2022-009143

第１ 手続きの経緯

本願は、２０１７年（平成２９年）３月１４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１６年３月１６日、（ＵＳ）アメリカ合衆国及び（ＧＢ）イギリス国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続の経緯は、次のとおりである。

令和２年 ３月１１日 手続補正書の提出

令和３年 ４月１４日付け 拒絶理由通知書

同年１０月１９日 意見書及び手続補正書の受付

令和４年 ２月 ４日付け 拒絶査定

同年 ６月１４日 審判請求書の提出

同年 ７月２２日 手続補正書（方式）の受付

令和５年１１月２９日付け 拒絶理由通知書（当審）

令和６年 ５月３１日 意見書及び手続補正書の受付

第２ 本願発明

本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、令和６年５月３１日受付の手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された以下のとおりのものである。なお、下線は補正された箇所を示す。

「【請求項１】

ＭＨＣクラスＩに結合する能力を有する、配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、がんの診断または治療用の薬剤であり、

前記がんが、配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドの過剰提示を示すものであって、口腔がん、口腔扁平上皮がん（ＯＳＣＣ）、Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）誘発性ＭＡＬＴリンパ腫、子宮頸がん、ヒト乳がん、膵管腺がん、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ユーイング肉腫、子宮内膜がん、頭頸部扁上皮がん、喉頭の上皮がん、口腔がん、異型髄膜腫、乳頭状甲状腺がん、唾液管がん、リンパ節外Ｔ／ＮＫ－細胞リンパ腫、頭頸部がん、メルケル細胞がん、子宮がん、胆管がん、前立腺がん、浸潤性乳頭がん、および／または原発性腹膜がんからなる群から選択される、薬剤。」

第３ 当審拒絶理由

当審が、令和５年１１月２９日付けで通知した拒絶の理由（以下「当審拒絶理由」という。）のうち、令和６年５月３１日受付の手続補正書による補正前の請求項１に係る発明（以下「補正前発明」という。）に対する拒絶理由の概要は、補正前発明は、以下の引用文献２に記載された発明及び引用文献２に記載された事項並びに周知技術（引用文献４、周知技術文献５及び６）に基づいて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（以下「当業者」という。）が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないというものである。

第４ 引用文献に記載された事項及び引用発明

（１）引用文献２に記載された事項及び引用発明

当審拒絶理由において引用された、本願優先日前に頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用文献２には、以下の事項が記載されている。なお、下線は当審合議体において付したものである。

（摘記２Ａ）

「【請求項１】

ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５、および６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたオリゴペプチド。

【請求項２１】

がんの治療および／もしくは予防のためならびに／またはその術後再発の予防のための薬剤であって、薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分とを含む薬剤：

（ａ）請求項１～３のいずれか一項記載の１種もしくは複数種のオリゴペプチドまたはその免疫学的活性断片；

（ｂ）請求項１～３のいずれか一項記載の少なくとも１種のオリゴペプチドまたはその免疫学的活性断片をコードする１種または複数種のポリヌクレオチド；

（ｃ）請求項１～３のいずれか一項記載のオリゴペプチドとＨＬＡ抗原との複合体をその表面上に提示する１種または複数種の抗原提示細胞；および

（ｄ）細胞表面上の請求項１～３のいずれか一項記載のオリゴペプチドとＨＬＡ抗原との複合体と結合することができる、１種または複数種のＣＴＬ。

【請求項２３】

ＨＬＡ－Ａ２陽性である対象への投与のために製剤化される、請求項２１または２２記載の薬剤。」（特許請求の範囲、【請求項１】、【請求項２１】及び【請求項２３】）

（摘記２Ｂ）

「【技術分野】

【０００１】

本発明は、生物科学の分野、より具体的にはがん治療の分野に関する。特に、本発明は、がんワクチンとして極めて有効な新規オリゴペプチド、ならびに腫瘍を治療および予防するための薬物に関する。」（【０００１】）

（摘記２Ｃ）

「【背景技術】

【０００２】

ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子上に見いだされる腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）由来のエピトープペプチドを認識し、続いて腫瘍細胞を死滅させることが実証されている。ＴＡＡの最初の例としてのメラノーマ抗原（ＭＡＧＥ）ファミリーの発見以来、他の多くのＴＡＡが、主に免疫学的アプローチによって発見されている・・・現在までに、これらの腫瘍関連抗原由来ペプチドを用いた臨床試験がいくつか報告されている。残念ながら、これまでのところ、これらのがんワクチン治験では低い客観的奏効率しか観察されていない（・・・）。このため、免疫療法の標的として有用な新規ＴＡＡの同定の必要性は依然として存在する。

【０００４】

その目的に向けて、２３，０４０個の遺伝子を含むゲノムワイドｃＤＮＡマイクロアレイを用いる遺伝子発現プロファイル解析を通じて、ＩＭＰ－３（インスリン様成長因子ＩＩ ｍＲＮＡ結合タンパク質３）が、肺がんおよび食道がんにおいて上方制御される遺伝子として同定された（非特許文献１４：T. Kikuchi et al., Oncogene. 2003 Apr 10; 22(14): 2192-205、特許文献１：ＷＯ２００４／０３１４１３号、特許文献２：ＷＯ２００７／０１３６６５号、特許文献３：ＷＯ２００７／０１３６７１号）。ＩＭＰ－３の発現は、がん患者の９０％超において腫瘍細胞で特異的に上方制御されることが観察されているが、精巣および胎盤を除く他の正常な重要器官では発現されない。さらに、ＲＮＡ干渉法によるＩＭＰ－３発現の下方制御により、ＩＭＰ－３を発現するがん細胞株における細胞増殖が抑制されることが示されている。・・・」（【０００２】～【０００４】）

（摘記２Ｄ）

「【００２８】

ＩＩ．ペプチド

ＩＭＰ－３由来のペプチドが細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）によって認識される抗原として機能することを実証するために、ＩＭＰ－３（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：２２）由来のペプチドを分析して、それらが、通常見られるＨＬＡアリルであるＨＬＡ－Ａ２（例えばＡ＊０２０１およびＡ＊０２０６）によって拘束される抗原エピトープであるかどうかを判定した（・・・）。

ＩＭＰ－３由来のＨＬＡ－Ａ２結合ペプチドの候補を、ＨＬＡ－Ａ２に対するそれらの結合親和性に基づいて同定した。これらのペプチドを負荷した樹状細胞（ＤＣ）によるＴ細胞のインビトロでの刺激後、特にＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５、および６のペプチドの各々を用いてＣＴＬの樹立に成功した。

【００２９】

これらの樹立されたＣＴＬは、各々のペプチドでパルス刺激した標的細胞に加え、ＨＬＡ－Ａ＊０２０１およびＩＭＰ－３を発現する細胞に対しても強い特異的ＣＴＬ活性を示す。本明細書におけるこれらの結果は、ＩＭＰ－３がＣＴＬによって認識される抗原であること、およびそれらのペプチドがＨＬＡ－Ａ２（例えば、Ａ＊０２０１およびＡ＊０２０６）によって拘束されるＩＭＰ－３のエピトープペプチドであり得ることを実証している。

ＩＭＰ－３遺伝子は肺がんおよび食道がんなどのほとんどのがん組織で過剰発現されるため、これは免疫療法の優れた標的である。」（【００２８】～【００２９】）

（摘記２Ｅ）

「【００７７】

本発明の薬学的な剤または組成物によって治療されるがんまたは腫瘍は限定されるものではなく、例えば肺がんおよび食道がんを含めてＩＭＰ－３が関与するあらゆる種類のがんまたは腫瘍が含まれる。特に、本発明の薬学的な剤または組成物は、好ましくは膵がんに対して適用される。」（【００７７】）

（摘記２Ｆ）

「【０１００】

本発明との関連において、ＩＭＰ－３を過剰発現するがんを、これらの有効成分によって治療することができる。そのようながんの例には、肺がんおよび食道がんが非限定的に含まれる。したがって、有効成分を含むワクチンまたは薬学的組成物の投与の前に、治療しようとするがん細胞または組織におけるＩＭＰ－３の発現レベルが同じ器官の正常細胞と比較して増大しているか否かを確かめることが好ましい。

・・・

【０１０２】

本発明によれば、対象から採取されたがん細胞または組織中のＩＭＰ－３の発現レベルが測定される。発現レベルは、当技術分野で公知の方法を用いて、転写産物レベルで測定することができる。例えば、ＩＭＰ－３のｍＲＮＡを、ハイブリダイゼーション法（例えば、ノーザンハイブリダイゼーション）によってプローブを用いて定量することができる。検出は、チップまたはアレイにおいて行うことができる。

・・・

【０１０５】

ＩＭＰ－３遺伝子の発現レベルをその翻訳産物に基づいて検出する別の方法として、ＩＭＰ－３タンパク質に対する抗体を用いる免疫組織化学的解析により、染色の強度を測定してもよい。すなわちこの測定では、強力な染色により、該タンパク質の存在／レベルの増加が示され、それと同時にＩＭＰ－３遺伝子の高発現レベルが示される。」（【０１００】～【０１０５】）

（摘記２Ｇ）

「【０１２５】

結果

ＩＭＰ－３由来のＨＬＡ－Ａ２結合ペプチドの予測

表１は、ＩＭＰ－３のＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）結合ペプチドを結合親和性の高い順に示している（表１）。ＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）結合能を有する可能性のある合計２０種のペプチドを選択した。

【０１２６】

（表１）ＩＭＰ－３由来のＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）結合ペプチド

［図：0001418404000001.jpg］

【０１２７】

ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスを用いたＩＭＰ－３反応性およびＨＬＡ－Ａ２拘束性のＣＴＬの誘導

どのペプチドがペプチド反応性の細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を誘導し得るかを検討するために、９ｍｅｒペプチドによる免疫処置を２回行ったＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）トランスジェニック（Ｔｇ）マウス由来のＣＤ４－脾細胞を、材料および方法の項に記載した通りにインビトロで刺激した。ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＭＰ－３－２６－３４（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：５）およびＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：６）ペプチドで刺激したＣＤ４－脾細胞は、コグネイトペプチドでパルス刺激した同系ＢＭ－ＤＣに対して応答してＩＦＮ－γを産生することが発見された。ＢＭ－ＤＣのみに対するＩＦＮ－γ産生と比較して、これらのＣＤ４－脾細胞は抗原提示細胞を認識し、ＩＦＮ－γを産生した（Ｐ＜０．０５）（図１）。これらの結果により、ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＭＰ－３－２６－３４（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：５）およびＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：６）ペプチドが、ＨＬＡ－Ａ２ Ｔｇマウスにおいて強力なＩＦＮ－γ産生活性を有するＣＴＬを誘導し得ることが示された。」（【０１２５】～【０１２７】）

（摘記２Ｈ）

「【図１】図１は、ＨＬＡ－Ａ２トランスジェニックマウスにおいて誘導されたＣＴＬに対するＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイの結果を図示している。ペプチド（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３、５および６）で刺激したＣＴＬは、対照と比較して強いＩＦＮ－γ産生応答を示した（上のパネル）。エラーバーは標準偏差（ＳＤ）を表している。統計学的な有意差は星印によって示す（＊Ｐ＜０．０５）。・・・」（【００１５】の【図１】の説明）

（摘記２Ｉ）

「

［図：0001418404000002.jpg］

」（図１）

（摘記２Ｊ）

「【０１２８】

ＩＭＰ－３反応性およびＨＬＡ－Ａ２拘束性のヒトＣＴＬの誘導

ＩＭＰ－３反応性ＣＴＬを、ＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）陽性健常ドナー１のＰＢＭＣから、ＩＭＰ－３－１９９－２０７（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１）、ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＭＰ－３－２６－３４（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：５）およびＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）ペプチドによるＰＢＭＣの刺激によって生成させた。ペプチドパルス刺激したＴ２細胞に対するＩＦＮ－γの産生を、ＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって調べた。これらのＣＴＬは、コグネイトＩＭＰ－３ペプチドでパルス刺激したＴ２細胞に対して、無関係なＨＩＶペプチドパルスで刺激したＴ２細胞と比較して有意差を伴う（Ｐ＜０．０５）、強いＩＦＮ－γ産生を示した（図２）。これらの結果は、ＩＭＰ－３－１９９－２０７（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１）、ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＭＰ－３－２６－３４（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：５）およびＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）ペプチドが、これらのペプチドに対して特異的なヒトＣＴＬを誘導することができたことを示している。さらに、ＩＭＰ－３－１９９－２０７（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１）、ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）およびＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：６）ペプチド特異的なＣＴＬの細胞表面上のＣＤ１０７ａの表出を、細胞溶解活性を調べるために分析した。・・・」（【０１２８】）

（摘記２Ｋ）

「【図２】図２は、健常ドナー１のヒトＣＴＬに対するＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイの結果を図示した一連の棒グラフで構成される。ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、５、および６のペプチドで刺激したヒトＣＴＬは、無関係なＨＩＶペプチドでパルス刺激したものと比較して、コグネイトペプチドでパルス刺激したＴ２細胞に対する強いＩＦＮ－γ産生応答を示した（Ｐ＜０．０５）。エラーバーはＳＤを表している。」（【００１５】の【図２】の説明）

（摘記２Ｌ）

「

［図：0001418404000003.jpg］

」（図２）

（摘記２Ｍ）

「【０１３０】

ＩＭＰ－３およびＨＬＡ－Ａ２陽性のがん細胞株に対するＣＴＬの細胞傷害活性

ＩＭＰ－３およびＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）の両方を発現するヒトがん細胞株を死滅させる能力を、５１Ｃｒ放出アッセイによって調べた。図５Ａに示されているように、ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）ペプチド、ＩＭＰ－３－２６－３４（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：５）ペプチド、ＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：６）ペプチドおよびＩＭＰ－３－１９９－２０７（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）による刺激によって健常ドナー２のＰＢＭＣから誘導されたＣＴＬは、ＩＭＰ－３およびＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）の両方を発現するＰＡＮＣ－１に対する細胞傷害活性を示した。一方、それらは、ＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）を発現するがＩＭＰ－３は発現しないＭＣＦ７、またはＩＭＰ－３を発現するがＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）は発現しないＡ５４９に対しては細胞傷害活性を示さなかった。さらに、患者１４および患者４と指定された肺がん患者のＰＢＭＣから、ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）ペプチド、ＩＭＰ－３－２６－３４（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：５）ペプチド、ＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：６）ペプチドを有するペプチドによる刺激によって誘導されたＣＴＬも、ＰＡＮＣ－１（ＩＭＰ－３＋、ＨＬＡ－Ａ２＋）に対する細胞傷害活性を示したが、ＭＣＦ７（ＩＭＰ－３－、ＨＬＡ－Ａ２＋）およびＡ５４９（ＩＭＰ－３＋、ＨＬＡ－Ａ２－）に対する細胞傷害性は示さなかった（図５Ｂ）。ＩＭＰ－３－１９９－２０７（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１）またはＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）ペプチドによる刺激によって健常ドナーから生じたＣＴＬ株は、ＭＣＦ７／ＩＭＰ－３（ＩＭＰ－３遺伝子をトランスフェクトしたＭＣＦ７細胞；ＨＬＡ－Ａ２＋、ＩＭＰ－３＋）に対して細胞傷害性を示したが、ＭＣＦ７細胞（ＨＬＡ－Ａ２＋、ＩＭＰ－３－）に対しては示さなかった（図５Ｃ）。ＩＭＰ－３－１９９－２０７（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１）またはＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）のいずれかによる刺激によって健常ドナーから生じたＣＴＬ株は、ＳＷ６２０、ＳＫＨｅｐ１に対する細胞傷害活性を示したが、Ａ５４９（ＨＬＡ－Ａ２－、ＩＭＰ－３＋）またはＭＣＦ７細胞（ＨＬＡ－Ａ２＋、ＩＭＰ－３－）に対しては示さなかった（図５Ｄ）。」（【０１３０】）

（摘記２Ｎ）

「【図５Ｂ】パート（Ｂ）は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３および５のペプチドによる刺激によって肺がん患者１４のＰＢＭＣから誘導されたＣＴＬ、ならびにＳＥＱＩＤ ＮＯ：６のペプチドによって患者４のＰＢＭＣから誘導されたＣＴＬの細胞傷害活性が、５１Ｃｒ放出アッセイによって検出されたことを提示している。これらのＣＴＬは、ＰＡＮＣ－１（ＩＭＰ－３＋、ＨＬＡ－Ａ２＋）に対する細胞傷害活性を示したが、ＭＣＦ７（ＩＭＰ－３－、ＨＬＡ－Ａ２＋）およびＡ５４９（ＩＭＰ－３＋、ＨＬＡ－Ａ２－）に対する細胞傷害活性は示さなかった。」（【００１５】の【図５Ｂ】の説明）

（摘記２Ｏ）

「

［図：0001418404000004.jpg］

（摘記２Ｐ）

「【０１３３】

結論として、ＩＭＰ－３－１９９－２０７（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１）、ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＭＰ－３－２６－３４（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：５）およびＩＭＰ－３－５１５－５２３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）ペプチドが、ＩＭＰ－３に由来する新規なＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）拘束性エピトープペプチドとして同定され、ＩＭＰ－３を発現する腫瘍を有するＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）陽性患者に対するがんワクチンとして適用可能であることが実証された。」（【０１３３】）

イ 引用文献２に記載された発明

引用文献２には、「がんの治療および／もしくは予防のためならびに／またはその術後再発の予防のための薬剤であって、薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分とを含む薬剤：

（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなり、単離されたオリゴペプチドまたはその免疫学的活性断片；

（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなる単離されたオリゴペプチドまたはその免疫学的活性断片をコードする１種または複数種のポリヌクレオチド；

（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなる単離されたオリゴペプチドとＨＬＡ抗原との複合体をその表面上に提示する１種または複数種の抗原提示細胞；および

（ｄ）細胞表面上のＳＥＱＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなる単離されたオリゴペプチドとＨＬＡ抗原との複合体と結合することができる、１種または複数種のＣＴＬ。」に関し、「ＩＭＰ－３（インスリン様成長因子ＩＩｍＲＮＡ結合タンパク質３）」遺伝子は、「がん患者の９０％超において腫瘍細胞で特異的に上方制御され」、「肺がん、食道がんなどのほとんどのがん組織において過剰発現される」が、「精巣および胎盤を除く他の正常な重要器官では発現されない」遺伝子であること（上記ア（摘記２Ｃ）及び（摘記２Ｄ））、ＩＭＰ－３由来のペプチドからＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）拘束性の細胞障害性Ｔリンパ球（以下「ＣＴＬ」という。）を誘導し得るペプチドの一つとして同定されたＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３）ペプチドは、「ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ」のアミノ酸配列からなること（上記ア（摘記２Ｄ）、（摘記２Ｇ）～（摘記２Ｉ））が記載されている。

そしてこのペプチドが健常者及び癌患者由来のＰＢＭＣ（当審合議体注：「末梢血単核細胞」の略）からＣＴＬを誘導し、ＩＭＰ－３及びＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）の両方を発現するヒトがん細胞株を死滅させることができること（上記ア（摘記２Ｊ）～（摘記２Ｏ））が実験的な裏付けをもって記載されるとともに、「ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３）ペプチドがＩＭＰ－３を発現する腫瘍を有するＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）陽性患者に対するがんワクチンとして適用可能であることが実証されたと結論づけられている（上記ア（摘記２Ｐ））。

そうすると、引用文献２には、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認める。

「がんの治療および／もしくは予防のためならびに／またはその術後再発の予防のための薬剤であって、薬学的に許容される担体と以下からなる群より選択される少なくとも１つの有効成分とを含む薬剤：

（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなり、単離されたオリゴペプチドまたはその免疫学的活性断片；

（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなる単離されたオリゴペプチドまたはその免疫学的活性断片をコードする１種または複数種のポリヌクレオチド；

（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなる単離されたオリゴペプチドとＨＬＡ抗原との複合体をその表面上に提示する１種または複数種の抗原提示細胞；および

（ｄ）細胞表面上のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなる単離されたオリゴペプチドとＨＬＡ抗原との複合体と結合することができる、１種または複数種のＣＴＬ。」

（２）引用文献４に記載された事項

当審拒絶理由で引用された、本願優先日前に頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用文献４には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献４は外国語の文献であるため、図表を除き、引用文献４に対応する日本語出願の公表公報である特表２０１７－５０２０７６号公報の記載を翻訳文として摘記し、その段落番号も便宜上そのまま記載した。記載箇所については、引用文献４を記載する。また、下線は当審合議体によって付したものである。

（摘記４Ａ）

「【請求項１】

配列番号１～配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４～１２９の群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチド、および配列番号１～配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４～１２９と少なくとも９０％相同的なそれらの変異配列および薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）それらの塩であって、前記変異体がＴ細胞と前記変異体ペプチドとの交差反応を誘発し、前記ペプチドが完全長ポリペプチドでない、ペプチド。

【請求項２】

前記ペプチドまたはそれらの変異体が、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩの分子に結合する能力を維持し、前記ペプチドにＣＤ４および／またはＣＤ８Ｔ細胞を刺激する能力がある、請求項１に記載のペプチドまたはそれらの変異体。

・・・

【請求項１６】

がんを治療するための、またはがんに対する薬剤の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載のペプチド、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項１０に記載の細胞、請求項１３に記載の活性化細胞傷害性Ｔリンパ球、または（ｏｔ）請求項１５に記載の抗体の使用であって、前記薬剤が好ましくはワクチンである、使用。

【請求項１７】

前記がんが、ＰＴＰＲＺ１、ＢＣＡＮ、および／またはＦＡＢＰ７のおよび／または配列番号１～配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４～１２９のペプチドがそれに由来する別のタンパク質の過剰発現を示す、星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣細胞腫、多形性神経膠芽細胞腫、混合神経膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、神経節膠腫、神経節細胞腫、中枢神経節細胞腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ、例えば、髄芽細胞腫、髄上皮腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、脳室上衣芽細胞腫）、松果体実質腫瘍（例えば、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫）、上衣細胞腫、脈絡叢腫瘍、起源不明神経上皮腫瘍（例えば、大脳神経膠腫症、星状芽細胞腫）、神経膠芽腫（、）前立腺腫瘍、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、明細胞腎細胞がん、肺がん、ＣＮＳ、卵巣、メラノーマ膵臓がん、扁平上皮がん、白血病髄芽細胞腫、結腸、直腸、胃、腎臓、肺、膵臓、前立腺、皮膚、およびその他の腫瘍から選択される、請求項１６に記載の使用。」（ＣＬＡＩＭＳ）

（摘記４Ｂ）

「【００１２】

続く表は、本発明によるペプチド、それらの各配列番号、およびそれらのペプチドの予期される原料タンパク質を示す。表１ａ、１ｂ、および１ｃの全てのペプチドは、ＨＬＡ Ａ＊０２対立遺伝子に結合し、表１ｄおよび１ｅのペプチドはＨＬＡ－ＤＲ対立遺伝子に結合する。」（４頁１～３行）

（摘記４Ｃ）

「

［図：0001418404000005.jpg］

」（６頁表1ｃ）

（摘記４Ｄ）

「【００４３】

本発明は、記載される任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による細胞、本発明による抗体、または本発明による活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の、薬剤としての、または薬剤の製造における使用にさらに関する。

【００４４】

本発明は、前記薬剤がワクチンである、本発明による使用にさらに関する。本発明は、薬剤ががんに対して有効である、本発明による使用にさらに関する。

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【００４５】

本発明は、神経膠芽腫の診断および／または予後診断で使用し得る、本発明によるペプチドベースの特定の標識タンパク質および生物マーカーにさらに関する。

・・・

【００６１】

本発明のペプチドを使用して、本発明のＭＨＣ／ペプチド複合体（すなわち配列番号１～配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４～１２９から選択される少なくとも１つの配列を含んでなる）に対する特異的抗体を作成、製造、および開発し得る。これらの抗体は、例えば腫瘍などの患部組織へ、毒素または放射性物質を標的化する治療法のために使用し得る。これらの抗体の別の用途は、ＰＥＴなどのイメージング目的の放射性核種の患部組織への標的化であり得る。

・・・

【００５０】

本発明は、配列番号１～配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４～１２９から選択される配列に記載のペプチドを標的化する、特に特異的に標的化する、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、特に可溶性ＴＣＲ（ｓＴＣＲ）、および／または本発明による前記ペプチドとＭＨＣとの複合体、およびこれらのＴＣＲを生成する方法にさらに関する。

・・・

【００６１】

本発明のペプチドを使用して、本発明のＭＨＣ／ペプチド複合体（すなわち配列番号１～配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４～１２９から選択される少なくとも１つの配列を含んでなる）に対する特異的抗体を作成、製造、および開発し得る。これらの抗体は、例えば腫瘍などの患部組織へ、毒素または放射性物質を標的化する治療法のために使用し得る。これらの抗体の別の用途は、ＰＥＴなどのイメージング目的の放射性核種の患部組織への標的化であり得る。

【００６２】

したがって、ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する組換え抗体（すなわち、配列番号１～配列番号４９、配列番号７１、および配列番号７４～１２９から選択される少なくとも１つの配列を含んでなる）を生成する方法を提供することが、本発明のさらなる態様であり、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子によって免疫化するステップと；前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から、ｍＲＮＡ分子を単離するステップと；前記ｍＲＮＡ分子によってコードされるタンパク質分子を提示する、ファージディスプレイライブラリーを作成するステップと；前記ファージディスプレイライブラリーから、少なくとも１つのファージを単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも１つのファージは、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、前記抗体を提示する。

・・・

【００６７】

細胞性免疫応答の特定の要素は、腫瘍細胞を特異的に認識して破壊する能力がある。腫瘍浸潤性細胞集団からの、または末梢血からの細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の単離は、がんに対する自然免疫防御において、このような細胞が重要な役割を果たすことを示唆する。特に、細胞質ゾル内に位置するタンパク質または欠陥リボソーム産物（ＤＲＩＰＳ）に由来する、通常は８～１０のアミノ酸残基の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）保有ペプチドのクラスＩ分子を認識するＣＤ８陽性Ｔ細胞が、この応答において重要な役割を果たす。ヒトのＭＨＣ分子はまた、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）とも称される。

【００６８】

ＭＨＣ分子には、２つのクラスがある：核を有するほとんどの細胞に見られる、ＭＨＣクラスＩ分子。ＭＨＣ分子は、それぞれ、重鎖と、β－２－ミクログロブリン（ＭＨＣクラスＩ受容体）またはαおよびａβ鎖（ＭＨＣクラスＩＩ受容体）とから、構成される。それらの三次元立体構造は結合溝をもたらし、それはペプチドとの非共有結合相互作用のために使用される。ＭＨＣクラスＩは、大部分が内在性タンパク質である、ＤＲＩＰおよびより大型のペプチドのタンパク質分解的切断から得られる、ペプチドを提示する。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、大部分はプロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）に見られ、エンドサイトーシス過程でＡＰＣに取り込まれて引き続きプロセシングされる、外来性または膜貫通タンパク質のペプチドを主に提示する。ペプチドおよびＭＨＣクラスＩ分子複合体が、適切なＴＣＲ（Ｔ細胞受容体）を有するＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔリンパ球によって認識される一方で、ペプチドとＭＨＣクラスＩＩ分子の複合体は、適切なＴＣＲを有するＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞によって認識される。その結果、ＴＣＲ、ペプチド、およびＭＨＣは、化学量論的に１：１：１の量で存在することが良く知られている。」（１４頁６行～１８頁１４行）

（摘記４Ｅ）

「【０１４９】

インスリン様成長因子２ ｍＲＮＡ結合タンパク質３（ＩＧＦ２ＢＰ３）

ＩＧＦ２ＢＰ３は、ｍＲＮＡ局在化、交代、および翻訳制御に関与するとされるインスリン様成長因子ＩＩ ｍＲＮＡ結合タンパク質ファミリーのメンバーである。タンパク質は、いくつかのＫＨ（Ｋ相同的）ドメインを含有し、これらはＲＮＡ結合において重要であり、ＲＮＡ合成および代謝に関与することが知られている。発現は、主に胚発生中に起こり、いくつかの腫瘍で記載されている。したがってＩＧＦ２ＢＰ３は、がん胎児性タンパク質であると見なされる（Ｌｉａｏｅｔ ａｌ．，２００５）。ＩＧＦ２ＢＰ３は、ＩＧＦ－ＩＩタンパク質合成を増強することによって、およびＣＤ４４ｍＲＮＡの安定化を通じて細胞接着と浸潤を誘導することによって、腫瘍細胞の増殖を促進してもよい（Ｆｉｎｄｅｉｓ－Ｈｏｓｅｙａｎｄ Ｘｕ，２０１２）。さらにＩＧＦ２ＢＰ３発現は、多数のヒト新生物中で調査されており、それが、遊走、浸潤、細胞生存、および腫瘍転移を媒介するという証拠が上がってきており（Ｊｅｎｇｅｔ ａｌ．，２００９；Ｋａｂｂａｒａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌｉｅｔ ａｌ．，２０１１ａ；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｕｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓａｍａｎｔａｅｔ ａｌ．，２０１２）それは、血管新生にもまた関与しているかもしれない（Ｓｕｖａｓｉｎｉｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。肺腺がんにおいては、中等度分化型または低分化型腺がんで、より高頻度のＩＧＦ２ＢＰ３発現が検出され得て、それは侵襲性の生物学的挙動と関係することもある（Ｆｉｎｄｅｉｓ－Ｈｏｓｅｙｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｂｅｌｊａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｆｉｎｄｅｉｓ－Ｈｏｓｅｙａｎｄ Ｘｕ，２０１２）。」（４７頁２４行～４８頁７行）

（摘記４Ｆ）

「【０５１４】

実施例３

神経膠芽腫ＭＨＣクラスＩ提示ペプチドの生体外免疫原性

本発明のＴＵＭＡＰの免疫原性に関する情報を得るために、本発明者らは、ペプチド／ＭＨＣ複合体および抗ＣＤ２８抗体を負荷した人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）によるＣＤ８＋Ｔ細胞の反復刺激に基づく、生体外Ｔ細胞プライミングアッセイを用いて調査を実施した。このようにして、本発明者らは、これまでに、本発明の６９個のＨＬＡ－Ａ＊０２０１および５８ＨＬＡ－Ａ＊２４限定ＴＵＭＡＰについて、免疫原性を示し得て、これらのペプチドが、それに対するＣＤ８＋前駆Ｔ細胞がヒト中に存在するＴ細胞エピトープであることを実証した。

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・・・

【０５１９】

神経膠芽腫ペプチドの生体外免疫原性

ＨＬＡクラスＩペプチドを試験するために、ペプチド特異的Ｔ細胞系の作成によって生体外免疫原性を実証し得る。本発明の２種のペプチドの、ＴＵＭＡＰ（当審合議体注：ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ（腫瘍関連ペプチド）の略）特異的多量体染色後の代表的フローサイトメトリー結果は、対応する陰性対照と共に図４に示される。本発明からの６９ＨＬＡ－Ａ＊０２０１及び５８ＨＬＡ－Ａ＊２４ペプチドに関する結果は、表５ａ及びｂに要約される。

【０５２０】

【表５ａ】

表５ａ：本発明のＨＬＡ－Ａ＊０２クラスＩペプチドの生体外免疫原性出願人によって実施された本発明のペプチドの生体外免疫原性実験の代表的結果。

＜２０％＝＋；２０％～４９％＝＋＋；５０％～７０％＝＋＋＋；＞７０％＝＋＋＋＋

［図：0001418404000006.jpg］

」（１３９頁２９行～１４２頁）

（３）周知技術文献５に記載された事項

当審拒絶理由で引用された、本願優先日前に頒布された引用文献５は、「癌における癌胎児性ＩＧＦ２ ｍＲＮＡ結合蛋白質３（ＩＧＦ２ＢＰ３）の役割」と題する総説であって、以下の事項が記載されている。なお、引用文献５は外国語の文献であるため、本文については当審合議体による翻訳文を示し、表については原文のまま記載する。

（摘記５Ａ）

「RNA結合タンパク質(RBP)、長鎖非コードRNA(lncRNA)及びmiRNAを介した遺伝子発現の転写後制御は、腫瘍細胞の運命を決定するために不可欠であり、したがって癌化における主要な決定因子である。IGF2 mRNA結合タンパク質ファミリー（IGF2BPs）は3つのRBPから構成されている。ファミリーの2つのメンバーであるIGF2BP1とIGF2BP3は、真正な癌胎児性タンパク質であり、様々なヒト癌において新規合成される。In vitroの研究から、IGF2BPは腫瘍細胞の増殖、生存、化学療法抵抗性、転移の制御に関与する遺伝子の発現を調節する転写後の微妙な調節因子として機能することが明らかになった。一貫して、IGF2BPファミリーの両メンバーの発現は、様々なヒト癌における全体的な予後不良や転移と相関することが報告されている。・・・」（３頁要約）

（摘記５Ｂ）

「

［図：0001418404000007.jpg］

（当審合議体注：表中「Brest」は「乳がん」、「cervical carcinoma」は「子宮頸部がん」、「endomeetrial carcinomas」は「子宮内膜がん」、「bile duct carcinomas」は「胆管がん」、「pancreatic ductal adenocarcinoma」は「膵管腺がん」、「Prostate cancer」は「前立腺がん」、「Oral squamous cell carcinoma」は「口腔扁平上皮がん」、「Squamous cell carcinoma」は「扁平上皮がん」、「Merkel cell carcinoma」は「メルケル細胞がん」、「papillary thyroid carcinomas」は「乳頭状甲状腺がん」、「ALL/AML」は「急性リンパ芽球性白血病/急性骨髄性白血病」、「Sarcoma」は「肉腫」である。）（７頁 表２：「ヒトがんにおけるＩＧＦ２ＢＰ発現」）

（４）周知技術文献６

当審拒絶理由で引用された、本願優先日前に頒布された引用文献６は、「癌胎児性タンパク質ＩＭＰ３、新しい癌バイオマーカー」と題する総説であって、以下の事項が記載されている。なお、引用文献６は外国語の文献であるため、本文については当審合議体による翻訳文を示し、表については原文のまま記載する。

（摘記６Ａ）

「要約: ＩＭＰ３は、ＩＭＰ１、ＩＭＰ２、ＩＭＰ３からなるＲＮＡ結合タンパク質ファミリーのメンバーである。これらのタンパク質は２つのＲＮＡ認識モチーフと４つのＫホモロジードメインを持ち、ＲＮＡと強く特異的に結合する。ＩＭＰ３は胚形成に関与する癌胎児性タンパク質であり、その発現は多くの悪性新生物と関連している。ＩＭＰ３は侵攻性の進行がんと関連しており、悪性腫瘍では特異的に発現するが、隣接する良性組織では見られない。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏの研究では、ＩＭＰ３が腫瘍細胞の増殖、接着、浸潤を促進することが示されている。本総説では、様々な癌におけるＩＭＰ３発現の研究に焦点を当て、日常的な外科病理診療におけるＩＭＰ３の潜在的有用性を強調する。また、がん患者の予後のバイオマーカーとしてのＩＭＰ３についても論じている。」（１９１頁 要約）

（摘記６Ｂ）

「

［図：0001418404000008.jpg］

（当審合議体注：表中 「Intraductal pancreatic papillary mucinous neoplasm」は「膵管内乳頭粘液性腫瘍」、「Cholangiocarcinoma」は「膵管腺がん」、「Endometrial carcinoma」は「子宮内膜がん」、「Endocervical adenocarcinoma」は「子宮頸部腺がん」、「FV-PTC」は「濾胞性異型乳頭状甲状腺がん」である。）」（１９５頁 表１：「異なる腫瘍におけるＩＭＦ３発現」）

（５）参考文献７

本願優先日前に頒布され、本願優先日当時における技術常識を示す、ゲノム医学、２００５年、Ｖｏｌ．５、Ｎｏ．１、ｐ．６９－７４（以下「参考文献７」という。）は、「ＨＬＡと癌」と題する総説であって、以下の事項が記載されている。

（摘記７Ａ）

「癌に対する免疫応答

癌に対する生体防御機構は，時間軸の視点から，自然免疫，早期誘導免疫と適応免疫に大別される（図１）．・・・局所に放出された癌抗原を未熟樹状細胞（dendritic cell;ＤＣ）が取り込み，その後局所リンパ節に移動する．未熟ＤＣが，細胞内で断片化した癌抗原ペプチドを自己の主要組織適合抗原（major histocompatibility complex；ＭＨＣ）クラスII分子とともに癌抗原特異的ＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞に抗原提示すると，活性化したＣＤ４陽性Ｔ細胞が発現するＣＤ４０リガンドがＤＣ上のＣＤ４０分子に結合することにより，逆にＤＣが活性化される．ＤＣは，この段階になってようやく癌抗原特異的ＣＴＬ前駆細胞に有効に抗原提示できるようになる３～５）．ＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞から供給されるサイトカインにより癌抗原特異的ＣＴＬは増殖し，リンパ節から血流に乗って癌局所へ移動する．癌局所において再び癌細胞上のＭＨＣクラスＩ分子に提示されている癌抗原ペプチドを認識し，活性化され，癌細胞を傷害する．」（６９頁右欄７行～７０頁中央欄４行）

（摘記７Ｂ）

「ＭＨＣ分子による癌抗原由来ペプチドの提示

癌特異的ＣＴＬは，自己のＭＨＣクラスＩ分子上に提示された癌抗原由来ペプチドを認識する．図２に示すように，癌細胞内に産生された内因性癌抗原は，プロテアソームにより断片化され，粗面小胞体膜に存在するＴＡＰトランスポーターを介して粗面小胞体内に入り，ＭＨＣクラスＩ分子と結合後，細胞表面に提示される．」（７１頁中央欄６行～右欄２行）

第４ 対比・判断

（１）対比

ア 本願発明と引用発明とを対比すると、引用発明の「ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）」のアミノ酸配列は、本願発明の「配列番号１に示されるアミノ酸配列」と完全に一致するものであるから、引用発明における「ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３（ＫＩＱＥＩＬＴＱＶ）のアミノ酸配列からなり、単離されたオリゴペプチド」は、本願発明における「配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチド（以下「本願発明のペプチド」ともいう。）またはその薬学的に許容可能な塩」に相当する。

また、引用発明における上記ペプチドは、引用文献２に示されるとおり、ＨＬＡ－Ａ２（当審合議体注：ヒトのＭＨＣクラスＩ分子に相当する。必要であれば、上記第３（２）（摘記４Ｄ）【００６７】及び（摘記４Ｆ）を参照。）に結合するものであるから（上記第３（１）ア（摘記２Ｄ）及び（摘記２Ｇ））、本願発明と「ＭＨＣクラスＩに結合する能力を有する」ものである点で共通する。

また、引用発明における「がんの治療および／もしくは予防のためならびに／またはその術後再発の予防のための薬剤」は、本願発明における「がんの診断または治療用の薬剤」に相当する。

そうすると、本願発明と引用発明とは、以下の点で一致し、また相違する。

＜一致点＞

「ＭＨＣクラスＩに結合する能力を有する、配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、がんの診断または治療用の薬剤」

＜相違点＞

本願発明における「がん」は、「配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドの過剰提示を示すもの」であって、

「口腔がん、口腔扁平上皮がん（ＯＳＣＣ）、Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）誘発性ＭＡＬＴリンパ腫、子宮頸がん、ヒト乳がん、膵管腺がん、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ユーイング肉腫、子宮内膜がん、頭頸部扁上皮がん、喉頭の上皮がん、口腔がん、異型髄膜腫、乳頭状甲状腺がん、唾液管がん、リンパ節外Ｔ／ＮＫ－細胞リンパ腫、頭頸部がん、メルケル細胞がん、子宮がん、胆管がん、前立腺がん、浸潤性乳頭がん、および／または原発性腹膜がんからなる群から選択される」ものであるのに対し、引用発明ではそのような特定がされていない点。

（２）判断

ア 「配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドの過剰提示を示すもの」の解釈について

本願発明における「配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドの過剰提示を示すもの」との発明特定事項は、令和６年５月３１日提出の手続補正書による補正によって追加された事項であるが、何との比較において「過剰提示を示すもの」であるのかについて、特許請求の範囲の文言から直ちには明らかでない。

そこで、本願明細書及び図面の記載を参照すると、発明の詳細な説明にも、「過剰提示」の明確な定義はなされていない。

しかしながら、発明の詳細な説明には、本願発明が、「がん細胞を標的とするための腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合する特異的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を生成するための」ペプチドの使用に関し（【０００２】）、「癌細胞を特異的に標的化しながら副作用を最小化する」べくなされた発明であって（【００１４】）、「過剰発現ＴＡＡ」については、「過剰発現ＴＡＡ：広範に発現されるＴＡＡをエンコードする遺伝子は、組織学的に異なる型の腫瘍において検出され、多数の正常組織においても概してより低い発現レベルで検出されている。」に分類されるとの認識のもと（【００１５】）、「タンパク質がＴリンパ球によって腫瘍特異的または腫瘍関連抗原として認識され、治療で利用されるためには、特定の必要条件が満たされなくてはならない。抗原は、主に腫瘍細胞によって発現され、健常組織によって発現されず、または比較的少量発現されるべきである。好ましい実施形態では、ペプチドは、健常組織と比較して、腫瘍細胞によって過剰提示されるべきである。」（【００２７】）との説明がされている。

そうすると、本願明細書及び図面における記載を併せ踏まえれば、本願発明における「配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドの過剰提示」とは、健常組織との比較において、「過剰提示」しているものを意味するものと解される。

そしてこの解釈は、令和６年５月３１日提出の意見書において、審判請求人が補正の根拠であると説明した表４、表５及び図２にも、正常細胞ではペプチドの提示が検出されないのに対し、本願発明で特定する「ｃＩＰＣ（浸潤性乳頭がん）」、「ｐＰＣ（原発性腹膜がん）」、「ＵＥＣ（子宮がん）」及び「ＢＲＣＡ（乳がん）」では、検出強度に差があるとしても、少なくとも一部の患者において、ペプチドの提示が検出されることが示されていることとも符合する。

以下、この解釈に基づき、上記相違点について検討する。

イ 相違点について

引用発明は、引用文献２の（摘記２Ｃ）及び（摘記２Ｄ）に記載されるように、「ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子上に見いだされる腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）由来のエピトープペプチドを認識し、続いて腫瘍細胞を死滅させることが実証されている。」が、「免疫療法の標的として有用な新規ＴＡＡの同定の必要性は依然として存在する」という背景技術のもと、「ＩＭＰ－３の発現は、がん患者の９０％超において腫瘍細胞で特異的に上方制御されることが観察されているが、精巣および胎盤を除く他の正常な重要器官では発現され」ず、「ほとんどのがん組織で過剰発現されるため、これは免疫療法の優れた標的である」ことに鑑みなされた発明であって、この点、上記アに示したように、本願発明１が、健常組織との比較において「配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドの過剰提示を示す」がんを対象とすることと軌を一にするものである。

そして、引用文献２の（摘記２Ｅ）及び（摘記２Ｆ）に示されるとおり、ＩＭＰ－３を過剰発現するがんであれば、「あらゆる種類のがんまたは腫瘍」を治療対象とすることができ、「有効成分を含むワクチンまたは薬学的組成物の投与の前に、治療しようとするがん細胞または組織におけるＩＭＰ－３の発現レベルが同じ器官の正常細胞と比較して増大しているか否かを確かめることが好ましい」ことが記載されている。

引用発明に係る「ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３）ペプチド」、すなわち「本願発明のペプチド」は、引用文献２の（摘記２Ｇ）～（摘記２Ｉ）のとおり、ＭＨＣクラスＩ分子である「ＨＬＡ－Ａ２」に「結合」し、「ＣＴＬを誘導し得る」ペプチドとして単離、同定されたものであって、引用文献２の（摘記２Ｍ）～（摘記２Ｏ）には、「ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３）ペプチド」「による刺激によって健常ドナー２のＰＢＭＣから誘導されたＣＴＬは、ＩＭＰ－３およびＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）の両方を発現するＰＡＮＣ－１に対する細胞傷害活性を示した」が、「それらは、ＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）を発現するがＩＭＰ－３は発現しないＭＣＦ７、またはＩＭＰ－３を発現するがＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）は発現しないＡ５４９に対しては細胞傷害活性を示さ」ず、「さらに、患者１４および患者４と指定された肺がん患者のＰＢＭＣから、ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３）ペプチド」「による刺激によって誘導されたＣＴＬも、ＰＡＮＣ－１（ＩＭＰ－３＋、ＨＬＡ－Ａ２＋）に対する細胞傷害活性を示したが、ＭＣＦ７（ＩＭＰ－３－、ＨＬＡ－Ａ２＋）およびＡ５４９（ＩＭＰ－３＋、ＨＬＡ－Ａ２－）に対する細胞傷害性は示さなかった」という実験結果の裏付けをもって示されている。

ここで、ＣＴＬとＭＨＣクラスＩ分子上に見いだされる腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）との関係につき、「癌細胞内に産生された内因性癌抗原」が、「プロテアソームにより断片化され」、「ＭＨＣクラスＩ分子と結合後，細胞表面に提示される」こと、及び「癌抗原特異的ＣＴＬ」は、この「癌細胞上のＭＨＣクラスＩ分子に提示されている癌抗原ペプチドを認識し，活性化され，癌細胞を傷害する」ことは、がんの免疫療法の技術分野における当業者の技術常識である（必要であれば、上記第３（５）及び（２）（摘記４Ｄ）を参照。）

このような技術常識を踏まえると、引用文献２に示された「ＩＭＰ－３－５５２－５６０（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３）ペプチド」、すなわち「本願発明のペプチド」「による刺激によって」「ＰＢＭＣから誘導されたＣＴＬ」が、「ＩＭＰ－３およびＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）の両方を発現するＰＡＮＣ－１」に対して細胞傷害活性を示し、「ＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）を発現するがＩＭＰ－３は発現しないＭＣＦ７、またはＩＭＰ－３を発現するがＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）は発現しないＡ５４９」に対しては細胞傷害活性を示さなかったという実験結果は、内因性癌抗原である「ＩＭＰ－３」由来の「本願発明のペプチド」が、がん細胞表面上のＭＨＣクラスＩ分子である「ＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）」と結合して提示された場合に、当該ペプチドを特異的に認識するＣＴＬによって傷害されることを示したものといえるところ、引用文献２の上記記載に接した当業者であれば、引用発明に係る薬剤を、「本願発明のペプチド」を抗原提示し得る「ＩＭＰ－３を発現する腫瘍を有するＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）陽性患者に対」して投与することを強く動機づけられるものであるといえる（上記第３（１）ア（摘記２Ａ）の請求項２３、（摘記２Ｐ））。

さらに、引用文献２には、「有効成分を含むワクチンまたは薬学的組成物の投与の前に、治療しようとするがん細胞または組織におけるＩＭＰ－３の発現レベルが同じ器官の正常細胞と比較して増大しているか否かを確かめることが好ましい」ことが記載され（上記第３（１）ア（摘記２Ｆ））、ＩＭＰ－３の発現レベルを確認する手段として、引用文献４には、「ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト腫瘍組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する組換え抗体」を作製し、患部組織のイメージング等、細胞表面上に提示されたＭＨＣ／ペプチド複合体を検出することも記載されている（上記第３（２）（摘記４Ｄ）【００６１】、【００６２】）。

そして、ＩＭＰ－３が、腫瘍特異的に発現するがん胎児性タンパク質であり、本願発明で特定される頭頸部がん、ヒト乳がん、膵管腺がん、子宮内膜がん、子宮がん、胆管がん、前立腺がん等を含む、様々な種類のがんにおいて過剰発現することは、本願優先日前にがん治療の分野において周知の技術的事項であったところ（必要であれば、上記第３（１）ア（摘記２Ｃ）、（２）（摘記４Ｅ）、（３）及び（４）を参照。）、引用発明において、治療対象とするがんを決定するにあたり、これらの様々な種類のがんについて、引用文献２の記載に基づき、薬剤の投与前に患者のＩＭＰ－３の発現レベル及びＨＬＡタイプを確認する、或いは、引用文献４の記載に基づき、抗体を用いてがん細胞上の抗原提示レベルを直接確認する等して、本願発明において特定される種類のがんにおいて、引用発明の薬剤の治療効果が期待できる、「本願発明のペプチドが、がん細胞表面上のＭＨＣクラスＩ分子である「ＨＬＡ－Ａ２（Ａ＊０２０１）」と結合して提示された」がん、すなわち、健常組織と比較して、「本願発明のペプチドの過剰提示を示す」がんを投与対象として選択することは、当業者が容易に想到し得たものである。

ウ 本願発明の効果について

本願明細書及び図面には、本願発明における特定の種類のがんのほとんどについて、実際に「本願発明のペプチド」が過剰提示されることすら示されておらず、一部の種類のがんについて、「本願発明のペプチド」が健常組織サンプルと比較して過剰提示される検体が存在したことが示されるにとどまるものである（本願明細書の表４、表５及び図１～３）。

そして、過剰提示することが具体的に示された一部のがんについてさえ、「本願発明のペプチド」を投与したことによる治療効果を確認した実験結果は全く示されていない。

そうすると、本願発明において、上記相違点に係る特定の種類のがんを治療対象として選択することで、その他のがんを治療対象とした場合とは異質の効果、あるいは当業者の予測を超える顕著な効果を奏するものとは認められない。

したがって、本願発明の構成により奏される効果が、引用発明、引用文献２及び４の記載事項並びに本願優先日当時の周知技術から予測し得ない格別なものであるとは認められない。

エ 審判請求人の主張について

令和６年５月３１日受付の意見書（（３）本願発明と引用文献に記載の発明との対比）において、審判請求人は、以下の点を述べ、本願発明の進歩性を主張している。

（ア）さまざまな種類のがんにおけるソースタンパク質の発現と特定のペプチドの過剰提示とは異なり、特定の種類のがんに対するペプチドの（過剰）提示を確認する作業は、日常的な実験を超えた、細心の注意が必要なものである。

（イ）本願明細書の表４及び表５のデータ、並びに図１及び令和４年７月２２日提出の手続補正書（方式）に添付された追加のデータ（以下「本願明細書等に開示されたデータ」という。）は、本願において初めて言及され、本願発明で特定されているがんの適応症における症状を裏付けるものである。

（ウ）表４では、配列番号１のペプチドが試験したＡ＊０２陽性ドナーの大部分（６９％）において免疫原性であることが記載されており、本願発明のペプチドの免疫原性の可能性を裏付けるものである。

上記主張について検討する。

（エ）主張（ア）について

無数のペプチド候補の中から、本願発明のペプチドを初めて同定するためには、単なる日常的な実験を超えた細心の注意が必要であったとしても、上記イにおいて説示したとおり、当該ペプチドががんにおいて抗原提示されることは、引用文献２において既に公知になっているものである。

そして、一度同定されたペプチドであれば、異なるがん種において過剰提示されることを確認するためには、同定された特定のペプチドを検出さえできればよく、無数のペプチド候補の中から再度同じペプチドを同定する作業を繰り返す必要はないから、出願人の主張は失当である。

（オ）主張（イ）及び（ウ）について

本願明細書等に開示されたデータについて検討すると、表４には、ＣＲＣ、ＧＣ、ＨＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＯＣ、ＯＳＣＡＲ、ＰＣ、ＲＣＣにおいて、その腫瘍サンプル中に一定割合で、「本願発明のペプチド」が、「過剰発現」することが記載されているものの、これらのがんは、本願発明において特定される種類のがんではない。

次に、表５についてみると、これは、種々のがん及び正常組織のサンプルにおける「本願発明のペプチド」の提示の頻度を示すものであり、表５に挙げられるがんのうち、「ｃＩＰＣ（浸潤性乳頭がん）」、「ｐＰＣ（原発性腹膜がん）」は、本願発明において特定されるがん種であるものの、表５に示されたデータからは、特にこの２種のがんにおいて、その他のがんに比べて、「本願発明のペプチド」の発現頻度が特に高い、或いは発現強度が特に強いといったものであるとは読み取れない。

また、図１に記載される「ＢＲＣＡ（乳がん）」及び「ＵＥＣ（子宮内膜がん）」は、本願発明において特定されるがん種であるが、「ＢＲＣＡ」についてはシグナルとして検出できなかったことが示され（図中：「０／１７」と表記されている。）、「ＵＥＣ」については１５例中１例で検出され、その他のがん、例えば「ＨＣＣ」、「ＮＨＬ」等よりもシグナル強度が低かったことが示されている。すなわち、図１に示されたデータからも、本願発明において特定する上記２種のがんにおいて、その他のがんと比べて、発現頻度が特に高い、或いは発現強度が特に強いというものであるとは読み取れない。

さらに、令和４年７月２２日提出の手続補正書（方式）に添付された追加のデータについて、当初明細書の記載及び本願優先日当時の技術常識から推論できる効果について参酌すると、これに記載される「ＨＮＳＣＣ（口腔がん、頭頸部扁上皮がん、咽頭上皮がん、口腔がん、頭頸部がん）」、「ＢＲＣＡ（乳がん）」、「ＰＡＣＡ（膵管腺がん）」、「ＵＥＣ（子宮内膜がん又は子宮がん）」、「ＣＣＣ（胆管がん）」及び「ＰＲＣＡ（前立腺がん）」は、本願発明において特定されるがん種であるにしても、このデータも、本願発明において特定する種類のがんでは、その他のがんに比べて、「本願発明のペプチド」の発現頻度が特に高い、或いは発現強度が特に強いことを示すものではない。

そして、本願発明において特定される「Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）誘発性ＭＡＬＴリンパ腫、子宮頸がん、喉頭の上皮がん、異型髄膜腫、乳頭状甲状腺がん、唾液管がん、リンパ節外Ｔ／ＮＫ－細胞リンパ腫、メルケル細胞がん」における「本願発明のペプチド」の過剰提示については、本願明細書及び図面、並びに追加のデータのいずれにも記載されていない。

以上を総合すると、本願明細書等に開示されたデータは、せいぜい、「本願発明のペプチド」が、正常組織と比較して過剰発現しているがん種が複数種存在することを示すものにすぎず、本願発明において特定されるがんを選択した場合に、特に、その他のがんと比べて、本願発明のペプチドの発現頻度が特に高い、或いは発現強度が特に強いといったことを示すものではなく、まして、治療効果については何らデータが示されていないのであるから、治療対象として本願発明における特定の種類のがんを選択することによって、他のがんに比べて何らかの有利な効果が得られることを示すものでもない。

一方、上記イにおいて説示したとおり、本願発明において特定される、頭頸部がん、乳癌、膵管腺がん、子宮内膜がん、胆管腺がん及び前立腺がんを含め、様々ながんにおいてＩＭＰ－３が過剰発現することは周知の技術的事項であり（上記第３（１）ア（摘記２Ｃ）、（３）及び（４））、これらのＩＭＰ－３を過剰発現するがん患者がＨＬＡ－Ａ２陽性患者である場合には、ＩＭＰ－３由来の「本願発明のペプチド」が、ＨＬＡ－Ａ２に結合してがん細胞表面に提示されるであろうことは、引用文献２の記載及び周知技術から予測し得るものといえる。

そして、上述のとおり、表４は本願発明の特定のがんに関する記載とは認められないものの、表４に記載される「配列番号１のペプチドが試験したＡ＊０２陽性ドナーの大部分（６９％）において免疫原性である」ことについても、引用文献２の記載事項（上記第３（１）ア（摘記２Ｍ）～（摘記２Ｐ））から予測されるとおりのものである。

そうすると、本願明細書等に開示されたデータは、本願発明において特定するがん種の一部において、本願発明のペプチドが過剰提示されることを確認した初めてのデータであるとしても、この過剰提示の確認によって、本願発明が引用発明、引用文献２及び４の記載事項、並びに周知技術から予測し得ない効果を奏するものと認めることはできない。

（カ）以上のとおりであるから、審判請求人の主張はいずれも採用することはできず、本願発明の進歩性は認められない。

第５ むすび

以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、引用発明及び引用文献２及び４の記載事項並びに本願優先日当時の周知技術に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。

したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。

よって、結論のとおり審決する。