2016-800112

上記当事者間の特許第３５６３０３６号「セレコキシブ組成物」の特許無効審判事件についてされた令和４年１１月８日付け審決に対し、知的財産高等裁判所において請求項１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に係る部分の審決取消しの判決（令和４年（行ケ）第１０１２７号審決取消請求事件（以下「第１事件」という。）、同年（行ケ）第１０１２８号審決取消請求事件（以下「第２事件」という。）、同年（行ケ）第１０１２９号審決取消請求事件（以下「第３事件」という。）、同年（行ケ）第１０１３０号審決取消請求事件（以下「第４事件」という。）及び令和５年（行ケ）第１００２７号審決取消請求事件（以下「第５事件」という。）、令和６年３月１８日判決言渡）があったので、審決が取り消された部分の請求項に係る発明についてさらに審理のうえ、次のとおり審決する。

結 論 特許第３５６３０３６号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１～５、７～１９〕について訂正することを認める。 特許第３５６３０３６号の請求項１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に係る発明についての特許を無効とする。 特許第３５６３０３６号の請求項３、６、１４、１６に係る発明についての審判請求を却下する。 審判費用は、参加により生じた費用も含め、被請求人の負担とする。

理 由 第１ 手続の経緯 １ 本件特許無効審判の経緯 特許第３５６３０３６号（以下「本件特許」という。）に係る出願は、１９９９年１１月３０日（パリ条約による優先権主張、１９９８年１１月３０日、米国（ＵＳ））を国際出願日とする出願（特願２０００－５８４８８４号）であって、平成１６年６月１１日に特許権の設定登録がなされたものである。 これに対して、請求人 東和薬品株式会社は、平成２８年９月３０日に、本件特許の請求項１～１９に係る発明についての特許を無効にすることについて、本件特許無効審判を請求した。 以後の主な手続の経緯は次のとおりである。 平成２８年１１月 ２日 手続補正書（甲第１４号証、甲第１５号証 及び甲第１７号証の翻訳文追加）の提出 （請求人） 同年１２月２０日 参加申請書（ニプロ株式会社）（請求人側 への参加申請）の提出 平成２９年 ２月 ６日 答弁書及び訂正請求書の提出（被請求人） 同年 ４月１３日 参加申請書（日新製薬株式会社）（請求人 側への参加申請）の提出 同年 ４月１８日付け 参加許否の決定（当審）（ニプロ株式会社 の参加を許可） 同年 ５月１９日 意見書（日新製薬株式会社の参加申請に対 する意見）（被請求人）の提出 同年 ６月 ２日付け 審尋（当審）（参加申請人 日新製薬株式 会社に対して） 同年 ６月１０日 回答書（参加申請人 日新製薬株式会社） の差出 同年 ６月１９日付け 参加許否の決定（当審）（日新製薬株式会 社の参加を許可） 同年 ７月 ４日付け 審理事項通知書（当審） 同年 ８月 ３日 参加申請書（日本ケミファ株式会社）（請 求人側への参加申請）の提出 同年 ８月２１日 上申書（参加申請人 日本ケミファ株式会 社）の提出 同年 ９月 ５日付け 参加許否の決定（当審）（日本ケミファ株 式会社の参加を許可） 同年 ９月 ５日付け 審理事項通知書（当審）（日本ケミファ株 式会社の参加を許可したことに伴うもの） 同年 ９月 ６日 口頭審理陳述要領書（被請求人）の提出 同年 ９月 ７日 口頭審理陳述要領書（請求人）の提出 同年 ９月 ８日 上申書（参加人 日新製薬株式会社）の差 出（平成２９年９月２１日の口頭審理にお いて陳述しないこと及び口頭審理陳述要領 書を提出しないことの上申） 同年 ９月 ８日 口頭審理陳述要領書（参加人 日本ケミフ ァ株式会社）の提出 同年 ９月２１日 口頭審理 同年 ９月２５日 参加申請書（ヘキサル・アクチェンゲゼル シャフト）（請求人側への参加申請）の提 出 同年１０月１６日 上申書（請求人）の提出 同年１０月３０日 上申書（参加人 日本ケミファ株式会社） の提出 同年１１月 ２日 上申書（参加人 日新製薬株式会社）の差 出 同年１１月１３日付け 参加許否の決定（当審）（ヘキサル・アク チェンゲゼルシャフトの参加を許可） 同年１２月１１日 参加申請書（大原薬品工業株式会社）（請 求人側への参加申請）の提出 平成３０年 １月２２日付け 参加許否の決定（当審）（大原薬品工業株 式会社の参加を許可） 同年 １月３０日付け 補正許否の決定（当審）（参加人 日本ケ ミファ株式会社が平成２９年９月８日に提 出した口頭審理陳述要領書による請求の理 由の補正を許可しない。） 同年 ２月 １日付け 審決の予告（当審） 同年 ５月 ７日 訂正請求書（被請求人）の提出 同年 ６月２６日付け 一次審決（訂正を認める。請求項６に係る 発明についての審判請求を却下する。請求 項１～５、７～１９に係る発明についての 審判請求は、成り立たない。） 同年 ８月 ２日 一次審決取消訴訟第１事件提起（原告東和 薬品株式会社） 同年 ８月 ３日 一次審決取消訴訟第２事件提起（原告日本 ケミファ株式会社） 同年１１月 １日 一次審決取消訴訟第３事件提起（原告ヘキ サル・アクチェンゲゼルシャフト） 令和 元年１１月１４日 一次審決取消訴訟判決言渡（一次審決中、 請求項１～５、７～１９に係る部分の取 消。以下「一次判決」という。） 令和 ２年 ９月２９日 一次審決取消訴訟の上告及び上告受理申立 案件である令和２年（行ツ）第９４号及び 令和２年（行ヒ）第９０号の棄却と不受理 の決定 同年１０月 １日 訂正請求申立書（被請求人）の提出 同年１０月 ６日付け 審理再開通知書（当審） 同年１０月１４日 参加申請書（ダイト株式会社）（請求人側 への参加申請）の差出 同年１０月１６日 訂正請求書（被請求人）の提出 同年１０月２６日 参加申請書（ニプロ株式会社）（請求人側 への参加申請）の提出 同年１１月１１日 上申書（被請求人）の提出 同年１１月２５日 意見書（ニプロ株式会社の参加申請に対す る意見）（被請求人）の提出 同年１２月 １日 参加申請書（Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファ ルマ株式会社）（請求人側への参加申請） の提出 同年１２月 ８日 参加申請書（日医工株式会社）（請求人側 への参加申請）の提出 同年１２月１６日付け 参加許否の決定（当審）（ダイト株式会社 の参加を許可） 同年１２月１６日付け 参加許否の決定（当審）（ニプロ株式会社 の参加を不許可） 同年１２月２４日 弁駁書（請求人）の提出 同年１２月２５日 弁駁書（日本ケミファ株式会社）の提出 令和 ３年 １月２１日 弁駁書（ヘキサル・アクチェンゲゼルシャ フト）の提出 同年 ２月 ２日付け 参加許否の決定（当審）（Ｍｅｉｊｉ Ｓ ｅｉｋａファルマ株式会社の参加を許可） 同年 ２月 ２日付け 参加許否の決定（当審）（日医工株式会社 の参加を許可） 同年 ２月 ５日 上申書（日医工株式会社）の提出 同年 ３月１７日 上申書（Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ 株式会社）の提出 同年 ４月 ７日 答弁書（請求人に対して）（被請求人）の 提出 同年 ４月 ７日 答弁書（日本ケミファ株式会社に対して） （被請求人）の提出 同年 ４月 ７日 答弁書（ヘキサル・アクチェンゲゼルシャ フトに対して）（被請求人）の提出 同年 ４月 ７日 答弁書（日医工株式会社に対して）（被請 求人）の提出 同年 ６月３０日付け 審決の予告（当審） 同年 ９月１０日 参加申請書（テバ・ホールディングス合同 会社）（請求人側への参加申請）の提出 同年１０月 ８日 意見書（テバ・ホールディングス合同会社 の参加申請に対する意見）（被請求人）の 提出 同年１０月 ８日 訂正請求書及び上申書（被請求人）の提出 同年１１月２５日 参加許否の決定（当審）（テバ・ホールデ ィングス合同会社の参加を許可） 同年１２月２４日 弁駁書（請求人）の提出 同年１２月２７日 弁駁書（Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ 株式会社）の提出 令和 ４年 １月 ４日 弁駁書（テバ・ホールディングス合同会 社）の提出 同年 １月３１日 弁駁書（日本ケミファ株式会社）の提出 同年 ２月 ３日 上申書（テバ・ホールディングス合同会 社）の提出 同年 ２月１６日 弁駁書（ヘキサル・アクチェンゲゼルシャ フト）の提出 同年１１月 ８日付け 二次審決（訂正を認める。請求項１、２、 ４、５、７～１３、１５、１７～１９に係 る発明についての審判請求は成り立たな い。請求項３、６、１４、１６に係る発明 についての審判請求は、却下する。） 同年１２月１５日 二次審決取消訴訟第１事件提起（原告テ バ・ホールディングス合同会社） 同年１２月１６日 二次審決取消訴訟第２事件提起（原告東和 薬品株式会社） 同年１２月１６日 二次審決取消訴訟第３事件提起（原告日医 工株式会社） 同年１２月１６日 二次審決取消訴訟第４事件提起（原告日本 ケミファ株式会社） 令和 ５年 ３月１６日 二次審決取消訴訟第５事件提起（原告ヘキ サル・アクチェンゲゼルシャフト） 令和 ６年 ３月１８日 二次審決取消訴訟判決言渡（二次審決中、 請求項１、２、４、５、７～１３、１５、 １７～１９に係る部分の取消。以下「二次 判決」という。） 同年 ４月 ２日 二次判決確定 同年 ４月 ３日 訂正請求申立書（被請求人）の提出 同年 ５月 １日付け 審理再開通知書（当審） 同年 ５月 ９日 訂正請求書及び上申書（被請求人）の提出 同年 ６月２６日 弁駁書（テバ・ホールディングス合同会 社）の提出 同年 ６月２６日 弁駁書（日医工株式会社）の提出 同年 ６月２７日 弁駁書（日本ケミファ株式会社）の提出 同年 ６月２７日 弁駁書（請求人）の提出 同年 ７月１６日 弁駁書（ヘキサル・アクチェンゲゼルシャ フト）の提出 同年 ９月 ５日付け 証拠調べ通知書（当審） 同年１０月 ７日 意見書（日医工株式会社）の提出 同年１０月１０日 意見書（請求人）の提出 同年１０月１０日 意見書（テバ・ホールディングス合同会 社）の提出 同年１０月１０日 意見書（日本ケミファ株式会社）の提出 同年１０月２９日 意見書（被請求人）の提出 同年１０月３０日 意見書（ヘキサル・アクチェンゲゼルシャ フト）の提出 同年１２月１９日付け 審決の予告（当審） 令和 ７年 ３月２１日 上申書（被請求人）の提出 同年 ５月１４日付け 審理終結通知書（当審） 同年 ５月１６日 参加（申請）取下書（テバ・ホールディン グス合同会社）の提出 同年 ５月１６日 上申書（ヘキサル・アクチェンゲゼルシャ フト）の提出 同年 ５月１９日 審理再開申立書（ヘキサル・アクチェンゲ ゼルシャフト）の提出 同年 ５月２２日 応対記録（ヘキサル・アクチェンゲゼルシ ャフトに対し、審理再開の必要性を認めな かった旨の連絡） なお、令和７年５月１６日の上申書の提出が、同年５月１４日付けの審理終結通知書の到達後であるか不明なため、当該上申書及び添付された証拠も審理の対象とした。 また、令和７年５月１９日提出の審理再開申立書（ヘキサル・アクチェンゲゼルシャフト）について検討した結果、審理再開の必要性を認めなかった。 ２ 参加人について 以下では、請求人側参加人 日本ケミファ株式会社を「参加人日本ケミファ」、請求人側参加人 ヘキサル・アクチェンゲゼルシャフトを「参加人ヘキサル」、請求人側参加人 日医工株式会社を「参加人日医工」という。請求人及び請求人側参加人をまとめて、「請求人側」ということがある。 なお、一次審決時の請求人側参加人であったニプロ株式会社、日新製薬株式会社、大原薬品工業株式会社は、一次審決に対して審決取消訴訟を提起しておらず、これらの者との関係では一次審決は確定したと判断され、二次審決時の請求人側参加人であったダイト株式会社及びＭｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社は、二次審決に対して審決取消訴訟を提起しておらず、これらの者との関係では二次審決は確定したと判断されるため、この差戻審においては、請求人側参加人としていない。 また、令和３年９月１０日に、テバ・ホールディングス合同会社が請求人側に参加することを申請し、同年１１月２５日付けで同社の参加を許可する決定がなされたが、同社は令和７年５月１６日に参加を取り下げた。 ３ 別件無効審判について 本件特許について、平成３０年６月４日に別件無効審判（無効２０１８－８０００７１号）が請求され、令和元年９月３日に審判請求は成り立たないとの審決（以下「別件審決」という。）がされたところ、別件審決の取消しを求める訴訟が提起され（知的財産高等裁判所令和元年（行ケ）第１０１３７号）、令和２年１０月２８日に請求を棄却する判決がされ（以下「別件判決」という。）、令和４年３月２２日の上告棄却及び上告不受理の決定により、別件判決及び別件審決は確定した。 別件審決において、請求項１～５、７～１９を訂正し、請求項６を削除する訂正請求が認容され、別件審決の確定により、当該訂正請求の認容も確定している。 第２ 訂正請求について １ 訂正の内容 令和６年５月９日に提出された訂正請求書による訂正（以下「本件訂正」という。）は、本件特許の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～５及び７～１９について訂正することを求めるものであって、その内容は、以下の（１）～（９）のとおりである。 また、訂正前の請求項２～５及び７～１９は、請求項１を直接又は間接的に引用するものであるから、訂正前の請求項１～５及び７～１９は、特許法第１３４条の２第３項に規定する一群の請求項である。 なお、平成２９年２月６日提出の訂正請求書、平成３０年５月７日提出の訂正請求書、令和２年１０月１６日提出の訂正請求書及び令和３年１０月８日提出の訂正請求書による訂正の請求は、特許法１３４条の２第６項の規定により、取り下げられたものとみなす。 （１）訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１に、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ未満である粒子サイズの分布を有する」とあるのを、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布を有し、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」と訂正する。 （２）訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項２に、「前記粒子の最大長において、前記セレコキシブ粒子のＤ９０が１００μｍ未満であることを特徴とする請求項１に記載の」とあるのを、「一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物であって、粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍ未満である粒子サイズの分布を有し、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」と訂正する。 （３）訂正事項３ 特許請求の範囲の請求項３を削除する。 （４）訂正事項４ 特許請求の範囲の請求項４に、「請求項３」とあるのを、「請求項２」と訂正する。 （５）訂正事項５ 特許請求の範囲の請求項５に「最低約５０％である」とあるのを、「約５０％乃至約５５％である」と訂正する。 （６）訂正事項６ 特許請求の範囲の請求項７に、「請求項１乃至５」とあるのを、「請求項１、２、４及び５」と訂正する。 （７）訂正事項７ 特許請求の範囲の請求項１０に「さらに」とあるのを削除する。 （８）訂正事項８ 特許請求の範囲の請求項１４及び１６を削除する。 （９）訂正事項９ 特許請求の範囲の請求項１７及び１８に、「請求項１乃至５及び７乃至１６」とあるのを、「請求項１、２、４、５、７乃至１３及び１５」と訂正する。 なお、訂正請求書では、「訂正事項１３」と記載されているが、「訂正事項９」の自明な誤記と認める。 ２ 訂正事項の適否 （１）訂正事項１について ア 訂正の目的について 訂正事項１は、請求項１の「製薬組成物」における「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ未満である粒子サイズの分布」を「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布」と訂正する（以下「訂正事項１ａ」という。）とともに、「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」との構成を直列的に付加するもの（以下「訂正事項１ｂ」という。）である。 （ア）訂正事項１ａについて 訂正事項１ａは、訂正前の「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ未満である粒子サイズの分布を有する」におけるＤ９０の数値を「２００μｍ未満」から「３０μｍ」と限定するものである。 したがって、訂正事項１ａは、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 （イ）訂正事項１ｂについて 訂正事項１ｂは、請求項１の「製薬組成物」において、「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」との構成を新たに付加するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 （ウ）以上によれば、訂正事項１は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 イ 新規事項の追加について （ア）訂正事項１ａについて 本件特許の願書に添付した特許請求の範囲（以下「訂正前の特許請求の範囲」ともいう。）の請求項２には、「セレコキシブ粒子のＤ９０が１００μｍ未満」であることが記載され、同請求項３には、「セレコキシブ粒子のＤ９０が４０μｍ未満」であることが記載され、同請求項４には、「セレコキシブ粒子のＤ９０が２５μｍ未満」であることが記載されている。 また、本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」ともいう。）の【０１２４】には、「例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると、組成物の生物学的利用能は非常に改善される」と記載され、同【０１９０】には「粉砕 セレコキシブは、反対に回転するディスクによる衝撃式ピンミルにて混合された。・・・、粒子サイズは比較的狭い範囲（Ｄ９０が３０μｍ若しくはそれ以下）内で変化し、」と記載されている。 したがって、本件特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面（以下「本件明細書等」ともいう。）には、セレコキシブのＤ９０を３０μｍとすること（訂正事項１ａ）が記載されていたといえる。 （イ）訂正事項１ｂについて 訂正前の特許請求の範囲の請求項１４には、「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤をさらに含む」「製薬組成物」と記載されている。 また、本件明細書の【００７５】には、「加湿剤 セレコキシブは水溶液にかなり溶解しにくい。したがって、本発明の製薬組成物は、任意であるが、好ましくは、キャリア材料として、一つ又はそれ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含む。・・・単独で又は組合わせて利用される適当な加湿剤には、オレイン酸；モノステアリン酸グリセリン；ソルビタンモノオレイン酸エステル；ソルビタンモノラウリン酸エステル；トリエタノールアミンオレイン酸塩；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムがある。」と記載され、同【００７６】には、「ラウリル硫酸ナトリウムは好ましい加湿剤である。」と記載され、さらに、本件明細書の表１１－２Ａ（【０１７３】）には、「組成物Ａ」が加湿剤である「ラウリル硫酸ナトリウム」を含むことが記載されている。 したがって、本件明細書等には、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤をさらに含むこと（訂正事項１ｂ）が記載されていたといえる。 （ウ）よって、訂正事項１は、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項に規定する要件を満たしている。 ウ 特許請求の範囲の拡張、変更について 訂正事項１は、上記アのとおり、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであるから、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項に規定する要件を満たしている。 （２）訂正事項２について ア 訂正の目的について 訂正事項２は、請求項２において、訂正前の請求項１を引用する形式の記載を、請求項１を引用しない独立形式の記載に改め（以下「訂正事項２ａ」という。）、訂正前の「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が１００μｍ未満である粒子サイズの分布」を「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍ未満である粒子サイズの分布」と訂正する（以下「訂正事項２ｂ」という。）とともに、「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」という構成を付加するもの（以下「訂正事項２ｃ」という。）である。 したがって、訂正事項２は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とし、上記（１）アと同様の理由により、同条同項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 イ 新規事項の追加について （ア）訂正事項２ａについて 訂正事項２ａは、「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとする」訂正であり、この訂正により、実質的な内容は変更されないから、訂正事項２ａは、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 （イ）訂正事項２ｂについて 訂正前の特許請求の範囲の請求項２には、「セレコキシブ粒子のＤ９０が１００μｍ未満」であることが記載され、同請求項３には、「セレコキシブのＤ９０が４０μｍ未満」であることが記載され、同請求項４には、「セレコキシブのＤ９０が２５μｍ未満」であることが記載されている。 また、本件明細書の【０１２４】には、「カプセル若しくは錠剤の形で経口投与されると、セレコキシブ粒子サイズの減少により、セレコキシブの生物学的利用能が改善されるを発見した。したがって、セレコキシブのＤ９０粒子サイズは約２００μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは約７５μｍ以下、さらに好ましくは約４０μｍ以下、最も好ましくは２５μｍ以下である。例えば、例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると、組成物の生物学的利用能は非常に改善される。」と記載され、同【０１９０】には「粉砕 セレコキシブは、反対に回転するディスクによる衝撃式ピンミルにて混合された。・・・、粒子サイズは比較的狭い範囲（Ｄ９０が３０μｍ若しくはそれ以下）内で変化し、」と記載されている。 したがって、本件明細書等には、セレコキシブのＤ９０を３０μｍ未満とすること（訂正事項２ｂ）が記載されていたといえる。 （ウ）訂正事項２ｃについて 「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」こと（訂正事項２ｃ）は、上記（１）イ（イ）のとおり、本件明細書等に記載されていたといえる。 （エ）したがって、訂正事項２は、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項に規定する要件を満たしている。 ウ 特許請求の範囲の拡張、変更について 訂正事項２は、上記アのとおり、他の請求項を引用しない形式に改めるとともに、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであるから、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項に規定する要件を満たしている。 （３）訂正事項３について 訂正事項３は、請求項３を削除するものである。 したがって、訂正事項３は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、また、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項に規定する要件を満たしており、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項に規定する要件を満たしている。 （４）訂正事項４について 訂正事項４は、請求項４において引用する請求項を、訂正前の請求項３よりも限定された請求項２に変更するものである。 したがって、訂正事項４は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 また、上記（２）イ、ウのとおり、請求項２に係る訂正事項２は、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものに該当しないから、訂正事項４は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項及び第５項に規定する要件を満たしている。 （５）訂正事項５について ア 訂正の目的について 訂正事項５は、請求項５における相対的な生物学的利用能について、訂正前の「最低約５０％である」を「約５０％乃至約５５％である」と訂正するもので、訂正前の相対的な生物学的利用能の数値範囲を限定するものである。 したがって、訂正事項５は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 イ 新規事項の追加について 本件明細書【０１２４】に「例えば、例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると、組成物の生物学的利用能は非常に改善される。」と記載されていることから、例１１－２の「組成物Ａ」に含まれるセレコキシブのＤ９０粒子サイズは、約３０μｍであると推認できる。したがって、本件明細書の例１１－２には、セレコキシブ粒子のＤ９０が約３０μｍでラウリル硫酸ナトリウムが含まれる組成物Ａの生物学的利用能が、メス犬においては３１．２±２．９（表１１－２Ｃ）で、オス犬においては４９．４±１２．０（表１１－２Ｄ）であったことが記載されており、これらの各値について、それぞれ同じ表に記載された組成物Ｅの数値（溶液データ）（６２．４±９．４、８９．４±４．５）に対する割合を求めると、約５０％（メス犬に対する値）及び約５５％（オス犬に対する値）となること、すなわち、組成物Ａの生物学的利用能が約５０％乃至約５５％であることが理解できる。 したがって、訂正事項５は、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項に規定する要件を満たしている。 ウ 特許請求の範囲の拡張、変更について 訂正事項５は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであるから、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項に規定する要件を満たしている。 （６）訂正事項６について 訂正事項６は、請求項３の削除に伴って、請求項７において引用する請求項から、請求項３を削除するものである。 したがって、訂正事項６は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、また、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項に規定する要件を満たしており、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項に規定する要件を満たしている。 （７）訂正事項７について 訂正事項７は、訂正事項１及び２により、請求項１及び２に「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」ことを追加したことに伴い、請求項１又は２を間接的に引用する請求項１０において、「加湿剤」は「さらに」含有する成分ではなくなったため、「さらに」を削除するものである。 したがって、訂正事項７は、訂正事項１及び２による訂正後の請求項１及び２の記載に整合させるための訂正であるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書第３号に掲げる「明瞭でない記載の釈明」を目的とするものであって、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項に規定する要件を満たしている。 （８）訂正事項８について 訂正事項８は、請求項１４及び１６を削除するものである。 したがって、訂正事項８は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、また、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項に規定する要件を満たしており、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項に規定する要件を満たしている。 （９）訂正事項９について 訂正事項９は、請求項３、１４、１６の削除に伴って、請求項１７及び１８において引用する請求項から請求項３、１４、１６を削除するものである。 したがって、訂正事項９は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、また、特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものには該当せず、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項に規定する要件を満たしており、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項に規定する要件を満たしている。 ３ まとめ 以上のとおりであるから、本件特許の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～５及び７～１９について訂正することを認める。 なお、訂正前の請求項１～５及び７～１９の全てに対して無効審判が請求されているので、訂正事項１～９に関し、特許法第１３４条の２第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定される要件（独立特許要件）は適用されない。 第３ 訂正発明 上記第２のとおり、本件訂正は認められるので、本件特許の請求項１～５及び７～１９に係る発明は、本件訂正後の特許請求の範囲の請求項１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に記載された事項により特定される、次のとおりのものと認める（以下、請求項の番号に従い「訂正発明１」等といい、まとめて「訂正発明」ということがある。）。 【請求項１】 一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物であって、 粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布を有し、 ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む 製薬組成物。 【請求項２】 一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物であって、 粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍ未満である粒子サイズの分布を有し、 ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む 製薬組成物。 【請求項３】 （削除） 【請求項４】 前記粒子の最大長において、前記セレコキシブ粒子のＤ９０が２５μｍ未満であることを特徴とする請求項２に記載の製薬組成物。 【請求項５】 前記同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有することを特徴とする請求項１記載の製薬組成物。 【請求項６】 （削除） 【請求項７】 前記投与量単位は、錠剤、ピル、硬質若しくは軟質カプセル、ロゼンジ、サシェイ、又はパステルから選択されることを特徴とする請求項１、２、４及び５の何れか一項記載の製薬組成物。 【請求項８】 前記賦形剤は薬剤学的に許容な希釈剤、崩壊剤、結着剤、加湿剤及び潤滑剤から選択される単位投与量のカプセル又は錠剤の形態であることを特徴とする請求項７記載の製薬組成物。 【請求項９】 （ａ）前記製薬組成物の約１０質量％乃至約８５重量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な希釈剤と、 （ｂ）前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な崩壊剤と、及び （ｃ）前記製薬組成物の約０．７５質量％乃至約１５質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な結着剤とを含有することを特徴とする請求項８記載の製薬組成物。 【請求項１０】 前記製薬組成物の約０．４質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含有することを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１１】 前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有することを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１２】 前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有することを特徴とする請求項１０に記載の製薬組成物。 【請求項１３】 （ａ）前記希釈剤はラクトースを含み、（ｂ）前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、（ｃ）前記結着剤はポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１４】 （削除） 【請求項１５】 ステアリン酸マグネシウムを含有する潤滑剤をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の製薬組成物。 【請求項１６】 （削除） 【請求項１７】 シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患を治療するために、前記製薬組成物は被験者に好ましくは１日に１回又は２回経口投与することを特徴とする請求項１、２、４、５、７乃至１３及び１５の何れか一項に定義される製薬組成物。 【請求項１８】 シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患の治療及び／又は予防処置での薬剤調製のための請求項１、２、４、５、７乃至１３及び１５の何れか一項に定義される製薬組成物の使用。 【請求項１９】 前記状態又は疾患は、リウマチ様関節炎、骨関節炎又は痛みである請求項１８による使用。 第４ 当事者の主張及び提出した証拠方法 １ 請求人側の主張及び提出した証拠方法 （１）請求人の主張及び提出した証拠方法 請求人が提出した審判請求書、口頭審理陳述要領書（平成２９年９月７日提出）、上申書（平成２９年１０月１６日提出）、弁駁書（令和２年１２月２４日提出）、弁駁書（令和３年１２月２４日提出）、弁駁書（令和６年６月２７日提出）、及び意見書（令和６年１０月１０日提出）によれば、請求人は、本件訂正前の請求項１～１９に係る発明（訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に対応する）についての特許を無効とする、審判費用は被請求人の負担とするとの審決を求め、その理由として、以下の無効理由Ｉ～ＩＶを主張し、証拠方法として、甲第１号証～甲第２９号証、甲第６０号証～甲第８０号証、甲第８６号証～甲第９５号証を提出している。以下、「甲第１号証」等を単に「甲１」等と表記する。 ア 無効理由Ｉ（明確性要件違反） 本件訂正前の請求項１～１９に係る発明（訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に対応する）は、特許を受けようとする発明が明確ではないため、本件特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであって、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効にされるべきものである。 イ 無効理由ＩＩ（実施可能要件違反、サポート要件違反） 本件訂正前の請求項１～１９に係る発明（訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に対応する）は、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に発明の詳細な説明が記載されておらず、また、発明の詳細な説明に記載されていないため、本件特許は、特許法第３６条第４項又は同法同条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効にされるべきものである。 ウ 無効理由ＩＩＩ（新規性欠如） 本件訂正前の請求項１、２、７、８及び１７～１９（訂正発明１、２、７、８及び１７～１９に対応する）は、本件特許の優先日前に頒布された刊行物である甲８に記載された発明であり、また、本件訂正前の請求項１、２、７、１８（訂正発明１、２、７、１８に対応する）は、本件特許の優先日前に頒布された刊行物である甲１５に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効にされるべきものである。 エ 無効理由ＩＶ（進歩性欠如） 本件訂正前の請求項１～１９に係る発明（訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に対応する）は、本件特許の優先日前に頒布された刊行物である甲８及び甲７、１５～１７に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、その特許は同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効にされるべきものである。 （証拠方法） 甲１：「粒子径計測技術」、日刊工業新聞社、１９９４年１１月３０日発行、表紙、８～２７頁 甲２：「新しい図解薬剤学」、株式会社南山堂、１９９１年５月３０日発行、表紙、１４６～１６３頁 甲３：「薬剤学」第２版、株式会社廣川書店、平成４年５月１５日発行、表紙、１５２～１６１頁 甲４：「化学工学便覧」改訂六版、化学工学会編、丸善株式会社、平成１１年２月２５日発行、２３３～２４３頁 甲５：欧州特許庁審判Ｔ６９６／０５における特許権者の２００８年１０月１３日付けの書簡 甲６：「化学工学便覧」改訂五版、化学工学協会編、丸善株式会社、昭和６３年３月１８日発行、２１９～２３１頁 甲７：「医薬品の溶出」、株式会社地人書館、昭和５２年１０月３０日発行、表紙、１０４～１１１頁 甲８：特表平９－５０６３５０号公報 甲９：東和薬品株式会社 原薬事業本部 プロセス研究部長 池和夫及び原薬分析部長 中井亨による「実験成績証明書」、２０１６年９月２７日 甲１０：欧州特許ＥＰ１０４９４６７に対するFako Ilaclari社の異議申立書 甲１１：甲１０に添付されたTEST ReportとAnnex 甲１２：欧州特許庁審判Ｔ６９６／０５におけるFako Ilaclari社の２００４年１１月１９日付けの書簡 甲１３：甲１２に添付されたExperimental Protocol Ｄ３３ 甲１４：欧州特許庁審判Ｔ６９６／０５の審決 甲１５：1997 AAPS Annual Meeting Contributed Papers Abstracts、発表番号3469、Ｓ－６１７頁 甲１６：橋田充、「経口投与製剤の設計と評価」、株式会社薬業時報社、平成７年２月１０日発行、表紙、１６７～１７１頁 甲１７：Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol.、1998、Vol.20、No.3、p.211-215 （以上、審判請求書に添付。） 甲１８："Physical Pharmacy"、4th Ed.、Lea & Febiger、1993、p.423-430 甲１９：「新しい製剤学」、株式会社廣川書店、平成８年９月１０日発行、８０～８４頁 甲２０：「医薬品の開発 第１５巻 製剤の物理化学的性質」、株式会社廣川書店、平成元年１０月２５日発行、２２１～２２４頁 甲２１：牟田明徳「微粉体の正しい粒度分布について（従来の液中沈降法の問題点）」、材料、第１７巻、第１７７号、昭和４３年６月、４６７～４７４頁 甲２２：高崎福祉健康大学薬学部 寺田勝英教授による「見解書」、２０１７年９月７日 甲２３：「CMC Technical Report No.7 固形製剤とバイオアベイラビリティ」、株式会社シーエムシー、昭和５６年２月４日、２５～４１頁 （以上、口頭審理陳述要領書（平成２９年９月７日提出）に添付。） 甲２４：「化学辞典」、株式会社東京化学同人、１９９５年５月１０日発行、６９５頁 甲２５：「結晶セルロース アビセル（Ｒ）（当審注：（Ｒ）は、○の中にＲを示す。以下、同様。）」総合カタログ、旭化成工業株式会社刊（９頁右下隅に「●昭和５３年１０月１日発行 5000Ｓ ●昭和６０年１月１４日改編 85．102 Ｈ．Ｋ． ●昭和６３年３月７日」との印字あり） 甲２６：山本勝男「食品としてのセルロース」、繊維と工業、Vol.48、No.4、p.171～175（1992） 甲２７：特開平７－７６５１６号公報 甲２８：特表２０１２－５２２８２５号公報 甲２９：特表２０１５－５１８０５２号公報 （以上、上申書（平成２９年１０月１６日提出）に添付。） 甲６０：高崎福祉健康大学薬学部 寺田勝英教授による「見解書」、２０１８年９月１０日 甲６１：特表平８－５０９９５８号公報 甲６２：特表平７－５０１５３３号公報 甲６３：特表平１０－５０８６１４号公報 甲６４：特表平１１－５０５８４８号公報 甲６５：「医薬品の開発 第２１巻 医薬品の生物学的利用能」、株式会社廣川書店、平成２年５月１０日発行、５１～５５頁 甲６６：「新しい製剤学」、株式会社廣川書店、平成５年９月１０日発行、２１１～２１２頁 甲６７：「製剤学 改稿版」、株式会社廣川書店、昭和５７年１１月１日発行、１６９～１７０頁 甲６８：「製剤学 改訂第３版」、株式会社南江堂、１９９７年４月１日発行、１６８～１６９頁 甲６９：「製剤工学 医薬品開発基礎講座Ｘ」、株式会社地人書館、昭和４６年３月１日発行、７頁 甲７０：「経口投与製剤の設計と評価」、株式会社薬業時報社、平成７年２月１０日発行、２０８～２１５頁 甲７１：欠番 甲７２：東和薬品株式会社製品戦略本部知的財産部 井上明謹氏による「報告書」、平成３０年９月２７日 甲７３：欠番 甲７４：欠番 甲７５：「製剤工学 医薬品開発基礎講座Ｘ」、株式会社地人書館、昭和４６年３月１日発行、９頁 甲７６：医薬品インタビューフォーム セレコックス錠（Ｒ）100mgセレコックス錠（Ｒ）200mg、２０１６年５月改訂（第１２版）、３～４頁 甲７７：第十七改正日本薬局方 通則第３～５頁、３７２～３７３頁、７４０～７４１頁 甲７８：「固形製剤とバイオアベイラビリティ」、株式会社シーエムシー、昭和５６年２月４日発行、１０９～１２１頁 甲７９：「製剤学 改稿版」、株式会社廣川書店、昭和５７年１１月１日、１７４～１７８頁 甲８０：「経口投与製剤の設計と評価」、株式会社薬業時報社、平成７年２月１０日発行、８９～９２頁 甲８１：欠番 甲８２：欠番 甲８３：欠番 甲８４：欠番 甲８５：欠番 甲８６：上記一次判決の正本 甲８７：「医薬品添加物事典」、株式会社薬事日報社、１９９４年１月１４日発行、１４４頁 （以上、弁駁書（令和２年１２月２４日提出）に添付。） 甲８８：神保 元二、「最近における微粉砕機の開発動向」、１９８５年、粉体工学会誌、２２巻、６号、３８０～３８９頁 甲８９：前田 健、「進歩性要件の意義と判断の方法」、日本工業所有権法学会年報、株式会社有斐閣、２０２０年、４４号、９１～１１２頁 （以上、弁駁書（令和３年１２月２４日提出）に添付。） 甲９０：特開平１０－５９８６２号公報 甲９１：特開平４－２９５４２０号公報 甲９２：特開平８－３２５１４６号公報 甲９３：「薬学生のための物理化学－第３版－」、株式会社廣川書店、平成９年２月２５日発行、２２３～２２６頁 甲９４：「製剤学 改訂第３版」、株式会社南江堂、平成９年４月１日発行、７４～７５頁 甲９５：「’９９年版 新ガイドライン 薬剤師国家試験 例題＋ポイント 医療薬学ＩＩ 薬剤学」、株式会社廣川書店、平成１０年７月５日発行、５４～５７頁 （以上、弁駁書（令和６年６月２７日提出）に添付。） （２）参加人日本ケミファの主張及び提出した証拠方法 参加人日本ケミファが提出した口頭審理陳述要領書（平成２９年９月８日提出）、上申書（平成２９年１０月３０日提出））、弁駁書（令和２年１２月２５日提出）、弁駁書（令和４年１月３１日提出）、弁駁書（令和６年６月２７日提出）及び意見書（令和６年１０月１０日提出）によれば、参加人日本ケミファは、上記無効理由Ｉ～無効理由ＩＶが存在する旨を主張し、証拠方法として、丙第３号証～丙第１１号証を提出している。以下、「丙３」等と表記する。 （証拠方法） 丙３：「英日中化学用語辞典」、株式会社工業調査会発行、１９９８年１０月２０日、３５２頁 （以上、口頭審理陳述要領書（平成２９年９月８日提出）に添付。） 丙４：仲井 由宣、花野 学、「製剤学」、株式会社南山堂、１９７４年９月２０日発行、９７～１０３頁 丙５：製剤機械技術研究会、「製剤機械技術ハンドブック」、株式会社地人書館、２０００年９月１０日発行、４～５頁 丙６：山田昌樹、「製品品質を左右する粉砕・造粒・乾燥・整粒・混合工程」、日本薬剤学会 製剤技術伝承委員会編集、「製剤の達人による製剤技術の伝承 製剤設計・製造技術の新たな潮流」、株式会社じほう、平成２９年５月２０日発行、６６～６９頁 丙７：槇野産業株式会社、「アルピネ粉砕機」のパンフレット、２０１８年１１月３日、１～６頁 丙８：井上 義之、「食品分野における粉体技術－大豆の処理を中心として－」、日本食品科学工学会誌、２０１１年１１月、５８巻、１１号、５５２～５５８頁 （以上、弁駁書（令和４年１月３１日提出）に添付。） 丙９：特開平１１－１２４３３０号公報 丙１０：野沢靖夫ら、「ラウリル硫酸ナトリウムとのロール混合によるグリセオフルビンの溶解性改善」、薬剤学、１９８７年、４７巻、４号、１９７～２０３頁 丙１１：厚生省薬務局審査課長、「新医薬品の規格及び試験方法の設定に関するガイドラインについて」、薬審第５８８号、平成６年９月１日 （以上、意見書（令和６年１０月１０日提出）に添付。） なお、参加人日本ケミファは、口頭審理陳述要領書（平成２９年９月８日提出）において、本件訂正前の請求項１～４に係る発明及び本件訂正前の請求項７に係る発明は甲１５に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである旨を主張している（口頭審理陳述要領書第６頁第２０行～第１２頁最終行（特に、第９頁第４～７行、第１２頁第２２～最終行））。 しかしながら、審判請求書において、本件訂正前の請求項１～４に係る発明及び本件訂正前の請求項７に係る発明が甲１５に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるとする無効理由は記載されておらず、かかる主張の追加は、実質的に請求の理由の要旨を変更するものであるとして許可されていない（補正許否の決定（平成３０年１月３０日付け））。 （３）参加人ヘキサルの主張及び提出した証拠方法 参加人ヘキサルが提出した弁駁書（令和３年１月２１日提出）、弁駁書（令和４年２月１６日提出）、弁駁書（令和６年７月１６日提出）、意見書（令和６年１０月３０日提出）及び上申書（令和７年５月１６日提出）によれば、参加人ヘキサルは、上記無効理由Ｉ～無効理由ＩＶが存在する旨を主張し、証拠方法として、戊第１号証～戊第５６号証を提出している。以下、「戊１」等と表記する。 （証拠方法） 戊１：令和元年（行サ）第１００２４号行政上告提起事件、上告理由書 戊２：令和元年（行ノ）第１００４７号行政上告受理申立て事件、上告受理申立て理由書 戊３：令和２年（行ツ）第９４号、令和２年（行ヒ）第９０号 調書（決定） （以上、弁駁書（令和３年１月２１日提出）に添付。） 戊４：津田 恭介ら編、「製剤工学 医薬品開発基礎講座Ｘ」、株式会社地人書館、昭和４６年３月１日発行、２８～４４頁 戊５：原 徹編、「工場操作シリーズ 改訂 粉砕」、株式会社化学工業社、昭和４４年１０月２０日発行、６６～７０頁 戊６：粉体工学会編、「粒子設計工学 －新素材開発のキーテクノロジー－」、産業図書株式会社、１９９９年２月９日発行、５１～５４頁、 戊７：Kurt Leschonskiら、細川粉体工学研究所 訳編、「粉粒体単位操作の基礎」、日刊工業新聞社、昭和６１年４月３０日発行、７７～８６頁 戊８：佐川 良寿、「製剤操作の基礎知識 ３ 粉砕・応用編（その１）」、PHARM TECH JAPAN、平成１１年１１月１日発行、１５巻、１１号、６５～７２頁 戊９：佐川 良寿、「製剤操作の基礎知識 １ 粉砕・入門編（その１）」、PHARM TECH JAPAN、平成１１年９月１日発行、１５巻、９号、３９～４９頁 （以上、弁駁書（令和４年２月１６日提出）に添付。） 戊１０：粉体と工業誌編集委員会、「粉体の仕様表示方法に関するガイドライン（案）－その１ 粒径分布，比表面積および粒子形状－」、平成７年６月１日発行、「粉体と工業」、２７巻、６号、４９～６８頁 戊１１：島岡 治夫、「医薬品・食品分野での粒度分布測定」、島津評論、１９９５年９月発行、５２巻、２号、１７７～１８３頁 戊１２：河田 憲男、「粒度分布測定について」、PHARM TECH JAPAN、平成７年５月１日発行、１１巻、５号、１７～３０頁 戊１３：PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS, 1980 by MARCEL DEKKER, INC.，３～５頁 戊１４：KENNETH J .FREDERICK，Performance and Problems of Pharmaceutical Suspensions，１９６１年６月、Vol.５０、６号、５３１～５３５頁 戊１５：B.A.MATTHEWS and C.T.RHODES，Particle Size of Commercial Griseofulvin with Reference to Official Standards， Journal of Pharmaceutical Sciences，１９６７年７月，Vol.56，No.7,８３８～８４２頁 戊１６：L.J.BEAUBIEN and A.J.VANDERWIELEN，Particle-Size Analysis of Pharmaceutical Powders， Journal of Pharmaceutical Sciences，１９８０年６月，Vol.69，No.6, ６５１～６５５頁 戊１７：MELGARDT M.DE VILLIERS，Influence of cohesive Properties of micronized drug powders on particle size analysis，Journal of Pharmaceutical & Biomedical analysis，Vol.１３，No.３，１９１～１９８頁 戊１８：JEFFREY D.STRUMら「Bioavailability of Sulfonamide Suspensions I: Dissolution Profiles of Sulfamethpizole Using Paddle Method」Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.67,No.10,１９７８年１０月、１３９９～１４０２頁 戊１９：鈴木 郁生、「医薬品の開発 ２１巻 医薬品の生物学的利用能」、株式会社廣川書店、平成２年５月１０日発行、８５～８７頁 戊２０：S.M.BASTAMI and M.J.GROVES，SOME FACTORS INFLUENCING THE IN VITRO RELEASE OF PHENYTOIN FROM FORMULATIONS， International Journal of Pharmaceutics，１９７８年，１５１～１６４頁 戊２１：渡辺 厚、大沼 惟子、「偏光顕微鏡による結晶性医薬品の研究（第１０報１）フェニトイン粉末の粒度分析２）」、薬学雑誌、１９８８年２月１５日、１０８巻、７号、６５９～６６４頁 戊２２：U.S.PHARMACOPEIA, NATIONAL FORMULARY，USP23-NF18, SUPPLEMENT 2， １９９５年５月１５日，２７１５～２７１７頁 戊２３：1994 ANNUAL BOOK of ASTM STANDARDS, General Methods and Instrumentation, Section 14, Vol.14.02, １７～２４頁 戊２４：財団法人 日本公定書協会 編「日本薬局方技術情報１９９８」、株式会社薬業時報社、平成１０年３月１０日発行、１５２～１５３頁 戊２５：第十三改正 日本薬局方 第二追補解説書２０００、株式会社廣川書店 平成１２年１月２４日発行、序文、７９～８４頁 戊２６：神保 元二ら 編集、「微粒子ハンドブック」、株式会社朝倉書店、１９９１年９月１日、１８２～１８５頁 戊２７：L. C. Kenny, A. P. Rood, Particle size analysis by automated optical microscopy, Microscopy-Techniques and Capabilities (Sira), SPIE Vol.368, （１９８２）, １１９～１２３頁 戊２８：Harry G. Brittain ら, Physical Characterization of Pharmaceutical Solids, Pharmaceutical Research, Vol.8, No.8, １９９１年, ９６３～９７３頁 戊２９：Joel P. Zingerman ら, Validation of a computerized image analysis system for particle size determination Pharmaceutical applications, International Journal of Pharmaceutics, 88, (1992), ３０３～３１２頁 戊３０：稲葉 敬三ら、研究論文「レーザー回折式粒径分布測定器を用いた粒子濃度の測定法」、粉体工学会誌、（１９９７）、３４巻、７号、４９０～４９８頁 戊３１：H.GRAHAM CANNONら編集委員, JOURNAL of the ROYAL MICROSCOPICAL SOCIETY, Vol.７１, Series 3, １９５１年, ２０９～２２２頁 戊３２：日本工業規格「粒子径解析―画像解析法―第１部：静的画像解析法」、一般財団法人 日本規格協会、平成３０年２月２０日、１～１９頁 戊３３：J.C.WILLIAMS 編集, Particle Size Measurement, １９６８年, ５２～５４頁 戊３４：鈴木 郁生 編集、「医薬品の開発 １６巻 プレフォーミュレーションと薬物物性試験」、株式会社廣川書店、平成２年１月１５日発行、４４～４８頁 戊３５：粉体工学会 編、「粒子径計測技術」、日刊工業新聞社、１９９４年１１月３０日発行、２２４～２２７頁 戊３６：粉体工学研究会 編、「粉体粒度測定法」、株式会社養賢堂、昭和４０年２月２０日発行、４８～５３頁 （以上、弁駁書（令和６年７月１６日提出）に添付。） 戊３７：G. Levyら，Effect of Certain Tablet Formulation Factors on Dissolution Rate of the Active Ingredient III, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.52, No.12, １９６３年, １１３９～１１４４頁 戊３８：E. Sjokvistら, Physicochemical aspects of drug release. XIV. The effects of some ionic and non-ionic surfactants on properties of a sparingly soluble drug in solid dispersions, International Journal of Pharmaceutics, Vol.79, １９９２年，１２３～１３３頁 戊３９：J. Singhら，INFLUENCE OF SURFACTANTS ON THE IN-VITRO RELEASE AND PERMEATION OF LORAZEPAM FROM TABLETS, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol.16, No.10, １９９０年，１７１７～１７２３頁 戊４０：J. Singh，EFFECT OF SODIUM LAURYL SULPHATE AND TWEENR80 ON THE THERAPEUTIC EFFICACY OF GLIBENCLAMIDE TABLET FORMULATION IN TERMS OF BSL LOWERING IN RABBITS AND DIABETIC HUMAN VOLUNTEERS, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol.12, No.6, １９８６年，８５１～８６６頁 戊４１：特公平７－６１９６０号公報 戊４２：野澤 靖夫、「ロール混合法による難溶性薬物の溶解促進」、表面、２６巻、５号、１９８８年、３３６～３４６頁 戊４３：参加人代理人作成、富士フイルム和光純薬株式会社のホームページを印刷した書面、「サリチル酸」、２０２４年９月印刷 （以上、意見書（令和６年１０月３０日提出）に添付。） 戊４４：「最新薬剤学 －第四改稿版－」、株式会社廣川書店、昭和５７年、３０８～３０９頁、３４２～３４３頁 戊４５：「医薬品の開発 第１２巻 製剤素材〔Ｉ〕」、株式会社廣川書店、平成２年、１１７～１１８頁 戊４６：「ドラッグデリバリーシステム 新しい投与剤形を中心とした製剤学」、株式会社南江堂、１９８６年、７８～８１頁 戊４７：「経口投与製剤の設計と評価」、株式会社薬業時報社、平成７年、１８６頁 戊４８：Journal of Pharmaceutical Sciences，１９７６年，Vol. 65，No. 11，１７０２～１７０４頁 戊４９：特開平１１－２２８３８６号公報 戊５０：特表平１０－５１０５２７号公報 戊５１：特表平５－５０１５６４号公報 戊５２：特開昭５８－５９９１４号公報 戊５３：特開昭５７－１０６６１３号公報 戊５４：Analytical Proceedings，１９８２年，Vol. 19，No. 7，３６８～３７０頁，３４９頁 戊５５：特開昭５９－１１０６５５号公報 戊５６：特開昭６３－３０３９２８号公報 （以上、上申書（令和７年５月１６日提出）に添付。） （４）参加人日医工の主張 参加人日医工が提出した上申書（令和３年２月５日提出）、弁駁書（令和６年６月２６日提出）及び意見書（令和６年１０月７日提出）によれば、参加人日医工は、上記無効理由Ｉ～無効理由ＩＶのうち、特に無効理由ＩＩ（実施可能要件違反、サポート要件違反）及び無効理由ＩＶ（進歩性欠如）が存在する旨を主張し、証拠方法として、己第１号証～己第１５号証を提出している。以下、「己１」等と表記する。 （証拠方法） 己１：上記二次判決正本 己２：特開昭５３－４４６１７号公報 己３：特開平２－１７２９１８号公報 己４：「経口投与製剤の設計と評価」、株式会社薬業時報社、平成７年２月１０日発行、９０～９２頁 己５：特開昭５９－１０９２５２号公報 己６：特開平８－４０８９５号公報 己７：矢木秀治、「懸濁針状結晶の攪拌による粉砕」、技苑、４４号、昭和６０年８月３１日発行、２７～３１頁 己８：矢木秀治ら、「攪拌による針（棒）状硫酸カルシウム結晶のマクロアトリッション」、化学工学論文集、１６巻、５号、１９９０年、９７７～９８１頁 己９：「医薬品添加物事典」、日本医薬品添加剤協会編、株式会社薬事日報社、１９９４年、２４４頁 己１０：豊倉賢ら、「硫酸カルシウム二水塩針状結晶の成長と破砕」、石膏と石灰、２２６巻、１９９０年、１２７～１３４頁 己１１：橋本順義ら、「大規模試験製造における針状α－ＦｅＯＯＨ微粒子の粒度分布」、化学工学論文集、２０巻、１号、１９９４年、１４～２０頁 己１２：桜井修ら、「気相酸化による針状酸化亜鉛の生成と粒子形態の解析」、日本化学会誌、１９８４年、６巻、８３７～８４２頁 己１３：特表平１０－５０５０６１号公報 己１４：国際公開第９７／３５５７１号 己１５：特開昭５９－９５３００号公報 （以上、弁駁書（令和６年６月２６日提出）に添付。） ２ 被請求人の主張及び提出した証拠方法 被請求人が提出した答弁書（平成２９年２月６日提出）、口頭審理陳述要領書（平成２９年９月６日提出）、上申書（令和２年１１月１１日提出）、審判事件答弁書（請求人に対し：令和３年４月７日提出）、審判事件答弁書（参加人日本ケミファに対し：令和３年４月７日提出）、答弁書（参加人ヘキサルに対し：令和３年４月７日提出）、答弁書（参加人日医工に対し：令和３年４月７日提出）、上申書（訂正請求書と同日提出：令和３年１０月８日提出）、上申書（訂正請求書と同日提出：令和６年５月１０日提出）、意見書（令和６年１０月２９日提出）及び上申書（令和７年３月２１日提出）によれば、被請求人は、本件無効審判の請求は成り立たない、審判費用は請求人の負担とする、との審決を求め、前記無効理由Ｉ～無効理由ＩＶはいずれも理由がない旨を主張し、証拠方法として、乙第１号証～乙第３１号証を提出している。以下、「乙１」等と表記する。 （証拠方法） 乙１：大阪地裁平成１８年（ワ）第１１８８０号判決 乙２：知財高裁平成２０年（ネ）第１００１３号判決 乙３：東京高裁平成１６年（行ケ）第２９０号判決 乙４：知財高裁平成１７年（行ケ）第１０６６１号判決 乙５：蘭州大学ニンワング ビンチェン ホンビンツアイ氏による「セレコキシブ再結晶実験報告書」、２０１２年９月４日 乙６：第十七改正日本薬局方 目次、通則３～５頁及び８９９～９００頁 （以上、答弁書（平成２９年２月６日提出）に添付。） 乙７：「島津理化学器械’９７～’９８」、表紙、目次、１７８頁 乙８：「ＪＳＭ－５５００ＬＶ／ＪＳＭ－５５００ 走査電子顕微鏡」カタログ、日本電子株式会社 乙９：「製品年表（１９８５～２０１０年）」、２８６～２９０頁 （以上、口頭審理陳述要領書（平成２９年９月６日提出）に添付。） 乙１０：アステラス製薬研究所 中村文郁氏らによる「試験報告書」、２０１９年３月７日 （以上、上申書（令和２年１１月１１日提出）に添付。） 乙１１：「経口投与製剤の処方設計」、株式会社薬業時報社、平成１０年４月１５日発行、表紙、２～４頁、７０～９０頁、１５７～１５９頁 乙１２：Pharmaceutical Technology、１９９４年３月、４４頁、４６～５０頁、５２頁、５４頁、５６頁、５８頁、６０頁 乙１３：「製剤学（改訂第３版）」、株式会社南江堂、１９９７年４月１日発行、６８～７０頁 乙１４：「経口投与製剤の処方設計」、株式会社薬業時報社、平成１０年４月１５日発行、４６～５５頁、１０２頁、１０３頁 乙１５：「経口投与製剤の設計と評価」、株式会社薬業時報社、平成７年２月１０日発行、１６７～１７１頁 乙１６：「医薬品の溶出」、株式会社地人書館、昭和５２年１０月３０日発行、１０４～１１１頁 乙１７：「医薬品の開発 第２１巻 医薬品の生物学的利用能」、株式会社廣川書店、平成２年５月１０日発行、６２～６６頁 乙１８：国際公開９６／３７４６５号 乙１９：米国特許第５４６６８２３号明細書 （以上、答弁書（請求人に対し：令和３年４月７日提出）に添付。） 乙２０：「新製剤学」、株式会社南山堂、１９８２年、２３３頁 （以上、意見書（令和６年１０月２９日提出）に添付。） 乙２１：国際公開第９８／２７９６５号 乙２２：「生物薬剤学概説」、医歯薬出版株式会社、昭和５０年１２月１０日、６６～７１頁 乙２３：「新製剤開発システム総合技術―基剤・添加物質篇―」、Ｒ＆Ｄプランニング、昭和６０年７月１２日、２０６～２０７頁 乙２４：掛見喜一郎ら、「ショ糖脂肪酸エステルの研究（第３報＊１） 薬物の消化管からの吸収に及ぼす影響＊２」、薬学雑誌、８４巻、１２号、１９６４年、１２１０～１２１４頁 乙２５：特開平９－２７８６５６号公報 乙２６：Zak T. Chowhan, Drug Substance Physical Properties and Their Relationship to the Performance of Solid Dosage Forms, Pharmaceutical Technology，１９９４年３月，４４頁 乙２７：特表平１０－５０５５７４号公報 乙２８：特開平８－５９４７０号公報 乙２９：Mitra Mosharrafら，The effect of particle size and shape on the surface specific dissolution rate of microsized practically insoluble drugs, International Journal of Pharmaceutics, 122，１９９５年，３５～４７頁 乙３０：KARL H. Donnら，Bioavailability of Cefuroxime Axetil Formulations, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.83, No.6，１９９４年，８４２～８４４頁 乙３１：Gary G. Liversidgeら，Particle size reduction for improvement of oral bioavailability of hydrophobic drugs: I. Absolute oral bioavailability of nanocrystalline danazol in beagle dogs, International Journal of Pharmaceutics, 125，１９９５年，９１～９７頁 （以上、上申書（令和７年３月２１日提出）に添付。） ３ 証拠調べ通知書で当審が通知した証拠方法 令和６年９月５日付けの証拠調べ通知書において、職権に基づく証拠調べによる参考文献Ａ、Ｂを通知した。 参考文献Ａ：「経口投与製剤の処方設計」、株式会社薬業時報社、平成１０年４月１５日発行、目次、１２０～１２９頁、１６２頁、奥付頁（当該書籍「経口投与製剤の処方設計」は、被請求人提出の乙１１及び乙１４の書籍と同じである。） 参考文献Ｂ：特開平８－３３３２５３号公報（元参加人の日新製薬株式会社が提出した丁第４号証と同じである。） 第５ 証拠の記載事項 請求人側、被請求人が提出した主な証拠及び証拠調べ通知書で当審が通知した証拠には、以下の事項が記載されている。なお、原文が外国語で記載されているものについては、図面の一部を除き、日本語訳で示す。また、原文にない下線は、当審が強調のために付した。 １ 甲３の記載事項 （甲３－ａ）「１ 粉体を構成する粒子 粉体を構成する粒子 particle には一定の比重と形態をもった結晶もあれば，顆粒剤のように造粒された粒子もある。結晶の場合でも完全な単結晶粒子であることは少なく，小さな結晶子の集合体であることが多い．・・・粒子の表面積と溶解速度とは密接に関係する．また，粒子径は製剤や調剤を行うときの取り扱いやすさとも深くかかわっているから，粒子径を調節することは大変重要な問題である．」（１５２頁下から２行～１５３頁８行） （甲３－ｂ）「 ［図：0001432287000001.jpg］ 」（１５６頁下から３行～最下行、図４．１７） ２ 甲４の記載事項 （甲４－ａ）「 ［図：0001432287000002.jpg］ 」（２３３頁の表４・１） （甲４－ｂ）「 ［図：0001432287000003.jpg］ 」（２４０頁の表４・１１） ３ 甲７の記載事項 （甲７－ａ）「次式は，薬物の溶解速度が薬物の表面積に正比例することを示している。 ・・・ 粒子径を細かくして表面積を増加させると，溶解速度を増大させることができるはずである。しかし，単に表面積を増やすだけでは不十分で，増加すべきなのは有効表面積である。有効表面積とは薬物が試験液に接触する表面積である。薬物が疎水性で溶媒による濡れが劣る場合には，粒子径を小さくすると凝集が起こり，有効表面積がかえって小さくなる結果，溶解速度が遅くなることがある。」（１０４頁２～８行） （甲７－ｂ）「ここで，溶出液にポリソルベート８０を０．２％加えると，フェナセチンは速やかに溶けるようになり，この場合には溶解速度は粒子径が小さくなるにつれて増大する。ポリソルベート８０を添加すると，溶媒が薬物粉末の表面をよく濡らすようになるため，溶解速度が粉砕の程度に従って増すものと考えられる。 ＷｕｒｓｔｅｒおよびＳｅｉｔｚ（４２）は，細孔をもつ錠剤の溶出速度に及ぼす吸着空気の影響を研究した。蒸留水を使用した実験において，細孔が空気でふさがれているために細孔の表面は溶媒に十分に接触することができないことを示した。細孔から空気を除くと溶媒は全表面と接触し，溶出速度が上昇する。また，溶媒に界面活性剤を添加すると，細孔から空気を除く場合と同様の効果があった。」（１０６頁３～１１行） （甲７－ｃ）「フェナセチンとフェノバルビタールの顆粒からの溶出速度は使用した薬物の粒子径が細かいほど速くなるということを図４．４および図４．５に示した。その理由は，造粒中に薬物粉体の表面が親水性となるので，粒子径を細かくするほど有効表面積が増加するためである。」（１０８頁８～１１行） （甲７－ｄ）「すなわち，粉体が細かいほど比表面積は大きくなる。さらに，造粒により疎水性の表面が親水性となるので、造粒の効果は最も細かい粉体に一番強く現れるのである。」（１０９頁２～３行） （甲７－ｅ）「つぎの段階として，錠剤からの薬物の溶出速度に及ぼす薬物粒子径の影響を調べることが重要であるのはもちろんである。」（１０９頁８～９行） （甲７－ｆ）「本来は疎水性の薬物でも，親水性の賦形剤と混合すると混合物は親水性となる。純粋な高速空気粉砕品の場合には粉末の凝集が起こるが，この方法をとると擬集が避けられる。錠剤を水性溶媒中で崩壊させると，ばらばらの粒子に崩壊する。そのために高速空気粉砕品の錠剤の崩壊過程が著しく改善された。ところが噴霧乾燥品の場合には，錠剤にしても溶出速度はあまり変わらない。これは，粉体のみの溶出試験の際にも粒子の凝集が起きないからである。 しかしながら，かれらはその後の論文（２０）で，錠剤中の賦形剤として用いた噴霧乾燥乳糖および微結晶セルロースの量を増やすと，噴霧乾燥したキナゾリノンの溶出速度が大きくなることを示した。その理由は，錠剤が崩壊した場合の有効表面積は崩壊および分散によって生じる粒子の数に比例し，その数は親水性の賦形剤を増やすことによって増大させることができるからだと考えられる。 錠剤からの溶出速度が，薬物の粒子径が小さくなることによって速められる現象を発見した研究者は他にもある。Ｙｅｎ（４３）は，その現象がトリアムテレンまたはヒドロクロロチアジドを含む錠剤においても成立することを見いだした。また，デンマークのＪｏｈａｎｓｅｎ（１７）は，北欧薬局方に従って作った錠剤について，同様の結果を発表している。 一方，錠剤の形で投与する薬物の吸収および薬理効果は，薬物の粒子径を細かくすることにより増大できるということは周知の事実である。例として，ビスヒドロキシクマリン，グリセオフルビン，フェニトイン，トルブタミドが挙げられる。」（１０９頁最下行～１１１頁３行） （甲７－ｇ）「この分野において行われた研究から，一般につぎのような結論をくだすことができる。すなわち，錠剤中の薬物の粒子径を細かくすると溶出および吸収が速まる。この原因は，おそらく錠剤製造に伴う操作にある。つまり，薬物を親水性の賦形剤と混合し，造粒すると本来は疎水性の薬物の表面が親水性になるためである。」（１１１頁４～７行） ４ 甲８の記載事項 （甲８－ａ）「【特許請求の範囲】 １．式Ｉ：・・・の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。 ２．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、・・・、上記化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。 ３．請求の範囲第２項に記載の化合物であって、・・・、上記化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。 ４．請求の範囲第３項に記載の化合物であって、・・・、上記化合物、またはその薬剤学的に許容される塩 ５．請求の範囲第４項に記載の化合物であって、・・・、上記化合物、またはその薬剤学的に許容される塩 ６．請求の範囲第５項に記載の化合物であって、・・・、上記化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。 ７．以下よりなる群の化合物から選択される請求の範囲第６項記載の化合物、およびその薬剤学的に許容される塩：・・・。 ８．化合物は、４－［５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド、またはその薬剤学的に許容される塩である、請求の範囲第６項に記載の化合物。」（２頁第１行～２９頁第８行） （甲８－ｂ）「式Ｉの化合物は、患者の炎症の治療、および他の炎症関連疾患の治療（例えば疼痛および頭痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療のための解熱薬として）に有用であるが、これらに限定されるものではない。例えば、式Ｉの化合物は、関節炎（慢性関節リウマチ、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｏｐａｔｈｉｅｓ）、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎を含むが、これらに限定されない）の治療に有用である。式Ｉのこのような化合物は、喘息、気管支炎、月経性痙攣、腱炎、滑液包炎、および皮膚関連症状（例えば、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎）の治療に有用である。式Ｉの化合物はまた、胃腸症状（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群および潰瘍性大腸炎）を治療するために、および結腸直腸癌の予防に有用である。式Ｉの化合物は、血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後発生する腫脹、心筋虚血などの疾患における炎症を治療するのに有用である。本化合物は、関節炎の治療などの抗炎症薬として有用であり、さらに有害な副作用が非常に少ないという利点を有する。 本発明は、好ましくはシクロオキシゲナーゼＩよりもシクロオキシゲナーゼＩＩを選択的に阻害する化合物を含む。」（１０８頁９行～下から３行） （甲８－ｃ）「実施例２ ［図：0001432287000004.jpg］ ４－［５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド 工程１：１－（４－メチルフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタン－１，３－ジオンの調製 ４’－メチルアセトフェノン（５．２６ｇ、３９．２mmol）をアルゴン下で２５mLのメタノールに溶解して、メタノール中のナトリウムメトキシド１２mL（５２．５mmol）（２５％）を添加した。この混合物を５分間撹拌して、５．５mL（４６．２mmol）のトリフルオロ酢酸エチルを添加した。２４時間還流後、この混合物を室温に冷却して濃縮した。１００mLの１０％ＨＣｌを添加して、この混合物を４×７５mLの酢酸エチルで抽出した。この抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、８．４７ｇ（９４％）の褐色油状物を得て、これをさらに精製することなく次に進んだ。 工程２：４－［５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミドの調製 ７５mLの無水エタノール中の工程１からのジオン（４．１４ｇ、１８．０mmol）に、４．２６ｇ（１９．０mmol）の４－スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩を添加した。この反応物をアルゴン下で２４時間還流した。室温に冷却して濾過後、この反応混合物を濃縮して、６．１３ｇの橙色の固体を得た。この固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、淡黄色の固体として３．１１ｇ（８．２mmol、４６％）の生成物を得た：融点１５７～１５９℃；元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＳＦ３の理論値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，３．７０；Ｎ，１１．０２。実測値：Ｃ，５３．１７；Ｈ，３．８１；Ｎ，１０．９０。」（１８１頁１７行～１８２頁１６行） （甲８－ｄ）「本発明の化合物は、インビトロでＣＯＸ ＩＩの阻害を示した。実施例に例示した本発明の化合物のＣＯＸ ＩＩ阻害活性は、下記の方法により測定した。 ・・・結果を表ＸＩＩに示す。 ［図：0001432287000005.jpg］ 」（２７７頁下から２行～２８０頁最下行） （甲８－ｅ）「本発明には、１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学的に許容しうる担体および／または希釈剤および／または補助剤（集合的に本明細書では「担体」物質と呼ぶ）と一緒にした、そして必要であれば、他の活性成分と一緒にした、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物の群も含まれる。本発明の化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはこのような経路に適する薬剤組成物の形で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与することができる。本化合物と組成物は、例えば、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所に投与することができる。」（２８１頁下から１１～４行） （甲８－ｆ）「経口投与のために、本薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形にすることができる。本薬剤組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含有する投薬単位の形に製造される。このような投薬単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。本活性成分はまた、適切な担体として例えば生理食塩水、デキストロースまたは水が使用される組成物として注射により投与してもよい。」（２８１頁下から３行～２８２頁２行） （甲８－ｇ）「投与される治療活性のある化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物により疾患症状を治療するための投薬法は、患者の年齢、体重、性別および健康状態、疾患の重篤度、投与の経路と頻度、および使用される特定の化合物を含む、種々の因子に依存し、従って広く変化しうる。本薬剤組成物は、約０．１～２０００mgの範囲で、好ましくは０．５～５００mgの範囲で、そして最も好ましくは約１と１００mgの間で活性成分を含有してよい。１日用量は、約０．０１～１００mｇ／ｋg体重、好ましくは０．１と約５０mg／kg体重の間、そして最も好ましくは約１～２０mg／kg体重が適切であろう。この１日用量は、１日に１～４回の投薬で投与することができる。」（２８２頁３～１１行） （甲８－ｈ）「治療目的のために、本発明の化合物は普通、必要な投与経路に適切な１つまたはそれ以上の補助剤と合わせられる。経口投与される場合本化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合して、次に投与に便利なように錠剤化またはカプセル化される。このようなカプセル剤または錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散して提供するなど、放出制御処方を含有してもよい。非経口投与のための処方は、水性または非水性の等張性無菌注射液または懸濁剤の形であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与のための処方に使用のための１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含む無菌粉末または顆粒から調製することができる。この化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤や投与の様式は、製薬分野で周知である。」（２８２頁１２～２７行） ５ 甲１５の記載事項 （甲１５－ａ）「ＳＣ－５８６３５（セレコキシブ）：シクロオキシゲナーゼ－２の高選択的阻害剤．ヒトの薬物動態及びその生体内変換における主要ＣＹＰ４５０アイソザイムの同定」（Ｓ－６１７頁の右欄２～５行（タイトル）） （甲１５－ｂ）「方法．対象は、３００ｍｇの［１４Ｃ］－ＳＣ－５８６３５（１００μＣｉ）を微細な懸濁液として経口で単回、投与され、１５日間の休薬期間の後、３００ｍｇのＳＣ－５８６３５をカプセルとして投与された。」（Ｓ－６１７頁の右欄１４～１６行） （甲１５－ｃ）「［１４Ｃ］の全量と未変化のＳＣ－５８３６５は、それぞれＣｍａｘ値が１５２７（６３８）と１０７７（６４９）ｎｇ／ｍＬでそれぞれ容易に吸収された。ＳＣ－５８６３５のＴｍａｘ値、ｔ１／２値、及びＡＵＣ（０－４８）値は、１．９（０．６）時間、１５．６（３．５）時間、及び８７６３（２２７４）ｎｇ／ｍＬ＊時間であった。」（Ｓ－６１７頁の右欄２９～３３行） ６ 甲１６の記載事項 （甲１６－ａ）「１．はじめに 製剤には，医薬品を使いやすくするとともに，その有効性，安全性および安定性を確保し保証するという重要な使命がある。通常の経口製剤の場合には，その医薬品としての有効性と安全性を保証するために薬物のバイオアベイラビリティーを考慮しなければならない。すなわち，消化管から薬物が製剤設計通りに吸収され，また，製剤各個別ロット間で，その吸収性に差がないことを保証する必要がある。また，多くの場合，できる限り高い吸収率となるような製剤設計が要求される。・・・このように，溶解速度が小さいため吸収が悪い難溶性薬物の溶解性および吸収性の改善は，製剤設計者が直面する最も重要な解決課題の１つである。・・・ ２．薬物単独系での溶解性改善 １）微細化 表面積を増大する方法として，薬物粒子を微細化する手段が最もよく利用される。・・・ （１）粉砕 薬物粒子は多くの場合，粉砕機を用いて粉砕される。粉砕機は圧縮，衝撃，剪断および摩砕などの力のいずれか，あるいはそれらを組み合わせて利用しており，ハンマーミル，ボールミル，ジェットミルなどがよく用いられ，通常有機薬物結晶では十数μｍから数μｍ程度まで微細化できる。 微細化により粒子径が小さくなると，表面積の増加により溶解速度が増大する。・・・ 微細化によりバイオアベイラビリティーを改善できることが多くの難溶性薬物，たとえば・・・で報告されている。・・・図７－１は，グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）の粒子径が小さくなり，比表面積が大きくなるのに伴いバイオアベイラビリティーが増大することを示している８）。粒子径によりバイオアベイラビリティーに２倍以上の差が認められている。しかし，微粉になればなるほど凝集が起こりやすく，粉砕により水に接する表面積（有効表面積）が逆に小さくなり，溶解速度が小さくなることがある。特に疎水性物質は凝集性が強い。図７－２に示すように，グリセオフルビン微粉砕品は未粉砕品に比べ逆に溶出速度が低下している９）。ここに界面活性剤が存在すると，微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され，粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなる。また，この例では界面活性剤の可溶化効果も認められている。 このような場合，凝集を防ぐ目的で，流動化剤や界面活性剤を微細化助剤として加えて粉砕する手段が取られる。」（１６７頁３行～１６９頁４行） （甲１６－ｂ）「 ［図：0001432287000006.jpg］ 」（１６９頁図７－１、図７－２） ７ 甲１７の記載事項 （甲１７－ａ）「難溶性薬物では、消化吸収はその溶解速度に依存する。これらの薬物の粒子サイズを小さくすることで、その溶解速度が向上する。粉末を微粉化するために、ボールミル又は流体エネルギーミルのいずれかの微粉砕ミルが使用される。これらのプロセスを、グリセオフルビン、プロゲステロン、スピロノラクトン及びジオスミンに適用した。各薬剤について、微粒子化によって、それらの消化吸収、その結果としてそれらの生物学的利用能及び臨床的有効性を改善した。」（２１１頁「ＳＵＭＭＡＲＹ」） ８ 甲１９の記載事項 （甲１９－ａ）「 ［図：0001432287000007.jpg］ ａ） 顕微鏡法 ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｍｅｔｈｏｄ 図１．４５に顕微鏡下の粒子投影像から粒子径を測定する方法を示す．」（８２頁１～２行及び図１．４５） ９ 甲２０の記載事項 （甲２０－ａ）「 ［図：0001432287000008.jpg］ 」（２２２頁図５．１） １０ 甲２３の記載事項 （甲２３－ａ）「（２）薬物の粒子径 水に対する溶解度が比較的小さな薬物では製剤中の薬物粉末の粒子径によって，溶解速度が大きく異なる。一般に粒子からの物質の溶解速度は，式４－１で示すＮｏｙｅｓ－Ｗｈｉｔｎｅｙの法則に従う。 －ｄＭ／ｄｔ＝ＫＳ（Ｃｓ－Ｃ） ………式４－１ ただｌＭは粒子状態の物質の量，したがってｄＭ／ｄｔは溶解速度，Ｋは温度，溶剤，かくはん条件により定まる定数，Ｓは粒子の表面積，Ｃｓは物質の溶解度，Ｃは時間ｔにおけるその物質の濃度である。この式で明らかな様に，粒子の表面積Ｓに比例して溶解速度は大きくなる。」（３８頁下から５行～３９頁４行） １１ 甲６１の記載事項 （甲６１－ａ）「１．（ａ）安全有効量の急速溶解性ビサコジル手段；及び （ｂ）剤形が小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸に達するまで管腔で剤形の輸送中に胃腸管の管腔中への剤形からのビサコジルの放出を妨げ、その後小腸及び結腸間の結合部近くか又は結腸内の管腔でビサコジルを放出する送達手段；を含んだ、小腸及び結腸とその間に結合部のある、内部が管腔になった胃腸管を有するヒト又はそれより下等の動物へのビサコジルの経口投与用の単位剤形をした医薬組成物。 ２．ビサコジル手段が０．１～３０ｍｇ、好ましくは０．５～１５ｍｇ、更に好ましくは０．８～３ｍｇの微粉化ビサコジルを含み、微粉化ビサコジルは粒子の９０％以上、好ましくは９９％以上が有効径１０μｍ以下であるような粒度分布を有している、請求項１に記載の組成物。」（請求の範囲第１項及び第２項） （甲６１－ｂ）「ビサコジル及びデスアセチルビサコジルは双方とも水に難溶性であり、小腸及び結腸双方からの吸収が報告されている。小腸からの吸収の方が結腸からよりも大きいようである。」（５頁下から６～４行） （甲６１－ｃ）「本発明の好ましい急速溶解性ビサコジル手段は微粉化ビサコジルを含んでいる。好ましくは、本発明のある組成物中における実質上すべてのビサコジルは微粉化ビサコジルである。本明細書で用いられる“微粉化ビサコジル”とは、細かく分割された固体ビサコジルを意味する。微粉化ビサコジルの粒度分布は、好ましくは粒子の９０％以上が有効径１０μｍ以下、更に好ましくは９５％以上が有効径１０μｍ以下、更に一層好ましくは９９％以上が有効径１０μｍ以下であるような分布である。本明細書で用いられる“有効径”とは平均容積径を意味し、これは測定される粒子と等容積の球体の直径に相当する。 微粉化ビサコジルは、錠剤及びカプセルのような普通の剤形に処方されたとき、類似剤形の従来のビサコジル処方物と比較して、結腸の腸液に急速に溶解することがわかった。」（８頁７～１７行） １２ 甲６２の記載事項 （甲６２－ａ）「１．式 ・・・ 式（ＩＩ） 式中、・・・ に対応する化合物を含有し；式（ＩＩ）の化合物は微細粉粒化されていることを特徴とする、改良された溶解特性を持つ固体医薬組成物。 ・・・ ４．式（ＩＩ）の有効成分が以下の特徴； －２００μｍより小さい最大サイズ －０．５から１５μｍの間の数平均粒子サイズ －２５μｍより小さい、および好ましくは２０μｍよりも小さい粒子サイズを有する好ましくは数基準で９０％の粒子 を有することを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。」（請求の範囲第１項及び第４項） （甲６２－ｂ）「本発明は１，４－置換ピペリジン誘導体に基づく新規医薬剤形に関する。 ・・・ これらの組成物、およびさらにより詳細には以下の化合物は式が・・・であり、国際的に承認されている名前はエバスタイム（ｅｂａｓｔｉｍｅ）、または４－ジフェニルメトキシ－１－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジンであり、固体剤形中に配合された時にはきわめて平凡なバイオアベイラビリティーを表す。この不十分なバイオアベイラビリティーは一部水溶性の悪さに関連している。従って上記の特許に記載されている粗出発材料からは人が使用でき、かつ正しいバイオアベイラビリティーを表し、そして最終的には正しい生物活性を表す固体剤形中への配合は困難である。」（２頁右下欄３行～下から２行） （甲６２－ｃ）「本発明は以下の式（ＩＩ）の化合物に関する新規固体投与剤形を開発するために思案され、これは有効成分が向上した溶解性と、すなわち向上したバイオアベイラビリティーを表す。 本発明は以下の式（ＩＩ）・・・に対応する化合物に基づく新規固体剤形に関し、・・・式（ＩＩ）の有効成分は微細粉粒化されていることを特徴とする。 この剤形は、微細粉粒化されていない式（ＩＩ）の化合物から得られた医薬品よりも約４０％高い溶解初速度を示すことが利点である。 式（ＩＩ）の化合物の溶解に関して、さらに改良された剤形によれば、生成物の微細粉粒化に加えて親水性化も行われ、これは微細粉粒化粉末も親水性化工捏もなされなかった式（ＩＩ）の化合物を含有する固体剤形と比較して、およそ３００％向上した溶解度を達成することができる。」（３頁左上欄下から４行～左下欄１０行） （甲６２－ｄ）「錠剤の調製 以下の製品をこの組成物を調製するために使用する。 －エバスタイム（式（１）の化合物） １０．０ｍｇ －微結晶性セルロース ２０．０ｍｇ －ラクトース１水和物 ８８．５ｍｇ －予めゲル化した澱粉 ５．２ｍｇ －架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ｍｇ －ステアリン酸マグネシウム １．３ｍｇ 錠剤１錠について １３０．０ｍｇ」（４頁左上欄７～１６行） １３ 甲６３の記載事項 （甲６３－ａ）「１．水に不溶性もしくは難溶性の純粋な活性化合物の粒子、または室温で固体状の２種もしくはそれ以上の活性成分の混合物であって平均粒径[光子相関分光分析(ＰＣＳ)による値]が１０～１０００nmでありかつ平均粒径が５μmよりも大きな粒子の全母集団中の割合(クールター計数器によって測定する数分布)が０．１％よりも少ない粒子を含有する薬剤キャリヤー。 ２．水または水性液体中に導入したときに、薬剤の飽和溶解度と溶解速度が粉状形態の場合に比べて増大する請求項１記載のキャリヤー。」（特許請求の範囲第１項及び第２項） （甲６３－ｂ）「エアジェット中で粉砕し、レーザー回折計(ＬＤ)を用いて測定した薬剤ＲＭＫＰ２２（４－［Ｎ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル］－エタノールアミン）－２，７－ビス（シス－２，６－ジメチル―モルホリン－４－イル）－６－フェニル－プテリジン）の粒径分布を図１に例示する。・・・薬剤「ＲＭＫＰ２２」の粒径分布から得られた５０％、９０％、９５％および９９％ＬＤ粒径を図２に示す。」（９頁１行～下から４行） （甲６３－ｃ）「 ［図：0001432287000009.jpg］ 」（３５頁【図２】） １４ 甲６５の記載事項 （甲６５－ａ）「ａ）粒子径（表面積） 難溶性薬物の場合は溶解度が小さいために粒子表面の拡散層の濃度勾配が小さく，溶出速度が小さくなる．拡散層の濃度勾配は攪拌速度によっても変化するが，ｉｎ ｖｉｖｏでは大きく変えられることはない．溶解速度を大きくするには、粒子を小さくして比表面積を増大させることにより可能となる．」（５３頁下から７～２行） （甲６５－ｂ）「 ［図：0001432287000010.jpg］ 」（５４頁図２．２及び図２．３、当審注：図２．２の四角枠は請求人が付したものである。） （甲６５－ｃ）「フェニトインを例として，図２．２，２．３に粒子径と溶出速度の関係ならびに粒子径とバイオアベイラビリティの関係について示した９）． フェニトインの市販原末（平均粒子径１９０μｍ）と微粉化した結晶（平均粒子径４．１μｍ）をそれぞれ１．５９×１０－２ｍｍｏｌとフェニトインＮａ塩を遊離酸体の３／４に減量した１．１９×１０－２ｍｍｏｌをヒトに投与し血中濃度を測定した．その結果原末に対し微粉末はＡＵＣ０－４８ｈｒで約４倍の吸収改善が認められ，ｐＨ５．０溶出試験の結果とよく対応しており，比表面積の増大による溶出改善と相関することが理解できる．」（５４頁２行～５５頁５行） １５ 甲６６の記載事項 （甲６６－ａ）「３．１．１ 粉砕 Ｍｉｌｌｉｎｇ，Ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｏｎ 粉砕とは機械的な外力を加えることによって粒子を破壊し，粒子径を減少させることであり，製剤工程では重要な単位操作の一つである． 粉砕の主な目的は，（１）粒子の比表面積を増加させることによって化学反応をよりスムーズに行わせること，（２）他の成分粒子との混合を容易にすることなどである．（１）については懸濁製剤の調製に際して粒子の分散性を改善したり，溶液製剤では溶解速度を向上させることなどに関係する．また，粒子径が固形製剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼすことはよく知られているが，これには消化管液と粒子との接触面積が関係している．更に（２）については，混合成分の粒子径が最終混合度に関係することが理論的にも認められている（次節参照）．したがって，成分粒子の大きさが著しく異なる場合には，均一な混合物を得るために混合に先立ってあらかじめ同程度の粒子径になるように粉砕しておかねばならない．」（２１２頁５～１５行：なお、（１）、（２）は、丸数字を表す。） １６ 甲６７の記載事項 （甲６７－ａ）「１．１．１ 粉砕 Ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｏｎ 製剤工程では乾燥された原料粉末が準備されると，まず最初に行われる操作が粉砕である．粉砕とは機械的な外力を加えることによって粒子を破壊し，その粒子径を減少させることであり，医薬品工業では重要な単位操作の一つである． 粉砕の目的として挙げられる理由の中で主なものは，１）化学反応に曝される粉体の比表面積を増加させること、２）他の成分粉体との混合を容易にすることなどである．１）については，これによって液中における粒子の分散や懸濁を可能にしたり， 溶解速度を向上させることができる．粒子径が固形製剤の生物学的利用率ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｔｙに影響を及ぼすことは広く知られているが，これにはすべて比表面積が関係している．更に２）については，混合成分の粒子径が最終混合度に関係することが認められている．したがって，成分粒子の大きさが著しく異なる場合には，均一な混合物を得るために混合する前にあらかじめほぼ同程度の粒子径に粉砕しておかねばならない．」（１７０頁８～１９行） １７ 甲６８の記載事項 （甲６８－ａ）「１．粉砕 ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｏｎ，ｐｕｌｖｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｓｉｚｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ 粉砕は，固体粒子の粒子径を適切な大きさに小さくするための単位操作である．粉砕の目的は，製剤工学的観点からは，溶解速度の増大といった物性の改善のみにとどまらず，固形製剤の添加剤を含めた原料粉粒体間の混合の均一性の向上，造粒性の増大，さらには顆粒や錠剤の機械的強度の増大などを期待することにある．」（１６８頁９～１３行） １８ 甲６９の記載事項 （甲６９－ａ）「製剤における粉砕（ｓｉｚｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ｃｏｍｍｉｎｕｔｉｏｎ，ｐｕｌｖｅｒｉｚａｔｉｏｎ）とは，・・・粒子を破砕（ｒｕｐｔｕｒｅ）し，微細化して新しい粒子表面を生成させる操作のことをいい，この操作は生物薬剤学および製剤工学上重要な機械的単位操作の一つである。 まず，生物薬剤学の立場からすれば，薬剤の生体に対する作用，すなわち薬効が最も重要であることはいうまでもなく，このとき，薬剤粒子の大きさと薬効との間には密接な関係があるとする報告１）～６）が多くみられる。・・・一般には薬剤粒子に粉砕処理を施し，その比表面積を増大させるほど溶解・吸収の速度が大きく，より高い薬効の発現を期待しうることが認められている。 つぎに，製剤工学的な立場からすれば， （１） 散剤・顆粒剤・カプセル剤・錠剤の製造では，その中間の工程で一般に２種以上の粉流体の混合を必要とし，このとき原料，中間品の粉粒体粒子の粒径を適当に小さくし，また異種粉粒体間の粒度差を小さくするほど混合における均一性が向上する。」（７頁３～１６行） １９ 甲８０の記載事項 （甲８０－ａ）「たとえば，原体が針状結晶の場合は嵩だかく，充填性のみならず流動性も悪いので，粉砕し造粒することがよく行われる。」（９２頁１～２行） ２０ 甲８７の記載事項 （甲８７－ａ）「 ［図：0001432287000011.jpg］ 」（１４４頁「ラウリル硫酸ナトリウム」の項、当審注：表中のマーカーは請求人が付したものである。） ２１ 甲９０の記載事項 （甲９０－ａ）「【請求項１】シクロスポリンと陰イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤を含有する粉末あるいは固形の製剤。 ・・・ 【請求項３】 陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項１および２記載の製剤。」（特許請求の範囲） （甲９０－ｂ）「【発明の属する技術分野】本発明はシクロスポリンに異なる種類の界面活性剤を配合することにより、溶出性を高めた粉末あるいは固形の製剤に関するものである。」（【０００１】） （甲９０－ｃ）「【０００５】本発明で用いることができる陰イオン性界面活性剤は、Ｎ－アシルアミノ酸塩、エーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸塩、Ｎ－アシルタウリン酸塩、アルキル硫酸塩等、各種あるが、人体への安全性を考慮した場合、特にラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。」（【０００５】） （甲９０－ｄ）「【０００９】本発明の製剤には薬学的に許容される添加剤として、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を加えることができる。賦形剤としては、Ｄ－マンニト－ル、乳糖、白糖、デンプン、結晶セルロ－ス等があげられるが、特にＤ－マンニトールが好ましい。また、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム等があげられるが、特に限定されるものではない。さらに崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等があげられるが、特に限定されるものではない。この他、医薬品に使用される添加剤、たとえば滑沢剤、着色剤、着香剤等を使用してもよいが、特に限定されるものではない。」（【０００９】） （甲９０－ｅ）「【００１０】本発明の製剤を製造する方法の１つは、シクロスポリン原薬を微細に粉砕したのち陰イオン性界面活性剤を加えて十分混合し、さらに非イオン性界面活性剤と適当な添加剤を加えて散剤とするものである。シクロスポリンと陰イオン性界面活性剤を混合することにより、シクロスポリン原薬同士の凝集が抑制されるとともに、シクロスポリン原薬の表面に陰イオン性界面活性剤がまぶされる形態となるために、原薬の水ぬれ性と分散性が改善され、溶出性が向上する。さらには陰イオン性界面活性剤の滑沢剤様の効果により、粉末の流動性も向上し、他剤との混合性や服用性の向上も同時に達成される。」（【００１０】） （甲９０－ｆ）「【００３４】その結果表５に示したように、実施例８はシクロスポリンとラウリル硫酸ナトリウムを十分混合することにより、シクロスポリンの粒子同士の凝集が除かれるとともに水ぬれ性が改善され、高い溶出率が得られていると考えられる。・・・」（【００３４】） （甲９０－ｇ）「【００２８】実施例９ 下記の配合比率でシクロスポリン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、クロスカルメロースナトリウムをとり、はじめにシクロスポリンを乳鉢中で微細に粉砕したのちラウリル硫酸ナトリウムを加え、両者を十分混合した。別にモノステアリン酸グリセリンを乳鉢にとり、細かく粉砕したのちシクロスポリンとラウリル硫酸ナトリウムの混合物に加え、さらにクロスカルメロースナトリウムを混合して粉末状の製剤とした。 シクロスポリン 12.5 重量％ ラウリル硫酸ナトリウム 25.0 重量％ モノステアリン酸グリセリン 12.5 重量％ クロスカルメロースナトリウム 50.0 重量％ 100.0 重量％ 【００２９】実施例10 下記の配合比率でシクロスポリン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースをとり、はじめにシクロスポリンを乳鉢中で微細に粉砕したのちラウリル硫酸ナトリウムを加え、両者を十分混合した。別にモノステアリン酸グリセリンを乳鉢にとり、細かく粉砕したのちシクロスポリンとラウリル硫酸ナトリウムの混合物に加え、さらにクロスカルメロースナトリウムとヒドロキシプロピルセルロースを混合して粉末状の製剤とした。 シクロスポリン 12.5 重量％ ラウリル硫酸ナトリウム 25.0 重量％ モノステアリン酸グリセリン 12.5 重量％ クロスカルメロースナトリウム 40.0 重量％ ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 重量％ 100.0 重量％」（【００２８】～【００２９】） ２２ 甲９１の記載事項 （甲９１－ａ）「【請求項１】 有効平均粒子サイズ約４００nm未満を維持するのに十分量で表面に表面変性剤が吸着された結晶性薬物を必須のものとして含んでなる粒子。」（特許請求の範囲） （甲９１－ｂ）「【０００３】粒状薬剤の溶解速度は、表面積の増大、すなわち粒子サイズの低減につれて増加できることが知られている。従って、微細薬剤の調製方法が研究されてきたし、さらに医薬組成物中の薬剤粒子のサイズやサイズ範囲を調節することが行われてきた。」（【０００３】） （甲９１－ｃ）「【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、安定で分散性の薬物微粒子および表面変性剤と共に粉砕媒体の存在下での湿式粉砕化によるそのような粒子の調製方法を発見した。これらの粒子は、著しく高い生体利用効率を示す医薬組成物に製剤することができる。」（【０００９】） （甲９１－ｄ）「【００２０】好ましくは、適当な表面変性剤は、既知の有機および無機医薬賦形剤から選ばれる。このような賦形剤としては、各種ポリマー類、低分子オリゴマー類、天然物および界面活性剤が挙げられる。好ましい表面変性剤は非イオンおよび陰イオン界面活性剤を含む。・・・ 【００２１】特に好ましい表面変性剤としては、・・・、デュポノール（Ｄｕｐｏｎｏｌ）Ｐ（これは、ＤｕＰｏｎｔから入手できる、ラウリル硫酸ナトリウムである) 、・・・が挙げられる。」（【００２０】～【００２１】） （甲９１－ｅ）「【００２３】本明細書で使用する「粒子サイズ」とは、当該技術分野で周知の通常の粒子サイズ測定法、例えば、沈降フィールド・フロー・フラクショネーション、光子相関分光法（ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）またはディスク遠心分離のような常用されている粒子サイズ測定法によって測定されるような数平均粒子サイズをいう。「約４００nm未満の有効平均粒子サイズまたは有効平均粒子サイズ約４００nm未満」とは、前記方法で測定した場合に、粒子の少なくとも９０％が約４００ｎｍ未満の重量平均粒子サイズを持つことを意味する。」（【００２３】） （甲９１－ｆ）「【００４９】 生体利用効率試験 絶食した雄のビーグル犬で上述の微小粒子に由来するダナゾールの生体利用効率を、未粉砕ダナゾールの懸濁物に由来するものと比較した。この懸濁物は、ボールミル処理工程を除いて前記分散体と同様な方法により懸濁物として調製した。両製剤を経口ガバージュにより５匹の犬それぞれに投与し、次いで橈側皮静脈中のカニューレを介して血漿を得た。２４時間中、血漿ダナゾールレベルをモニターした。 【００５０】微小粒子分散体に由来するダナゾールの相対生体利用効率は、通常のエアージェットミル処理によって調製された約１０ミクロンの平均粒子サイズを有するダナゾール粒子を含むダナゾール懸濁物より１５．９倍高かった。経口血漿レベルをダナゾール静注後の用量補正血漿レベルにたとえると、平均絶対生体利用効率（±ＳＥＭ）は微小粒子分散体について８２．３±１０．１％を与え、そして未粉砕物について５．１±１．９％を与えた。」（【００４９】～【００５０】） ２３ 甲９２の記載事項 （甲９２－ａ）「【請求項１】 微粒子化した薬物活性成分および界面活性剤または有機酸塩からなる核と部分アルファ化デンプンとを含有することを特徴とする医薬組成物。」（特許請求の範囲） （甲９２－ｂ）「【０００２】 【従来の技術】固形製剤、特に汎用される錠剤中の薬物活性成分を効率良く消化管から吸収させバイオアベイラビリティーを高めることは製剤学上の課題の一つである。・・・ 【０００３】製剤学的にバイオアベイラビリティーの低下を防止する方法としては、薬物活性成分を１．有機溶媒に溶解しゼラチンカプセルに充填した軟カプセル剤とする方法、２．高分子と共に溶媒に溶解し速やかに乾燥して固体分散体とするか、または高分子と共に溶融して固体分散体とする方法、３．有機溶媒に溶解した後、多孔性物質に微粒子状に吸着させて表面積を増大する方法、４．高分子の添加剤と共に混合粉砕し非晶質とする方法、５．薬物活性成分を単独あるいは添加剤と共に粉砕し微粒子化する方法、６．界面活性剤を製剤基剤に混合する方法等があげられるが、１～４の方法は高含量化が難しい等の問題がある。 【０００４】５の微粒子化法においては、薬物活性成分のみを微粒子化した製剤（特開平５－９７６７０号公報）や、糖あるいは糖アルコールと共に混合粉砕し超微粒子化する方法（特開平３－６６６１３号公報）が知られている。また、６の界面活性剤を製剤基剤に混合することにより薬物の製剤からの放出が促進される方法が知られている〔ドラック デベロップメント アンド インダストリアル ファーマシー，１６巻，１０号，１７１７頁，１９９０年；同，１２巻，６号，８５１頁，１９８６年〕。」（【０００２】～【０００４】） （甲９２－ｃ）「【０００６】本発明の目的は、打錠しやすく溶出性および生体への吸収性に優れた小型化された錠剤を提供することにある。」（【０００６】） （甲９２－ｄ）「【０００９】薬物活性成分の微粒子化は、どのような方法を用いてもよいが、ジェット粉砕法、ハンマーミル法等により通常の高速攪拌粉砕機、衝撃粉砕機を用いて薬物活性成分を微粒子化すればよい。微粒子の径は３０μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。」（【０００９】） （甲９２－ｅ）「【００１０】本発明において用いられる界面活性剤は、経口製剤で許容される界面活性剤ならいかなるものでもよいが、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ショ糖脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム等があげられ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムがあげられる。」（【００１０】） （甲９２－ｆ）「【００１６】製剤上常用される添加剤としては、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の中から主薬の安定性をそこなわず、かつ錠剤特性に影響を与えないものであればよく、例えば賦形剤としては乳糖、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、白糖、マンニトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等があげられる。崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルポリプラスドン、クロスカルメロースナトリウム等があげられる。滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、コロイド状シリカ等があげられ、これらの添加剤を単独あるいは組み合わせて用いてもよい。 」（【００１６】） ２４ 甲９３の記載事項 （甲９３－ａ）「消化管内では攪拌速度はほぼ一定と考えられるので，溶解速度を増すためには，薬物の表面積を大きくする，すなわち微細な粒子にするほど溶解速度が大きくなり，薬効が増大する。また界面活性剤などを用いて固体表面を濡れ易くする，すなわち液体と接する面積Ｓを大きくして溶解速度を増す工夫も行われている。」（２２６頁１～５行） ２５ 甲９４の記載事項 （甲９４－ａ）「固体の微粉化は比表面積の増大により，一般に溶解速度を増加＊２させる．しかし薬物が疎水性の場合＊３，微粉化により気泡の付着や粒子の浮上が起こり有効表面積が減少し，かえって溶解速度が減少する．この改善には，界面活性剤の添加によるぬれの増大が有効である．」（７５頁１６～１９行） ２６ 甲９５の記載事項 （甲９５－ａ）「 ［図：0001432287000012.jpg］ 」（５５頁、当審注：「Ｓ」は「固体と液体の間の有効接触面積」である（５４頁の「Key Point」の項目）。また、表中のマーカーは請求人が付したものである。） ２７ 己２の記載事項 （己２－ａ）「１，水難溶性小粒子主薬とβ－１，４グルカン粉末に、崩壊剤および界面活性剤を配合してなる直接打錠用製剤組成物。」（特許請求の範囲第１項） （己２－ｂ）「つまり、直打の問題点（（１）湿打ほど十分な強度を持つ錠剤が容易には得られない。（２）錠剤間で主薬のバラツキが湿打に比較して大きい。（３）錠剤の崩壊または生薬の溶出が不十分である。）に遭遇し、その解決策を見つけるに至っていないからである。 主薬は全般に成形機能がなく、錠剤の強度アップを阻害する。そして、その程度は、主薬形状が針状であったり、粒子径が大きいほど阻害の程度は大きく、さらに主薬の溶出速度（薬効の指標として、主薬の溶出速度が代用特性として用いられる。）にも影響を及ぼす等のことから、本発明においては、主薬粒子径を１～３０μとし、かつ短軸径と長軸径の比を１対１．５以下にすることが、成形性、浴出速度、および賦形剤との混合性、混合粉体の流動性等の面で最良であることを確認した。そして、この微粒子主薬に、成形機能の高いＢＧＰを適量配合することにより、前記の（１）および（２）については完全に解決した。 しかし、生薬の微粒子化は、むしろ崩壊性を損ない、ひいては溶出速度の低下をもたらす傾向にあるので、前記（３）の解決にはならない。崩壊剤のみでは、ＢＧＰにより結合性の高められた錠剤は、日本薬局方に準じた試験法による崩壊度が改良できても、水難溶性主薬の溶出速度は、乳糖添加湿式製錠品に比較すると劣ることから、本発明においては、その解決策として、主薬と溶出媒との界面活性（主薬と液との接触を容易にする）を改善するため界面活性剤を配合したのである。 界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルフオン酸ソーダ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、アルキルナフタレンスルフオン酸ソーダ、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンモノオレート、グリセリンモノステアレート、グリセリルモノオレート等の製剤および食品分野で用いられる陰イオン界面活性剤および非イオン系界面活性剤があるが、中でも粉状小粒子が最も効果を示し、その粒子径は１～１００μである。」（２頁右上欄８行～右下欄下から４行：なお、（１）～（３）は、丸数字を表す。） （己２－ｃ）「参考例１ 水に難溶で成形の困難なフエナセチンの針状結晶〔保栄薬工（株）製、局方品（短軸径と長軸径の比が１対２．５～４．０）〕を粗粉砕後、篩分し粒子径を変えて６０部取り、ＢＧＰの１例である平均粒子径４０μの微結晶セルロース（市販品としては「アビセル」がある。以下、ＭＣＣと略記する）を３８．５部、崩壊剤としてカルボキシメチルセルロース・カルシウム〔ニチリン化学工業（株）製品ＥＣＧ－５０５（以下、ＥＣＧ－５０５と略記する）〕を加えて、Ｖ型ブレンダーで４５分混合した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム〔和光純薬（株）製（以下Ｍｇ－Ｓｔと略記する）〕を０．５部加え、１５分間混合した後、・・・錠剤強度を第１図に、また崩壊度を第２図に示した。」（４頁左下欄４行～右下欄２行） （己２－ｄ）「実施例１ 平均粒子径７μ、短軸径と長軸径の比が約１対１．２のフエナセチン６０部にＭＣＣ３７部、ＥＣＧ－５０５ ３部、界面活性剤〔花王アトラス（株）製エマール１０平均粒子径１５０μ〕、ラウリル硫酸ナトリウムの０～５部とからなる混合粉体にＭｇ－Ｓｔを０．５部加えて、・・・製錠し、錠剤強度、崩壊度および溶出速度の測定を行った。結果を第５表に示す。」（５頁左下欄下から８行～右下欄１行） ２８ 己５の記載事項 （己５－ａ）「医薬品の製剤化の工程には、薬剤を粉砕する工程が含まれることが多い。たとえば粒度の大きい結晶粒子を微細化して溶解速度を上げたり、針状結晶粒子を粉砕して流動性をよくしたり、二種以上の粉体の混合性をよくするために粉砕して粒度を調整したり、二種以上の粉体を混合し粉砕して特殊の効果を期待するなど、種々の目的で薬剤の粉砕が行われる。 この何れをとつても１００ミクロン以下、望ましくは３０ミクロン以下に微粉砕することが要求される。しかも、医薬品の特殊性から、その他にも種々の条件を満たさなければならない。」（１頁左下欄最下行～右下欄下から５行） ２９ 己６の記載事項 （己６－ａ）「【０００１】 【発明の属する技術分野】 本発明は薬学の領域に属し、抗鬱薬デュロキセチンの優れた腸溶性製剤を提供するものである。」（【０００１】） （己６－ｂ）「【００１３】デュロキセチンの粒度には若干の注意を払わなければならない。この化合物は針状結晶として沈殿し、非常に大きな結晶になり得る。大きい針状のデュロキセチンでビーズをコーティングすることは困難であり得る。本発明の製品と製造方法に使用する前に、磨砕するかあるいはデュロキセチンの粒度を約５０μｍより小さくすることが望ましい。」（【００１３】） ３０ 己１３の記載事項 （己１３－ａ）「１．（ａ）１～７５ミクロンの平均粒径を有する不溶性粒子０．０５～４０％（組成物中で上記粒子の９５％以上は７５ミクロン以下の径を有する） （ｂ）ノニオン系界面活性剤、アニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、両性界面活性剤、双極性界面活性剤及びそれらの混合物からなる群より選択される界面活性剤０．０５～４０％ （ｃ）皮膚軟化剤０～５０％、及び （ｄ）水２０～９９．８５％ を含んでなる、非摩擦パーソナルクレンジング組成物。」（請求項１） （己１３－ｂ）「加えて、平均粒径は本発明で使用上粒子の適合性を決める上で重要な唯一の考慮事項ではないことも認識されている。例えば、粒子サンプルが“適当な”平均粒径をたとえ有しているにしても、粒子分布は上記７５ミクロンの触知閾値を超えた粒子について最少の割合を有するようなものであるべきだ。したがって、本発明の不溶性微粉化粒子は、組成物中に処方されたとき粒子の約９５％以上が約７５ミクロン以下の粒径を有し、好ましくは粒子の約９７．５％以上が約７５ミクロン以下の粒径を有し、更に好ましくは粒子の約９９％以上が約７５ミクロン以下の粒径を有し、最も好ましくは粒子の約９９．５％以上が約７５ミクロン以下の粒径を有するような粒径分布も有している。」（９頁下から１４行～６行） ３１ 己１４の記載事項 （己１４－ａ）「１．粒子状であって、該粒子が約２５ミクロン未満の平均粒径を有することを特徴とする、式Ｉ： ［図：0001432287000013.jpg］ の化合物、並びにその医薬的に許容される塩及び溶媒和物。 ２．該粒子が約５～約２０ミクロンの間の平均粒径を有する、請求項１に記載の化合物。 ３．該粒子の少なくとも約９０％が約５０ミクロン未満の径を有する、請求項１又は２に記載の化合物。 ４．該粒子の少なくとも９０％が約３５ミクロン未満の径を有する、請求項３に記載の化合物。 ・・・ ９．ラロキシフェンでの骨粗鬆症の処置においてバイオアベイラビリティを高める方法であって、そのことを必要とするヒトに、請求項１～６のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は請求項７若しくは８に記載の医薬品製剤の有効量を投与することを含んでなる方法。 １０．ラロキシフェンで血清脂質レベルを低下させる際のバイオアベイラビリティを高める方法であって、そのことを必要とするヒトに、請求項１～６のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は請求項７若しくは８に記載の医薬品製剤の有効量を投与することを含んでなる方法。 １１．ラロキシフェンで乳癌を予防する際のバイオアベイラビリティを高める方法であって、そのことを必要とするヒトに、請求項１～６のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は請求項７若しくは８に記載の医薬品製剤の有効量を投与することを含んでなる方法。 ・・・」（特許請求の範囲） （己１４－ｂ）「ラロキシフェンの進歩は、バイオアベイラビリティと製造する際との両方に関して、その物理的特性により幾分妨げられている。例えば、それは一般に不溶性であって、このことが、そのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼし得る。明らかに、ラロキシフェンの物理的特性におけるいずれかの改善は、より有利な療法と製造能力の向上を与える可能性がある。 本発明は、粒子状であって、該粒子が約２５ミクロン未満、好ましくは約５～約２０ミクロンの平均粒径を有することを特徴とする、式Ｉ： ［図：0001432287000014.jpg］ の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物を提供する。 さらに本発明は、その粒子の少なくとも９０％が約５０ミクロン未満、好ましくは約３５ミクロン未満の粒径を有する式Ｉの化合物を包含する。 ・・・ 現在、式Ｉの化合物を処理して、それらの粒径を規定された狭い範囲内にすることにより、それらの活性成分に関して、一貫したインビトロにおける溶解プロフィールとインビボにおけるバイオアベイラビリティとを示す医薬組成物を製造できることが見出された。これらの所望の溶解／バイオアベイラビリティ特性をもたらすことに加えて、狭い範囲への粒径の制御はまた、製造能力において顕著な改善をもたらす。 本発明により提示する式Ｉの化合物の平均粒径は、約２５ミクロン未満、好ましくは約５～約２０ミクロンである。さらに本発明は、その粒子の少なくとも９０％が約５０ミクロン未満、好ましくは約３５ミクロン未満の粒径を有する式１の化合物を包含する。より好ましくは、その平均粒径範囲が約５～約２０ミクロンであり、その粒子の少なくとも９０％が約３５ミクロン未満の径を有する。」（１頁３２行～３頁１６行） （己１４－ｃ）「現在利用可能な様々な種類の粉砕装置、例えば、ハンマー、ピン、又は流体エネルギー摩砕機を利用した粉砕による、粉砕又は粒径低減工程によって径(size)が低減された全ての物質において、径(size)の大きなばらつきが見られるから、粒子の９０％以上のサイズについて設定される限定が、本発明の粒子状化合物を、より広い径(size)分布を示す粒子状化合物とさらに区別するための限定であることは、粉砕処理技術に精通した者には当然に理解されるであろう。」（３頁１７～２７行） （己１４－ｄ）「ラロキシフェンの化学名は、６－ヒドロキシ－２－(４－ヒドロキシフェニル)－３－[４－(２－ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェンである。」（４頁１～３行） （己１４－ｅ）「多くの場合、溶解性の乏しい化合物は、製剤化した粒子の表面積を増大させることにより、バイオアベイラビリティを高めることができる。一般的に、粒径が小さくなるにつれて、単位体積あたりの表面積が増加する。」（４頁１５行～１９行） （己１４－ｆ）「典型的には、式Ｉの化合物の代表的な試料は、その未処理の状態で、約１１０－２００ミクロンの平均当量球体積直径を有する粒子を広い径分布で含んでなると予想される。 その未処理の状態で、径に関して特徴付けた後、次いで、好ましくは、摩砕機回転速度及び供給量の適当な条件下にピン摩砕機を使用して、未処理の化合物を摩砕して、その粒径値を本発明による上述の範囲内とする。Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ９００ Ｌａｓｅｒ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用してサンプリングすることにより、摩砕効率を調べ、また最終粒径を同様の方法で調べる。 摩砕機を通す最初の通過が必要な径分布をもたらさないならば、１回又はそれ以上のさらなる通過を行う。」（５頁１９～３４行） （己１４－ｇ）「以下のものは、本発明による組成物の製造例である。全ての実施例において、その化合物は、ピン摩砕機を使用して未処理の形態から製造され、また約５～２０ミクロンの平均当量球体積直径を有する粒子からなり、その粒子の少なくとも９０％が約３５ミクロン未満の粒径を有する。 ・・・ ［図：0001432287000015.jpg］ これらの４つのバルクロットを手でカプセルに充填して、６０.０mgのラロキシフェン塩酸塩を得、ＵＳＰ装置IIを５０rpmのパドル速度で利用して、０．１％水性ポリソルベート８０媒体中での溶解試験にかけた。データを１０分、２０分、３０分、及び４５分で集めて、溶解プロフィールを作成した。 ［図：0001432287000016.jpg］ 溶解プロフィールの範囲は、３０分で溶解した２５％～約８０％の範囲の値で、バルク薬剤物質の様々な粒径分布から得られることが観察された。・・・ ［図：0001432287000017.jpg］ このインビトロとインビボとの関係は、溶解法の識別能力の裏付けとなり、さらにはまた、バルク薬剤物質の粒径分布又は表面積のいずれかに関する制御法の必要性を強調する。このデータのさらなる評価は、粒径データが、溶解データ及びインビボにおける吸収において述べた相違とよりよく関連することを示した。・・・ インビトロにおける溶解とインビボにおける吸収により測定される、薬品性能に対するラロキシフェンＨＣｌの粒径の影響をさらに調査するために、単回用量の、血漿濃度対時間の試験をシノモルグスザルにおいて計画した。その試験は、４８.１及び９.０ミクロンの平均粒径を有するラロキシフェンの２つのバルクロットから得られる吸収を比較した。そのロットを、ヒトへの使用のために錠剤に圧縮する造粒の代表的な造粒マトリックスに製剤化した。加えて、９.０の平均粒径をもつバルクロットを、所望の商業的な摩砕経路を表すピン摩砕技術によって得た。以下の表は、２つのバルクロットの粒径データを要約する。 ［図：0001432287000018.jpg］ 溶解プロフィールを作成することを目的として、顆粒を手でカプセルに充填して、６０mg当量のラロキシフェン塩酸塩を与えた。パドル法を５０rpmで利用して、０.１％水性Tween媒体中で作成した溶解データを以下に示す。 ［図：0001432287000019.jpg］ 粒径分布におけるこれらの相違は、さらにまた、０.１％水性ポリソルベート８０溶解媒体中での溶解プロフィールにおいて顕著な相違をもたらした。その試験では、クロスオーバー試験計画により、サルに各々の製剤を与えて、反復試験期間を組み込んで、被験者内変動性(intrasubject variability)を可能とした。 以下の表１１は、サルに２５mg／kgの経口用量を投与した後の全ラロキシフェンの平均標準血漿濃度を示す。 ［図：0001432287000020.jpg］ 表１１に記した血漿濃度対時間のプロフィールから分かるように、より微細な粒径バルク薬剤物質を含む製剤は、サンプリングした全ての時点で、より高い血漿濃度の全ラロキシフェンを与えた。より微細な粒径をもつ製剤から得られる優れた吸収は、その試験から得られた薬物動態学的パラメーターの以下の要約で説明するように、吸収の速度と程度の両方に反映される。 ［図：0001432287000021.jpg］ 示した相違は、統計的分析に基づいて有意であることが見出された(ＡＵＣ、ｐ＜０.００５及びCmax、ｐ＜０.０２)。このデータは、バイオアベイラビリティに対するその影響についての、粒径分布の重要な性質のさらなる証拠である。 その試験はまた、インビトロにおける溶解法の識別能力とインビボにおける吸収に対するその関係も確かめる。再度、インビトロにおける溶解プロフィールで観察された相違を、インビボにおける吸収の相違に置き換えた。 先の研究と得られた物理的性質データに基づいて、粒径規格を確立した。本発明は、レーザー光回折により測定される平均粒径が約２５ミクロン未満であるベきことを提供する。加えて、その粒子の９０体積％は、５０ミクロンより下であるべきであり、これは、分布の特徴付けを可能とする。好ましくは、その径が約５～約２０ミクロンであって、その粒子の９０％が約３５ミクロン未満の径を有する。この範囲を正当化するために、バルクロットをピン摩砕により製造して、入手できる極限の試料を製剤化した錠剤に製造して、インビトロにおける溶解を試験した。ある試験では、ラロキシフェン塩酸塩の６つのバルクロット(約１kg)を得て、臨床第III相試験で利用される錠剤の代表的な６０mgのラロキシフェンＨＣlの製剤化した錠剤に製造した。利用したロットに関する粒径データを以下の表１２に要約する。 表１２ （粒径は全て、ミクロン単位である。） ［図：0001432287000022.jpg］ 錠剤に製剤化した、これらの６つのバルクロット全てに関する０.１％水性ポリソルベート８０中での溶解プロフィールは、全ての場合において同等である。 加えて、ロットは全て比較的速い溶解プロフィールを示し、２０分で９０％以上が溶解した。 表１３ 溶解した％－コア錠剤からのラロキシフェン塩酸塩 ［図：0001432287000023.jpg］ ・・・ ７つの異なった粒径分布のバルク薬剤を用い、各々を、さらにまた、６０mgの錠剤に製剤化して、別の同様の試験を行った。これらのロットに関する粒径データを表１４に要約する。 表１４ （粒径は全て、ミクロン単位である。） ［図：0001432287000024.jpg］ 錠剤に製剤化した、これらの７つのバルクロットに関して、０.１％水性ポリソルベート８０中で集めた溶解データを以下の表に記す。 表１５ 溶解した％－ラロキシフェン塩酸塩 ［図：0001432287000025.jpg］ 先の一連の粒径分布でのように、これらの粒径分布で得られた同等な溶解プロフィールは、本発明に記す粒径に関する範囲の裏付となる。インビトロにおける溶解とインビボにおける吸収との間の関係が示されると、本特許で請求する粒径分布範囲が、驚くほど一貫したインビボにおける吸収／バイオアベイラビリティ特性を与えるであろうという結論に達する。」（７頁６行～１８頁１３行） （己１４－ｈ）「製剤例 １３： ［図：0001432287000026.jpg］ ・・・ 製剤例 １６： ［図：0001432287000027.jpg］ ・・・ 製剤例 ２３： ［図：0001432287000028.jpg］ ・・・ 製造例 ２４： ［図：0001432287000029.jpg］ ・・・ 製造例 ２５： ［図：0001432287000030.jpg］ 」（２８頁７行～３５頁下から４行） ３２ 己１５の記載事項 （己１５－ａ）「１．基本構造式 ・・・ を有し、粒状形であり、かつ約５μｍ～約２０μｍの平均等価球体積直径を有し、その９５％が約５０μｍより小さい粒度を有する、２α－シアノ－４α，５α－エポキシ－３－オキソステロイド。」（特許請求の範囲第１項） （己１５－ｂ）「本発明は、コントロールされた粒度の２－シアノ－４，５－エポキシ－３－オキソステロイド類およびそれらの組成物に関する。 ・・・ これらのステロイド類の臨床的使用において直面する問題は、変動性の、予測不可能な吸収特性、血液レベルおよび生物有効性（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）であった。それゆえ、たとえば、トリロスタンの従来の製剤の臨床的使用の結果は、完全には満足すべきものではなかった。本発明によるコントロールされた粒度の２－シアノ－４，５－エポキシ－３－オキソステロイド類およびそれらの組成物を提供することにより、これらの問題は克服される。 化合物の面において、本発明は、基本構造式・・・を有し、粒状形であり、かつ約５μｍ～約２０μｍの平均等価球体積直径を有し、その９５％が約５０μｍより小さい粒度を有する、２α－シアノ－４α，５α－エポキシ－３－オキソステロイドに、関する。（２頁左下欄３行～３頁左上欄５行） （己１５－ｃ）「粒子の９５％以上の大きさについての限定は、本発明の粒状化合物を、微粉砕または粒度の減少法、たとえば、現在入手可能な種々の微粉砕装置、たとえば、ハンマー、ピンまたは流体エネルギーミルを利用することにより、大きさを減少されたすべての粉末において見られる大きさな広い変動のために、広い大きさの分布を示す粒子と区別するために、追加的に必要な補助的限定である、ことを微粉砕法の知識をもつ人はもちろん理解するであろう。」（３頁右下欄１０行～下から２行） （己１５－ｄ）「生物学的有効性の試験 ６０ｍｇのカプセル剤を、実施例１におけるように、湿式造粒技術により、（１）約１０μｍの平均等価球体積直径を有する粒子（粒子の少なくとも約９５％は約５０μｍよりも小さい粒度を有する）、（２）約４５μｍの平均等価球体積直径を有する粒子、および（３）１００μｍより大き平均等価球体積直径を有する粒子からなるトリロスタンのバッチを用いて調製した。 ・・・ これらの結果が示すように、血漿のトリロスタンおよび代謝物の濃度は、使用するトリロスタンの濃度に依存し、最小の粒度の材料、すなわち、本発明による材料は最高の血漿濃度を生ずる。」（７頁左上欄２行～左下欄８行） ３３ 戊４０の記載事項 （戊４０－ａ）「要約 グリベンクラミドの胃腸からの吸収は限定的である。そのため、薬物の吸収を高め、それにより成人発症糖尿病を患うウサギ及びヒトボランティアにおけるＢＳＬ低下を強化するために、異なる濃度のラウリル硫酸ナトリウム及びツイーンＲ８０を錠剤製剤に配合した。界面活性剤は、錠剤製剤において高濃度に含まれると、ウサギと糖尿病患者の双方においてＢＳＬ低下の速度と程度を強化することが判明した。」（８５１頁「要約」） （戊４０－ｂ）「はじめに グリベンクラミド（ＨＢ４１９）は、スルホニル尿素系血糖降下薬であり、成人発症糖尿病患者の治療に有効であることが実証されている１。この薬は、英国薬局方（Ｂ．Ｐ．）２に収載されており、また、他の文献でも詳細に説明されている３，４。この薬は、人間と動物において強力な血糖降下作用を有している５－７。この薬は、水にほとんど溶けず、経口投与された場合、消化管から吸収されるのは４５％のみである８。 この薬物の水溶性と消化管からの吸収性を高めるため、ラウリル硫酸ナトリウムとツイーンＲ８０を様々な濃度で錠剤製剤に配合した。錠剤崩壊剤としてＮｙｍｃｅｌ ＺＳＢ－１６を使用した。ウサギの血糖値（ＢＳＬ）を測定することで、治療効果の観点から薬物の生体内利用率を評価した。 糖尿病患者における２４時間にわたる薬物の急性効果と、臨床現場における血糖降下剤としての価値に主眼を置いた報告が議論された９。したがって、２４時間にわたる治療効果を測定するために、成人発症糖尿病を患うボランティアを対象に、本薬物の最適な製剤を用いた臨床試験が実施された。」（８５２頁「はじめに」） （戊４０－ｃ）「界面活性剤を含む錠剤から放出される薬物の治療効果に関する生物学的利用能は、ウサギにおけるＢＳＬの低下を測定することで研究された。結果を表３及び表４に示す。ＧＳＬＳ－１からＧＳＬＳ－４のバッチの錠剤におけるラウリル硫酸ナトリウムの濃度の増加は、ＢＳＬの低下を促進することがわかった。ＧＳＬＳ－１バッチの錠剤におけるＢＳＬ低下の速度と程度は、溶液よりも小さいことを示した。ＧＳＬＳ－２とＧＳＬＳ－３のバッチの錠剤は、低下の速度と程度の双方において、溶液との有意差を示さなかった（Ｐ＞０．０５）。しかし、ＧＳＬＳ－４バッチの錠剤は、溶液よりも優位に高いＢＳＬ低下速度と程度を示した（Ｐ＜０．０１）。」（８６０頁１～１４行） ３４ 乙１１の記載事項 （乙１１－ａ）「 ［図：0001432287000031.jpg］ 」（７９頁の表３－３－５） ３５ 乙１４の記載事項 （乙１４－ａ）「第４章 医薬品添加物と処方設計」（１０２頁上部） （乙１４－ｂ）「（２）崩壊剤の種類 トウモロコシデンプン，カルメロースカルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナトリウムなどがよく使用されている。 ・・・ （２）結合剤の種類 ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポビドン，トウモロコシデンプン，メチルセルロースがよく使用されている。」（１０２頁２～５行、１０３頁下から７行～５行） （乙１４－ｃ）「（ａ）粉砕 粉砕は，固体試料に衝撃，圧縮，摩擦などの機械的な外力を加えて粒子径を小さくする操作であり１０，１１），その目的は，粒子径を小さくし，溶解速度を大きくする，難水溶性薬物の経口吸収性を改善する１１），混合状態を均―にする１３，１４），打錠時の成形性を高めることなどである。 一般に粉砕・微細化された粉体は表面エネルギーが高く，静電気の影響を受けやすく付着凝集性も高くなるので，取扱いは煩雑となる。また，結晶状態の変化に伴い安定性の低下を来す場合もあるので，製造工程に粉砕操作を組み入れる場合には，製剤品質への影響を見極めることが必要である。」（５１頁下から１２行～下から４行） ３６ 乙１５の記載事項 （乙１５－ａ）「微細化によりバイオアベイラビリティーを改善できることが多くの難溶性薬物，たとえばフェニトイン（phenytoin)３），ニトロフラントイン(nitrofurantoin)４）），ベノキサプロフェン（benoxaprofen)５）など６，７）で報告されている。図７－２は，グリセオフルビン（griseofulvin）の粒子径が小さくなり，比表面積が大きくなるのに伴いバイオアベイラビリティーが増大することを示している８）。粒子径によりバイオアベイラビリティーに2倍以上の差が認められている。しかし，微粉になればなるぼど凝集が起こりやすく，粉砕により水に接する表面積（有効表面積）が逆に小さくなり，溶解速度が小さくなることがある。特に疎水性物質は凝集性が強い。図７－２に示すように，グリセオフルビン微紛砕品は未粉砕品に比べ逆に溶出速度が低下している９）。ここに，界面活性剤が存在すると，微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され，粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなる。また、この例では界画活性剤の可溶化効果も認められている。」（１６８頁下から９行～１６９頁２行） （乙１５－ｂ）「 ［図：0001432287000032.jpg］ 」（１６９頁図７－１）（当審注：乙１５は甲１６と同一の文献である。） ３７ 乙１７の記載事項 （乙１７－ａ）「界面活性剤の場合，バイオアベイラビリティへの影響に関しては非常に複雑で予想が困難である．薬物の吸収率を増大させる場合と減少させる場合が見受けられる．吸収への影響に関する一般的な考え方は，（１）溶解度あるいは溶出速度の増大，（２）生体膜の変化による膜透過性の増大，（３）ミセル形成による薬物の可溶化が起こり遊離の薬物の減少によるバイオアベイラビリティの低下などである． 界面活性剤によるバイオアベイラビリティの改善例として，Ｐｒｅｓｃｏｔｔらは，フェニトインの懸濁液中の粒子径と界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０の添加効果を検討した．粒子の比表面積とバイオアベイラビリティが相関することを明らかにすると共に，微粒子（７５μｍ以下）にＴｗｅｅｎ８０ ０．１％を添加することにより更にバイオアベイラビリティが増大することを示した３８）．」（６４頁１行～９行、当審注：（１）～（３）は、それぞれ○の中に１～３を示す。） ３８ 乙２０の記載事項 （乙２０－ａ）「また界面活性剤が形成するミセル中に薬が取り込まれた場合には，ミセルは消化管膜を通過しにくいので，薬の吸収が阻害される．」（２３３頁１５行～１７行） ３９ 乙２１の記載事項 （乙２１－ａ）「本発明は、ヒト及び家畜の治療に使用できる新規で安定な医薬組成物に関し、より詳細にはレイン及びジアセチルレイン（ジアセレイン）に適応し、活性成分のバイオアベイラビリティを実質的に向上した、新規なガレヌス製剤に関する。 ・・・しかしながら、レイン及びジアセレインは、水及びアルコールに実質的に不溶であるという欠点がある。さらに、ジアセレインは、経口経路で投与されてもよいが、消化管で完全には吸収されず、この不完全な吸収により、望ましくない副作用、例えば緩下作用を生じることがある。 ・・・ さらに、物質の可溶化及び／又は湿潤性は、一般的に活性成分のバイオアベイラビリティを促進する効果を有する界面活性剤による処理によって向上できることが知られている。また、ある種の水溶性ポリマーの存在下で不溶性活性成分を粉砕すると生成物の溶解性及びバイオアベイラビリティが向上することも知られている（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７６）６５，１４８４～１４８８頁）。 ・・・ 特許ＥＰ－Ａ－３３０，５３２は、ラウリル硫酸ナトリウムの存在下でのフェノフィブレートの共超微粉砕を記載している。一方、Ｍ．Ｏｔｓｕｄａら（Ｊ．Ｐ．Ｓ．８４（１９９５），１４３４～１４３７頁）は、界面活性剤の存在下でのフェニトインの超微粉砕を検討し、フェニトインの溶解性は、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸のスクロースエステル等の界面活性剤との共超微粉砕の場合には向上しないのに対し、デオキシコール酸ナトリウムとの共粉砕の場合には、粉末混合物と比較して３０倍となることを示した。 さらに、たとえ界面活性剤や糖の存在下での物質の超微粉砕又は粉砕によりその溶解性が増加できるとしても、これらのパラメータは必ずしも十分ではない。 例えば、超微粉砕したプロゲステロンのバイオアベイラビリティは、十分ではなく、例えば、カルナウバワックスに分散することにより向上させなければならない。このような方法は、ＷＯ－８９，０２７４２に記載されている。 このように、超微粉砕又は粉砕により処理した物質の性質、特にその溶解性及びそのバイオアベイラビリティは予測できず、相反する結果が得られることがあると思われる。さらに、同一のガレヌス製剤処方で、ある物質では良好な結果を示し、別の物質では反対の結果を示すことがある。 本発明の要旨は、経口、直腸又は皮膚［経皮（パーキュテーネアス又はトランスダーマル）］経路による投与用ジアセレインを主薬とする、向上したバイオアベイラビリティを有する新規で安定な医薬組成物、より詳細には、炎症性疾病の治療用の前記医薬組成物にある。 本発明の医薬組成物は、レイン若しくはジアセレイン又はそれらの薬学的に許容される塩類若しくはエステル類の一つと、ラウリル硫酸ナトリウムとを、重量比３：１～３０：１で共超微粉砕して含んでなることを特徴としている。」（１頁３行～３頁２３行） ４０ 乙２２の記載事項 （乙２２－ａ）「界面活性剤 界面活性剤surface active agent, surfactantは，製剤添加物中もっとも重要なものの一つであり，いろいろな目的で液剤，半固形および固形製剤などほとんどすべての投与剤形に使用される． 界面活性剤が，ある種の薬物の吸収と効果の発揮に重要な役割を果たすことは，文献に明らかである．しかし，その役割がどんなものかということになると，非常にあいまいであって，活性剤の共存により吸収が増強されると主張する報告もかなりあるし，活性剤が薬物吸収を遅らせるという報告もほぼ同じくらい発表されている１１５）．これは，薬物吸収や膜透過に対する界面活性剤の影響が画一的でなく，いろいろな変動因子が関係しているからであり，上に述べたようなちがった結論がでてもおかしくないことを知るには，各因子の影響の仕方と影響の程度とをくわしく検討する必要がある．関係因子としては， （１）活性剤の濃度 （２）活性剤の化学的性質 （３）活性剤が生体膜に影響を与える可能性 （４）活性剤自体が薬理効果をもつ可能性 （５）活性剤と製剤中の添加物あるいは成分薬物が相互作用する可能性 などがあげられる．これらはたがいに反対の影響を与えることが多く，実際に薬物吸収に対してあらわれてくる影響は，各因子の相対的な影響の強さに支配されることになる．」（６６頁４行～２３行） （乙２２－ｂ）「吸収に対する活性剤濃度の影響をはっきり示した例に，キンギョを用い各種の物質の吸収を検討した報告がある１１６）．それによれば，ペントバルビタールpentobarbitalと セコバルビタールsecobarbitalの吸収速度は，非イオン性活性剤ポリソルベート８０を飼育槽内の液中に低濃度に加えた場合は，増加し，高濃度に加えた場合は，減少している．図２３はセコバルビタールについてのデータである． ポリソルベート８０が高濃度のとき，バルビツール酸誘導体の吸収が遅れる理由はつぎのモデルで説明できる． （１）ミセル溶液は２相からなる． （２）ミセル相と水相間の薬物の分配係数は一定で，薬物濃度に関係しない． （３）ミセル中に入った薬物は，ほとんど吸収されない． すなわち，ミセル相中の薬物は吸収に利用できないから，活性剤の濃度が高いほど薬物の有効濃度は見かけの濃度より低くなり，吸収速度の低下が起こる．」（６７頁１９行～６８頁５行） （乙２２－ｃ）「薬物自体の性質によって，活性剤の影響のしかたがちがってくることもある．たとえば，ラウリル硫酸ナトリウムsodium lauryl sulfateまたはポリソルベート80は，ヨウ化カリウムの吸収速度を４～５倍増加させるが，同じミセル濃度でもヨードホルムiodoformおよびトリヨードフェノールtriiodophenolの吸収速度は下がることが知られている１１７）．吸収が早くなるのは活性剤の粘膜に対する分散および湿潤作用のためであり，遅れてくるのはミセル形成による可溶化が起こり，吸収に利用される割合が下がるからである．ヨウ化カリウムの場合は極性が大きすぎて，ミセル相互作用すなわち，可溶化が起こらず，吸収の遅れをきたさない． 界面活性剤による吸収増強は，生体膜に対する影響を介して起こるとはかぎらない．剤形に対する影響や薬物そのものの溶解速度に対する影響が関係して吸収がよくなることもある．すなわち，活性剤の界面張力低下作用により，溶液は効果的に固形製剤を濡らし，より接触がよくなるから，活性剤を添加して薬物の溶解有効表面積を増し，溶解および吸収速度を増すことができる．なお，“濡れ”の作用wetting effectはcmc以下の希薄な活性剤溶液においても認められる． また，界面活性剤溶液の濃度がcmc以上のときに，吸収の増加が起こることもある．溶解と吸収は動的な過程だから，溶解した薬物の一部が非吸収型として拘束されていたとしても，なんらかの理由によって薬物の溶解速度を増加できれば，吸収速度も増してくるわけである．図２４は，このような場合の薬物の動きを模型的に示したものである．吸収速度（速度定数ｋ４）は胃腸管液中の非結合性薬物（Ｕ）の濃度に比例しており，ミセルが存在しないときのＵの出現速度は薬物の溶解速度（速度定数ｋ２）に左右される．したがってｋ２<<ｋ４ならば，吸収は溶解速度律速となる． いま，生体液に充分量の活性剤を加え，ミセル溶液が生成したとすれば，液中における薬物の総濃度は，溶解速度の増加とともに増すであろう．ミセル相から非ミセル相への薬物の分配は迅速だから，Ｕの出現速度は溶解速度の増しかたとほぼ同程度に増加し，吸収速度もこれに比例して増加することになる．」（６８頁１８行～７０頁２行） （乙２２－ｄ）「 ［図：0001432287000033.jpg］ 」（６９頁図２４） ４１ 乙２３の記載事項 （乙２３－ａ）「（ｂ）薬物に対する影響 M.S.Samaligy３１）らは，Sensit（フェンジリン）の塩基に対する界面活性剤の影響を調査し，ラウリル硫酸ナトリウム，ツイン８０，ツイン２０，スパン８０の順に放出パラメータが増加し，in vivoでの最高血中濃度到達時間（Tmax）は，このin vitroの結果と相関性のあることを報告している（図－8，9）。 Sensitは水に不溶の白～微桃色の粉末で，塩基の場合の放出性は塩酸塩よりも低い。このように水に難溶性の薬物は界面活性剤の添加でその放出性が改善できるが，金子３０）らはこれを次のように説明している。すなわち，図－10において，主薬が難溶性で処方した量が分泌液中に完全に溶けきらない場合，界面活性剤のcmc以上，可溶化濃度以下の添加（図－10のS2）では，主薬の溶解量は増加し，これとともに吸収も増加する。この場合，ミセルに包含された薬物は吸収されにくいが，遊離の薬物と可逆的な平衡関係にあり，遊離の薬物の吸収に伴いミセル中より新たに薬物が放出されることになる。しかしながら，過量（図－10のS3以上）の界面活性剤の添加は，ミセルに包含される薬物の割合を増やし，吸収の低下を起こすことになる。 掛見３５）らはラットを用いたin situの還流実験で，テトラサイクリン，スルファミン，イソニアジドおよびサリチル酸に対する界面活性剤の影響を調べ，ポリソルベート80はサリチル酸，テトラサイクリンの吸収を減少させ，また，塩化ベンゼトニウムはサリチル酸の吸収を減少させることを報告している。一般的にin situ還流法やループ法の場合，薬物を溶解状態で注入することが多く，この場合には界面活性剤のcmc，可溶化濃度を考慮した実験系を組む必要がある。この他，薬物によっては界面活性剤の影響を受けないとの報告もあり，界面活性剤含有のSulfanylamide錠では，犬を用いた吸収実験でそれを含有しないものとの間に差が認められていない１９）。 いずれにしても界面活性剤の薬物吸収に与える影響を調査する場合，１つの実験系で得られた結果ですべてを判断することは非常に危険であり，主薬および界面活性剤の物理化学的性質，生物学的性質，製剤特性，バイオアベイラビリティー等総合的な検討を行った上で評価すべきであろう。 （ｃ） 特許から見た利用例 吸収改善を目的として固形製剤に界面活性剤を応用した代表的な特許を表－9に示す。ニフェジピン，ユビデカレノン（CoQ10）等の難吸収性薬物の吸収性を改善したものが多いが，これらの中から以下に2～3紹介する。」（２０６頁左欄１５行～２０７頁右欄５行） （乙２３－ｂ）「 ［図：0001432287000034.jpg］ 」（２０６頁図－１０） ４２ 乙２４の記載事項 （乙２４－ａ）「ラット小腸還流法を用いて、各種界面活性剤の薬物吸収に及ぼす影響を検討した。被験薬としてテトラサイクリン(TC)、スルファニルアミド(SF)、イソニアジド及びサリチル酸(SA)を用い、界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート80(PS-80)、モノステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースを用いた。 その結果、(1)界面活性剤のイオン的性質が吸収に大きく影響する、(2)TCの吸収速度はSLS、塩化ベンゼトニウム又はスクロースエステルの存在により加速される、(3)PS-80はSAとTCの吸収を著しく低下させる、(4)塩化ベンゼトニウムはSAの吸収を低下させる、(5)試験した濃度内のスクロースエステルは試験したすべての薬物の吸収を低下させないことがわかった。」（１２１０頁「要約」１行～１１行） （乙２４－ｂ）「一般に界面活性剤はそのまま医薬品として用いられることはまれで，乳化剤，溶解補助剤，懸濁化剤など種々のagentとして製剤中に配合されるものが多い．同一薬品を処方する場合であっても，そこに配合される界面活性剤の種類によってはその利用率がいちじるしく変化し，ある界面活性剤によっていちじるしく吸収が促進されるものが，他の界面活性剤の配合によって抑制され，全く逆の効果をさえ生ずる場合も考えられる. 医薬品の吸収におよぼす界面活性剤の影響についてはこれまでに多くの報告が見受けられるが，軟膏剤，坐剤など薬品の放出が吸収の律速段階となっているものが大部分で，消化管からの吸収についても多くの場合，水に難溶な薬品，色素類，特殊な転送機構を持った栄養物質などに限られ，医薬品について同一条件下で異なったタイプの界面活性剤を用い，比較検討された例は少ない．」（１２１０頁の日本語部分の１行～８行） （乙２４－ｃ）「Fig.1～5はその結果を示すもので，界面活性剤を加えない対照の吸収率を1とした場合の各薬品の吸収率の比を縦軸に，界面活性剤の濃度を横軸にとりプロットしたものである．なお吸収率は還流前および還流後のおのおのの薬品の量を求めその差から%として算出した. Fig.1はラウリル硫酸ナトリウム(SLS)添加の影響を示すものでTCの吸収率がSLSの濃度が増加するにつれ増しているほかは， SF INH, SAとも，SLSの影響はほとんど認めることはできなかった.」（１２１１頁１行～６行） （乙２４－ｄ）「 ［図：0001432287000035.jpg］ 」（１２１１頁図１～４、当審注：Ｆｉｇ．１．の四角囲いは被請求人が付したものである。） ４３ 乙２５の記載事項 （乙２５－ａ）「【０００６】従来、このような水に溶けにくい化合物の製剤化について、溶出性を改善するための様々な技術が報告されている。しかしながら、ある特定の化合物の溶出性を改善するために、どのような方法が適しているか、そして、どの程度溶出性が改善され得るかの問題は、その化合物が有する種々の物理的特性（例えば、結晶形、粒子径等）及び化学的特性（官能基の種類、数等）に依存しており、実際に、種々の方法によりその化合物を含有する種々の製剤を調製し、その製剤を評価することによって初めて解決される問題である、というのが実際である。」（【０００６】） ４４ 乙２６の記載事項 （乙２６－ａ）「結晶性、多形性、及び水和物、溶媒和化合物、包接物などの分子付加物が関連する原薬の物理的特性は、現在、詳細な評価を必要とする重要因子として認識されている。これらの特性は、製剤における原薬の安定性及び生物学的利用性を最適化するため、徹底的に調査される。 粒子径、粒子形状、表面特性、粉末かさ密度などの原薬の物理的特性は十分調査されておらず、おそらく十分な理解も得られていない。これらの特性は、固形製剤の製造工程で用いられる粉末混合、湿式造粒、圧縮などの単位操作に影響を及ぼす可能性がある。これらの特性の作用を評価し、製剤の性能に対する影響を明らかにすることが重要である。合理的な方法が採用されたら、物理的特性の調節を導入することが重要である。このような調節により、高品質規格を満たす製剤の製造工程において原薬の安定した性能を確保することができる。 本稿は、製剤性能に対する粒径分布及び粒子形状の影響について検討する。原薬の水溶解度及び製剤内の原薬濃度は重要なパラメータであり、製薬の最適性能を得るためには、原薬の粒径分布及び粒子形状調節の根拠を確立する前に検討、評価されるべきである。ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解性、ｉｎ ｖｉｖｏ吸収性のほか、水和性、含量均一性、顆粒密度、造粒及び凝集の全工程、成形性を含む製造性パラメータなどの製剤性能基準について評価する必要がある。 原薬の水溶解度（０．１ｍｇ／ｍＬ未満：ほとんど溶けない～１００ｍｇ／ｍＬ以上：溶けやすい）（Ｉ）及び製剤内の原薬濃度（１％～９０％以上）に関連付けて行った本稿のケーススタディについて、その概要を表１に示す。ほとんどのケースで、粉砕速度、ふるいサイズ又はその両方が異なる３つの粉砕手順を用いた。本研究では、直接ブレンドカプセルのほか、湿式造粒錠あるいは直接ブレンド錠のどちらかの剤形を対象とした。」（４４頁左欄１行～右欄最下行） ４５ 乙２７の記載事項 （乙２７－ａ）「【特許請求の範囲】 １．水性媒体への溶解性に優れ且つ消化管での吸収性に優れた、親水性担体中に分散した薬効物質の固体分散体の製造方法において、 環状アミドを有する非常に親水性の高い揮発性有機溶媒に薬効を有する有効成分を溶解し、得られる有機溶液を蒸発乾固させて、得られた共沈体を粉砕し、篩にかけ、製剤学的許容される賦形剤またはベヒクルを用いて希釈するかまたはそのまま使用することを特徴とする方法。 ・・・ ９．混合溶媒に界面活性剤を添加する請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。 ・・・」（特許請求の範囲） （乙２７－ｂ）「発明の分野 本発明は治療化学に関するものであり、特に製剤学の分野に関するものである。 本発明の対象は有効成分の消化管での吸収に優れた製剤の製造方法にあり、特に、消化管を介して迅速かつ多量に吸収可能な乾燥製剤の調製方法にある。 本発明の対象は、特に、水性媒体への溶解性に優れ且つ消化管での吸収性に優れた、親水性担体中に薬効物質を分散させた固体分散体の製造方法にある。 ・・・ 従来の技術 ・・・ 水に対する溶解度が低い薬剤や胃を通過する際にほとんど塩化されない薬剤は部分的にしか吸収されない。公知文献には非イオン性界面活性剤を添加したり、可溶化剤を添加して粒径を最適化することによって消化管における吸収を良くすることができるということが記載されている。 粉末製品の比表面積を増加させるマイクロ化法が問題解決法の１つであるが、この方法は懸濁液やゲルのような特定の製剤にしか有効でなく、問題の一般的な解決方法ではない。 界面活性剤の添加によって有効成分の溶解度を上げ、吸収速度を良くすることができるが、それによって必ずしも血中濃度が上昇するとは限らず、また、一定の結果を得るには大量（２５～５０％）の界面活性剤を添加しなければならない場合が多い。この消化管通過の向上は表面張力が下がって消化粘膜透過性が高くなることに起因するものと思われる。 ・・・ 出願人達の研究の結果、有効成分の湿潤性を向上させて且つ場合によっては固体分散物の保存中に生じ、時間の経過と供に溶解動力学を低下させる結晶成長現象を抑制する界面活性剤が有機溶媒中に含まれると、溶解速度がさらに上昇するということが示された。」（５頁３行～７頁１３行） ４６ 乙２８の記載事項 （乙２８－ａ）「【０００１】 【産業上の利用分野】本発明はシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体またはその薬理上許容される塩の溶出性を改善した製剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】従来より、水難溶性化合物の溶出性を改善する手段として、 １）粉砕により粒子径を減少させて溶出性を改善する方法（「医薬品の溶出」、Ｌｅｅｓｏｎ， Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ 編、永井恒司ほか訳、地人書館出版）、 ２）界面活性剤による可溶化または濡れ性の改善により溶出性を改善する方法（Ｗ．Ｌ．Ｃｈｉｏｕ 、 Ｓ．Ｊ．Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｎ．Ａｔｈａｎｉｋａｒ 、 Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． 、ｖｏｌ．６５、Ｎｏ．１１、 １９７６／１７０２－１７０４ ）、 ・・・ が既に公知である。 ・・・ 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】本発明のシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体は水難溶性であり、その低溶出性のために、化合物自体の懸濁液を経口投与した場合、消化管からの吸収性が悪い。 【０００６】従って、本発明のシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体の溶出性を改善するために、本発明者らはシクロペンタ［ｄ］ピリミジン誘導体について上記に記載の各方法を試みた。しかしながら、１）法による単なる粉砕による粒子径の減少では溶出性は改善されなかった。また、２）法による界面活性剤を用いての可溶化効果はほとんど無く、界面活性剤による溶出性改善効果は無かった。・・・ 【０００８】そこで、混合粉砕法の問題点である粉砕時間の短縮化を解決するために、本発明らは混合粉砕法について鋭意検討した結果、本発明を完成した。」（【０００１】～【０００８】） （乙２８－ｂ）「【００４１】なお、このようにして得られた製剤は種々の形態で人体に投与できる。例えば、経口投与製剤として通常知られている細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの種々の剤形が含まれる。また、必要に応じて、着色剤、矯味剤、賦形剤（例えば乳糖、白糖、澱粉、結晶セルロースなど）、崩壊剤（例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムなど）、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウムなど）等の適当な添加剤を加えることが出来る。」（【００４１】） ４７ 乙２９の記載事項 （乙２９－ａ）「難溶性微粒子の溶解速度に及ぼす粒子形状と粒子径の影響について研究した。グリセオフルビン、3つの異なる品質の硫酸バリウム、オキサゼパム、グリベンクラミドをモデル物質として選んだ。これらの物質は粒子径（1.8～3.8 μm）と粒子形状（丸みを帯びた等軸粒子から薄片状又は不規則な粒子まで）の両方が異なるため、溶解速度に対する複合効果を調べるために粒子径と粒子形状の異なる組み合わせを使用した。表面特異的溶解速度を、コールターカウンター法を用いて測定した。この値と平衡溶解度との比をすべての材料について計算し、微粒子の形状及びサイズとの関係を調べた。得られた結果から、難溶性薬物の溶解速度は粒子径だけでなく粒子形状にも関係していることが示された。同じ大きさの粒子では、薄片状や不規則性のレベルが高くなるにつれて溶解速度は低下した。この現象は、粒子が不規則になるにつれて平均流体力学的境界層の厚さが増すことで説明できる。したがって、表面形状因子と平均粒子径の積を用いて、これらの因子が難溶性薬物の溶出速度に及ぼす影響を検討した。」（３５頁「要約」） ４８ 乙３０の記載事項 （乙３０－ａ）「要約 セフロキシムアキセチル錠は、様々な市中感染の治療に効果があることが証明されている。小児用に懸濁液製剤が開発された。セフロキシムアキセチル製剤が生物学的に同等であるかどうかを判断するために、２つの研究が実施された。最初のランダム化２期間クロスオーバー研究では、２４人の健康な男性が、食後１２時間ごとに２５０ｍｇのセフロキシムアキセチル懸濁液及び錠剤製剤を７回投与された。各治療期間は４日間離れていた。血清及び尿の薬物動態パラメータの比較から、セフロキシムアキセチル懸濁液及び錠剤製剤は生物学的に同等ではないことが示された。最初の生物学的同等性研究の後、製造工程中に顆粒の均質性を保証するために、懸濁液に０．１％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）が添加された。その後のランダム化３期間クロスオーバー試験では、２４人の健康な男性が、ＳＬＳを含まない懸濁液、ＳＬＳを含む懸濁液及び錠剤の３種類のセフロキシムアキセチル製剤を２５０ｍｇずつ１回投与された。この場合も、各治療期間は４日間離れていた。薬物動態分析により、ＳＬＳを含む懸濁液とＳＬＳを含まない懸濁液は生物学的に同等である一方、ＳＬＳを含む懸濁液と錠剤の間には生物学的同等性は見られなかった。したがって、懸濁液にＳＬＳ界面活性剤を追加しても、製剤の生物学的利用能は変わらなかった。」（８４２頁「要約」） （乙３０－ｂ）「単回投与界面活性剤試験－ＳＬＳを含まない懸濁液、ＳＬＳを含む懸濁液及び錠剤の平均セフロキシム血清薬物動態パラメータと統計解析結果を表２にまとめた。３つの製剤の平均セフロキシム血清濃度対時間プロファイルを図２に示す。評価された薬物動態パラメータのいずれにおいても、２つの懸濁液間に有意差は認められなかった（表２）。いずれの懸濁液の単回経口投与後にも、尿中に排泄されたセフロキシムの量に有意差はなかった。２つの懸濁液の平均血清セフロキシム濃度対時間プロファイルはほぼ重なり合った（図２）。これらの結果は、懸濁液にＳＬＳを添加しても、製剤のバイオアベイラビリティに変化はないことを示している。」（８４４頁左欄１行～１４行） （乙３０－ｃ）「表２－健康成人におけるセフロキシムアキセチルのＳＬＳ無添加懸濁液、ＳＬＳ添加懸濁液及び錠剤の単回投与時の平均薬物動態パラメータ ［図：0001432287000036.jpg］ 」（８４３頁の表２） （乙３０－ｄ）「 ［図：0001432287000037.jpg］ 図２－健康成人におけるセフロキシムアキセチルＳＬＳ無添加懸濁液（○）、ＳＬＳ添加懸濁液（■）及び錠剤（●）の単回後のセフロキシムの平均血清中濃度。」（８４４頁図２） ４９ 乙３１の記載事項 （乙３１－ａ）「要約 ダナゾールは水に溶けにくい化合物（１０μｇ／ｍｌ）で、バイオアベイラビリティが低い。薬物結晶粒子サイズを２００ｎｍ未満に小さくして溶解面積を増やし、粒子を安定化させて消化管内での凝集を防ぐことによるバイオアベイラビリティへの影響を評価した。絶食した雄のビーグル犬でランダム化３者間クロスオーバー試験を実施し、３種類の製剤のダナゾールの絶対経口バイオアベイラビリティを比較した。検討した３種類の製剤は、Ａ、ナノ粒子ダナゾールの水分散液（平均粒子サイズ１６９ｎｍ）、Ｂ、ダナゾール－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢ）複合体、Ｃ、従来のダナゾール粒子の水懸濁液（平均粒子サイズ１０μｍ）であった。３種類の製剤は１週間間隔で投与（２００ｍｇ）され、４回目の試験ではダナゾール－ＨＰＢを３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。血漿サンプルは２４時間にわたって採取され、ＳＰＥ－ＨＰＬＣで分析された。各製剤の絶対経口バイオアベイラビリティは、同じイヌにおける経口ＡＵＣ値と静脈内ＡＵＣ値の比較によって決定され、２０ｍｇ／ｋｇの用量に標準化された。３つの製剤の絶対バイオアベイラビリティは、ナノ粒子ダナゾール、８２．３±１０．１％、シクロデキストリン複合体、１０６．７±１２．３％、従来のダナゾール懸濁液、５．１±１．９％であった。ナノ粒子分散液とシクロデキストリン複合体のバイオアベイラビリティには有意差がなく（Ｐ＝０．０５）、これはナノ粒子分散液が、従来のダナゾール懸濁液で観察される溶解速度制限バイオアベイラビリティを克服したことを示している。このアプローチは、溶解速度制限吸収を伴う多くの難溶性薬物に一般的に適用できるはずである。」（９１頁の「要約」） （乙３１－ｂ）「消化管を通過する間のｐＨの変動は、ラウリル硫酸ナトリウムのような電荷安定化懸濁化剤の使用を妨げることがある。胃のｐＨが低いと、陽イオン界面活性剤安定化剤の電荷が中和され、ナノ粒子の不可逆的凝集につながる可能性がある。ラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたダナゾールのナノ粒子は、模擬胃液にさらされると凝集する。」（９５頁右欄１４行～２２行） ５０ 参考文献Ａの記載事項 （Ａ－ａ）「（６）湿潤剤 薬物のぬれや溶出速度の改善に用いられる湿潤剤の使用状況を調査した結果を図４－２－１１に示す。・・・湿潤剤としては，おもに界面活性剤が使用されており，そのうちポリソルベート８０とラウリル硫酸ナトリウムが同数の５社ずつであった（図４－２－１２）。・・・。 ［図：0001432287000038.jpg］ 」（１２６頁） （Ａ－ｂ）「（５）湿潤剤 湿潤剤の使用はほぼ半数の７社であった（図４－２－１７）。使用される湿潤剤の種類を図４－２－１８に示す。ポリソルベート８０，ラウリル硫酸ナトリウムとともに，錠剤ではあげられていなかったステアリン酸ポリオキシル４０の使用が認められた。・・・。 ［図：0001432287000039.jpg］ 」（１２９頁） （Ａ－ｃ）「３ ぬれ性の改善 主薬の水へのぬれ性は，製剤の崩壊や主薬の分散および溶出などに大きな影響を与える。したがって，その製剤のバイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）に大きな影響を与えることが知られている。界面活性剤の添加は，主薬のぬれ性を改善する一つの手法である。しかし，界面活性剤の添加は，製剤の崩壊や主薬の分散および溶出を促進するが，一方ミセルの主薬の取込みによるバイオアベイラビリティーの低下，あるいは界面活性剤の生体膜への影響による薬物の膜透過性の変化などを引き起こす場合がある。 製剤添加剤によるぬれ性の改善は，難水溶性薬物のバイオアベイラビリティーを確保する製剤的手段の一つであり，実際の医薬品製剤にもしばしば応用されている。 図５－１－１０に示した例は，粉体をカプセルに詰めた場合の溶出であるが，界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを添加した場合のほうが明らかに溶出速度が向上している13)。・・・。 ［図：0001432287000040.jpg］ 」（１６２頁） ５１ 参考文献Ｂの記載事項 （Ｂ－ａ）「【請求項１】 イルベサルタンまたはその医薬的に許容しうる塩を約２０～約７０重量％および１または２種以上の医薬的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物であって、該組成物を配合した錠剤が、該錠剤に含まれるイルベサルタンまたはその塩の約８０％またはそれ以上が３０分以内に溶出するという溶出挙動を示す医薬組成物。」（特許請求の範囲） （Ｂ－ｂ）「・・・イルベサルタンの水への溶解度が低いこともまた、錠剤を小さくすることに関して解決すべき問題を提供し、すなわち錠剤のヌレ、崩壊、最終的な迅速かつ完全な薬物の放出を促進するために加える賦形剤の量が限定される。・・・。」（【０００２】） （Ｂ－ｃ）「本発明組成物で用いる「界面活性剤」は、錠剤のヌレの改良および／または溶出性の強化を行うことができる１または２種以上の化合物である。好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム(０.２～６重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)；およびポロクサマー類、特にポロクサマー１８８などのポリ(オキシエチレン),ポリ(オキシプロピレン)ブロック共重合体(１～６重量％の範囲で用いるのが最も好ましい)である。・・・。」（【００１４】） 第６ 取消判決の拘束力 特許無効審判事件の審決取消訴訟において審決取消しの判決が確定したときは、審判官は特許法１８１条２項の規定に従い当該審判事件について更に審理を行い審決をすることとなるが、審決取消訴訟は行政事件訴訟法の適用を受けるから、再度の審理ないし審決には、同法３３条１項の規定により、上記取消判決の拘束力が及ぶ。そして、この拘束力は、判決主文が導き出されるのに必要な事実認定及び法律判断にわたるものであるから、審判官は取消判決の上記認定判断に抵触する認定判断をすることは許されない（最三小平成４年４月２８日判決、民集４６巻４号２４５頁）。 １ 一次判決について （１）一次判決における本件発明 一次判決における本件発明は、平成３０年５月７日にされた訂正請求により訂正された特許請求の範囲に記載された事項により特定される以下のとおりのものである（一次判決４頁下から４行～７頁１４行）。 「【請求項１】 一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量の微粒子セレコキシブを含み，一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物であって，粒子の最大長において，セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ未満である粒子サイズの分布を有する製薬組成物。 【請求項２】 前記粒子の最大長において，前記セレコキシブ粒子のＤ９０が１００μｍ未満であることを特徴とする請求項１に記載の製薬組成物。 【請求項３】 前記粒子の最大長において，前記セレコキシブ粒子のＤ９０が４０μｍ未満であることを特徴とする請求項２に記載の製薬組成物。 【請求項４】 前記粒子の最大長において，前記セレコキシブ粒子のＤ９０が２５μｍ未満であることを特徴とする請求項３に記載の製薬組成物。 【請求項５】 前記同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して最低約５０％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有することを特徴とする請求項１記載の製薬組成物。 【請求項７】 前記投与量単位は，錠剤，ピル，硬質若しくは軟質カプセル，ロゼンジ，サシェイ，又はパステルから選択されることを特徴とする請求項１乃至５の何れか一項記載の製薬組成物。 【請求項８】 前記賦形剤は薬剤学的に許容な希釈剤，崩壊剤，結着剤，加湿剤及び潤滑剤から選択される単位投与量のカプセル又は錠剤の形態であることを特徴とする請求項７記載の製薬組成物。 【請求項９】 （ａ）前記製薬組成物の約１０質量％乃至約８５重量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な希釈剤と， （ｂ）前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な崩壊剤と，及び （ｃ）前記製薬組成物の約０．７５質量％乃至約１５質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な結着剤とを含有することを特徴とする請求項８記載の製薬組成物。 【請求項１０】 前記製薬組成物の約０．４質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な加湿剤をさらに含有することを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１１】 前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有することを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１２】 前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有することを特徴とする請求項１０に記載の製薬組成物。 【請求項１３】 （ａ）前記希釈剤はラクト－スを含み，（ｂ）前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み，（ｃ）前記結着剤はポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１４】 ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の製薬組成物。 【請求項１５】 ステアリン酸マグネシウムを含有する潤滑剤をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の製薬組成物。 【請求項１６】 ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤と，ステアリン酸マグネシウムを含有する潤滑剤とをさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の製薬組成物。 【請求項１７】 シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患を治療するために，前記製薬組成物は被験者に好ましくは１日に１回又は２回経口投与することを特徴とする請求項１乃至５及び７乃至１６の何れか一項に定義される製薬組成物。 【請求項１８】 シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患の治療及び／又は予防処置での薬剤調製のための請求項１乃至５及び７乃至１６の何れか一項に定義される製薬組成物の使用。 【請求項１９】 前記状態又は疾患は，リウマチ様関節炎，骨関節炎又は痛みである請求項１８による使用。」 （２）一次判決による拘束力の範囲 一次判決は、本件発明が特許法第３６条第６項第１号に規定するサポート要件に適合するとした一次審決に対し、本件発明はこれに適合しないとして一次審決を取り消したものであるから、以下の事実認定及び法律判断につき拘束力が生じる。 （判示事項１－１）「本件明細書の発明の詳細な説明の記載及び本件優先日当時の技術常識から，当業者が，本件発明１に含まれる「粒子の最大長において，セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ未満」の数値範囲の全体にわたり本件発明１の課題を解決できると認識できるものと認められないから，本件発明１は，サポート要件に適合するものと認めることはできない。」（一次判決９５頁１～５行） （判示事項１－２）「本件発明２ないし４は，「粒子の最大長において，セレコキシブ粒子のＤ９０」の値の上限値は，本件発明１より低いものではあるが，本件発明１と同様に，本件明細書の発明の詳細な説明の記載及び本件優先日当時の技術常識から，当業者が，本件発明２ないし４に含まれる「粒子の最大長において，セレコキシブ粒子のＤ９０」の値の数値範囲の全体にわたり本件発明１の課題を解決できると認識できるものと認められない。 したがって，本件発明２ないし４は，サポート要件に適合するものと認めることはできない。」（一次判決９６頁４～１１行） （判示事項１－３）「本件発明５，７ないし１９（請求項５，７ないし１９）は，請求項１記載の製薬組成物を発明特定事項に含むものであるところ，本件発明１がサポート要件に適合するものと認めることができないことは前記(1)のとおりであるから，本件発明５，本件発明７ないし１９についても，サポート要件に適合するものと認めることができない。」（一次判決９６頁１３～１７行） （判示事項１－４）「４ 結論 以上によれば，原告ら主張の取消事由４は理由があるから，その余の取消事由について判断するまでもなく，本件審決は取り消されるべきである。」（一次判決９６頁下から４行～２行） なお、（判示事項１－４）の「取消事由４」は、サポート要件の判断の誤りである（一次判決８３頁１行）。また、一次判決中の「本件発明１」～「本件発明５」、「本件発明７」～「本件発明１９」は、上記（１）のとおり、平成３０年５月７日にされた訂正請求により訂正された特許請求の範囲の請求項１～５、７～１９に係る発明であり、当該訂正請求は、特許法第１３４条の２第６項の規定により取り下げられたものとみなされている。 ２ 二次判決について （１）二次判決における本件訂正発明 二次判決における本件訂正発明は、令和３年１０月８日にされた訂正請求により訂正された特許請求の範囲に記載された事項により特定される以下のとおりのものである（二次判決６頁１６行～７頁下から２行、別紙２）。 「【請求項１】 一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物であって、 セレコキシブ粒子が、ピンミルのような衝撃式ミルで粉砕されたものであり、 粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布を有し、 ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む 製薬組成物。 【請求項２】 一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物であって、 セレコキシブ粒子が、ピンミルのような衝撃式ミルで粉砕されたものであり、 粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍ未満である粒子サイズの分布を有し、 ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む製薬組成物。 【請求項４】 前記粒子の最大長において、前記セレコキシブ粒子のＤ９０が２５μｍ未満であることを特徴とする請求項２に記載の製薬組成物。 【請求項５】 前記同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有することを特徴とする請求項１記載の製薬組成物。 【請求項７】 前記投与量単位は、錠剤、ピル、硬質若しくは軟質カプセル、ロゼンジ、サシェイ、又はパステルから選択されることを特徴とする請求項１、２、４及び５の何れか一項記載の製薬組成物。 【請求項８】 前記賦形剤は薬剤学的に許容な希釈剤、崩壊剤、結着剤、加湿剤及び潤滑剤から選択される単位投与量のカプセル又は錠剤の形態であることを特徴とする請求項７記載の製薬組成物。 【請求項９】 （ａ）前記製薬組成物の約１０質量％乃至約８５重量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な希釈剤と、 （ｂ）前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な崩壊剤と、及び （ｃ）前記製薬組成物の約０．７５質量％乃至約１５質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な結着剤とを含有することを特徴とする請求項８記載の製薬組成物。 【請求項１０】 前記製薬組成物の約０．４質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含有することを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１１】 前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有することを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１２】 前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有することを特徴とする請求項１０に記載の製薬組成物。 【請求項１３】 （ａ）前記希釈剤はラクトースを含み、（ｂ）前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、（ｃ）前記結着剤はポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする請求項９に記載の製薬組成物。 【請求項１５】 ステアリン酸マグネシウムを含有する潤滑剤をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の製薬組成物。 【請求項１７】 シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患を治療するために、前記製薬組成物は被験者に好ましくは１日に１回又は２回経口投与することを特徴とする請求項１、２、４、５、７乃至１３及び１５の何れか一項に定義される製薬組成物。 【請求項１８】 シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患の治療及び／又は予防処置での薬剤調製のための請求項１、２、４、５、７乃至１３及び１５の何れか一項に定義される製薬組成物の使用。 【請求項１９】 前記状態又は疾患は、リウマチ様関節炎、骨関節炎又は痛みである請求項１８による使用。」 （２）二次判決による拘束力の範囲 二次判決は、本件訂正発明の特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第２号に規定する明確性要件に適合するとした二次審決に対し、本件訂正発明の特許請求の範囲の記載はこれに適合しないとして二次審決を取り消したものであるから、以下の事実認定及び法律判断につき拘束力が生じる。 （判示事項２－１）「本件明細書等に加え本件出願日（明確性要件の判断の基準時）当時の技術常識を考慮しても、「ピンミルのような衝撃式ミル」の範囲が明らかでなく、「ピンミルのような衝撃式ミルで粉砕」するというセレコキシブ粒子の製造方法は、当業者が理解できるように本件明細書等に記載されているとはいえないから、本件訂正発明は明確であるとはいえない。」（二次判決３５頁下から５行～３６頁１行） （判示事項２－２）「本件訂正後の請求項１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９の記載は明確性要件に違反するものであり、取消事由３は理由がある。」（二次判決３７頁５～７行） （判示事項２－３）「以上のとおり、取消事由３は理由があるから、取消事由４，５について判断するまでもなく、原告らの請求は理由があるから、本件審決中、本件特許の請求項１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に係る部分を取り消すこととし、主文のとおり判決する。」（二次判決５３頁１３～１７行） なお、（判示事項２－３）の「取消事由３」は、明確性要件に関する判断の誤りである（二次判決３２頁９行）。また、二次判決中の「本件訂正発明」、「本件訂正後の請求項１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９」に係る発明は、上記（１）のとおり、令和３年１０月８日にされた訂正請求により訂正された特許請求の範囲の請求項１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に係る発明であり、当該訂正請求は、特許法第１３４条の２第６項の規定により取り下げられたものとみなされている。 また、当審が審理及び審決を行う訂正発明は、一次判決における本件発明から減縮され、二次判決における本件訂正発明の「セレコキシブ粒子が、ピンミルのような衝撃式ミルで粉砕されたものであり」との発明特定事項は削除されており、一次判決及び二次判決が前提とする発明とは異なる発明となっている。 第７ 当審の判断 当審合議体は、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に係る特許は、無効理由ＩＶによって無効にすべきものと判断する。また、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に係る特許は、無効理由Ｉ～ＩＩＩによっては、無効にすることはできないと判断する。 その理由は以下のとおりである。 なお、事案に鑑み、無効理由Ｉ（明確性要件違反）、無効理由ＩＩＩ（新規性欠如）、無効理由ＩＶ（進歩性欠如）、無効理由ＩＩ（実施可能要件違反、サポート要件違反）の順に判断する。 １ 無効理由Ｉ（明確性要件違反）について 特許を受けようとする発明が明確であるか否かは、特許請求の範囲の記載だけではなく、願書に添付した明細書の記載及び図面を考慮し、また、当業者の出願当時における技術常識を基礎として、特許請求の範囲の記載が明確であるか否かという観点から判断されるべきである。 （１）訂正発明１について ア 訂正発明１は、以下の発明特定事項１～３からなる製薬組成物と捉えることができる。 （発明特定事項１）「一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物であって、」 （発明特定事項２）「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布を有し、」 （発明特定事項３）「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」 イ 訂正発明１の明確性について、上記発明特定事項ごとに検討する。 （ア）発明特定事項１について 「一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた」「微粒子セレコキシブ」は、微粒子セレコキシブが賦形剤と密に混合されたことを示し、「１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量」は、製薬組成物における微粒子セレコキシブの含有量を示しており、明確である。 「一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位」は、「経口運搬可能な」が、本件明細書【００４２】に定義されるように、「被験者の口を介して、被験者の胃腸管に投与すること」、「投与量単位」が、本件明細書【００４１】に定義されるように、「活性成分の１回の単位投与量を含む製薬組成物の部分」のことで、「錠剤又はカプセルのような個々の物品の形態」を意味するから、「一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位」は、明確である。 したがって、発明特定事項１は、明確である。 （イ）発明特定事項２について ａ 粒子サイズを規定する「Ｄ９０」とは、一般に、累積９０％粒子径を意味する。そして、本件明細書の【００１３】には、Ｄ９０について以下のとおり記載されている。 「【００１３】 さらに別の実施例では、組成物は、粒子の最長の大きさで、Ｄ９０が約２００μｍ以下であるように（サンプル粒子の９０％はＤ９０値よりも小さい）、セレコキシブ一次粒子サイズの分布を有する。」 したがって、発明特定事項２における「Ｄ９０」は、明確である。 ｂ また、セレコキシブ粒子の「粒子サイズ」に関して、本件明細書には、以下のとおり記載されている。 「【００２２】 本発明の組成物は微粒子の形態のセレコキシブを包含する。セレコキシブの一次粒子は、例えば、製粉若しくは粉砕により、又は溶液から沈殿させて生成させ、凝集して二次の集合体粒子が形成される。本願で利用する用語「粒子サイズ」とは、特に本願で指摘しない限り、一次粒子の最長の大きさのことをいう。粒子サイズは、セレコキシブの臨床的効果に影響を与える重要なパラメータであると考えられる。よって、別の実施例では、発明の組成物は、粒子の最長の大きさで、粒子のＤ９０が約２００μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは７５μｍ以下、さらに好ましくは約４０μｍ以下、最も好ましくは約２５μｍ以下であるように、セレコキシブの粒子分布を有する。通常、本発明の上記実施例によるセレコキシブの粒子サイズの減少により、セレコキシブの生物学的利用能が改良される。」 したがって、発明特定事項２における「粒子サイズ」は、「一次粒子の最長の大きさ」であることが明確である。 ｃ 上記ａ、ｂによれば、発明特定事項２の「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布」は、セレコキシブ粒子の一次粒子について、最長の大きさの累積９０％粒子径が３０μｍであることが理解できる。 したがって、発明特定事項２は、明確である。 （ウ）発明特定事項３について 本件明細書【００７５】、【００７６】には、「加湿剤」について、以下のとおり記載されている。 「【００７５】 加湿剤 セレコキシブは水溶液にかなり溶解しにくい。したがって、本発明の製薬組成物は、任意であるが、好ましくは、キャリア材料として、一つ又はそれ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含む。かかる加湿剤は、水と親和性があるようにセレコキシブを維持させるように選択することが好ましく、その状態が製薬組成物の相対的生物学的利用能を改善させると考えられる。単独で又は組合わせて利用される適当な加湿剤には、オレイン酸；モノステアリン酸グリセリン；ソルビタンモノオレイン酸エステル；ソルビタンモノラウリン酸エステル；トリエタノールアミンオレイン酸塩；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムがある。アニオン性界面活性剤である加湿剤が好ましい。」 「【００７６】 ラウリル硫酸ナトリウムは好ましい加湿剤である。」 上記記載によれば、加湿剤は、水溶液にかなり溶解しにくいセレコキシブについて、水と親和性があるようにセレコシキブを維持させるように選択される界面活性剤等の物質であり、アニオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムは好ましい加湿剤として記載されているから、発明特定事項３は、明確である。 ウ したがって、訂正発明１は明確である。 （２）訂正発明２について 訂正発明２は、訂正発明１の「Ｄ９０が３０μｍ」を「Ｄ９０が３０μｍ未満」とするものであるから、上記（１）と同様の理由により、訂正発明２は、明確である。 （３）訂正発明４、５、７～１３、１５、１７～１９について 訂正発明４、５、７～１３、１５、１７は、製薬組成物の発明であって、訂正発明１又は２において、Ｄ９０の値、生物学的利用能、投与量単位の形態、組成物を構成する成分、当該成分の含有割合、組成物の用途等をさらに特定するものである。 また、訂正発明１８は、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５の製薬組成物の、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患の治療及び／又は予防処置での薬剤調製のための、使用に関するものであり、訂正発明１９は、訂正発明１８における「状態又は疾患」をさらに特定するものである。 そして、これらの請求項におけるさらなる発明特定事項は、いずれも明確である。 したがって、訂正発明１又は２をさらに特定する訂正発明４、５、７～１３、１５、１７～１９は、明確である。 （４）請求人側の主張について ア 参加人日本ケミファの主張する無効理由Ｉ（明確性要件違反）について （ア）参加人日本ケミファの主張の概略は、以下のとおりである。 （弁駁書（令和６年６月２７日提出）１８頁１行～１６行） 訂正発明２及び４は、「セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍ未満」であって、数値範囲の上限のみが特定されているから、発明が明確でない。 （イ）参加人日本ケミファの主張について検討する。 訂正発明２及び４におけるセレコキシブ粒子は、粒径の下限が０より大きい値であることは自明であるから、訂正発明２及び４の「セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍ未満」は、「セレコキシブ粒子のＤ９０」が０μｍより大きく３０μｍより小さい値であることが明確に理解でき、数値範囲の上限のみが特定されていても、発明の範囲は明確である。 したがって、参加人日本ケミファの主張は、採用することができない。 イ 参加人ヘキサルの主張する無効理由Ｉ（明確性要件違反）について （ア）参加人ヘキサルの主張の概略は、以下のとおりである。 （弁駁書（令和６年７月１６日提出）６頁下から８行～５０頁８行、上申書（令和７年５月１６日提出）１１頁１行～２７頁１２行） 医薬品粉末の一般論として、粒度分布といえば個数分布基準ではなく体積（重量）基準分布が用いられるから、訂正発明におけるＤ９０とは、体積（重量）基準分布と理解するのが自然であるのに対し、被請求人は、個数分布基準によるものと主張し、二次審決でも個数分布基準によると判断しているから、結局、訂正発明のＤ９０が、個数基準分布か体積（重量）基準分布か不明確である。また、個数基準を用いる場合と体積（重量）基準を用いる場合とでは、同じ粉体であってもＤ９０の値は異なるから、「Ｄ９０が累積９０％粒子径を意味する」ことは当然の前提としても、訂正発明におけるＤ９０が、どの基準を用いたときの累積粒子径との趣旨なのかは特定されず、発明の範囲は明確ではない。 （イ）参加人ヘキサルの主張について検討する。 個数基準を用いる場合と体積（重量）基準を用いる場合とでは、同じ粉体であってもＤ９０の値は異なることがあるとしても、Ｄ９０が累積９０％粒子径を意味することが明確であることは、上記（１）イ（イ）のとおりであり、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布」は、セレコキシブの一次粒子について、最長の大きさの累積９０％粒子径が３０μｍであることが理解できるのであるから、訂正発明は、明確である。 したがって、参加人ヘキサルの主張は、採用することができない。 （５）まとめ 以上のとおり、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９は、明確であるから、無効理由Ｉ（明確性要件違反）は、理由がない。 ２ 無効理由ＩＩＩ（甲８記載発明に基づく新規性欠如）について 無効理由ＩＩＩ（甲８記載発明に基づく新規性欠如）の概要は以下のとおりである。 本件訂正前の請求項１、２、７、８、１７～１９に係る発明（訂正発明１、２、７、８、１７～１９に対応する）は、甲８に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであり、その特許は特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効にされるべきものである。 （１）甲８に記載された発明 甲８に記載された「４－［５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミド」（甲８－ａ）は、訂正発明における「セレコキシブ」に相当する。 そして、（甲８－ａ）、（甲８－ｃ）、（甲８－ｆ）及び（甲８－ｈ）の記載を踏まえると、甲８には次の発明（以下「甲８発明」という。）が記載されているといえる。 ［甲８発明］ 「以下の工程１～工程２によって得られるセレコキシブ結晶を投与経路に適切な１つ又はそれ以上の補助剤と合わせた錠剤又はカプセル剤の形態の経口投薬単位である製薬組成物。 工程１：１－（４－メチルフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタン－１，３－ジオンの調製 ４’－メチルアセトフェノン（５．２６ｇ、３９．２mmol）をアルゴン下で２５mLのメタノールに溶解して、メタノール中のナトリウムメトキシド１２mL（５２．５mmol）（２５％）を添加した。この混合物を５分間撹拌して、５．５mL（４６．２mmol）のトリフルオロ酢酸エチルを添加した。２４時間還流後、この混合物を室温に冷却して濃縮した。１００mLの１０％ＨＣｌを添加して、この混合物を４×７５mLの酢酸エチルで抽出した。この抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、８．４７ｇ（９４％）の褐色油状物を得て、これをさらに精製することなく次に進んだ。 工程２：セレコキシブの調製 ７５mLの無水エタノール中の工程１からのジオン（４．１４ｇ、１８．０mmol）に、４．２６ｇ（１９．０mmol）の４－スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩を添加した。この反応物をアルゴン下で２４時間還流した。室温に冷却して濾過後、この反応混合物を濃縮して、６．１３ｇの橙色の固体を得た。この固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、淡黄色の固体として３．１１ｇ（８．２mmol、４６％）の生成物を得た。」 （２）訂正発明１について ア 訂正発明１と甲８発明とを対比する。 甲８発明における「投与経路に適切な１つ又はそれ以上の補助剤」、「合わせた」及び「錠剤又はカプセル剤の形態の経口投薬単位である製薬組成物」はそれぞれ、訂正発明１における「一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤」、「密に混合させた」、「一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物」に相当する。 そうしてみると、訂正発明１と甲８発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ［一致点］一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させたセレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物。 ［相違点８－１］製薬組成物に含まれるセレコキシブの量が、訂正発明１では、「１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量」とされているのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 ［相違点８－２］製薬組成物に含まれるセレコキシブが、訂正発明１では、「微粒子セレコキシブ」であり、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布を有」する「セレコキシブ粒子」であるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 ［相違点８－３］製薬組成物が、訂正発明１では、「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」とされているのに対し、甲８発明では、かかる特定がなされていない点。 そして、上記相違点８－１～相違点８－３は、実質的な相違点であるから、訂正発明１は、甲８発明と相違しており、甲８に記載された発明ではない。 イ 請求人の主張について （ア）請求人は、甲８には、「本薬剤組成物は、約０．１～２０００mgの範囲で、好ましくは０．５～５００mgの範囲で、そして最も好ましくは約１と１００mgの間で活性成分を含有してよい。」と記載されているから（甲８－ｇ）、相違点８－１は、甲８に記載されており実質的な相違点ではないと主張している（弁駁書（令和６年６月２７日提出）１３頁１６行～１５頁下から３行）。 しかしながら、「１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量」と重複する「約１と１００mgの間」が記載されていても、その下限が１０ｍｇであることは記載されていないから、甲８には、「１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量」が記載されているということはできず、相違点８－１は、実質的な相違点である。 したがって、請求人の上記主張は、採用することができない。 （イ）請求人は、甲８の実施例２の再現実験によれば、セレコキシブ粒子のＤ９０は１５．２７～６７．０９μｍであり、Ｄ９０が３０μｍである場合が含まれていれば、３０μｍ以外の場合があるとしても新規性は否定されるべきであり、相違点８－２は実質的な相違点ではないと主張している（弁駁書（令和６年６月２７日提出）１６頁９行～１８頁下から５行）。 しかしながら、３０μｍになる場合も３０μｍにならない場合もあるのであれば、甲８の実施例２の、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍであるということはできず、相違点８－２は、実質的な相違点である。 したがって、請求人の上記主張は、採用することができない。 ウ 小括 よって、訂正発明１は、甲８に記載された発明ではない。 （３）訂正発明２について 訂正発明２は、訂正発明１におけるＤ９０の値「３０μｍ」を「３０μｍ未満」とするものである。 したがって、訂正発明２と甲８発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ［一致点］一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させたセレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物。 ［相違点８－１］製薬組成物に含まれるセレコキシブの量が、訂正発明２では、「１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量」とされているのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 ［相違点８－２’］製薬組成物に含まれるセレコキシブが、訂正発明２では、「微粒子セレコキシブ」であり、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍ未満である粒子サイズの分布を有」する「セレコキシブ粒子」であるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 ［相違点８－３］製薬組成物が、訂正発明２では、「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」とされているのに対し、甲８発明では、かかる特定がなされていない点。 そして、上記相違点８－１、相違点８－２’及び相違点８－３は、実質的な相違点であるから、訂正発明２は、甲８発明と相違しており、甲８に記載された発明ではない。 （４）訂正発明７、８、１７～１９について 訂正発明７、８、１７～１９は、いずれも訂正発明１又は２を直接又は間接的に引用するものであるから、訂正発明７、８、１７～１９を甲８発明と対比した場合にも、上記（２）、（３）のとおり上記相違点８－１、相違点８－２又は相違点８－２’、相違点８－３は存在する。 したがって、訂正発明７、８、１７～１９は、甲８発明と相違しており、甲８に記載された発明ではない。 （５）まとめ 以上のとおり、訂正発明１、２、７、８、１７～１９は、甲８に記載された発明ではないから、無効理由ＩＩＩ（甲８記載発明に基づく新規性欠如）は、理由がない。 ３ 無効理由ＩＩＩ（甲１５記載発明に基づく新規性欠如）について 無効理由ＩＩＩ（甲１５記載発明に基づく新規性欠如）の概要は以下のとおりである。 本件訂正前の請求項１、２、７、１８に係る発明（訂正発明１、２、７、１８に対応する）は、甲１５に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであり、その特許は特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効にされるべきものである。 （１）甲１５に記載された発明 甲１５の記載によれば、「ＳＣ－５８６３５」は、訂正発明における「セレコキシブ」に相当する（甲１５－ａ）。 そして、（甲１５－ａ）及び（甲１５－ｂ）によれば、甲１５には次の発明（以下「甲１５発明」という。）が記載されているといえる。 ［甲１５発明］ 「セレコキシブ３００ｍｇを含む経口投与用カプセル。」 （２）訂正発明１について 訂正発明１と甲１５発明とを対比する。 甲１５発明における「経口投与用カプセル」は、訂正発明１における「一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物」に相当する。 そして、甲１５発明におけるセレコキシブの含有量３００ｍｇは、訂正発明１における「１０ｍｇ乃至１０００ｍｇ」に包含される。 また、経口投与用カプセルには、有効成分だけではなく、一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤を密に混合させて封入することは技術常識であるから、甲１５発明における経口投与用カプセルに含まれるセレコキシブは、訂正発明１における「一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた」セレコキシブに相当する。 そうしてみると、訂正発明１と甲１５発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ［一致点］一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量のセレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物。 ［相違点１５－１］製薬組成物に含まれるセレコキシブが、訂正発明１では、「微粒子セレコキシブ」であり、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布を有」する「セレコキシブ粒子」であるのに対し、甲１５発明では、かかる特定はなされていない点。 ［相違点１５－２］製薬組成物が、訂正発明１では、「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」とされているのに対し、甲１５発明では、かかる特定がなされていない点。 そして、上記相違点１５－１及び相違点１５－２は、実質的な相違点であるから、訂正発明１は、甲１５発明と相違しており、甲１５に記載された発明ではない。 （３）訂正発明２について 訂正発明２は、訂正発明１におけるＤ９０の値「３０μｍ」を「３０μｍ未満」とするものである。 したがって、訂正発明２と甲１５発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ［一致点］一つ以上の薬剤的に許容な賦形剤と密に混合させた１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量のセレコキシブを含み、一つ以上の個別な固体の経口運搬可能な投与量単位を含む製薬組成物。 ［相違点１５－１’］製薬組成物に含まれるセレコキシブが、訂正発明２では、「微粒子セレコキシブ」であり、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍ未満である粒子サイズの分布を有」する「セレコキシブ粒子」であるのに対し、甲１５発明では、かかる特定はなされていない点。 ［相違点１５－２］製薬組成物が、訂正発明２では、「ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含む」とされているのに対し、甲１５発明では、かかる特定がなされていない点。 そして、上記相違点１５－１’及び相違点１５－２は、実質的な相違点であるから、訂正発明２は、甲１５発明と相違しており、甲１５に記載された発明ではない。 （４）訂正発明７、１８について 訂正発明７、１８は、いずれも訂正発明１又は２を直接又は間接的に引用するものであるから、訂正発明７又は１８を甲１５発明と対比した場合にも、上記（２）、（３）の相違点１５－１又は相違点１５－１’及び相違点１５－２が存在する。 したがって、訂正発明７又は１８も、甲１５発明と相違しており、甲１５に記載された発明ではない。 （５）まとめ 以上のとおり、訂正発明１、２、７及び１８は、甲１５に記載された発明ではないから、無効理由ＩＩＩ（甲１５記載発明に基づく新規性欠如）は、理由がない。 ４ 無効理由ＩＶ（甲８記載発明に基づく進歩性欠如）について 無効理由ＩＶ（甲８記載発明に基づく進歩性欠如）の概要は以下のとおりである。 本件訂正前の請求項１～１９に係る発明（訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に対応する）は、甲８に記載された発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないものであり、その特許は特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効にされるべきものである。 （１）訂正発明１について ア 訂正発明１と甲８発明との対比 甲８には、上記２（１）で認定したとおりの甲８発明が記載されている。 訂正発明１と甲８発明の一致点及び相違点は、上記２（２）アのとおりの一致点及び相違点８－１～相違点８－３である。 イ 相違点８－１の判断 甲８には、「投与される治療活性のある化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物により疾患症状を治療するための投薬法は、患者の年齢、体重、性別および健康状態、疾患の重篤度、投与の経路と頻度、および使用される特定の化合物を含む、種々の因子に依存し、従って、広く変化しうる。」との記載に続けて、「本薬剤組成物は、約０．１～２０００ｍｇの範囲で、好ましくは０．５～５００ｍｇの範囲で、そして最も好ましくは約１と１００ｍｇの間で活性成分を含有してよい。」と記載されている（甲８－ｇ）。 そうすると、甲８発明における製薬組成物に含まれるセレコキシブの量を、この記載に基づいて好適化して、「約１０ｍｇ乃至１０００ｍｇの量」とすることは、当業者が容易になし得たことである。 ウ 相違点８－２及び相違点８－３の判断 （ア）本件優先日当時の周知技術又は技術常識 ａ 粒子径及び界面活性剤と溶出速度及びバイオアベイラビリティーについて （ａ）甲７ 甲７には、薬物の溶解速度はその有効表面積に正比例し、粒子径を細かくして有効表面積を増加させると溶解速度が増大できること、薬物が疎水性で溶媒による濡れが劣る場合には粒子径を小さくすると凝集が起こり溶解速度が遅くなることがあること、界面活性剤であるポリソルベート８０（甲９２－ｅ参照）を加えると、溶媒が薬物粉末の表面をよく濡らすようになり，薬物は速やかに溶け、溶解速度は粉砕の程度に従って増大すること、薬物粒子径について、薬物の溶出速度に及ぼす影響を調べることが重要であることが記載されている（甲７－ａ～甲７－ｇ）。 （ｂ）甲１６ 甲１６には、経口製剤の有効性と安全性を保証するために薬物のバイオアベイラビリティーを考慮しなければならないこと、溶解速度が小さいため吸収が悪い難溶性薬物の溶解性及び吸収性の改善は、製剤設計者が直面する最も重要な解決課題であること、薬物粒子の表面積を増大する方法として微細化が最もよく利用されること、粉砕によって粒子径が小さくなると、表面積の増加により溶解速度が増大しバイオアベイラビリティーを改善できるが、微粉になればなるほど凝集が起こりやすく、粉砕により水に接する表面積（有効表面積）が逆に小さくなり、溶解速度が小さくなることがあること、特に疎水性物質は凝集性が強いが、界面活性剤が存在すると、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなることが記載されている（甲１６－ａ、甲１６－ｂ）。 （ｃ）甲１７ 甲１７には、薬物の粒子サイズを小さくすると溶解速度が向上すること、生物学的利用能が改善することが記載されている（甲１７－ａ）。 （ｄ）甲２３ 甲２３には、水に対する溶解度が比較的小さな薬物では製剤中の薬物粉末の粒子径によって、溶解速度が大きく異なること、粒子の表面積Ｓに比例して溶解速度は大きくなることが記載されている（甲２３－ａ）。 （ｅ）甲６５ 甲６５には、難溶性薬物の場合は溶解度が小さいために溶出速度が小さくなること、溶解速度を大きくするには、粒子を小さくして比表面積を増大させることにより可能となること、「フェニトイン」について、市販原末に対し、微粉化した結晶は、溶出速度とバイオアベイラビリティーが改善したことが記載されている（甲６５－ａ～甲６５－ｃ）。 （ｆ）甲６６ 甲６６には、粉砕により粒子径を減少させることは、製剤工程では重要な単位操作の一つであり、粉砕により粒子の比表面積が増加し、粒子径が固形製剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼすことはよく知られていることが記載されている（甲６６－ａ）。 （ｇ）甲６７ 甲６７には、製剤工程では原料粉末が準備されると、まず最初に行われる操作が粉砕であること、粉砕による粒子径の減少は、医薬品工業では重要な単位操作の一つであること、粉砕により粉体の比表面積は増加すること、粒子径が固形製剤の生物学的利用率ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｔｙに影響を及ぼすことは広く知られていることが記載されている（甲６７－ａ）。 （ｈ）甲６８ 甲６８には、粉砕は、固体粒子の粒子径を適切な大きさに小さくするための単位操作であり、溶解速度の増大を目的としていることが記載されている（甲６８－ａ）。 （ｉ）甲６９ 甲６９には、製剤における粉砕とは、粒子を微細化する操作であり、生物薬剤学及び製剤工学上重要な機械的単位操作の一つであること、一般に、薬剤粒子に粉砕処理を施し、その比表面積を増大させるほど溶解・吸収の速度が大きく、より高い薬効の発現を期待し得ることが記載されている（甲６９－ａ）。 （ｊ）甲９３ 甲９３には、微細な粒子にするほど溶解速度が大きくなり薬効が増大すること、界面活性剤を用いて固体表面を濡れ易くして溶解速度を増す工夫も行われていることが記載されている（甲９３－ａ）。 （ｋ）甲９４ 甲９４には、固体の微粉化は比表面積の増大により一般に溶解速度を増加させること、薬物が疎水性の場合は溶解速度が減少するが、この改善には、界面活性剤の添加によるぬれの増大が有効であることが記載されている（甲９４－ａ）。 （ｌ）甲９５ 甲９５には、溶解速度を増加させる因子として、微粉化と界面活性剤の添加が記載され、界面活性剤は、ぬれの改善によって有効表面積を増加させることが記載されている（甲９５－ａ）。 （ｍ）乙１５ 乙１５には、微細化によりバイオアベイラビリティーを改善できることが多くの難溶性薬物で報告されていること、しかし、微粉になればなるほど凝集が起こりやすく、粉砕により水に接する表面積（有効表面積）が逆に小さくなって溶解速度が小さくなることがあり、特に疎水性物質は凝集性が強いこと、ここに、界面活性剤が存在すると凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度が大きくなることが記載されている（乙１５－ａ、乙１５－ｂ）。 （ｎ）己１４ 己１４には、多くの場合、溶解性の乏しい化合物は、製剤化した粒子の表面積を増大させることにより、バイオアベイラビリティーを高めることができること、一般的に、粒径が小さくなるにつれて、単位体積あたりの表面積が増加することが記載されている（己１４－ｅ）。 （ｏ）乙２１ 乙２１には、物質の可溶化及び／又は湿潤性は、一般的に活性成分のバイオアベイラビリティを促進する効果を有する界面活性剤による処理によって向上できることが知られていると記載されている（乙２１－ａ）。 （ｐ）乙２２ 乙２２には、界面活性剤が、製剤添加物中もっとも重要なものの一つであり、いろいろな目的で固形製剤などのほとんどすべての投与剤形に使用されていること、界面活性剤が、ある種の薬物の吸収と効果の発揮に重要な役割を果たすことは文献に明らかであること（乙２２－ａ）、界面活性剤の界面張力低下作用により、溶液は効果的に固形製剤を濡らし、より接触が良くなるから、界面活性剤を添加して薬物の溶解有効表面積を増し、溶解及び吸収速度を増すことができること（乙２２－ｃ）が記載されている。 （ｑ）乙２３ 乙２３には、界面活性剤の「（ｂ）薬物に対する影響」として、水に難溶性の薬物は界面活性剤の添加でその放出性が改善できることが記載されている（乙２３－ａ）。 （ｒ）乙２４ 乙２４には、医薬品の吸収に及ぼす界面活性剤の影響について多くの報告が見受けられること、消化管からの吸収については、「水に難溶な薬品」に関する報告が多くされていることが記載されている（乙２４－ｂ）。 （ｓ）乙２８ 乙２８には、水難溶性化合物の溶出性を改善する手段として、１）粉砕により粒子径を減少させて溶出性を改善する方法や、２）界面活性剤による可溶化又は濡れ性の改善により溶出性を改善する方法が既に公知であることが記載されている（乙２８－ａ）。 上記（ａ）～（ｓ）によれば、本件優先日当時、経口製剤の有効性と安全性を保証するために薬物のバイオアベイラビリティーを考慮して、溶解速度が小さいため吸収が悪い難溶性薬物の溶解性及び吸収性を改善する解決手段について、（ｉ）粉砕によって薬物の粒子径を小さくし、比表面積（有効表面積）を増大させることにより、薬物の溶出が改善されるが、他方で、難溶性薬物については、溶媒による濡れ性が劣る場合には、粒子径を小さくすると凝集が起こりやすくなり、有効表面積が小さくなる結果、溶解速度が遅くなることがあること、（ｉｉ）疎水性の難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在すると、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなりバイオアベイラビリティーが改善することは、周知技術又は技術常識であったといえる。 ｂ 粒子径について （ａ）甲３ 甲３には、粒子径について以下の記載がある（甲３－ａ、甲３－ｂ）。 「粒子の表面積と溶解速度とは密接に関係する．また，粒子径は製剤や調剤を行うときの取り扱いやすさとも深くかかわっているから，粒子径を調節することは大変重要な問題である．」 「 ［図：0001432287000041.jpg］ 」 上記によれば、粒子の表面積と溶解速度とは密接に関係し、粒子径は製剤や調剤を行うときの取り扱いやすさとも深くかかわっているから、粒子径を調節することは大変重要な問題であるところ、粒子径の測り方として、長径（ｌ）、短径（ｂ）、厚み（ｈ）で特定する三軸径があり、長径（ｌ）は、「粒子の最大長」であるから、甲３には、粒子径を特定するにあたり、「粒子の最大長」で特定することは通常の特定方法の一つであることが記載されているといえる。 （ｂ）甲４ 甲４には、粒子径について以下の記載がある（甲４－ａ）。 「 ［図：0001432287000042.jpg］ 」 上記のとおり、甲４にも、長軸径、すなわち、「粒子の最大長」で粒子径を特定することは通常の特定方法の一つであることが記載されている。 また、甲４には、粒子径について以下の記載がある（甲４－ｂ）。 「 ［図：0001432287000043.jpg］ 」 上記のとおり、甲４には、針状のような形状の粒子を測定する際の代表径として「粒子の最大長」が記載されているといえる（表４・１１、上から３番目と４番目の形状）。 （ｃ）甲１９ 甲１９には、粒子径について以下の記載がある（甲１９－ａ）。 「 ［図：0001432287000044.jpg］ 」 上記のとおり、甲１９にも、長軸（ｌ）、すなわち、「粒子の最大長」で粒子径を特定することが通常の特定方法の一つであることが記載されている。 （ｄ）甲２０ 甲２０には、粒子径について以下の記載がある（甲２０－ａ）。 「 ［図：0001432287000045.jpg］ 」 上記のとおり、甲２０にも、三軸径における長径（ｌ）、すなわち、「粒子の最大長」で粒子径を特定することが通常の特定方法の一つであることが記載されている。 （ｅ）上記（ａ）～（ｄ）によれば、本件優先日当時、粒子の表面積と溶解速度とは密接に関係し、粒子径は製剤や調剤を行うときの取り扱いやすさとも深くかかわっているから、粒子径を調節することは大変重要な問題であるところ、粒子径を特定するにあたり「粒子の最大長」で特定することは通常の特定方法の一つであることが周知技術又は技術常識であったといえる。また、針状のような形状の粒子についても、「粒子の最大長」で粒子径を特定することは、通常の特定方法の一つであったといえる。 ｃ Ｄ９０について （ａ）甲６１ 甲６１には、医薬組成物の有効成分である「ビサコジル」について、水に難溶性の化合物であるが、微粉化ビサコジルとすると急速溶解性となること、微粉化ビサコジルの粒度分布は、粒子の９０％以上が有効径１０μｍ以下であるような分布であることが記載されているから（甲６１－ａ～甲６１－ｃ）、甲６１には、難溶性の薬物を粉砕して溶解性を改善するにあたり、粉砕後の粒子を９０％以上が有効径１０μｍ以下、すなわち、Ｄ９０で特定することが記載されているといえる。 （ｂ）甲６２ 甲６２には、医薬組成物の有効成分である「エバスタイム」について、不十分なバイオアベイラビリティーは水溶性の悪さに関連しているが、微粉化することで溶解初速度が改善されること、微粉化とは、２５μｍより小さい粒子サイズを有する数基準で９０％の粒子であることが記載されているから（甲６２－ａ～甲６２－ｃ）、甲６２には、難溶性の薬物を粉砕して溶解性を改善するにあたり、粉砕後の粒子を２５μｍよりも小さい粒子サイズを有する９０％の粒子、すなわち、Ｄ９０で特定することが記載されているといえる。 （ｃ）甲６３ 甲６３には、水に不溶性もしくは難溶性の粒子について、平均粒径が５μｍよりも大きな粒子の割合が０．１％よりも少ない粒子とすることで、薬剤の溶解速度が増大することが記載され、薬剤「ＲＭＫＰ２２」について、９０％の粒径を確認したことが記載されているから（甲６３－ａ～ｃ）、甲６３には、難溶性の薬物を粉砕して溶解速度を改善するにあたり、粉砕後の粒子の９０％の粒径、すなわち、Ｄ９０で特定することが記載されているといえる。 （ｄ）己１４ 己１４には、溶解性の乏しい化合物は、粒径を小さくして表面積を大きくすることでバイオアベイラビリティーを改善できることが記載され（己１４－ｅ）、医薬の有効成分である「ラロキシフェン」について、不溶性でバイオアベイラビリティーが低い化合物であるが、少なくとも９０％が約５０ミクロン未満、好ましくは約３５ミクロン未満の狭い粒径範囲にすることでインビトロにおける溶解プロフィールとインビボにおけるバイオアベイラビリティーが改善された医薬組成物とできることが記載され（己１４－ａ～己１４－ｅ）、少なくとも９０％が約３５ミクロン未満としたラロキシフェンを含む製剤が、溶解性とバイオアベイラビリティーを改善したことが具体的に確認されている（己１４－ｆ、己１４－ｇ）。そうすると、己１４には、難溶性の薬物を粉砕して溶解性を改善するにあたり、粉砕後の粒子を少なくとも９０％が約３５ミクロン未満、すなわち、Ｄ９０で特定することが記載されているといえる。 （ｅ）甲９１ 甲９１には、粒状薬剤の溶解速度は粒子サイズの低減につれて増加できるため、医薬組成物中の薬剤粒子のサイズやサイズ範囲を調節することが行われてきたこと、安定で分散性の薬物微粒子が、著しく高い生体利用効率を示す医薬組成物とできること、その際、薬剤粒子のサイズは、粒子の少なくとも９０％の粒径で特定することが記載されているから（甲９１－ｂ、甲９１－ｃ、甲９１－ｅ）、甲９１には、粉砕することでバイオアベイラビリティーを改善するにあたり、粉砕後の薬物粒子を９０％の粒径、すなわち、Ｄ９０で特定することが記載されているといえる。 （ｆ）己１５ 己１５には、医薬の有効成分である「２－シアノ－４，５－エポキシ－３－オキソステロイド類」について、バイオアベイラビリティーに問題があったところ、粒度をコントロールすることでこの問題は解決すること、粉砕によりその９５％が約５０μｍより小さい粒度とすることでバイオアベイラビリティーが改善されたことが具体的に記載されているから（己１５－ａ～己１５－ｄ）、己１５には、粉砕することでバイオアベイラビリティーを改善するにあたり、粉砕後の粒子を９５％が５０μｍよりも小さい粒度、すなわち、Ｄ９５で特定することが記載されているといえる。 （ｇ）己１３ 己１３には、平均粒径が粒子の適合性を決める上で重要な唯一の考慮事項ではなく、閾値を超えた粒子が最少の割合を有するようなものであるべきで、粒子の約９５％以上が約７５ミクロン以下の粒径を有するような粒径分布とすることが記載されているから（己１３－ｂ）、己１３には、粒径を特定するにあたり、平均粒径のみならず、Ｄ９５のように閾値を超えた粒子の割合で特定することが記載されているといえる。 （ｈ）上記（ａ）～（ｇ）によれば、本件優先日当時、Ｄ９０、Ｄ９５などにより粒径を特定することは広く行われており、上記（ａ）～（ｅ）のとおり、難溶性の薬物を粉砕して溶解性を改善するにあたり、粉砕後の粒子をＤ９０で特定することは周知技術であった。 また、上記（ａ）、（ｂ）、（ｄ）のとおり、薬物のＤ９０の具体的な数値として、甲６１、６２、己１４には、それぞれ「１０μｍ以下」、「２５μｍよりも小さい」、「約３５ミクロン未満」が記載されているから、薬物のＤ９０として、３０μｍはごく通常の値にすぎないことが理解できる。 ｄ ラウリル硫酸ナトリウムについて （ａ）参考文献Ａ 参考文献Ａには、薬物のぬれや溶出速度の改善に用いられる湿潤剤としては主に界面活性剤が用いられること、錠剤について調査した結果、６２％が湿潤剤を使用し、そのうち、３８％がラウリル硫酸ナトリウムを使用しているとの結果であったこと、カプセル剤について調査した結果、５４％が湿潤剤を使用し、そのうち、２２％がラウリル硫酸ナトリウムを使用しているとの結果であったことが記載されている（Ａ－ａ、Ａ－ｂ）。さらに、主薬の水へのぬれ性は、バイオアベイラビリティーに大きな影響を与えるため、ぬれ性の改善は難水溶性薬物のバイオアベイラビリティーを確保する手段の一つであり、実際の医薬品製剤にもしばしば応用されていること、粉体をカプセルに詰めた場合の溶出について、界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウムを添加した方が明らかに溶出速度が向上していることがデータと共に記載されている（Ａ－ｃ）。 （ｂ）参考文献Ｂ 参考文献Ｂには、医薬の有効成分である「イルベサルタン」は、水への溶解度が低いところ、界面活性剤を用いることで、錠剤のぬれの改良、溶出性の強化を行うことができること、好ましい界面活性剤にはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられることが記載されている（Ｂ－ａ～Ｂ－ｃ）。 （ｃ）甲８７ 医薬品添加物事典である甲８７のラウリル硫酸ナトリウムの項には、ラウリル硫酸ナトリウムが界面活性剤として用いられることが記載されている（甲８７－ａ）。 （ｄ）甲９０ 甲９０には、医薬の有効成分であるシクロスポリンについて、界面活性剤と混合することにより、シクロスポリン原薬の凝集が抑制され、水ぬれ性が改善され、溶出性が向上すること、界面活性剤として特にラウリル硫酸ナトリウムが好ましいことが記載されている（甲９０－ａ～９０－ｃ、甲９０－ｅ～９０－ｆ）。 （ｅ）甲９１ 甲９１には、表面変性剤により、薬物微粒子は安定で分散性となり、著しく高い生体利用効率を示す医薬組成物となること、好ましい表面変性剤は界面活性剤を含むこと、特に好ましい表面変性剤としてラウリル硫酸ナトリウムが挙げられることが記載されている（甲９１－ａ、甲９１－ｃ、甲９１－ｄ）。 （ｆ）甲９２ 甲９２には、微粒子化した薬物活性成分、界面活性剤を含む医薬組成物が記載され、バイオアベイラビリティーを高める方法として、薬物活性成分を粉砕し微粒子化する方法と界面活性剤を混合する方法が記載され、界面活性剤を混合することで薬物の製剤からの溶出が促進されることが記載され、好ましい界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムが記載されている（甲９２－ａ～甲９２－ｃ、甲９２－ｅ）。 （ｇ）戊４０ 戊４０には、医薬の有効成分である「グリベンクラミド」について、水にほとんど溶けず、消化管から吸収されるのは４５％のみであるところ、薬物の水溶性と消化管からの吸収性を高めるためにラウリル硫酸ナトリウムとツイーン８０を様々な濃度で配合した結果、ラウリル硫酸ナトリウムの濃度の増加は、ＢＳＬ（ウサギの血糖値）の低下を促進し、薬物の生体内利用率（生物学的利用能）を改善したことが記載されている（戊４０－ａ～戊４０－ｃ）。 （ｈ）上記（ａ）～（ｇ）によれば、薬物粒子のぬれ性、分散性及び溶出性の改善や、難溶性薬物のバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）を確保するために用いる界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムは周知慣用のものであるといえる。 （イ）判断 ａ 上記（ア）の本件優先日当時の周知技術又は技術常識を踏まえて、相違点８－２及び相違点８－３について検討する。 甲８発明の「製薬組成物」における「セレコキシブ結晶」は、工程１において油状物として得られた後、工程２において塩化メチレン／ヘキサンから再結晶していることからみて難溶性薬物であるといえる。 そして、上記（ア）ａのとおり、本件優先日当時、（ｉ）粉砕によって薬物の粒子径を小さくし、比表面積（有効表面積）を増大させることにより、薬物の溶出が改善されるが、他方で、難溶性薬物については、溶媒による濡れ性が劣る場合には、粒子径を小さくすると凝集が起こりやすくなり、有効表面積が小さくなる結果、溶解速度が遅くなることがあること、（ｉｉ）疎水性の難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在すると、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなりバイオアベイラビリティーが改善することは、周知技術又は技術常識であった。 したがって、難溶性薬物である甲８発明のセレコキシブ結晶について、溶出速度とバイオアベイラビリティーを改善するために、粉砕によって粒子径を小さくして「微粒子セレコキシブ」とし、「界面活性剤」を存在させることは、当業者が容易に行うことである。 その際、粉砕によって小さくした粒子径を、通常の特定方法の一つである「粒子の最大長」（上記（ア）ｂ）で特定することは、粒子の形状に応じて当業者が適宜行うことであり、さらに、難溶性の薬物を粉砕して溶解性を改善するにあたり、粉砕後の粒子をＤ９０で特定することは周知技術であり、Ｄ９０として３０μｍはごく通常の値にすぎないことは、上記（ア）ｃのとおりであるから、上記「微粒子セレコキシブ」について、相違点８－２に係る「粒子の最大長においてＤ９０が３０μｍの粒子サイズの分布を有する」ものと特定することに格別の困難性は見いだせない。 また、上記（ア）ｄのとおり、薬物粒子のぬれ性、分散性及び溶出性の改善や、難溶性薬物のバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）を確保するために用いる界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムは周知慣用のものであるから、甲８発明においてセレコキシブの溶出性とバイオアベイラビリティーの改善を目的として「界面活性剤」を存在させるにあたり、相違点８－３に係る界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを選択することは、当業者が容易に行うことである。 ｂ そして、粉砕によって粒子径を小さくして、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を存在させることにより、溶出速度とバイオアベイラビリティが改善する場合と改善しない場合の両方があるとしても、上記（ア）ａのとおり、一般に、溶出速度とバイオアベイラビリティを改善するためにこれらの手段が有効であることが知られている以上、甲８発明においてもこれらの手段を試みることは、当業者が容易に行うことである。 特に、上記（ア）ａの周知技術又は技術常識を裏付ける証拠として挙げた、甲７（「医薬品の溶出」）、甲１６（「経口投与製剤の設計と評価」）、甲２３（「CMC Technical Report No.7 固形製剤とバイオアベイラビリティ」）、甲６５（「医薬品の開発 第２１巻 医薬品の生物学的利用能」）、甲６６（「新しい製剤学」）、甲６７（「製剤学 改稿版」）、甲６８（「製剤学 改訂第３版」）、甲６９（「製剤工学 医薬品開発基礎講座Ｘ」）、甲９３（「薬学生のための物理化学－第３版－」）、甲９４（「製剤学 改訂第３版」）、甲９５（「’９９年版 新ガイドライン 薬剤師国家試験 例題＋ポイント 医療薬学ＩＩ 薬剤学」）、乙１５（「経口投与製剤の設計と評価」）、乙２２（「生物薬剤学概説」）、乙２３（「新製剤開発システム総合技術―基剤・添加物質―」）は、いずれも製剤の分野における教科書といえる書籍であること、経口製剤であれば、バイオアベイラビリティを考慮しなければならず、溶解性及び吸収性の改善を試みることが重要であること（甲１６－ａ）を考慮すれば、「錠剤又はカプセル剤の形態の経口投薬単位である製薬組成物」に係る甲８発明も、当然、バイオアベイラビリティを考慮し、溶解性及び吸収性の改善を試みるのであって、その際、教科書にも記載されている周知技術又は技術常識に基づいて、粉砕によって粒子径を小さくして、界面活性剤を存在させることに何ら困難性はなく、改善しない場合もあることでそれが妨げられるということはない。 ｃ 以上によれば、甲８発明において、相違点８－２及び相違点８－３に係る構成のものとすることは、本件優先日当時の周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に行うことである。 エ 訂正発明１の効果について （ア）本件明細書の記載 本件明細書には、訂正発明１の効果に関し、以下のとおり記載されている。 「【００２２】 本発明の組成物は微粒子の形態のセレコキシブを包含する。セレコキシブの一次粒子は、例えば、製粉若しくは粉砕により、又は溶液から沈殿させて生成させ、凝集して二次の集合体粒子が形成される。本願で利用する用語「粒子サイズ」とは、特に本願で指摘しない限り、一次粒子の最長の大きさのことをいう。粒子サイズは、セレコキシブの臨床的効果に影響を与える重要なパラメータであると考えられる。よって、別の実施例では、発明の組成物は、粒子の最長の大きさで、粒子のＤ９０が約２００μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは７５μｍ以下、さらに好ましくは約４０μｍ以下、最も好ましくは約２５μｍ以下であるように、セレコキシブの粒子分布を有する。通常、本発明の上記実施例によるセレコキシブの粒子サイズの減少により、セレコキシブの生物学的利用能が改良される。 ・・・ 【００７５】 加湿剤 セレコキシブは水溶液にかなり溶解しにくい。したがって、本発明の製薬組成物は、任意であるが、好ましくは、キャリア材料として、一つ又はそれ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含む。・・・ 【００７６】 ラウリル硫酸ナトリウムは好ましい加湿剤である。 ・・・ 【０１２４】 カプセル及び錠剤中でのセレコキシブの粒子サイズ カプセル若しくは錠剤の形で経口投与されると、セレコキシブ粒子サイズの減少により、セレコキシブの生物学的利用能が改善されるを発見した。したがって、セレコキシブのＤ９０粒子サイズは約２００μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは約７５μｍ以下、さらに好ましくは約４０μｍ以下、最も好ましくは２５μｍ以下である。例えば、例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると、組成物の生物学的利用能は非常に改善される。 ・・・ 【０１７０】 ・・・ 例１１：犬モデルでの生物学的利用能 ９乃至１３ポンド（４．１乃至５．９ｋｇ）の重量のある健康なメスのビーグル犬は、以下のセレコキシブの１回の投与を受けた：（１）ｋｇ体重当たり５．０ｍｇのセレコキシブの静脈注入に続き、ｋｇ体重当たり５．０ｍｇのセレコキシブの第二の静脈注入；（２）経口溶液形態のｋｇ体重当たり５ｍｇのセレコキシブ；（３）経口カプセルの形態のｋｇ体重当たり５．０ｍｇのニートな未調合セレコキシブを投与する。静脈及び経口溶液投与のビヒクルは、体積比で２：１の比率である平均分子量４００（ＰＥＧ‐４００）を有するポリエチレングリコールと水の混合物であった。各静脈注入は、２回の注入に分け、１５乃至３０分で１５分の間隔をおいて与えた。 【０１７１】 多くの血液サンプルを、ヘパリン化チューブへの静脈穿刺又は留置カテーテルにより各動物から集めた。血清中のセレコキシブ濃度はＨＰＬＣにて測定し、その結果データを、以下の表１１－１に示す薬物速度論パラメータを計算するために利用した。 【０１７２】 【表１２】 ［図：0001432287000046.jpg］ 例１１－２：犬モデルでの調合の相対的生物学的利用能 セレコキシブ粒子サイズ、湿潤剤の増加濃度、ｐＨ及び懸濁液としてのセレコキシブの分散液のような調合パラメータの効果は、犬モデルの生物学的利用能への経口溶液に対して評価した。調合する前にセレコキシブを微粉化（平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ）させる効果は、組成物Ａにて試験した。微粉化、添加湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）と増加したマイクロ環境ｐＨ（Ｎａ３ＰＯ４１２Ｈ２Ｏ）の組合わせ効果を、組成物Ｂにて試験した。湿潤剤（Ｔｗｅｅｎ８０）をセレコキシブと密に接触させる効果（単純な乾燥混合に対する共沈殿の効果）を、組成物Ｃにて試験した。さらに微細化させた粒子サイズ（約１μｍ）と粒子を懸濁液に分散させた効果を、組成物Ｄにて試験した。例１１－１（組成物Ｅ）にて利用したのと同様なセレコキシブ溶液を、参考として用いた。加えて、カプセル（組成物Ｆ）中の未粉砕、未調合セレコキシブの例１１－１のデータも、参考として入れた。調合Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの特定の組成を表１１－２Ａにまとめる。 【０１７３】 【表１３】 ［図：0001432287000047.jpg］ （１）アンチソルベントとして５％のポリソルベート８０の水溶液を利用して、エタノール溶液から沈殿させた。 （２）粒子が顕微鏡で評価した際に約１μｍ径になるまで、ポリソルベート８０とポリビニルピロリドンのスラリーにて、薬をボールミルさせて、懸濁液として調製した。 （３）体積比２：１のＰＥＧ‐４００と水の溶液。 上記組成物を３つのオス犬と３つのメス犬のグループに投与した。グループ１の犬には、選択乗換設計にて、ｋｇ体重当たり５ｍｇのセレコキシブを含む溶液Ｅとカプセル調合Ａ及びＢを投与した。グループ２の犬には、選択乗換設計にて、ｋｇ体重当たり５ｍｇのセレコキシブを含むカプセル調合Ｃと懸濁液Ｄを投与した。血漿サンプルを２４時間かけて集め、ＨＰＬＣによりセレコキシブを解析した。 【０１７４】 上記実験の結果（表１１－２Ｂ，１１－２Ｃおよび１１－２Ｃ）から、粒子サイズを小さくする（組成物Ａ）又は湿潤剤とともにセレコキシブを共沈殿させる（組成物Ｃ）は、例１１－１に示す未調合の初期の研究と比較して、セレコキシブの生物学的利用能（ＡＵＣ（０‐２４）として測定）が増大した。セレコキシブの生物学的利用能は、ＰＥＧ‐４００/水溶液（組成物Ｅ）から懸濁液（組成物Ｄ）へと大きくなった。約１μｍの粒子サイズを有する懸濁液からの生物学的利用能は、溶液からの生物学的利用能と同様であり、湿式顆粒された固体組成物からのセレコキシブ生物学的利用能は小さなセレコキシブ粒子サイズ（例えば、調合に先立ち、セレコキシブのピンミルによるもの）、セレコキシブの増大した濡れ性（例えば、顆粒液体にラウリル硫酸ナトリウムを含有させることによるもの）や分散改良（例えば、顆粒化にてクロスカルメロースナトリウムを含有させることによる）により改善可能であることを、強く示唆している。各調合に対する表１１－２Ｃおよび１１－２Ｄに示される生物学的利用能は、例１１－１と例１１－２の研究間の掛け橋として、溶液データ（組成物Ｅ）を利用して、セレコキシブの静脈投与に対する実験的に測定された生物学的利用能の割合として、上記調合の生物学的利用能を表わす。 【０１７５】 【表１４】 ［図：0001432287000048.jpg］ 【０１７６】 【表１５】 ［図：0001432287000049.jpg］ 【０１７７】 【表１６】 ［図：0001432287000050.jpg］ 」 （イ）判断 ａ 一般的な記載について 上記（ア）のとおり、本件明細書には、セレコキシブの粒子サイズの減少により、生物学的利用能が改善されること（【００２２】）、セレコキシブは水溶液に溶解しにくいため、ラウリル硫酸ナトリウムを添加することで生物学的利用能が改善されること（【００７５】）についての一般的な記載がある。 しかしながら、上記ウ（ア）ａのとおり、疎水性の難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在すると、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなりバイオアベイラビリティーが改善することは、本件優先日当時の周知技術又は技術常識であり、上記ウ（ア）ｄのとおり、薬物粒子のぬれ性、分散性及び溶出性の改善や、難溶性薬物のバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）を確保するために用いる界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムは周知慣用のものであるから、セレコキシブの粒子サイズを減少させ、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを添加することで、溶出速度が大きくなり、生物学的利用能が改善することは、当業者が予測し得る効果である。 ｂ 表１１－２Ａについて 本件明細書【０１７３】の表１１－２Ａには、「セレコキシブ（微粉化）、ラウリル硫酸ナトリウム、アビセル１０１を含有する組成物Ａ」、「セレコキシブ（溶液）を含有し、ラウリル硫酸ナトリウム、アビセル１０１を含有しない組成物Ｅ」、「セレコキシブ（未粉砕）を含有し、ラウリル硫酸ナトリウム、アビセル１０１を含有しない組成物Ｆ」が記載されている。上記組成物Ａに含まれる「セレコキシブ（微粉化）」の微粉化とは、「平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ」であると記載され（【０１７２】）、Ｄ９０の値は明記されていないが、本件明細書の【０１２４】に、「例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると・・・」と記載されていることから、例１１－２Ａの組成物Ａに含まれる「セレコキシブ（微粉化）」と記載されたセレコキシブ粒子のＤ９０は、約３０μｍであると推認できる。 ｃ 表１１－２Ｃ、表１１－２Ｄについて（組成物Ｅに対する相対的生物学的利用能） 本件明細書【０１７４】～【０１７７】には、組成物Ａの生物学的利用能が、メス犬においては３１．２±２．９（表１１－２Ｃ）で、オス犬においては４９．４±１２．０（表１１－２Ｄ）であったことが記載されており、これらの各値について、それぞれ同じ表に記載された組成物Ｅの数値（６２．４±９．４、８９．４±４．５）に対する割合を求めると、約５０％（メス犬に対する値）及び約５５％（オス犬に対する値）となる。そうすると、「Ｄ９０が約３０μｍと推認されるセレコキシブ（微粉化）、ラウリル硫酸ナトリウム、アビセル１０１を含有する組成物Ａ」は、約５０％及び約５５％の相対的生物学的利用能を有することが理解できる。 しかしながら、上記ａと同様に、セレコキシブの粒子サイズを減少し、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを添加すると溶出速度が大きくなり、生物学的利用能が改善することは、当業者が予測し得る効果であるから、「Ｄ９０が約３０μｍと推認されるセレコキシブ（微粉化）、ラウリル硫酸ナトリウム、アビセル１０１を含有する組成物Ａ」について、生物学的利用能が改善されることで、その相対的生物学的利用能も改善されることは、当業者が予測し得る効果である。 そのうえ、組成物Ａは、セレコキシブが微粉化されていることと、ラウリル硫酸ナトリウムが添加されていることの他、アビセル１０１を含有している点でも組成物Ｅとは相違する組成物である。そうすると、組成物Ｅに対する組成物Ａの効果には、セレコキシブの微粉化とラウリル硫酸ナトリウムの添加の他に、訂正発明１では特定されていないアビセル１０１の添加も寄与している可能性があるところ、親水性の賦形剤であるアビセル１０１（微結晶セルロース）が、バイオアベイラビリティーを改善している（甲７－ｆ）ことも考えられる。 したがって、組成物Ｅに対する組成物Ａの相対的生物学的利用能に基づいて、訂正発明１が予測し得ないような優れた効果を奏すると理解することはできない。 ｄ 表１１－２Ｃ、表１１－２Ｄについて（組成物Ｆとの比較） さらに、表１１－２Ｃ、表１１－２Ｄには、「セレコキシブ（未粉砕）を含有し、ラウリル硫酸ナトリウム、アビセル１０１を含有しない組成物Ｆ」の数値よりも、「Ｄ９０が約３０μｍと推認されるセレコキシブ（微粉化）、ラウリル硫酸ナトリウム、アビセル１０１を含有する組成物Ａ」の数値の方が高いことが記載されている。 しかしながら、上記ａと同様に、セレコキシブが微粉化され、ラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物Ａが、セレコキシブが未粉砕で、ラウリル硫酸ナトリウムを含有しない組成物Ｆよりも、生物学的利用能が改善することは、当業者が予測し得る効果であるから、表１１－２Ｃ、表１１－２Ｄに記載された組成物Ｆの数値よりも組成物Ａの数値が大きいことは、当業者が予測し得る効果である。 そのうえ、表１１－２Ｃ、表１１－２Ｄにおける組成物Ｆの数値は、例１１－２の犬モデルに投与した結果ではなく、例１１－１の犬モデルに投与して得られた結果である「１６．９％」（表１１－１）を参考として入れたものであるから（【０１７２】）、表１１－２Ｃに記載された組成物Ａの数値（３１．２±２．９）と組成物Ｆの数値（１６．９％）は、異なる犬に投与した異なる実験系の結果であり、直接効果の程度を比較することができない。同様に、表１１－２Ｄに記載された組成物Ａの数値（４９．４±１２．０）と組成物Ｆの数値（１６．９％）も、直接効果の程度を比較することができない。 仮に、組成物Ｅの結果が、表１１－１では「５７．１％」であるのに対し、表１１－２Ｃでは「６２．４％」であることと、組成物Ｆの結果が比例関係にあると仮定すると、組成物Ｆの表１１－１における「１６．９％」は、１６．９×６２．４／５７．１＝「１８．５％」となる。してみると、表１１－２Ｃに記載された組成物Ａの３１．２±２．９と対比すべき組成物Ｆの数値は１６．９％よりも高い１８．５％程度となり、組成物Ｆと組成物Ａの生物学的利用能の差は、実際には、より小さいことが考えられる。同様に、表１１－２Ｄの数値について検討すると、組成物Ｆの表１１－１における「１６．９％」は、１６．９×８９．４／５７．１＝「２６．５％」となる。してみると、表１１－２Ｄに記載された組成物Ａの４９．４±１２．０と対比すべき組成物Ｆの数値は１６．９％よりも高い２６．５％程度となり、組成物Ｆと組成物Ａの生物学的利用能の差は、実際には、より小さいことが考えられる。 したがって、組成物Ｆと比較した組成物Ａの生物学的利用能に基づいて、訂正発明１が、予測し得ないような優れた効果を奏すると理解することはできない。 ｅ 粒子径を最大長におけるＤ９０の値で特定することによる効果について 本件明細書には、セレコキシブ粒子を、「粒子の最大長」における「Ｄ９０」の値を用いて粒子サイズの分布を規定することの技術的意義や「粒子の最大長」における「Ｄ９０」の値と生物学的利用能の改善との関係について説明した記載はない。 また、「粒子の最大長」以外の手段で特定した粒子径や、「Ｄ９０」以外の手段で特定した粒子径と、「粒子の最大長」における「Ｄ９０」で特定した粒子径を具体的に比較して、「粒子の最大長」における「Ｄ９０」により粒子径を特定することで、他の手段による特定からは予測し得ない優れた効果を奏することも記載されていない。 したがって、訂正発明１が、「粒子の最大長」における「Ｄ９０」の値を用いてセレコキシブ粒子の粒子サイズの分布を規定したことにより、当業者が予測し得ないような優れた効果を奏するということはできない。 ｆ まとめ 以上のとおりであるから、訂正発明１が、当業者が予測し得ないような優れた効果を奏するということはできない。 オ 被請求人の主張について （ア）上申書（令和６年５月１０日提出）における被請求人の進歩性欠如（甲８記載発明に基づく進歩性欠如）に関する主張は、別件無効審判において、甲８を主引例とする進歩性欠如の無効理由は理由がないとした審決が確定しているから、訂正発明についても、確定した別件審決と同様に、甲８記載発明に基づく進歩性欠如は理由がないというものである（７頁下から２行～８頁下から４行）。 しかしながら、別件審決は、本件とは別の事件であり、当然にその結果に拘束されるものではない。 そして、本件特許無効審判では、特許請求の範囲が訂正され、別件無効審判では提出されていない証拠が提出され、さらに職権に基づく証拠調べによる新たな証拠も提示されており、そもそも進歩性の判断の前提となる事情が異なるのであるから、別件審決における甲８を主引例とする進歩性欠如の判断と、本件特許無効審判における甲８を主引例とする進歩性欠如の判断は、同じになるとは限らないといえる。 したがって、被請求人の主張は、採用することができない。 （イ）被請求人は、意見書（令和６年１０月２９日提出。以下、単に「意見書」という。）の主に「第４ 甲８を主引例とする進歩性欠如の無効理由は成り立たないこと」、及び、上申書（令和７年３月２１日提出。以下、単に「上申書」という。）において、以下のとおり主張している。なお、被請求人の主張における「生物学的利用能」は、「バイオアベイラビリティー」と同義である。 ａ 相違点８－３について 被請求人は、相違点８－３について、以下のとおり主張している。 （ａ）上記ウ（ア）ａにおける「（ｉｉ）疎水性の難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在すると、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなりバイオアベイラビリティーが改善することが周知技術又は技術常識であった」との認定の根拠とされた証拠のうち、界面活性剤について記載されている甲７、甲１６、甲９３～甲９５には、「難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在するとバイオアベイラビリティーが改善すること」が記載されているとはいえないから、上記ウ（ア）ａの（ｉｉ）における「難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在するとバイオアベイラビリティーが改善すること」は周知技術又は技術常識ではなく、むしろ、界面活性剤の種類によって相反する結果が得られることが知られていた。 （ｂ）また、甲８には、医薬品の有効成分としてのセレコキシブが異常なほど低溶解性であり、その水濡れ性や溶出性を改善し生物学的利用能を向上させる必要があるという課題は全く記載されておらず、当該課題は、本件優先日前に全く知られていなかったから、当業者は当該課題を把握することができず、課題を解決することを動機付けられない。 （ｃ）そして、仮に、課題を把握することができたとしても、界面活性剤の存在により、ミセルが形成され薬物の吸収が阻害されることが本件優先日前に知られていたから、セレコキシブ粒子とともに界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムが存在する場合に、セレコキシブの生物学的利用能が向上するのか低下するのかをあらかじめ予測することは困難であった。 （ｄ）加えて、ラウリル硫酸ナトリウムを添加しても消化管吸収が改善されない薬物が多数知られていたから、セレコキシブにラウリル硫酸ナトリウムを添加することは、当業者が容易に行うことではなく、仮に界面活性剤を添加するとしても、セレコキシブのバイオアベイラビリティ改善に適した界面活性剤を選択するには実験による試行錯誤を繰り返す必要がある。 （ｅ）したがって、溶出速度とバイオアベイラビリティの改善を目的として界面活性剤を存在させることも、甲８発明に、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する加湿剤を含めることも、当業者が容易になし得ることではないから、相違点８－３は、当業者が容易になし得ることではない。（意見書１４頁下から７行～１６頁２行、上申書５頁８行～１２頁１５行、上申書１８頁７行～２５頁下から５行） ｂ 上記ａの主張について検討する。 （ａ）被請求人は、甲７、甲１６、甲９３～甲９５には、「難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在するとバイオアベイラビリティーが改善すること」が記載されているとはいえないこと、具体的には、甲７、甲１６には、特定の薬物と特定の界面活性剤について記載されているだけで、難溶性薬物全般と界面活性剤全般についてバイオアベイラビリティが改善することは記載されていないこと、甲９３には、抽象的な溶解速度の傾向が記載されているだけで実験結果に基づく検証は行われていないこと、甲９４には、バイオアベイラビリティについて記載されていないこと、甲９５には、難溶性物質について記載されていないことを主張する。 しかしながら、上記ウ（イ）ｂでも述べたとおり、甲７、甲１６は、製剤分野の教科書といえる書籍であり、特定の薬物と特定の界面活性剤についての実験を具体的な事例として挙げつつ、一般的な結論を記載しているから（甲７－ａ～甲７－ｇ、甲１６－ａ、甲１６－ｂ）、甲７、甲１６には、特定の薬物と特定の界面活性剤について記載されているだけとの主張は採用することができない。 また、甲９３～甲９５には、上記ウ（ア）ａ（ｊ）～（ｌ）のとおりの事項、すなわち、微粉化と界面活性剤の添加により溶解速度が大きくなることが記載されている。そして、溶解速度の増大がバイオアベイラビリティの改善につながることは技術常識であるから（上記ウ（ア）ａ（ｂ）、（ｃ））、甲９３～甲９５の記載から、微粉化と界面活性剤の添加により溶解速度が大きくなりバイオアベイラビリティが改善することが理解できる。そうすると、甲９３～甲９５は、「難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在するとバイオアベイラビリティーが改善すること」が周知技術又は技術常識であることを裏付ける文献といえる。 さらに、上記ウ（イ）ｂのとおり、甲８発明は、「錠剤又はカプセル剤の形態の経口投薬単位である製薬組成物」に係る発明である以上、当然、バイオアベイラビリティを考慮しなければならず、溶解性及び吸収性の改善を試みるのであって、その際、教科書にも記載されている周知技術又は技術常識に基づいて、界面活性剤を存在させることに何ら困難性はなく、界面活性剤の種類によってはバイオアベイラビリティが改善しない例があることで界面活性剤の添加の試みが阻害されるということはないと認められる。 （ｂ）また、甲８発明の「製薬組成物」における「セレコキシブ結晶」が難溶性薬物であるといえることは、上記ウ（イ）ａのとおりであるから、当業者は、セレコキシブが難溶性、すなわち、溶解性に劣るとの課題を把握できるといえる。そうすると、当業者は甲８発明の課題を把握できず、課題を解決することを動機付けられないとの被請求人の主張は、採用することができない。 （ｃ）そして、界面活性剤によりミセルが形成されることがあるとしても、ミセル相から非ミセル相に薬物が放出されることで吸収速度は増加することが知られているから（乙２２－ｃ、乙２２－ｄ、乙２３－ａ、乙２３－ｂ）、ミセルが形成される可能性によって、界面活性剤の添加が妨げられるとはいえない。そもそも、上記ウ（ア）ａ及びウ（イ）ａのとおり、疎水性の難溶性薬物について、界面活性剤が存在すると、凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなりバイオアベイラビリティーが改善することは周知技術又は技術常識であるから、甲８発明において、界面活性剤を存在させてみることは、当業者が容易に行うことであり、上記ウ（イ）ｂのとおり、溶出速度とバイオアベイラビリティーが改善しない場合があることで、界面活性剤を存在させることが妨げられるということはない。 （ｄ）加えて、ラウリル硫酸ナトリウムを存在させて、バイオアベイラビリティーが改善されない場合があるとしても、実際にラウリル硫酸ナトリウムは、多くの錠剤やカプセル剤に用いられているから（Ａ－ａ、Ａ－ｂ）、錠剤又はカプセル剤である甲８発明において、ラウリル硫酸ナトリウムを用いることに困難性はなく、ラウリル硫酸ナトリウムを選択するにあたり実験による過度の試行錯誤を要するということもないと認められる。 （ｅ）したがって、上記ａの主張は、採用することができない。 ｃ 相違点８－２について 被請求人は、相違点８－２について、以下のとおり主張している。 （ａ）本件優先日前の当業者は、セレコキシブを経口固形製剤とする場合の課題を把握することができず、仮に、課題を把握することができたとしても、粉砕による微細化は、そもそも溶解特性改善のアプローチとして十分な調査が行われておらず、流動性を悪化させ、凝集性が起こりやすくなるため、溶解速度が低下し生物学的利用能が悪化すると予想されていたから、通常選択される手段ではなく、粉砕によりあらゆる薬物の溶出性が改善されるわけではない。 （ｂ）また、長い針状のセレコキシブ粒子は、球形粒子とは異なり有効表面積の増大効果がわずかであり、当業者は、セレコキシブを粉砕しても溶解度や生物学的利用能が改善すると期待することはないから、粉砕による微小化をセレコキシブに適用しようとすることには、動機づけがないばかりか阻害要因すら存在する。 （ｃ）そのうえ、製薬組成物に含まれる有効成分の粒子サイズの分布を、粒子の最大長におけるＤ９０で規定し、それにより生物学的利用能が改善されることは、甲８に記載も示唆もされていないし、本件優先日における技術常識でもなく、「粒子の最大長」による粒子径の特定は、その粒子が球形ではなく長い径を有することが公知であるからこそ行われることである。 （ｄ）したがって、相違点８－２は、当業者が容易に想到し得たものではない。（意見書１７頁下から３行～２１頁１５行、上申書１２頁１６行～１８頁６行） ｄ 上記ｃの主張について検討する。 （ａ）当業者は甲８発明の課題を把握できず、課題を解決することを動機付けられないとの主張が採用できないことは、上記ｂ（ｂ）のとおりである。 そして、被請求人が主張するように、粉砕による微細化は、流動性を悪化させ、凝集性が起こりやすくなるため、溶解速度が低下し生物学的利用能が悪化することがあるものの、上記ウ（ア）ａのとおり、界面活性剤が存在することで、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなりバイオアベイラビリティーが改善することは、本件優先日当時の周知技術又は技術常識である。 したがって、上記ウ（イ）のとおり、難溶性薬物である甲８発明のセレコキシブ結晶について、溶出速度とバイオアベイラビリティーの改善を目的として、粉砕によって粒子径を小さくして、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を存在させることは、当業者が容易に行うことであり、改善しない場合もあることでそれが妨げられるということはない。 （ｂ）その際、セレコキシブ結晶が長く凝集した針状の結晶形態であるか否かにかかわらず、難溶性薬物である以上、粒子径を小さくすることは、当業者が容易に行うことである。また、そもそも、針状の結晶形態は周知の形状であって、何ら特殊な形態ではなく（甲４－ｂ（上から３番目と４番目の形状））、薬物が針状結晶である場合に、粉砕することもよく行われているから（甲８０－ａ、己２－ｂ、己２－ｃ、己５－ａ、己６－ａ、己６－ｂ）、セレコキシブ結晶が針状であっても粉砕により粒子径を小さくすることは当業者が容易に行うことである。 （ｃ）また、甲８に粒子の最大長におけるＤ９０で規定することが記載も示唆もされていなくとも、当業者であれば、粒子の最大長におけるＤ９０を３０μｍとすることが容易に行うことであることは、上記ウ（イ）ａのとおりである。被請求人は、「粒子の最大長」による粒子径の特定は、その粒子が球形ではなく長い径を有することが公知であるからこそ行われることであるとも主張するが、甲８発明のセレコキシブは再結晶によって結晶が取得されており、結晶が取得されれば、結晶の形状を確認することに何ら困難性はなく、また、上記ウ（イ）ａのとおり、粉砕後の粒子について、その形状に応じ、「粒子の最大長」により粒子径を特定することは当業者が適宜行うことである。そうすると、甲８にセレコキシブが長い径を有する結晶であることが記載されていなくとも、粒子の形状に応じ、「粒子の最大長」により粒子径を特定することに困難性は見いだせない。 （ｄ）したがって、上記ｃの主張は、採用することができない。 ｅ 訂正発明の効果について 被請求人は、訂正発明の効果について、以下のとおり主張している。 セレコキシブは難溶性であり、かつ、本来的に凝集性が強い化合物であるから、粒子径を小さくすればさらに疑集し表面積が減少し溶解速度がさらに遅くなることや、流動性が悪化しブレンド均一性も悪化することが予測された。また、セレコキシブは長い針状の結晶形であるから、これを粉砕しても有効表面積の増加が見込まれないことが予測された。また、界面活性剤の存在により、ミセルが形成されて遊離の薬物が減少したり薬物の消化管からの吸収が阻害されることが知られていたから、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムが存在する場合に、薬物の生物学的利用能が向上するのか低下するのかをあらかじめ予測することは困難であった。そうすると、「粒子の最大長におけるＤ９０」が「３０μｍ」または「３０μｍ未満」のセレコキシブに、ラウリル硫酸ナトリウムという特定の界面活性剤を組み合わせた場合に、消化管からの吸収がどのように影響を受けるのか、またバイオアベイラビリティーが改善するのか否かは、実際に動物実験をしてみなければわからず、当業者があらかじめ予測することはできなかった。一方、本件明細書の例１１－２には、訂正発明１の構成に対応する、Ｄ９０が約３０μｍであるセレコキシブとラウリル硫酸ナトリウムを含有する「組成物Ａ」の生物学的利用能が、実際に犬モデルを用いて確認されており、表１１－２Ｃ及び表１１－２Ｄによれば、「組成物Ａ」が５０～５５％の相対的生物学利用能を有するという効果を奏することが理解できるから、訂正発明は、当業者の予測を超える効果を奏する発明である。（意見書３４頁３行～下から３行、上申書２５頁下から４行～２９頁下から８行） ｆ 上記ｅの主張について検討する。 セレコキシブが難溶性で本来的に凝集性が強い長い針状の結晶形であるとしても、疎水性の難溶性物質の微粒子について、界面活性剤が存在すると、凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなりバイオアベイラビリティーが改善することが周知技術又は技術常識であったことは、上記ウ（ア）ａのとおりであるから、被請求人の主張する効果は、当業者が予測し得る効果にすぎない。 また、被請求人は、実際にバイオアベイラビリティが改善するのかどうかは動物実験をしてみなければわからず、当業者があらかじめ予測することはできなかったと主張する。しかしながら、セレコキシブという具体的な薬物について実際にバイオアベイラビリティが改善するかどうかは動物実験をしなければ確認できないとしても、本件明細書から理解できる５０％又は５５％の相対的生物学的利用能を有するとの効果は、粉砕によって粒子径を小さくして、界面活性剤として周知慣用のラウリル硫酸ナトリウムを存在させることで、バイオアベイラビリティが改善されたという、周知技術又は技術常識から期待される効果にすぎず、当業者が予測し得ないような優れた効果とはいえないことは、上記エ（イ）のとおりである。 したがって、上記ｅの主張は、採用することができない。 ｇ 平均値ではなく粒子の最大長におけるＤ９０であることについて 被請求人は、平均値ではなく粒子の最大長におけるＤ９０であることについて、以下のとおり主張している。 訂正発明は、セレコキシブに特有の、異常な低溶解性や長い針状の凝集性が強い結晶構造に起因する問題点に着目し、微小化した粒子中に残存する長い針状の結晶の割合こそが重要であり、その割合が限定されなければならないということを見出して、微小化したセレコキシブ粒子中に残存する長い針状の結晶の割合を、粒子の最大長におけるＤ９０によって規定したものであり、ただ単にセレコキシブの粒子の平均値を減少させればよいというわけでなく、粒子の最大長におけるＤ９０を約６０μｍから約３０μｍに減少させることが、生物学的利用能の改善に必要であるということを見出したものである。（意見書６頁７行～最下行、意見書７頁１５～２２行） ｈ 上記ｇの主張について検討する。 被請求人は、ただ単にセレコキシブ粒子の平均値を減少させればよいというわけでなく、粒子の最大長におけるＤ９０を減少させることが必要であることを見出したと主張するが、上記ウ（イ）ａのとおり、粒子の最大長での特定は、粒径の特定方法として通常の方法の一つであり、粉砕後の粒子をＤ９０で特定することは周知技術であるから、「粒子の最大長におけるＤ９０」で特定することに格別の困難性は見いだせない。 また、被請求人の主張は、「粒子の最大長におけるＤ９０」と「粒子の平均値」が別個の特定事項であることを前提とするものであるが、「粒子の平均値」とは、「粒子の最大長」ではなくどこを測定した値なのか不明であり、また、どのように特定した値を「粒子の平均値」としたかも不明であるから、「粒子の平均値」ではなく、「粒子の最大長におけるＤ９０」で特定することが必要と主張する意図が不明である。 すなわち、粒子径の測定方法としてはいくつかの方法があるが（甲３－ｂ、甲４－ａ、甲４－ｂ、甲１９－ａ、甲２０－ａ）、被請求人の主張は、「粒子の最大長」ではない、どこをどのように測定した値を「粒子の平均値」としているのか、また、「Ｄ９０」ではなく、どのように特定した粒子径を以て「粒子の平均値」と主張しているのか明らかではない。そして、上記エ（イ）ｅのとおり、本件明細書にも、「粒子の最大長」以外の手段で特定した粒子径や、「Ｄ９０」以外の手段で特定した粒子径と、「粒子の最大長におけるＤ９０」で特定した粒子径を具体的に比較したことは記載されていない。 そうすると、上記エ（イ）ｅのとおり、セレコキシブの粒子サイズを「粒子の最大長におけるＤ９０」で特定したことで、予測し得ないような優れた効果を奏するということはできない。 したがって、上記ｇの主張は、採用することができない。 ｉ 消化管からの吸収について 被請求人は、消化管からの吸収について、以下のとおり主張している。 生物学的利用能の改善のためには、（ｉ）製剤から有効成分が溶解して溶液となる溶出過程と、（ｉｉ）溶液が消化管から吸収される吸収過程の両方が良好であることが必要であるところ、訂正発明は、薬物の溶出性のみならず胃腸管での吸収も良好なものである。（意見書２頁下から３行～３頁最下行） ｊ 上記ｉの主張について検討する。 上記ウ（ア）ａのとおり、本件優先日当時、疎水性の難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在すると、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなりバイオアベイラビリティーが改善することは、周知技術又は技術常識であるところ、ここでいうバイオアベイラビリティーの改善とは、薬物の溶出性のみならず胃腸管での吸収の改善も意味していることは明らかであり、実際、界面活性剤が存在し、又は、粒子サイズを小さくすることで、溶出性のみならず、吸収及び薬理効果が向上することが多数の文献に記載されている（甲７－ｆ、甲７－ｇ、甲１６－ａ、甲１６－ｂ、甲１７－ａ、甲６５－ｂ、甲６５－ｃ、甲９１－ｆ、甲９２－ｂ、甲９３－ａ、己１４－ｇ、己１５－ｄ、戊４０－ａ～戊４０－ｃ）。 そうすると、訂正発明が薬物の溶出性のみならず胃腸管の吸収も良好であることは、本件優先日当時の周知技術又は技術常識から予測し得ることである。 したがって、上記ｉの主張は、採用することができない。 ｋ 参考文献Ａ、Ｂについて 被請求人は、参考文献Ａ、Ｂについて、以下のとおり主張している。 参考文献Ａの記載からは、ラウリル硫酸ナトリウムを使用する製剤はむしろ少数派と理解でき、ラウリル硫酸ナトリウムを使用すれば必ずバイオアベイラビリティーの確保ができると理解できるものでもなく、参考文献Ｂには、ラウリル硫酸ナトリウムを使用した製剤を製造したことやバイオアベイラビリティーを測定したことは記載されていないから、参考文献Ａ、Ｂの記載からは、「薬物粒子の水ぬれ性、分散性及び溶出性の改善や難水溶性薬物のバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）を確保するために用いる界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムが周知慣用のものである」ということはできない。（意見書９頁１２行～１２頁７行） ｌ 上記ｋの主張について検討する。 参考文献Ａの図４－２－１１、図４－２－１７には、錠剤において６２％、カプセル剤において５４％もの割合で薬物のぬれや溶出速度の改善に湿潤剤を使用していることが記載され、さらに、図４－２－１２、図４－２－１８には、ラウリル硫酸ナトリウムは、錠剤でもカプセル剤でもポリソルベート８０と並んで最も多い割合で使用される湿潤剤であることが記載されている（Ａ－ａ、Ａ－ｂ）。 したがって、参考文献Ａの記載からは、ラウリル硫酸ナトリウムを使用する製剤はむしろ少数派と理解できるということはできない。また、ラウリル硫酸ナトリウムを存在させて、バイオアベイラビリティーが改善しない場合があるとしても、実際に多くの製剤においてラウリル硫酸ナトリウムが用いられているのであるから、甲８発明においても、ラウリル硫酸ナトリウムを用いることは、当業者が容易に行うことである。 また、参考文献Ｂに、ラウリル硫酸ナトリウムを使用した製剤を製造したことやバイオアベイラビリティーを測定したことが記載されていなくとも、参考文献Ｂには、界面活性剤が錠剤の濡れの改良や溶出性の強化を行うことができること、好ましい界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムが記載されているから（Ｂ－ｃ）、上記ウ（ア）ｄで認定したとおり、「薬物粒子のぬれ性、分散性及び溶出性の改善や、難溶性薬物のバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）を確保するために用いる界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムは周知慣用のものである」ことを裏付ける事項が、参考文献Ｂには記載されているといえる。 したがって、上記ｋの主張は、採用することができない。 ｍ 粉砕手段について 被請求人は、粉砕手段について、以下のとおり主張している。 本件明細書【００２４】には、エアージェットミルによる粉砕では長い針状の結晶は残存する傾向が高いと記載されているように、甲８の実施例２で得られたセレコキシブを周知技術にしたがって粉砕したとしても、粒子の最大長におけるＤ９０が３０μｍであるセレコキシブを得られるとする根拠はない。（意見書２７頁下から３行～２８頁７行） ｎ 上記ｍの主張について検討する。 本件明細書【００２４】には、「ピンミル（pin mill）のような衝撃式ミルでセレコキシブを粉砕させて、本発明の組成物を作製することは、改善された生物学的利用能を提供するに際して効果的」であり、「衝撃粉砕により長い針状からより均一な結晶形へ、セレコキシブの結晶形態を変質させ、ブレンド目的により適するようになるが、長い針状の結晶はエアージェットミルでは残存する傾向が高いと仮定される。」と記載されているところ、己１４及び己１５には、医薬化合物を粉砕してＤ９０やＤ９５を小さくしてバイオアベイラビリティーの改善をするにあたり、ピンミルのような衝撃式ミルで粉砕することが記載されている（己１４－ｇ、己１５－ｃ、己１５－ｄ）。 そうすると、仮に、エアージェットミルが粒子の最大長におけるＤ９０を３０μｍとするのに適当ではなかったとしても、甲８発明のセレコキシブ結晶の粒子サイズを小さくするにあたりピンミルのような衝撃式ミルで粉砕することは、当業者が容易に採用し得る粉砕手段の一つであり、それにより、粒子の最大長におけるＤ９０が３０μｍであるセレコキシブとすることは、当業者が容易に行うことである。 したがって、上記ｍの主張は、採用することができない。 ｏ 参加人日本ケミファについて 被請求人は、参加人日本ケミファについて、以下のとおり主張している。 被請求人と参加人日本ケミファの間では、甲８を主引例とする進歩性欠如の無効理由は理由がないとした別件審決が確定しているから、合議体は、日本ケミファに対し、甲８を主引例とする進歩性欠如について弁駁書の提出や証拠調べ通知書で意見を求めるべきでなかったし、本件特許無効審判事件において日本ケミファが主張している甲８を主引例とする進歩性欠如に関する主張は、一切考慮すべきでない。（意見書３５頁１７行～３７頁最下行、上申書２９頁最下行～３１頁最下行） ｐ 上記ｏの主張について検討する。 被請求人は、合議体は、日本ケミファに対し、甲８を主引例とする進歩性欠如について弁駁書の提出や証拠調べ通知書で意見を求めるべきでなかったと主張するが、被請求人から令和６年５月９日に訂正請求書及び上申書が提出されたので、請求人及び参加人にそれらの副本を送付して、訂正請求及び上申に対する意見があれば弁駁書を提出する機会を与え、証拠調べ通知書では、職権に基づく証拠調べを実施したので、その結果を当事者及び参加人に通知して意見を申し立てる機会を与えたのであり、甲８を主引例とする進歩性欠如について意見を求めたものではない。無効理由は甲８を主引例とする進歩性欠如以外にもあるから、上記機会を与えることは必要な手続である。 そして、本件特許無効審判における甲８を主引例とする進歩性欠如の判断では、参加人日本ケミファの主張を取り上げているものでも、参加人日本ケミファが提出した丙号証を採用しているものでもない。 したがって、上記ｏの主張は、採用することができない。 ｑ 以上のとおりであるから、被請求人の主張は、いずれも採用することができない。 カ 小括 よって、訂正発明１は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （２）訂正発明２について ア 訂正発明２と甲８発明との対比 訂正発明２と甲８発明の一致点及び相違点は、上記２（３）のとおりの一致点及び相違点８－１、相違点８－２’、相違点８－３である。 イ 相違点８－１の判断 相違点８－１が、当業者が容易になし得たことは、上記（１）イのとおりである。 ウ 相違点８－２’、相違点８－３の判断 相違点８－２’は、相違点８－２におけるＤ９０の値「３０μｍ」が「３０μｍ未満」であるところ、上記（１）ウ（ア）ｃのとおり、薬物のＤ９０の具体的な数値として、甲６１、６２、己１４には、それぞれ「１０μｍ以下」、「２５μｍよりも小さい」、「約３５ミクロン未満」が記載されているから、薬物のＤ９０として「３０μｍ未満」は、ごく通常の値にすぎないことが理解できる。 そして、その余の点は、上記（１）ウ（イ）と同様の理由により、甲８発明において、相違点８－２’及び相違点８－３に係る構成のものとすることは、本件優先日当時の周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に行うことである。 エ 訂正発明２の効果について 訂正発明２の効果は、訂正発明１の効果と同様に、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識から当業者が予測し得る程度のものである。 オ 小括 以上のとおり、訂正発明２は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （３）訂正発明４について 訂正発明４は、訂正発明２におけるＤ９０の値「３０μｍ未満」を「２５μｍ未満」とするものである。 そして、上記（２）ウと同様に、薬物のＤ９０の具体的な数値として、甲６１、６２、己１４には、それぞれ「１０μｍ以下」、「２５μｍよりも小さい」、「約３５ミクロン未満」が記載されているから、薬物のＤ９０として「２５μｍ未満」は、ごく通常の値にすぎないことが理解できる。 そして、その余の点は、上記（２）と同様の理由により、訂正発明４は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （４）訂正発明５について ア 訂正発明５と甲８発明との対比 訂正発明５は、訂正発明１において、「前記同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有する」ことを特定する発明である。 したがって、訂正発明５と甲８発明を対比すると、訂正発明１における相違点８－１～相違点８－３に加えて、以下の点でも相違する。 ［相違点８－４］訂正発明５は、「同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有する」ものであるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－４の判断 上記（１）ウ（イ）のとおり、難溶性薬物である甲８発明のセレコキシブ結晶について、溶出速度とバイオアベイラビリティーの改善を目的として、粉砕によって粒子径を小さくして「微粒子セレコキシブ」として、「界面活性剤」を存在させた結果、バイオアベイラビリティーが改善されるところ、改善されたバイオアベイラビリティー（生物学的利用能）を、「同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較」する「相対的生物学的利用能」で特定することは、当業者が適宜行い得ることであり、その値として約５０％乃至約５５％程度は通常の範囲にすぎない。 したがって、甲８発明において、「同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有する」ものとすることは、当業者が容易に行うことであり、その効果も予測し得ないものとはいえない。 そして、その余の点は、上記（１）のとおりである。 ウ 小括 したがって、訂正発明５は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （５）訂正発明７について 訂正発明７は、訂正発明１、２、４、５において、「前記投与量単位は、錠剤、ピル、硬質若しくは軟質カプセル、ロゼンジ、サシェイ、又はパステルから選択される」ことを特定する発明である。 しかしながら、甲８発明は、「錠剤又はカプセル剤の形態の経口投薬単位」であるから、訂正発明７の「投与量単位は、錠剤、ピル、硬質若しくは軟質カプセル、ロゼンジ、サシェイ、又はパステルから選択される」ものに相当する。 したがって、訂正発明７と甲８発明の間に新たな相違点は、存在しない。 そして、その余の点は、上記（１）のとおりである。 よって、訂正発明７は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （６）訂正発明８について 訂正発明８は、訂正発明７において、「前記賦形剤は薬剤学的に許容な希釈剤、崩壊剤、結着剤、加湿剤及び潤滑剤から選択される単位投与量のカプセル又は錠剤の形態である」ことを特定する発明である。 しかしながら、甲８発明における「投与経路に適切な１つ又はそれ以上の補助剤」は、訂正発明８の「薬剤学的に許容な希釈剤、崩壊剤、結着剤、加湿剤及び潤滑剤から選択される」「賦形剤」に相当し、甲８発明における「錠剤又はカプセル剤の形態の経口投薬単位」は、訂正発明８の「単位投与量のカプセル又は錠剤の形態」に相当する。 したがって、訂正発明８と甲８発明の間に新たな相違点は、存在しない。 そして、その余の点は、上記（１）、（５）のとおりである。 よって、訂正発明８は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （７）訂正発明９について ア 訂正発明９は、訂正発明８において、「（ａ）前記製薬組成物の約１０質量％乃至約８５重量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な希釈剤と、 （ｂ）前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な崩壊剤と、及び （ｃ）前記製薬組成物の約０．７５質量％乃至約１５質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な結着剤とを含有する」ことを特定する発明である。 したがって、訂正発明９と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－５］訂正発明９は、「（ａ）前記製薬組成物の約１０質量％乃至約８５重量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な希釈剤と、 （ｂ）前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な崩壊剤と、及び （ｃ）前記製薬組成物の約０．７５質量％乃至約１５質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な結着剤とを含有する」ものであるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－５の判断 甲８には、「本発明には、１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学的に許容しうる担体および／または希釈剤および／または補助剤（集合的に本明細書では「担体」物質と呼ぶ）と一緒にした、そして必要であれば、他の活性成分と一緒にした、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤組成物の群も含まれる。」と記載されているから（甲８－ｅ）、甲８には、甲８発明の製薬組成物が、１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学的に許容しうる希釈剤を含んでいても良いことが記載されている。 また、甲８には、「治療目的のために、本発明の化合物は普通、必要な投与経路に適切な１つまたはそれ以上の補助剤と合わせられる。経口投与される場合本化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合して、次に投与に便利なように錠剤化またはカプセル化される。」と記載されているところ（甲８－ｈ）、デンプン粉末（スターチ）、アラビアゴム、ポリビニルピロリドンは、崩壊剤や結着剤であるから（乙１１－ａ、乙１４－ｂ）、甲８には、甲８発明の製薬組成物が、崩壊剤と結着剤を含んでいても良いことが記載されている。 したがって、甲８発明において、希釈剤、崩壊剤、結着剤を好ましい量で添加することにより、「（ａ）前記製薬組成物の約１０質量％乃至約８５重量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な希釈剤と、 （ｂ）前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な崩壊剤と、及び （ｃ）前記製薬組成物の約０．７５質量％乃至約１５質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な結着剤とを含有する」ものとすることは、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）、（５）、（６）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明９は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （８）訂正発明１０について ア 訂正発明１０は、訂正発明９において、「前記製薬組成物の約０．４質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含有する」ことを特定する発明である。 したがって、訂正発明１０と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－６］訂正発明１０は、「製薬組成物の約０．４質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含有する」ものであるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－６の判断 上記（１）ウ（イ）のとおり、甲８発明においてセレコキシブの溶出性とバイオアベイラビリティーの改善を目的として「界面活性剤」を存在させるにあたり、界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを選択することは、当業者が容易に行うことであるところ、溶出性とバイオアベイラビリティーの改善に必要十分な量の界面活性剤、すなわち、加湿剤の含有量を検討することで、甲８発明において、「製薬組成物の約０．４質量％乃至約１０質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含有する」ものとすることは、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）、（５）～（７）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明１０は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （９）訂正発明１１について ア 訂正発明１１は、訂正発明９において、「前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有する」ことを特定する発明である。 したがって、訂正発明１１と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－７］訂正発明１１は、「前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有する」ものであるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－７の判断 甲８には、「治療目的のために、本発明の化合物は普通、必要な投与経路に適切な１つまたはそれ以上の補助剤と合わせられる。経口投与される場合本化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合して、次に投与に便利なように錠剤化またはカプセル化される。」と記載されているところ（甲８－ｈ）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムは、潤滑剤であるから（甲９２－ｆ、乙１１－ａ）、甲８には、甲８発明の製薬組成物が、潤滑剤を含んでいても良いことが記載されている。 したがって、甲８発明において、潤滑剤を好ましい量で添加することにより、「前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有する」ものとすることは、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）、（５）～（７）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明１１は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１０）訂正発明１２について ア 訂正発明１２は、訂正発明１０において、「前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有する」ことを特定する発明である。 したがって、訂正発明１２と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－８］訂正発明１２は、「前記製薬組成物の約０．２質量％乃至約８質量％の量の一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含有する」ものであるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－８の判断 相違点８－８は、相違点８－７と同じであるから、上記（９）イと同様の理由により、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）、（５）～（７）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明１２は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１１）訂正発明１３について ア 訂正発明１３は、訂正発明９において、「（ａ）前記希釈剤はラクトースを含み、（ｂ）前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、（ｃ）前記結着剤はポリビニルピロリドンを含む」ことを特定する発明である。 したがって、訂正発明１３と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－９］訂正発明１３は、「（ａ）前記希釈剤はラクトースを含み、（ｂ）前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、（ｃ）前記結着剤はポリビニルピロリドンを含む」ものであるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－９の判断 甲８には、「治療目的のために、本発明の化合物は普通、必要な投与経路に適切な１つまたはそれ以上の補助剤と合わせられる。経口投与される場合本化合物は、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合して、次に投与に便利なように錠剤化またはカプセル化される。」と記載されているから（甲８－ｈ）、甲８には、ラクトースやポリビニルピロリドンを含んでいても良いことが記載されている。 また、希釈剤としてラクトース（乳糖）、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、結着剤としてポリビニルピロリドン（ポビドン）は、いずれも本件優先日当時、周知慣用の添加剤である（甲９０－ｄ、甲９２－ｆ、乙１１－ａ、乙１４－ａ、ｂ）。 加えて、甲９０には、ラウリル硫酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムを併用した例が記載され（甲９０－ｇ）、己１４には、ラウリル硫酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムを併用した例（己１４－ｈの製造例１３）やラウリル硫酸ナトリウムとラクトースを併用した例（己１４－ｈの製造例１６、２３～２５）が記載され、甲６２には、ラクトースと架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）を併用した例（甲６２－ｄ）が実際に記載されている。 したがって、甲８発明において、「（ａ）前記希釈剤はラクトースを含み、（ｂ）前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、（ｃ）前記結着剤はポリビニルピロリドンを含む」ものとすることは、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）、（５）～（７）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明１３は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１２）訂正発明１５について ア 訂正発明１５は、訂正発明１３において、「ステアリン酸マグネシウムを含有する潤滑剤をさらに含む」ことを特定する発明である。 したがって、訂正発明１５と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－１０］訂正発明１５は、「ステアリン酸マグネシウムを含有する潤滑剤をさらに含む」ものであるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－１０の判断 本件優先日当時、ステアリン酸マグネシウムは、周知慣用の滑沢剤（潤滑剤）であり（甲９２－ｆ、乙１１－ａ）、上記（９）イのとおり、甲８にも、ステアリン酸マグネシウムを含んでいても良いことが記載されている。 加えて、己１４には、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、ステアリン酸マグネシウムを併用した例が実際に記載され（己１４－ｈの製造例１３）、甲６２には、ラクトース、架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、ステアリン酸マグネシウムを併用した例（甲６２－ｄ）が実際に記載されている。 したがって、甲８発明において、「ステアリン酸マグネシウムを含有する潤滑剤をさらに含む」ものとすることは、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）、（５）～（７）、（１１）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明１５は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１３）訂正発明１７について ア 訂正発明１７は、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５において、「シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患を治療するために、前記製薬組成物は被験者に好ましくは１日に１回又は２回経口投与する」ことを特定する発明である。 したがって、訂正発明１７と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－１１］訂正発明１７は、「シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患を治療するために、前記製薬組成物は被験者に好ましくは１日に１回又は２回経口投与する」ものであるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－１１の判断 甲８には、甲８記載の化合物は、シクロオキシゲナーゼＩＩを阻害する化合物であると記載され（甲８－ｂ）、具体的に実施例２の化合物がシクロオキシゲナーゼＩＩを阻害したことも記載されているから（甲８－ｆ）、甲８発明の製薬組成物を「シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患を治療するため」に用いることは容易に行うことである。 その際、甲８には、「この１日用量は、１日に１～４回の投薬で投与できる。」と記載されているから（甲８－ｇ）、より好ましい用量を検討して、「被験者に好ましくは１日に１回又は２回経口投与する」ものとすることは当業者の設計事項にすぎない。 したがって、甲８発明において、「シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患を治療するために、前記製薬組成物は被験者に好ましくは１日に１回又は２回経口投与する」ものとすることは、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）～（１２）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明１７は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１４）訂正発明１８について ア 訂正発明１８は、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５において、「シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患の治療及び／又は予防処置での薬剤調製のため」の「使用」であることを特定する発明である。 したがって、訂正発明１８と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－１２］訂正発明１８は、「シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患の治療及び／又は予防処置での薬剤調製のため」の「使用」の発明であるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－１２の判断 上記（１３）のとおり、甲８には、甲８記載の化合物は、シクロオキシゲナーゼＩＩを阻害する化合物であると記載され（甲８－ｂ）、具体的に実施例２の化合物がシクロオキシゲナーゼＩＩを阻害したことも記載されている（甲８－ｄ）。また、甲８発明の「製薬組成物」は、当然、薬剤調製されたものであると認められる。 したがって、甲８発明において、「シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤による治療を必要とする被験者における病状又は疾患の治療及び／又は予防処置での薬剤調製のため」の「使用」の発明とすることは、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）～（１３）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明１８は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１５）訂正発明１９について ア 訂正発明１９は、訂正発明１８において、「前記状態又は疾患は、リウマチ様関節炎、骨関節炎又は痛み」であることを特定する発明である。 したがって、訂正発明１９と甲８発明を対比すると、さらに、以下の点で相違する。 ［相違点８－１３］訂正発明１９は、「前記状態又は疾患は、リウマチ様関節炎、骨関節炎又は痛み」であるのに対し、甲８発明では、かかる特定はなされていない点。 イ 相違点８－１３の判断 甲８には、甲８記載の化合物が、疼痛、関節炎、慢性関節リウマチなどを治療するのに有用であることが記載されている（甲８－ｂ）。 したがって、甲８発明において、「前記状態又は疾患は、リウマチ様関節炎、骨関節炎又は痛み」とすることは、当業者が容易に行うことである。 そして、その余の点は、上記（１）～（１４）のとおりである。 ウ 小括 以上のとおり、訂正発明１９は、甲８発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１６）まとめ よって、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９は、甲８に記載された発明、甲８の記載事項、及び周知技術又は技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、無効理由ＩＶは、理由がある。 ５ 無効理由ＩＩ（実施可能要件違反）について 実施可能要件を定めた特許法第３６条第４項は、明細書の発明の詳細な説明の記載は、「その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したもの」でなければならないと定めるところ、物の発明について実施可能要件を満たすためには、明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が当該発明に係る物を生産し、使用することができる程度のものでなければならない。また、方法の発明について実施可能要件を満たすためには、明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が当該発明に係る方法を使用することができる程度のものでなければならない。 （１）訂正発明１について ア 訂正発明１は、「製薬組成物」という物の発明であるから、訂正発明１の製薬組成物を製造することができる程度に、本件明細書の発明の詳細な説明（以下単に「発明の詳細な説明」ともいう。）が記載されているか否かを検討する。 イ 発明の詳細な説明には、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布」を有する微粒子セレコキシブについて、以下の事項が記載されている。 「【０１３４】 セレコキシブ組成物の調製方法 本発明は、セレコキシブを含む製薬組成物の調製方法にも関する。特に、本発明は、微粒子の形態であるセレコキシブを含む製薬組成物の調製方法に関する。・・・ 【０１３５】 湿式顆粒化は、本発明の製薬組成物の好ましい調製方法である。湿式顆粒化過程にて、（必要ならば、一つ又はそれ以上のキャリア材料とともに）セレコキシブは先ず粉砕される若しくは所望の粒子サイズに微細化される。さまざなま粉砕器若しくは破砕器が利用することが可能であるが、セレコキシブのピンミリングのような衝撃粉砕により、他のタイプの粉砕と比較して、最終組成物に改善されたブレンド均一性がもたらせる。例えば、液体窒素を利用してセレコキシブを冷却することは、セレコキシブを不必要な温度へ加熱させることを回避するために、粉砕中に必要なことである。前記にて議論したように、上記粉砕工程中にＤ９０粒子サイズを約２００μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは約７５μｍ以下、さらに好ましくは約４０μｍ以下、最も好ましくは約２５μｍ以下に小さくすることは、セレコキシブの生物学的利用能を増加させるためには重要である。」 「【０１９０】 粉砕 セレコキシブは、反対に回転するディスクによる衝撃式ピンミルにて混合された。約８９６０ｒｐｍ/５６００ｒｐｍ（回転ｒｐｍ/反対回転ｒｐｍ）乃至１１２０００ｒｐｍ/５６００ｒｐｍの範囲にあるミル速度にて、粒子サイズは比較的狭い範囲（Ｄ９０が３０μｍ若しくはそれ以下）内で変化し、ミル速度はバルクドラック微粉化過程には厳密には重要でないことを示唆した。図２は好ましい実施例を示す工程系統図を示し、セレコキシブ出発物質は、キャリア材料とのブレンドに先立ち、衝撃式ミルにて、好ましくはピンミルにて粉砕される。」 ウ 上記イの記載によれば、セレコキシブを粉砕することで、「粒子の最大長において、セレコキシブ粒子のＤ９０が３０μｍである粒子サイズの分布」を有する微粒子セレコキシブを製造できることが理解でき、それにより、訂正発明１の製薬組成物を製造できることを当業者は理解できる。 エ 次に、訂正発明１の製薬組成物を使用することができる程度に、発明の詳細な説明が記載されているか否かを検討する。 発明の詳細な説明には、本件出願日前の技術常識として、セレコキシブは、シクロオキシゲナーゼ－２の選択的阻害剤であり、慢性関節リウマチ及び骨関節炎と関連した他の状態、疾患、病的状態を治療するために使用できることが、種々の本件出願前の公知文献をあげて記載されている（【０００１】～【０００７】）。 したがって、セレコキシブを含む訂正発明１の製薬組成物が医薬用途に使用できることは、発明の詳細な説明の記載から理解できる。 オ 以上によれば、発明の詳細な説明は、当業者が、訂正発明１の製薬組成物を製造し、使用することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。 （２）訂正発明２について 訂正発明２は、訂正発明１におけるＤ９０の値を３０μｍ未満としたものであり、上記（１）と同様の理由により、発明の詳細な説明は、当業者が、訂正発明２の製薬組成物を製造し、使用することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。 （３）訂正発明４について 訂正発明４は、訂正発明２におけるＤ９０の値を２５μｍ未満としたものであり、上記（１）と同様の理由により、発明の詳細な説明は、当業者が、訂正発明４の製薬組成物を製造し、使用することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。 （４）訂正発明５について ア 訂正発明５は、訂正発明１において「前記同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有する」ものとするものである。 イ 発明の詳細な説明の【００２１】には、「本発明の一つの実施例では、経口投与されると、各経口運搬可能な投与量単位は、等量のセレコキシブを含有するセレコキシブの経口運搬された溶液と比較して、約５０％以上、好ましくは７０％以上の相対的な生物学的利用能を有する。」と記載され、本件明細書の例１１－２には、組成物Ａの生物学的利用能が、メス犬においては３１．２±２．９（表１１－２Ｃ）で、オス犬においては４９．４±１２．０（表１１－２Ｄ）であったことが記載されており、これらの各値について、それぞれ同じ表に記載された組成物Ｅの数値（溶液データ）（６２．４±９．４、８９．４±４．５）に対する割合を求めると、約５０％（メス犬に対する値）及び約５５％（オス犬に対する値）となることが記載されている。 ウ 上記イの記載によれば、「前記同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有する」ものを製造できることが理解できる。 エ そうすると、上記（１）と同様の理由により、発明の詳細な説明は、当業者が、訂正発明５の製薬組成物を製造し、使用することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。 （５）訂正発明７～１３、１５、１７～１９について 訂正発明７～１３、１５、１７～１９は、訂正発明１、２、４、５について、投与量単位の形態、組成物を構成する成分、当該成分の含有割合、組成物の用途等を特定した物の発明又は対応する方法の発明であるが、発明の詳細な説明の記載及び技術常識からみて、（１）～（４）と同様の理由により、発明の詳細な説明は、当業者が、訂正発明７～１３、１５、１７の製薬組成物を製造し、使用することができ、訂正発明１８、１９の方法を使用することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえる。 （６）請求人側の主張について ア 参加人日本ケミファの主張する無効理由ＩＩ（実施可能要件違反）について （ア）参加人日本ケミファの主張の概略は、以下のとおりである。 （弁駁書（令和６年６月２７日提出）１３頁１１行～１６頁最下行） ａ 本件明細書に記載された衝撃式ピンミルの実施形態のみでは、衝撃式ピンミル以外の粉砕機を用いる場合に「再現性をもって比較的狭い範囲（Ｄ９０が３０μｍ若しくは３０μｍ未満）の粒子サイズのセレコキシブ粒子が得られること」について明確かつ十分に記載されているとはいえない。 ｂ 本件明細書に記載された「平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ」のセレコキシブを用いる実施形態のみでは、「平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ」の範囲を外れるセレコキシブを用いる場合に実施ができるとはいえない。 （イ）参加人日本ケミファの主張について検討する。 ａ 発明の詳細な説明に記載された実施の形態における粉砕機が衝撃式ピンミルのみであるとしても、衝撃式ピンミルを用いることで、訂正発明の製薬組成物を製造し、使用することはできるから、訂正発明を実施することができるといえる。衝撃式ピンミル以外の実施形態が記載されていなければ、訂正発明を実施することができないという理由はない。 ｂ 発明の詳細な説明において具体的に開示された実施の形態が、「平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ」のセレコキシブのみであるとしても、訂正発明の製薬組成物を製造し、使用することはできるから、訂正発明の実施をすることができるといえる。 したがって、参加人日本ケミファの主張は、採用することができない。 イ 参加人日医工の主張する無効理由ＩＩ（実施可能要件違反）について （ア）参加人日医工の主張の概略は、以下のとおりである。 （上申書（令和６年６月２６日提出）３頁４行～８頁７行） 本件明細書には、粉砕により訂正発明の微粒子セレコキシブを製造する方法以外の方法、例えば、再結晶などにより直接製造するなどの手段は一切開示がない。 そうであれば、訂正発明の微粒子セレコキシブは、必ず、粉砕により調製されるものであって、粉砕前の原料として、長く凝集した針状の結晶形態を有するセレコキシブを用いることが必須であると理解すべきであるが、長く凝集した針状の結晶形態を有するセレコキシブの入手手段は本件明細書に記載されておらず、当業者であれば入手可能であるともいえない。 したがって、当業者は長く凝集したセレコキシブを入手して訂正発明を実施することができないから、訂正発明は、実施可能要件を満たさない。 （イ）参加人日医工の主張について検討する。 訂正発明は、粉砕前の原料として、長く凝集した針状の結晶形態を有するセレコキシブを用いることを特定しておらず、長く凝集した針状の結晶形態のセレコキシブが入手可能かどうかは、訂正発明１の実施可能要件の判断を左右しない。 したがって、参加人日医工の主張は、採用することができない。 ウ 参加人ヘキサルの主張する無効理由ＩＩ（実施可能要件違反）について （ア）参加人ヘキサルの主張の概略は、以下のとおりである。 （弁駁書（令和６年７月１６日提出）７４頁下から６行～７７頁下から７行） 発明の詳細な説明の記載からは、衝撃式ピンミル以外の粉砕機でどのようにすれば、Ｄ９０を３０μｍとできるのか不明であり、各種のミルで粉砕することによりＤ９０を３０μｍとする方法は記載されておらず、技術常識を示す証拠もないから、訂正発明は、実施可能要件を満たさない。さらに、訂正発明２、４について、Ｄ９０を３０μｍ未満又は２５μｍ未満である製薬組成物全体について実施できるとはいえず、例えば、Ｄ９０が２０μｍのセレコキシブ粒子とするには、どのように粉砕条件を設定すればよいのか不明であるから、訂正発明２、４は、実施可能要件を満たさない。 （イ）参加人ヘキサルの主張について検討する。 発明の詳細な説明に記載された実施の形態における粉砕機が衝撃式ピンミルのみであるとしても、衝撃式ピンミルを用いることで、訂正発明の製薬組成物を製造し、使用することはできるから、訂正発明を実施することができるといえる。衝撃式ピンミル以外の実施形態が記載されていなければ、訂正発明を実施することができないという理由はない。 そして、当業者であれば、粉砕条件等を適宜設定することにより、Ｄ９０を例えば２０μｍ等の３０μｍ未満又は２５μｍ未満とすることに過度の試行錯誤を要するとはいえない。 したがって、参加人ヘキサルの主張は、採用することができない。 （７）まとめ 以上のとおり、発明の詳細な説明は、当業者が、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されているから、無効理由ＩＩ（実施可能要件違反）は、理由がない。 ６ 無効理由ＩＩ（サポート要件違反）について 特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号の要件（サポート要件）に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、発明の詳細な説明に記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。特に、所定の数値範囲を発明特定事項に含む発明について、特許請求の範囲の記載が同号の要件に適合するか否かは、当業者が、発明の詳細な説明の記載及び出願時の技術常識から、当該発明に含まれる数値範囲の全体にわたり当該発明の課題を解決することができると認識できるか否かを検討して判断すべきものと解するのが相当である。 （１）訂正発明１について ア 訂正発明１の課題に関連して、本件明細書には、以下の事項が記載されている。 「【０００１】 発明の分野 本発明は、活性成分として、セレコキシブ（celecoxib）を含有する経口運搬可能な製薬組成物と、かかる組成物の調製方法と、かかる組成物を被験者へ経口投与することを含むシクロオキシゲナーゼ－２媒介疾患の治療方法と、医薬品製造における、かかる組成物の使用に関する。 ・・・ 【０００８】 ・・・セレコキシブは、水溶性媒体には異常なほど溶解しない。例えば、カプセル形態で経口投与させた場合、未調合のセレコキシブは胃腸管にて急速に吸収されるために、容易には溶解せず、分散もしない。加えて、長く凝集した針を形成する傾向を有する結晶形態を有する未調合のセレコシブは、通常、錠剤成形ダイでの圧縮の際に、融合して一枚岩の塊になる。他の物質とブレンドさせたときでも、セレコキシブの結晶は、他の物質から分離する傾向があり、組成物の混合中にセレコキシブ同士で凝集し、セレコキシブの不必要な大きな塊を含有する、非均一なブレンド組成物になる。・・・ 【０００９】 より詳細には、未調合のセレコキシブ又は他のセレコキシブ組成物に対して、一つ又はそれ以上の、以下の特性を有する経口運搬可能なセレコキシブ調合の必要性が存在する： ・・・ 後述するように、セレコキシブ治療は、シクロオキシゲナーゼ－２媒介状態及び疾患の幅広い分野でその必要性が指摘され、潜在的に指摘されている。したがって、さまざまな適応に特別に作られた生物学的利用能特性を有する、ある範囲の調合を提供することには、非常に有益である。」 イ 上記アの記載によれば、訂正発明１の解決しようとする課題は、「未調合のセレコキシブに対して生物学的利用能が改善された固体の経口運搬可能なセレコキシブ粒子を含む製薬組成物の提供」であると認められる。 ウ 上記課題に関係する技術常識として、本件出願日当時、（ｉ）粉砕によって薬物の粒子径を小さくし、比表面積（有効表面積）を増大させることにより、薬物の溶出が改善されるが、他方で、難溶性薬物については、溶媒による濡れ性が劣る場合には、粒子径を小さくすると凝集が起こりやすくなり、有効表面積が小さくなる結果、溶解速度が遅くなることがあること、（ｉｉ）疎水性の難溶性物質の微粒子であっても、界面活性剤が存在すると、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなることは、周知技術又は技術常識であったものと認められる（上記４（１）ウ（ア）ａ）。 エ 上記技術常識を踏まえて、訂正発明が上記課題を解決できると認識できる記載が本件明細書に開示されているかどうかにつき、さらに検討する。 （ア）本件明細書の【００２２】には「本発明の組成物は微粒子の形態のセレコキシブを包含する。セレコキシブの一次粒子は、例えば、製粉若しくは粉砕により、又は溶液から沈殿させて生成させ、凝集して二次の集合体粒子が形成される。本願で利用する用語「粒子サイズ」とは、特に本願で指摘しない限り、一次粒子の最長の大きさのことをいう。粒子サイズは、セレコキシブの臨床的効果に影響を与える重要なパラメータであると考えられる。よって、別の実施例では、発明の組成物は、粒子の最長の大きさで、粒子のＤ９０が約２００μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは７５μｍ以下、さらに好ましくは約４０μｍ以下、最も好ましくは約２５μｍ以下であるように、セレコキシブの粒子分布を有する。通常、本発明の上記実施例によるセレコキシブの粒子サイズの減少により、セレコキシブの生物学的利用能が改良される。」、【０１２４】には「カプセル及び錠剤中でのセレコキシブの粒子サイズ カプセル若しくは錠剤の形で経口投与されると、セレコキシブ粒子サイズの減少により、セレコキシブの生物学的利用能が改善されるを発見した。したがって、セレコキシブのＤ９０粒子サイズは約２００μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは約７５μｍ以下、さらに好ましくは約４０μｍ以下、最も好ましくは２５μｍ以下である。例えば、例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると、組成物の生物学的利用能は非常に改善される。加えて又はあるいは、セレコキシブは約１μｍから約１０μｍであり、好ましくは約５μｍから約７μｍの範囲の平均粒子サイズを有する。」としており、セレコキシブの粒子サイズを減少させることで、セレコキシブの生物学的利用能が改善されることが記載されている。 （イ）また、本件明細書の【００２４】の「セレコキシブと賦形剤とを混合するに先立ち、ピンミル（ｐｉｎ ｍｉｌｌ）のような衝撃式ミルでセレコキシブを粉砕させて、本発明の組成物を作製することは、改善された生物学的利用能を提供するに際して効果的であるだけでなく、かかる混合若しくはブレンド中のセレコキシブ結晶の凝集特性と関連する問題を克服するに際しても有益であることを発見した。ピンミルを利用して粉砕されたセレコキシブは、未粉砕のセレコキシブ又は液体エネルギーミルのような他のタイプのミルを利用して粉砕されたセレコキシブよりは凝集力は小さく、ブレンド中にセレコキシブ粒子の二次集合体には容易に凝集しない。減少した凝集力により、ブレンド均一性の程度が高くなり、このことはカプセル及び錠剤のような単位投与形態の調合において、非常に重要である。これは、調合用の他の製薬化合物を調合する際のエアージェットミルのような液体エネルギーミルの有用性に予期せぬ結果をもたらす。特定の理論に拘束されることなく、衝撃粉砕により長い針状からより均一な結晶形へ、セレコキシブの結晶形態を変質させ、ブレンド目的により適するようになるが、長い針状の結晶はエアージェットミルでは残存する傾向が高いと仮定される。」との記載から、粉砕により粒子サイズを減少させることについて、ピンミルのような衝撃式ミルを使用して長い針状からより均一な結晶とし、ブレンド目的により適するものとできることが記載されている。 （ウ）本件明細書の【００７５】には「加湿剤 セレコキシブは水溶液にかなり溶解しにくい。したがって、本発明の製薬組成物は、任意であるが、好ましくは、キャリア材料として、一つ又はそれ以上の薬剤学的に許容な加湿剤を含む。かかる加湿剤は、水と親和性があるようにセレコキシブを維持させるように選択することが好ましく、その状態が製薬組成物の相対的生物学的利用能を改善させると考えられる。・・・」、【００７６】には「ラウリル硫酸ナトリウムは好ましい加湿剤である。存在するならば、ラウリル硫酸ナトリウムは、組成物の全重量の対して、約０．２５％から約７％、好ましくは約０．４％から約６％、より好ましくは約０．５％から約５％の量を含む。」として、セレコキシブは水溶液にかなり溶解しにくいために、水と親和性があるようにセレコキシブを維持させる加湿剤を含むことが好ましいこと、好ましい加湿剤はラウリル硫酸ナトリウムであること、そのような加湿剤を添加することにより相対的生物学的利用能を改善できることが記載されている。 （エ）例１１－２では、犬モデルでの調合の相対的生物学的利用能の試験がされている。 組成物Ａ、Ｂは、セレコキシブが微粉化され、ラウリル硫酸ナトリウムが添加されている（【０１７３】、【０１７４】、表１１－２Ａ）。本件明細書の【０１２４】に「・・・例えば、例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると、組成物の生物学的利用能は非常に改善される。・・・」と記載されていることから、組成物Ａ、ＢのＤ９０粒子サイズは約３０μｍと認められる。他方、組成物Ｆは、未粉砕、未調合のセレコキシブの例１１－１のデータを参考として入れたものである（【０１７２】）。そして、生物学的利用能は、メス犬について、組成物Ｆが１６．９％であるのに対し、組成物Ａは３１．２％、組成物Ｂは２４．９％であり（【０１７６】、（表１１－２Ｃ）、オス犬について、組成物Ｆが１６．９％であるのに対し、組成物Ａは４９．４％、組成物Ｂは５４．２％である（【０１７７】、表１１－２Ｄ）とされている。 組成物Ｆは、上記のとおり、例１１－１のデータを参考として入れたものであり、組成物Ａ、Ｂのデータと直接比較できるものではないが、Ｄ９０粒子サイズを約３０μｍに減少させた組成物Ａ、Ｂにおいて生物学的利用能が高い結果が示されていることは明らかである。 オ 以上を総合すると、訂正発明１は、粒子の最大長においてＤ９０が３０μｍであるセレコキシブ粒子、及び加湿剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含有することを特定するものであるところ、これは、（ｉ）セレコキシブが長い針状の結晶形態を有することに対応するため、粉砕によって薬物の粒子径を小さくし、比表面積を増大させることにより、薬物の溶出を改善させるために、セレコキシブの粒子サイズを「Ｄ９０が３０μｍ」に減少させ、また、（ｉｉ）セレコキシブのような難溶性薬物については、粒子径を小さくすると凝集が起こりやすくなり、有効表面積が小さくなる結果、溶解速度が遅くなるが、界面活性剤が存在すると、微粒子は凝集せずに均一に溶液中に分散され、粒子サイズが小さいほど溶出速度は大きくなることから、セレコキシブに、界面活性剤同様水に親和性を持たせる加湿剤であるラウリル硫酸ナトリウムを含有させることとしたものである。そして、（ｉｉｉ）具体的な実験結果においても、Ｄ９０粒子サイズを約３０μｍとし、ラウリル硫酸ナトリウムを含有させたセレコキシブ組成物が、未粉砕、未調合のセレコキシブよりも生物学的利用能が高い結果を示していることは明らかであるから（例１１－２）、訂正発明１は、本件明細書の記載及び技術常識から、「未調合のセレコキシブに対して生物学的利用能が改善された固体の経口運搬可能なセレコキシブ粒子を含む製薬組成物を提供する」という課題を解決できると当業者が認識できる範囲の発明であるといえる。 したがって、訂正発明１は、サポート要件に適合する。 （２）訂正発明２について 訂正発明２は、訂正発明１におけるＤ９０の値を３０μｍ未満としたものであり、訂正発明１と同様、「未調合のセレコキシブに対して生物学的利用能が改善された固体の経口運搬可能なセレコキシブ粒子を含む製薬組成物の提供」を課題とするものである。 そして、訂正発明２がサポート要件に適合するものであることは、上記（１）で示した理由と同様である。 （３）訂正発明４について 訂正発明４は、訂正発明２におけるＤ９０の値を２５μｍ未満としたものであり、訂正発明２と同様、「未調合のセレコキシブに対して生物学的利用能が改善された固体の経口運搬可能なセレコキシブ粒子を含む製薬組成物の提供」を課題とするものである。 そして、訂正発明４がサポート要件に適合するものであることは、上記（１）で示した理由と同様である。 （４）訂正発明５について ア 訂正発明５は、訂正発明１に対して、「前記同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有すること」という発明特定事項を付加するものであるから、訂正発明５の解決しようとする課題は、訂正発明１の課題に加えて、「同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有すること」も含むといえる。 そうすると、訂正発明５の解決しようとする課題は、「未調合のセレコキシブに対して生物学的利用能が改善された固体の経口運搬可能なセレコキシブ粒子を含む製薬組成物の提供」であって、「同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有する」製薬組成物の提供である。 イ 上記相対的な生物学的利用能に関して、本件明細書【００２１】に「本発明の一つの実施例では、経口投与されると、各経口運搬可能な投与量単位は、等量のセレコキシブを含有するセレコキシブの経口運搬された溶液と比較して、約５０％以上、好ましくは７０％以上の相対的な生物学的利用能を有する。」と記載されている。また、本件明細書の例１１－２には、セレコキシブ粒子のＤ９０が約３０μｍでラウリル硫酸ナトリウムが含まれる組成物Ａの生物学的利用能が、メス犬においては３１．２±２．９（表１１－２Ｃ）で、オス犬においては４９．４±１２．０（表１１－２Ｄ）であったことが記載され、これらの各値について、それぞれ同じ表に記載された組成物Ｅの数値（溶液データ）（６２．４±９．４、８９．４±４．５）に対する割合を求めると、約５０％（メス犬に対する値）及び約５５％（オス犬に対する値）となる。 そうすると、訂正発明５は、本件明細書の記載及び技術常識から、訂正発明１の課題に加えて、「同じ投与量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液と比較して約５０％乃至約５５％であるセレコキシブの相対的な生物学的利用能を有する」製薬組成物の提供という課題を解決できると当業者が認識できる範囲の発明であるといえる。 したがって、訂正発明５は、サポート要件に適合する。 （５）訂正発明７～１３、１５、１７～１９について ア 訂正発明７～１３、１５、１７～１９は、訂正発明１、２、４、５について、投与量単位の形態、組成物を構成する成分、当該成分の含有割合、用途等を特定した物の発明又は対応する方法の発明であり、訂正発明１と同様、未調合のセレコキシブに対して生物学的利用能が改善された固体の経口運搬可能なセレコキシブ粒子を含む製薬組成物及びその使用（方法）を提供することを課題とするものであると認める。 イ 投与量単位の形態、組成物を構成する成分、当該成分の含有割合、組成物の用途等は、本件明細書に記載の事項（【００１４】、【００２６】、【００６９】、【００７１】、【００７３】、【００７７】、【０１３２】、【０１３３】、【０１３４】、【００５４】）であり、上記（１）～（４）のとおり、訂正発明１、２、４、５がサポート要件に適合するものであることからすれば、訂正発明７～１３、１５、１７～１９も、サポート要件に適合する。 （６）請求人側の主張について ア 請求人の主張する無効理由ＩＩ（サポート要件違反）について （ア）請求人の主張の概略は、以下のとおりである。 （弁駁書（令和６年６月２７日提出）３頁１行～１１頁１３行） ａ 訂正発明は、液体エネルギーミル（エアージェットミル等）により粉砕された粒子を含有する組成物も包含する発明である。一方、本件明細書には、液体エネルギーミルで粉砕されたセレコキシブはピンミルで粉砕されたセレコキシブよりも、凝集力が大きく、長い針状結晶が残存すると記載されている。凝集力が大きく、長い針状結晶が残存する液体エネルギーミルにより粉砕されたセレコキシブ粒子を含有する組成物が、例１１－２と同様の生物学的利用能やブレンド均一性改善効果を奏すると理解することはできないから、訂正発明は、課題解決できると認識できない構成を含んでおり、サポート要件を充足しない。 ｂ 二次判決の取消事由２（サポート要件に関する判断の誤り）の判断は、拘束力がなく、審理の対象となっていない発明について、請求人側に主張の機会がないままされたものであるから、審理にあたり参酌されるべきものではない。 （イ）請求人の主張について検討する。 ａ 上記（１）エ（イ）のとおり、本件明細書の【００２４】には、ピンミルのような衝撃式ミルを使用して長い針状からより均一な結晶とし、ブレンド目的により適するものとできることが記載されているが、生物学的利用能の改善に関しては、セレコキシブの「粒子サイズを減少」させることで改善されることが記載されている（上記（１）エ（ア））。 そうすると、ピンミルのような衝撃式ミルは、より適するものではあるものの、生物学的利用能の改善のためには、ピンミルのような衝撃式ミルで粉砕することが不可欠ということはなく、粉砕手段にかかわらず、セレコキシブの「粒子サイズを減少」させることで、生物学的利用能を改善し課題を解決できると認識できる。 さらに、本件明細書には、粉砕機について以下の事項が記載されている。 「【０１３５】 湿式顆粒化は、本発明の製薬組成物の好ましい調製方法である。湿式顆粒化過程にて、（必要ならば、一つ又はそれ以上のキャリア材料とともに）セレコキシブは先ず粉砕される若しくは所望の粒子サイズに微細化される。さまざなま粉砕器若しくは破砕器が利用することが可能であるが、セレコキシブのピンミリングのような衝撃粉砕により、他のタイプの粉砕と比較して、最終組成物に改善されたブレンド均一性がもたらせる。」 「【０１８３】 例１３ 以下の調合を有するカプセルを調製し、評価した。 ・・・ セレコキシブは、連続した小さなスクリーンサイズ（＃１４、＃２０、＃４０）を備えた振動ミルを介して何回も粉砕した。上記混合物に添加したセレコキシブ粒子のＤ９０粒子サイズは、約３７μｍ以下であった。セレコキシブ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを遊星型ミキサーボールにて混合し、水を用いて湿式顆粒化させた。その後顆粒を６０℃でトレイにて乾燥させ、４０メッシュスクリーンを通して粉砕し、Ｖ―ブレンダーにてステアリン酸マグネシウムにより湿潤化させてドソナー型カプセル化器にてカプセル化させた。カプセルのインビトロ溶解プロファイルは、ＵＳＰ２法と溶解媒体として１５ｍＭのリン酸緩衝液とを利用して求めた。１５分後には約５０％のインビトロ溶解が達成され、約３０分後には９５％以上のインビトロ溶解が達成された。 【０１８５】 上記の１００ｍｇ単位投与量カプセルの吸収、分散、代謝及び排除プロファイルは、１４Ｃ‐セレコキシブの懸濁液プロファイルと比較した。その研究は、健康なオスの被験者にて行ったオープンラベルで、ランダム交差研究であった。懸濁液は、５％のポリソルベート８０を含むエタノールにセレコキシブを溶解させて調製し、投与に先立ち、その混合物をアップルジュースに添加した。懸濁液を受けた被験者はセレコキシブの３００ｍｇ投与量を摂取した。カプセル形態のセレコキシブを受けた被験者は、全体でセレコキシブを３００ｍｇ投与させるために、１００ｍｇ投与量単にのカプセルを３つ受け入れた。カプセルからの吸収速度は、懸濁液のそれよりも遅かったが、ＡＵＣ（０－４８）にて測定した際には、懸濁液同等であった。平均結果を、以下の表１３Ｂに報告する。セレコキシブは尿又は大便の何れかに、約２．５６％のみの放射線投与にて殆ど代謝された。・・・」 上記のとおり、本件明細書には、ピンミルのような衝撃式ミルによりブレンド均一性がもたらされるが、他にも様々な粉砕器や破砕器が使用できることが記載されている。そして、例１３には、振動ミルによって何回も粉砕してＤ９０を約３７μｍ以下としたセレコキシブ粒子を含むことで、懸濁液と同程度まで生物学的利用能を改善できることが記載されており、例１３は、訂正発明の具体例ではないものの、ピンミル以外の手段でも、Ｄ９０を約３７μｍ以下に減少できること、それにより、生物学的利用能が改善できることが理解できる。 以上によれば、訂正発明の課題を解決するためには、ピンミルで粉砕することが不可欠ということはない。 ｂ 本件審理にあたり、訂正発明に対して請求人側には主張の機会があり、実際に請求人は令和６年６月２７日に弁駁書を提出し、訂正発明に対するサポート要件について主張している。そして、当該請求人の主張が採用できないことは、上記ａのとおりであり、訂正発明がサポート要件に適合することは、上記（１）～（５）のとおりである。 したがって、請求人の主張は、採用することができない。 イ 参加人日本ケミファの主張する無効理由ＩＩ（サポート要件違反）について （ア）参加人日本ケミファの主張の概略は、以下のとおりである。 （弁駁書（令和６年６月２７日提出）５頁４行～１３頁１０行） 二次判決の判断は、サポート要件に違反しないためには、ピンミルのような衝撃式ミルで粉砕することが不可欠か否かについてなされたものであり、ピンミルのような衝撃式ミルで粉砕することが特定されない発明がサポート要件違反に違反しないことを判断したものではない。したがって、訂正発明のサポート要件を判断するにあたっては、改めて、本件明細書の記載との関係で判断すべきである。 そして、本件明細書において「具体的な実験結果」として示されている例１１の「微粉化」は、「平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ」とすることであるから、セレコキシブ粒子の「平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ」であることが課題解決のために必要であると理解できる。 したがって、セレコキシブ粒子の「平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ」であることを特定しない訂正発明は、サポート要件を満たさない。 （イ）参加人日本ケミファの主張について検討する。 本件明細書には、平均粒子サイズについて以下の事項が記載されている。 「【００２２】 ・・・粒子サイズは、セレコキシブの臨床的効果に影響を与える重要なパラメータであると考えられる。よって、別の実施例では、発明の組成物は、粒子の最長の大きさで、粒子のＤ９０が約２００μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、より好ましくは７５μｍ以下、さらに好ましくは約４０μｍ以下、最も好ましくは約２５μｍ以下であるように、セレコキシブの粒子分布を有する。通常、本発明の上記実施例によるセレコキシブの粒子サイズの減少により、セレコキシブの生物学的利用能が改良される。 【００２３】 加えて、あるいは、本発明の組成物におけるセレコキシブ粒子は、約１μｍから約１０μｍ、好ましくは約５μｍから約７μｍの平均粒子サイズを有することが望ましい。」 上記記載によれば、訂正発明の課題である生物学的利用能の改善のためには、セレコキシブ粒子のＤ９０を減少させることが必要であり、平均粒子サイズについては、加えて、特定の範囲とすると望ましいことが記載されているにすぎない。 また、例１１では、セレコキシブ粒子の平均粒子サイズが１０乃至２０μｍであることのみならず、上記（１）エ（エ）のとおり、本件明細書の【０１２４】によれば、例１１では、セレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させることで生物学的利用能が改善されたことが記載されている。 そうすると、セレコキシブ粒子について、Ｄ９０に加えてさらに「平均粒子サイズ１０乃至２０μｍ」であることを特定しなくとも、訂正発明の課題である生物学的利用能の改善が解決できると認識することができるといえる。 そして、訂正発明のサポート要件を本件明細書の記載との関係で改めて検討した結果、訂正発明がサポート要件に適合することは、上記（１）～（５）のとおりである。 したがって、参加人日本ケミファの主張は、採用することができない。 ウ 参加人日医工の主張する無効理由ＩＩ（サポート要件違反）について （ア）参加人日医工の主張の概略は、以下のとおりである。 （弁駁書（令和６年６月２５日提出）８頁８行～１７頁下から５行） ａ 本件明細書の【０１７８】には、ラウリル硫酸ナトリウムの添加方法が、乾燥パウダーとして添加されるか、湿付与されるかにより、濡れ性が異なることが記載されているから、ラウリル硫酸ナトリウムの添加方法を特定しない訂正発明は、サポート要件を満たさない。 ｂ サポート要件に関し、一次判決のした判示に拘束力が及ばないとした二次判決の判断は誤りであり、一次判決に拘束力があることを前提とすると、訂正発明は、Ｄ９０の数値限定はあるものの、それ以上に粒度分布を特定しておらず、一次判決で判示された粒度分布が特定されていないとの問題は克服されていない。 したがって、訂正発明は、サポート要件を満たさない。 （イ）参加人日医工の主張について検討する。 ａ 本件明細書に、ラウリル硫酸ナトリウムが、乾燥パウダーとして添加されるか湿付与されるかにより濡れ性が異なることが記載されていても、訂正発明の課題を解決するためにはラウリル硫酸ナトリウムを湿付与することが不可欠であるという理由はない。 ｂ また、Ｄ９０の数値限定以外に粒度分布を特定しなくとも、セレコキシブ粒子について、最大長においてＤ９０が３０μｍであること、加湿剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含有することで、訂正発明の課題を解決できると認識できることは、上記（１）オのとおりである。 したがって、参加人日医工の主張は、採用することができない。 エ 参加人ヘキサルの主張する無効理由ＩＩ（サポート要件違反）について （ア）参加人ヘキサルの主張の概略は、以下のとおりである。 （弁駁書（令和６年７月１６日提出）５０頁９行～７４頁下から７行） ａ 本件明細書の【０１２４】には、「・・・例えば、例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると、組成物の生物学的利用能は非常に改善される。・・・」と記載されているから、例１１には、Ｄ９０粒子サイズが約６０μｍの組成物と約３０μｍの組成物が記載されていることが前提であるところ、例１１のいずれの組成物が、Ｄ９０粒子サイズが約６０μｍの組成物であるのか推認させる記載はないから、【０１２４】の記載自体に信憑性はなく、この記載を根拠として例１１－２の組成物Ａ、ＢのＤ９０が３０μｍであると推認することはできず、例１１は、訂正発明がサポート要件を満たしていることの根拠にはならない。 また、仮に、例１１－２の組成物Ａ、ＢのＤ９０が３０μｍであるとしても、課題を解決できると認識できるのは、アビセル１０１、ラウリル硫酸ナトリウム、セレコキシブを特定の量で含む組成物Ａ、Ｂの具体的構成のみであり、組成物Ａ、Ｂの具体的構成を特定しない訂正発明は、サポート要件を満たさない。 ｂ 本件明細書の【００２４】には、「・・・衝撃粉砕により長い針状からより均一な結晶形へ、セレコキシブの結晶形態を変質させ、ブレンド目的により適するようになるが、長い針状の結晶はエアージェットミルでは残存する傾向が高いと仮定される。」と記載されている。すなわち、本件明細書には、組成物Ａ、Ｂは、ピンミルにより粉砕されることが例示されており、ピンミルによる粉砕では、他のタイプのミルによる粉砕より生物学的利用能が改善され、特に、エアージェットミルのような液体エネルギーミルによる粉砕では長い針状の結晶が残存し、有用性がないことが記載されているから、液体エネルギーミルにより粉砕された物を含む訂正発明は、サポート要件を満たさない。 ｃ 本件明細書の【０１７２】には、「例１１－１（組成物Ｅ）にて利用したのと同様なセレコキシブ溶液を、参考として用いた。加えて、カプセル（組成物Ｆ）中の未粉砕、未調合セレコキシブの例１１－１のデータも、参考として入れた。」と記載されているから、例１１－２の組成物Ｆのデータは、例１１－１の１６．９％との数値を参考として入れたものであり、例１１－１と例１１－２では、投与される犬の個体差により生物学的利用能は異なるから、例１１－２の組成物Ａ、Ｂの数値と、例１１－１の組成物Ｆの数値を比較して、組成物Ａ、Ｂの生物学的利用能が組成物Ｆの生物学的利用能よりも高いと認定することはできない。 したがって、例１１を根拠として訂正発明がサポート要件を満たすとはいえない。 （イ）参加人ヘキサルの主張について検討する。 ａ 例１１のいずれの組成物が、Ｄ９０が約６０μｍの組成物であるのか不明であるとしても、本件明細書【０１２４】の「・・・例えば、例１１に例示するように、出発材料のセレコキシブのＤ９０粒子サイズを約６０μｍから約３０μｍに減少させると、組成物の生物学的利用能は非常に改善される。・・・」との記載からは、３０μｍに減少させると生物学的利用能が改善することが理解できるから、訂正発明は、サポート要件を満たすといえる。また、組成物Ａ、Ｂの具体的構成を特定しなくとも、粒子の最大長においてＤ９０が３０μｍであるセレコキシブ粒子及び加湿剤としてのラウリル硫酸ナトリウムを含有することで、訂正発明の課題を解決できると認識できることは、上記（１）オのとおりである。 ｂ 上記ア（イ）ａのとおり、訂正発明の課題を解決するためには、ピンミルで粉砕することが不可欠ということはないから、液体エネルギーミルにより粉砕された物を含む訂正発明も、サポート要件を満たすといえる。 ｃ 例１１－１と例１１－２では、投与される犬の個体差により生物学的利用能が異なるために、例１１－２の組成物Ａ、Ｂの数値と、例１１－１の組成物Ｆの数値を直接比較することはできないとしても、組成物Ａ、Ｂの生物学的利用能が組成物Ｆの生物学的利用能よりもある程度高いことは理解できるから、訂正発明は、サポート要件を満たすといえる。 したがって、参加人ヘキサルの主張は、採用することができない。 （７）まとめ 以上のとおり、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９は、サポート要件に適合するから、無効理由ＩＩ（サポート要件違反）は、理由がない。 第８ むすび 以上のとおりであるから、訂正発明１、２、４、５、７～１３、１５、１７～１９に係る特許は、無効理由ＩＶによって無効とすべきものである。 本件訂正により請求項３、１４、１６は削除され、別件審決において認められた平成３０年６月４日付け訂正により請求項６は削除されたので、本件特許の請求項３、６、１４及び１６に係る発明についての審判請求は不適法な請求であり、その補正をすることができないものであるから、特許法第１３５条の規定により却下する。 審判費用は、参加により生じた費用も含め、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、被請求人が負担すべきものとする。 よって、結論のとおり審決する。