2019-700186

特許第６３８８９７７号発明「修飾型のヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸、ならびにそれらの使用方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

【結　論】 特許第６３８８９７７号の請求項１～７に係る特許を維持する。

【理　由】 第１　手続の経緯 特許第６３８８９７７号の請求項１～７に係る特許についての出願は、平成２４年１０月３日を国際出願日とする特願２０１４－５３４６４７号（優先権主張　平成２３年１０月３日　米国）の一部を特許法第４４条第１項の規定に基づいて平成２９年３月１５日に分割出願したものであり、平成３０年８月２４日にその特許権の設定登録がされ、同年９月１２日に特許掲載公報が発行された。 その後、その特許に対し、特許異議申立人 亀崎伸宏は、平成３１年３月６日に特許異議の申立てを行った。 第２　本件発明 特許第６３８８９７７号の請求項１～７の特許に係る発明は、それぞれ、その特許請求の範囲の請求項１～７に記載された事項により特定される次のとおりのものである。 「【請求項１】 対象とするポリペプチドをコードしている単離ポリヌクレオチドであって、 （ａ）前記ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームであって、１－メチル－プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなる、オープンリーディングフレームと、 （ｂ）少なくとも１つのコザック配列を含んでなる５’ＵＴＲと、 （ｃ）３’ＵＴＲと、 （ｄ）少なくとも１つの５’キャップ構造と を含み、 哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する、単離ポリヌクレオチド。 【請求項２】 ポリＡテールを含む、請求項１に記載の単離ポリヌクレオチド。 【請求項３】 前記少なくとも１つの５’キャップ構造は、Ｃａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１－メチル－グアノシン、２’フルオロ－グアノシン、７－デアザ－グアノシン、８－オキソ－グアノシン、２－アミノ－グアノシン、ＬＮＡ－グアノシン、および２－アジド－グアノシンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の単離ポリヌクレオチド。 【請求項４】 請求項１～３のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチドと薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。 【請求項５】 前記添加剤は、溶媒、水性溶媒、非水性溶媒、分散媒、希釈剤、分散物、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、脂質、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、コア・シェル型ナノ粒子、ポリマー、リポプレックスペプチド、タンパク質、細胞、ヒアルロニダーゼ、およびこれらの混合物から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。 【請求項６】 対象とするポリペプチドのレベルを哺乳動物対象において上昇させるため医薬組成物であって、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチドを含む、医薬組成物。 【請求項７】 前記ポリヌクレオチドは調合されている、請求項６に記載の医薬組成物。」 第３　特許異議申立の概要 特許異議申立人 亀崎伸宏は、下記の証拠を提出し、以下の特許異議申立理由を主張している。 １．特許異議申立理由 （１）（新規性違反）請求項１～７に係る発明は甲第１号証、甲第２号証に記載された発明であり、請求項１～７に係る特許は特許法第２９条第１項第３号の規定に違反してされたものであるから、請求項１～７に係る特許を取り消すべきものである。 （２）（進歩性違反）請求項１～７に係る発明は甲第１号証ないし甲第６号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、請求項１～７に係る特許は特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、請求項１～７に係る特許を取り消すべきものである。 （３）（実施可能要件違反）本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載には不備があり、請求項１～７に係る特許は特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、請求項１～７に係る特許を取り消すべきものである。 （４）（サポート要件違反）本件特許の特許請求の範囲の記載には不備があり、請求項１～７に係る特許は特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、請求項１～７に係る特許を取り消すべきものである。 ２．証拠 （１）甲第１号証：米国特許出願公開第２０１１／０１４３３９７号明細書 （２）甲第２号証：国際公開第２００７／０２４７０８号 （３）甲第３号証：Anderson et al., Nucleic Acids Research, 2010, Vol.38, No.17, p.5884-5892 （４）甲第４号証：The RNA Modefication Database のウエブサイトにおける１－メチルプソイドウリジンに関するページ[retrived on 26 February 2019]. Retrived from the internet:<URL : https://mods.rna.albany.edu/mods/modifications/view/55> （５）甲第５号証：Brand et al., Biochem.J.1978, Vol.169, p.71-77 （６）甲第６号証 ：Anderson,Bart R.,“Nucleodide Modifications Suppress RNA Activation of Cytoplasmic RNA Sensors”(2010). Publicity Accesible Penn Dissertations. 1567. 第４　証拠の記載事項 （１）甲第１号証（以下、「甲１」と記載する。他の証拠も同様とする。）には、修飾されたヌクレオシドを含むＲＮＡ分子が記載されており、段落［０３７８］～［０３７９］には追加のヌクレオシド修飾を導入すること、追加のヌクレオシド修飾として１－メチルプソイドウリジンが記載され、追加的な修飾が免疫原性を低下させ、翻訳を亢進することが記載されている。 （２）甲２には、修飾されたヌクレオシドを含むＲＮＡ分子が記載されており、段落［００２９０］～［００２９１］には追加のヌクレオシド修飾を導入すること、追加のヌクレオシド修飾として１－メチルプソイドウリジンが記載され、追加的な修飾が免疫原性を低下させ、翻訳を亢進することが記載されている。 （３）甲３には、プソイドウリジンがＰＫＰ活性化を減少させることによって翻訳を増強すること、ＲＮＡが天然に存在するＲＮＡ修飾を含むとＰＫＰ活性化が減少することが記載され、天然に生じる修飾に関するデータベースが引用されている。 （４）甲４は甲３で引用されたデータベースであり、甲４には、ヒト細胞、例えばＨｅｌａ細胞において天然に生じる修飾ヌクレオシドの一つとして１－メチルプソイドウリジンが挙げられている。 （５）甲４で引用された文献である甲５には、１－メチルプソイドウリジンがＨｅｌａ細胞中にも存在することが記載されている。 （６）甲６には、「追加的なＵ修飾の研究は、さらに、より一層良好な特性を有し、より一層大きな治療的有効性を有する追加的な修飾ｍＲＮＡを同定し得る。」と記載されている。 第５　当審の判断 １．新規性違反の理由について （甲１を証拠とした理由） 甲１には「追加のヌクレオシド修飾として１－メチルプソイドウリジンが導入された、修飾されたヌクレオシドを含むＲＮＡ分子。」の発明が記載されていると認められる。 請求項１に係る発明（以下「本件発明１」という。また、請求項２～７に係る発明についても同様に「本件発明２」～「本件発明７」という。）には、「単離ポリヌクレオチド」が「哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する」点が特定されているが、甲１にはこの点に関して記載されていない。 そして、本件特許明細書の表２６の１行目と３行目、表２８の７行目と８行目、表３１の３行目と４行目などには、１－メチル－プソイドウリジン修飾した場合にプソイドウリジン修飾した場合よりも高いタンパク質の発現が得られた例が示されていると認められるが、一方、表２９の７行目と８行目には両者の発現があまり変わらないことが示され、表３４の５行目と６行目、表３６の４行目と５行目、表３６の５行目と６行目などには１－メチル－プソイドウリジン修飾がプソイドウリジン修飾よりも低い発現であることが示されていると認められる。そして、これらの例はポリヌクレオチドの修飾としてプソイドウリジン修飾または１－メチルプソイドウリジン修飾のみを含む例であると認められる。 また、表２８の試験Ａ１、表３２の６行目と７行目などには、１－メチル－プソイドウリジンを含む場合の方がプソイドウリジンを含む場合よりも発現が多いことが示されているが、表２８の試験Ｂ１、試験Ｂ２、試験Ａ３、表２９の試験Ａ１、試験Ｂ１、試験Ｂ２、試験Ａ３などには、１－メチル－プソイドウリジン修飾を含む場合の方がプソイドウリジン修飾を含む場合よりも発現が少ないことが示されていると認められる。そして、これらの試験では、ポリヌクレオチドは１－メチル－プソイドウリジン修飾やプソイドウリジン修飾だけでなく、５－メチルシトシン修飾も含んでいる。 そうすると、本件特許明細書のこれらの記載から、ポリヌクレオチドが１－メチル－プソイドウリジン以外の修飾も含む場合、含まない場合のいずれでも、ポリヌクレオチドに１－メチル－プソイドウリジン修飾をした場合に、プイドウリジン修飾の場合よりもタンパク質発現が高くなる場合と、低くなる場合があることが理解される。 したがって、ポリペプチドをコードしている単離ポリヌクレオチドのオープンリーディングフレームが１－メチル－プソイドウリジンを含むものであれば、必ずプソイドウリジンを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、“コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する”とは認められず、むしろ発現量が減少する場合もあると認められる。 甲１に記載された発明「追加のヌクレオシド修飾として１－メチルプソイドウリジンが導入された、修飾されたヌクレオシドを含むＲＮＡ分子。」は、ポリヌクレオチドが１－メチル－プソイドウリジン以外の修飾も含む場合に該当すると認められるが、本件特許明細書の上記記載を考慮すると、甲１に記載された発明が、必ず「哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する」点を満足するとは認められない。すなわち、上記の点は１－メチル－プソイドウリジンの存在が本来的にもたらすものではない。 よって、本件発明１と甲１に記載された発明とは、上記の点で相違するから、本件発明は甲１に記載された発明であるとはいえない。 請求項１を引用する本件発明２～７も同様に甲１に記載された発明であるとはいえない。 （甲２を証拠とした理由） 甲２には「追加のヌクレオシド修飾として１－メチルプソイドウリジンが導入された、修飾されたヌクレオシドを含むＲＮＡ分子。」の発明が記載されていると認められるが、甲２には本件発明１に特定される「単離ポリヌクレオチド」が「哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する」点に関して記載されていない。 そして、甲１の場合と同様に、本件発明１と甲２に記載された発明とは、上記の点で相違するから、本件発明１は甲２に記載された発明であるとはいえない。 請求項１を引用する本件発明２～７も同様に甲２に記載された発明であるとはいえない。 ２．進歩性違反の理由について 甲１、２には、追加的な修飾が翻訳を亢進することは記載されているが、この記載はいわゆる一行記載であり、追加のヌクレオシド修飾として１－メチルプソイドウリジンを用いた例や、１－メチルプソイドウリジン修飾によって実際に翻訳が亢進された例などは示されていない。 また、甲３～６には、「単離ポリヌクレオチド」が「１－メチル－プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなる、オープンリーディングフレーム」を含むことや、「単離ポリヌクレオチド」が「哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する」ことについて記載も示唆もない。 これに対して、本願特許明細書には、上記１．で記載したとおり、ポリヌクレオチドに１－メチル－プソイドウリジン修飾をすることで、プイドウリジン修飾の場合よりもタンパク質発現が高くなる多数の例が示されていると認められる。 したがって、本件発明１は甲１～甲６に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 請求項１を引用する本件発明２～７も同様に甲１～甲６に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 ３．実施可能要件違反の理由について 本願特許明細書には、上記１．で記載したとおり、ポリヌクレオチドに１－メチル－プソイドウリジン修飾をした場合に、プイドウリジン修飾の場合よりもタンパク質発現が高くなる多数の例が具体的に示されていると認められる。 したがって、本件特許明細書には、「１－メチル－プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなる、オープンリーディングフレーム」を含む「単離ポリヌクレオチド」がであって、「哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する、単離ポリヌクレオチド」について十分具体的に記載されていると認められる。 なお、本件特許明細書の表４６には、１－メチル－プソイドウリジンを含むポリヌクレオチドを用いた場合に発現が「０」であった例が記載されているが、本件発明１は「哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する、単離ポリヌクレオチド」を特定する発明であるから、表４６における発現が「０」の例などは本件発明１～６に含まれるものではない。 そして、上記したとおり、本件特許明細書には、１－メチル－プソイドウリジン修飾によってプソイドウリジン修飾の場合よりも高いタンパク質発現が得られた多数の例が具体的に示されているのであるから、発明の詳細な説明の記載に不備があるとはいえない。 よって、本件特許明細書が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていないとはいえない。 ４．サポート要件違反の理由について 本件発明１の解決しようとする課題は、「１－メチル－プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなる、オープンリーディングフレーム」を含む、「哺乳動物細胞に投与されると、該ポリヌクレオチドは、プソイドウリジン、シチジン、アデノシン、およびグアノシンを含むヌクレオチドからなるオープンリーディングフレームを含む対応するポリヌクレオチドと比較して、コードする前記ポリヌクレオチドの増加した発現量を有する」、「単離ポリヌクレオチド」の提供であると認められる。 そして、本件特許明細書、特に実施例には、ポリヌクレオチドに１－メチル－プソイドウリジン修飾をした場合に、プソイドウリジン修飾の場合よりも高いタンパク質発現が得られた多数の例が具体的に示されているから、発明の詳細な説明の記載から本件発明１の課題が解決できることを合理的に理解できるといえる。 また、本件発明２～７についても同様である。 したがって、本件発明１～７が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないとはいえない。 第６　むすび 以上のとおり、特許異議の申立ての理由及び証拠によっては、請求項１～７に係る特許を取り消すことはできない。 また、他に請求項１～７に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。