2023-009047

特願２０１９－５６０５５５「オミデネパグの組合せ」拒絶査定不服審判事件〔令和元年６月２７日国際公開、ＷＯ２０１９／１２４４８７〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１８年（平成３０年）１２月２０日（優先権主張：２０１７年１２月２１日、２０１８年９月２６日、いずれも（ＪＰ）日本国）を国際出願日とする特許出願であり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和４年１１月３０日付け 拒絶理由通知書 令和５年 ２月 ２日 意見書の提出 同年 ２月２７日付け 拒絶査定 同年 ６月 ２日 審判請求書の提出 令和６年１０月 ２日付け 拒絶理由通知書及び審尋 同年１２月 ３日 意見書及び回答書の提出 第２ 本願発明 本願の請求項１～８に係る発明は、特許請求の範囲の請求項１～８に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりである。 「オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤。」 第３ 当審において通知した拒絶の理由 令和６年１０月２日付けで当審において通知した拒絶の理由のうち、本願発明（請求項１に係る発明に対応）についての理由の要旨は、次のとおりである。 本願発明は、優先日前に日本国内又は外国において頒布された引用文献１、２に記載された発明に基いて、優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 ＜引用文献一覧＞ １．特開２０１４－３１３６９号公報 ２．ADMET & DMPK，4(4), 2016年，pp.280-301，doi: 10.5599/admet.4.4.331 ３．ファルマシア、Ｖｏｌ．５１、Ｎｏ．３、２０１５、ｐ２４０－２４１（技術常識を示す文献） ４．処方情報「ｒｈｏｐｒｅｓｓａ（ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ眼科溶液）０．０２％」、２０１９年３月改訂、https://alcon.widen.net/view/pdf/qzk8dryvew/2301P60-US-RHO-2300002-Rhopressa-Promotional-PI_hr （技術常識を示す文献） 第４ 引用文献及び参考文献の記載 １ 引用文献１ 引用文献１には、以下の事項が記載されている。なお、原文にない下線は強調のために合議体が付したものである。（以下、同様。） （摘記１ａ）「【請求項１】 （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルと１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。 ・・・ 【請求項３】 他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬が、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１または複数種の予防または治療剤である、請求項１または２に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 ・・・ 【請求項１１】 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が（Ｒ）－トランス－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド、１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１－（５－イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジンである請求項３～１０のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。」（特許請求の範囲） （摘記１ｂ）「【技術分野】 【０００１】 本発明は（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、または眼圧下降剤に関するものである。 ・・・ 【０００４】 ところで、緑内障を治療する目的で眼圧下降作用を有する薬剤を組み合わせて使用することが複数報告されている。例えば、特許第２７２６６７２号公報（特許文献２）には、交感神経遮断薬とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が報告されている。また、国際公開第２００２／３８１５８号（特許文献３）には、眼圧下降作用を有する薬剤をいくつか組み合わせて眼に投与することによる緑内障の治療方法が開示されている。さらに、国際公開第２００４／０１９９５１号（特許文献４）には、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類の組み合わせの投与が、国際公開第２００４／０４５６４４号（特許文献５）にはＲｈｏキナーゼ阻害剤およびβ受容体遮断薬の組み合わせの投与が報告されている。」（【０００１】～【０００４】） （摘記１ｃ）「【発明が解決しようとする課題】 【０００７】 緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤として有用な、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬の組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題である。 【課題を解決するための手段】 【０００８】 本発明者らは、緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤との組み合わせによる効果を鋭意研究した結果、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤とを組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下に関する。 【０００９】 （１）（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルと１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。 ・・・ 【００１１】 （３）他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）が、非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１または複数種の予防または治療剤である、上記（１）または（２）に記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 ・・・ 【００１９】 （１１）Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が（Ｒ）－トランス－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド、１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１－（５－イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジンである上記（３）～（１０）のいずれかに記載の予防若しくは治療剤又は眼圧下降剤。 【００２０】 尚、上記（１）から（１１）の各構成は、任意に１以上を選択して組み合わせることができる。」（【０００７】～【００２０】） （摘記１ｄ）「【発明の効果】 【００２２】 （６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルと他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤として有用である。」（【００２２】） （摘記１ｅ）「【００２３】 本発明は、下記式（１）で示される（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル（以下、本化合物ともいう）と１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤、眼圧下降剤であり、お互いにその作用を補完および／または増強するものである。 【００２４】 【化１】 ［図：0001421793000001.jpg］ 」（【００２３】～【００２４】） （摘記１ｆ）「【００２６】 本発明は、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせて緑内障若しくは高眼圧症を予防または治療するところに特徴がある。」（【００２６】） （摘記１ｇ）「【００３１】 本発明におけるＲｈｏキナーゼ阻害剤とは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫ－ＩＩ）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ－Ｉ）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合物が挙げられる。Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の具体例としては、・・・や国際公開第９７／２３２２２号、Nature, 389, 990-994(1997)に開示されている１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン、１－（５－イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジンなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤が、・・・が例示される。中でも特に、（Ｒ）－トランス－Ｎ－（ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド、（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）－４－（１－アミノエチル）ベンズアミド、１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンまたは１－（５－イソキノリンスルホニル）－２－メチルピペラジンが好ましい。」（【００３１】） （摘記１ｈ）「【００３６】 投与形態としては、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを別々に処方した複数の製剤とした形態で投与（併用投与）してもよく、また、それぞれの成分を配合した１つの製剤とした形態（合剤）で投与してもよい。合剤である場合が好ましい。さらに、本化合物と複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬とを組み合わせる場合には、それぞれの成分を併用投与してもよく、本化合物と他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬のうち任意の成分を配合した合剤と残りの成分とを併用投与してもよく、すべての成分を配合した合剤としてもよい。」（【００３６】） （摘記１ｉ）「【００７６】 ［薬理試験］ ［実施例１］ 本化合物とβ受容体遮断薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧ウサギ）に本化合物とチモロールを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 ・・・ 【００８３】 （投与方法および測定方法） 〔１〕本化合物とチモロールとの併用投与 （１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。 【００８４】 （２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。 【００８５】 （３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてチモロール溶液を同一眼に点眼した。 【００８６】 （４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間および６時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。 【００８７】 〔２〕本化合物の単独投与 チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【００８８】 〔３〕チモロールの単独投与 本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【００８９】 〔４〕コントロール 本化合物溶液を基剤に、チモロール溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【００９０】 （結果および考察） 各投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表１に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群ともに６羽の平均値で示す。 【００９１】 【表１】 ［図：0001421793000002.jpg］ 【００９２】 表１から明らかなように、本化合物とチモロールの併用投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびチモロール投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きく、かつ、各薬剤単独投与によりひきおこされる点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とチモロールの併用効果は相乗的なものであった。 【００９３】 以上から、本化合物とβ受容体遮断薬を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。 【００９４】 ［実施例２］ 本化合物とプロスタグランジン類との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とラタノプロストを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 ・・・ 【０１０１】 （投与方法および測定方法） 〔１〕本化合物とラタノプロストとの併用投与 （１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。 【０１０２】 （２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。 【０１０３】 （３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてラタノプロスト溶液を同一眼に点眼した。 【０１０４】 （４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。 【０１０５】 〔２〕本化合物の単独投与 ラタノプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１０６】 〔３〕ラタノプロストの単独投与 本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１０７】 〔４〕コントロール 本化合物溶液を基剤に、ラタノプロスト溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１０８】 （結果および考察） 各投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表２に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群６頭の平均値で示す。 【０１０９】 【表２】 ［図：0001421793000003.jpg］ 【０１１０】 表２から明らかなように、本化合物とラタノプロストの併用投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびラタノプロスト投与群の点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きくかつ、各薬剤単独投与によりひき起こされる点眼後８時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とラタノプロストの併用効果は相乗的なものであった。 【０１１１】 以上から、本化合物とプロスタグランジン類を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。 【０１１２】 ［実施例３］ 本化合物とα２受容体作動薬との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とブリモニジンを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 ・・・ 【０１１９】 （投与方法および測定方法） 〔１〕本化合物とブリモニジンとの併用投与 （１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。 【０１２０】 （２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。 【０１２１】 （３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてブリモニジン溶液を同一眼に点眼した。 【０１２２】 （４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。 【０１２３】 〔２〕本化合物の単独投与 ブリモニジン溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１２４】 〔３〕ブリモニジンの単独投与 本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１２５】 〔４〕コントロール 本化合物溶液を基剤に、ブリモニジン溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１２６】 （結果および考察） 各投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表３に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群６頭の平均値で示す。 【０１２７】 【表３】 ［図：0001421793000004.jpg］ 【０１２８】 表３から明らかなように、本化合物とブリモニジンの併用投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびブリモニジン投与群の点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きくかつ、各薬剤単独投与によりひきおこされる点眼後２時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を合算した和よりも大きくなり、本化合物とブリモニジンの併用効果は相乗的なものであった。 【０１２９】 以上から、本化合物とα２受容体作動薬を組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降効果が得られることがわかった。 【０１３０】 ［実施例４］ 本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤との組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）に本化合物とブリンゾラミドを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 ・・・ 【０１３７】 （投与方法および測定方法） 〔１〕本化合物とブリンゾラミドとの併用投与 （１）０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液（商品名：ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％）を実験動物の両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。 【０１３８】 （２）被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し、初期眼圧とした。 【０１３９】 （３）本化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。少し時間をおいてブリンゾラミド懸濁液を同一眼に点眼した。 【０１４０】 （４）本化合物溶液点眼後２時間、４時間、６時間および８時間に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ眼圧測定眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。また、眼圧は各３回測定し、その平均値を結果に示す。 【０１４１】 〔２〕本化合物の単独投与 ブリンゾラミド懸濁液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１４２】 〔３〕ブリンゾラミドの単独投与 本化合物溶液を基剤に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１４３】 〔４〕コントロール 本化合物溶液を基剤に、ブリンゾラミド溶液を生理食塩水に代え、他は上記併用投与試験と同じ方法で試験をした。 【０１４４】 （結果および考察） 各投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）を表４に示す。眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、コントロール群の初期眼圧値からの眼圧値変動幅（ΔＩＯＰ）の平均値と各個体のΔＩＯＰの差を各群５もしくは６頭の平均値で示す。 【０１４５】 【表４】 ［図：0001421793000005.jpg］ 【０１４６】 表４から明らかなように、本化合物とブリンゾラミドの併用投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）は、薬剤単独投与群、すなわち、本化合物投与群およびブリンゾラミド投与群の点眼後４時間の眼圧下降幅（対コントロール群平均値）よりも大きかった。 【０１４７】 以上から、本化合物と炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせることにより、強力な眼圧下降効果が得られることが分かった。」（【００７６】～【０１４７】） ２ 引用文献２ 引用文献２には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献２は外国語で記載された文献のため、表を除いて当審による日本語訳で示す。 （摘記２ａ）「眼疾患におけるＲＯＣＫ阻害剤」（２８０頁「標題」） （摘記２ｂ）「Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）はアクチン細胞骨格の再編成に重要な役割を果たしており、平滑筋の収縮から神経突起の伸展まで、細胞運動の幅広い側面に関与している。最初に市販されたＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルは、１９９５年以来、日本で脳血管痙攣の治療に安全に使用されてきた。その後数十年にわたり、ＲＯＣＫ阻害剤は、中枢神経系障害から心血管疾患まで、多くの病態に潜在的な治療薬または基礎となる（病態）メカニズムの理解を助ける実験ツールとして適用されてきた。２０１４年には、ファスジル誘導体のリパスジルについて緑内障及び高眼圧症の臨床使用が承認された。ＲＯＣＫキナーゼは眼組織に広く発現しているため、角膜機能障害、緑内障、白内障、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜剥離など、多くの眼疾患の病理に関係していると考えられている。本論文は、眼疾患分野におけるＲＯＣＫ阻害剤の最新の状況と応用について概要を説明することを目的とする。」（２８０頁「要約」） （摘記２ｃ）「 ［図：0001421793000006.jpg］ 」（２８１頁「表１」） （摘記２ｄ）「構造の小さな変更は顕著な変化をもたらす。例えば、ファスジル誘導体リパスジルは、無細胞アッセイでＲＯＣＫＩに対する有効濃度の５０％（ＩＣ５０（Ｋｉ）＝０．０５１μＭ）［６］で、同じ有効濃度のＹ２７６３２（ＩＣ５０（Ｋｉ）＝０．１４μＭ）やファスジル（ＩＣ５０（Ｋｉ）＝０．３３μＭ）［５］などの他のＲＯＣＫ阻害剤よりも少なくとも２～６倍高い結合親和性を示す。・・・ファスジル由来のリパスジルは、局所点眼薬として安全かつ安定であることが証明されており、前述のように、緑内障の治療薬として承認されている［２］。」（２８２頁１～１６行） （摘記２ｅ）「ＲＯＣＫ阻害剤の臨床応用の現状 リパスジルは日本では緑内障及び高眼圧症の第二選択薬として販売されていることから［２］、抗緑内障薬をベースとするＲＯＣＫ阻害剤の最近の臨床試験は有望である可能性がある。」（２８８頁１３～１６行） （摘記２ｆ）「他のＲＯＣＫ阻害剤を使用した進行中の臨床試験の中で最も有望なのは、Ａｅｒｉｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ［１３］によって開発されたＡＲ１３３２４（ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ又はロプレッサとしても知られる）である。ＡＲ１３３２４は、いわゆるデュアルアクション薬である。ＲＯＣＫ阻害剤部分は線維柱帯を通る流出を増加させることによってＩＯＰを低下させ、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）阻害剤は房水の産生を減少させる。動物モデルから、１日１回の０．０４％ＡＲ１３３２４のＩＯＰ低下効果は有効であると認定された［６０、４６］。しかし、最初のヒト研究では、０．０２％濃度のＡＲ１３３２４が最も強力であると思われ、ＩＯＰ低下の観点から最良の用量反応曲線を生み出した［６１］。１８人の健康なボランティアが、薬剤の眼及び全身の安全性を評価するための第Ｉ相臨床試験に参加した。１日１回の０．０２％ＡＲ１３３２４塗布を８日間行ったが、全身的な副作用はなかった。さらに、治療終了後２４時間以上眼圧下降作用が維持されたというユニークな結果となった。」（２８９頁１５～２５行） ３ 引用文献３ 引用文献３には、以下の事項が記載されている。 （摘記３ａ）「グラナテック点眼液０．４％（以下本剤）は，興和株式会社によって日本で開発された，世界初のＲＯＣＫ阻害点眼剤である． ・・・ 本剤の有効成分であるリパスジル塩酸塩水和物は，ＲＯＣＫに対して選択的な阻害作用を有する化合物である． ・・・ ［図：0001421793000007.jpg］ 」（２４０頁左欄１６行～最下行） （摘記３ｂ）「臨床成績 ・・・ 長期試験（５２週間）においても，単独点眼およびＰＧ関連薬，β遮断薬，配合剤（ＰＧ関連薬＋β遮断薬）への追加点眼において安定した眼圧下降作用が認められた．」（２４０頁右欄１行～１２行） ４ 引用文献４ 引用文献４には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献４は外国語で記載された文献のため、当審による日本語訳で示す。 （摘記４ａ）「ｒｈｏｐｒｅｓｓａ（ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ眼科溶液）０．０２％」（１頁左上標題） （摘記４ｂ）「１１． 説明 Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌは、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤である。化学名は、（Ｓ）－４－（３－アミノ－１－（イソキノリン－６－イルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンジル ２，４－ジメチルベンゾエート ジメシレートである。・・・化学構造は、 ［図：0001421793000008.jpg］ である。・・・」（１頁右欄「１１．説明」の項） ５ 参考文献１ 令和６年１２月３日に提出された回答書（以下、単に「回答書」という。）において提示され、本願優先日前に頒布された刊行物である参考文献１（PLoS One. 2016 Jul 6;11(7)）には、以下の事項が記載されている。なお、参考文献１は外国語で記載された文献のため、図面を除き当審による日本語訳で示す。 （摘記５ａ）「要約 目的 眼圧（ＩＯＰ）低下効果、眼薬物動態、眼表面毒性を測定し、固定用量タフルプロスト／チモロール配合剤（Ｔａｆ／Ｔ－ＦＤＣ）と固定用量ラタノプロスト／チモロール配合剤（Ｌａｔ／Ｔ－ＦＤＣ）の安全性と有効性を比較する。 方法 Ｔａｆ／Ｔ－ＦＤＣ及びＬａｔ／Ｔ－ＦＤＣの眼圧正常サルにおけるＩＯＰ低下効果を、試験Ａでは点眼後４及び８時間、試験Ｂでは点眼後１２、１４、１６、１８時間、試験Ｃでは点眼後２４、２６、２８、３０時間で評価した。眼への薬物浸透は、Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットにＴａｆ／Ｔ－ＦＤＣ又はＬａｔ／Ｔ－ＦＤＣを１回点眼した後、液体クロマトグラフィーとタンデム質量分析法を組み合わせて、チモロール、タフルプロスト酸（タフルプロストの活性代謝形態）、ラタノプロスト酸（ラタノプロストの活性代謝形態）の濃度を測定することで評価した。ＳＶ４０形質転換ヒト角膜上皮細胞をＴａｆ／Ｔ－ＦＤＣ又はＬａｔ／Ｔ－ＦＤＣに１～３０分間曝露した後の細胞毒性を、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－５－（３－カルボキシメトキシフェニル）－２－（４－スルホフェニル）－２Ｈ－テトラゾリウムアッセイを使用して分析した。各ＦＤＣの未希釈溶液と１０倍希釈溶液を評価した。 結果 Ｔａｆ／Ｔ－ＦＤＣの眼圧降下効果は、点眼後４～８時間ではＬａｔ／Ｔ－ＦＤＣとほぼ同等であった。Ｔａｆ／Ｔ－ＦＤＣとＬａｔ／Ｔ－ＦＤＣの眼圧降下効果のピークは点眼後８時間で観察され、両者に差はなかった。両者の差は点眼後２４～３０時間で観察され、点眼後２４～３０時間ではＴａｆ／Ｔ－ＦＤＣがＬａｔ／Ｔ－ＦＤＣよりも有意に高い眼圧降下効果を示した。Ｔａｆ／Ｔ－ＦＤＣの眼圧降下効果は点眼後３０時間まで持続したが、Ｌａｔ／Ｔ－ＦＤＣは点眼後２８時間でその効果はほぼ消失した。」（１／１３頁～２／１３頁「要約」） （摘記５ｂ）「 ［図：0001421793000009.jpg］ 図２．正常眼圧サルにおけるＴａｆ／Ｔ－ＦＤＣ及びＬａｔ／Ｔ－ＦＤＣの局所点眼による眼圧（ＩＯＰ）への影響。生理食塩水（２０μＬ）、Ｔａｆ／Ｔ－ＦＤＣ（２０μＬ）、又はＬａｔ／Ｔ－ＦＤＣ（２０μＬ）を右眼に局所点眼し、左眼は未処置のままとした。ＩＯＰは空気圧式眼圧計を使用して測定した。ＩＯＰの変化は、０時間時点の点眼前ＩＯＰ値との差として計算した。・・・」（６／１３頁「図２」） ６ 参考文献２ 回答書において提示された参考文献２（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2018 Jan;59(1):145-153）には、以下の事項が記載されている。なお、参考文献２は外国語で記載された文献のため、図面を除き当審による日本語訳で示す。また、参考文献２は、本願優先日前に頒布された刊行物ではない。 （摘記６ａ）「目的 本研究の目的は、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）作動薬などの他のプロスタノイド受容体作動薬よりも優れた眼圧（ＩＯＰ）制御と副作用の少ない新しい眼圧（ＩＯＰ）低下剤として開発された化合物であるオミデネパグイソプロピル（ＯＭＤＩ）の薬理学的特性を調査することである。」（１４５頁「目的」） （摘記６ｂ）「 ［図：0001421793000010.jpg］ 図３．ウサギにおけるＯＭＤＩ投与後のＩＯＰ変化 ０．００１％、０．０１％、０．０３％のＯＭＤＩ、又は溶媒を、正常眼圧のウサギの片方の目に局所投与した。薬剤投与後のＩＯＰ変化をベースライン値と比較した。データは６つの目の平均６ＳＥを表す。・・・」（１４９頁「図３」） ７ 参考文献３ 回答書において提示され、本願優先日前に頒布された刊行物である参考文献３（J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2015 Nov;31(9):518-524）には、以下の事項が記載されている。なお、参考文献３は外国語で記載された文献のため、図面を除き当審による日本語訳で示す。 （摘記７ａ）「要約 目的：緑内障に対する０．００１５％タフルプロストと０．５％チモロールの固定用量配合剤（ＴＴ－ＦＤＣ）の有用性を評価するために、ＴＴ－ＦＤＣの眼圧降下作用及び房水中のタフルプロストとチモロールの濃度を適切な投与間隔の有無における０．００１５％タフルプロストと０．５％チモロールの同時投与の場合と比較する。」 （摘記７ｂ）「 ［図：0001421793000011.jpg］ 図１． 正常眼圧サルにおけるチモロール、タフルプロスト、０．００１５％タフルプロストと０．５％チモロールの固定用量配合剤（ＴＴ－ＦＤＣ）の局所投与による眼圧低下効果（ＩＯＰ）の比較。・・・ＩＯＰの変化は、点眼前０時間時点でのＩＯＰ値との差により算出。・・・」（５２０頁「図１」） ８ 参考文献４ 本願優先日前の技術常識を示す文献である参考文献４（特表２０１７－５３４６５８号公報）には、以下の事項が記載されている。 （摘記８ａ）「【技術分野】 【０００１】 本発明は、一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体とを含む組成物に関する。より具体的には、本発明は、緑内障に又は他の眼疾患に関連する眼内圧を低下させるための組成物を開示する。」（【０００１】） （摘記８ｂ）「【発明が解決しようとする課題】 【００１２】 予期しないことに、一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体とを組み合わせての投与は、同じ用量で２つの化合物の両方を別々に投与するのに対して、より強力な眼内圧の低下及びより長時間の眼内圧低下を発揮することが見出された。」（【００１２】） （摘記８ｃ）「【実施例】 【００６１】 実施例１ 正常眼圧のNew Zealand White（ＮＺＷ）ウサギにおける眼内圧（ＩＯＰ）低下活性 化合物（１２）（０．１％）とトラボプロスト（０．００４％）との組み合わせの眼内圧（ＩＯＰ）低下活性を正常眼圧のウサギで評価した。 体重１．８～２．０Kgの成体ＮＺＷウサギ（オス）を実験に使用した。 局所適用前（基準）及びその後の様々な時点（３０、６０、１２０、１８０、２４０及び３００分）において、ニューマトノメーター３０クラシック（pneumatonometer 30 CLASSIC）（商標）を用いてＩＯＰを測定した。化合物（１２）（０．１％）又はビヒクル（上記と同じ）投与の５分前に、トラボプロスト（０．００４％）又はビヒクル（ＰＢＳ（ｐＨ６．０）中に５％クレモフォールＥＬ；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２mg/ml ＢＡＣ）を結膜ポケットに点眼剤として局所投与した。眼を様々な処置群に無作為に割り当てた。眼圧測定の各セットの直前に、０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（Novesine、Sandoz）１滴を各眼に滴下した。 当該組み合わせの、化合物（１２）の、及びトラボプロストの、眼圧降下作用を、ビヒクルに対する、及び基準でのＩＯＰに対する、ＩＯＰ変化（局所投与後３０、６０、１２０及び３００分）として表す表に、結果を報告する（平均±標準誤差）。 化合物（１２）（０．１％）又はトラボプロスト（０．００４％）のいずれかの単独投与と比較して、化合物（１２）（０．１％）とトラボプロスト（０．００４％）との組み合わせは、ＩＯＰ低下活性の増加をもたらす。更に、組み合わせの効果は、化合物（１２）（０．１％）単独又はトラボプロスト（０．００４％）単独のいずれよりも著しく長く持続する。 上述の結果より、式（Ｉ）で示される一酸化窒素放出性イソマンニド誘導体とプロスタグランジンＦ２α類似体とを組み合わせることにより、眼内圧低下作用の増強と眼内圧低下作用時間の改善が得られ得ることが判明した。眼内圧低下作用は、特により長時間の場合に、単なる相加よりも強力である。 【００６２】 【表１】 ［図：0001421793000012.jpg］ 」（【００６１】～【００６２】） 第５ 当審の判断 １ 引用文献１に記載された発明 引用文献１には、「（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルと１または複数種の他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤」が記載され、上記「他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬」が、「非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される１または複数種の予防または治療剤である」ものが記載されている（摘記１ａの【請求項１】及び【請求項３】）。 そうすると、引用文献１には、以下の発明が記載されているといえる（以下「引用発明」という。）。 ＜引用発明＞ 「（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピルと１または複数種の非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択され る他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療剤。」 ２ 本願発明と引用発明の対比 （１）本願発明と引用発明は、「緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤」である点で一致する。 （２）本願発明の「オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩」について、本願明細書の【００２５】には、好ましくはオミデネパグのイソプロピルエステルが挙げられると記載され、オミデネパグのイソプロピルエステルは、「（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル」ともいうと記載されている。 すなわち、引用発明の「（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル」は、「オミデネパグのイソプロピルエステル」であり、本願発明における「オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩」に相当する。 （３）本願明細書の【００３４】、【００４２】には、「リパスジル」と「Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ」は、いずれも緑内障及び高眼圧症の治療薬として販売されていると記載されているから、本願発明の「リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤」は、「緑内障及び高眼圧症の治療薬」である。 そうすると、引用発明の「１または複数種の非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）とを組み合わせた」ものは、本願発明の「リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤が組み合わせて投与される」ものとは、「他の緑内障若しくは高眼圧症の治療薬が組み合わせて投与される」ものである限りにおいて一致する。 （４）以上によれば、本願発明と引用発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ＜一致点＞ 「オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩と、他の緑内障若しくは高眼圧症の治療薬が組み合わされて投与されることを特徴とする緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤。」 ＜相違点＞ 組み合わせて投与される他の緑内障若しくは高眼圧症の治療薬が、本願発明は、「リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤」であるのに対し、引用発明は、「１または複数種の非選択性交感神経作動薬、α２受容体作動薬、α１受容体遮断薬、β受容体遮断薬、副交感神経作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類及びＲｈｏキナーゼ阻害剤からなる群より選択される他の緑内障若しくは高眼圧症の予防または治療薬（ただしタフルプロストを除く）」である点。 ３ 相違点の判断 （１）引用文献１には、オミデネパグと「組み合わせて投与される他の緑内障若しくは高眼圧症の治療薬」として、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤が記載され、中でも特に好ましいＲｈｏキナーゼ阻害剤の一つとして「１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン」が記載されている（摘記１ａの請求項１１、摘記１ｇ）。この「１－（５－イソキノリンスルホニル）ホモピペラジン」は、引用文献２の表１（摘記２ｃ）の一番上に記載された化学構造式と名称からみて、ファスジル（Ｆａｓｕｄｉｌ）である。 したがって、引用文献１には、「組み合わせて投与される他の緑内障若しくは高眼圧症の治療薬」のＲｈｏキナーゼ阻害剤としてファスジルが記載されているといえる。 （２）一方、引用文献２には、本願優先日前の眼疾患におけるＲＯＣＫ阻害剤の概要が記載され（摘記２ａ、２ｂ）、最初に市販されたＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤はファスジルであるが、その後、ファスジルの誘導体であるリパスジルが緑内障及び高眼圧症の治療薬として承認されていること（摘記２ｂ）、リパスジルは、ファスジル等の他のＲｈｏキナーゼ阻害剤よりも少なくとも２～６倍高い結合親和性を示し、緑内障や高眼圧症の第二選択薬として販売されていることが記載されている（摘記２ｄ、２ｅ、摘記２ｃの表１における上から２番目の化合物）。 また、引用文献２には、他のＲＯＣＫ阻害剤の中で最も有望なのはｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ（ＡＲ１３３２４又はロプレッサとしても知られる）であること、ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌは、治療終了後２４時間以上眼圧下降作用が維持されることが記載されている（摘記２ｆ、摘記２ｃの表１における上から５番目の化合物）。上記ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌは、別名ＡＲ１３３２４であるところ（摘記２ｆ）、ＡＲ１３３２４は緑内障の臨床試験のフェーズＩＩＩであることも記載されている（摘記２ｃの表１における５番目の化合物）。そして、ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌがＮｅｔａｒｓｕｄｉｌと同義であることは明らかである。 以上によれば、引用文献２の記載からは、ファスジルは最初に市販されたＲｈｏキナーゼ阻害剤であるが、本願優先日前には、ファスジルの誘導体であるリパスジルが、緑内障や高眼圧症の第二選択薬として既に販売されており、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌは、他のＲｈｏキナーゼ阻害剤の中で最も有望であり、緑内障の臨床試験がフェーズＩＩＩまで進行し、眼圧下降作用が２４時間以上維持される治療薬であることが理解できる。 （３）上記（１）、（２）を踏まえて、相違点について検討する。 引用文献１には、引用発明がオミデネパグを他の緑内障若しくは高眼圧症の治療薬と組み合わせることに特徴があり（摘記１ｆ）、有用な組み合わせを見出すことは非常に興味のある課題であることが記載されている（摘記１ｃの【０００７】）。 そうすると、引用発明の「組み合わせて投与される他の緑内障若しくは高眼圧症の治療薬」について、より有用な組み合わせを見出すことを目的として、引用文献１に記載されたファスジルの誘導体であり、本願優先日前に緑内障や高眼圧症の第二選択薬として既に販売されていたリパスジルや、他のＲｈｏキナーゼ阻害剤の中で最も有望であり、緑内障の臨床試験がフェーズＩＩＩまで進行し、眼圧下降作用が２４時間以上維持されるＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを選択すること、すなわち、引用発明において、「組み合わせて投与される他の緑内障若しくは高眼圧症の治療薬」を「リパスジル、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ及びこれらの塩からなる群より選択される１又は複数のＲｈｏキナーゼ阻害剤」とすることは、当業者が容易に行うことである。 ４ 本願発明の効果について （１）本願明細書には、本願発明の効果について以下のとおり記載されている。 「【発明の効果】 【００２０】 オミデネパグとリパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとを組み合わせて眼に投与することで、眼圧下降作用が増強する。したがって、本発明は緑内障若しくは高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。さらに、本発明によれば、医薬品として十分な安全性が確保される。 ・・・ 【００９４】 ［薬理試験］ ［実施例１］ オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩とリパスジルとの組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）にオミデネパグ イソプロピルとリパスジルを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 ・・・ 【０１０８】 （結果及び考察） 各投与群の経時的な眼圧値の変化量を図１及び表１に示す。眼圧値の変化量は、各個体の各測定時点について投与前の値（０時間）からの差を各群ともに７頭の平均値±ＳＥＭで示す。ここで、有意性はＤｕｎｎｅｔｔ－Ｈｓｕ検定により評価し、コントロール群に対する有意水準は、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１で示し、オミデネパグ イソプロピル投与群に対する有意水準は、††：ｐ＜０．０１、†††：ｐ＜０．００１で示し、リパスジル投与群に対する有意水準は、♯：ｐ＜０．０５、♯♯：ｐ＜０．０１、♯♯♯：ｐ＜０．００１で示した。 【０１０９】 【表１】 ［図：0001421793000013.jpg］ 【０１１０】 図１及び表１から明らかなように、オミデネパグ イソプロピルとリパスジルの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、オミデネパグ イソプロピル投与群およびリパスジル投与群よりも優れた眼圧下降作用およびその作用の持続効果を示した。全ての測定時間において、オミデネパグ イソプロピルとリパスジルの併用投与群の眼圧値の変化量は、オミデネパグ イソプロピル投与群およびリパスジル投与群の眼圧値の変化量の和よりも大きく、眼圧下降作用の相乗的な効果が確認された。 【０１１１】 以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩とリパスジルを組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降作用およびその作用の持続効果が得られることがわかった。 【０１１２】 ［実施例２］ オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩とＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとの組み合わせの有用性を調べるため、実験動物（正常眼圧サル）にオミデネパグ イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを併用投与したときの眼圧下降効果を検討した。 ・・・ 【０１２５】 （結果及び考察） 各投与群の経時的な眼圧値の変化量を図２及び表２に示す。眼圧値の変化量は、各個体の各測定時点について投与前の値（０時間）からの差を各群ともに８頭の平均値±ＳＥＭで示す。ここで、有意性はＤｕｎｎｅｔｔ－Ｈｓｕ検定により評価し、コントロール群に対する有意水準は、＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１で示し、オミデネパグ イソプロピル投与群に対する有意水準は、†：ｐ＜０．０５、††：ｐ＜０．０１、†††：ｐ＜０．００１で示し、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ投与群に対する有意水準は、♯♯：ｐ＜０．０１、♯♯♯：ｐ＜０．００１で示した。 【０１２６】 【表２】 ［図：0001421793000014.jpg］ 【０１２７】 図２及び表２から明らかなように、オミデネパグ イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの併用投与群は、薬剤単独投与群、すなわち、オミデネパグ イソプロピル投与群およびＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ投与群よりも優れた眼圧下降作用およびその作用の持続効果を示した。全ての測定時間において、オミデネパグ イソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの併用投与群の眼圧値の変化量は、オミデネパグ イソプロピル投与群およびＮｅｔａｒｓｕｄｉｌ投与群の眼圧値の変化量の和よりも大きく、眼圧下降作用の相乗的な効果が確認された。 【０１２８】 以上から、オミデネパグ若しくはそのエステル又はそれらの塩とＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを組み合わせることにより、相乗的な眼圧下降作用およびその作用の持続効果が得られることがわかった。」 「【図１】 ［図：0001421793000015.jpg］ 【図２】 ［図：0001421793000016.jpg］ 」 （２）上記（１）によれば、本願明細書には、本願発明は、オミデネパグとリパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを組み合わせて投与することで、眼圧下降作用が増強するとの効果を奏するものであり（【００２０】）、併用投与群の眼圧値の変化量は、単独投与群の眼圧値の変化量の和よりも大きく相乗効果を奏すると記載されている（【０１１０】、【０１２７】）。 しかしながら、引用文献１には、（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）酢酸イソプロピル、すなわち、オミデネパグを他の緑内障若しくは高眼圧症の治療剤と組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強すると記載され（摘記１ｃの【０００８】、１ｄ）、オミデネパグと他の薬剤の併用群の眼圧下降幅は、薬剤単独投与群の眼圧下降幅を合算した和よりも大きく、併用効果が相乗的であったと記載されているから（摘記１ｉの【００９２】、【０１１０】、【０１２８】）、本願発明の上記効果は、引用文献１の記載から予測し得る効果である。 （３）そこで、さらに進んで、本願明細書に記載された具体的なデータについて検討する。 本願明細書の【表１】には、オミデネパグイソプロピルとリパスジルの併用投与群と、各薬剤単独投与群の眼圧下降値が記載されている。【表１】に記載された数値は、コントロールを考慮していない数値であるが、例えば、引用文献１においても、併用投与群の眼圧下降幅と各単独投与群の眼圧下降幅の和を比較するにあたり対コントロール値を用いているように（摘記１ｉの【００９０】～【００９２】）、併用投与群の眼圧下降幅と単独投与群の眼圧下降幅の和は、対コントロール値で比較すべきである。 そうすると、例えば、２時間後は、コントロールが０．４であるから、オミデネパグイソプロピル単独投与の眼圧下降値は０．０ではなく、対コントロール値の－０．４で比較すべきである。同様に、２時間後のリパスジル単独投与の眼圧下降値は、－２．７からコントロールの０．４を除いた－３．１であり、併用投与の眼圧下降値は、－２．８からコントロールの０．４を除いた－３．２である。そして、単独投与の和は、（－０．４）+（－３．１）＝－３．５である。 してみると、表１の数値によれば、２時間後の併用投与群は、－２．８であり、単独投与群の和は、０．０＋（－２．７）＝－２．７であって、単独投与群の和よりも併用投与群の方が眼圧下降値は大きいことになるものの（下記表Ａ参照）、対コントロール値で比較すると、併用投与群の眼圧下降値は、－３．２であり、単独投与群の眼圧下降値の和は、－３．５であって、単独投与群の和（－３．５）よりも併用投与群（－３．２）の方が眼圧下降値は大きいということはない（下記表Ｂ参照）。 これらの数値を表にまとめると、以下のとおりとなる。 ＜表Ａ＞ 本願明細書の【表１】の数値（（１）～（４））に、単独投与群の和（（５））と併用投与群と単独投与群の和の差（（６））を追記。（注：当審作成） ［図：0001421793000017.jpg］ ＜表Ｂ＞ 表Ａの数値の対コントロール値。（注：当審作成） ［図：0001421793000018.jpg］ 本願明細書の【０１１０】には、全ての測定時間において、併用投与群の眼圧値の変化量が、単独投与群の眼圧値の変化量の和よりも大きく、眼圧下降作用の相乗的な効果が確認されたと記載されているが、コントロールを考慮すると、上記のとおり、２時間後の併用投与群の眼圧値の変化量は、単独投与群の眼圧値の変化量の和よりも大きいということはない。 したがって、本願発明は、全ての測定時間において、併用投与群の眼圧下降値が、単独投与群の眼圧下降値の和よりも大きいということはなく、それを以て、本願発明が、眼圧下降作用の相乗的な効果を奏するということはできない。 （４）そして、点眼後４時間後以降の併用投与群の眼圧下降値は、単独投与群の眼圧下降値の和よりも大きいものの、その差は、－０．６、－０．９、－０．１、－０．４である（表Ｂの（１１））。 一方、コントロールの値は、０．４～－０．２であり（表Ａの（１））、０．６の幅で眼圧値が変動している。治療薬を投与しないコントロールであっても０．６の幅で眼圧値が変化するのであれば、－０．６、－０．９、－０．１、－０．４程度の差は、治療薬を投与しなくとも生じ得る差にすぎず、併用投与によりもたらされる顕著な効果であると評価することはできない。 そのうえ、オミデネパグイソプロピル単独投与の値は、本願明細書の【表１】の他、【表２】にも記載されているところ、その数値は、－０．９、－２．５、－２．５、－２．３、－０．３であって、【表１】に記載された、０．０、－１．２、－０．７、－０．６、－０．１とは、－１．０以上異なる結果となっている。同じオミデネパグイソプロピルを投与しても、眼圧が－１．０以上異なることがあるのであれば、－０．６、－０．９、－０．１、－０．４程度の差によって、併用投与によりもたらされる顕著な効果であると評価することはできない。 また、対コントロール値ではなく、本願明細書の【表１】に記載された数値で検討しても、併用投与と単独投与の和との差は、－０．１、－０．５、－０．７、－０．５、－０．７であり（表Ａの（６））、この程度の差によって、併用投与によりもたらされる顕著な効果であると評価することもできない。 以上によれば、オミデネパグイソプロピルとリパスジルを併用することによって、眼圧下降作用が予測し得ないほど顕著に増強されるとはいえない。 （５）次に、オミデネパグイソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの併用による効果について検討する。 本願明細書の【表２】には、オミデネパグイソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌの併用投与群と、各薬剤単独投与群の眼圧下降値が記載されている。上記（３）と同様に、【表２】の数値に、単独投与群の和と併用投与群との差を追記し、【表２】に記載された数値の対コントロール値を表にまとめると以下のとおりとなる。 ＜表Ｃ＞ 本願明細書の【表２】の数値（（１）～（４））に、単独投与群の和（（５））と併用投与群と単独投与群の和の差（（６））を追記。（注：当審作成） ［図：0001421793000019.jpg］ ＜表Ｄ＞ 表Ｃの数値の対コントロール値。（注：当審作成） ［図：0001421793000020.jpg］ リパスジルと同様、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌとの併用投与群も、単独投与群の眼圧下降値の和よりも眼圧下降値が大きいとしても、その差は、－０．１、－０．３、－０．４、－０．７、－０．５にすぎず（表Ｄの（１１））、この程度の差によって、併用投与により予測し得ないほど優れた増強作用を奏すると評価することはできない。 また、対コントロール値ではなく、本願明細書の【表２】に記載された数値で検討しても、併用投与群と単独投与群の和との差は、－０．４、－０．４、－０．５、－０．８、－０．３であり（表Ｃの（６））、この程度の差によって、併用投与によりもたらされる顕著な効果であると評価することもできない。 したがって、オミデネパグイソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを併用することによって、眼圧下降作用が予測し得ないほど顕著に増強されるとはいえない。 （６）一方、引用文献１には、オミデネパグイソプロピルと他の治療薬を併用した具体例として、単独投与群の和が１．６＋２．３＝３．９に対して、併用投与群が６．４である例（摘記１ｉの【００９１】【表１】）、すなわち、併用投与により単独投与群の和よりも６．４－３．９＝２．５眼圧が低下した例が記載され、また、単独投与群の和が２．６＋１．８＝４．４に対して、併用投与群が５．３である例（摘記１ｉの【０１２７】【表３】）、すなわち、併用投与により単独投与群の和よりも５．３－４．４＝０．９眼圧が低下した例が記載されている。 そうすると、引用文献１における併用投与群と単独投与群の和の差は、２．５又は０．９であって、本願発明における併用投与と単独投与の和の差（表Ａの（６）、表Ｂの（１１）、表Ｃの（６）、表Ｄの（１１））よりもむしろ優れた効果を奏する例が引用文献１には記載されている。 したがって、本願発明における併用投与の効果は、引用文献１に記載された併用投与の効果より優れたものではない。 （７）以上によれば、上記（２）のとおり、引用文献１には、オミデネパグを他の緑内障若しくは高眼圧症の治療剤と組み合わせることで各薬剤の単独使用時と比較して眼圧下降作用が増強すること、併用投与群の眼圧下降幅は、単独投与群の眼圧下降幅を合算した和よりも大きく、併用効果が相乗的であったことが記載され、上記（３）のとおり、本願発明は、全ての測定時間で併用投与群の眼圧下降値が単独投与群の眼圧下降値の和よりも大きいということはできず、上記（４）、（５）のとおり、単独投与群の和よりも大きい時間があっても、その差は、治療薬を投与しなくとも（コントロール）生じ得る差や同じオミデネパグイソプロピルを投与しても生じ得る差にすぎないから、予測し得ないような顕著な効果と評価することはできず、上記（６）のとおり、引用文献１には、併用投与により、単独投与の和よりも２．５又は０．９眼圧が低下した例が記載されているから、本願発明の効果が、引用文献１に記載された効果よりも優れているということもない。 そして、引用文献２には、リパスジルは、他のＲＯＣＫ阻害剤よりも２～６倍高い結合親和性を示すこと（摘記２ｄ）、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌは２４時間以上眼圧下降作用が維持されることが記載され（摘記２ｆ）、リパスジルは５２週間の長期試験でも安定した眼圧下降作用が認められることも知られていたから（摘記３ｂ）、リパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌと併用することで、眼圧下降作用が増強され２４時間以上維持されることは、当業者が予測し得る効果である。 したがって、本願発明は、引用文献１、２の記載から予測し得ないほど優れた効果を奏するものではない。 ５ 小括 以上のとおりであるから、本願発明は、引用文献１、２に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 第６ 請求人の主張について １ 請求人の主張 請求人は、令和６年１２月３日提出の意見書（以下、単に「意見書」という。）及び回答書において、概略以下の点を挙げて、本願発明は、引用文献１、２に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものではないと主張している。 （主張１）「引用文献１には、点眼後４時間の眼圧下降効果など、点眼後の１時点における効果のみが記載され、点眼後２４時間にわたり併用による相乗効果が発揮されることは記載されていない。また、引用文献１において、オミデネパグイソプロピルとチモロールなどとの具体的な相乗効果が確認されていたとしても、リパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌとの組合せがどのような眼圧下降作用を示すかは不明である。」（意見書２頁１０～１６行） （主張２）「眼圧下降作用を評価する場合に対コントロール値ではなく得られた測定値（ベースラインからの変化）で評価することは、参考文献１～３に記載されるとおり通常の方法である。一つの測定点のみ（ピンポイント）での比較であればともかく、経時的な変化を追う際に、各時点のTime matchコントロールとの比較をするのは一般的ではない。その理由は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）のとおりである。 （ｉ）眼圧は日内変動もあり、コントロール群も変動するので、眼圧変動パターンを捉えるうえでコントロール群の動きは重要である（そのためにコントロールを測定している）。コントロール群の動きが見えなくなる「差分を取る対コントロール値」の比較は、経時的な変化を見る場合は一般的では無い。 （ｉｉ）サルを覚醒下で眼圧測定しているが、サルは非常に繊細な動物であり、通常の日内変動に加え、ストレスによる影響もあり、コントロール群の動きを把握していないと、試験の状態が測れない。サルの状態が悪く（ストレスを受けた場合など）、例えば４時間値だけコントロール群が異常に眼圧下降／上昇など急変動していた場合、コントロール群の動きが見られないとそれを見逃す恐れがある。実施試験が適切に実施されたことを示す観点からもコントロール群との差分で比較する手法は採用していない。 また、仮に、対コントロール値を用いて比較したとしても、点眼後２時間において単独投与の和を上回らないのみであって、この立ち上がりが多少遅いことをもって本願の長期に渡る併用による相乗効果が否定されるものではない。」（意見書２頁１７行～２５行、回答書２頁８行～３頁８行） （主張３）「併用投与群の眼圧下降値が各単独投与群の眼圧下降値の和よりも大きい場合、たとえその差が小さくても相乗効果があると評価するのが技術常識である。 そもそも、薬物の投与量を増やしても、それと同じ割合で眼圧が下降するものではなく、例えば、参考文献２に示されているように、薬物の投与量を１０倍に増やしても、眼圧が１０倍下降するわけではない。また、参考文献３及び引用文献１の実施例４には、眼圧下降幅が単独投与の和に満たないことが示されている。 このように、作用機序の異なる緑内障治療薬を併用して眼圧下降作用が増強されることがあるとしても、その眼圧下降値は単独投与群の和ほどにはならないことが技術常識であり、単独投与群の和よりも大きければ、たとえその差が小さくても相乗効果があると評価される。」（意見書３頁６行～下から１３行、回答書５頁８行～６頁最下行） （主張４）「引用文献２には、オミデネパグイソプロピルにも持続的な効果があることは記載も示唆もされていないから、オミデネパグイソプロピルとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを併用した場合に、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの効果により点眼後２４時間に－０．８ｍｍＨｇの眼圧下降値を示すことは予期できたとしても、それを上回る－１．４ｍｍＨｇもの眼圧下降値を示すことは、当業者が予測し得るものではない。」（意見書３頁下から８行～４頁４行） ２ 請求人の主張に対する判断 上記主張１～４について検討する。 （１）主張１について 引用文献１において、眼圧下降幅の具体的な数値が開示されているのは点眼後４時間後などの１時点のみであるが、点眼後２時間後、４時間後、６時間後、８時間後などの複数の時点での眼圧下降作用を測定しているから（摘記１ｉの【００８６】、【０１０４】、【０１２２】、【０１４０】）、引用文献１においても、点眼後複数の時点での眼圧下降作用を確認して評価することは予定されているといえる。また、参考文献にも記載されているとおり（摘記５ａ、７ｂ、８ｃ）、緑内障の治療薬を評価するにあたり、点眼後複数の時点での眼圧下降作用を確認して評価することは通常行われていることである。 そして、上記第５の４（６）、（７）のとおり、引用文献１には、併用投与により単独投与群の和よりも２．５又は０．９眼圧が下降した例が具体的に記載され、引用文献２には、リパスジルは他のＲＯＣＫ阻害剤よりも２～６倍結合親和性が高いこと、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌは２４時間後も眼圧下降作用が維持されることが記載されているから、引用発明における他の緑内障の治療薬としてリパスジル又はＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを用いることで、単独投与の和よりも眼圧下降作用が増強され２４時間後も維持されることは、当業者の予測を超えるものではない。 したがって、上記主張１は、採用することができない。 （２）主張２について 参考文献１～３には、眼圧下降値について、対コントロール値ではなく０時間時点での点眼前の眼圧から下降した値が記載されているが、単独投与群の眼圧下降作用の和と併用投与群の眼圧下降作用を比較した例ではなく、０時間時点での点眼前の眼圧から下降した値であって、得られた測定値のままで評価した例でもないから（摘記５ｂ、６ｂ、７ｂ）、参考文献１～３を考慮しても、単独投与群の眼圧下降作用の和と併用投与群の眼圧下降作用を比較するにあたり、対コントロール値ではなく得られた測定値のままで比較することが通常であると理解することはできない。 また、請求人による（ｉ）、（ｉｉ）の説明によれば、コントロールを測定する必要があることは理解できるが、単独投与群の眼圧下降作用の和と併用投与群の眼圧下降作用を比較するにあたり、対コントロール値ではなく得られた測定値のまま比較することが通常であると理解することはできない。 加えて、参考文献４には、単独投与群と併用投与群の眼圧低下作用の経時的な変化を追う際に、ビヒクルに対する眼圧変化（ＩＯＰ）、すなわち、対コントロール値を確認して評価していることが記載されているから（摘記８ｃ）、経時的な変化を追う際に、対コントロール値で評価することが一般的ではないなどということはない。 そして、本願発明が、引用文献１の記載から予測し得ないほど優れた効果を奏するか否かを検討するにあたり、引用文献１では対コントロール値で効果を評価しているのであるから、同様に、本願発明でも対コントロール値を検討すると、全ての測定時間において、併用投与群の眼圧下降値が単独投与群の眼圧下降値の和よりも大きいとはいえないことは、上記第５の４（３）のとおりである。そして、対コントロール値ではなく、本願明細書の【表１】に記載された数値で検討したとしても、併用投与により顕著な効果がもたらされると評価できないことは、上記第５の４（４）、（５）のとおりであり、本願発明における併用投与の効果は、引用文献１に記載された併用投与の効果より優れたものではないことは、上記第５の４（６）のとおりである。 したがって、上記主張２は、採用することができない。 （３）主張３について 請求人は、意見書及び回答書において、併用投与群の眼圧下降値が各単独投与群の眼圧下降値の和よりも大きい場合、たとえその差が小さくても相乗効果があると評価するのが技術常識であると主張するが、技術常識であると理解できる客観的な根拠は何ら示されていない。 さらに、請求人は、併用投与により眼圧下降作用が増強されることがあるとしても、その眼圧下降値は単独投与群の和ほどにはならないことが技術常識であるとして、参考文献３及び引用文献１の実施例４を指摘するが、参考文献４には、併用投与により、単独投与群の和よりも眼圧が低下する例が記載されているから（摘記８ｃ）、併用投与により単独投与群の和にはならないことが技術常識ということはなく、そして、上記第５の４（６）のとおり、そもそも引用文献１には、併用投与により、単独投与群の和よりも２．５又は０．９眼圧が低下した例が記載されているのであるから、本願発明が、引用文献１の記載から予測できないような優れた効果を奏するとはいえない。 したがって、上記主張３は、採用することができない。 （４）主張４について 請求人は、Ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌの効果により点眼後２４時間に－０．８ｍｍＨｇの眼圧下降値を示すことは予期できたとしても、オミデネパグと併用することで、それを上回る－１．４ｍｍＨｇもの眼圧下降値を示すことは、当業者が予測し得るものではないと主張するが、この程度の差によって顕著な効果と評価できないことは、上記第５の４（５）のとおりであり、そもそも引用文献１には、オミデネパグを他の緑内障薬と併用することで眼圧下降作用が増強すると記載されていることは、上記第５の４（２）のとおりであるから、オミデネパグとＮｅｔａｒｓｕｄｉｌを併用することによる効果は、引用文献１、２の記載から予測し得る程度のものである。 したがって、上記主張４は、採用することができない。 ３ 小括 よって、請求人の主張は、いずれも採用できない。 第７ むすび 以上のとおり、本願発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶されるべきものである。 よって、結論のとおり審決する。