジスキネジアを惹起することなく運動障害を逆転させる。Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは作用機序がドーパミン作動薬とは全く異なっており、パーキンソン病治療に新たな治療の可能性をもたらす。このようなコンセプトにより、ＫＷ－６００２は現在、特発性パーキンソン病に関する臨床試験中である。さらに、最近の研究の多くが運動合併症の原因となる機序の理解に焦点を置いているが、今後のＡ２Ａ受容体の研究は、大脳基底核機能の生理機能及び病態生理と共にパーキンソン病を理解するための新たな鍵をもたらすはずである。」 ［丙１６（「パーキンソン病治療薬－アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬（ＫＷ－６００２）など－」日本臨牀、２００２年１月１日発行、６０巻１号、１１２～１１６頁）に記載された事項］ ・丙１６ａ（１１２頁左欄１行～１１３頁右欄９行） 「パーキンソン病は，中脳黒質緻密層から線条体に投射するドーパミン作動性ニューロン細胞死に起因して起こり，線条体でのドーパミン含量が正常の２０％以下になると臨床的に安静時振戦，歯車様固縮，無動，姿勢反射障害の四大症候を呈すると考えられている．病理学的には黒質の選択的神経細胞死とレビー小体の出現を特徴とし，理論的な原因療法は神経細胞死抑制であるが，このような治療法はいまだ存在しない．したがって，病気の進行は阻止できないものの，不足したドーパミンを補充するＬ－ドーパ製剤（レボドーパ）の対症療法が基本となる． ところが，その長期間使用により，ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象，ｏｎ－ｏｆｆ現象といった効果の動揺，ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａなどの不随意運動，精神症状が出現し，十分な治療効果が得られぬケースが多く，長期的Ｌ－ドーパ製剤療法の最大の問題点となっている．こうした諸問題を克服するために開発されたのがドーパミン作動薬である．・・・ しかしながら，ドーパミン作動薬はＬ－ドーパ製剤に比べて，効果が弱いため，長期投与（３－５年）では病状進行に伴い，単独では十分な症状改善が得られず，Ｌ－ドーパ製剤を治療計画に加えねばならなくなる．こうしたドーパミン系を中心とした従来の治療法とは一線を画する治療法として有力視されているのが，アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬である．アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬は，パーキンソン病患者において機能不全に陥っている線条体ニューロンを，本来の健常なニューロンへと再構築する効果が期待されている． 本稿では，この新しいタイプの抗パーキンソン病薬として魅力的なアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬につき概説する． Ｉ．アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬がなぜパーキンソン病治療で注目されたのか？ カフェインなどのメチルキサンチンはホスホジエステラーゼ活性を阻害し，細胞内ｃＡＭＰ濃度を増加させることが知られている．ドーパミンにもＤ１受容体を介して同様の効果が認められ，パーキンソン病でもカフェインのＬ－ドーパ製剤増強効果が期待されていた．実際に，６－ＯＨＤＡで中脳黒質ドーパミンニューロンを傷害したラットではＬ－ドーパやドーパミン作動薬による治療増強効果が認められたが１），肝心なパーキンソン病患者には無効であった２）．一方，テオフィリンの使用ではＬ－ドーパとの併用でパーキンソン病患者に著明な症状改善が認められた３）． カフェインとテオフィリンの両者はアデノシンＡ１とＡ２受容体４）拮抗薬であり，脳内アデノシンＡ２Ａ受容体は線条体，側坐核，嗅結節５，６）に限局して分布している点から，アデノシンＡ２Ａ受容体が線条体での運動機能制御に重要な役割を果たしていることが推測された．更に、中脳黒質緻密帯のドーパミンニューロン変性は線条体のアデノシンＡ２Ａ受容体結合能に悪影響を及ぼすことなく，またパーキンソン病患者と健常者ではアデノシンＡ２Ａ受容体総数に差は認められないことが報告されていた７）． 以上の知見から、アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬がパーキンソン病治療薬として有用である可能性が示唆されたわけである．」 ・丙１６ｂ（１１４頁左欄５行～右欄下から８行） 「ＩＩＩ．アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬（ＫＷ－６００２）９） ＫＦ１７８３７１０）とＫＷ－６００２は協和発酵工業が創製した，アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用を有する新規化合物である．ＫＦ１７８３７，ＫＷ－６００２のラット線条体アデノシンＡ２ＡとＡ１受容体への結合は，それぞれの阻害定数（Ｋｉ）が１．０ｎＭ，６２ｎＭと２．２ｎＭ，１５０ｎＭであり，両者ともＡ２Ａ受容体に高親和性結合を示し，Ａ２Ａ受容体選択性はＡ１受容体よりもそれぞれ６２，６８倍勝っている．テオフィリンやカフェインなどの非選択的アデノシン受容体拮抗作用をもつ薬剤に比し，格段優れたＡ２Ａ受容体選択性と親和性が得られている．ＫＷ－６００２はＫＦＩ７８３７のジエチルアナログであるが，経口投与薬として９０倍ほど優れているため，現段階では最も優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬である．現在英国，日本において抗パーキンソン病薬として臨床開発中であるが，米国では既にパーキンソン病患者を対象としたフェーズＩＩ試験が先行している． ［Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ］ １．ＭＰＴＰを投与されたサルでの検討 無動，寡動，屈曲姿勢，筋固縮，振戦などヒトパーキンソン病患者とほぼ同様の症状を呈すばかりでなく，Ｌ－ドーパ製剤に対する反応性や嘔気・Ｌ－ドーパ誘発性ジスキネジアなどの副作用の出現もパーキンソン病患者とほぼ同一で，抗パーキンソン薬の効果判定に最適なモデル動物と考えられている．このサルにＫＷ－６００２投与を行うと１１），平均２倍程度の約１０時間持続する投与濃度依存性な基礎運動量の回復（健常ザルの運動量程度まで）を認めた．ところが，Ｌ－ドーパやドーパミン作動薬投与後に認められる健常ザルの運動量をはるかに逸脱した過剰な運動量増加１２）は引き起こすことはなく，ＫＷ－６００２投与の効果は，いわゆるＭＰＴＰを投与前のサルの状態を回復させるものであった１１）． 運動機能の回復は，ｃｈｅｃｋｉｎｇ ｍｏｖｅｍｅｎｔ，ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｏｓｔｕｒｅ，ｒｅａｃｔｉｏｎ ｔｏ ｓｔｉｍｕｌｉ，ａｌｅｒｔｎｅｓｓ の各項目において認められ，注目すべきことは，不随意運動，行動異常や嘔気・嘔吐などの副作用出現を認めなかったことである１１）．更に，ＫＷ－６００２投与によるこうした運動量回復は，脳内移行性に優れるアデノシン（ＡＰＥＣ）の脳室内投与で阻害されるが，アデノシンＡ１受容体選択的拮抗薬（ＤＰＣＰＸ）では影響を受けぬことから，アデノシンＡ２Ａ受容体の選択的阻害でパーキンソン病症状の回復が図られることが明らかとなった１３）． 更に，長期加療にて問題となるＬ－ドーパ誘発性ジスキネジアもほぼ完全抑制されることが明らかとなった１１）．また，ドーパミン作動薬で報告されている反復投与での耐性の出現は認められず，ＫＷ－６００２は慢性投与でも急性投与後に回復した運動量の維持が可能であった．少量のＬ－ドーパやドーパミンＤ２受容体アゴニストとの併用効果も確認され，パーキンソン病症状の回復への単独投与やＬ－ドーパ減量にも有用性が確認された１１）． ２．ドーパミンＤ２受容体ノックアウトマウスでの検討 パーキンソン病様の運動量の減少や協調運動の障害，カタプレキシー様行動が観察され，ＫＷ－６００２投与により運動量回復と強調運動の改善が得られている．減少していた線条体エンケファリンｍＲＮＡの発現も正常レベルまで回復し，アデノシンＡ２Ａ受容体の選択的阻害がパーキンソン病治療として有望であることが確認された．更に，アデノシンＡ２Ａ受容体とドーパミンＤ２受容体の機能はお互いに拮抗的で，しかも独立して基底核の運動機能制御に当たっていることが証明された１４）．」 ・丙１６ｃ（１１５頁右欄１４行～末行） 「 おわりに パーキンソン病の病態形成には，ドーパミン以外に，アデノシンＡ２Ａ受容体を介したアデノシンが極めて密接にかかわっていることが明らかとなった．その選択的な拮抗薬は従来のドーパミン系薬物加療で問題となる副作用の発現や耐性の問題を克服し，そのうえ，パーキンソン病で傷害された線状体内のコリン作動性ニューロンやＧＡＢＡ作動性ニューロンのネットワークを健常なレベルまで修復し，また維持する機能をもつと考えられる．こうしたＫＷ－６００２で期待される効果が，実際に病状の進行を認めるパーキンソン病の患者においてどのように発揮されるか，またより長期的投与で本当にドーパミン系薬物でみられた問題点を克服できるかどうかなど，現在進行中のパーキンソン病患者を対象としたフェーズＩＩ試験の結果が待たれるところである．」 ［丙２０（特許第２６１３３５５号公報（平成９年５月２８日発行））に記載された事項］ ・丙２０ａ（特許請求の範囲） 「【請求項１】 式（Ｉ） ［図：0001422768000033.jpg］ ｛式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってメチルまたはエチルを表し、Ｒ３は同一または異なって水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、Ｒ４は ［図：0001422768000034.jpg］ ［式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリール、・・・を表し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なってＯまたはＳを表す｝で表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とするパーキンソン氏病治療剤。」 ・丙２０ｂ（【００９３】～【００９４】） 「【００９３】試験例３ マウスパーキンソン氏病モデルの自発運動量に対する作用 １－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）投与によって急性のパーキンソン症候群が発症することが知られており、これは、臨床症状（筋固縮・無動・振戦）、病理所見（黒質－線条体系ドパミン神経の変性・細胞死）共に自然発症のパーキンソン氏病と酷似していることが知られている［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２１９巻，９７９頁，１９８３年］。さらに、マウスにＭＰＴＰを投与することによって、ヒトと全く同じパーキンソン症候群が発症することも確認された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２２４巻，１４５１頁，１９８４年］。 【００９４】特に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いたＭＰＴＰ投与による実験的パーキンソン氏病モデルはヒトのパーキンソン氏病と酷似していることが知られており［ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、５２８巻 １８１頁、１９９０年］、このマウスでは、線条体ドパミン含量が大きく低下している他、著名な自発運動の低下が見られる。 【００９５】７週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウス・・・を１群８匹用いて実験を行った。・・・ＭＰＴＰ最終投与３０分後に、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない懸濁液［Ｔｗｅｅｎ８０を添加した注射用蒸留水・・・；対照］をそれぞれ経口投与（マウス体重１０ｇ当り０．１ｍｌ）し、試験化合物投与３０分後から３０分間、マウスの自発運動量を・・・測定した。・・・効果の判定は、対照群と試験化合物投与群の値を比較することにより行った。・・・ 【００９６】結果を第５表に示した。 【００９７】・・・ ［図：0001422768000035.jpg］ 【００９８】・・・ ［図：0001422768000036.jpg］ 【００９９】・・・ ［図：0001422768000037.jpg］ ・・・ 【０１０６】試験結果によれば、従来よりパーキンソン氏病の治療薬として用いられているＬ－ドーパ（ドパミンのプロドラッグ）あるいはブロモクリプチン（ドパミンアゴニスト）は、それぞれ、３００あるいは４０ｍｇ／ｋｇの経口投与によりＭＰＴＰによる自発運動量の低下を抑制した。これに対して、本発明化合物は、１０ｍｇ／ｋｇあるいはそれ以下の投与量で抑制作用を示した。 【０１０７】試験例４ ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用 パーキンソン氏病は、黒質－線条体系ドパミン神経の変性・細胞死に基く疾患である。ハロペリドール（ドパミンＤ１／Ｄ２拮抗薬）を投与すると、シナプス後Ｄ２受容体遮断によりカタレプシーが惹起される。このハロペリドール誘発カタレプシーは、薬物投与によってパーキンソン氏病を再現する古典的なモデルとして知られている［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１８２巻、３２７頁、１９９０年］。 【０１０８】５週齢の雄性ｄｄＹマウス・・・を１群５匹用いて実験を行った。・・・ハロペリドール・・・を・・・マウス腹腔内に投与した。・・・ハロペリドール腹腔内投与１時間後に試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含まない懸濁液・・・をそれぞれ経口投与（マウス体重１０ｇ当り０．１ｍｌ）し、試験化合物投与１時間後に・・・カタレプシーを測定した。試験化合物は全て１０ｍｇ／ｋｇ 経口投与し、また、対照薬はＬ－ドーパ１００ｍｇ／ｋｇおよびベンセラジド２５ｍｇ／ｋｇ併用とし腹腔内投与した。・・・ 【０１０９】 スコア カタレプシーの持続時間・・・ 【０１１０】効果の判定は１群５匹のカタレプシースコアを合計し判定した（満点２５点）。合計スコアが２０点以下になった場合を作用ありと判定した。カタレプシー緩解反応動物数は、５例中のカタレプシースコアが４点以下となった例数を示した。カタレプシー緩解率は、対照群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコアの百分率として示した。また、試験化合物の５０％有効投与量（ＥＤ５０）を求める場合には、各用量群１０匹を用いて、カタレプシースコアが３以下の個体を作用ありと判定した。各用量群のカタレプシー緩解作用匹数から５０％有効投与量をｐｒｏｂｉｔ法により算出した。 【０１１１】結果を第６表に示した。 【０１１２】・・・ ［図：0001422768000038.jpg］ ・・・ 【０１１４】試験例５ ６－ヒドロキシドパミン（６－ＯＨＤＡ）誘発片側黒質－線条体ドパミン神経破壊ラットに及ぼす作用 齧歯類は、６－ＯＨＤＡにより片側黒質－線条体を破壊すると破壊側の線条体のドパミン受容体の感受性が亢進し、これにドパミン作用増強物質の投与を行うと破壊側とは逆側に回転行動を起こす［アクタ・フィジオロジカ・スカンジナヴィア（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．）、３６７巻、６９頁、１９７１年］。この動物モデルは、長い間パーキンソン氏病の優れた実験モデルとして位置づけられており、パーキンソン氏病治療薬の探索に用いられてきた［ニューロロジー・アンド・ニューロバイオロジー（Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．）、３３巻、１頁、１９８７年］。 【０１１５】雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット・・・。・・・ペントバルビタールナトリウム・・・麻酔・・・後、６－ヒドロキシドパミン臭化水素酸塩［６－ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ（６－ＯＨＤＡ） ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ・・・］８μｇを内側前脳束に注入して片側黒質－線条体神経を破壊した。・・・。 【０１１６】・・・アポモルヒネ・・・を皮下投与し、投与後６０分間に６－ＯＨＤＡ注入側とは逆方向に６００回以上の回転行動を示す動物を選び出した。回転行動は、自動回転行動測定装置で計測を行い、１８０°回転した場合を１回と判定した。 【０１１７】試験化合物の懸濁液（０．３％ＣＭＣ懸濁） 経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）３０分後に、アポモルヒネ０．１ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、５分毎１５０分間回転行動を観察した。・・・ 【０１１８】結果を第７表に示した。 【０１１９】・・・ ［図：0001422768000039.jpg］ 」 ・丙２０ｃ（【０１２７】） 「【０１２７】実施例２ （Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン（化合物２）」 ３ 乙号証の記載事項 ［乙１（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９年，Ｖｏｌ．５２，ｐ．１６７３～１６７７）に記載された事項］ ・乙１ａ（タイトル及びＡｒｔｉｃｌｅ ａｂｓｔｒａｃｔ） 「新しい選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストのＭＰＴＰ処置サルにおける抗パーキンソン作用 論文アブストラクト － 背景：Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ドーパ）による長期治療は、パーキンソン病（ＰＤ）患者における運動系の副作用にしばしば関わっている。新たな治療法を探索したところ、アデノシンをはじめとする他の神経修飾物質の役割を研究するに至った。これまでに特徴付けられた４種類のアデノシン受容体のうち、Ａ２Ａサブタイプは、エンケファリンを含み、主にドーパミン（ＤＡ）Ｄ２受容体を有する線条体淡蒼球出力ニューロンに特徴的に存在する（間接経路）。ＤＡ除神経ラットにおける研究は、アデノシンＡ２Ａ受容体の遮断がＰＤにおいて用いられるかもしれないことを示唆している。 目的：１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）処置サルを対象に、新たな選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２の抗パーキンソン作用を評価する。 方法：本研究では、あらかじめ薬物刺激されＬ－ドーパ誘発性ジスキネジアを呈している、ＭＰＴＰ曝露カニクイザル６匹を用いて、２種類の経口投与量（６０及び９０ｍｇ／ｋｇ）のＫＷ－６００２の単独投与又はＬ－ドーパ／ベンセラジド（５０／１２．５ｍｇ）との組合せ投与に曝露させることで、抗パーキンソン作用とジスキネテック効果の両方を評価した。 結果：ＫＷ－６００２を単独投与することにより、Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの有効性レベルに到達するほどの用量依存性抗パーキンソン応答が得られたが、これらの動物でジスキネジアを再現する可能性は低かった。組合せ投与の場合、ＫＷ－６００２はジスキネテック応答に影響を及ぼすことなしに、Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの運動活性に対する効果を増強した（最大３０％）。 結論：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、独自の抗パーキンソン作用を示すが、ジスキネジアを誘発する傾向は低下している。そのため、ＰＤ治療で有用な薬剤であるかもしれない。」 ・乙１ｂ（１６７３頁右欄２段落～１６７４頁左欄３段落） 「 他のアデノシン受容体が脳内に広く分布するのに対し２１、Ａ２Ａ受容体サブタイプは、ラット及びヒトにおいて、・・・実証されたように、線条体、側坐核、及び嗅結節に実質的に限定されている。線条体では、Ａ２Ａ受容体は、ＤＡ Ｄ２受容体を有したり２７，２８、エンケファリンを含有していたり２９，３０、淡蒼球外節（ＧＰｅ）に投射していたりするのと同じ中型有棘神経細胞に共発現する（間接経路）。さらに、Ａ２Ａ結合部位は、６－ヒドロキシドーパミンに曝露したラット１１及びモルモット２６、そしてＰＤのヒトの線条体でも維持されている２６。 上述のとおり、アデノシンアンタゴニストがパーキンソン病のラットモデルにおいてＤＡアゴニストの行動効果を誘発して増強することと、脳でＡ２Ａ受容体が特徴的に分布していることから、選択的Ａ２ＡアンタゴニストがＰＤ治療に有用な可能性があることが示唆された。現在入手可能なＡ２Ａ受容体に対する強力で選択的なアンタゴニストのうち３１、ＫＷ－６００２は新たに開発されたアデノシン受容体アンタゴニストであり、ラット線条体Ａ２Ａ受容体に対する親和性が・・・Ａｌ受容体に比べてＡ２Ａ受容体に約６８倍の選択性を示している３２。本研究で我々は、１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）に曝露したカニクイザルを対象に、ＰＤ症状を改善する可能性がある新たな治療法として、ＫＷ－６００２の単独投与又はＬ－ドーパとの組合せ投与での効果を評価した。 方法 動物と薬剤 本研究においては、体重３～４ｋｇの６匹のメスのカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を・・・用いた。・・・ 全ての動物は、まず、安定的にパーキンソン症状になるまで（すなわち、１月以上の間、５以上の変化のないディスアビリティ・スコア）、神経毒であるＭＰＴＰ（用量あたり２～３ｍｇ）の皮下注射によって毎週処置された。・・・この目的の達成のための所用期間は１～４４週で変動した。その後、数か月に渡ってＬ－ドーパ／ベンセラジドを用いた継続的な処置によってジスキネジアを誘発した。・・・」 ・乙１ｃ（１６７４頁右欄５段落～７段落及び最下段落１～２行、並びに、Ｆｉｇｕｒｅ １．，２．） 結果 自発運動 単独投与されたＬ－ドーパ／ベンセラジド（５０／１２．５ ｍｇ）は、平均運動カウントによって示されるように、自発運動に対し刺激効果を生じさせ、それは平均基剤対照値に比べて有意に増加した（図１）。使用した投与量において、自発運動活性における効果はＬ－ドーパ／ベンセラジドの経口投与後４５分で生じ、そして平均で９０分持続した。 ＫＷ－６００２は、ゼラチンカプセルに入れて６０及び９０ｍｇ／ｋｇで単独投与したとき、自発運動に対し、Ｌ－ドーパ／ベンセラジドによってもたらされたのと近い程度の有意な刺激効果を生じた（図１参照）。６０ｍｇ／ｋｇでは、ＫＷ－６００２の投与後６０分で応答が現れ、そして約７５分持続したが、これに対して、高用量の当該試験薬物では、ＫＷ－６００２の投与後４５分で応答が現れ、そして平均で９０分持続した。 Ｌ－ドーパ／ベンセラジドと組合せ投与されたＫＷ－６００２は、６０ｍｇ／ｋｇにおいて、Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの運動活性に対する作用をわずかに上昇（＋１０％）させた（図１参照）。しかしながら、９０ｍｇ／ｋｇにおいて、ＫＷ－６００２は、Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの自発運動活性に対する作用を有意に増強（＋３０％）させた（図１参照）。Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの作用の持続時間と比べて、明確な増強は認められなかった。 障害及びジスキネジアの改善 ・・・ ・・・ 試験したＫＷ－６００２の２つの投与量ともパーキンソン症状を有意に改善した（図２上参照）。・・・ ［図：0001422768000040.jpg］ 図１．Ｌ－ドーパ、ＫＷ－６００２、又は、両方の単回投与後の自発運動のカウント 各処置後６時間の間の各々記録された合計の運動のカウントは、全ての６匹の動物について平均された。値は、反復測定分散解析及びこれに続くフィッシャーの最小有意差確率検定によって、比較された。カウント±標準誤差、＊ｐ＜０．０５（対対照）、＊＊ｐ＜０．０１（対対照）、†ｐ＜０．０５（対Ｌ－ドーパ） ［図：0001422768000041.jpg］ 図２．Ｌ－ドーパ、ＫＷ－６００２、又は、両方の単回投与後の抗パーキンソン応答（上）及びジスキネテック（運動障害）応答（下） 各処置についてピークの効果において各々記録されたパーキンソン（上）及びジスキネテック（運動障害）のスコアは、全ての６匹の動物について平均された。値は、フリードマンのノンパラメトリック検定によって、比較された。スコアは±標準誤差によって表示されている。＊＊ｐ＜０．０１（対対照）」 ・乙１ｄ（１６７５頁左欄最下段落～１６７６頁左欄１段落） 「 考察 ＫＷ－６００２の抗パーキンソン効果 今回の結果から、ＭＰＴＰ曝露カニクイザル霊長類において、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（ＫＷ－６００２）を経口投与すると、用量依存性の抗パーキンソン応答が生じ、かつＬ－ドーパが誘発した自発運動応答が増強されることが示されている。これらのデータは、パーキンソン病のげっ歯類モデルで実施された過去の研究と一致する１２－１６，３３。興味深いことに、Ｋａｎｄａら３４は、最近、別の霊長類種であるＭＰＴＰ投与のコモンマーモセットを用いて、ＫＷ－６００２を経口投与すると運動障害が用量依存的に逆転されたと報告した。ＫＷ－６００２のパーキンソン病を逆転するこの能力は、２１日間繰り返し毎日投与しても維持され、耐性はみられなかった。 ＫＷ－６００２などのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、このような行動効果を仲介する正確な機序は依然として不明である。・・・実際に、ラット線条体膜においてアデノシンＡ２Ａ受容体を刺激するとＤＡ Ｄ２受容体の親和性が低下し３５、ＤＡ脱神経は相互作用の増加をもたらす３６。以上のデータはＤＡ欠乏げっ歯類での行動試験で得られたデータ９，３７と合わせると、アデノシン受容体アンタゴニストの自発運動活性への増強効果は、このＡ２Ａ－Ｄ２相互作用により仲介されている可能性があることを示唆している。Ａ２Ａ受容体の活性化がアデニル酸シクラーゼを刺激するのに対して１７、ＤＡ Ｄ２受容体の活性化はそれを阻害する３８ことから、同一ニューロンでのアデノシンＡ２Ａ受容体及びＤＡＤ２受容体の共発現も、二次メッセンジャーレベルでの相互作用を説明しうる。さらに、基底核において、アデノシンＡ２Ａ受容体がアセチルコリン及びＧＡＢＡ仲介の神経伝達の両方を制御するという、神経化学研究からのエビデンスがある３９－４１。このような調節も随意運動の制御に関与している可能性がある。」 ［乙２（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９５年，Ｖｏｌ．７０１，ｐ．１３～１８）に記載された事項］ ・乙２ａ（１３頁要約） 「大脳基底核におけるドーパミン受容系の変化は、パーキンソン病のレボドパ治療を困難にするウェアリング・オフ変動の発病の原因であると示唆されてきた。グルタミン酸作動性のメカニズムの関連する線条体遠心性経路機能の変化への関与を評価するために、我々は、片側パーキンソン病ラットに対するレボドパの継続的な投与が生じさせる運動応答の変化を、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の遮断が修正する能力について調べた。片側にのみ６－ドロキシドーパミンによって障害を負わせたラットは、３週間に渡って１日２回レボドパ／ベンセラジド（２５／６．２５ｍｇ／ｋｇ）を投与され、ウェアリング・オフ現象を伴うパーキンソン病患者に生じているのと同様の、レボドパへの運動応答の持続時間の累進的な短縮を示した。これらの動物に対する、ＭＫ－８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）の全身性の単回投与は、回転の持続時間の減少を完全に反転させた（Ｐ＜０．０１）。ＮＭＤＡアンタゴニストの線条体内注射は、レボドパ反応の延長にさらに効果的であった（Ｐ＜０．０１）が、黒質内注射されたＭＫ－８０１は、レボドパ誘発回転の持続時間に統計的に有意な変化を生じなかった。回転強度は、ＭＫ－８０１投与の全ての経路によって影響を受けなかった。これらの結果は、特に線条体でＮＭＤＡ受容体を遮断できる薬剤が、進行性パーキンソン病患者の運動変動を改善するのに役立つ可能性があることを示唆している。」 ・乙２ｂ（１３頁左欄４～１６行） 「‘ウェアリング・オフ’型の変動は、多くの場合、最初に現れる運動合併症であり、レボドパへの応答の持続時間が累進的に短縮することを反映している。この短縮は、前シナプスにおけるドーパミン作動性の末端によって通常は提供されるドーパミンの貯蔵が失われることに起因すると、従前は考えられてきた［１４，２３］。しかしながら、最近の証拠は、ウェアリング・オフ現象の発病にとって、後シナプスにおけるメカニズムが最も重要な関与をすることを示唆している［５］。 パーキンソン病のラットに対する継続的なレボドパの投与はラットの運動応答の持続時間の顕著な減少をもたらし、これは、パーキンソン病患者における‘ウェアリング・オフ’現象に擬するものである［２８］。」 ［乙３（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１年６月，Ｖｏｌ．５６（Ｓｕｐｐｌ ５）、Ｓ１～Ｓ８８頁中Ｓ１～Ｓ１３頁の抜粋）に記載された事項］ ・乙３ａ（Ｓ１０頁右欄３５～５２行） 「パーキンソン病（ＰＤ）の早期の間は、レボドパを単回投与した後の臨床応答は、レボドパの血漿中の半減期が約６０～９０分という比較的短い時間であるにもかかわらず、安定していて長期間（＞４時間）続く１３４。実際、投与が失念されてもその利益はしばしば維持される（「持続時間の長い応答」）。ＰＤが進行すると、患者はウェアリングオフ作用を経験し始め、レボドパ投与後の運動利益は持続時間が減少し、４時間未満しか続かない（「持続時間の短い応答」）。時間が経つと、レボドパの血漿中の薬物動態は疾患の過程を通して変化しないままであるが、レボドパの単回投与後の利益の持続時間はどんどん短くなり、血漿中の薬物半減期に近づく１３５－１３７。最終的に、患者は、「オン」期と「オフ」期の間の急で予測できない変動を経験し始めることもあり、これは「オン－オフ」現象として知られるものである。」 ・乙３ｂ（Ｓ１３頁左欄７～３５行） 「運動合併症の原因となっている要因がより明らかになりつつある１６０，１７０。軽度、中程度及び重度の疾患を有するＰＤ患者のグループにおけるレボドパ注入後の運動応答の持続時間は、全てのグループが同程度の血漿レボドパ薬物動態を有するという事実にもかかわらず、疾患の重症度と逆の相関がある１３７，１３８。これらの知見は、進行期のＰＤ患者における運動変動が、ドーパミン作動性末端の喪失によるレボドパ貯蔵能の低下と関係するという考えを生じさせた１７１。しかしながら、ドーパミン作動性末端内に貯蔵されないアポモルヒネの注入後に同様の知見が得られている１７２，１７３。これらの知見は「貯蔵仮説」によって説明することができない。さらに、レボドパを繰り返し投与して処置された６－ＯＨＤＡ－損傷の齧歯類においては、病変は安定していてレボドパ貯蔵能はおそらく変わっていないが、運動応答の持続時間の短縮が生じる１７４。これらの知見は、運動合併症の発症に対して後シナプス（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ）の構成要素が存在するという考えを支持する。運動合併症は、前シナプス（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ）及び後シナプスの両方の事象が関係していて、これには、ドーパミン受容体の正常でない間欠的な刺激、下流ニューロンにおける遺伝子及びタンパク質の調節不全、及び、大脳基底核の出力ニューロンにおける発火パターンの変更が含まれることが現在明らかになっている（より詳細な議論についてはＯｌａｎｏｗ ａｎｄ Ｏｂｅｓｏ１７０を参照）。」 ［乙１７（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２５， Ｎｏ．１，ｐ．２５～３１）に記載された事項］ ・乙１７ａ（タイトル及びＳｕｍｍａｒｙ） 「パーキンソン病に対するアデノシンＡ２Ａアンタゴニストであるテオフィリンの二重盲検クロスオーバー、プラセボ対照試験 要約：実験動物においてアデノシンＡ２Ａ受容体の遮断はレボドパの効果を増強することから、パーキンソン病（ＰＤ）に対する新規の非ドーパミン系薬物療法の標的となりうる可能性がある。非盲検試験の結果、非特異的アデノシンアンタゴニストであるテオフィリンが進行期ＰＤ患者におけるパーキンソン病症状を改善し、オン時間を増加することが示唆されている。二重盲検、クロスオーバー、プラセボ対照試験で、著者らはＰＤ患者１０名を対象とし、安定した血漿中テオフィリン濃度（投与１５日後に１０～２０μｇ／ｍＬ）がレボドパの長期的な反応及び短期的な反応を調節する可能性について試験した。統一パーキンソン病評価スケールのジスキネジアを含む検討した全ての変数において、レボドパの効果持続時間はテオフィリンによって延長したものの、レボドパによってもたらされた最大の改善効果及びレボドパ効果の持続時間はプラセボと有意差はなかった。副次変数の「無動」のみが急性レボドパ試験（短期的な反応）の期間中にテオフィリンによってより長く有益な反応を示す統計学的な傾向がみられたものの、レボドパ中止（長期的な反応）中にテオフィリンによって振戦は悪化した。レボドパに追加投与した被験薬の亜急性過程で差は認められなかった。この探索的試験の期間中、テオフィリンの効果は、進行期ＰＤ患者において、レボドパの抗パーキンソン活性を明らかに増強させるほど、又は、オン時間を増加させるほど十分な強度ではなかった。」 ・乙１７ｂ（２５頁左欄２段落～２６頁左欄２段落） 「メチルキサンチン（３）によって阻害されるＡ１及びＡ２Ａ受容体サブタイプのみが、ほ乳類の中枢神経系に豊富に存在すると報告されており、Ａ１受容体は神経伝達物質の放出を阻害し、Ａ２受容体は運動制御に関連する数種の伝達物質系の放出を促進する（４）。 パーキンソン病（ＰＤ）において特に関心が持たれるアデノシンＡ２Ａ受容体サブタイプ（５，６）は、ほ乳類の脳における分布が限定され、線条体に豊富に存在し、そこで線条体のγ－アミノ酪酸を放出する出力ニューロンのニューロン活動を調節する（７，８）。線条体のＡ２Ａ受容体結合部位の集積はγ－アミノ酪酸及びエンケファリンの標的部位（すなわちＧＰｅ）内で認められるが、γ－アミノ酪酸ニューロン及びサブスタンスＰニューロンのＧＰｉ及びＳＮｒ標的内には認められない（９）。サル成体及びヒト線条体のｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション試験の結果、線条体ではアデノシンＡ２Ａ受容体のメッセンジャーリボ核酸の発現が多く、ドーパミンＤ２受容体及びプレプロエンケファリンＡのメッセンジャーリボ核酸と広く共局在化していることが明らかにされている（１０）。 Ａ２Ａ受容体遮断の結果、ドーパミン神経系を除神経した実験動物の自発運動は顕著に刺激されたが（１１－１３）、Ａ２Ａ受容体を刺激すると運動性低下を誘発（１４－１６）し、これはＤ２受容体介在性神経伝達の直接的な低下を介した作用と推定される。また、著者らや他の研究者らが示しているように（１７－２０）、ＳＣＨ５８２６１又はＫＷ－６００２（１２）などのＡ２Ａ受容体アンタゴニストの前投与並びにメチルキサンチン類のカフェイン及びテオフィリンの前投与によって、ＭＰＴＰを投与したマーモセットにおけるレボドパの抗パーキンソン病効果は増強され、６－ヒドロキシドーパミンによる片側除神経ラットでは、レボドパ及びドーパミン受容体作動薬アポモルフィン及びピリベジルによって発生した反対側回転が亢進する。このことから、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストはＰＤにおけるレボドパの効果を増強させるために有用である可能性が示唆された。 非盲検試験で、非特異的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストのテオフィリンによって、進行期ＰＤ患者においてパーキンソン病症状が改善し（２１）、オン時間が増加することが明らかになった（２２）。二重盲検、プラセボ対照試験のデータは未だない。広範囲の実験データ及びその他の適応に対する本薬の既知の臨床安全性データ（２３）に基づき、我々は、進行期ＰＤ患者を対象に、レボドパへの長期的な反応（ｌｏｎｇ－ｄｕｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＬＤＲ）及び短期的な反応（ｓｈｏｒｔ－ｄｕｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＳＤＲ）に対する安定した血漿中テオフィリン濃度の効果について検討した。異なる時間経過を示すこれら２種類の反応はＰＤにおけるレボドパの２つの異なる治療効果を示している（２４）。数分から数時間持続するＳＤＲには本薬の単回投与後、血漿中レボドパ濃度及びおそらく線条体ドーパミン濃度の上昇及び低下が同時に認められる。ＬＤＲは反復投与中に発生し、レボドパを中止すると数日間にわたって減衰する（２５）。ほかにも、追加薬としてのテオフィリンの１４日間亜急性過程の効果も評価した。」 ・乙１７ｃ（２６頁左欄３段落～２７頁右欄１段落及びＦＩＧ．１．） 「 材料と方法 患者 臨床的に特発性ＰＤと診断された患者１０名（女性３名、男性７名、平均年齢６９±６歳、平均罹病期間７．４±５年、Ｈｏｅｈｎ－Ｙａｈｒ重症度分類の平均スコア２．４±０．４ポイント）が試験に参加した。病院の倫理委員会から試験の倫理審査による承認を得て、国際倫理規制に従って試験を行った（２６）。患者には試験の目的及びリスクを詳細に説明し、その後、各患者から試験の同意書を得た。患者５名はレボドパの経口投与で安定した状態であり、残る５名には「ウェアリングオフ」現象及びジスキネジアが発現していた。しかし、複雑な運動症状の変動を示す患者はなかった。患者はいずれもレボドパの投与を２～７年間（平均６．９年間）受けており、試験参加前、少なくとも２ヶ月間、唯一の抗ＰＤ薬としてレボドパ（平均日用量、６６０±１６４．３２ｍｇ）を継続して服用していた。臨床状態は統一パーキンソン病評価スケール（ＵＰＤＲＳ）を用いて判定した（２７）。全般的運動状態はＵＰＤＲＳ（ＵＰＤＲＳ－ＩＩＩ）の運動機能検査の項に基づき推定した。 ［図：0001422768000042.jpg］ 図１ 適用した比較対照、二重盲検クロスオーバーデザインを示す図。ＬＤＲ、長期的なレボドパ反応；ＳＤＲ、短期的なレボドパ反応、ＰＲＥ、プレテスト。 プロトコール 比較対照、二重盲検、クロスオーバーデザインで、患者には通常用量のレボドパ／カルビドパのほかに、プラセボ又はテオフィリン（持続性錠Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ、３００ｍｇ）のいずれかを１日２回投与した（図１）。投与は各１５日間の連続する２つの期間に行い、テオフィリンの血漿中濃度を１０～２０μｇ／ｍＬの範囲に安定化させた。プラセボ及び被験薬は同一の外観であった。経口投与後の血漿中テオフィリン濃度は被験者間でばらつきが大きいと考え（２８）、投与期間の最初の週を利用して、血清中薬物濃度をモニタリングし、個別に用量レジメンを調整した。治験実施計画の各群の試験第５日、患者は血漿中テオフィリン濃度の解析のため、午前８時に受診した。血漿は高速液体クロマトグラフィーを利用して定量するまで－２０°Ｃで保存した（２９）。安定した血漿中濃度（１０～２０μｇ／ｍＬ）に達するため治験実施計画書に規定した濃度より血漿中濃度が低い又は高い場合はテオフィリンの単回投与を中止し、追加の投与を行なった。患者には試験前に投与変更の可能性について通知した。用量は残りの治験実施計画に参加しない薬理学者がＨｅｎｄｅｌｅｓとＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒ（２８）が報告した手順に従って非盲検で調整し、プラセボ群及びテオフィリン群における患者の表示は遮蔽された。第８日に血漿中テオフィリン濃度を再評価（平均Ｃｍｉｎ、１１．９±１．５μｇ／ｍＬ）し、残りの期間では再調整した用量を継続した。 第１日、８日及び１５日の薬剤服用（午前９時）の１時間後、患者の基礎的な運動機能状態を評価した。第１４日、患者は著者らの薬理学研究部に入院した。この観察期間（第１日～１５日）終了時、患者はテオフィリン又はプラセボではなくレボドパの４日間の休薬期間に入り、ＬＤＲを評価するとともに、レボドパ未投与のベースライン状態としてレボドパ試験によりＳＤＲを評価した。いずれの期間でも、各投与期間の第１５日の午後８時がレボドパの最終投与であった。臨床状態の悪化については毎日評価し、第１６日のオフ状態の午前８時～９時の初回スコアを基に、ＬＤＲを推定した。この時点で被験者はレボドパの投与を中止して１２時間経過していた。血栓塞栓事象を予防するためヘパリンの予防的用量を皮下投与した。レボドパ中止後４日目（試験第１９日、レボドパ無投与の状態）の朝９時に、絶食状態の患者に２５０／１００ｍｇのレボドパ／カルビドパを単回経口投与して急性レボトパ試験を行い、１時間毎にＵＰＤＲＳ－ＩＩＩでＳＤＲを評価した（試験前、＋１時間～＋６時間）。投与順序は無作為化し、初回投与期間終了時、クロスオーバー法で患者を別の投与群に移した。それぞれの投与は３週間の間隔をあけて行なった。安全性については、各通院時及び入院期間を通して、バイタルサインを測定し、有害事象に関する情報を収集して評価した。スクリーニング時及び各投与期間終了時に血液及び尿検体を採取して標準の血液検査及び血液生化学検査を行なった。血漿中テオフィリン濃度の管理状況を第１５日及び１９日にも測定し評価した。 解析 主要有効性評価基準は、ＵＰＤＲＳ運動機能検査（ＵＰＤＲＳ－ＩＩＩ：項目１８～３１；最高５６ポイント）のスコアであった。副次的有効性評価基準は、亜急性期間中の日常生活動作（ＵＰＤＲＳ－ＩＩ：項目５～１７；最高５２ポイント）；ＵＰＤＲＳ－ＩＩＩ振戦サブスコア（項目２０及び２１；最高８ポイント）、硬直（項目２２；最高４ポイント）及び無動（項目２３～２７；最高２０ポイント）並びにジスキネジアのＵＰＤＲＳ－ＩＶサブスコア（項目３２～３５；最高１４ポイント）であった。データは平均値±ＳＤで表示した。統計解析は「時間」及び「投与」の因子「間」を考慮し、二元配置反復測定分散分析を用いて行なった。特に解析は（ｉ）レボドパに対するアジュバントとしての被験薬の亜急性効果を示す最初の３回の評価（第１日、８日及び１５日）、（ｉｉ）被験薬のみの抗ＰＤ効果及びレボドパのＬＤＲに対する被験薬の影響を示すレボドパ休薬期間中の４回の評価（第１６日、１７日、１８日及び１９日）並びに（ＩＩＩ）レボドパ単回経口投与のＳＤＲを調整する被験薬の影響を示す第１９日の急性レボドパ試験における１時間毎に行なった７回の評価（試験前、＋１時間～＋６時間）で構成された。Ｐ＜０．０５（両側）を有意とみなした。」 ・乙１７ｄ（２７頁右欄２段落～２８頁左欄１段落、ＦＩＧ．２．及びＴＡＢＬＥ１．） 「 結果 患者は全例、２回の試験投与期間を終了した。最初の１５日間の有害事象は軽度かつ一過性で、頭痛（各投与群１名）、胃腸障害（テオフィリン群２名）、悪心（テオフィリン群１名）及び不眠（３名：プラセボ群２名、テオフィリン群１名）であった。患者全例とも休薬期間中は忍容性を示し、パーキンソン病の悪化（第１６日～１９日）に重大な有害事象は関連しなかった。試験のこの最後の期間中、両投与期間とも、テオフィリン群の患者１名は軽度の抑うつ状態（一時的な悲しみ）を経験し、２名（テオフィリン群１名、プラセボ群１名）は睡眠障害から無動及び硬直となり、別の２名では中等度の夜間痛（１名で腰痛、別の１名で「びまん性」）の愁訴があった。疼痛緩和のため、時折、夜間にパラセタモールを投与した以外に薬理学的介入は必要なかった。 検討したパーキンソン病の種々の変数に対するプラセボとテオフィリンの効果の比較を表１に示す。図２には１９日間の投与期間中のプラセボ及びテオフィリンの主要有効性評価基準（ＵＰＤＲＳ－ＩＩＩ：項目１８～３１）の経時的変化を示す。 ［図：0001422768000043.jpg］ 図２ 主要有効性評価基準の平均値（ｎ＝１０）の時間的推移。２つの評価介入期間中に得られた運動機能検査（項目１８～３１）の統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）－ＩＩＩのスコア：プラセボ及び血漿中濃度１０～２０μｇ／ｍＬのテオフィリン。ＬＤＲ、長期的なレボドパ反応；ＳＤＲ、短期的なレボドパ反応。分散分析後、時間の因子のみがＬＤＲ（Ｆ＝５．９５、ｄｆ＝３．２７、ｐ＝０．００３）及びＳＤＲ（Ｆ＝６．０２、ｄｆ＝６．５４、ｐ＜０．００１）について有意であった。 評価した全ての変数について、レボドパ休薬試験及びレボドパチャレンジテストにより有意な時間の影響が認められた。検討した３つの解析（亜急性経過、レボドパ休薬及びレボドパチャレンジテスト）のいずれにおいても、主要変数（運動機能検査及び日常生活動作）又は副次的変数に対してプラセボ群とテオフィリン群との間に投与（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）又は時間経過における投与（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｂｙ－ｔｉｍｅ）についての統計的差異は認められなかった。しかし、レボドパチャレンジテスト中、検討した全ての変数で、プラセボよりテオフィリンの方がレボドパの効果がより長いという一貫する数的なパターンが見られ、無動のサブスコアでは有意な傾向となった（表１を参照；投与と時間の交互作用、ｐ＝０．０６７）。レボドパ休薬期間中には振戦サブスコアに対する投与と時間の有意な交互作用（ｐ＝０．０１５；表１を参照）が認められ、テオフィリン単独投与で振戦がより悪化したことが示された。 ［図：0001422768000044.jpg］ ・乙１７ｅ（２８頁左欄２段落～同頁右欄、３０頁左欄） 「 考察 レボドパチャレンジテスト（短期的なレボドパ反応） 著者らの知る限り、本試験はＰＤ患者においてレボドパの単回標準投与によって誘導される臨床的改善に対するＡ２Ａアンタゴニストの効果を定量化する初めの試みである。テオフィリンによってより長い有益な反応に至る統計学的傾向がみられた無動症を除いて、レボドパによってもたらされる最大の改善効果及びレボドパ効果の持続期間は、プラセボと有意差はなかった。これは、ジスキネジアを含む検討した全ての変数で、テオフィリンによってレボドパの効果持続期間が一貫して数的に延長したという事実にもかかわらず、認められた。たとえば、レボドパ服用の６時間後、運動機能検査（ＵＰＤＲＳ－ＩＩＩ）の全般スコアはテオフィリン投与期間中になお４１．１％の改善を示したが、プラセボ投与期間中では２７．２％の改善であった。このテオフィリンによる数的に長い反応パターンはジスキネジアのより延長した高いスコアについても認められ、テオフィリン投与期間中の６時間後の悪化は２２％であったのに対し、プラセボ投与期間中では１７％の改善であった。過去の非盲検試験では、進行期ＰＤ患者９名において、テオフィリン６００ｍｇ／日の長期投与（１週間の負荷投与期、６週間の定常状態期及び１週間の休薬期）がジスキネジアの重症度を悪化させることなくオン時間の有意な延長（約３０％）と関連したことが明らかになった（２２）。問題は、より大規模な集団で、テオフィリンによるレボドパ反応の延長を示すいくつかの差が有意となるのかどうかということである。ＭＰＴＰを投与した霊長類を対象に選択的Ａ２ＡアンタゴニストＫＷ－６００２（１２）を用いた実験データ及びジスキネジアの悪化を示さなかった上述のテオフィリンを用いた非盲検試験（２２）とは対照的に、著者らのデータによれば、この推定される効果はジスキネジア期間の顕著な延長の結果である可能性もある。総合して、最新の探索的データから、レボドパのＳＤＲにおいて最大限誘導される改善増強に対してテオフィリンの予想される効果は、臨床的にさほど印象深いものではないことが示唆される。レボドパによる運動機能検査で最も改善した時点（ＵＰＤＲＳ／ＴＴＩ、＋４時間）でも、テオフィリン群とプラセボ群との差は１．１％以下であった。 被験薬単剤（長期的なレボドパ反応） 著者らはレボドパの休薬期間中、テオフィリン群の患者においてＵＰＤＲＳスコアの悪化は少ないと予測した。しかし、このような顕著なテオフィリンの「レスキュー的」な抗ＰＤ効果は認められなかった。実際、副次的変数の振戦について悪化を示す有意な投与と時間の交互作用がテオフィリンによって認められた。この作用が亜急性期間中もレボドパ試験期間中にも見られなかった事実は、レボドパの投与なしにテオフィリンを投与した場合のテオフィリンの「振戦」作用又はテオフィリンの振戦に対するレボドパの「予防的」作用に起因する可能性がある（３０）。 亜急性過程 レボドパに被験薬を追加した１５日間に、テオフィリンとプラセボとの間に有意差は認められなかった。メチルキサンチン類のカフェインを用いた過去の臨床試験でも、レボドパ又はドーパミン作動薬ブロモクリプチン（３２）及びピリベジル（３１）の抗ＰＤ作用の増強（３１）を示すことはできなかった。テオフィリン１５０ｍｇ／日の非盲検試験では、ＰＤ患者１５名において投与開始後２週間以内に運動機能低下及び振戦が減少したことが明らかにされたものの（２１）、最近の６週間の非盲検試験では、テオフィリンの抗ＰＤ作用はほとんどなく、有意性もなく臨床的に安定した作用もなかった（２２）。 最新の二重盲検試験の結果は、テオフィリンが長時間持続する反対側への回転運動をもたらし、６－ヒドロキシドーパミン損傷ラットにおいてレボドパによってもたらされる反対側への回転運動がテオフィリンの前投与によって亢進することを示した一貫する実験データとは対照的である（１７）。耐性は、レボドパのＬＤＲを試験するために著者らの治験実施計画でレボドパを休薬したとき、テオフィリンの有意な抗ＰＤ作用がなかったことの説明になるとも考えられる（３３－３５）。テオフィリン単独の反復投与により、回転運動は顕著に低下し、黒質線条体のドーパミン作動系に対するテオフィリンの刺激作用に機能耐性が発現したことが示唆される（３３－３５）。しかし、テオフィリンの運動活性化に対する耐性発現がテオフィリンをレボドパ又はブロモクリプチンと併用投与した動物モデルで認められないこともよく知られている（３３－３５）。このように、テオフィリンをレボドパと併用投与した本試験の亜急性期間やレボドパチャレンジテストにおける陰性結果は、耐性に関する安易な説明とはならない。 結論として、ＰＤにおけるテオフィリンの有用性を示唆する豊富な実験データ及び過去の非臨床試験の結果にもかかわらず、著者らの探索的臨床試験実施計画によれば、テオフィリンはレボドパの抗ＰＤ作用を一貫して増大させなかった。本試験中に用いた用量がテオフィリンの抗ＰＤ効果をはっきりと明らかにするには過剰であったのか又は不十分であったのかについて未だ結論は出ていない。アデノシンＡ２Ａ受容体のより強力かつ選択的なアンタゴニストを用いた臨床試験をさらに実施する必要がある。」 ［乙１８（ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ，１９９８年，Ｖｏｌ．５０（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ５）、Ｓ５４～Ｓ５９）に記載された事項］ ・乙１８ａ（タイトル及びＡｒｔｉｃｌｅ ａｂｓｔｒｕｃｔの１～３及び１３～１４行） 「トルカポンは、「ウェアリング・オフ」現象を生じているパーキンソン病患者における運動機能を改善する：二重盲検、プラセボ対照、多施設試験 文献要約 － 新しいカテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤であるトルカポン１００ｍｇと２００ｍｇ、１日３回（ｔｉｄ）について、無作為化、二重盲検並行群間試験で調べた。レボドパ治療で「ウェアリング・オフ」現象を経験していた２０２人のパーキンソン病患者を対象とした。・・・我々は、補助剤としてのトルカポンは、レボドパ治療を受けたパーキンソン病患者における「ウェアリング・オフ」現象の緩和に有望であると結論付ける。」 ・乙１８ｂ（Ｓ５７頁Ｆｉｇｕｒｅ．） 「 ［図：0001422768000045.jpg］ （合議体注：左から、「オフ時間の変化（％）」「ベースライン」「時間（週）」 「 ［図：0001422768000046.jpg］ 」） ［乙３４（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１年，Ｖｏｌ．２９３，ｐ．１１６４～１１６６）に記載された事項］ ・乙３４ａ（タイトル及び要約） 「期待とドーパミンの放出：パーキンソン病におけるプラセボ効果のメカニズム プラセボがパーキンソン病（ＰＤ）など多くの病態を改善することは、古くから知られている。しかし、プラセボ効果の背後にある作用機序についてはほとんど知られていない。そこで、我々は、ポジトロン断層法で測定した内因性ドーパミンの［１１Ｃ］ラクロプリド結合に対する競合性を利用して、プラセボに反応してＰＤ患者の線条体で内因性ドーパミンが大幅に放出されることのｉｎ ｖｉｖｏでの証拠を提供する。我々の発見は、ＰＤにおけるプラセボ効果は強力であり、それが損傷した黒質ドーパミン系の活性化を介していることを示す。」 ・乙３４ｂ（１１６４頁左欄１～１２行） 「何らかの治療を受けるという単純な行為（有効か否かを問わず）は、それ自体、利益を期待することにより、有効的である場合がある（１）。これがプラセボ効果であり、あらゆる治療介入の有効性を評価する際の潜在的な交絡因子である（２，３）。プラセボ対照試験は、まさにこのような効果をコントロールするためにデザインされた（４）。・・・パーキンソン病（ＰＤ）では、プラセボ効果は顕著であり得る（６、７）。」 ・乙３４ｃ（１１６４頁左欄最下段落～同頁右欄２行及びＴａｂｌｅ１．） 「我々は、２つの条件下で、６人のＰＤ患者（グループ１、プラセボグループ）の線条体ＲＡＣ結合能を調べた（１５）。：条件１、患者がいつプラセボ又は実薬（アポモルヒネ）を投与されているかを知らなかったプラセボ対照盲検試験（１６）－すべての患者がプラセボと実薬の両方を投与された。；条件２、プラセボなしの同じ患者におけるオープン試験。 オープンベースラインの観察と比較して、患者がプラセボを投与された場合、線条体ＲＡＣ結合能の有意な減少が見られた［尾状核では１７％（範囲、８～２５％）；被殻では１９％（範囲、８～２８％）；両側の対応のあるｔ検定の両方でＰ＜０．００５］（表１）。このプラセボ誘発性のＲＡＣ結合能の変化は、被殻の後外側部分で最大であったが、各患者および各線条体サブ領域に存在していた（表１）。プラセボの反応の大きさは、治療用量のレボドパ（１７）やアポモルヒネ（下記参照）（１８）に匹敵するものであった。・・・ これらの結果は、線条体においてプラセボによる内因性ドーパミンの放出があることを示す（１９）。ドーパミンの推定放出は、プラセボ効果を認識した患者の方そうでない患者よりもが大きかった（２０）。これは、内因性ドーパミンとプラセボ効果の「用量依存」関係を示唆する。」 「 ［図：0001422768000047.jpg］ （「表１．ＰＤ患者（グループ１）線条体ＲＡＣ結合能（平均ＳＤ）は、オープンベースラインでスキャンされ、プラセボ投与後（ｎ６）にスキャンされた。」 表中の上段「サイト、オープンベース、プラセボ、平均変化率（範囲）」 表中の下段のサイト欄の記載は、上から「尾状核頭部、皮殻、吻側、中間部、尾側」）」 ［乙３８（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００年，Ｖｏｌ．２９１，ｐ．５４～５８）に記載された事項］ ・乙３８ａ（タイトル及びＡｂｓｔｒａｃｔ） 「パーキンソン病におけるアデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡの発現 要約 ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体の発現が、健常被験者とパーキンソン病で死亡した患者から得られたヒトの死後脳組織における逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により調べられた。アデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡは、線条体（側坐核、尾状核、被核）及び線条体外（淡蒼球、黒質）脳領域で検出された。年齢がマッチしたコントロールと比べたとき、アデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡレベルの有意な減少が前部及び後部の尾状核と前部背側の被核で見いだされ、一方、有意な増加がパーキンソン病の脳の黒質網様部で観察された。調べた他のどのような脳領域でも、アデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡレベルの変化は見られなかった。本研究は、アデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡの発現がパーキンソン病で死亡し、ドーパミン作動性薬物での治療を受けていた患者の大脳基底核で変化していることを示す。これらのデータでは、神経変性の影響か薬物治療による影響かを区別することはできないが、アデノシンＡ２Ａ受容体は、ヒトの脳におけるドーパミン作動性システムによる制御を受けているように見受けられる。そえゆえ、アデノシンＡ２Ａ受容体は、大脳基底核疾患の治療の標的となりうる。」 ・乙３８ｂ（５４頁左欄１行～５５頁右欄１行） 「パーキンソン病は、脳幹の、特に黒質緻密部における、色素性核の進行性変性により特徴づけられる。それに続く黒質線条体のドーパミン作動性経路の喪失、及び結果としての線条体のドーパミンレベルの低下により、この病気の運動症状が生ずる。レボドパ（Ｌ－ドーパ）又はドーパミンアゴニストによる治療は、当初は有効であるが、長期治療後及び病気の進行に伴い、薬効が低下し（ウェアリング・オフ；オン・オフ現象）、身体を衰弱させるジスキネジアが出現しうる［１１］。それゆえ、主に大脳基底核の出力核内にある非ドーパミン作動性の標的に基づいたパーキンソン病の代替治療法が、希求されている。 アデノシンＡ２Ａ受容体は、・・・大脳基底核全体に広く発現する［５］。Ａ２Ａ受容体は、背側及び腹側線条体に最も高いレベルで発現し、淡蒼球外節に投射する、Ｄ２ドーパミン受容体（γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性中型有棘ニューロン）を発現するニューロン（すなわち‘間接’経路）に、顕著に共局在する。しかしながら、アデノシンＡ２Ａ受容体は、黒質、扁桃体、海馬及び小脳を含む線条体外脳領域でも見つかる［２，１２，１４，１７］。加えて、無棘線条体コリン作動性介在ニューロンの小集団は、アデノシンＡ２Ａ受容体を発現する［１０］。パーキンソン病のヒト脳における線条体外アデノシンＡ２Ａ受容体の発現の状況は、知られていない。 アデノシンＡ２Ａ受容体とドーパミンＤ２受容体は、ｃＡＭＰ形成に対して相反する効果を有し、またアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、ドーパミンＤ２受容体のドーパミンに対する親和性を低下させもする。このように、線条体のアデノシンＡ２Ａ受容体の活性化は、線条体のドーパミンＤ２受容体の活性化の効果に反するものである。すなわち、線条体淡蒼球系の（間接）経路のニューロン活性の増加は、最終的に運動を減少させることにつながる［３，４，１８］。アデノシンＡ２Ａ受容体はまた、線条体内の抑制性ＧＡＢＡ作動性伝達を抑えることが示されている［１３］。それゆえアデノシンＡ２Ａ受容体活性の抑制は、パーキンソン病において有益であるはずであり、またこの見解は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、ＭＰＴＰ処置の霊長類において、・・・ジスキネジアを誘発したりせずに、運動機能を回復することを示した研究によって、支持されている［６，８，９］。パーキンソン病のヒトの死後組織における放射性リガンド結合の先行研究は、線条体のアデノシンＡ２Ａ受容体の密度が、ドーパミン作動性ニューロンの変性に伴って変化しないことを示した［１２］。本研究の目的は、パーキンソン病で死を迎える患者からの線条体におけるアデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡのレベルを、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によって調べ、それもまた変化しないのかどうかを測定することである。加えて、受容体ｍＲＮＡレベルに関する情報を放射性リガンド結合データと組み合わせることで、受容体の発現及及び細胞部位の制御に関する推論をすることが可能となるため、線条体外脳領域におけるＡ２Ａ受容体のｍＲＮＡレベルが調査された。 本研究は、特発性パーキンソン病で亡くなった１６名の患者からの脳組織、及び既知の神経又は精神疾患のない、亡くなった９名の対照被験者からの脳組織について行われた。・・・各事例からの全ての脳領域から、組織が得られているわけではないことに注意。・・・平均（±標準誤差）罹患期間は、１１．２±１．７年であった。」 ・乙３８ｃ（５７頁左欄３段落～同頁右欄３段落） 「本研究は、アデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡの発現が線条体に限定されず、線条体外脳領域においても発現していることを確認した。この結果は、・・・ｍＲＮＡ分析手法と比較して、ＲＴ－ＰＣＲがより高感度であることを反映している・・・。・・・ 通常の脳とパーキンソン病の脳の間で、アデノシンＡ２Ａ受容体の発現に有意な差が観察され、すなわちアデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡについて、一部の線条体領域においては減少し、かつ、黒質緻密部においては増加することが観察された。Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｍｉｒらは［１２］、パーキンソン病において［３Ｈ］－ＣＧＳ２１６８０で標識された線条体のＡ２Ａ受容体の密度に変化がないことを見いだした。ｍＲＮＡはニューロンの細胞体、及び・・・においてのみ見いだされるため［１６］、本研究で測定された線条体のアデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡは、線条体淡蒼球系の遠心性ニューロンの末端に輸送されるであろうＡ２Ａ受容体をコードしていたと思われる。したがって、・・・間接経路の線条体淡蒼球系ニューロンの末端領域、すなわち淡蒼球外節では、Ａ２Ａ受容体の密度が低下している可能性がある。・・・また線条体における受容体密度に変化がないことから［１２］、線条体内のＡ２Ａ受容体を発現する介在ニューロンにおいては、ｍＲＮＡの変化は起こっていないことも示唆している。しかし、ｍＲＮＡレベルの変化は受容体密度の変化に対応することが多い一方、必ずしもそうとは限らず、受容体密度に変化がなくｍＲＮＡレベルが変化するのは、例えば受容体のターンオーバー速度の変化を反映している可能性がある。 本研究で脳組織が使用されたパーキンソン病で死を迎える患者は全て、死亡時にドーパミン作動薬を投与されていた。このことがアデノシンＡ２Ａ受容体発現における変化を引き起こしたこと、未治療患者からの脳ではそのような変化が不存在であり得ることが考えられる。治療を受けている病態と未治療の病態の間では、受容体の発現に脳内で差が生じることが知られている。このことの例証として、ドーパミンＤ２受容体は、未治療のパーキンソン病では一貫して上昇が見られるが、ドーパミン作動薬で治療された脳では正常に近い密度を有するということが、挙げられる［１９］。 最近の研究は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ６００２がＭＰＴＰ－処置のサルにおいて抗パーキンソン作用を示すが、ジスキネジアを示すように誘導（継続的Ｌ－ドーパ投与）されたＭＰＴＰ処置のサルでは、ハイパーキネジアの発生が減少し、ジスキネジアが見られないことに関連すると示している［６，８，９］。薬剤未投与のＭＰＴＰ処置のコモンマーモセットにおける、及びＬ－ドーパを継続的に投与されたパーキンソン病サルにおけるアデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡレベルの分析は、健常サル脳と比較してアデノシンＡ２Ａ受容体密度に違いは示されなかった［７］。このことは、本研究の知見とは一致しない。しかし、この不一致は、ヒトにおけるＬ－ドーパ治療の治療期間や用量に関係し得るし、又は、パーキンソン病のＭＰＴＰ処置の霊長類モデルと死を迎える最終段階のパーキンソン病のヒト患者の脳において存在する変化の違いに関係し得る。実際、非常に高用量のＬ－ドーパを投与されたことにより不随意運動を示す健常サルにおいては、線条体のアデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡが増大するのであり［７］、このことはアデノシンＡ２Ａ受容体の発現がドーパミン作動性神経伝達の調整によって影響を受け得ることを示すものである。本研究で観察されたパーキンソン病脳における線条体のアデノシンＡ２Ａ受容体の下方制御が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストの効果を減少させるかどうかは、臨床的には未決定である。 まとめると、本研究はアデノシンＡ２Ａ受容体がヒト脳の大脳基底核全体に広く分布していることを確認し、死亡時にドーパミン作動薬治療を受けていた、パーキンソン病で死を迎える患者の脳の個々の領域において、アデノシンＡ２Ａ受容体ｍＲＮＡの発現が変化することを示した。」 第６ 本件訂正発明について １ 本件特許明細書の記載 本件特許明細書の発明の詳細な説明及び図面（以下「本件特許明細書」という。）には、以下の記載がある。 （１）本件訂正発明の背景技術及び課題を解決するための手段の記載 「【０００３】 パーキンソン病および運動合併症 パーキンソン病（振戦麻痺）は、振戦ならびに歩行、運動および協調の困難を特徴とする脳の疾患である。この疾病は筋運動を支配する脳の一部の損傷と関連している。・・・ 【０００４】 ・・・ 黒質緻密部および腹側被蓋野のドーパミン作動性ニューロンは、それぞれ、運動の調節および認知において重大な役割を果たしている。数通りの証拠から、黒質中のドーパミン作動性細胞（すなわち、ドーパミン産生細胞）の変性がパーキンソン病の症状をもたらすことが示唆されている。黒質のその領域に集中しているドーパミン作動性細胞は、体内で最も速く加齢する細胞である。ドーパミン作動性細胞が崩壊すると、運動に対する制御が損なわれ、パーキンソン病が発症する。 【０００５】 通常、パーキンソン病の最初の症状は、特に身体を静止しているときの肢の振戦（震えまたは振動）である。振戦は半身で始まることが多く、片側の手において頻繁に起きる。その他のよく起こる症状としては、例えばゆっくりとした動き（運動緩慢）、運動不能（アキネジア）、体肢の硬直、引きずり歩行、前かがみの姿勢等のその他の運動障害が挙げられる。パーキンソン病患者は表情が乏しくなり、静かな声で話すことが多い。この疾病は、鬱病、不安、人格変化、認知障害、痴呆、睡眠障害、言語障害または性的不全といった二次的な症状を引き起こすことがある。パーキンソン病の治療法は知られていない。治療はそれらの症状の制御を目的としている。薬物療法では主として神経伝達物質間の不均衡を制御することによってそれらの症状を制御する。ほとんどのパーキンソン病の初期患者は、ドーパミン補充療法による対症療法に対してよく応答するが、疾病が進行するにつれ能力障害が増加する。 【０００６】 用いる薬剤、用量および投与間隔は、症例に応じて変わる。症状変化に合わせて、用いる薬剤の組み合わせを調節する必要があり得る。多くの薬剤は重大な副作用を引き起こすことがあるので、医療提供者によるモニタリングとフォローアップが重要である。 現在利用できるパーキンソン病用薬剤は、一般に、数年間は十分な対症制御をもたらすものの、多くの患者が、運動変動およびジスキネジアを発症し、これが臨床効果を鈍らせる。・・・これが起こると、ドーパミン作動性療法を増やすことはジスキネジアを悪化させる恐れがあり、ドーパミン作動性療法を減らすことは運動機能を悪化させ、オフ時間を増加させる恐れがある。この問題を踏まえて、非ドーパミン作動性神経伝達物質系の治療的処置の可能性が注目されることとなった。 【０００７】 ほとんどのパーキンソン病の症状は、ドーパミンの不足から生じ、ほとんどの抗パーキンソン薬はドーパミンを元の状態に戻すかドーパミンの作用を模倣するものである。しかし、これらの薬剤はドーパミンを恒久的に元に戻すものではなく、ド－パミンの作用を正確に模倣するものでもない。黒質にドーパミン細胞がないことがパーキンソン病の主な特徴ではあるが、非ドーパミン神経細胞も喪失している。さらに、ドーパミン応答細胞は黒質だけでなく他の脳領域にも存在する。したがって、パーキンソン病において有効な薬剤は、これらの細胞を刺激することにより、例えば悪心、幻覚、錯乱等の副作用を引き起こし得る。 Ｌ－ドーパは１９６７年に報告され、以来最も有効な抗パーキンソン薬となっている。Ｌ一ドーパの有効性が最も高い症状としては、運動緩慢、硬直、静止時振戦、歩行困難および小書症が挙げられる。Ｌ－ドーパの有効性があまり望めない症状としては、姿勢不安定、動作時振戦および嚥下困難が挙げられる。Ｌ－ドーパは痴呆を悪化させる可能性がある。Ｌ－ドーパは、パーキンソン病において、強くかつ急速な治療上の効果をもたらすが、最終的には、例えばウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動、ジスキネジア等の運動合併症をはじめとするドーパミンによって引き起こされる重篤で好ましくない反応が現れる。・・・運動合併症は、通常、一度発症すると、Ｌ－ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤による処置では制御不能である。 【０００８】 パーキンソン病の初期にはＬ－ドーパを１日３回服用する。脳内でのピーク濃度は投与後１～２時間で生じる。薬剤の半減期は短い（０．５～１時間）が、脳内に残存しているドーパミン細胞がドーパミンを貯蔵し、数時間の間その活性を維持するには十分である。パーキンソン病が進行すると、より多くのドーパミン細胞が死滅し、残存する細胞ではその効果を維持するのに十分なドーパミンを貯蔵できなくなり、各投与量での作用持続時間が減少し、患者に対してより高用量なまたはより頻繁な投与が必要となる。２～５年後には、５０～７５％もの患者で、Ｌ－ドーパに対する反応、つまりオン／オフ期間に変動が起こる。変動に伴い、患者はジスキネジアを発症する。通常、ジスキネジアはＬ－ドーパのピーク作用時に生じるが、薬剤の効果が切れるときまたはストレスが多いときにもまた生じる場合がある。変動およびジスキネジアは患者の生活に深刻な影響を及ぼし得る。Ｌ－ドーパが連続投与されれば（静脈内ポンプによって）、オンノオフ作用はなくなり、ジスキネジアも減少する。しかし、Ｌ－ドーパを静脈内投与することはできない。 【０００９】 Ｌ－ドーパを単独で服用すると、その一部がドーパーデカルボキシラーゼによって脳外でドーパミンに変換される。このように生じたドーパミンは脳に入ることができず、例えば悪心、嘔吐、食欲の喪失等の副作用を引き起こす。従って、Ｌ－ドーパはカルビドパまたはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）と組み合わせることが多い。カルビドパは脳外のドーパーデカルボキシラーゼをブロックすることにより、悪心、嘔吐および食欲の喪失を引き起こすことなく、より多くのＬ－ドーパが脳に入ることができるようにする。アタメット（Ａｔａｍｅｔ）またはシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）はカルビドパとＬ－ドーパの両方を含有する錠剤である。カルビドパとの組み合わせでは、Ｌ一ドーパの半減期は１．２～２．３時間である。 その発見から３０年、Ｌ－ドーパは依然としてパーキンソン病の最良の治療である。この疾病の初期段階では、患者は通常Ｌ－ドーパに対する良好な反応を享受するが、疾病が進行すると、Ｌ－ドーパはあまり有用でなくなる傾向がある。これはＬ－ドーパの効力の喪失によるものではなく、例えばエンド・オブ・ドーズ（ｅｎｄ－ｏｆ－ｄｏｓｅ）での悪化または「ウェアリング・オフ（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ）」、「オン／オフ変動」、ジスキネジア等の運動応答における逆変動のような運動合併症の発症によるものである。オン／オフ変動とは、薬剤治療における効果（「オン」状態、患者にパーキンソン病の症状が比較的ない期間）が、突然、容認できないほどに失われ、パーキンソン状態（「オフ］状態）を発現することである。ウェアリング・オフ現象はＬ－ドーパが有効である期限の減少であり、「オフ」状態が徐々に再発することを特徴とし、「オン」状態が短くなる。ジスキネジアは、舞踏病（多動性の、目的のないダンスのような動き）とジストニア（持続性の、異常な筋収縮）に大別することができる。・・・治療期間が長くなるにつれ、ジスキネジアの頻度および重症度も増加する。神経保護に有用であると思われる薬剤のパーキンソン病における効果の可能性について影響を与えた研究－ＤＡＴＡＴＯＰ試験－では、平均２０．５ヶ月間Ｌ－ドーパの治療を受けた患者の２０～３０％でＬ－ドーパ誘発性ジスキネジアが観察された。最終的に、Ｌ－ドーパを受けた患者のほとんどがジスキネジアを経験し、患者の最大８０％で、治療の５年以内にジスキネジアを発症した。・・・治療に関連したジスキネジアは、単にＬ－ドーパのみの問題ではなく、ドーパミン受容体アゴニストも同様にジスキネジアを誘発し得る。このように、共通の用語「Ｌ－ドーパ誘発性ジスキネジア」は、一般用語でドーパミン治療に関連したジスキネジアを記載するために用いられることもある。ほとんどのジスキネジアは、レボドパまたは他のドプパミン受容体アゴニストが、被殻中の過敏性ドーパミン受容体に対して十分である一定の脳内濃度であるときに生じる（ピーク・ドーズ・ジスキネジア（ｐｅａｋ－ｄｏｓｅ－ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ））。しかし、ジスキネジアはまた、ドーパミン濃度が低い際（オフ・ジストニア）、またはドーパミン濃度が増減する状態（二相性ジスキネジア）でも生じる。また、例えばミオクローヌス、アカシジア等の他の運動障害もＬ－ドーパ誘発性ジスキネジアの範疇の構成要素であり得る。」 「【００３０】 アデノシンＡ２Ａ受容体 アデノシンは、４種の主要な受容体サブタイプ、ＡＩ、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３（これらはその一次配列によって特性決定されている）を介して作用することがわかっている。・・・アデノシンＡ２受容体はさらに、Ａ２Ａ（高親和性）とＡ２Ｂ（低親和性）のサブタイプに分けられる。・・・ＡＩ、Ａ２ＢおよびＡ３受容体が脳内に広範囲にわたって分布しているのに対し、Ａ２Ａ受容体は大脳基底核、とりわけ、尾状一被殼（ｃａｕｄａｔｅ－ｐｕｔａｍｅｎ）（線条体）、側坐核および淡蒼球、ならびに嗅結節に高度に局在している。・・・大脳基底核は、終脳に局在し、いくつかの相互接続されている核：線条体、淡蒼球外節（ＧＰｅ）、淡蒼球内節（ＧＰｉ）、黒質緻密部（ＳＮｃ）、黒質網様部（ＳＮｒ）および視床下核（ＳＴＮ）からなる。大脳基底核は、運動行動を起こすための運動感覚（ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ）、連合および辺縁系情報の統合に関与する皮質下回路（ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｓ）の重要な要素である。大脳基底核の主要構成要素は線条体であり、ここではＧＡＢＡ作動性の中型の有棘ニューロンが唯一の投射ニューロンであり、これは線条体ニューロン群の９０％以上に相当する。 【００３１】 中型の有棘ニューロンは、皮質および視床から膨大なグルタメート作動性入力を受け、それらのＧＡＢＡ作動性出力を大脳基底核の主要な出力核、つまりＧＰｉおよびＳＮｒに、「間接経路」で線条体－淡蒼球系の中型の有棘ニューロン・・・を介して、および「直接経路」で線条体－黒質系の中型の有棘ニューロン・・・を介して投射する。・・・中型の有棘ニューロンは、また線条体内ＧＡＢＡ作動性、コリン作動性および黒質線条体ドーパミン作動性の調節入力を受ける。線条体黒質系の直接経路のニューロンは、ＧＡＢＡだけでなくサブスタンスＰ／ダイノルフィンも含有しており、線条体からＧＰｉ／ＳＮｒへと直接投射する。これらのニューロンは、ＧＰｉ／ＳＮｒニューロンに対して直接的な阻害作用を与える。線条体淡蒼球系の間接経路の線条体ニューロンは、ＧＡＢＡだけでなくエンケファリンも含有しており、ＧＰｅおよびＳＴＮでのシナプス結合を介して線条体とＧＰｉ／ＳＮｒとをつなぐ。これらのニューロンでは、Ａ２Ａ受容体が、ほぼ例外なく、間接経路の線条体と淡蒼球にある線条体－淡蒼球系の中型の有棘ニューロン・・・および線条体にあるアセチルコリンを含有する大型の無棘介在ニューロン・・・に局在し、ＧＡＢＡ、アセチルコリンおよびグルタメートの神経伝達を調節することがわかってきた。・・・ 【００３２】 神経科学の近年の進歩は、Ａ２Ａ受容体に選択的な薬剤の開発とともに、アデノシンおよびアデノシンＡ２Ａ受容体についての認識の拡大を促した。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが数種類のパーキンソン病の動物モデル（例えば、ＭＰＴＰ処置したサル）の運動機能障害を改善するが、またドーパミン作動性薬剤とは異なるＡ２Ａ受容体アンタゴニストの特徴も示すことを、行動研究は示している。・・・ 【００３３】 選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２の抗パーキンソン病作用は、ＭＰＴＰ処置したマーモセットおよびカニクイザルを用いて研究されてきた。・・・ＭＰＴＰ処置マーモセットでは、ＫＷ－６００２の経口投与により、用量依存的に自発運動の増加が誘発され、最大１１時間まで持続した。・・・自発運動は正常動物で認められるレベルまで増加したが、Ｌ－ドーパでは運動亢進が誘発された。さらに、Ｌ－ドーパを前投与したＭＰＴＰ処置マーモセットでは。２１日間のＫＷ－６００２を用いた処置により、ジスキネジアがほとんどまたは全く誘発されなかったが、同じ条件下での、Ｌ－ドーパを用いた処置では、顕著なジスキネジアが誘発された。ジスキネジアを発症するように処置されたＭＰＴＰ処置マーギセットに、ＫＷ―６００２（２０ｍｇ／ｋｇ）を閾値のＬ－ドーパとともに１日１回、５日間投与した場合、ジスキネジアを増加させることなく抗パーキンソン病活性が増強された。・・・ＫＷ－６００２は、またさらにキナピロール（ｑｕｉｎｐｉｒｏｌｅ）、ドーパミンＤ２受容体アゴニストの抗パーキンソン病作用を増強したが、ＳＫＦ８０７２３、ドーパミンＤ１受容体アゴニストの作用は増強しなかった。総合すれば、これらの研究結果は、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストが、パーキンソン病の初期の患者に単独療法として抗パーキンソン病効果をもたらす可能性があること、およびＬ－ドーパ治療を受けた運動合併症患者では、ジスキネジアを増加させることなく抗パーキンソン病作用を改善させる可能性があることを示唆している。 【００３４】 アデノシンＡ２Ａアンタゴニストが抗パーキンソン病作用を発揮するメカニズムは依然として十分には解明されていないが、現在、次のメカニズムが提唱されている。 霊長類のパーキンソン病またはＭＰＴＰ処置のいずれにおいても、黒質－線条体ドーパミン作動性経路が破壊された後の最も関連のある変化は、線条体淡蒼球系の経路の活動亢進である。このような活動亢進の原因は、直接的な線条体黒質系の経路および間接的な線条体淡蒼球系の経路間の不均衡にあり、これがパーキンソン病状態を引き起こす。・・・。Ａ２Ａ受容体は、線条体黒質の中型の有棘ニューロンではなく、中型の有棘ニューロンのサブポピュレーション・・・である線条体淡蒼球系の中型の有棘ニューロンで特に発現されているということが知られている。 【００３５】 線条体淡蒼球系の中型の有棘のＧＡＢＡ作動性投射ニューロンは、Ａ２Ａ受容体媒介性調節の主要な標的ニューロンの１つであるとわかっている。・・・そのため、線条体では、Ａ２Ａ受容体が線条体内のＧＡＢＡ作動性のフィードバック／フィードフォワード（ｆｅｅｄｂａｃｋ／ｆｅｅｄｆｏｒｗａｒｄ）阻害のネットワークを通じて投射ニューロンの興奮性を制御し・・・、淡蒼球（ＧＰｅ）では、Ａ２Ａ受容体の活性化によって神経末端からのＧＡＢＡ放出が促進され、視床下核（ＳＴＮ）へと投射するＧＰｅ投射ニューロンの興奮性を抑制している可能性がある・・・。Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、線条体淡蒼球系のこの二重調節メカニズムを選択的にブロックし、線条体淡蒼球系の中型の有棘のニューロンにおける過度の活性化の抑制をもたらす。このことによって、線条体淡蒼球系／線条体黒質系ニューロンの不均衡が正常な状態にシフトし、その結果、パーキンソン病状態における運動機能の回復がもたらされる可能性がある。・・・ 【００３６】 Ａ２Ａ受容体を媒介した作用メカニズムは、線条体淡蒼球系の中型の有棘ニューロンにあるＡ２Ａ受容体とともに局在しているドーパミンＤ２受容体とは関係なく機能する可能性がある・・・これらの結果は、Ａ２Ａ受容体およびＤ２受容体が、大脳基底核での神経および運動機能の制御において、相反する活性ではあるが独立した活性を有していることを示唆している。・・・ 【００３７】 パーキンソン病のＬ－ドーパによる運動合併症におけるＡ２Ａ受容体の生理学的機能および病態生理学的機能は、全く分かっていない。・・・ 【００３８】 ・・・アデノシンＡ２Ａ受容体の遮断効果を有する非ドーパミン作動性薬剤療法が、パーキンソン病を治療するための手段として提供される。さらに、代表的なドーパミン作動薬の副作用、つまり運動合併症を増加させる危険もしくは発症させる危険がほとんどまたは全くない、抗パーキンソン病作用を提供するアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが望ましい。 いくつかのキサンチン化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用、抗パーキンソン病作用、抗鬱作用、神経変性に対する阻害活性等を示すことが知られている・・・。 【発明の開示】 【課題を解決するための手段】 【００３９】 本発明は、パーキンソン病患者に１種以上のＡ２Ａ受容体アンタゴニストを投与することまたは併用投与することを特徴とするＬ－ドーパ療法の副作用を軽減または抑制する方法を提供する。このような治療は、例えばＬ－ドーパまたは他のドーパミン作動性薬剤で誘発される運動合併症を患っている患者を治療して、オフ時間を減少させるおよび／またはジヌキネジアを改善するのに有効であり得る。」 「【０１２１】 ・・・本発明の方法に有用な好ましくアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン（次式（ＩＩ））を含有する。 【０１２２】（合議体注：式（ＩＩ）の記載は省略する。） また本発明では、式ＩＩはＫＷ－６００２と称される。」 （２）本件訂正発明の具体的な実施形態（実施例１）に関する記載 「【実施例１】 【０１４７】 アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２の、Ｌ－ドーパ関連の運動合併症によって悪化したパーキンソン病の治療としての安全性および有効性を、１２週間の多施設試験研究・・・にて検討した。運動合併症を伴うＰＤ（合議体注：「ＰＤ」はパーキンソン病）被験者を、無作為かつ盲目的に、３つのパラレル治療群・・・のうちの１つに振り分けた：プラセボ（ｎ＝２９）；ＫＷ－６００２ 最大２０ｍｇ／日（ｎ＝２６）；ＫＷ－６００２ 最大４０ｍｇ／日（ｎ＝２８）。２つの主要な有効性指標を設定した：１）８時間の来院中に治験担当医師によって判定される「オフ」時間の変化、および２）被験者の自宅での運動日誌によって判定される「オフ」時間の変化。 【０１４８】 ８３人の登録被験者のうち６５人が試験を完了した；中止脱落率は、治療群間において同様であった。ＫＷ－６００２治療は、患者の覚醒時間中の「オフ」状態で過ごす割合の減少において、プラセボ治療よりも有意に効果的であった。自宅での日誌により評価した場合には、覚醒時間中のオフ状態で過ごす割合が、プラセボ群では２．２％増加したのと比較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた被験者では７．１％減少した（ｐ＝０．００８）。プラセボ群よりもＫＷ－６００２群におけるオフ時間の減少が１．７時間多かった（ｐ＝０．００４）。治験担当医師による８時間のオン／オフ判定の結果では、統計学的な有意性に達した（ｐ＝０．０５４）。ＫＷ－６００２で治療された患者が過ごした「オフ」状態の時間は、プラセボ群の患者のものよりも０．５１時間少なかった（ｐ＝０．０６１）。・・・ 【０１４９】 方法 これは、運動合併症を伴うＬ－ドーパで治療されたＰＤ患者における補助療法としてのＫＷ－６００２の安全性および有効性についての、１２週間の、二重盲検の、プラセボ対照の、無作為の、パラレル群の多施設試験研究である。適格患者は、英国パーキンソン病協会（・・・（ＵＫＰＤＳ））脳バンク診断基準・・・を満たし、少なくとも１年間、Ｌ－ドーパ／カルビドパを服用しており、１日当たり少なくとも４回、Ｌ－ドーパ／カルビドパを服用しており、かつエンド・オブ・ドーズ・・・でのウェアリング・オフ（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ）をはじめとする運動合併症を起こしている患者とした。 インフォームド・コンセントを行った後、被験者は４～８週間のスクリーニングを受けた。訪問の４週前には、投薬の用量用法を一定にした。この訪問時に、被験者は自宅での日誌の全ての記入に関する指導を受けた。 【０１５０】 ベースライン時に、被験者は、８時間の院内・・・評価を受けた。この評価に先立ち、被験者はＰＤ用薬を差し控え、午前零時から絶食をした。最初の評価の後、その日初回のＰＤ用薬を投与し、その後の用量は、被験者の通常の投与間隔で投与した。評価は特別指導を受けた、有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ）および臨床検査の結果を知らされていない評価者（ｂｌｉｎｄｅｄ ｒａｔｅｒ）によって行われた。被験者には、無作為化を適格なものとするために、８時間の評価中、ＰＤ用薬の投与後に少なくとも９０分のオフ時間を示すことが求められた。 【０１５１】 スクリーニングおよびベースラインの評価を無事終了した被験者を、ＫＷ－６００２の２つの投与用量用法群または対応するプラセボのうちの１群に、１：１：１の比で無作為に振り分けた。ＫＷ－６００２群に無作為に振り分けられた患者は、１週～４週の期間に５ｍｇ／日、５週～８週の期間に１０ｍｇ／日および９週～１２週の期間に２０ｍｇ／日（５／１０／２０群）、または１週～４週の期間に１０ｍｇ／日、５週～８週の期間に２０ｍｇ／日および５週～９週の期間に４０ｍｇ／日（１０／２０／４０群）のいずれかで投与を受けた（図１）。試験薬は、毎日、被験者の通常の朝食とともに、１回量として服用した。 その後の評価は、２、４、６、８、１０および１２週目に行った。被験者は、各訪問の前の週中に自宅で３種類の日誌の全ての記入を行った。各訪問時に、有害事象を評価した。８時間の院内評価は、４、８および１２週目に行った。臨床血液検査およびＥＣＧは、ベースライン時、４週、８週および１２週目に行った。 試験遂行中、治験担当医師は、Ｌ－ドーパ関連の有害事象を改善するよう、Ｌ－ドーパの１日の全投与量を減らすことができた。Ｌ－ドーパ投与の間隔を変更することは、認められなかった。 【０１５２】 結果 ８３人の被験者を無作為に振り分けた。 試験群間では、人口統計的およびベースライン特性の顕著な差は見られなかった。 ３治療群全ての被験者は、それらの試験薬をピル数に基づく９９％を服薬した。試験中、いずれの治療群においてもまたは上記２つのＫＷ－６００２群を併せた群とプラセボ群とを比較しても、Ｌ－ドーパの平均１日投与量に有意な変化はなかった。 【０１５３】 自宅での日誌で評価した場合、上記２つのＫＷ－６００２群に無作為に振り分けられた被験者は、プラセボ群に無作為に振り分けられた被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があった（図１）。覚醒時間中のオフ状態で過ごす割合が、プラセボ群では２．２％増加したのと比較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた被験者では７．１％減少した（ｐ＝０．００８）。上記２つのＫＷ－６００２投与群はいずれも、プラセボ群と比較して、オフ時間の割合において有意な減少を示した。同様に、各ＫＷ－６００２群と同様に上記２つのＫＷ－６００２群を併せた群では、オフ時間の合計時間において、有意な減少を示した。オフ時間において、プラセボ群での０．５時間増加したのと比較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた被験者では１．２時間減少した（ｐ＝０．００４）（図１）。 【０１５４】 上記２つのＫＷ－６００２群を併せた群では、プラセボ群と比較して、オフ時間におけるより大きな減少傾向があることが、８時間の院内評価での医師によるオフ時間の判定で確認された。オフ時間が、プラセボ群では３．３％減少したのと比較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた被験者では１０．０％の減少を示した（ｐ＝０．０５）。同様に、オフ時間が、プラセボ群では０．３時間の減少したのと比較して、ＫＷ－６００２に振り分けられた被験者では０．８時間の減少を示した（ｐ＝０．０６）。高用量ＫＷ－６００２群（１０／２０／４０群）でのオフ時間の減少は有意なものであった（Ｐ＝０．０２）。・・・ 【０１５５】 全般的な有害事象プロフィールでは、ＫＷ－６００２で治療した被験者とプラセボで治療した被験者とで差がなかった。重篤な有害事象の全般的な発生は、試験群全体にわたり同様に分布した。総中止脱落数および有害事象による中止脱落数は、ＫＷ－６００２群とプラセボ群間で同様であった。ＫＷ－６００２群とプラセボ群間では、最大血圧または最小血圧、心拍数、呼吸数、体重、ＥＣＧ、および尿検査もしくは血液化学検査の平均値における顕著な変化または差は認められず、臨床参照範囲内であった。 本試験では、ドーパミンアゴニスト（例えばプラミペキソール、ペルゴリド、ロピニロール、ブロモクリプチン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例えばエンタカポン、トルカポン）およびＭＡＯ阻害剤であるセレギリンとの種々の医薬の併用下で、ＫＷ－６００２はオフ時間を有意に減少させ、かつ安全性および優れた忍容性を示した。 この試験での結果に基づき、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２は、Ｌ－ドーパによる運動合併症を伴うパーキンソン病患者のオフ時間を安全にかつ有効に減少させることができる。 【０１５６】 本試験はまた、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２が、Ｌ－ドーパとドーパミンアゴニストおよび／またはＣＯＭＴ阻害剤および／またはＭＡＯ阻害剤との医薬の併用により治療したパーキンソン病患者におけるオフ時間を有意に減少させたことを示している。」 「 ［図：0001422768000048.jpg］ 」 ２ 本件訂正発明の概要 （１）本件訂正発明に係る特許請求の範囲の記載及び上記１（１）の記載によると、本件訂正発明の概要は、次のとおりであると認められる。 ア パーキンソン病は、振戦、歩行、運動及び協調の困難を特徴とする脳の疾患であり、黒質中のドーパミン作動性細胞の変性がその症状をもたらすことが示唆されている。ドーパミン作動性細胞が崩壊すると、運動に対する制御が損なわれ、パーキンソン病が発症する。ほとんどのパーキンソン病の症状は、ドーパミンの不足から生じるところ、Ｌ－ドーパは、パーキンソン病の最良の治療である。 イ しかし、パーキンソン病が進行し、Ｌ－ドーパ療法の開始から２～５年が経過すると、５０～７５％の患者において、オン／オフ期間（Ｌ－ドーパに対する反応）に変動が起こり、ウェアリング・オフ現象（Ｌ－ドーパが有効である期間が減少すること）、オン・オフ変動（オン状態（パーキンソン病の症状が比較的ない期間）が突然容認できないほどに失われ、オフ状態（パーキンソン状態）が発現すること）、ジスキネジア等の重篤で好ましくない反応が現れる。 ウ このような状況を踏まえ、本件訂正発明は、Ｌ－ドーパ療法においてウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者を対象とし、Ｌ－ドーパと併用して選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン（すなわち、ＫＷ－６００２）を含有する薬剤を投与することにより、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができることに着目し、ＫＷ－６００２を含有する薬剤をそのような用途（ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動におけるオフ時間の減少）に用いる医薬の発明である。 （２）上記１（２）の記載によると、本件特許明細書には、実施例１として、二重盲検、プラセボ対照、無作為、パラレル群の多施設試験研究による臨床試験の結果、ウェアリング・オフをはじめとするＬ－ドーパ関連の運動合併症を伴うパーキンソン病患者に、Ｌ－ドーパとともに、ＫＷ－６００２を４週間ごとに、３段階（（５／１０／２０ｍｇ／日）又は（１０／２０／４０ｍｇ／日）のいずれかの漸増的用量）を投与したＫＷ－６００２群の被験者では、プラセボ群の被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があったこと（図１）が記載されている。 第７ 本件特許の優先日当時の技術常識等 以下、この審決における合議体の判断においては、「アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト」等、本件特許明細書や当事者の提出した証拠において下付文字や上付文字で記載されているものについても、摘記部分を除き、全角の通常表記で記載した。 １ パーキンソン病に関する、本件特許の優先日当時の技術常識 本件特許の優先日当時の技術常識として、以下の（１）～（３）が認められる。証拠により「Ｌ－ドーパ」は「レボドパ」「Ｌ－ＤＯＰＡ」等、別名称で表記がされており、「ドーパミン」についても、「ドパミン」と表記されている証拠もあるが、以下では、「Ｌ－ドーパ」、「ドーパミン」で統一して記載した。 （１）パーキンソン病モデル動物について （ａ） パーキンソン病のモデル動物に関し、以下の証拠には、それぞれ以下の（ｉ）～（ｉｉｉ）のことが記載されている。 （ｉ）ＭＰＴＰで処置された動物であるモデル動物 ・甲１０：ＭＰＴＰ（Ｎ－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン）が、ヒト、サル等多種の動物でパーキンソン病を発症させること、ヒトとサルが最もＭＰＴＰパーキンソン病を起こしやすいが、ＭＰＴＰは、マウス等を含め広範囲な種族の動物で運動障害を起こすこと（甲１０ｂ） ・甲２６：ＭＰＴＰ処置霊長類はそのパーキンソニズムがヒト病態と良く似ており、ヒトのパーキンソン病に極めて近い病態モデルであるとされていること、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおいても同様で、ドーパミン作動薬で見られる副作用である嘔吐、ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａなどが認められ抗パーキンソン病薬の作用評価には有用な実験動物であること（甲２６ａ） ・丙１６：ＭＰＴＰを投与されたサルは、ヒトパーキンソン病患者とほぼ同様の症状を呈し、また、Ｌ－ドーパ製剤に対する反応性やジスキネジアなどの副作用の出現も同患者とほぼ同一で、抗パーキンソン薬の効果判定に最適なモデル動物と考えられていること（丙１６ｂ） ・甲４：ＭＰＴＰ処置マウスにおけるドーパミン枯渇又はシナプス前ドーパミン作動性ニューロンの変性が、パーキンソン病の病態を反映する運動機能低下の原因であること（甲４ｂの最終段落）、ＭＰＴＰ処置マウスは、ドーパミン神経系の深刻な変性を示し、運動機能低下が見られるようになるパーキンソン病モデルであること（甲４ｆ） ・丙２０：ＭＰＴＰ投与により発症する急性のパーキンソン症候群は、臨床症状（筋固縮・無動・振戦）、病理所見（黒質－線条体系ドーパミン神経の変性・細胞死）共に自然発症のパーキンソン病と酷似していることが知られているところ、マウスにＭＰＴＰを投与することによって、ヒトと全く同じパーキンソン症候群が発症することが確認されており、特に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを用いたＭＰＴＰ投与による実験的パーキンソン病モデルはヒトのパーキンソン病と酷似していること（丙２０ｂの【００９３】及び【００９４】） （ｉｉ）６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラット等のげっ歯類であるモデル動物 ・丙２０：齧歯類は、６－ＯＨＤＡ（６－ヒドロキシドーパミン）により片側黒質－線条体を破壊すると破壊側の線条体のドーパミン受容体の感受性が亢進し、これにドーパミン作用増強物質の投与を行うと破壊側とは逆側に回転行動を起こすことから、この動物モデルは、長い間パーキンソン病の優れた実験モデルとして位置づけられており、パーキンソン病治療薬の探索に用いられてきたこと（丙２０ｂの【０１１４】） ・甲１：６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットは、候補化合物の有効性を評価するための最も信頼性のあるパーキンソン病動物モデルの一つであること（甲１ｂ） ・丙７：６－ヒドロキシドーパミンを片側に注射しての片側の黒質線条体のドーパミン作動性神経細胞を優先的に破壊したモデルは、抗パーキンソン病効果を評価するのに最も信頼のおけるげっ歯類のモデルの一つであること（丙７ｂの１．２．） （ｉｉｉ）レセルピン誘導性あるいはハロペリドール誘導性のカタレプシーを有するマウス等のげっ歯類モデル動物 ・甲４：レセルピン処置マウスにおけるドーパミン枯渇又はシナプス前ドーパミン作動性ニューロンの変性が、パーキンソン病の病態を反映する運動機能低下の原因であること（甲４ｂの最終段落）、レセルピンの前処置による内因性脳内モノアミンの枯渇は、形態学的にパーキンソン病の症状に類似した無動症と筋硬直（合議体注：カタレプシーと同義）を生じ、モノアミン欠乏げっ歯類は、パーキンソニズムの有用な薬理学的モデルとなり、抗パーキンソン病薬の評価に用いられてきたこと（甲４ｆ） ・丙２０：ハロペリドール（Ｄ１／Ｄ２拮抗薬）を投与すると、シナプス後Ｄ２受容体遮断によりカタレプシーが惹起されるが、当該ハロペリドール誘導性のカタレプシーは、薬物投与によってパーキンソン病を再現する古典的なモデルとして知られていること（丙２０ｂの【０１０７】） （ｂ） 以上の（ｉ）～（ｉｉｉ）によれば、本件特許の優先日当時、ＭＰＴＰで処置されたサル、コモンマーモセット、マウス、片側性の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラット等のげっ歯類、レセルピン誘導性あるいはハロペリドール誘導性のカタレプシーを有するマウス等のげっ歯類は、いずれも、パーキンソン病モデル動物として広く知られており、特に、ＭＰＴＰで処置されサル及びコモンマーモセットは、ヒトのパーキンソン病に近い病態モデル動物であるとの技術常識が存在していた。 （２）パーキンソン病とＬ－ドーパ療法、長期Ｌ－ドーパ投与で出現する症状について （ａ） パーキンソン病とＬ－ドーパ療法、長期Ｌ－ドーパ投与で出現する症状のモデル動物に関し、以下の証拠には、それぞれ以下のことが記載されている。 ・甲１０：パーキンソン病は、黒質緻密層ドーパミン性神経細胞の変性と線条体ドーパミン低下を主病変とする原因不明の変性疾患の一種であり、（１）安静時振戦、（２）歯車様固縮、（３）動作の緩慢又は無動、及び（４）姿勢保持が４大徴候であること（甲１０ａ）、パーキンソン病治療の基本に、線条体のドーパミン系の賦活があり、Ｌ－ドーパ等によりドーパミンを補充するＬ－ドーパ療法を行うこと（甲１０ｃ） Ｌ－ドーパ療法は補充療法であるため、治療開始後ほぼ一生にわたり投薬が必要であり、Ｌ－ドーパ治療の初期には安定した効果を得られるが、投薬期間が長期になるにつれウェアリング・オフ現象（“ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ”現象）やオン・オフ変動（“ｏｎ－ｏｆｆ”現象）、不随意運動といった様々な問題点が出現すること、ウェアリング・オフ現象とは、薬効期間の短縮により、パーキンソン病症状の日内変動が出現する現象をいい、Ｌ－ドーパ治療の初期には２４時間安定した効果を得られるが、治療が長期にわたるにつれ血中Ｌ－ドーパ濃度の低下とともに症状が増悪するようになる現象で、発生機序についてはＬ－ドーパ長期投与によるＬ－ドーパの吸収、代謝の変化や、ドーパミンニューロンのドーパミン保持能の低下などが考えられていること、オン・オフ変動は、Ｌ－ドーパの服用時刻、血中濃度に関係がない、あたかも電灯のスイッチを入れたり切ったりした時のような急激な症状の変化を示す現象であり、発生機序についてはＬ－ドーパ長期投与によるドーパミン受容体の感受性の変化が推測されていること、ピークドーズジスキネジアは、Ｌ－ドーパ服用後の血中濃度がピークに達した頃に出現する不随意運動であること（いずれも、甲１０ｄ） ・甲１４：Ｌ－ドーパ反応性の運動合併症としてウェアリング・オフ現象やジスキネジアがあげられること、ジスキネジアは抗パーキンソン病薬の治療に伴って出現する不随意運動の総称であること、ウェアリング・オフ現象は薬剤の服薬時間に依存した症状変動であり、また、オン・オフ変動（ｏｎ－ｏｆｆ現象）は、薬剤の服薬時間とは無関係に突然生じる症状悪化や改善であること（甲１４ｂ） ・甲１５：パーキンソン病（ＰＤ）病の長期Ｌ－ドーパ治療により、次第に薬剤の有効時間が短縮してくる長期Ｌ－ドーパ投与症候群である、ウェアリング・オフ現象（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象）、オン・オフ変動（ｏｎ－ｏｆｆ現象）、ジスキネジア等が生じてくるが、発症病理については、末梢性の薬物動態（特に吸収・代謝）の変化，中枢性要因として脳内ドーパミン神経系の変性とグリアの変化などが想定されているものの、十分に解明されてはいないこと、ウェアリング・オフ現象及びジスキネジアは薬剤の血中濃度との関連で論じることのできる症状群であるが、オン・オフ変動やノー・オン（ｎｏ ｏｎ）現象は、薬剤服用との関連で予測できない症候であること（甲１５ｃ） ・甲１７：Ｌ－ドーパ長期治療により、ウェアリング・オフ現象（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象）、オン・オフ変動（ｏｎ－ｏｆｆ現象）、ジスキネジア等が生じてくること（甲１７ａの図１２）、ウェアリング・オフは、Ｌ－ドーパの効いている時間が短くなることであり（甲１７ｂ）、ドーパミンニューロンの変性が進んで，Ｌ－ドーパないしドーパミンを長い間保持しておけなくなって起きると考えるのが自然であるが、直接の証明はないこと（甲１７ｂ）、オン・オフ変動は、電灯のスイッチを入れたり切ったりするように服薬時間に関係なく急激に症状がよくなったり、悪くなったりする現象であり、その発生機序については、ウェアリング・オフ現象以上にわかっていないこと（甲１７ａ、甲１７ｃ） ・丙７：パーキンソン病の主要な特徴は静止時振戦、固縮、運動緩慢（又は遅さ）、及び歩行障害であり、主要な病態は、黒質緻密部（ＳＮｃ）におけるドーパミン作動性神経細胞の変性であり、それは運動症状発現の原因とされている線条体ドーパミン量の顕著な減少をもたらし、このようなドーパミンの枯渇が、大脳基底核ネットワーク全体に影響を及ぼす機能的変化のカスケードのきっかけとなること（丙７ｄ）、ドーパミン前駆物質Ｌ－ドーパを用いたドーパミン補充戦略は、パーキンソン病療法での主要な治療法であり、実質的に全ての患者に劇的な恩恵をもたらすが、Ｌ－ドーパ療法は、５～１０年後に圧倒的多数の患者で不随意運動やジスキネジアなどの一連の合併症の発生と関連していること（丙７ｅ） ・丙１６：パーキンソン病は、中脳黒質緻密層から線条体に投射するドーパミン作動性ニューロン細胞死に起因して起こり、臨床的に安静時振戦、歯車様固縮、無動、姿勢反射障害の四大症候を呈すると考えられており、病気の進行は阻止できないものの、不足したドーパミンを補充するＬ－ドーパ（レボドーパ）製剤による対症療法が基本となること、ところが、その長期間使用により、ウェアリング・オフ現象（ｗｅａｒｉｎｇ－ｏｆｆ現象）、オン・オフ変動（ｏｎ－ｏｆｆ現象）といった効果の動揺、ジスキネジア（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）などの不随意運動、精神症状が出現し、十分な治療効果が得られないケースが多く、長期的Ｌ－ドーパ製剤療法の最大の問題点となっていること（丙１６ａの１～２段落） ・甲４３：現在、パーキンソン病治療の主体はＬ－ドーパを中心としたドーパミン補充療法であり、Ｌ－ドーパは、末梢でのドーパミンへの変換を阻害する塩酸ベンセラジド、カルビドパの合剤が一般に使用されていること（甲４３ｂ）、Ｌ－ドーパ長期治療剤では、薬効時間が短くなるウェアリング・オフ現象（ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ）や、スイッチを切ったように突然効果が切れてしまうオン・オフ変動（ｏｎ－ｏｆｆ現象）、脳内のＬ－ドーパの有効血中濃度の範囲が狭くなり、超過或いは低いときにおきると考えられるジスキネジアが生じるといった種々の問題があること（甲４３ａ、甲４３ｃ） ・乙２：ウェアリング・オフ型の変動は、Ｌ－ドーパ（レボドパ）ヘの応答の持続時間が累進的に短縮することの反映であり、この短縮は、従来、前シナプスにおけるドーパミン作動性の末端によって通常は提供されるドーパミンの貯蔵が失われることに起因すると考えられてきたが、最近の証拠は、ウェアリング・オフ現象の発病にとって、後シナプスにおけるメカニズムが最も重要な関与をすることを示唆していること（乙２ｂ） ・乙３：パーキンソン病（ＰＤ）の早期の間は、Ｌ－ドーパ（レボドパ）を単回投与した後の臨床応答は、Ｌ－ドーパの血漿中の半減期が比較的短い時間であるにもかかわらず、安定していて長期間続く（持続時間の長い応答）が、ＰＤが進行すると、患者はウェアリング・オフ作用を経験し始め、Ｌ－ドーパ投与後の運動利益は持続時間が減少し、４時間未満しか続かない（持続時間の短い応答）こと、最終的に、患者は、「オン」期と「オフ」期の間の急で予測できない変動を経験し始めることがあり、これは、オン・オフ変動（「オン－オフ」現象）として知られること（乙３ａ） 軽度、中程度、及び重度の疾患を有するＰＤ患者グループにおいて、Ｌ－ドーパ注入後の運動応答の持続時間は、同程度の血漿レボドパ薬物動態にもかかわらず、疾患の重症度と逆の相関があることは、進行期のＰＤ患者における運動変動がドーパミン作動性末端の喪失によるＬ－ドーパ貯蔵能の低下と関係するという「貯蔵仮説」を生じさせていたが、この仮説にあわない知見があることから、運動合併症の発症に対して後シナプスの構成要素が存在するという考えが支持されてきており、現在、運動合併症は、前シナプス及び後シナプスの両方の事象が関係していて、これにはドーパミン受容体の正常でない間欠的な刺激、下流ニューロンにおける遺伝子及びタンパク質の調節不全、並びに、大脳基底核の出力ニューロンにおける発火パターンの変更が含まれることが明らかになっていること（乙３ｂ） ・乙３８：パーキンソン病では、脳幹の、特に黒質緻密部核の進行性変性、それに続く黒質線条体のドーパミン作動性経路の喪失、及び結果としての線条体のドーパミンレベルの低下により運動症状が生じること、Ｌ－ドーパ（レボドパ）又はドーパミンアゴニストによる治療は、当初は有効であるが、長期治療後及び病気の進行に伴い、薬効が低下し（ウェアリング・オフ現象；オン・オフ変動（オン・オフ現象））、身体を衰弱させるジスキネジアが出現しうること（乙３８ｂ） （ｂ） 上記（ａ）によれば、本件特許の優先日当時、以下のことが技術常識であったといえる。 パーキンソン病は、黒質緻密層ドーパミン性神経細胞の変性と線条体ドーパミン低下を主病変とする原因不明の変性疾患の一種であり、（１）安静時振戦、（２）固縮、（３）動作の緩慢又は無動、及び（４）姿勢保持（姿勢反射障害）が４大徴候である。そして、パーキンソン病の治療は、ドーパミン前駆物質であるＬ－ドーパを投与してドーパミンを補充するＬ－ドーパ療法等のドーパミン補充対症療法が基本となり、初期には安定した抗パーキンソン病の治療効果（薬効）が得られるが、Ｌ－ドーパの長期間の使用により、ウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動、ジスキネジア等が出現し、十分な治療効果が得られないことが多く、長期的なＬ－ドーパ療法の問題点となっていたことは、本件特許の優先日当時の技術常識であった。 ウェアリング・オフ現象は、長期的なＬ－ドーパ療法において、Ｌ－ドーパによる薬効時間が短くなり、パーキンソン病症状の日内変動が出現する現象であり、また、オン・オフ変動とは、Ｌ－ドーパの服用時刻や血中濃度に関係なく、あたかも電灯のスイッチを入れたり切ったりしたときのような急激な症状の変化を示す現象であり、さらに、ジスキネジアは、脳内のＬ－ドーパの有効血中濃度の範囲が狭くなり、超過或いは低いときにおきると考えられている不随意運動であり、いずれも、長期のＬ－ドーパ療法により生じるものではあるが、それぞれに症状や日内変動の挙動も異なる別の病態であることは、本件特許の優先日当時の技術常識であった。 これらの病態の発生機序に関し、ウェアリング・オフ現象の発生機序としては、Ｌ－ドーパの長期投与によりドーパミンニューロンの変性が進み、Ｌ－ドーパやドーパミンを長時間保持しておけなくなること等の要因が考えられていたが、直接の証明はなく、また、オン・オフ変動の発生機序としては、ドーパミン受容体の感受性の変化が推測されていたが、ウェアリング・オフ現象以上によく分かっていなかったこと、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動については、Ｌ－ドーパの継続的な投与によって引き起こされる前シナプスや後シナプスにおける事象の関与が重要であることも指摘されていたこと、ウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動、ジスキネジアの発症原因としては、末梢性の薬物動態（特に吸収・代謝）の変化、中枢性要因として脳内ドーパミン神経系の変性の他にグリアの変化なども想定されていたが十分に解明されてはいないことを踏まえると、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動の重要な発生原因としては、ドーパミンニューロンの変性によるドーパミン保持能の低下やドーパミン受容体の感受性の低下、前シナプスや後シナプスにおける事象の関与等が推測されていたものの、これらの発生原因についての直接の証明はなく、十分には解明されていないことが、本件特許の優先日当時の技術常識であった。 （３）ウェアリング・オフ現象の改善について （ａ）ウェアリング・オフ現象の改善に関し、以下の証拠には、それぞれ以下のことが記載されている。 ・甲９：ブロモクリプチン、ペルゴリド等のＬ－ドーパより長い半減期を有するドーパミンアゴニストを補助治療としてＬ－ドーパと併用すれば、ドーパミン様作用を長期化することで、ウェアリング・オフ現象等の用量効果時間短縮を取り除けること（甲９ａ） ・甲１０：ウェアリング・オフ現象では、症状の変動とＬ－ドーパ血中濃度とがきわめて良く対応することから，血中濃度がなるべく一定になるようにＬ－ドーパの投与量、投与回数、投与時刻を変更することや、ブロモクリプチンなどのドーパミンアゴニストの併用を考えること（甲１０ｄの１．） ・甲１４：長時間作用性のドーパミンアゴニストの使用やＬ－ドーパの頻回服用によって血中濃度維持を図るとウェアリング・オフ現象が軽減できること（甲１４ｂ～甲１４ｄ） ・甲１５：Ｌ－ドーパの１回の服用量を滅らした少量分割頻回投与や作用時間の長いドーパミン（ＤＡ）アゴニストの併用、Ｌ－ドーパの作用時間を延長させるＢ型モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯ－Ｂ阻害薬）の併用によりウェアリング・オフ現象を克服できること（甲１５ａ） ・甲１７：Ｌ－ドーパの点滴などでＬ－ドーパの血中濃度を一定に保つとウェアリング・オフ現象は改善すること（甲１７ｂのｂ．） ・甲２１：脳内のＬ－ドーパの濃度をできるだけ一定に保つとウェアリング・オフ現象は改善すること、そのためにＬ－ドーパの服薬回数を増やしたり、Ｌ－ドーパの作用時間よりも長いブロモクリプチン等のドーパミン受容体刺激薬を併用すること（甲２１ａ） ・甲４３：パーキンソン病治療のためのＬ－ドーパ長期療法（長期投与）によるウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動、ジスキネジア等の問題を最小限にとどめ長期的に安定した治療を継続するための手段として、Ｌ－ドーパについては必要最小限の至適量を考え、他剤を組み合わせる「低用量・多剤併用」を基本とすること（甲４３ｃの４））、ドーパミンレセプター刺激剤であるドーパミンアゴニストは、比較的作用時間が長く、Ｌ－ドーパの長期投与に伴うウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動、ジスキネジア等を抑制する効果が明確となったこと（甲４３ｄの４．）、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ－Ｂ）阻害薬は、ドーパミンを代謝する酵素を阻害してドーパミン分解を抑制する等によりＬ－ドーパの消費量を低下させること（甲４３ｄの５．）、カテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤は、Ｌ－ドーパの代謝酵素であるＣＯＭＴを阻害し、Ｌ－ドーパの代謝を抑制することが期待され、臨床的には、ウェアリング・オフ現象の改善を目的としていること（甲４３ｄの６．） ・甲４４：ドーパミン合成の長期持続活性を有するゾニサミド（ＺＮＳ）がパーキンソン病患者のウェアリング・オフ現象を回復させたこと（甲４４ａ～甲４４ｃ） ・甲５２：ドーパミンアゴニストのプラミペキソールが、進行したパーキンソン病患者のオフ期を短縮したこと（甲５２ｂの２．２））、カテコール－Ｏ－メチル転移酵素阻害薬であるトルカポンがＬ－ドーパ／ＤＣＩ（脱炭酸酵素阻害剤）治療下でウェアリング・オフに効果を認めたこと（甲５２ｂの４．１）） （ｂ） 上記（ａ）によれば、本件特許の優先日当時、ドーパミン前駆物質であるＬ－ドーパ等を投与してドーパミンを補充するＬ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象の対策として、（ｉ）脳内のドーパミンの濃度が一定に維持できるようにするための手法、例えば、ドーパミンの前駆体であるＬ－ドーパの投与回数を増やしたり、Ｌ－ドーパの代謝酵素であるカテコール－Ｏ－メチル転移酵素（ＣＯＭＴ）の阻害剤を併用してＬ－ドーパの代謝を抑制したり、ドーパミンの分解を抑制する等の作用を有し、Ｌ－ドーパの作用時間を延長させるモノアミン酸化酵素Ｂ阻害薬（ＭＡＯ－Ｂ阻害薬）を併用したり、ドーパミン合成の長期持続活性を有する薬剤を併用したりといった手法を採用すること、及び、（ｉｉ）Ｌ－ドーパよりも作用時間が長く、ドーパミン様作用を長期化できるドーパミンアゴニストを併用する手法を採用することは、技術常識であった。 ２ パーキンソン病におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の役割とＡ２Ａ受容体アンタゴニストによる治療についての本件特許の優先日当時既知の知見 （ａ） パーキンソン病に対するアデノシンＡ２Ａ受容体の役割とＡ２Ａ受容体アンタゴニストによる治療に関し、以下の証拠には、それぞれ以下のことが記載されている。 ・甲１：パーキンソン病に対する非ドーパミン性受容体を標的とするメカニズムが、魅力的な代替アプローチであり、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、その様な新規の療法の候補であるところ、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２は、内側前脳束の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するパーキンソン病モデルラットにいて、アポモルヒネやＬ－ドーパにより誘導される回転運動を強化し、また、ＭＰＴＰ又はレセルピンで誘導されるパーキンソン病モデルマウスの運動障害を緩和させ、ドーパミンアゴニストとの組合せでＭＰＴＰ処置コモン・マーモセットに抗パーキンソン病活性を生じさせること（甲１ｂ、甲１ｄ～甲１ｆ）、ＫＷ－６００２がパーキンソン病の実験モデルにおいて、アポモルヒネ及びＬ－ドーパの運動効果を増強したことから、類似の効果がヒトでも起こるならば、ＫＷ－６００２のようなアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病の治療への新規な非ドーパミン作動性のアプローチを提供できると考えられること（甲１ｇ） ・甲２：Ｌ－ドーパ又は選択的Ｄ１若しくはＤ２ドーパミンアゴニストとアデノシンＡ２ＡアンタゴニストＫＷ－６００２との併用は、ＭＰＴＰ処置パーキンソン病モデルマーモセットにおいて自発運動活性を増大させ、運動障害を改善し、抗パーキンソン活性を増強するがジスキネジアは増強させないことから、ＫＷ－６００２のような選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、単独療法及びＬ－ドーパ及びドーパミンアゴニスト薬剤のようなドーパミン作動性薬物との組合せの双方において、パーキンソン病治療のための有用な療法である可能性があること（甲２ａ、甲２ｅ～甲２ｈ、甲２ｋ）、線条体では、アデノシンＡ２Ａ受容体は、Ｄ２受容体を有するＧＡＢＡ－／エンケファリン含有神経細胞上に選択的に局在し、淡蒼球外節へ投射する間接出力経路を構成しており、アデノシンＡ２Ａ受容体は線条体内でＧＡＢＡ及びＡＣｈ（合議体注：アセチルコリン）の放出を調節し、線条体からの間接的出力経路の活動に影響を与え、パーキンソン病の運動機能障害の原因と考えられている線条体の直接出力経路と間接出力経路との間の不均衡を回復させ得ること（甲２ｉ）、ＫＷ－６００２が間接経路においてドーパミンＤ２受容体の活性化を増強することができる効果は、パーキンソン病の治療に用いられるドーパミンＤ２受容体アゴニストの作用を増強する能力を示唆すること（甲２ｉ） ・甲３：薬剤未投与の初期ＰＤ（パーキンソン病）患者に対する単剤療法として、又はＬ－ドーパ治療されたより進行したＰＤ患者に対する補助療法として、アデノシン拮抗薬であるテオフィリンには、統計学的に有意ではないがごくわずかに抗ＰＤ作用があること（甲３ｂ考察１段落） ・甲４：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２が、パーキンソン病モデルマウスにおいて、ＣＧＳ２１６８０、ハロペリドール又はレセルピンによる薬物誘導性カタレプシー並びに及びＭＰＴＰにより誘導される運動機能低下から回復させる作用を有しており、ＫＷ－６００２は、ヒトでも示すことができれば、パーキンソン病の新しい治療アプローチとなる可能性があること（甲４ａ、甲４ｄ、甲４ｆ、甲４ｈ） ・甲７：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２が、ＭＰＴＰ処置パーキンソン病モデルコモンマーモセットにおいて、ジスキネジアを殆ど又は全く誘発することなく運動障害を用量依存的に回復させた結果から、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、運動亢進の発生やジスキネジアの誘発なしに障害を改善する、新しいクラスの抗パーキンソン病剤となることが示唆されること（甲７ａ、甲７ｃ、甲７ｄ） ・甲４３：現在、アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤（アンタゴニスト）の開発治験が行われていること（甲４３ａ）、特異的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２が、パーキンソン病で活動亢進するアデノシンＡ２Ａ受容体を阻害することによってＬ－ドーパ長期治療によって生ずるジスキネジアを抑制することができること（甲４３ｅ） ・甲５０：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるテオフィリンのパーキンソン病についてのオープン臨床試験の結果、客観的障害スコアに有意な改善がみられ、主観的には中等度(moderate)又は顕著に改善したと報告されたことから、テオフィリンは、パーキンソン病患者の日常的治療に対して、有用な補助剤となる可能性が示唆されたこと（甲５０ａ～甲５０ｃ） ・甲５１：パーキンソン病の薬物療法の戦略として、ドーパミン作動系に拮抗する内因性経路の活性を下げることが考えられ、そのような経路の一つにアデノシン経路があること、アデノシンＡ２Ａ受容体サブタイプは、特に内在性コリン作動性ニューロンとエンケファリンを含むγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）線条体投射ニューロンに高度に局在しており、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、ドーパミン放出及び受容体機能を調節する能力と相まって、パーキンソン病に対する新しい薬理学的アプローチの可能性を提起していること、非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストのヒトでの予備試験は、運動刺激活性がパーキンソン病に伴う運動低下及び振戦の減少にまで及ぶ可能性があることを示していること、選択的Ａ２Ａ受容体アンタゴニストの開発が、幾つかの製薬会社により報告されていること（いずれも、甲５１ａ、甲５１ｃ、甲５１ｄ） ・甲５２：パーキンソン病に対する治療薬として期待される特異的アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＷ－６００２は、ＭＰＴＰ投与パーキンソン病モデルサルによりジスキネジアを中心とした運動障害を有意に改善することが報告されており、欧米では第ＩＩ相臨床試験が終了していること（甲５２ａ、甲５２ｃ） ・丙７：アデノシンＡ２Ａ受容体は脳内分布は大脳基底核に限定され、特に線条体に豊富で、運動行動のコントロールで重大な役割を担っていると考えられているところ、ＫＷ－６００２等のＡ２Ａ受容体選択的アンタゴニストは運動機能に深い影響を及ぼし、数種の動物モデルで抗パーキンソン病活性を示したこと（丙７ａ）、ヒトにおける薬物作用の高度な予測が可能であるＭＰＴＰ処置霊長類パーキンソン病モデル動物へのＫＷ－６００２の投与では、ジスキネジアを惹起することなく運動障害を有意に逆転させたことと（丙７ｂ、丙７ｅ）、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、線条体及びＧＰ（合議体注：淡蒼球）におけるＡ２Ａ受容体を介したＧＡＢＡ作動性神経伝達の二重のコントロールを遮断し黒質線条体のドーパミン作動性システムの脱神経により発現した間接路の過剰な活性化の抑制をもたらすことにより、線条体－淡蒼球／線条体黒質の神経細胞の不均衡が正常な状態に移行し、結果的に運動機能が回復する可能性があること（丙７ｄの５．２．）、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病治療に新たな治療の可能性をもたらすものであり、このようなコンセプトにより、ＫＷ－６００２は現在、特発性パーキンソン病に関する臨床試験中であること（丙７ｅ） ・丙１６：アデノシンＡ１及びＡ２受容体拮抗薬であるカフェイン及びテオフィリンによる抗パーキンソン効果に関し、カフェインには６－ＯＨＤＡ障害ラットモデルにおいてＬ－ドーパやドーパミン作動薬による治療増強効果が認められ、テオフィリンにはＬ－ドーパとの併用でパーキンソン病患者に症状改善が認められたこと（丙１６ａ）、パーキンソン病の最適なモデルであるＭＰＴＰ処置サルにおいて、投与濃度依存性な基礎運動量の回復（健常ザルの運動量程度まで）を認めた一方、Ｌ－ドーパ誘発性ジスキネジアもほぼ完全抑制されること、パーキンソン病症状の回復への単独投与やＬ－ドーパ減量にも有用性が確認されたこと（丙１６ｂの２～４段落）、テオフィリンやカフェインなどの非選択的アデノシン受容体拮抗作用をもつ薬剤に比べ格段優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であるＫＷ－６００２について、英国及び日本において抗パーキンソン病薬として臨床開発中であるが、米国では既にパーキンソン病患者を対象としたフェーズＩＩ試験が先行していること（丙１６ｂの１段落、丙１６ｃ） ・乙１：ＭＰＴＰ処置パーキンソン病モデルであり、Ｌ－ドーパ誘発性ジスキネジアを呈しているカニクイザルに、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２を単独投与又はＬ－ドーパ／ベンセラジドとの組合せ投与に曝露させることで、抗パーキンソン作用とジスキネテック効果の両方を評価したところ、ＫＷ－６００２を単独投与することにより、Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの有効性レベルに到達するほどの用量依存性抗パーキンソン応答が得られたが、ジスキネジアを再現する可能性は低かったこと、組合せ投与の場合、ＫＷ－６００２はジスキネテック応答に影響を及ぼすことなしに、Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの運動活性に対する効果を増強したことから、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病の治療に有用な薬剤である可能性があること（乙１ａ、乙１ｃ、乙１ｄ）、Ａ２Ａ受容体サブタイプは、ヒトにおいて、線条体、側坐核、及び嗅結節に実質的に限定されており、線条体では、Ａ２Ａ受容体は、ＤＡ（ドーパミン）Ｄ２受容体を有し、エンケファリンを含有し、淡蒼球外節（ＧＰｅ）に投射する同じ中型有棘神経細胞に共発現している（間接経路）こと（乙１ｂ）、Ａ２Ａ結合部位は、パーキンソン病モデル動物であるラット、モルモットの線条体でも維持されているところ、アデノシンアンタゴニスはパーキンソン病のモデルラットにおいてＤＡアゴニストの行動効果を誘発して増強することから、選択的Ａ２ＡアンタゴニストがＰＤ治療に有用な可能性があることが示唆されたこと（乙１ｂ） （ｂ） 上記（ａ）によれば、本件特許の優先日当時、従来のパーキンソン病の基本治療であるＬ－ドーパ製剤等によるドーパミン補充を中心とした療法とは異なるアプローチとして、ヒトにおいて、線条体、側坐核、及び嗅結節に実質的に限定して分布しており、特に線条体に豊富で運動行動のコントロールで重大な役割を担うと考えられているアデノシンＡ２Ａ受容体に作用し、ＧＡＢＡ作動性神経伝達の二重のコントロールを遮断し黒質線条体のドーパミン作動性システムの脱神経により発現した間接路の過剰な活性化を抑制することにより、線条体－淡蒼球／線条体黒質の神経細胞の不均衡を是正し、運動機能を回復させる可能性があるアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストをパーキンソン病の治療薬とすることに注目が集まっていた。 また、オープン試験ではあるが、テオフィリン等の非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストがヒトに対して抗パーキンソン作用を示したとの結果が得られていたこと、及び、当時の最も優れた選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであったＫＷ－６００２について、ＭＴＰＴ処置霊長類を含めた各種パーキンソン病モデル動物で、ジスキネジアを誘発することなく、抗パーキンソン作用を発揮できることが確認されていたことを踏まえて、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであるＫＷ－６００２について、ヒトのパーキンソン病の治療薬として実際に使用する前提となる臨床試験が、日本、英国、米国において実施され、米国では、パーキンソン病患者を対象としたフェーズＩＩ試験も行われていたとおり、Ａ２Ａアンタゴニスト作用を有する薬物を実際にパーキンソン病の治療薬とするための臨床試験が、本件特許の優先時に既に行われていた。 第８ 無効理由１－２（甲２に基づく新規性欠如）及び無効理由２－３（甲２を主引例とする進歩性欠如）について 事案に鑑み、無効理由１－２及び無効理由２－３について先に検討する。 １ 無効理由１－２（甲２に基づく新規性欠如）について （１）甲２に記載された技術的事項の内容 無効理由１－２及び２－３についての合議体の判断にあたり、前記第５の１の甲２の記載事項に基づいて、甲２に記載される内容の技術的な意味について順次検討する。 ア 甲２の記載事項の概要 （ア）タイトルの記載（甲２ａ） 甲２のタイトルの記載（甲２ａ）によると、甲２は、（ｉ）Ｌ－ドーパとアデノシンＡ２ＡアンタゴニストＫＷ－６００２との併用は、ＭＰＴＰ処置をしたサルにおいて抗パーキンソン活性を増強すること（以下「（ｉ）の効果」という。）、（ｉｉ）Ｌ－ドーパとＫＷ－６００２との併用は、ＭＰＴＰ処置をしたサルにおいてジスキネジアを増強させないこと（以下「（ｉｉ）の効果」という。）などを主題とするものであると解される（なお、甲２のタイトルには、Ｌ－ドーパに代えて選択的Ｄ１又はＤ２ドーパミンアゴニストとＫＷ－６００２との併用をした場合の効果を主題とする旨の記載もあるが、選択的Ｄ１又はＤ２ドーパミンアゴニストは、本件訂正発明の発明特定事項とされていないため、この点についての甲２の記載内容は、検討の必要がない。）。 （イ）要約の記載（甲２ａ） ａ 甲２の要約には、（ｉ）の効果に関し、「本研究において我々は、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパ・・・との組合せにおいて、ＭＰＴＰ処置コモン・マーモセットにおける抗パーキンソン活性を増強するか否かを検討した。」、「ＫＷ－６００２と低投与量のＬ－ドーパとの組合せ投与もまた、運動障害における相加的改善をもたらし、自発運動活性を増大させた。」との記載がある。 ｂ また、甲２の要約には、（ｉｉ）の効果に関し、「ＫＷ－６００２は、抗パーキンソン応答の増強をもたらすにもかかわらず、あらかじめＬ－ドーパに暴露させることでジスキネジアを示すようにしておいたＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおいて、Ｌ－ドーパ誘導性のジスキネジアを増悪させなかった。」との記載がある。 ｃ そして、甲２の要約の末尾には、「ＫＷ－６００２のような選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病治療において使用されるＬ－ドーパの投与量を低減させる一手段である可能性があり、そして単独療法として並びにドーパミン作動性薬物との組合せの双方において、当該疾患の治療のための新規のアプローチである可能性がある。」との記載がある。 （ウ）試験結果 甲２には、次のとおり、図４試験のほか、その結果が図１に示された試験（以下「図１試験」という。）及びその結果が図５に示された試験（以下「図５試験」という。）が記載されている。 ａ 図１試験（「ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける自発運動活性及び運動障害に及ぼすＫＷ－６００２の効果」）（甲２ｅ） 図１試験は、ＫＷ－６００２によりもたらされる抗パーキンソン病活性の持続に関する試験（ＫＷ－６００２の単独投与による抗パーキンソン病活性に関する試験）である。図１試験によると、ＫＷ－６００２をＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに経口投与（１０．０ｍｇ／ｋｇ）した場合、ＫＷ－６００２の投与の７．５時間後までは、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットの自発運動活性の増大及び運動障害の改善が明らかであったが、投与の２４時間後及び４８時間後においては、運動障害の明らかな回復はみられなかった。 ｂ 図４試験（「ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおける自発運動活性及び運動障害に対するＫＷ－６００２とＬ－ドーパとの組合せの効果」）（甲２ｇ） 図４試験は、ＫＷ－６００２とＬ－ドーパとの組合せの効果に関する試験（（ｉ）の効果を確認するための試験）である。 図４試験によると、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対して、ＫＷ－６００２（１０．０ｍｇ／ｋｇ、経口）を、単独では抗パーキンソン病活性を示さない低投与量である「閾値量」のＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、カルビドパ１２．５ｍｇ／ｋｇも併用）の投与の、９０分前に組合せ投与した場合（これは、図４においては、ＫＷ－６００２の投与の１．５時間後にＬ－ドーパを投与した結果として記載されている。）は、Ｌ－ドーパ（カルビドパ併用）の投与から６時間が経過した時点における自発運動活性及び運動障害に対して、閾値量のＬ－ドーパ（カルビドパ併用）による単独投与の場合と比較して有意な相加的応答がもたらされた。また、ＫＷ－６００２の投与の２４時間後にＬ－ドーパを投与した場合は、Ｌ－ドーパの作用は閾値量のＬ－ドーパ（カルビドパ併用）を単独で投与した場合に比較して増強された。そして、Ｌ－ドーパ（カルビドパ併用）の単独投与又はＬ－ドーパ（カルビドパ併用）とＫＷ－６００２との組合せは、常同行動やジスキネジアを誘発しなかった。 ｃ 図５試験（「ジスキネジアを起こすようにＬ－ドーパで準備されたジスキネジアに対するＫＷ－６００２とＬ－ドーパの５日間連続の組合せの効果」）（甲２ｈ） 図５試験は、ジスキネジアを起こすようにＬ－ドーパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、カルビドパ１２．５ｍｇ／ｋｇも併用）で処置されたＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおけるＫＷ－６００２等の投与とジスキネジアの発生の関係に関する試験（（ｉｉ）の効果を確認するための試験）である。図５試験においては、そのようなＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対し、ＫＷ－６００２（ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日）及びＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ）を５日間にわたって毎日組合せ投与をした場合、Ｌ－ドーパを単独投与した場合にもたらされるのと同程度である中等度のジスキネジアが発生したとの結果が得られた。 （エ）考察の記載（甲２ｉ～ｋ） ａ 甲２の考察には、（ｉ）の効果に関し、上記（ウ）ｂの試験結果を踏まえ、「閾値投与量のＬ－ドーパとの組合せでＫＷ－６００２を投与したとき、キンピロールとの組合せで観察されたのと同様の挙動応答がもたらされた。最初、Ｌ－ドーパとＫＷ－６００２を一緒に投与したとき、相加的と見られる応答をもたらしたが、ＫＷ－６００２の投与の２４時間後においては、ＫＷ－６００２それ自体は運動活性化をもたらしていなかったにもかかわらずＬ－ドーパの投与で挙動応答の増強がもたらされた。このことは、アデノシンＡ２Ａ受容体の阻害を通じた線条体の間接出力経路の変調が、ＭＰＴＰ処置霊長類における運動障害を回復させる低投与量Ｌ－ドーパの能力を、有意に強化することを示している。」（甲２ｉの最終段落）との記載がされている。 ｂ また、甲２の考察には、（ｉｉ）の効果に関し、上記（ウ）ｃの試験結果を踏まえ、「重要なことに、ジスキネジアを呈するよう準備されたＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに、閾値投与量のＬ－ドーパと共にＫＷ－６００２を投与したとき、この薬剤の組合せによりもたらされる抗パーキンソン活性の増強にもかかわらず、観察される不随意運動の大きさは、Ｌ－ドーパのみでもたらされるものに比べて大きくなかった。このことは、パーキンソン病の治療において重要な意味を持つ、というのも抗パーキンソン活性の増強は、例えばＣＯＭＴ阻害剤の使用で通常起こるように、ジスキネジアの増強を伴うからである・・・。」（甲２ｊ）との記載がされている。 ｃ そして、甲２の考察の末尾には、「結論として、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、単独療法としてのみならず、Ｌ－ドーパ・・・との組合せで、パーキンソン病の有用な療法である可能性がある。特に、「ウェアリング－オフ」及び「オン－オフ」応答変動を有する患者において、ＫＷ－６００２のような化合物は、ジスキネジアを長引かせることなしに「オン時間」を増加させることができる可能性がある。」との記載がされている（甲２ｋ）。 イ 前記アによると、甲２には、次の技術的事項が記載されているものと認めるのが相当である。 （ア）ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対してＫＷ－６００２を単独投与したところ、抗パーキンソン活性が投与から７．５時間後まで継続したとの結果（図１試験）が得られたことにより、ＫＷ－６００２の単独療法は、パーキンソン病の治療のための新規のアプローチである可能性がある。 （イ）（ｉ）の効果に関し、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対して、ＫＷ－６００２（１０．０ｍｇ／ｋｇ、経口）を、閾値量のＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、カルビドパ１２．５ｍｇ／ｋｇも併用）の投与の、９０分前に組合せ投与した場合、あるいは、閾値量のＬ－ドーパの投与の２４時間前に組合せ投与した場合、Ｌ－ドーパの単独投与の場合と比較して、自発運動活性及び運動障害が改善したこと（図４試験）により、ＫＷ－６００２は、単独では抗パーキンソン病活性を示さない低投与量（閾値量）のＬ－ドーパの能力を有意に強化することを示しており、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、Ｌ－ドーパとの組合せにより、パーキンソン病の有用な治療剤となる可能性がある。 （ウ）（ｉｉ）の効果に関し、抗パーキンソン活性の増強は、通常、ジスキネジアの増強を伴うところ、ジスキネジアを起こすようにＬ－ドーパで処置されたＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対してＫＷ－６００２及びＬ－ドーパを組合せ投与した場合、Ｌ－ドーパを単独投与した場合に発生するジスキネジアと比較して、同程度であったとの結果（図５試験）が得られたことは、パーキンソン病の治療において重要な意味を持つ。 （２）甲２に記載された発明 甲２には、前記（１）ア（ウ）ｂに記載したとおり、自発運動活性と運動障害に対するＫＷ－６００２とＬ－ドーパとの組合せの効果に関し、図４試験の結果が記載されており、当該結果によれば、ＫＷ－６００２（１０．０ｍｇ／ｋｇ、経口）を、閾値量のＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ、経口、カルビドパ１２．５ｍｇ／ｋｇも併用）の投与の、９０分前あるいは２４時間前に組合せ経口投与した場合、パーキンソン病モデル動物の自発運動活性と運動障害を改善する薬剤として有効であったことが理解できる。 そして、ＫＷ－６００２は、「（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン」（甲１ａ）であるから、甲２には、以下の発明が記載されていると認める。 「（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）を含有する薬剤であって、 ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対して、閾値投与量のＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ）及びカルビドパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）が投与される９０分前又は２４時間前に、ＫＷ－６００２（１０．０ｍｇ／ｋｇ）が組合せ経口投与される、 自発運動活性と運動障害を改善する薬剤。」（以下「甲２発明」という。） （３）本件訂正発明と甲２発明との対比 「３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン」は「キサンチン」ともいうから（必要であれば、Ｊ－ＧＬＯＢＡＬ「物質 キサンチン 日化辞番号：Ｊ２．３７１Ｊ（URL:https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=200907016155923672参照）、甲２発明の「（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）」（以下、単に「ＫＷ－６００２」という。）は、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」である。そうすると、甲２発明の「ＫＷ－６００２を含有する」「薬剤」は、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する」「薬剤」に相当する。 また、本件特許の優先日当時、ＭＰＴＰで処置されたコモンマーモセットはパーキンソン病モデル動物であることは技術常識であり（上記第７の１（１）（ｂ））、甲２発明の「ＭＰＴＰ処置コモンマーモセット」は、パーキンソン病動物である限りにおいて、本件訂正発明の「パーキンソン病のヒト患者」と一致する。 そして、甲２発明の「Ｌ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ）及びカルビドパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）が投与される９０分前又は２４時間前に、ＫＷ－６００２（１０．０ｍｇ／ｋｇ）が組合せ経口投与される」は、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する薬剤」が、「Ｌ－ドーパと併用して」「対象に投与される」ことに相当する。 そうすると、本件訂正発明と甲２発明との一致点、相違点は以下のとおりである。 ＜一致点＞ 「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する薬剤であって、 前記薬剤は、パーキンソン病動物を対象とし、 前記薬剤は、Ｌ－ドーパと併用して前記対象に投与される、薬剤。」 ＜相違点＞ 本件訂正発明は、「ヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」を対象とし、「前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され」、「前記Ｌ－ドーパ療法において」投与される薬剤であるのに対し、甲２発明は、「ＭＰＴＰ処置コモンマーモセット」を対象とする「自発運動活性と運動障害を改善する」薬剤である点。 （４）判断 ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットと「パーキンソンのヒト患者」とは、明らかに別異の動物である。 また、第７の１（２）（ｂ）に記載したとおり、ウェアリング・オフ現象及びオン・オフ変動が、Ｌ－ドーパを投与してドーパミンを補充するＬ－ドーパ療法を長期間行うことにより出現する状態であることは、本件特許の優先日当時の技術常識であるところ、甲２発明のＭＰＴＰ処置コモンマーモセットは、ＫＷ－６００２の投与前に長期間のＬ－ドーパ療法を受けていないから、甲２発明の薬剤が、Ｌ－ドーパ療法を長期間行うことにより出現する、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階」を「対象」とするものである点の発明特定事項を備えていないことは明らかである。 さらに、第７の１（２）（ｂ）に記載したとおり、「Ｌ－ドーパ療法」は、ドーパミン前駆物質であるＬ－ドーパを投与してドーパミンを補充するドーパミン補充対症療法を基本としており、ドーパミン補充により、抗パーキンソン病の治療効果（薬効）が得られる用量での治療が前提となるといえるから、ＫＷ－６００２と組み合わせて薬効を発揮しない閾値投与量のＬ－ドーパを投与する甲２発明は、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法」に相当するともいえず、甲２発明の薬剤は、「前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために」「Ｌ－ドーパ療法において」投与される薬剤である点の発明特定事項を備えているともいえない。 したがって、上記相違点において、本件訂正発明の対象と甲２発明の対象とは相違しているから、両発明は相違する。 （５）新規性に関する請求人及び参加人の主張について ア 甲２記載の発明の認定についての請求人及び参加人の主張について （ア）請求人の主張する甲２に記載の発明 請求人は、甲２記載の発明について明示的には記載していないものの、（ｉ）甲２の結論の記載（甲２の３２６頁右欄４０～最終行）のとおりの発明を認定するべきである旨を主張し（弁駁書６頁）、これに関し、口頭審理陳述要領書（以下「陳述要領書」という。）の２１～２２頁においては、結論に記載の発明は、甲２の緒言と図４試験記載から裏付けられる旨主張している。 ＜請求人が主張する甲２の結論に記載の発明＞ 「結論として、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、単独療法としてのみならず、Ｌ－ドーパ及びドーパミンアゴニスト薬剤との組合せで、パーキンソン病の有用な療法である可能性がある。特に、「ウェアリング－オフ」及び「オン－オフ」応答変動を有する患者において、ＫＷ－６００２のような化合物は、ジスキネジアを長引かせることなく、「オン時間」を増加させることができる可能性がある。」 なお、上記の甲２の結論の記載は、第５の１で摘記した甲２の訳文の記載による。 （イ）参加人が主張する甲２に記載の発明 参加人は、陳述要領書８頁２（１）において、甲２記載の発明として、合議体が実験結果に基づいて認定する発明のみならず、弁駁書３０頁１４～１７行で摘示したとおりの発明も認定されるべきである旨主張する。 そして、弁駁書２９～３０頁では、甲２では、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＷ－６００２は、単独療法（図１）で有意な抗パーキンソン効果を示しているのみならず、ドーパミン作動性の薬剤である、Ｌ－ドーパとの併用（図４）やドーパミンアゴニストであるＳＫＦ８０７２３やキンピロールとの併用（図２、３）でも有意な抗パーキンソン効果を示していること、及び、２．５ｍｇ／ｋｇのＬ－ドーパとの併用で有意な抗パーキンソン効果を示しているにもかかわらず（図４）、ジスキネジアを悪化させていないこと（図５）等から理解できる技術的事項を「結論」としてまとめて記載しているから、以下の発明が認定できる旨主張する。 ＜参加人が主張する甲２に記載の発明＞ 「ＫＷ－６００２を含有する薬剤であって、 Ｌ－ドーパとの組合せで、『ウェアリング・オフ』及び『オン・オフ』応答変動を有する患者において、ジスキネジアを長引かせることなしに『オン時間』を増加させることができる可能性がある薬剤。」 （ウ）甲２記載の発明の認定等についての請求人及び参加人の主張について ａ 請求人及び参加人が認定する甲２発明はともかく、合議体が認定した上記甲２発明は甲２の図４試験の結果の記載に基づくものであり、その認定に誤りはない。 ｂ 念のため、上記（ア）及び（イ）の請求人及び参加人の主張について検討すると、甲２には、上記（１）で検討したとおりの技術的事項は記載されているが、甲２において、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットを用いてＫＷ－６００２の単独投与の効果を調べた試験（図１試験）、及びＭＰＴＰ処置コモンマーモセットを用いてＫＷ－６００２及びＬ－ドーパの併用の効果を調べた試験（図４試験）のいずれも、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットは、長期間にわたってＬ－ドーパ療法を受けた動物ではなく、ウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を示すに至った動物でもない。 ｃ また、第７の１（２）（ｂ）に記載したとおり、「Ｌ－ドーパ療法」は、ドーパミン前駆物質であるＬ－ドーパを投与してドーパミンを補充するドーパミン補充対症療法を基本としており、ウェアリング・オフ現象等のＬ－ドーパの長期間の使用による問題が生じる場合であっても、Ｌ－ドーパは、例えば、一般に使用されている、末梢でのドーパミンへの変換を阻害するカルビドパ等の合剤を併用する場合を含め、少なくとも、Ｌ－ドーパによるドーパミン補充により、抗パーキンソン病の治療効果（薬効）が得られる濃度での治療が前提となるといえる。 そうすると、ＫＷ－６００２と閾値量のＬ－ドーパの組合せ投与によるＬ－ドーパによる抗パーキンソン作用の増強の有無及び程度について調べる試験である図４試験は、有効量のＬ－ドーパの投与を前提とする「Ｌ－ドーパ療法」を再現した試験ですらない。 なお、本件訂正発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤は、「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために」、「Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して」対象に投与されるものであるところ、本件訂正発明における「Ｌ－ドーパ療法」に、甲２の図４に記載されるような閾値量のＬ－ドーパの併用の場合が含まれないことは、本件特許明細書の【００３９】と【００４０】に、「Ｌ－ドーパ療法」と「Ｌ－ドーパを減少して治療するための方法」が書き分けられ、実施例１に「Ｌ－ドーパで治療されたＰＤ患者における補助療法としてのＫＷ－６００２の安全性および有効性についての・・・試験研究」（【０１４９】）と記載され、実施例２に、「アデノシンＡ２Ａアンタゴニストの有効量と組み合わせることによって臨床上有効な量より少ないＬ－ドーパ（すなわち、Ｌ－ドーパ減量効果）でパーキンソン病患者を治療する」（【０１５９】）と記載されるように、実施例レベルでも「Ｌ－ドーパ療法」と「Ｌ－ドーパ減量療法」が書き分けられていることからも明らかであるし、そのことは、被請求人の陳述要領書の３０～３２頁の「６」において詳述されるとおりである。 また、乙１の記載（「ＫＷ－６００２は、Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの自発運動活性に対する作用を有意に増強（＋３０％）させた（図１参照）。Ｌ－ドーパ／ベンセラジドの作用の持続時間と比べて、明確な増強は認められなかった。」（乙１ｃ）によると、本件特許の優先日当時、Ｌ－ドーパの作用の増強の有無及び程度とＬ－ドーパの作用の持続時間の長短とは区別されていたものと認められる。 ｄ そうすると、甲２は、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動のオフ時間を減少させるための治療方法を見いだすために執筆された学術論文であるということはできないし、甲２の結論における、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を有する患者において、ジスキネジアを長引かせることなく、「オン時間」を増加させることができる可能性がある旨の記載部分は、これを裏付ける試験結果等に基づいてされた実証的な記載であるということはできない。 したがって、請求人及び参加人がそれぞれに主張する上記の発明を甲２に記載された発明として認定することはできない。 イ 技術常識を考慮して甲２の図４試験の結果の記載を解釈すれば新規性が欠如する旨の請求人及び参加人の主張について （ア）請求人の主張 請求人は、弁駁書の６～２６頁（項目第３）において、甲２の図４試験の結果の記載の解釈にあたっては、Ｌ－ドーパとアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（ＫＷ－６００２）とは作用機序が異なるという甲２の前提となる技術常識を考慮して正しく理解する必要がある旨（項目２（７））を主張し、具体的に項目２（２）～（６）で、以下の（ｉ）～（ｖ）の主張をして、本件訂正発明は、甲２に記載された発明から新規性を欠如する旨主張する。 （ｉ）Ｌ－ドーパとアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（ＫＷ－６００２）とは作用機序が異なり、Ｌ－ドーパの長期投与によりウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が生じたとしても、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストへの応答は変化しないと考えられていた（甲１６、甲４）。そして、本件優先日当時、ウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動の要因は、Ｌ－ドーパの吸収低下、半減期短縮、脳内移行低下といった末梢でのＬ－ドーパの動態の変化と、Ｌ－ドーパからドーパミンへの変化量低下、ドーパミンニューロンのドーパミン保持能低下、ドーパミンニューロンにおけるドーパミン受容体の感受性変化といった中枢でのドーパミンに関する変化、つまり、Ｌ－ドーパに対する生体の応答の変化と考えられており（甲１４、甲１０、甲１５）、Ｌ－ドーパの長期投与によりＬ－ドーパの薬効が得られなくなるほどドーパミンニューロンが変化していても、作用機序が異なる薬剤であるＫＷ－６００２の薬効により、ウェアリング・オフ現象の改善が得られると理解できる。（項目２（２）） （ｉｉ）ウェアリング・オフ現象のオフ時間減少効果が生じる作用機序は、Ｌ－ドーパの作用時間の延長に限定されるものではなく、ＫＷ－６００２のアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗作用によってもたらされてもよく、ＫＷ－６００２が抗パーキンソン効果を発揮して、結果としてオフ時間を減少させれば、本件訂正発明にいう「オフ時間の減少」に該当する。（項目２（３）） （ｉｉｉ）そうすると、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動を生じていないモデル動物を用いてもオフ時間減少効果を評価できる。（項目２（４）） （ｉｖ）本件優先日当時、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象の改善のために、Ｌ－ドーパ投与量を低減し、オフ時間を減少させる薬剤と併用することはよく知られていた（甲１４、甲１５、甲２１）し、本件訂正発明には閾値量のＬ－ドーパとの併用投与も含まれるから、甲２の図４試験でＫＷ－６００２を閾値量のＬ－ドーパと併用投与することで、抗パーキンソン病活性が認められたことに基づいて、ＫＷ－６００２についての、ウェアリング・オフ現象のオフ時間減少という医薬用途を導き出せる。（項目２（５）） （ｖ）Ｌ－ドーパと併用したＫＷ－６００２が長時間薬効を発揮して、その分パーキンソン病症状を示す時間が短くなれば、本件訂正発明の「オフ時間の減少」に該当する。図４試験から、ＫＷ－６００２はＬ－ドーパの作用を２４時間にわたって増強するから、ウェアリング・オフ現象において、Ｌ－ドーパの薬効が得られないオフ時間にも、ＫＷ－６００２が抗パーキンソン病活性を発揮することは明らかであり、それはオフ時間の減少として現れる。そうすると、図４試験でＬ－ドーパの作用時間の延長を実証していないことは、ＫＷ－６００２のオフ時間減少効果の実証を妨げない。（項目２（６）） （イ）参加人の主張 参加人は弁駁書の１６～２０頁において、以下の旨主張する。 （ｉ）丙８の図を修正したとする図（これは、弁駁書７頁脚注の２にも記載のとおり、丙７の説明のための模式図として参加人が提出した丙８の図３をさらに修正した図である。）にも示されるように、ＫＷ－６００２は、Ｌ－ドーパとは異なる作用機序によってアデノシンを抑制することでバランスを保ち、正常な運動機能を実現してパーキンソン病を治療するものであるし、Ｌ－ドーパと併用する場合にも抗パーキンソン効果が得られているから、ウェアリング・オフ現象が現れる段階に至った患者の場合にも、アデノシンＡ２Ａ受容体を介した抗パーキンソン効果に影響がなく、オフ時間を減少させることができるであろうことは、当業者であれば当然に理解できる。（項目（２）） （ｉｉ）本件訂正発明では、Ｌ－ドーパの投与量や投与間隔は限定されておらず、Ｌ－ドーパの投与量に関わらず、ＫＷ－６００２を併用することでオフ時間を減少させることができれば、それで本件訂正発明は新規性を欠くことになるところ、甲２の図４試験においては、ＫＷ－６００２が、低用量（閾値量）のＬ－ドーパとの併用でも有意な効果を示すこと、Ｌ－ドーパとの併用効果が２４時間にわたって継続することが示されているのであるから、図４試験こそ、ＫＷ－６００２がウェアリング・オフのオフ時間を減少させることを端的に示しているといえる。（項目（３）） （ウ）請求人の主張及び参加人の主張について ａ 請求人の上記主張（ア）（ｉ）～（ｖ）及び参加人の上記主張（イ）（ｉ）、（ｉｉ）は、要するに、本件訂正発明には閾値量のＬ－ドーパとの併用投与も含まれるところ、ウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動の要因は、Ｌ－ドーパに対する生体の応答の変化であるから、Ｌ－ドーパの長期投与によりＬ－ドーパの薬効が得られなくなるほど生体の応答が変化しても、Ｌ－ドーパとは作用機序が異なるアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に基づく薬剤であるＫＷ－６００２が薬効を発揮して、その分パーキンソン病症状を示す時間が短くなれば、「オフ時間の減少」ができ、ＫＷ－６００２を閾値量のＬ－ドーパと組合せ投与することにより抗パーキンソン病活性が認められた甲２の図４試験の結果から、ＫＷ－６００２をウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少するためのものとするという医薬用途を導き出せる、したがって、本件訂正発明は、甲２に記載された発明から新規性を欠如するというものである。 ｂ しかしながら、まず、本件訂正発明に閾値量のＬ－ドーパとの併用投与が含まれるかについては、すでにア（ウ）で記載したとおり、単独では薬効を発揮しない閾値量のＬ－ドーパを使用する甲２の図４試験は、少なくとも本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法」を再現した試験とはいえない。 ｃ（ｉ） 次に、甲２の図４試験の結果から、当業者が、Ｌ－ドーパとは作用点の異なるＫＷ－６００２の組合せ投与により、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２により、長期のＬ－ドーパ療法により生じたウェアリング・オフ現象等のオフ時間を減少させるという医薬用途を導き出せるかについて検討する。 （ｉｉ） 第７の１（２）（ｂ）に記載のとおり、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動の重要な発生原因としては、ドーパミンニューロンの変性によるドーパミン保持能の低下やドーパミン受容体の感受性の低下、前シナプスや後シナプスにおける事象の関与等が推測されていたものの、これらの発生原因についての直接の証明はなく、十分には解明されていないことが本件特許の優先日当時の技術常識であったし、また、第７の１（３）（ｂ）に記載のとおり、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象の対策としては、（ｉ）脳内のドーパミンの濃度を一定に維持できるようにするための手法（Ｌ－ドーパの投与回数を増やす、Ｌ－ドーパの代謝酵素であるＣＯＭＴ阻害剤を併用する、ＭＡＯ－Ｂ阻害薬の併用、ドーパミン合成の長期持続活性を有する薬剤の併用）及び（ｉｉ）Ｌ－ドーパよりも作用時間が長く、ドーパミン様作用を長期化できるドーパミンアゴニストを併用する手法が知られていたが、これらはいずれも、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであり、また、オン・オフ変動の対策として、Ｌ－ドーパの１回投与量を減らし投与回数を増やして血中Ｌ－ドーパ濃度を一定にする、ドーパミンレセプター安定作用を有するブロモクリプチンを投与するといった手法が既知であった（甲１７ａ）が、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動におけるオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえない。 （ｉｉｉ） そうすると、ＫＷ－６００２のような、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に基づく薬剤の併用により、Ｌ－ドーパの場合とは作用機序が異なるアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に基づく抗パーキンソン効果が発揮される場合に、当該抗パーキンソン効果により、長期のＬ－ドーパ療法により生じたウェアリング・オフ現象等のオフ時間を減少させることが可能であることが本件特許の優先日当時の当業者が自明に理解した事項であるとは解されないのであるから、 甲２の図４試験の結果から、当業者が、Ｌ－ドーパとは作用機序の異なるＫＷ－６００２の組合せ投与により、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２により、長期のＬ－ドーパ療法により生じたウェアリング・オフ現象等のオフ時間を減少させるという医薬用途を導き出せるとはいえない。 ｄ 以上のとおりであるから、本件訂正発明は甲２に記載された発明から新規性を欠如する旨の請求人及び参加人の上記（ア）及び（イ）の主張を採用することはできない。 ウ 動物モデルにおける試験結果からヒトに対する医薬用途発明が認定できる旨の主張について （ア） 請求人は、弁駁書の２６～２７頁において、関連先行無効審判事件（無効２０２０－８０００３４）の審決において、甲２（関連先行無効審判事件における甲１）に関し、以下のａ～ｅの主張をしているので、念のため検討する。 ａ 動物モデルにおける効果が実証されているのみの場合に、ヒト患者に対する医薬の効果が実証されていないためにその刊行物に医薬用途が記載されていないとするならば、出願日前に臨床試験結果が公表されていない限り医薬用途発明は新規性があることになるが、現実の医薬開発では、動物モデルで薬効が確認された後に臨床試験に進むことを考慮すれば、動物モデルでの薬効はヒトでの薬効を示すといえ、ヒトでの臨床試験結果がない限り医薬用途発明の新規性を否定できないとするのは誤りである。 ｂ 知財高裁の判決においても、医薬用途発明の構成要件としての用法用量が知られていたか否かは、動物モデルでの試験結果に基づき判断してよいことが述べられている。 ｃ ＭＰＴＰ処置マーモセットなどの霊長類が、ヒトパーキンソン病の病態に極めて近い動物であることは、本件特許の優先日当時の技術常識であった。 ｄ ＭＰＴＰ処理霊長類を用いてヒトパーキンソン病患者への応用を念頭においた甲２の図４試験が、Ｌ－ドーパにＫＷ－６００２を併用投与すると、２４時間にわたり薬効を発揮してＬ－ドーパの抗パーキンソン病活性を補完することを示している以上、Ｌ－ドーパの投与によりウェアリング・オフ現象が生じているヒトパーキンソン病患者に、ＫＷ－６００２を併用投与すれば、Ｌ－ドーパの抗パーキンソン病活性が補完されてオフ時間が減少することは明らかであり、当業者は当然このような理解をするからこそ、甲２は、その実験結果に基づき、ＫＷ－６００２がウェアリング・オフ現象のオン時間を増加（オフ時間を減少）させるという結論を導いたものである。 ｅ よって、引用文献に医薬用途発明が開示されているか否かを認定するに当たって、モデル動物がヒトパーキンソン病患者と別異の動物であることを根拠とするのは妥当ではなく、医薬用途を認定する範囲でこれを同一視することは何ら問題がない。 （イ） 上記（ア）で記載した請求人の主張について検討すると、ＭＰＴＰ処置マーモセットがヒトパーキンソン病の病態に近い動物モデルであることは、優先日当時の技術常識ではあったが（第７の１（１）（ｂ）参照。）、本件訂正発明の薬剤は、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与されるものであるところ、甲２発明において試験に使用されているＭＰＴＰ処置パーキンソン病モデルマーモセットが、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を示すに至った段階の患者のモデル動物であるとの本件特許の優先日当時の技術常識があったとはいえない。加えて、上記ア（ウ）ｃで記載したとおり、甲２の図４試験は、有効量のＬ－ドーパの投与を前提とする「Ｌ－ドーパ療法」を再現した試験ですらないし、上記イ（ウ）ｃで記載したとおり、図４試験の結果から、ＫＷ－６００２により、長期のＬ－ドーパ療法により生じたウェアリング・オフ現象等のオフ時間を減少させるという医薬用途を導き出せるともいえない。 したがって、請求人の上記（ア）の主張を採用することはできない。 （６）小括 以上のとおりであるから、本件訂正発明は、甲２に記載された発明ではなく、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものであるとはいえない。 よって、本件訂正発明に係る特許を、無効理由１－２によって無効とすることはできない。 ２ 無効理由２－３（甲２を主引例とする進歩性欠如）について 無効理由２－３は、上記第４の１（２）で記載したとおり、「本件訂正発明は、甲２に記載された発明、甲１～甲８に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。」という理由に基づくものである。 （１）甲２に記載された発明 甲２には、上記１（２）で記載したとおりの甲２発明が記載されていると認められる。 （２）本件訂正発明と甲２発明との対比 本件訂正発明と甲２発明との一致点、相違点は、上記１（３）で記載したとおりである。 （３）判断 ア 相違点について （ア） 上記１（５）ア（ウ）において説示したとおり、甲２は、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動のオフ時間を減少させるための治療方法を見いだすために執筆された学術論文であるということはできないし、甲２の結論における、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を有する患者において、ジスキネジアを長引かせることなく、「オン時間」を増加させることができる可能性がある旨の記載部分は、これを裏付ける試験結果等に基づいてされた実証的な記載であるということはできない。 （イ） また、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットは、ヒトのパーキンソン病に近い病態モデル動物ではあるが（第７の１（１）（ｂ））、当該動物が、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を示すに至った段階の患者のモデル動物であるとの本件特許の優先日当時の技術常識があるとはいえない。 （ウ） 甲２には、上記１（１）ア（ウ）に記載したとおり、図１試験の結果として、ＫＷ－６００２をＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに経口投与（１０．０ｍｇ／ｋｇ）した場合、ＫＷ－６００２の投与の７．５時間後までは、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットの自発運動活性の増大及び運動障害の改善が明らかであったことが記載され、図４試験の結果として、同じ用量のＫＷ－６００２を、単独では抗パーキンソン病活性を示さない低投与量である「閾値量」のＬ－ドーパの投与の、９０分前に組合せ投与した場合、Ｌ－ドーパ（カルビドパ併用）の投与から６時間が経過した時点における自発運動活性及び運動障害に対して、閾値量のＬ－ドーパ（カルビドパ併用）による単独投与の場合と比較して有意な相加的応答がもたらされ、また、ＫＷ－６００２の投与の２４時間後にＬ－ドーパを投与したときは、Ｌ－ドーパの作用は閾値量のＬ－ドーパ（カルビドパ併用）を単独で投与した場合に比較して増強されたことが示されており、ＫＷ－６００２が単独で抗パーキンソン病効果を有する可能性、及び、「閾値量」のＬ－ドーパがＫＷ－６００２の作用を増強する可能性があることは示されているといえる。 しかしながら、上記１（５）イ（ウ）ｃで記載したとおり、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動の重要な発生原因としては、ドーパミンニューロンの変性によるドーパミン保持能の低下やドーパミン受容体の感受性の低下、前シナプスや後シナプスにおける事象の関与等が推測されていたものの、これらの発生原因についての直接の証明はなく、十分には解明されていないことが本件特許の優先日当時の技術常識であったし、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象の対策として知られていた手法はいずれも、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであり（第７の１（３）（ｂ））、また、オン・オフ変動の対策としては、血中Ｌ－ドーパ濃度を一定にする、ドーパミンレセプター安定作用を有するブロモクリプチンを投与するといった手法は既知であった（甲１７ａ）が、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえない。 （エ） 加えて、以下に記載するとおり、甲１、甲３～８の技術的事項を参酌しても、これらの文献からは、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、ＫＷ－６００２に限らず、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることが実証されていたとはいえない。 ａ 甲１には、後述の第９の１（４）イ（ア）で指摘するとおりの記載があり、甲１の著者は、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象を有する患者において、ウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させる可能性があると認識していたことが理解できるが、後述の第９の１（４）イ（ウ）（エ）で説示するとおり、甲１にＫＷ－６００２によりパーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることが実証されているとはいえない。 ｂ 甲３には、後述の第１１の１で指摘することが記載されており、甲３には、アデノシン受容体アンタゴニストであるテオフィリンが、ウェアリング・オフ現象を有する進行期パーキンソン病の患者のオフ時間の持続を減少させる作用を有する旨の記載がされているが、第１１の３（３）（４）で後述するとおり、当業者は、甲３に基づいて、ＫＷ－６００２においても、進行期パーキンソン病のウェアリング・オフ現象におけるオフ時間を減少させることができることまでを合理的に推認できたとはいえない。 ｃ 甲４には、後述の第１０の１及び３（１）ア（ア）で指摘することが記載されており、ＫＷ－６００２がパーキンソン病の治療における新規の非ドーパミン作動性アプローチとなる可能性があることが示されているが、甲４には、ウェアリング・オフ現象又はオン・オフ変動に関し、序文に、パーキンソン病の治療のためのドーパミン補充療法では、薬効の喪失などが引き起こされることが記載されるのみで、その他にウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動についての記載はないから、甲４は、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間の増減に関するＫＷ―６００２の作用を何ら開示し、又は示唆するものではない。 ｄ 甲７には、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対するＫＷ－６００２（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）の投与により、自発運動活性の増大が１０～１１時間まで持続したこと、常同運動等のような異常運動は引き起こされなかったことが記載されているのみであり（第５の１の甲７の記載事項）、甲７は、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間の増減に関するＫＷ－６００２の作用を何ら開示し、又は示唆するものではない。 ｅ 甲８はコモンマーモセットについての説明が記載されているのみであり、甲６には、６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットにおいて、レボドパやテオフィリン等の抗パーキンソン病薬の薬理作用が確認されたことが記載されているのみ（甲６のＳＵＭＭＡＲＹ、Ｆｉｇ．３、５）であるし、甲５（これは甲１０の一部に相当する。）には、パーキンソン病におけるＬ－ドーパ療法によりウェアリング・オフ現象が生じること、その改善にドーパミンアゴニストの併用やＬ－ドーパの血中濃度を一定にする対策があること等について記載されている（第５の１の甲１０の記載事項）が、これらの文献には、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間の増減に関するＫＷ―６００２の作用を何ら開示し、又は示唆するものではない。 （オ） さらに、当事者により提出された本件特許の優先日当時に既知の他の証拠のいずれの文献からも、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、ＫＷ－６００２に限らず、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることが実証されていたとはいえない。 （カ） 以上のとおり、（ｉ）甲２の結論における、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を有する患者において、ジスキネジアを長引かせることなく、「オン時間」を増加させることができる可能性がある旨の記載部分は、これを裏付ける試験結果等に基づいてされた実証的な記載であるということはできないし、（ｉｉ）本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたともいえない。また、（ｉｉｉ）当事者により提出された本件特許の優先日当時に既知のいずれの文献からも、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、ＫＷ－６００２に限らず、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることが実証されていたとはいえない。 そうすると、本件特許の優先日当時の当業者は、当事者により提出された証拠に記載される本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲２の記載から、甲２発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤によりパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができること、すなわち、ＫＷ－６００２を含む薬剤が、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために」使用できることを推認できたとはいえない。 したがって、本件特許の優先日当時の当業者は、甲１、３～８を含め、当事者により提出された証拠に記載される本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲２の記載から、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットにおいて閾値投与量のＬ－ドーパ（カルビドパ併用）と組合せ投与されて自発運動活性と運動障害を改善する作用を有するＫＷ－６００２を含有する甲２発明の薬剤を、「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」を対象とし、「前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され」、「前記Ｌ－ドーパ療法において」投与される薬剤として、相違点に係る本件訂正発明の医薬用途（用法）の構成を備えたものとすることに容易に想到し得たものと認めることはできない。 イ 効果について 上記第６で記載したとおり、本件特許明細書には、実施例１として、二重盲検、プラセボ対照、無作為、パラレル群の多施設試験研究による臨床試験の結果、ウェアリング・オフをはじめとするＬ－ドーパ関連の運動合併症を伴うパーキンソン病患者に、Ｌ－ドーパとともに、ＫＷ－６００２を４週間ごとに、３段階（（５／１０／２０ｍｇ／日）、又は（１０／２０／４０ｍｇ／日）のいずれか漸増的用量）を投与したＫＷ－６００２群の被験者では、プラセボ群の被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があったこと（図１）が記載されている。 そして、上記アで記載したとおり、当業者は、甲１～８を含め当事者により提出された証拠に示される本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲２の記載から、甲２発明のＫＷ－６００２により、パーキンソン病患者においてウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることができることを合理的に推認できたとはいえないのであるから、本件特許明細書に記載の上記効果は、甲１～８を含め、当事者により提出された本件特許の優先日前既知の証拠や技術常識を示すいずれの証拠からも予測し得なかった効果である。 （４）請求人及び参加人の主張について ア 甲２の図４試験の結果から認定される発明についての請求人の主張について 請求人は、仮に、甲２の図４試験の結果の記載から発明を認定する場合には、以下の発明を認定するべきである旨主張する（陳述要領書の２２～２４頁）。 ＜請求人が主張する甲２の図４試験の結果から認定される発明＞ 「ＫＷ－６００２を含有する薬剤であって、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対して、閾値投与量のＬ－ドーパ（２．５ｍｇ／ｋｇ）及びカルビドパ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）が投与される９０分前又は２４時間前に、ＫＷ－６００２が組み合わせ投与され、ＫＷ－６００２が２４時間にわたり抗パーキンソン病活性を持続して、Ｌ－ドーパと併用された状態で自発運動活性と運動障害を改善する、薬剤。」（下線は、請求人による。） そこで、検討すると、請求人が認定する上記発明はともかくとして、上記１（５）ア（ウ）ａで記載したとおり、合議体が認定した甲２発明に誤りはない。 請求人の主張する上記発明について念のために検討する。 請求人の主張する発明は、「ＫＷ－６００２が（単独で）２４時間にわたり抗パーキンソン病活性を持続」すると解釈し得るところ、上記１（１）で説示したとおり、甲２の図４試験では、ＫＷ－６００２を閾値量のＬ－ドーパ投与の２４時間前に組合せ投与した場合にＬ－ドーパの単独投与の場合と比較して自発運動活性及び運動障害を改善することが示されている一方、図１試験では、「ＫＷ－６００２による治療の２４及び４８時間後の動物観察時には運動障害の明らかな回復は見られなかった」（甲２ｅ）と記載されているから、甲２から、「ＫＷ－６００２が２４時間にわたり抗パーキンソン病活性を持続して」との技術事項を導くことはできないから、甲２の記載から、請求人が主張する上記発明を認定することはできない。 イ 進歩性の判断についての請求人及び参加人の主張について （ア） 請求人の主張 請求人は、弁駁書の４０～５１頁の項目「２」、特に、項目（１）（２）（４）（６）において、以下の旨主張する。 （ｉ） 甲２図４試験で用いた動物が、ウェアリング・オフ現象を生じていないパーキンソン病モデル動物であり、ウェアリング・オフ現象を生じたヒトパーキンソン病患者である本件訂正発明と異なるとしても、Ｌ－ドーパとＫＷ－６００２のようなアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト化合物とは作用機序が異なっており、ウェアリング・オフ現象を生じていても生じていなくてもＫＷ－６００２の薬効・挙動は変わらないことが、本件優先日当時の種々の証拠から良く知られていたのであるから、当業者であれば、ウェアリング・オフ現象を生じていない動物モデルでの「オフ時間減少を示唆する効果」、しかも結論としてオフ時間減少の可能性が指摘されている効果を、ウェアリング・オフ現象が生じたヒト患者に適用してみようとすることは容易に動機付けられる。（項目（１）、（６）） （ｉｉ） 仮に、甲２の図４試験が甲２の結論を裏付けていないとしても、本件訂正発明の用途は甲２の結論部分に開示されているから、当該記載を目にした当業者であれば、甲２から本件訂正発明の構成を容易に想到できる。（項目（２）） （ｉｉｉ） 甲２を主引例とする進歩性欠如の無効理由において、問題となるのは、甲２の開示内容から、ＫＷ－６００２をパーキンソン病のヒト患者に使用することが想到できるか否かであるが、この点は、甲２に「結論として、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは・・・Ｌ－ドーパ及びドーパミンアゴニスト薬剤と組み合わせて、パーキンソン病の有用な療法である可能性がある。特に、『ウェアリング－オフ』及び『オン－オフ』反応変動を有する患者において、ＫＷ－６００２のような化合物は、ジスキネジアを延長することなく、『オン時間』を増加させることができる可能性がある」との記載があるから、当業者は、ＫＷ－６００２をパーキンソン病のヒト患者に使用することを極めて容易に想到できる。 また、本件優先日当時、ＫＷ－６００２が米国でパーキンソン病患者を対象としたフェーズＩＩ試験が行われていることが知られていたから、甲２の結論の記載に従って、当業者は、ＫＷ－６００２をパーキンソン病のヒト患者の臨床試験を実施することは当然可能と理解する。（項目（４）） （イ） 参加人の主張 参加人は、弁駁書の４９～５６頁の項目「第３」「１」、特に、５１～５４頁１段落において、以下の旨主張する。 （ｉ） 甲２図１試験はＫＷ－６００２の単独投与であるが、本件訂正発明は併用されるＬ－ドーパの用量も、タイミングも、限定していないから、例えば１日のうちのＬ－ドーパの投与と投与の狭間のタイミングで生じるオフ時間に、ＫＷ－６００２を単独投与することでパーキンソン病の症状を治療できるのであれば、その結果オフ時間は減少することは自明であり、その構成において本件訂正発明と異なるものではない。 （ｉｉ） 甲２図４試験の動物モデルがＬ－ドーパを継続投与されたモデルではない点は被請求人のいう条件１に関して述べたとおりであるし、本件訂正発明は併用されるＬ－ドーパの用量を限定していないのであるから、甲２図４試験で併用されるＬ－ドーパが閾値用量である点は、本件訂正発明と構成において異なるものではない。 また、（ｉｉ）の条件１に関し、弁駁書の１６～１８頁の項目（２）では、以下の主張をする。 （ｉｉｉ） ウェアリング・オフ現象の際に現れる「オフ」状態というのは、Ｌ－ドーパが効いていない、すなわちパーキンソン病の症状を示している状態のことであり、条件（合議体注：Ｌ－ドーパの計測的な投与によって進行期特有の病態が現れるようにした動物モデルを使用するという条件）を満たさない試験であっても、パーキンソン病に効くことが確認されれば、ウェアリング・オフ現象のオフ時間に生じるパーキンソン病の症状も治療できることは、当業者であれば当然に理解できる。 （ウ） 請求人の主張及び参加人の主張について ａ 請求人及び参加人の上記主張は、要するに、 （ｉ） 本件訂正発明には閾値量のＬ－ドーパとの併用投与も含まれているし、ウェアリング・オフ現象、オン・オフ変動が生じる状態も、Ｌ－ドーパとは作用機序が異なるアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に基づく薬剤であるＫＷ－６００２が抗パーキンソン病効果を発揮することで「オフ時間の減少」ができる（すなわち、ＫＷ－６００２をＬ－ドーパと併用することでウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少することができる）ことは図４試験に裏付けられている、という、上記１（５）イ（ア）で記載した請求人の主張とほぼ同様の主張（請求人の上記主張（ア）（ｉ）及び参加人の上記主張（イ）（ｉ）～（ｉｉｉ））、及び、 （ｉｉ） 甲２の図４試験が甲２の結論を裏付けていないとしても、本件訂正発明の用途は甲２の結論部分に開示されているから、当該記載を目にした当業者であれば、甲２から本件訂正発明の構成を容易に想到できる（請求人の上記主張（ア）（ｉｉ）、（ｉｉｉ））、 というものである。 ｂ そこで、検討すると、 （ｉ） 上記（ｉ）の主張に関し、まず、単独では薬効を発揮しない閾値量のＬ－ドーパを使用する甲２の図４試験は、少なくとも本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法」を再現した試験とはいえないことは、上記１（５）イ（ウ）ｂで記載したとおりである。 また、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動の重要な発生原因としては、十分には解明されていないことが本件特許の優先日当時の技術常識であったこと、ウェアリング・オフ現象の対策として知られていた手法は、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであり、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえないことも、上記１（５）イ（ウ）ｃで記載したとおりであることを踏まえれば、ＫＷ－６００２をＬ－ドーパと併用することでウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少することが図４試験に裏付けられている旨の請求人及び参加人の主張は採用できない。 （ｉｉ） 上記（ｉｉ）の主張に関しては、上記２（３）アで記載したとおり、本件特許の優先日当時の当業者は、当事者により提出された証拠に記載される本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲２の記載から、甲２発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤によりパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができること、すなわち、ＫＷ－６００２を含む薬剤が、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために」使用できることを推認できたとはいえないのであるし、上記２（３）イで記載したとおり、本件訂正発明の効果は、甲１～８を含め、当事者により提出された本件特許の優先日前既知の証拠や技術常識を示すいずれの証拠からも予測し得なかった効果なのであるから、甲２の結論部分に本件訂正発明の用途が開示されているとしても、そのことをもって、本件訂正発明が、本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌することで、甲２発明から当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 よって、上記（ｉｉ）の主張も採用できない。 （５）小括 以上のとおりであるから、本件訂正発明について、甲２に記載された発明、甲１～８に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるということはできず、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるということはできない。 よって、本件訂正発明に係る特許を、無効理由２－３によって無効とすることはできない。 第９ 無効理由１－１（甲１に基づく新規性欠如）及び無効理由２－２（甲１を主引例とする進歩性欠如）について １ 無効理由１－１（甲１に基づく新規性欠如）について （１）甲１に記載された発明 甲１には、Ｌ－ドーパにより誘導される回転運動に及ぼす新規のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２（（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン）の効果を、片側６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットにおいて検討したところ、Ｌ－ドーパによって誘導される回転運動を、３ｍｇ／ｋｇ経口の投与量で強化したこと（甲１ａの要約）、より具体的には、病変後のラットを半球状の試験ボウルに入れ、Ｌ－ドーパを、ＫＷ－６００２を、Ｌ－ドーパの投与の３０分前に経口投与したところ、ＫＷ－６００２（３ｍｇ／ｋｇ経口）は、３ｍｇ／ｋｇ経口又は１０ｍｇ／ｋｇ経口の投与量のＬ－ドーパにより誘導される回転の総カウントを有意に増加させたこと（甲１ｄの２．４．並びに甲１ｅの３．３．及び図４（Ｂ））が記載されている。 また、甲１には、６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットが、候補化合物の有効性を評価するための最も信頼性のあるパーキンソン病動物モデルの一つであることが記載されている（甲１ｂ）し、第７の１（１）（ｂ）に記載したとおり、片側性の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットがパーキンソン病モデル動物であることは本件特許の優先日当時の技術常識であった。 そうすると、甲１には、以下の発明が記載されていると認める。 「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）を含有する薬剤であって、 パーキンソン病のモデル動物である片側性の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットにおいて、 Ｌ－ドーパの投与の３０分前に経口３ｍｇ／ｋｇで投与され、経口３ｍｇ／ｋｇ又は経口１０ｍｇ／ｋｇでのＬ－ドーパの投与により誘導される回転行動の総カウントを、有意に増加させる作用を有する、薬剤。」（以下「甲１発明」という。） （２）本件訂正発明と甲１発明との対比 上記第８の１（３）で記載したとおり、「３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン」は「キサンチン」ともいわれるし、化合物の命名において、キサンチン上の置換基のどの位置から順に命名しても化合物としては同じであるから、甲１発明の「（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）」（以下、単に「ＫＷ－６００２」という。）は、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」に相当する。そうすると、甲１発明の「ＫＷ－６００２を含有する」「薬剤」は、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する」「薬剤」に相当する。 また、甲１発明の「パーキンソン病のモデル動物である片側６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラット」は、パーキンソン病動物である限りにおいて、本件訂正発明の「パーキンソン病のヒト患者」と一致する。 そして、甲１発明の「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリンー２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）を含有する薬剤」が「Ｌ－ドーパの投与の３０分前に経口３ｍｇ／ｋｇで投与され」ことは、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する薬剤」が、「Ｌ－ドーパと併用して」「対象に投与される」ことに相当する。 そうすると、本件訂正発明と甲１発明との一致点、相違点は以下のとおりである。 ＜一致点＞ 「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する薬剤であって、 前記薬剤は、パーキンソン病動物を対象とし、 前記薬剤は、Ｌ－ドーパと併用して前記対象に投与される、薬剤。」 ＜相違点＞ 本件訂正発明の薬剤は、「ヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」を対象とし、「前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され」、「前記Ｌ－ドーパ療法」において投与される薬剤であるのに対し、 甲１発明の薬剤は、「パーキンソン病のモデル動物である片側性の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラット」を対象とし、「Ｌ－ドーパの投与の３０分前に経口３ｍｇ／ｋｇで投与され、経口３ｍｇ／ｋｇ又は経口１０ｍｇ／ｋｇでのＬ－ドーパの投与により誘導される回転行動の総カウントを、有意に増加させる作用を有する」薬剤である点。 （３）判断 甲１発明の「パーキンソン病のモデル動物である片側性の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラット」と本件訂正発明の「パーキンソンのヒト患者」とは、明らかに別異の動物である。 また、上記第７の１（２）（ｂ）に記載したとおり、ウェアリング・オフ現象及びオン・オフ変動が、Ｌ－ドーパを投与してドーパミンを補充するＬ－ドーパ療法を長期間行うことにより出現する状態であることは、本件特許の優先日当時の技術常識であるところ、甲１発明の「パーキンソン病のモデル動物である片側性の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラット」は、ＫＷ－６００２の投与前に長期間のＬ－ドーパ療法を受けていないから、甲１発明の薬剤が、Ｌ－ドーパ療法を長期間行うことにより出現する、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階」を「対象」とするものである点の発明特定事項を備えていないことは明らかである。 したがって、上記相違点は、実質的な相違点である。 （４）請求人及び参加人の主張について ア 甲１記載の発明の認定及び甲１の記載に基づく新規性欠如についての請求人及び参加人の主張 （ア） 請求人は、陳述要領書において、甲１に「最後に、本研究の知見は、パーキンソン病の対症療法のための重要な意味を有している可能性がある。最も初期のパーキンソン病患者は終日、Ｌ－ドーパから持続する一貫した利益を得る。しかしながら、パーキンソン病が進行するにつれ、利益の持続時間は短くなる（ウェアリング・オフと呼ばれる）。Ｌ－ドーパの抗パーキンソン病作用の持続時間の基調をなす短縮を、応答強度を増強することなしに選択的に元に戻すことのできる薬物は、かなりの価値を有するかも知れない。なぜなら、ピークドーズジスキネジアを誘導させるというリスクなしに、ウェアリング・オフ現象が消失するだろうからである（Ｐａｐａら、１９９５）。したがって、ＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２は、進行したパーキンソン病の治療において補助薬として有用である可能性がある。」（２５４頁右欄７～２０行；合議体注：指摘箇所の適記は甲１ｇによった。）との記載があることを指摘し、また、「審判請求書２１頁１６行～２２頁１６行で述べた通り、この記載は、訂正発明の全構成要件を備える。」（すなわち、新規性がない）旨主張している（陳述要領書２５～２６頁）。 そして、審判請求書では「甲第１号証が示す実験データは、本件特許の発明者が認める通り、ＫＷ－６００２がオフ時間を減少させることを導くのに十分な実験データなのである」と主張する（審判請求書２１～２２頁の「（４－１）甲第１号証に対する新規性の欠如」）。 （イ） 参加人は、甲１に記載の発明について、甲１の要約欄の１０～１３行（甲１ａの最後の文）、２４９頁左欄２～１０行の記載（甲１ｂの１段落）、２５４頁右欄９～２０行（甲１ｇの１段落の２文目以降）及び図１試験～図４試験の結果の記載（甲１ｄ～甲１ｅ）等を指摘して、弁駁書４４頁下から２行～４５頁２行に記載したとおりの以下の発明を認定するべきである旨主張するとともに、本件訂正発明は、甲１に基づいて新規性を欠く旨主張する。（弁駁書３９頁～４９頁の「４」及び「５」並びに陳述要領書６頁）。 ＜参加人が主張する甲１に記載の発明＞ 「ＫＷ－６００２を含有する薬剤であって、 Ｌ－ドーパとの組合せで、進行期パーキンソン病患者におけるＬ－ドーパの抗パーキンソン病効果の持続の根本的な減少を、ピークドーズ ジスキネジアを誘導するリスクなしに回復する可能性がある薬剤。」 イ 上記アの請求人及び参加人の主張について 請求人及び参加人が認定する甲１に記載の発明はともかくとして、合議体が認定した上記甲１発明は、甲１の図４（Ｂ）に示される結果等の記載に基づくものであり、その認定に誤りはない。 ここで、念のため、請求人及び参加人が主張するように、甲１に、ＫＷ－６００２がパーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることが実証されており、本件訂正発明は甲１に基づいて新規性を否定され得るかについて検討する。 （ア） 甲１におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間の改善に関する記載 甲１の要約には、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２が、アポモルヒネにより誘導される回転の総カウントを有意に増加させたことが記載され、この増加が主として回転持続時間の延長によるものと思われること、これらの結果は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、進行したパーキンソン病患者におけるドーパミン作動薬剤応答の持続時間の短縮を緩和するのに有用である可能性があることを示唆することが記載されている（甲１ａ）。 また、「緒言」として、パーキンソン病に対する現在の療法はドーパミン補充療法に基づいているが、この利益がジスキネジアやウェアリング・オフ変動の発生を含む長期合併症によって損なわれることから、非ドーパミン性受容体を標的とするメカニズムが、魅力的な代替アプローチであり、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、その様な新規の療法の候補であることが記載され（甲１ｂの１段落）、さらに、甲１の研究の知見が、パーキンソン病の対症療法のための重要な意味を有している可能性があること、パーキンソン病が進行するにつれて生じるＬ－ドーパの利益の持続時間の短縮（ウェアリング・オフ現象）を、応答強度を増強することなしに選択的に元に戻すことのできる薬物は、ピークドーズジスキネジアを誘発させるというリスクなしに、ウェアリング・オフ現象を消失するであろうから、かなりの価値があるかもしれないこと、したがって、ＫＷ－６００２は、進行したパーキンソン病の治療において補助薬として有用である可能性があること（甲１ｇ）が記載されている。 そうすると、甲１は、甲１の著者が、Ｌ－ドーパ療法において進行期のパーキンソン病患者に発生するウェアリング・オフ現象への対応をも念頭において行った研究であり、甲１の試験結果を受けて、著者は、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象を有する患者において、ジスキネジアを長引かせることなく、ウェアリング・オフ現象を消失する（つまり、「オフ時間」を減少させる）可能性があると認識していたことは理解できる。 （イ） 甲１の図１～図４の試験について ａ 図１（Ｂ）に示される「６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおけるアポモルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ皮下注射）注射後の回転の総カウントに対する、・・・ＫＷ－６００２（Ｂ）の効果」の試験（以下「図１試験」という。）の結果によれば、６－ヒドロキシドーパミン病変ラットへのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２の経口投与は、３０分後に注射投与されたドーパミン受容体アゴニストであるアポモルヒネにより誘導される回転の総カウントを増加させたことが確認された（甲１ｄ）。 ｂ 図２（Ｄ）～（Ｇ）に示される「６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおける、アポモルヒネ（０．１ｍｇ／ｋｇ皮下）誘導対側回転運動に対する・・・ＫＷ－６００２の効果」の試験（以下「図２試験」という。）の結果によれば、６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおけるアポモルヒネの注射の３０分前に経口投与されたＫＷ－６００２は、アポモルヒネにより誘導される回転運動の持続時間を延長したことが確認された。 そして、表１によれば、ＫＷ－６００２は、アポモルヒネにより誘導される回転運動の持続時間を最大で２５％延長した（甲１ｄ）。 ｃ 図３に示される「６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおいて、・・・ＫＷ－６００２（１ｍｇ／ｋｇ、経口）が、アポモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ皮下注射）により誘発される回転挙動に及ぼす効果」の試験（以下「図３試験」という。）の結果によれば、６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおいて、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであるＣＧＳ２１６８０が事前投与されていた場合には、アポモルヒネにより誘導される回転数が減少する（図３の中央の棒グラフ）が、さらにアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２を加えると回転数が部分的に回復した（図３の右端の棒グラフ）（甲１ｄ）。 ｄ 図４に示される「６－ヒドロキシドーパミン病変ラットにおけるＬ－ドーパ投与後の回転の総カウントに対する、ＫＦ１７８３７（Ａ）及びＫＷ－６００２（Ｂ）の効果」の試験（以下「図４試験」という。）の結果によれば、６－ヒドロキシドーパミン病変ラットへの３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇのＬ－ドーパ経口投与の３０分前に投与されたＫＷ－６００２（３ｍｇ／ｋｇ、経口）は、Ｌ－ドーパにより誘導される回転の回転数を有意に増加させた（甲１ｅ、甲１ｆの最終段落）。 （ウ） 甲１に、ＫＷ－６００２によりパーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることが実証されているとはいえないこと ａ 甲１には、図１試験～図４試験の結果として、上記（イ）に記載したことが示されている。しかしながら、図１試験～図４試験は、いずれも、長期間にわたってＬ－ドーパ療法を受け、ウェアリング・オフ現象を示すに至った段階の動物を用いた試験ではなく、上記試験結果は、Ｌ－ドーパ療法においてウェアリング・オフ現象を示すに至った段階の対象（動物）においてＫＷ－６００２が、運動持続時間の短縮を回復させる、すなわち、オフ時間を減少させることを直接的に示すものではなく、これらの試験結果から、甲１に、ＫＷ－６００２によりパーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることが実証されているとはいえない。 ｂ（ａ） 参加人は、弁駁書の４１～４８頁において、以下の旨を主張する。 （ｉ－１） 甲１では、図１試験によって、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＦ１７８３７及びＫＷ－６００２が、ドーパミン作用性の薬剤（アポモルヒネ）の抗パーキンソン効果を増強することが確認され、それを受けて図２試験で、その増強作用が主にＬ－ドーパによる応答運動（抗パーキンソン病作用）の持続時間の延長によるものであることが確認され、さらに、そのことを前提として図４試験で、同様の増強効果がアポモルヒネ以外のドーパミン作動性の薬剤であるＬ－ドーパとの併用でも観察されることを検証しており、当業者である甲１の著者は、図２試験と図４試験の結果を合わせて考慮することで、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパとの併用においても持続時間の延長をもたらしていると理解している。 （ｉ－２） そして、アポモルヒネとＬ－ドーパの性質の違いはあるとしても、それは、結局ドーパミン作動性の因果経路（丙８の図でいう右側の経路）における相違に過ぎず、これに対しＫＷ－６００２はそれとは異なる非ドーパミン作動性の因果経路（丙８の図でいう左側の経路）に作用する薬剤であるから、アポモルヒネとＬ－ドーパの性質の違いによって、ＫＷ－６００２の作用が定性的に変化してしまうなどとは考えられない。 （ｂ） また、参加人は、上記（ｉ－２）の丙８の図に基づく主張に関し、弁駁書６～１４頁第１の１において、大脳基底核からの出力シグナルの調節によるパーキンソン病治療に基づく以下の旨の主張をしている。 （ｉｉ－１） 丙８の図からも理解できるとおり、パーキンソン病の機序を理解する上で重要なのは、大脳基底核の中にある神経細胞（大脳皮質運動野へ向けた抑制性シグナルの出力装置として働く。）が、（アデノシンＡ２Ａ受容体を介して）アデノシンによっては興奮して働き、ドーパミンによっては抑制されて働くということであり、正常な状態ではこれらはバランスされているが、パーキンソン病になると、ドーパミンが減少する結果、アデノシンによる興奮性のシグナルと、ドーパミンによる抑制性のシグナルのバランスが崩れ、アデノシンによる興奮性のシグナルが優勢になる。パーキンソン病の治療法は、大脳基底核からの出力シグナルの調節、つまり、（アデノシンＡ２Ａ受容体を介した）アデノシンによる興奮性のシグナルと、ドーパミンによる抑制性のシグナルのバランスをとることであり、そのためには、Ｌ－ドーパ等のドーパミン系の薬剤により抑制性のシグナルを増強するか、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して拮抗作用を有する薬剤（アンタゴニスト）によりアデノシンＡ２Ａ受容体を抑制することになる。ドーパミン補充療法とアデノシンＡ２Ａアンタゴニスト療法は、別の機序により、パーキンソン病を治療するものである。 なお、丙８の図は、弁駁書７頁脚注の２にも記載のとおり、丙７の説明のために参加人が提出した図であり、参加人は、丙７の記載の理解が容易となるように、丙７に記載のパーキンソン病の機作の記載を簡易に表現するものとして丙８の模式図を示し、大脳基底核からの出力シグナルのバランス（興奮性シグナルと抑制しシグナルのバランス）として、簡易に説明している。この審決においても、理解を容易とするためにそのように簡易に記載しているが、その詳細については、丙７ｃ、丙７ｄの記載及び第７の２（ｂ）の記載を参照のこと。） （ｉｉ－２） 「ウェアリング・オフ」現象の際に現れる「オフ」状態というのは、パーキンソン病の症状を示している状態のことであって、患者がパーキンソン病とは異なる別の症状を呈している状態ではなく、Ｌ－ドーパが効いていない状態である「ウェアリング・オフ現象」の結果生じる症状はパーキンソン病それ自体である。 したがって、「ウェアリング・オフ現象」のオフ時間を減少させるとは、パーキンソン病を発症している患者の症状を緩和すること以外のなにものでもなく、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」が示す「オフ時間」についても、パーキンソン病の症状を呈している時間であり、その「オフ時間を減少させるために前記患者に投与され」とは、パーキンソン病の症状を呈している患者に対して、（Ｌ－ドーパとは作用機序が異なる）別のパーキンソン病治療薬（ＫＷ－６００２）を併用投与して、オフ時間におけるパーキンソン病の症状を抑える（オフ時間を減少させる）ということを意味している。 （ｉｉ－３）そして、そのような本件訂正発明は、甲１に開示されている発明そのものである。 ｃ 上記ｂの参加人の主張について検討する。 （ａ） 参加人の主張（ｉ－１）、（ｉ－２）に関し、甲１には、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパとの併用においても持続時間の延長をもたらしていることを示す試験結果は記載されていないし、アポモルヒネとＬ－ドーパが、共にドーパミン受容体に作用して回転運動を誘導する薬剤であるとしても、両化合物の違いにかかわらず、アポモルヒネの場合に確認される現象が、Ｌ－ドーパの場合でも必ず確認されることが技術常識であるとまではいえないから、甲１の著者の理解はともかくとして、図２試験の結果を、Ｌ－ドーパとの併用の場合と同視することはできない。 （ｂ） 仮に、参加人が（ｉ－２）で主張するように、アポモルヒネとＬ－ドーパは、共に、ドーパミン作動性の因果経路（丙８の図でいう右側の経路）における相違に過ぎず、図２試験と図４試験の結果を合わせて考慮することで、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパとの併用の場合にもＬ－ドーパにより誘導される回転運動の持続時間の延長をもたらすと当業者が理解する場合であっても、以下に（ｃ）～（ｅ）で説示するとおり、当業者は、ＫＷ－６００２によりパーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができることまでは理解できない。 （ｃ） 上記ｂの参加人の主張（ｉｉ－１）～（ｉｉ－３）に関し、弁駁書６～１４頁第１の１において参加人が主張するとおり、本件特許の優先日当時、パーキンソン病は、大脳基底核からの出力シグナルであるアデノシンによる興奮性のシグナルと、ドーパミンによる抑制性のシグナルのバランスが崩れた状態であり、両者のバランスをとることで、パーキンソン病が治療できるとの考えに基づき、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストをパーキンソン病の治療薬とすることに注目が集まっていた。 （ｄ） しかしながら、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動の発生原因としては、ドーパミンニューロンの変性によるドーパミン保持能の低下やドーパミン受容体の感受性の低下、前シナプスや後シナプスにおける事象の関与等が推測されていたものの、発生原因についての直接の証明はなく、十分には解明されていないことが、本件特許の優先日当時の技術常識であった（第７の１（２）（ｂ））し、ウェアリング・オフ現象の改善対策については、（ｉ）脳内のドーパミンの濃度が一定に維持できるようにするための手法、及び、（ｉｉ）Ｌ－ドーパよりも作用時間が長く、ドーパミン様作用を長期化できるドーパミンアゴニストを併用する手法を採用して行うことは技術常識であった（第７の１（３）（ｂ）参照）が、これらの手法はいずれも、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであり、また、オン・オフ変動の改善対策としては、血中Ｌ－ドーパ濃度を一定にする、ドーパミンレセプター安定作用を有するブロモクリプチンを投与するといった手法が既知であった（甲１７ａ）が、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえない。 （ｅ） そして、Ｌ－ドーパとの併用の場合にも、ＫＷ－６００２がアポモルヒネの場合と同様に、Ｌ－ドーパにより誘導される回転運動の持続時間の延長をもたらすと当業者が理解する場合であっても、甲１では、当該回転運動の持続がドーパミン受容体を介するＬ－ドーパの抗パーキンソン病作用によるものであることの確認はされておらず、当該甲１の図２試験で確認された持続時間の延長がどのようなメカニズムによって奏されたのかは不明なのであるから、当業者は、ＫＷ－６００２の併用による回転運動の持続時間の延長が、上記（ｄ）で記載したような、従来ウェアリング・オフ現象の改善やオン・オフ変動の改善のための対策として知られていたドーパミン受容体を介する作用によるものであると理解することはできない。かえって、参加人がアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによりパーキンソン病治療が行えることを説明した丙８の模式図に示される機作によれば、甲１の図２試験で確認された回転運動の持続時間の延長は、ドーパミン受容体を介する作用ではないと理解するともいえる。 そうすると、甲１の記載から、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパとの併用の場合にもＬ－ドーパにより誘導される回転運動の持続時間の延長をもたらすと当業者が理解する場合であっても、本件特許の優先日当時の技術常識を踏まえれば、ＫＷ－６００２によりパーキンソン病の対象におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができることを当業者が理解できるとはいえない。 （エ） したがって、甲１に、ＫＷ－６００２による、Ｌ－ドーパ療法を行うパーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間の改善（オフ時間の減少）について裏付け（実証）がされているとはいえない。 （オ） 以上のとおり、甲１は、甲１の著者がＬ－ドーパ療法において進行期のパーキンソン病患者に発生するウェアリング・オフ現象への対応をも念頭において行った研究であり、甲１に、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象を有する患者において、ジスキネジアを長引かせることなく、ウェアリング・オフ現象を消失する可能性がある旨の記載がされているとしても、甲１に、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパ療法を行うパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少できることが実証されているとはいえない。 よって、本件訂正発明について、甲１から新規性を否定し得るとはいえない。 ウ 付言 請求人は、弁駁書の２６～２７頁において、関連先行無効審判事件（無効２０２０－８０００３４）の審決において、甲２に基づく新規性の判断に対する主張ではあるが、以下のａの主張をしており、甲１についても同様の議論が当てはまるので念のため検討する。 ａ 動物モデルにおける効果が実証されているのみの場合に、ヒト患者に対する医薬の効果が実証されていないためにその刊行物に医薬用途が記載されていないとするならば、出願日前に臨床試験結果が公表されていない限り医薬用途発明は新規性があることになるが、現実の医薬開発では、動物モデルで薬効が確認された後に臨床試験に進むことを考慮すれば、動物モデルでの薬効はヒトでの薬効を示すといえ、ヒトでの臨床試験結果がない限り医薬用途発明の新規性を否定できないとするのは誤りである。 知財高裁の判決においても、医薬用途発明の構成要件としての用法用量が知られていたか否かは、動物モデルでの試験結果に基づき判断してよいことが述べられている。 よって、引用文献に医薬用途発明が開示されているか否かを認定するに当たって、モデル動物がヒトパーキンソン病患者と別異の動物であることを根拠とするのは妥当ではなく、医薬用途を認定する範囲でこれを同一視することは何ら問題がない。 ｂ ａの主張について検討すると、動物モデルにおいてある薬効が実証されている場合に、当該薬効に基づく医薬用途が推認できる場合はあるが、動物モデルで薬効が得られれば、必ずヒトでも同様の薬効が奏されるとの技術常識があるとはいえないし、本件特許の優先日当時、パーキンソン病の治療薬に関し、甲１発明の動物モデルである、片側性の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するパーキンソン病モデルラットにおいて特定の薬効が確認されれば、ヒト患者においても同様の薬効が必ず認められるとの技術常識が存在していたものと認めるに足りる証拠もない。 加えて、丙１６に「パーキンソン病でもカフェインのＬ－ドーパ製剤増強効果が期待されていた．実際に，６－ＯＨＤＡ（合議体注：甲１の６－ヒドロキシドーパミンのこと）で中脳黒質ドーパミンニューロンを傷害したラットではＬ－ドーパやドーパミン作動薬による治療増強効果が認められたが１）肝心なパーキンソン病患者には無効であった２）．一方，テオフィリンの使用ではＬ－ドーパとの併用でパーキンソン病患者に著明な症状改善が認められた３）．」（丙１６ａのＩ．）との記載がみられるように、本件特許の優先日当時の当業者は、パーキンソン病の治療薬の開発の分野においては、ラットモデル動物において特定の薬効が確認されたとしても、必ずしもヒト患者においても同様の薬効が認められるとは限らないものと認識していたことがうかがわれる。 さらに、甲１発明において試験に使用されている「パーキンソン病のモデル動物である片側性の６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラット」についても、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を示すに至った段階の患者のモデル動物であるとの本件特許の優先日当時の技術常識があるとはいえないし、かえって、乙２に、「片側にのみ６－ドロキシドーパミンによって障害を負わせたラットは、３週間に渡って１日２回レボドパ／ベンセラジド（２５／６．２５ｍｇ／ｋｇ）を投与され、ウェアリング・オフ現象を伴うパーキンソン病患者に生じているのと同様の、レボドパへの運動応答の持続時間の累進的な短縮を示した。」と記載され、Ｌ－ドーパ（レボドパ）の長期投与によりウェアリング・オフ現象を伴うパーキンソン病患者に生じているのと同様のＬ－ドーパへの運動応答の持続時間の累進的な短縮を示すモデル動物を作成したことが記載されている。 エ したがって、本件訂正発明の対象と甲１発明の対象とが相違する点は、実質的な相違点であり、本件訂正発明と甲１発明は相違する。 （５）小括 以上のとおりであるから、本件訂正発明は、甲１に記載された発明ではなく、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものであるとはいえない。 よって、本件訂正発明に係る特許を、無効理由１－１によって無効とすることはできない。 ２ 無効理由２－２（甲１を主引例とする進歩性欠如）について 無効理由２－２は、上記第４の１（２）で記載したとおり、「本件訂正発明は、甲１に記載された発明、甲１～甲３及び甲５～甲８に記載された事項、並びに本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。」という理由に基づくものである。 （１）甲１に記載された発明 甲１には、上記１（２）で記載したとおりの甲１発明が記載されていると認められる。 （２）本件訂正発明と甲１発明との対比 本件訂正発明と甲１発明との一致点、相違点は、上記１（２）で記載したとおりである。 （３）判断 ア 相違点についての判断 （ア） 上記１（４）イ（ア）に記載したとおり、甲１の記載から、甲１の著者は、甲１の試験結果を受けて、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象を有する患者において、ジスキネジアを長引かせることなく、ウェアリング・オフ現象を消失する（つまり、「オフ時間」を減少させる）可能性があると認識していたことは理解できる。 しかしながら、上記１（４）イ（ウ）、（エ）に記載したとおり、本件特許の優先日当時の技術常識を踏まえた当業者は、甲１に、ＫＷ－６００２によりパーキンソン病の対象におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることができることが実証されているとは認識できない。 また、上記１（４）イ（ウ）ｃ（ｄ）でも記載したとおり、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動の重要な発生原因としては十分には解明されていないことが、本件特許の優先日当時の技術常識であった（第７の１（２）（ｂ））し、ウェアリング・オフ現象の対策は、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであり（第７の１（３）（ｂ））、オン・オフ変動の対策は、血中Ｌ－ドーパ濃度を一定にする等は既知であったが（甲１７ａ）、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえない。加えて、上記第８、及び後述の第１０及び第１１での説示のとおり甲２、甲４及び甲３や、甲５～甲８を含め、当事者により提出された証拠のいずれからも、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、ＫＷ－６００２に限らず、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることが実証されていたとはいえない。 （イ） そうすると、本件特許の優先日当時の当業者は、甲２～甲８を含め、当事者により提出された証拠のいずれからも、本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲１の記載から、甲１発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤によりパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができること、すなわち、ＫＷ－６００２を含む薬剤が、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させる」ために使用できることを推認できたとはいえないのであるから、甲１発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤を、「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」を対象とし、「前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され」、「前記Ｌ－ドーパ療法において」投与される薬剤として、相違点に係る本件訂正発明の構成を備えたものとすることを、容易に想到することができたとはいえない。 イ 効果について 上記第６で記載したとおり、本件特許明細書には、実施例１として、二重盲検、プラセボ対照、無作為、パラレル群の多施設試験研究による臨床試験の結果、ウェアリング・オフをはじめとするＬ－ドーパ関連の運動合併症を伴うパーキンソン病患者に、Ｌ－ドーパとともに、ＫＷ－６００２を４週間ごとに、３段階（（５／１０／２０ｍｇ／日）、又は（１０／２０／４０ｍｇ／日）のいずれか漸増的用量）を投与したＫＷ－６００２群の被験者では、プラセボ群の被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があったこと（図１）が記載されている。 そして、上記ア（イ）に記載したとおり、当業者は、甲１～８を含め当事者により提出された証拠に示される本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲１の記載から、甲１発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤によりパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることができることを推認できたとはいえないのであるから、本件特許明細書に記載の上記効果は、甲１～８を含め、当事者により提出された本件特許の優先日前既知の証拠や技術常識を示すいずれの証拠からも予測し得なかった効果である。 ウ 請求人及び参加人の主張について （ア） 請求人の主張について ａ 請求人は、弁駁書の５２頁において、甲１が、本件訂正発明の医薬用途を実証していないとしても、本件訂正発明の全構成を備える記載があるにもかかわらず、試験結果により当該用途が裏付けられていない限り本件訂正発明に対する示唆すら与えないとすれば、新規性と進歩性の判断基準が同じになってしまい、特許法が２９条１項とは別に同条２項を設けた意義が損なわれ不合理であるから、本件訂正発明は、本件訂正発明の全構成を記載している甲１から容易に想到できるものである旨主張する。 ｂ しかしながら、上記１（４）イ（ウ）、（エ）で説示したとおり、本件特許の優先日当時の技術常識を踏まえても、当業者は、甲１の記載からは、ＫＷ－６００２によりパーキンソン病の対象におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることができることが実証されているとは認識できないし、また、上記アに記載したとおり、当事者により提出された証拠のいずれからも、本件特許の優先日当時、ＫＷ－６００２に限らず、アデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることが実証されていたとはいえず、当業者は、甲１発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤によりパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間やオン・オフ変動を減少させることができ、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために使用できることを推認できたとはいえないのであるから、甲１に、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させる可能性がある旨の記載があるとしても、そのことに基づいて、本件訂正発明が甲１から容易に想到できるものであるとすることはできない。 （イ） 参加人の主張について ａ 参加人は、弁駁書の１４頁において、上記１（４）イ（ウ）ｂ（ｂ）の（ｉｉ－１）、（ｉｉ－２）に記載した弁駁書の６～１４頁で主張した点を踏まえれば、本件訂正発明は甲１から進歩性を有しない旨を主張する。 ｂ しかしながら、すでに上記１（４）イ（ウ）ｃ（ｃ）～（ｅ）で説示したとおり、本件特許の優先日当時の技術常識を踏まえれば、ＫＷ－６００２によりパーキンソン病の対象におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることができることを当業者が理解できるとはいえないのであるから、上記の参加人の主張を踏まえても、本件訂正発明が甲１から進歩性を有しないということはできない。 （４）小括 以上のとおりであるから、本件訂正発明について、甲１に記載された発明、甲１～甲３及び甲５～甲８に記載された事項、並びに本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるということできず、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるということはできない。 よって、本件訂正発明に係る特許を、無効理由２－２によって無効とすることはできない。 第１０ 無効理由２－４（甲４を主引例とする進歩性欠如）について 無効理由２－４は、「本件訂正発明は、甲４に記載された発明、甲１～甲９に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものである」との進歩性欠如に基づくものである。 １ 甲４に記載された発明 甲４には、ハロペリドール－誘導性、又はレセルピン－誘導性カタレプシーモデルであるパーキンソン病モデルマウスにおいて、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）の有効性及び効力を評価したこと（甲４ａの要約の目的及び方法の欄）が記載され、ＫＷ－６００２は０．３％Ｔｗｅｅｎ ８０に懸濁させて経口投与したこと（甲４ｃの化合物の項目）、ＫＷ－６００２に、閾値下量のＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ、経口）を、組み合わせて投与したところ、ハロペリドール－誘導性カタレプシーモデルマウスでは２．５～６２５μｇ／ｋｇ 経口用量で、レセルピン誘導性カタレプシーモデルマウスでは８０～６２５μｇ／ｋｇ 経口用量で、ベヒクル群に比べ有意に大きな抗カタレプシー効果を生じたことが記載されている（甲４ｅ本文及び図４）。 また、甲４には、パーキンソン病の別のモデル動物であるＭＰＴＰ処置マウスにおいて、ＭＰＴＰによる運動機能低下を回復させるＫＷ－６００２の経口での最小有効量が、Ｌ－ドーパの１０００倍の効力であることが記載され（甲４ｆの後ろから２段落）、「さらに興味深いのは、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２とＬ－ドーパの併用効果で、薬剤誘導カタレプシーなどの運動障害が回復することである（図４）。」（甲４ｆの最終段落）と記載されている。 そして、上記において、ＫＷ－６００２を０．３％Ｔｗｅｅｎ ８０に懸濁させたものは、ＫＷ－６００２を含有する薬剤であるといえるから、甲４には、以下の発明が記載されていると認められる。 「選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）を含有する薬剤であって、 パーキンソン病のモデルマウスである、ハロペリドール誘導性又はレセルピン誘導性カタレプシーを有するマウスに投与され（ハロペリドール誘導性モデルマウス：２．５～６２５μｇ／ｋｇ 経口、又は、レセルピン誘導性モデルマウス：８０～６２５μｇ／ｋｇ 経口）、 閾値以下の用量のＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ 経口）と組み合わせて投与することで、ベヒクル群に比べて抗カタレプシー効果に有意差を生じる、パーキンソン病のモデルマウスの運動障害を改善する、薬剤。」（以下「甲４発明」という。） ２ 本件訂正発明と甲４発明との対比 上記第８の１（３）で記載したとおり、「３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン」は「キサンチン」ともいわれるし、化合物の命名において、キサンチン上の置換基のどの位置から順に命名しても化合物としては同じであるから、甲４発明の「（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）」（以下、単に「ＫＷ－６００２」という。）は、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」に相当する。そうすると、甲４発明の「ＫＷ－６００２を含有する」「薬剤」は、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する」「薬剤」に相当する。 また、甲４発明の「パーキンソン病のモデルマウスである、ハロペリドール誘導性又はレセルピン誘導性カタレプシーを有するマウス」は、パーキンソン病動物である限りにおいて、本件訂正発明の「パーキンソン病のヒト患者」と一致する。 そして、甲４発明の「選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである（Ｅ）－１，３－ジエチル－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオン（ＫＷ－６００２）を含有する薬剤」が「閾値以下の用量のＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ 経口）と組み合わせて投与」されることは、本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する薬剤」が、「Ｌ－ドーパと併用して」「対象に投与される」ことに相当する。 そうすると、本件訂正発明と甲４発明との一致点、相違点は以下のとおりである。 ＜一致点＞ （Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチンを含有する薬剤であって、 前記薬剤は、パーキンソン病動物を対象とし、 前記薬剤は、Ｌ－ドーパと併用して前記対象に投与される、薬剤。 なお、「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」も「ＫＷ－６００２」である。 ＜相違点＞ 本件訂正発明は、「ヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」を対象とし、「前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され」、「前記Ｌ－ドーパ療法」において投与される薬剤であるのに対し、 甲４発明は、「パーキンソン病のモデルマウスである、ハロペリドール誘導性又はレセルピン誘発性カタレプシーを有するマウス」を対象とし、 「閾値以下の用量のＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ 経口）と組み合わせて投与（ハロペリドール誘導性モデルマウス：２．５～６２５μｇ／ｋｇ 経口、又は、レセルピン誘導性モデルマウス：８０～６２５μｇ／ｋｇ 経口）することで、ベヒクル群に比べて抗カタレプシー効果に有意差を生じる」、「パーキンソン病のモデルマウスにおける運動障害を改善するため」の薬剤である点。 ３ 相違点についての判断 （１）ア（ア） ＫＷ－６００２の抗パーキンソン病用作用に関し、甲４には、甲４発明のＫＷ－６００２が、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストである２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェネチルアミノ］－５’－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン（ＣＧＳ２１６８０）誘導性、又はレセルピン誘導性のパーキンソン病のモデルマウスでのカタレプシーを、それぞれ、ＥＤ５０が経口で０．０５ｍｇ／ｋｇ、又は経口で０．２６ｍｇ／ｋｇで、逆転させる作用を有し（甲４ａの要約の方法及び結果の項目）、これは、非選択的アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるテオフィリンのＣＧＳ２１６８０誘導性カタレプシーを逆転させるＥＤ５０（経口で４．７５ｍｇ／ｋｇ）に比べて２桁低く、ＫＷ－６００２のパーキンソン病治療における臨床的有用性を評価する価値があることが示唆されたことが記載されている（甲４ｆの表１及び表１の上の段落）。 また、甲４には、ＫＷ－６００２が、１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン塩酸塩（ＭＰＴＰ）誘導性のパーキンソン病のモデルマウスでの自発運動低下を、経口で０．６３ｍｇ／ｋｇで有意に自発運動抑制を減弱させており、既存の抗パーキンソン病薬に匹敵する効果であること、最小有効量が０．１６ｍｇ／ｋｇであり、これは、Ｌ－ドーパについての以前の報告（経口で１６０ｍｇ／ｋｇで有意）より１０００倍強力な改善作用であることも記載されている（甲４ｄの図３及び甲４ｆの表１の下の１～２段落目）。 （イ） さらに、上記第７の２の「パーキンソン病におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の役割とＡ２Ａ受容体アゴニストによる治療についての本件特許の優先日当時既知の知見」において記載したとおり、本件特許の優先日当時、従来のパーキンソン病の基本治療であるＬ－ドーパ製剤等によるドーパミン補充を中心とした療法とは異なるアプローチとして、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストをパーキンソン病の治療薬とすることに注目が集まっており、オープン試験ではあるが、テオフィリン等の非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストがヒトに対して抗パーキンソン作用を示したとの結果が得られていた。 （ウ） 丙１６（甲１６と同じ文献である）には、ＫＷ－６００２が現段階で最も優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗薬であること、現在英国、日本において抗パーキンソン病薬として臨床開発中であり、米国ではフェーズＩＩ試験が先行していることが記載されており（丙１６ｂ）、ＫＷ－６００２は、ヒトのパーキンソン病の治療薬として実際に使用する前提となる臨床試験が進行中であった。 イ 甲７には、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対するＫＷ－６００２（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）の投与により、自発運動活性の増大が１０～１１時間まで持続したこと、常同運動等のような異常運動は引き起こされなかったことが記載されている（甲７ａ～ｄ）。また、甲２の図４試験では、ＭＰＴＰ処置コモンマーモセットに対して、単独では抗パーキンソン病活性を示さない低投与量である「閾値量」のＬ－ドーパの投与を、ＫＷ－６００２（１０．０ｍｇ／ｋｇ、経口）の投与から２４時間後に行った場合（これは、甲２の図１によれば単独では自発運動活性は奏されない時間）でも自発運動活性が増強されたことが記載されている（甲２ｅ及び甲２ｇ）。 ウ そうすると、当業者は、これらの本件特許の優先日当時既知の知見から、ＫＷ－６００２がパーキンソン病のヒト患者に対しても抗パーキンソン病活性を有し、ＫＷ－６００２によりパーキンソン病のヒト患者の治療を行える可能性を認識するといえる。 しかしながら、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動の重要な発生原因としては、ドーパミンニューロンの変性によるドーパミン保持能の低下やドーパミン受容体の感受性の低下、前シナプスや後シナプスにおける事象の関与等が推測されていたものの、これらの発生原因についての直接の証明はなく、十分には解明されていないことが、本件特許の優先日当時の技術常識であり（第７の１（２）（ｂ））、当時知られていたウェアリング・オフ現象の対策は、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであり（第７の１（３）（ｂ））、また、オン・オフ変動の対策としては、血中Ｌ－ドーパ濃度を一定にする、ドーパミンレセプター安定作用を有するブロモクリプチンを投与するといった手法は既知であった（甲１７ａ）が、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえない。 また、以下に（２）で記載するとおり、甲１～９を含め、当事者が提出した文献のいずれにも、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、ＫＷ－６００２に限らず、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることは実証されていない。 （２）ア まず、甲４には、上記１及び３（１）ア（ア）で指摘した記載を含めた、ＫＷ－６００２がパーキンソン病のモデル動物における運動機能低下を改善することを示す試験結果が図１～図４等に記載されており、ＫＷ－６００２がパーキンソン病の治療に新しい治療アプローチを提案する可能性があること（甲４ａの要約の結論の項目）、及び甲４で示された結果をヒトで示すことができれば、ＫＷ－６００２はパーキンソン病の治療における新規の非ドーパミン作動性アプローチとなる可能性があること（甲４ｈ）は記載されている。 しかしながら、甲４には、ウェアリング・オフ現象又はオン・オフ変動に関しては、序文に、パーキンソン病の治療のためのドーパミン補充療法では、薬効の喪失などが引き起こされることが記載（甲４ｂの１段落）されるのみで、その他にウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動についての記載は全くないから、甲４は、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間の増減に関するＫＷ―６００２の作用を何ら開示し、又は示唆するものではない。 イ ＫＷ－６００２によるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動に関し、甲１には、上記第９の１（４）イ（ア）で指摘した記載があり、甲１の著者は、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象を有する患者において、ウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させる可能性があると認識していたことが理解できる。また、甲２には、上記第８の１（１）ア（エ）ｃで指摘した記載があり、甲２には、結論として、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を有する患者において、ジスキネジアを長引かせることなく、「オン時間」を増加させることができる可能性がある旨が記載されている。 しかしながら、上記第９の１（４）イ（ウ）（エ）で説示したとおり、甲１にＫＷ－６００２によりパーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることが実証されているとはいえないし、また、上記第８の１（５）ア（ウ）において説示したとおり、甲２について、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動のオフ時間を減少させるための治療方法を見いだすために執筆された学術論文ということはできないし、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を有する患者において「オン時間」を増加させることができる可能性がある旨の上記記載部分は、これを裏付ける試験結果等に基づいてされた実証的な記載であるとはいえない。 さらに、甲３には、後述の第１１の１で指摘することが記載されており、甲３には、アデノシン受容体アンタゴニストであるテオフィリンが、ウェアリング－オフを有する進行期パーキンソン病の患者のオフ時間の持続を減少させる作用を有する旨の記載がされているが、第１１の３（３）（４）で後述するとおり、当業者は、甲３に基づいて、ＫＷ－６００２においても、進行期パーキンソン病のウェアリング・オフ現象におけるオフ時間を減少させることができることまでを合理的に推認できたとはいえない。 ウ 加えて、甲８はコモンマーモセットについての説明が記載されているのみであり、甲６には、６－ヒドロキシドーパミン病変を有するラットにおいて、レボドパやテオフィリン等の抗パーキンソン病薬の薬理作用が確認されたことが記載されているのみ（甲６のＳＵＭＭＡＲＹ、Ｆｉｇ．３、５）であるし、甲５（これは甲１０の一部に相当する。）及び甲９には、パーキンソン病におけるＬ－ドーパ療法によりウェアリング・オフ現象が生じること、その改善にドーパミンアゴニストの併用やＬ－ドーパの血中濃度を一定にする対策があること等について記載されている（第５の１の甲９及び甲１０の記載事項）が、これらの文献のいずれにもＫＷ－６００２等のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象が改善できることは記載されていない。 エ そして、上述の甲１～９及び他の当事者により提出された証拠のいずれの公知文献からも、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、ＫＷ－６００２に限らず、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることが実証されていたとはいえない。 （３）そうすると、当業者は、甲１～甲３、甲５～甲９を含め、当事者により提出された証拠のいずれからも、本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌して、甲４の記載から、甲４発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤によりパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させることができること、すなわち、ＫＷ－６００２を含む薬剤が、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間やオン・オフ変動を減少させる」ために使用できることを推認できたとはいえない。 したがって、甲４発明のＫＷ－６００２を含有する薬剤を、「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」を対象とし、「前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され」、「前記Ｌ－ドーパ療法において」投与される薬剤として、相違点に係る本件訂正発明の構成を備えたものとすることを、当業者が容易に想到することができたとはいえない。 ４ 効果について 上記第６で記載したとおり、本件特許明細書には、実施例１として、二重盲検、プラセボ対照、無作為、パラレル群の多施設試験研究による臨床試験の結果、ウェアリング・オフをはじめとするＬ－ドーパ関連の運動合併症を伴うパーキンソン病患者に、Ｌ－ドーパとともに、ＫＷ－６００２を４週間ごとに、３段階（（５／１０／２０ｍｇ／日）、又は（１０／２０／４０ｍｇ／日）のいずれか漸増的用量）を投与したＫＷ－６００２群の被験者では、プラセボ群の被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があったこと（図１）が記載されている。 そして、上記３で記載したとおり、当業者は、甲１～３、５～９を含め当事者により提出された証拠に示される本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲４の記載から、甲４発明のＫＷ－６００２により、パーキンソン病患者においてウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることができることを合理的に推認できたとはいえないのであるから、本件特許明細書に記載の上記効果は、甲１～９を含め、当事者により提出された本件特許の優先日前既知の証拠や技術常識を示すいずれの証拠からも予測し得なかった効果である。 ５ 請求人及び参加人の主張について ア 請求人の主張について （ア） 請求人は、弁駁書の５３～５８頁の項目「４」において、ＫＷ－６００２が極めて強い抗パーキンソン病活性を有すること、Ｌ－ドーパを補完する望ましい薬剤であること、長時間作用が持続することが良く知られており、一方、甲９、甲２１などが示すとおり、ウェアリング・オフ現象が生じた場合に、長時間作用性の抗パーキンソン病薬をＬ－ドーパと併用すればオフ時間が減少することが良く知られていたから、甲４に開示されているＫＷ－６００２とＬ－ドーパの併用をウェアリング・オフ現象が生じた場合にも適用して、Ｌ－ドーパによる抗パーキンソン病活性が得られないオフ時間を、ＫＷ－６００２の抗パーキンソン病活性で補って、オフ時間を減少させることは、容易に想到できるし、また、ウェアリング・オフ現象によりＬ－ドーパが作用を発揮できなくなるほどシナプスの状態が変化していても、異なる受容体であるアデノシンＡ２Ａ受容体に作用するＫＷ－６００２が薬効を発揮してオフ時間を減少させることは明らかである旨を主張する。 （イ） しかしながら、甲９、甲２１に示されるウェアリング・オフ現象の対策は、上記３（１）ウで指摘したドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであるし、上述のとおり、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえないから、ウェアリング・オフ現象によりＬ－ドーパが作用を発揮できなくなるほどシナプスの状態が変化していても、異なる受容体に作用するＫＷ－６００２が薬効を発揮してオフ時間を減少させることは明らかである旨の請求人の主張には根拠がない。 したがって、上記（ア）の請求人の主張は採用できない。 イ 参加人の主張について （ア） 参加人は、弁駁書の５６頁において、甲４の図４試験は、Ｌ－ドーパの投与直後又は投与後時間が経過することで、体内のＬ－ドーパの濃度が、単独投与ではオン状態を維持できない状態であっても、ＫＷ－６００２との併用によって、有意な抗パーキンソン効果が得られ、その結果オン時間が増加する（オフ時間が減少する）ことができることを示している旨主張する。 （イ） そこで、検討すると、甲４には、図４として、ハロペリドール又はレセルピンにより誘導されたマウスでのカタレプシーに及ぼす閾値下量のＬ－ドーパ（５０ｍｇ／ｋｇ、経口）とＫＷ－６００２の組合せ効果についての試験結果が記載され、「ＫＷ－６００２単独では、５μｇ／ｋｇ、経口及び１０μｇ／ｋｇ、経口の量で、有意な抗カタレプシー効果は発揮しなかったが、閾値下量のＬ－ドーパとの組合せはハロペリドール－誘導性カタレプシーに効果的であった（図４）。さらに、レセルピン－誘導性カタレプシーにおいて、ＫＷ－６００２の８０μｇ／ｋｇ、経口及び１６０μｇ／ｋｇ、経口は、ＫＷ－６００２のこれらの量自体は明らかな抗カタレプシー効果を有しないにもかかわらず、Ｌ－ドーパの閾値下量との組合せで抗カタレプシー効果を生じた（図４）。」（甲４ｅ）と記載されている。 しかしながら、図４試験の、ハロペリドール又はレセルピンにより誘導されたマウスは、長期間にわたってＬ－ドーパ療法を受けた動物ではなく、ウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を示すに至った動物ではないし、図４試験は、ＫＷ－６００２と閾値量のＬ－ドーパの組合せがカタレプシーに及ぼす影響を確認した試験であり、有効量のＬ－ドーパの投与を前提とするＬ－ドーパ療法におけるＬ－ドーパの作用の持続時間の長短を調べる試験でもない。 また、甲４には、図４の試験結果を受けて、「本研究は、ＫＷ－６００２が、Ｌ－ドーパのようなドーパミン作動性薬剤との付加的治療に非常に大きな恩恵を生む可能性があることを示している。アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、Ｌ－ドーパのようなドーパミン模倣性薬剤とは完全に異なる標的分子及びメカニズムを通して有効性を発揮するため、潜在的に、運動欠損を回復させるＫＷ－６００２とＬ－ドーパとの組合せ効果が生じる可能性がある。」(甲４ｆの最後の段落)と記載され、ドーパミン模倣性薬剤とは完全に異なるメカニズムを通して有効性を発揮する旨考察されているが、当該記載がウェアリング・オフ現象の改善についての記載であるということはできないし、上記３（１）ウで説示したとおり、ウェアリング・オフ現象の重要な発生原因は十分に解明されておらず、その対策は、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであることが、本件特許の優先日当時の技術常識であった。 さらに、図４に、（明らかな）抗カタレプシー効果を有しない量のＫＷ－６００２と閾値下量のＬ－ドーパの組合せにより抗カタレプシー効果が生じることが示されているとしても、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえないし、図４試験で確認された抗カタレプシー効果が、本件特許の優先日当時、ウェアリング・オフ現象の対策方法として知られていた、ドーパミン受容体を介するＬ－ドーパの抗パーキンソン病作用に基づくものであるかも不明である。 以上のとおりであるから、甲４の図４試験の結果に、ＫＷ－６００２を併用することで、Ｌ－ドーパ療法を行うパーキンソン病患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間が減少することが示されているということはできない。 したがって、上記（ア）の参加人の主張は採用できない。 ６ 小括 以上のとおりであるから、本件訂正発明について、甲４に記載された発明、甲１～甲９に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるということはできず、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるということはできない。 よって、本件訂正発明に係る特許を、無効理由２－４によって無効とすることはできない。 第１１ 無効理由２－１（甲３を主引例とする進歩性欠如）について 無効理由２－１は、「本件訂正発明は、甲３に記載された発明、甲１～甲８に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものである」との進歩性欠如に基づくものである。 １ 甲３に記載された発明 甲３には、パーキンソン病（ＰＤ）に対する最も有効な対症療法薬であるＬ－ドーパの長期の使用は運動副作用の発現をしばしば合併すること、ラットＰＤモデルにおいてアデノシンＡ２Ａ受容体の遮断がドーパミン作動薬の抗ＰＤ効果を増強することを示した試験結果に刺激されて、ＰＤ患者においてアデノシンアンタゴニストであるテオフィリンの効果を試験したこと（甲３ｂの１段落）、ＰＤ患者は、ベースライン受診（受診１）の後、１週間の負荷相（毎日増量、１００ｍｇｂｉｄ（合議体注：１日２回）、６週間の一定状態相（６００ｍｇ／日）、及び１週間のウォッシュアウト相（毎日減量、１００ｍｇ ｂｉｄ）に付され、最後の受診は、テオフィリンが完全に停止された後１週間後であったこと（甲３ｂの「方法」の項目）、Ｌ－ドーパで治療され（７６４±１７０ｍｇ／日）、Ｌ－ドーパ誘導性の運動副作用であるウェアリング・オフを有する進行期パーキンソン病（ＡＰＤ；Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒステージ＞２、かつ、Ｌ－ドーパ投与中）の患者であって、試験の前少なくとも３ヶ月間現在の抗ＰＤ薬剤投与計画の下で臨床的に安定であった患者へのテオフィリンの投与により、ジスキネジアの重症度を憎悪させることなく、「オン」時の持続時間を～３０％増加させ、「オフ」時の持続時間を減少させることができたこと（甲３ｂの「方法」、「結果」及び「考察」の項目並びに甲３ａ）、何れのＡＰＤ患者においても、Ｌ－ドーパの投与量を調節しなかったこと（甲３ｂ「結果」の項目の最後の文）が記載されている。 そうすると、甲３には、以下の発明が記載されていると認める。 「アデノシン受容体アンタゴニストであるテオフィリン（１週間の負荷相では、毎日増量、１００ｍｇ１日２回、６週間の一定状態相では、６００ｍｇ／日、１週間のウォッシュアウト相では、毎日減量、１００ｍｇ１日２回）を含有する薬剤であって、 Ｌ－ドーパで治療され（７６４±１７０ｍｇ／日）、Ｌ－ドーパ誘導性運動副作用であるウェアリング－オフを有する進行期パーキンソン病（ＡＰＤ）の患者に投与され、 オン時間の持続を～３０％増加させ、その結果、オフ時間の持続を減少させる作用を有する、薬剤。」（以下「甲３発明」という。） ２ 本件訂正発明と甲３発明との対比 本件訂正発明の「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」、すなわち「ＫＷ－６００２」、及びテオフィリンが、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであることは、例えば甲４の９２頁右欄１～６行（甲４ｄ）の記載からも明らかなとおり、従来から既知であり、甲３発明の「アデノシン受容体アンタゴニストであるテオフィリン」と本件訂正発明の「ＫＷ－６００２」とは、「アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト」である限りにおいて一致する。 甲３発明の「Ｌ－ドーパで治療され（７６４±１７０ｍｇ／日）、Ｌ－ドーパ誘導性運動副作用であるウェアリング－オフを有する進行期パーキンソン病（ＡＰＤ）患者」は、本件訂正発明の「パーキンソン病のヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」に相当するし、甲３発明の薬剤は、「Ｌ－ドーパで治療される」当該患者の「オン時間の持続を～３０％増加させ、その結果、オフ時間の持続を減少させる作用を有する」ものであるから、本件訂正発明の「前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され、前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対象に投与される」ものに相当する。 そうすると、本件訂正発明と甲３発明との一致点、相違点は以下のとおりである。 ＜一致点＞ アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストを含有する薬剤であって、 前記薬剤は、パーキンソン病のヒト患者であって、Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者を対象とし、 前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために前記患者に投与され、 前記薬剤は、前記Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して前記対象に投与される、薬剤。 ＜相違点＞ 本件訂正発明では、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストが、「（Ｅ）－８－（３，４－ジメトキシスチリル）－１，３－ジエチル－７－メチルキサンチン」であるのに対し、甲３発明では、「テオフィリン」である点。 ３ 相違点についての判断 （１）ア 甲３には、甲３の試験における最も顕著な知見が、テオフィリンがＡＰＤ患者において「オン」相を有意に延長させ、その結果「オフ」相の持続を短縮させたことであることが記載され、この効果がジスキネジアの悪化と関連しないこと、投与量を増量することで「オン」相の持続時間を延長させ得る現在利用可能な抗ＰＤ療法は通常ジスキネジアの重症度を高める可能性があることから、ジスキネジアの悪化と関連せずに「オフ」相の持続を短縮させたことは、注目に値する特性であることが記載されている（甲３ｂ「考察」の項目の２段落）。また、甲３には、甲３の研究が、アデノシン受容体の遮断がＰＤ治療の重要な手段であるという原理についての強力な証拠であり、著者らは、テオフィリンよりもより強力でより選択的な化合物が臨床試験に利用できるようになれば、それらを用いて試験すべきであると確信していることが記載されている（甲３ｂ「考察」の項目の３段落）。 そうすると、当業者は、甲３の記載から、甲３の著者が、Ｌ－ドーパで治療されているＡＰＤ患者に、テオフィリンよりもより強力でより選択的なアデノシン受容体遮断作用を有する化合物を適用することで、ウェアリング・オフ現象の「オン」相を延長させ、「オフ」相の持続を短縮させることができる可能性、つまり、ウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることができる可能性があると認識していたことが理解できる。 イ また、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストＫＷ－６００２の、パーキンソン病モデルマウスにおける運動欠損の回復に対する有効性を調べた文献である甲４に、ＫＷ－６００２が選択的アデノシンＡ２Ａアンタゴニストであること、及び、ＫＷ－６００２が、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであるＣＧＳ２１６８０誘導性カタレプシーパーキンソン病モデルマウスに対し、０．０５ｍｇ／ｋｇの経口ＥＤ５０でカタレプシーを回復させた一方で、非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるテオフィリンの経口ＥＤ５０は４．７５ｍｇ／ｋｇであったことが記載されるとおり（甲４ａの要約の記載及び甲４ｄ）、当業者は、ＫＷ－６００２が、選択的アデノシンＡ２Ａアンタゴニストであり、動物モデルにおいて、テオフィリンよりもより強力な抗パーキンソン病活性を奏する薬剤であることを理解できる。 ウ さらに、第７の２の「パーキンソン病におけるアデノシンＡ２Ａ受容体の役割とＡ２Ａ受容体アゴニストによる治療についての本件特許の優先日当時既知の知見」において記載したとおり、丙１６、甲４３、甲５２等の記載によれば、本件特許の優先日当時、従来のパーキンソン病の基本治療であるＬ－ドーパ製剤等によるドーパミン補充を中心とした療法とは異なるアプローチとして、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストをパーキンソン病の治療薬とすることに注目が集まっており、オープン試験ではあるが、テオフィリン等の非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストがヒトに対して抗パーキンソン作用を示したとの結果が得られていたこと、及び、当時の最も優れた選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストであったＫＷ－６００２について、各種パーキンソン病モデル動物で、ジスキネジアを誘発することなく、抗パーキンソン作用を発揮できることが確認されていたことを踏まえて、ＫＷ－６００２について、ヒトのパーキンソン病の治療薬として実際に使用する前提となる臨床試験が本件特許の優先日当時、進行中であった。 （２）そうすると、当業者は、（１）アで指摘した甲３の記載及び（１）イ、ウで記載した本件特許の優先日当時既知の知見から、甲３発明のテオフィリンに代えて、より強力でより選択的なアデノシン受容体遮断作用を有する選択的アデノシンＡ２Ａアンタゴニストであって、テオフィリンより強力な抗パーキンソン病活性が臨床レベルで期待されているＫＷ－６００２を採用することは認識し得るといえる。 （３）一方で、以下で示す事情を踏まえると、当業者は、甲３発明のテオフィリンに代えて、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストＫＷ－６００２を採用することで、実際に、ＡＰＤ患者におけるＬ－ドーパ誘導性運動副作用であるウェアリング・オフ現象あるいはオン・オフ変動におけるオン時間を延長させ、オフ時間を減少させることができることまでを合理的に推認できたとまではいえない。 ア 甲３の結果はプラセボ効果である可能性があること （ア） 何らかの治療を受けるという行為により患者が治療効果を期待することで、その治療が実際に有効であるか否かにかかわらず、治療効果を及ぼす場合があることは、プラセボ効果として古くから知られているところ、特に、パーキンソン病ではプラセボ効果が強大であることが、従来から知られていた（乙３４ａ～ｃ）。また、例えば、ウェアリング・オフ現象の改善についても、乙１８には、ウェアリング・オフ現象におけるオフ時間の改善効果を検証するための二重盲検・プラセボ対照による臨床試験において、偽薬（プラセボ薬）を投与された患者群においてさえ、２６週間にわたって効果が継続しオフ時間が最高１５％程度まで減少したことが示されている（乙１８ａ～ｂ）。 そうすると、パーキンソン病患者を対象としたプラセボ対照との比較もなく、患者が治療効果を期待する系での臨床試験における結果を記載する甲３の記載に接した当業者は、テオフィリンによりウェアリング・オフ現象におけるオフ時間が減少できたとの試験結果が、プラセボ効果である可能性について認識するといえる。 （イ） 加えて、甲３について、乙１７には、「非盲検試験で、非特異的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストのテオフィリンによって、進行期ＰＤ患者において・・・オン時間が増加することが明らかになった（２２：合議体注；乙１７の参考文献２２。以下同様。）。」（乙１７ｂの４段落目、２６頁左欄２段落）、「非盲検試験の結果、非特異的アデノシンアンタゴニストであるテオフィリンが進行期ＰＤ患者における・・・オン時間を増加することが示唆されている。」（乙１７ａの要約冒頭）と記載され、これを前提として、乙１７において、「二重盲検、クロスオーバー、プラセボ対照試験で、・・・ＰＤ患者１０名を対象とし、安定した血漿中テオフィリン濃度（投与１５日後に１０～２０μｇ／ｍＬ）（合議体注：テオフィリンは約１８０ｇ／ｍｏｌであるから、換算すると、これは、５５～１１１μｍｏｌ／Ｌとなり、甲３におけるテオフィリンの目標血清中濃度（４４～１１１μｍｏｌ／Ｌ）と同様である。）がレボドパの長期的な反応及び短期的な反応を調節する可能性について試験した」ところ、「統一パーキンソン病評価スケールの・・・検討した全ての変数において、レボドパの効果持続時間はテオフィリンによって延長したものの、レボドパによってもたらされた最大の改善効果及びレボドパ効果の持続時間はプラセボと有意差はなかった。・・・この探索的試験の期間中、テオフィリンの効果は、進行期ＰＤ患者において、レボドパの抗パーキンソン活性を明らかに増強させるほど、又は、オン時間を増加させるほど十分な強度ではなかった。」（乙１７ａの要約）旨が記載されている。そして、乙１７では、乙１７における試験結果と参考文献２２（甲３）の結果を比較して、「過去の非盲検試験では、進行期ＰＤ患者９名において、テオフィリン・・・の長期投与・・・がジスキネジアの重症度を悪化させることなくオン時間の有意な延長（約３０％）と関連したことが明らかになった（２２）。・・・テオフィリンを用いた非盲検試験（２２）とは対照的に、・・・この推定される効果はジスキネジア期間の顕著な延長の結果である可能性もある。」、「結論として、ＰＤにおけるテオフィリンの有用性を示唆する豊富な実験データ及び過去の非臨床試験の結果にもかかわらず、著者らの探索的臨床試験実施計画によれば、テオフィリンはレボドパの抗ＰＤ作用を一貫して増大させなかった。」（乙１７ｅ）と記載されている。 そうすると、乙１７は、「探索的な試験」であり、また、ウェアリング・オフ現象が発現していた患者は１０名のうち半数の５名のみ（乙１７ｃ「患者」の項目）であり、「レボドパチャレンジテスト中、検討した全ての変数で、プラセボよりテオフィリンの方がレボドパの効果がより長いという一貫する数的なパターンが見られ、無動のサブスコアでは有意な傾向となった」（乙１７ｄ）ものではあるが、「テオフィリンはレボドパの抗ＰＤ作用を一貫して増大させなかった」（乙１７ｅ最終段落）との結果が示されており、当業者は、乙１７の試験結果からも、甲３の結果が、プラセボ効果である可能性があることについて認識するといえる。 イ 甲３の試験は詳細が不明であり、また、一貫性のあるデータともいえないこと （ア） 甲３の試験結果を記載する図のうち、ベースライン受診が受診１として表示されていることは理解できるが、甲３の他の記載を参酌しても、１週間の負荷相、６週間の一定状態相、１週間のウォッシュアウト相、最後の受診であるテオフィリン完全停止１週間後が、図の横軸のどの部分に該当するのかを明確には理解できず、甲３の試験はその詳細が不明なものである。 （イ） 乙１７には、テオフィリンの非盲検試験を行った試験である参考文献２１（これは、甲５０である。）と甲３に相当する参考文献２２について、「テオフィリン１５０ｍｇ／日の非盲検試験では、ＰＤ患者１５名において投与開始後２週間以内に運動機能低下及び振戦が減少したことが明らかにされたものの（２１）、最近の６週間の非盲検試験では、テオフィリンの抗ＰＤ作用はほとんどなく、有意性もなく臨床的に安定した作用もなかった（２２）。」（乙１７ｅ「亜急性過程」の項目）と記載されており、同じテオフィリンを使用したＰＤ患者に対する臨床試験において一貫しない結果となっていたことが本件特許の優先日前に知られていた。 ウ 甲３に示されるヒトＡＰＤ患者において「オフ」時間を減少させるテオフィリンの作用がアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に基づく点は実証されていないこと 以下に示すとおり、テオフィリンは、非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであり、アデノシンＡ２Ａ受容体以外のアデノシン受容体にも作用するものであるし、また、ホスホジエステラーゼやグアノシン受容体にも親和性を持つことも知られている一方、甲３では、オフ時間の減少効果が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に基づく点の実証はされていない。 （ア） パーキンソン病の実験的モデル動物を使用してアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト（ＫＷ－６００２）によるパーキンソン病の新しい治療に向けての研究成果を記載する甲４には、「非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるテオフィリンのオープントライアルでは、パーキンソン病患者にある程度の改善がみられた・・・。しかし、テオフィリンは非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるだけでなく、ホスホジエステラーゼやグアノシン受容体にも親和性を持っている。したがって、テオフィリンの作用部位はまだ確定していない。」（甲４ｇ）と記載されている。 （イ） テオフィリンが予備的な臨床試験の結果、パーキンソン病患者に対して改善したことを記載するとともに、選択的Ａ２Ａ受容体アンタゴニストのパーキンソン病治療に対する新しい薬理学的アプローチとしての可能性について言及する甲５１（甲５１ｃ及び甲５１ａ）には、「本稿ではＡ２Ａ受容体に焦点を当てたが、Ｄ１受容体はＡ１受容体によって調節されるという新しい見解もあり、受容体選択的薬剤の他の組合せが治療価値を持つことが証明されるかもしれないし、皮肉にも、選択的なものよりも非選択的なものの方がより有効であると証明されるかもしれないことに注意する必要がある。」（甲５１ｄの最終段落）と記載されている。（なお、甲５１は乙４７と同じ文献である。） エ その上、第７の１（２）（ｂ）に記載したとおり、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動の重要な発生原因としては、ドーパミンニューロンの変性によるドーパミン保持能の低下やドーパミン受容体の感受性の低下、前シナプスや後シナプスにおける事象の関与等が推測されていたものの、これらの発生原因についての直接の証明はなく、十分には解明されていないことが、本件特許の優先日当時の技術常識であったし、同第７の１（３）（ｂ）に記載のとおり、本件特許の優先日当時、ウェアリング・オフ現象の対策としては、（ｉ）脳内のドーパミンの濃度が一定に維持できるようにするための手法、及び、（ｉｉ）Ｌ－ドーパよりも作用時間が長く、ドーパミン様作用を長期化できるドーパミンアゴニストを併用する手法を採用することは技術常識であったが、これらの手法はいずれも、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであり、また、オン・オフ変動の対策としては、血中Ｌ－ドーパ濃度を一定にする、ドーパミンレセプター安定作用を有するブロモクリプチンを投与するといった手法は既知であった（甲１７ａ）が、本件特許の優先日当時、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえない。 加えて、第８～１０で説示した甲２、甲１及び甲４や、甲５～８を含め、当事者により提出された証拠のいずれからも、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることが実証されていたとはいえない。 （４）以上のとおり、パーキンソン病においては、プラセボ効果の影響が大きいこと、探索的な試験ではあるものの、甲３の臨床試験結果を受けて行われた二重盲検、クロスオーバー、プラセボ対照試験において、テオフィリンがレボドパの抗ＰＤ作用を一貫して増大させなかったことが乙１７に示されているし、甲３の試験自体、その詳細が不明であり、また、テオフィリンを使用した非盲検試験において一貫しない結果となっており、また、テオフィリンは非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであってアデノシンＡ２Ａ受容体以外のアデノシン受容体作用もあるし、アデノシン受容体以外の他の受容体にも親和性を持つことも知られていた。 さらに、甲３では、テオフィリンによるオフ時間の減少効果がアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト作用に基づく点の確認はされていないし、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象等の重要な発生原因は十分には解明されていないことが、本件特許の優先日当時の技術常識であり、本件特許の優先日当時、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象等が改善できることが実証されていたとはいえない。 これらを踏まえれば、当業者は、本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲３の記載から、甲３発明においてテオフィリンに代えて、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＷ－６００２を採用することで、実際に、ＡＰＤ患者におけるウェアリング・オフ現象等のオフ時間を減少させることができること、すなわち、ＫＷ－６００２が、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させる」ために使用できることを合理的に推認できたとはいえない。 （５）そうすると、上述のような本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を踏まえた当業者は、甲３発明のテオフィリンに代えて、より強力でより選択的なアデノシン受容体遮断作用を有する選択的アデノシンＡ２Ａアンタゴニストであって、テオフィリンより強力な抗パーキンソン病活性が臨床レベルで期待されているＫＷ－６００２を採用することを認識し得るとしても、ＫＷ－６００２が、実際に、ＡＰＤ患者におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動におけるオン時間を延長させ、オフ時間を減少させることができることを合理的に推認できないのであるから、Ｌ－ドーパで治療されているＡＰＤ患者におけるウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動のオフ時間を減少させるために、甲３発明において、テオフィリンに代えてＫＷ－６００２を採用し、ＫＷ－６００２を、Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して患者に投与するものとし、甲３発明を、相違点に係る本件訂正発明の構成を備えたものとすることを、当業者が容易に想到することができたとはいえない。 （６）効果について 上記第６で記載したとおり、本件特許明細書には、実施例１として、二重盲検、プラセボ対照、無作為、パラレル群の多施設試験研究による臨床試験の結果、ウェアリング・オフをはじめとするＬ－ドーパ関連の運動合併症を伴うパーキンソン病患者に、Ｌ－ドーパとともに、ＫＷ－６００２を４週間ごとに、３段階（（５／１０／２０ｍｇ／日）、又は（１０／２０／４０ｍｇ／日）のいずれか漸増的用量）を投与したＫＷ－６００２群の被験者では、プラセボ群の被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があったこと（図１）が記載されている。 そして、上記（１）～（４）で詳述したとおり、当業者は、甲１～８を含め当事者により提出れた証拠に示される本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を参酌しても、甲３の記載から、甲３発明のテオフィリンに代えて、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストＫＷ－６００２を採用することで、実際に、ＡＰＤ患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させることができることを合理的に推認できたとはいえないのであるから、本件特許明細書に記載の上記効果は、甲１～８を含め、当事者により提出された本件特許の優先日前既知の証拠や技術常識を示すいずれの証拠からも予測し得なかった効果である。 ４ 請求人及び参加人の主張について （１）プラセボ効果について ア 請求人は、弁駁書３１～３５頁（４）及び３９頁（８）において、（ｉ）オフ時間を減少させる薬としてテオフィリンを投薬することをオープンにした甲３の臨床試験の結果は、現実の臨床の場で得られる薬効を反映している、（ｉｉ）甲３の臨床試験が、テオフィリンのオフ時間減少効果を実証していることは、本件特許の優先日当時の当業者が認めていた（甲２８、乙１７）、（ｉｉｉ）、パーキンソン病治療薬のプラセボ効果の大きさは３０％よりかなり小さいケースが多い（甲３０～甲３６）旨主張し、また、（ｉｉｉ）に関し、陳述要領書（２）の３～４頁１（２）において同様の主張をして、甲３の記載及び本件特許の優先日当時の知見を有する当業者は、甲３発明のテオフィリンに代えて、はるかに強力な抗パーキンソン病活性を有する薬剤であることが知られていた選択的アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＷ－６００２を採用することを十分に動機づけられる旨主張している。 イ しかしながら、上記３（３）アで記載したとおり、パーキンソン病ではプラセボ効果が強大であることが従来から知られていたし、上記３（３）エ、（４）で記載したとおり、本件特許の優先日当時、Ｌ－ドーパ療法を長期に行うことにより生じるウェアリング・オフ現象等の重要な発生原因は十分には解明されていなかったことが技術常識であり、アデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象等が改善できることが実証されていたともいえない等の事情が存在していた。そうすると、上記３（２）で記載したとおり、甲３の記載及び本件特許の優先日当時の知見から、当業者が、甲３発明のテオフィリンに代えて、ＫＷ－６００２を採用することを認識し得るとしても、当業者は、上記３（４）で記載したとおり、甲３発明のテオフィリンに代えて、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＷ－６００２を採用することで、実際に、ウェアリング・オフ現象等におけるオン時間を延長させ、オフ時間を減少させることができることまでを合理的に推認できたとはいえないのであるから、甲３の記載及び本件特許の優先日当時の知見を有する当業者が、甲３発明のテオフィリンに代えて、ＫＷ－６００２を採用することを十分に動機づけられるとはいえない。 よって、上記アの請求人の主張は採用できない。 （２）甲３のテオフィリンの効果がアデノシン受容体阻害作用によると理解できることについて ア 請求人は、弁駁書３５頁（５）において、甲３では、臨床試験の結果を受けて、テオフィリンに比べてより強力でより選択的なアデノシン受容体遮断薬を研究すべきことが記載されているから、当業者は、甲３に記載のテオフィリンの効果がアデノシンＡ２Ａ受容体の阻害作用によると当然に理解できるし、甲４にも、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２の抗パーキンソン病活性を、非選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるテオフィリンの抗パーキンソン病活性と比較したことが記載されており（９２頁左欄下から４行～右欄７行）、当業者は、テオフィリンの抗パーキンソン病活性がアデノシンＡ２Ａ受容体の阻害作用によるものであることを認識していたことが分かるから、当業者は、甲３の結果が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストとしてのテオフィリンがオフ時間を減少させることを示していると理解する旨主張する。そして、甲３に、より強力で選択的なアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストをオフ時間減少のために研究すべきことが記載されているので、当業者は、オフ時間減少のために甲３発明のテオフィリンをＫＷ－６００２に置換することに、容易に想到できる旨主張する。 イ しかしながら、甲３の結果から、当業者が、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストとしてのテオフィリンがオフ時間を減少させる可能性を認識する場合であっても、上記３（４）で記載したとおり、上記３（３）に記載した事情を総合的に勘案するに、当業者は、甲３発明のテオフィリンに代えて、ＫＷ－６００２を採用することで、実際に、ウェアリング・オフ現象等におけるオン時間を延長させ、オフ時間を減少させることができることまでを合理的に推認できたとはいえないのであるから、オフ時間減少のために甲３発明のテオフィリンをＫＷ－６００２に置換することを、当業者が容易に想到できたとはいえない。 よって、上記アの請求人の主張は採用できない。 （３）甲１及び甲２における示唆について ア 請求人は、弁駁書３８頁の（７）において、甲１や甲２も、アデノシンＡ２ＡアンタゴニストであるＫＷ－６００２にはオフ時間を減少させる可能性があることを明記しているのであるから、当業者は、甲１や甲２の記載により、なお一層、甲３発明のテオフィリンに代えてＫＷ－６００２を使用することを強く動機付けられる旨主張する。 イ（ア） まず甲１について検討すると、甲１の著者はＬ－ドーパ療法において進行期のパーキンソン病患者に発生するウェアリング・オフ現象への対応をも念頭において甲１の研究を行っており、甲１に、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象を有する患者においてジスキネジアを長引かせることなく、ウェアリング・オフ現象を消失する可能性がある旨を記載（甲１ｇ）しているが、すでに上記第９の１（４）イ（ウ）～（オ）において説示したとおり、甲１には、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパ療法を行うパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象等のオフ時間を減少できることが実証されているとはいえない。 （イ） また、甲２については、すでに上記第８の１（５）ア（ウ）において説示したとおり、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動のオフ時間を減少させるための治療方法を見いだすために執筆された学術論文ということはできないし、また、甲２（甲２ｋ）に、結論として、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象及び／又はオン・オフ変動を有する患者において「オン時間」を増加（つまり、「オフ時間」を減少）させることができる可能性がある旨の記載があるとしても、当該記載は、これを裏付ける試験結果等に基づいてなされた実証的な記載であるということはできない。 （ウ） 以上のとおり、甲１及び甲２には、ＫＷ－６００２のような化合物が、パーキンソン病のウェアリング・オフ現象等の「オフ時間」を減少させることができることが実証されておらず、甲１及び２の記載からは、当業者は、ＫＷ－６００２が、実際に、パーキンソン病におけるウェアリング・オフ現象におけるオン時間を延長させ、オフ時間を減少させることができることを合理的に推認できないのであるから、甲１や甲２の記載により、当業者が、甲３発明のテオフィリンに代えてＫＷ－６００２を使用することを強く動機付けられるとはいえない。 （エ） よって、上記アの請求人の主張は採用できない。 （４）大脳基底核からの出力シグナルの調節によるパーキンソン病の治療について ア 参加人は、弁駁書６～１４頁第１の１及び６２～６７頁４（１）～（５）において、以下の旨を指摘して、本件訂正発明には進歩性がない旨主張する。 （ｉ） 丙７を模式化した丙８の図からも理解できるとおり、パーキンソン病の機序を理解する上で重要なのは、大脳基底核の中にある神経細胞（大脳皮質運動野へ向けた抑制性シグナルの出力装置として働く。）が、（アデノシンＡ２Ａ受容体を介して）アデノシンによっては興奮して働き、ドーパミンによっては抑制されて働くということであり、正常な状態ではこれらはバランスされているが、パーキンソン病になると、ドーパミンが減少する結果、アデノシンによる興奮性のシグナルと、ドーパミンによる抑制性のシグナルのバランスが崩れ、アデノシンによる興奮性のシグナルが優勢になる。パーキンソン病の治療法は、大脳基底核からの出力シグナルの調節、つまり、（アデノシンＡ２Ａ受容体を介した）アデノシンによる興奮性のシグナルと、ドーパミンによる抑制性のシグナルのバランスをとることであり、そのためには、Ｌ－ドーパ等のドーパミン系の薬剤により抑制性のシグナルを増強するか、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して拮抗作用を有する薬剤（アンタゴニスト）によりアデノシンＡ２Ａ受容体を抑制することになる。ドーパミン補充療法とアデノシンＡ２Ａアンタゴニスト療法は、別の機序により、パーキンソン病を治療するものである。 （ｉｉ） 甲３に「Ｌ－ドーパはＰＤに対する最も有効な対症療法薬である。しかしその長期的な使用は障害を引き起こす運動副作用の発現をしばしば合併する。・・・これらは大脳基底核の出力経路における微調整された神経化学的平衡の変化によって生じる可能性がある。このため、Ｌ－ドーパと大脳基底核の出力経路を調節する薬剤とを併用する実験的な治療法が推奨される。・・・理想的な治療の標的がアデノシンＡ２Ａ受容体であり・・・ＰＤ患者においてアデノシンアンタゴニストであるテオフィリンの効果を試験することとなった。」（合議体注：甲３ｂの１段落の記載）と記載されるとおり、甲３発明も大脳基底核からの出力シグナルを調節してパーキンソン病の治療を行うものであり、甲３では、Ｌ－ドーパを長期間にわたって使用することの問題点（Ｌ－ドーパの長期投与の結果生じるウェアリング・オフ等の応答変動）の解決を目的とし、パーキンソン病の症状が現れるメカニズム（アデノシンとドーパミンによって保たれる神経バランスの喪失）を理解した上で、アデノシンＡ２Ａ受容体に対して拮抗作用を有する薬剤であるテオフィリンを用いて、当該目的を達成しようとするものである。 （ｉｉｉ） 「ウェアリング・オフ」現象の際に現れる「オフ」状態というのは、パーキンソン病の症状を示している状態のことであって、患者がパーキンソン病とは異なる別の症状を呈している状態ではなく、Ｌ－ドーパが効いていない状態である「ウェアリング・オフ現象」の結果生じる症状はパーキンソン病それ自体である。 したがって、「ウェアリング・オフ現象」のオフ時間を減少させるとは、パーキンソン病を発症している患者の症状を緩和すること以外のなにものでもなく、本件訂正発明の「Ｌ－ドーパ療法において、ウェアリング・オフ現象および／またはオン・オフ変動を示すに至った段階の患者」が示す「オフ時間」についても、パーキンソン病の症状を呈している時間であり、その「オフ時間を減少させるために前記患者に投与され」とは、パーキンソン病の症状を呈している患者に対して、（Ｌ－ドーパとは作用機序が異なる）別のパーキンソン病治療薬（ＫＷ－６００２）を併用投与して、オフ時間におけるパーキンソン病の症状を抑える（オフ時間を減少させる）ということを意味している。 イ（ア） 上記アの主張（ｉ）で参加人が主張するとおり、本件特許の優先日当時、パーキンソン病は、大脳基底核からの出力シグナルであるアデノシンによる興奮性のシグナルと、ドーパミンによる抑制性のシグナルのバランスが崩れた状態であり、両者のバランスをとることで、パーキンソン病が治療できるとの考えに基づき、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストをパーキンソン病の治療薬とすることに注目が集まっていた（主張（ｉ）で、丙７に基づいて、参加人は、パーキンソン病の機作に関し、大脳基底核からの出力シグナルのバランスとして、簡易に表現しており、理解を容易とするために審決でもそのように記載しているが、その詳細については、丙７ｃ、丙７ｄの記載及び第７の２（ｂ）の記載も参照のこと。） （イ） そして、上記アの主張（ｉｉ）で参加人が指摘する甲３の上記記載によれば、甲３の著者は、アデノシン受容体アゴニストとしてのテオフィリンによる、大脳基底核からの興奮性のシグナルの増強により大脳基底核からの出力シグナルのバランスを取ることで、「ウェアリング・オフ」現象における「オフ」時間が減少できると考えて試験を行ったことは理解できる。 （ウ） ここで、上記参加人のアの主張（ｉｉｉ）は、Ｌ－ドーパとは作用機序が異なる別のパーキンソン病治療薬（ＫＷ－６００２）を併用投与すれば、ウェアリング・オフ現象における「オフ」時間が減少できることを前提とするものであると解されるところ、本件特許の優先日当時、ウェアリング・オフ現象の発生原因としては、ドーパミンニューロンの変性によるドーパミン保持能の低下やドーパミン受容体の感受性の低下、前シナプスや後シナプスにおける事象の関与等が推測されていたものの、発生原因についての直接の証明はなく、十分には解明されていないことが、本件特許の優先日当時の技術常識であり（第７の１（３）（ｂ））、作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少できるといった技術常識が本件特許の優先日当時に存在していたとはいえない。 （エ） かえって、ウェアリング・オフ現象の改善については、（ｉ）脳内のドーパミンの濃度が一定に維持できるようにするための手法、及び、（ｉｉ）Ｌ－ドーパよりも作用時間が長く、ドーパミン様作用を長期化できるドーパミンアゴニストを併用する手法を採用して行うことが技術常識であり（第７の１（３）（ｂ）参照）、これらの手法はいずれも、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完して、ドーパミン受容体を介する抗パーキンソン病効果を前提とするものであったから、当業者は、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させるためには、Ｌ－ドーパ療法においてＬ－ドーパと併用して投与する薬剤として、ドーパミン受容体を介する作用を有し、ドーパミン補充療法としてのＬ－ドーパ療法を補完するような薬剤を使用する必要があることを理解するといえる。 （オ） 加えて、上記３（３）エに記載したとおり、甲１、甲２、甲４～８を含め、当事者により提出された証拠のいずれからも、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、アデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象が改善できることが実証されていたとはいえない。 （カ） そうすると、かかる本件特許の優先日当時既知の知見及び技術常識を踏まえた当業者は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストにより興奮性のシグナルを抑制して大脳基底核からの出力シグナルのバランスをとることで、パーキンソン病が治療できるとの考えに基づき、甲３発明のテオフィリンに代えて、より強力でより選択的なアデノシン受容体遮断作用を有するＫＷ－６００２を採用することを認識し得るとしても、ＫＷ－６００２がそのアデノシンＡ２Ａアンタゴニストとしての機能に基づき、実際に「Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少」させることができることを合理的に推認することはできなかったのであるから、甲３発明において、ウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させるために、テオフィリンに代えて、ＫＷ－６００２を採用することを容易に想到し得たとはいえない。 （キ） まして、甲３に、特発性パーキンソン病（ＰＤ）を有すると診断された初期ＰＤの患者であって、薬剤未投与の患者に対する単剤療法としてのテオフィリンはごくわずかな抗ＰＤ作用があっただけで、パーキンソン症状に対する有益性は統計学的に有意ではなく、臨床的にも確固たるものではなかったことが示されていることからすれば、当業者は、甲３におけるオフ時間の減少効果を示したテオフィリンの作用が、アデノシン受容体遮断作用によるものではない可能性や、ヒトでは、アデノシン受容体遮断作用に基づくパーキンソン病治療は有効ではない可能性すら想定すると解されるのであるから、甲３発明において、ウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させるために、テオフィリンに代えてＫＷ－６００２を採用することを、当業者が容易に想到し得たとはいえない。 （ク） 以上のとおり、参加人の主張（ｉ）～（ｉｉｉ）はいずれも採用できず、当業者が、甲３発明に基づいて、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少させるために、テオフィリンに代えて、選択的アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるＫＷ－６００２を採用することを容易に想到し得たとはいえないことは上記３（５）で記載したとおりであるから、大脳基底核からの出力シグナルの調節によるパーキンソン病の治療の観点から本件訂正発明には進歩性がない旨の上記アの参加人の主張は採用できない。 （５）効果について ア 請求人は、審判請求書の２４～２６頁において、（ｉ）オフ時間が減少することは、甲１及び甲２に記載されているため、予測できる旨、及び、（ｉｉ）オフ時間の減少の長さについては、ＫＷ－６００２が、パーキンソン病モデルにおいて、長時間にわたり、Ｌ－ドーパの抗パーキンソン病活性を補完できることが知られていたこと、具体的には、甲２では、パーキンソン病モデルコモンマーモセットにおいて、ＫＷ－６００２が２４時間にわたりＬ－ドーパの効力を補完して、抗パーキンソン病活性を発揮しているし、ウェアリング・オフ現象は日内変動（甲５（合議体注：この審決では甲５が甲１０の一部であるため甲１０を摘記しているが、請求人の指摘する箇所は甲１０ｄの項目「１．」に相当する。））、すなわち、１日の覚醒時間内にオン・オフが繰り返される現象であるから、ウェアリング・オフ現象において、Ｌ－ドーパの薬効が得られないオフ時間にも、ＫＷ－６００２が抗パーキンソン病活性を発揮することは明らかであり、それはオフ時間の減少として現れること、（ｉｉｉ）甲３には、テオフィリンが、Ｌ－ドーパで治療されているパーキンソン病患者において、ウェアリング・オフ現象のオフ時間の持続を３０％まで現象したことが記載されていること、（ｉｖ）ＫＷ－６００２は、テオフィリンより活性持続時間がはるかに長いことが知られていたこと、具体的には、甲６には、６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）投与により作製されたパーキンソン病モデルラットに１０ｍｇ／ｋｇのテオフィリンを腹腔内投与した場合の薬効持続時間が６０分間であったことが記載され、甲２には、ＭＰＴＰ投与により作製されたパーキンソン病モデルコモンマーモセットに１０ｍｇ／ｋｇのＫＷ－６００２を経口投与した場合の薬効持続時間が７．５時間であること、甲７には、１１時間であることが記載され、かつ、ラットとコモンマーモセットはほぼ同サイズ（甲８）であるから、投与経路の違いはあるが、薬効持続時間は、テオフィリンが６０分間、ＫＷ－６００２が７．５～１１時間であり、ＫＷ－６００２の薬効持続時間がテオフィリンより桁違いに長いことが把握できることを指摘して、本件訂正発明のオフ時間の減少効果は格別顕著な効果ではない旨主張する。 イ（ア） 上記３（６）で記載したとおり、本件特許明細書には、ＫＷ－６００２群の被験者では、プラセボ群の被験者と比較して、オフ時間における有意な減少があったことが記載されている。一方、すでに３（３）エで記載したとおり、本件特許の優先日当時、（Ｌ－ドーパ製剤等及びＫＷ－６００２のようなアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストといった）作用機序が異なる複数のパーキンソン病治療薬を併用しさえすれば、Ｌ－ドーパ療法におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少できるといった技術常識が存在していたとはいえないし、甲１～甲８を含め、当事者により提出された証拠のいずれからも、動物実験レベルですら、本件特許の優先日当時、ＫＷ－６００２のようなアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストによってアデノシンＡ２Ａ受容体を遮断することにより、ウェアリング・オフ現象やオン・オフ変動が改善できることが実証されていたとはいえない。 （イ） そうすると、ＫＷ－６００２がＬ－ドーパ療法を行うパーキンソン病の患者におけるウェアリング・オフ現象のオフ時間を減少できるという本件訂正発明の効果は、甲１～８を含め、当事者により提出された本件特許の優先日前既知の証拠の証拠からは予測し得なかった効果であり、格別顕著な効果である。 （ウ） よって、上記アの請求人の主張は採用できない。 ５ 小括 以上のとおりであるから、本件訂正発明について、甲３に記載された発明、甲１～甲８に記載された事項、及び本件特許の優先日前の技術常識に基いて、その優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるということはできず、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるということはできない。 よって、本件訂正発明に係る特許を、無効理由２－１によって無効とすることはできない。 第１２ むすび 以上のとおり、本件訂正は適法であり、本件訂正後の請求項１に係る特許は、請求人が主張する無効理由１－１、１－２、２－１、２－２、２－３及び２－４のいずれによっても無効とすることはできない。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、参加によって生じた費用を含めて、請求人及び参加人の負担とする。 よって、結論のとおり、審決する。