2021-701259

特許第６８９５３８０号発明「治療免疫細胞の有効性を改良するための方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第６８９５３８０号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１～１５〕について訂正することを認める。 特許第６８９５３８０号の請求項１～１５に係る特許を維持する。

理 由 第１ 手続の経緯及び証拠方法 １．手続の経緯 特許第６８９５３８０号（請求項の数１５。以下、「本件特許」という。）は、平成２８年２月５日（パリ条約による優先権主張外国庁受理 ２０１５年２月６日 米国、２０１５年３月１０日 米国）を国際出願日とする特許出願（特願２０１７－５４１２４３号）に係るものであって、令和３年６月９日に設定登録されたものである（特許掲載公報の発行日は、令和３年６月３０日である。）。 その後、令和３年１２月２８日に、本件特許の請求項１～１５に係る特許に対して、特許異議申立人である嶋崎孝明（以下、「申立人」という。）により、特許異議の申立てがされた。 手続の経緯は以下のとおりである。 令和３年１２月２８日提出 特許異議申立書 令和４年 ４月２６日付け 取消理由通知書 同年 ８月 ５日提出 訂正請求書、意見書（特許権者） 同年 ８月２３日付け 通知書（申立人宛て） 同年 ９月２２日提出 意見書（申立人） 同年 ９月２６日提出 意見書（申立人） 同年１１月２４日付け 取消理由通知書（決定の予告） 令和５年 ２月２８日提出 訂正請求書、意見書（特許権者） なお、本件申立てに係る審理においては、請求項１～１５、すなわち、全請求項を審理対象とし、審理対象でない請求項は存しない。 ２．証拠方法 申立人が、異議申立書に添付した証拠方法は、以下のとおりである。 甲第１号証：Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｄ Ｇｒｉｍｓｈａｗ ｅｔ．ａｌ．、「ＣＲＥＡＴＩＮＧ Ａ ＮＵＬＬ Ｔ ＣＥＬＬ ＦＯＲ ＡＤＯＰＴＩＶＥ ＩＭＭＵＮＯＴＨＥＲＡＰＹ」、２０１２年３月９日、Ａ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＵＣＬ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ（英国、ロンドン）におけるポスター 甲第２号証：Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｄ Ｇｒｉｍｓｈａｗ ｅｔ．ａｌ．「ＣＲＥＡＴＩＮＧ Ａ ＮＵＬＬ Ｔ ＣＥＬＬ ＦＯＲ ＡＤＯＰＴＩＶＥ ＩＭＭＵＮＯＴＨＥＲＡＰＹ」、２０１２年５月３０日、 Ａ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＵＣＬ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ（英国、ロンドン）におけるポスター展示発表の予稿集 甲第３号証：米国特許出願公開第２０１２／０２８２２５６号明細書 甲第４号証：URL:https://www.creative-diagnostics.com/Anti-CD3D-MAb-169003-144.htm（出力日：令和３年１２月２６日） 甲第５号証：特表２０１１－５１００４７号公報 甲第６号証：特表２００８－５０６３６８号公報 甲第７号証：２０２１年１２月１５日にＢｅｎｊａｍｉｎ Ｄ Ｇｒｉｍｓｈａｗにより作成された宣誓書 甲第８号証：２０２１年１２月１５日にＭａｒｔｉｎ Ａ Ｐｕｌｅにより作成された宣誓書 甲第９号証：２０２１年１２月１５日にＤａｖｉｄ Ｃ Ｌｉｎｃｈにより作成された宣誓書 甲第１０号証：https://absoluteantibody.com/product/anti-cd3-epsilon-okt-3-muromonab/（出力日：令和３年１２月２６日） 甲第１１号証：https://absoluteantibody.com/product/anti-tcr-bma031/（出力日：令和３年１２月２６日） 申立人が、令和４年９月２２日提出の意見書に添付した証拠方法は、以下のとおりである。 甲第１２号証：甲第１号証及び甲第２号証の著者であるＢｅｎｊａｍｉｎ Ｄ Ｇｒｉｍｓｈａｗ氏による２０２２年９月１７日付け宣誓書 （以下、上記の甲第１号証～甲第１２号証を、「甲１」～「甲１２」という。） 特許権者が、令和４年８月５日提出の意見書に添付した証拠方法は、以下のとおりである。 乙第１号証：米国特許第１０７３０９４２号明細書 第２ 訂正の適否 令和５年２月２８日提出の訂正請求書による訂正（以下、「本件訂正」という。）の請求は、特許請求の範囲を、上記の訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおりに訂正することを求めるものであり、その内容は、以下のとおりのものである。下線は、訂正箇所を示す。 また、令和４年８月５日提出の訂正請求は、特許法第１２０条の５第７項の規定により、取り下げられたものとみなす。 １．訂正の内容 特許請求の範囲の請求項１の「局在化ドメイン」の後に「（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）」を加える訂正をする（以下、「訂正事項」という。） ２．一群の請求項について 訂正前の請求項２～１５は、訂正前の請求項１を直接又は間接的に引用する関係にあり、訂正事項によって記載が、訂正される訂正前の請求項１に連動して訂正されるから、訂正前の請求項１～１５は、特許法第１２０条の５第４項に規定する一群の請求項に該当するものである。 ３．訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否 訂正事項は、訂正前の請求項１に記載されていた「局在化ドメイン」について、本件の図面２、図面３Ａ～Ｃに記載されている「ＳＥＫＤＥＬ」の態様を除き、「局在化ドメイン」を限定するものであるから、訂正事項は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものともいえない。 ４．独立特許要件 本件特許異議の申立ては、訂正前の全ての請求項に対してされているので、訂正を認める要件として、特許法第１２０条の５第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定する独立特許要件は課されない。 ５．まとめ 以上のとおり、本件訂正請求による訂正事項は、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に掲げる事項（特許請求の範囲の減縮）を目的とするものであり、同法同条第９項で準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合している。 したがって、特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおりに訂正することを認める。 第３ 本件発明 上記のとおり本件訂正は適法なので、本件の請求項１～１５に係る発明（以下、項番に従い「本件発明１」といい、これらを総称して「本件発明」ということがある。また、訂正前の本件発明を、「訂正前本件発明１」といい、これらを総称して、「訂正前本件発明」という。なお、本件特許の設定登録時の明細書を「本件明細書」という。）は、その特許請求の範囲の請求項１～１５に記載された、以下の事項によって特定されるとおりのものである（下線部は訂正箇所である。）。 「【請求項１】 キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸と、局在化ドメイン（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）に連結した抗体をコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸と、を含む、操作された免疫細胞であって、 前記抗体が： ＣＤ３ε、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲδ、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、及びＣＤ３ζからなる群から選択される、ＣＤ３／Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体中の因子；または プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３（Ｔｉｍ３）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２／ＤＬ３、並びにＮＫＧ２Ａから成る群から選択される、免疫応答を下方制御する前記受容体； に結合し、前記局在化ドメインに連結した抗体が、前記因子または前記受容体の細胞表面発現を下方制御する、操作された免疫細胞。 【請求項２】 前記操作された免疫細胞が、操作されたＴ細胞、操作されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、操作されたＮＫ／Ｔ細胞、操作された単球、操作されたマクロファージ、または操作された樹状細胞である、請求項１に記載の操作された免疫細胞。 【請求項３】 前記ＣＡＲが、抗ＣＤ１９－４－１ＢＢ－ＣＤ３ζＣＡＲである、請求項１または２に記載の操作された免疫細胞。 【請求項４】 前記抗体が、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。 【請求項５】 前記抗体またはｓｃＦＶが、ＣＤ３εに結合し、かつ： 配列番号１２のアミノ酸配列とＣＤＲ１～３内の配列が同一であり、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する可変重鎖（ＶＨ）；及び 配列番号１３のアミノ酸配列とＣＤＲ１～３内の配列が同一であり、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する可変軽鎖（ＶＬ）； を含む、請求項１または４に記載の操作された免疫細胞。 【請求項６】 前記抗体またはｓｃＦＶが、ＮＫＧ２Ａに結合し、かつ： 配列番号３２のアミノ酸配列とＣＤＲ１～３内の配列が同一であり、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する可変重鎖（ＶＨ）；及び 配列番号３３のアミノ酸配列とＣＤＲ１～３内の配列が同一であり、配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する可変軽鎖（ＶＬ）； を含む、請求項１または４に記載の操作された免疫細胞。 【請求項７】 前記抗体またはｓｃＦＶが、ＫＩＲ２ＤＬ１及びＫＩＲ２ＤＬ２／ＤＬ３に結合し、かつ： 配列番号３６のアミノ酸配列とＣＤＲ１～３内の配列が同一であり、配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する可変重鎖（ＶＨ）；及び 配列番号３７のアミノ酸配列とＣＤＲ１～３内の配列が同一であり、配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性を有する可変軽鎖（ＶＬ）； を含む、請求項１または４に記載の操作された免疫細胞。 【請求項８】 前記局在化ドメインが、小胞体（ＥＲ）またはゴルジ保持配列；プロテオソーム局在化配列；あるいはＣＤ８α、ＣＤ８β、４－１ＢＢ、ＣＤ２８、ＣＤ３４、ＣＤ４、ＦｃεＲＩγ、ＣＤ１６、ＯＸ４０、ＣＤ３ζ、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＴＣＲα、ＣＤ３２、ＣＤ６４、ＶＥＧＦＲ２、ＦＡＳ、またはＦＧＦＲ２Ｂに由来する膜貫通ドメイン配列を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞。 【請求項９】 前記ＥＲまたはゴルジ保持配列が、アミノ酸配列ＫＤＥＬ（配列番号４）、ＫＫＸＸ（配列番号９）、ＫＸＤ／Ｅ（配列番号１０）、またはＹＱＲＬ（配列番号１１）を含み、ここで、Ｘは、任意のアミノ酸であるか、あるいは前記プロテオソーム局在化配列が、ＰＥＳＴモチーフを含む、請求項８に記載の操作された免疫細胞。 【請求項１０】 対象における癌を治療するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞を含む医薬組成物。 【請求項１１】 静脈内注入、動脈内注入、腫瘍への直接注射及び／または手術後の腫瘍母地の灌流、人工スキャフォールドにおける腫瘍部位での移植、髄腔内投与、または眼内投与によって前記対象に投与するのに適している、請求項１０に記載の医薬組成物。 【請求項１２】 前記癌が、固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍である、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。 【請求項１３】 請求項１～９のいずれか一項に記載の操作された免疫細胞を生成するためのインビトロの方法であって、 免疫細胞に、キメラ抗原受容体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、局在化ドメインに連結した抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸とを導入する工程であって、それによって操作された免疫細胞を生成する、工程、を含み、 前記抗体が： ＣＤ３ε、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲδ、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、及びＣＤ３ζからなる群から選択される、ＣＤ３／Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体中の因子；または プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３（Ｔｉｍ３）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２／ＤＬ３、並びにＮＫＧ２Ａから成る群から選択される、免疫応答を下方制御する前記受容体； に結合し、前記局在化ドメインに連結した抗体が、前記因子または前記受容体の細胞表面発現を下方制御する、方法。 【請求項１４】 前記操作された免疫細胞が、同種細胞から生成される、請求項１３に記載の方法。 【請求項１５】 前記操作された免疫細胞が、自家細胞から生成される、請求項１３に記載の方法。」 第４ 異議申立ての理由と当審が通知した取消理由 １．異議申立ての理由（以下、「申立理由」という。）の概要 （１）申立理由１（甲１、２に基づく新規性の欠如） 訂正前本件発明１、２、４、８、９、１０、１３及び１４は、甲１又は甲２に記載された発明であり、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないから、それらの発明に係る特許は同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。 （２）申立理由２（甲１、２に基づく進歩性の欠如） 訂正前本件発明１～１５は、甲１又は甲２に記載された主引用発明に、甲３～甲６に記載された副引用発明及び本件特許の優先日前の周知技術を適用することで、本件特許の優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、それらの発明に係る特許は同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。 （３）申立理由３（実施可能要件） 仮に本件特許の特許権者が、甲１又は２に記載の方法では本件発明の操作された免疫細胞が得られないと主張するのであれば、本件明細書中には、甲１又は２に記載の方法に加え、どのような追加的な技術手段が必要であるかについての説明がないため、訂正前本件発明１～１５を当業者が過度の試行錯誤を要せずに実施できるとは到底いえず、訂正前本件発明１～１５についての特許は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、同法第１１３条第４号に該当し、取り消すべきものである。 （４）申立理由４（サポート要件） 仮に本件特許の特許権者が、甲１又は２に記載の方法では本件発明の操作された免疫細胞が得られないと主張するのであれば、訂正前本件発明１～１５には、甲１又は２に記載の方法に加え、さらにどのような追加的な技術手段が必要であるかが特定されていないため、当業者が訂正前本件発明１～１５により訂正前本件発明の課題が解決されることを理解できたとは到底いえず、訂正前本件発明１～１５についての特許は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、同法第１１３条第４号に該当し、取り消すべきものである。 ２．取消理由通知で通知した取消理由の概要 当審が、令和４年４月２６日付け取消理由通知で通知した取消理由の概要は、以下のとおりである。 （１）取消理由１（甲１に基づく新規性の欠如） 訂正前本件発明１～２、４～５、８～９、１３～１５は、甲１のポスター発表を通じて、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において公然知られた発明であるから、特許法第２９条第１項第１号に該当し、特許を受けることができない。 （２）取消理由２（甲２に基づく新規性の欠如） 訂正前本件発明１～２、４～５、８～９、１３～１５は、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において頒布された刊行物である甲２に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものであるから、同法第１１３条第２号に該当し、その発明に係る特許は取り消すべきものである。 （３）取消理由３（甲１又は甲２に基づく進歩性の欠如） 訂正前本件発明１～１５は、甲１のポスター発表を通じて、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において公然知られた発明又は本件特許の優先日前に日本国内又は外国において頒布された刊行物である甲２に記載された発明に基いて、本件特許の優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、同法第１１３条第２号に該当し、その発明に係る特許は取り消すべきものである。 また、令和４年１１月２４日付け取消理由通知書（決定の予告）では、上記の取消理由１～３について、同旨の取消理由が通知されている。 第５ 当審の判断 本件発明１～１５に係る特許は、以下で述べるように、当審が通知した上記の取消理由通知書に記載した取消理由１～３及び申立人による申立理由１～４によっては、取り消すことができない、と判断する。 １．取消理由通知書に記載した取消理由の検討 （１）取消理由１（甲１に基づく新規性の欠如）及び取消理由３（甲１に基づく進歩性の欠如） ア．甲１の記載事項及び甲１に記載された発明 （ア）甲１の記載事項 甲１には、以下の記載がある。 甲１ａ 「内因性ＴＣＲノックダウンネイティブＴＣＲの細胞表面発現を防ぐために、ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）を、ＴＣＲ特異的な一連のＣＡＲコンストラクト（ＴＣＲ特異的抗体）に結合させた（図１）。目的は、ＣＡＲコンストラクトに含まれる保留配列を使用してＥＲにネイティブＴＣＲを保持することであった。本検討で使用されたＴＣＲ特異的抗体は、ａＨｕＣＴＬＡ４（コントロール）、ＯＫＴ３、ＢＭＡ０３１、および不変鎖（ｄＰＴＣＲＡ）であった。この方法論は、ネイティブＴＣＲで形質導入されたＳｕｐＴ１でうまく機能し、ＰＢＭＣで部分的な保留を引き起こすようであった（図２）。」（甲１の左欄中段） 「 ［図：0001398229000001.jpg］ ［図：0001398229000002.jpg］ 」（甲１の左欄中段） 甲１ｂ 「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ） … ［図：0001398229000003.jpg］ 」（甲１の左欄下段） 甲１ｃ 「最終カセットのデザイン Ｔ細胞形質導入用のカセット（１つのベクターに含まれている）を以下に示す（図８）。… ［図：0001398229000004.jpg］ 結論と今後の作業 無害化されたＴ細胞は、悪性腫瘍や特殊な表面抗原に特徴づけられるその他の疾患に関する臨床試験での検討が期待される、新たなテクノロジーであると言える。我々の実験では、ＨＬＡ－Ａ／Ｂ／Ｃと内因性ＴＣＲをノックダウンしてこのカセットを作成するための最初のステップを踏み出し、特定の抗原を標的とするＣＡＲと、均質な製品を確保するための自殺遺伝子を導入した。 ＩＣＰ４７とＵＳ１１が最も効果的であり、ドナーＰＢＭＣでそれぞれ８８％と９１％のＨＬＡ発現のノックダウンをもたらすことが判った。ＴＣＲの発現をブロックするために 同様の方法論を試みたが、成功しなかった。無害化ＮＫ細胞の欠失に対処するために、ＨＬＡ－Ｇはクローン化され、細胞株およびドナーＰＢＭＣで発現されています。一種の自殺遺伝子が開発され、ＣＡＲがテストされた。ＭＬＲでのＨＬＡノックダウンのテスト、およびＴＣＲノックダウンのためのゲノム編集ＦＮとＴＡＬＥＮは、次に取り組むべきステップである。さらに、ＭＨＣＩＩノックダウンが検討される予定である。これらの方法論のパフォーマンスをｉｎ ｖｉｖｏでテストするために動物モデルも開発される予定である。これらは、画一的に大量生産が可能な製品としての細胞医薬品を創出するための第一歩と言える。」（甲１の右欄下段） 甲１ｄ 「要約 この方法論は、ＰＢＭＣにおいて部分的にのみ機能するようであった。その理由は、細胞－細胞間の接触機序の結果、使用されたコンストラクトが細胞表面に発現し、ＥＲ保留を引き起こさず、抗体結合をブロックしたためと思われる（データは示さず）。・・・」（甲１の左欄下段） （イ）甲１に記載された発明 甲１の図８には、１つのベクターに含まれるカセットが記載され（甲１ｃ）、かかるカセットが、「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）」（甲１ｂ）と、「ＯＫＴ３、ＢＭＡ０３１、および不変鎖（ｄＰＴＣＲＡ）」である「ＴＣＲ特異的抗体」に「ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）」を結合させた（甲１ａ）、内因性ＴＣＲをノックダウンするための「ＴＣＲｋｏ」（甲１ｃ）とを含むこと、上記ベクターによりＴ細胞（ＰＢＭＣ）が形質導入されることが記載されている。なお、ベクターに含まれているカセットが、特定のヌクレオチド配列を有する核酸を含む遺伝子カセットであることは、当業者に自明の事項である。 以上の甲１の記載からすると、甲１には、以下の発明が記載されているものと認められる。 「ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）にＯＫＴ３、ＢＭＡ０３１、および不変鎖（ｄＰＴＣＲＡ）であるＴＣＲ特異的抗体を結合させた、内因性ＴＣＲをノックダウンするためのＴＣＲｋｏをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、とを含む発現カセットにより形質導入されたＰＭＢＣ。」（甲１発明） イ．本件発明１の新規性、進歩性の検討 （ア）本件発明１と甲１発明の対比 本件発明と甲１発明（ア（イ））を対比する。 甲１発明の「ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸」、「発現カセットにより形質導入されたＰＭＢＣ」は、本件発明１の「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸」、「操作された免疫細胞」にそれぞれ相当する。 甲１発明の「ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）」は、アミノ酸配列ＫＤＥＬを含むものであり、訂正後の請求項８、９の記載に照らすと、本件発明１の「局在化ドメイン」に相当する。 甲１発明の「ＯＫＴ３、ＢＭＡ０３１、および不変鎖（ｄＰＴＣＲＡ）であるＴＣＲ特異的抗体」は「抗体」であるから、甲１発明の「ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）」に結合した「ＯＫＴ３、ＢＭＡ０３１、および不変鎖（ｄＰＴＣＲＡ）であるＴＣＲ特異的抗体」は、本件発明１の「局在化ドメイン」「に連結した抗体」に相当し、甲１発明の上記の「ＴＣＲ特異的抗体」に「ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）」を結合させた「ＴＣＲｋｏ」を「コードするヌクレオチド配列を含む核酸」は、本件発明１の「局在化ドメイン」「に連結した抗体をコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸」に相当する。 甲１発明の「ＰＭＢＣ」は免疫細胞の一つであるから、甲１発明の「形質導入されたＰＭＢＣ」は、本件発明１の「操作された免疫細胞」に相当する。 以上からすると、本件発明１と甲１発明は、 「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸と、局在化ドメインに連結した抗体をコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸と、を含む、操作された免疫細胞。」 で一致し、以下の点で相違している。 ＜相違点１＞ 本件発明１では、「局在化ドメイン（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）」を採用しているのに対して、 甲１発明では、「ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）」を採用している点 ＜相違点２＞ 本件発明１では、 「ＣＤ３ε、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲδ、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、及びＣＤ３ζからなる群から選択される、ＣＤ３／Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体中の因子；または プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３（Ｔｉｍ３）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２／ＤＬ３、並びにＮＫＧ２Ａから成る群から選択される、免疫応答を下方制御する前記受容体；に結合し、前記因子または前記受容体の細胞表面発現を下方制御する抗体」を採用しているのに対して、 甲１発明では、 「ＯＫＴ３、ＢＭＡ０３１、および不変鎖（ｄＰＴＣＲＡ）」を採用している点 （イ）相違点１の検討 相違点１について検討する。 本件発明１では、「（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）」という限定が加えられることにより、「局在化ドメイン」が「ＳＥＫＤＥＬ」である態様が、本件発明１より除かれているので、本件発明１と甲１発明は、局在化ドメインで明確に相違しており、同一の発明であるとは認められない。 一方、甲１には、ＳＥＫＤＥＬに関する記載はあるものの、ＳＥＫＤＥＬ以外のＥＲ保留配列が採用できる旨の記載はない。 また、取消理由通知書で引用した甲２～３、引例Ａ（特表平９－５０１８２４号公報）、引例Ｂ（特開平３－２１９８９６号公報）や申立人が提示した本件特許の優先日前の刊行物である甲４～６（なお、甲７～１２は、本件特許の優先日前の刊行物ではない。）には、ＳＥＫＤＥＬ以外のＥＲ保留配列に関する記載や示唆はない。 そうすると、甲１発明の「ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）」を、相違点１として挙げた本件発明１の発明特定事項である「局在化ドメイン（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）」に置き換えることは、当業者が容易に想到し得たものとは認められない。 したがって、本件発明１は、相違点２について検討するまでもなく、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 （ウ）小括 本件発明は、甲１発明、すなわち甲１に記載された発明とはいえないし、甲１に記載された発明に甲２～３、引例Ａ、引例Ｂ、及び甲４～６に記載された事項を適用しても、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 ウ．本件発明２～１５の新規性、進歩性の検討 本件発明２～１５は、本件発明１を直接又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲１に記載された発明とはいえないし、甲１に記載された発明に甲２～３、引例Ａ、引例Ｂ、及び甲４～６に記載された事項を適用しても、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 エ．検討のまとめ 以上のイ、ウで検討したところによると、取消理由１（甲１に基づく新規性の欠如）及び取消理由３（甲１に基づく進歩性の欠如）は、いずれも理由がない。 （２）取消理由２（甲２に基づく新規性の欠如）及び取消理由３（甲２に基づく進歩性の欠如） ア．甲２の記載事項及び甲２に記載された発明 （ア）甲２の記載事項 甲２には、以下の記載がある。 甲２は英文であるので、以下では、甲２に記載された事項を、申立書に添付された甲第２号証抄訳を用いて摘記する。 甲２ａ 「我々は、（１）ＣＡＲを導入し、（２）自殺遺伝子を導入し、（３）ＨＬＡをノックダウンし、（４）ＴＣＲ機能をノックダウンまたは抑制し、（５）レシピエントのＮＫ活性を阻害する発現カセットを開発している。まず、ＨＬＡ発現をノックダウンするためのさまざまな方法を比較した。ベータ２－ミクログロブリンに対して設計された７つのｓｉＲＮＡ、ベータ２－ミクログロブリンを標的とするｓｃＦｖに付着したゴルジ保持配列を比較した：ＢＢＭ．１ハイブリドーマから抽出された１つのｓｃＦｖとＢＢ７．７ハイブリドーマから抽出された２つのｓｃＦｖ。最後に、ＵＳ１１とＩＣＰ４７の２つのウイルスタンパク質をテストした。ＩＣＰ４７とＵＳ１１が最も効果的であり、ドナーＰＢＭＣでテストした場合、ＨＬＡ発現のそれぞれ８８％と９１％のノックダウンをもたらすことが判った。ＴＣＲ発現を抑制するために同様の方法論を試みた。ＯＫＴ３およびＢＭＡ０３１に結合されたＳＥＫＤＥＬ保留配列は、ドナーＰＢＭＣでテストした場合にのみ適度なノックダウンを示した。保留シグナルＫＫＡＡまたはＥ１９アデノウイルスタンパク質に結合したＣＤ３成分の導入により、ＣＤ３εによるわずかなノックダウンが生じた。ＮＫ細胞によるＨＬＡ陰性細胞の拒絶に対処するために、ＨＬＡ－Ｇはクローン化され、細胞株およびドナーＰＢＭＣで発現された。ＭＬＲでのＨＬＡノックダウンのテストと、ＴＣＲノックダウンのためのゲノム編集ＴＡＬＥＮのテストは、次に取り組むベきステップである。これらは、画一的に大量生産が可能な製品としての細胞医薬品を創出するための第一歩と言える。」 （イ）甲２に記載された発明 甲２には、「（１）ＣＡＲを導入し、（２）自殺遺伝子を導入し、（３）ＨＬＡをノックダウンし、（４）ＴＣＲ機能をノックダウンまたは抑制し、（５）レシピエントのＮＫ活性を阻害する発現カセット」が開発されていること、「ＯＫＴ３およびＢＭＡ０３１に結合されたＳＥＫＤＥＬ保留配列」が、ドナーＰＢＭＣにおいて、適度なＴＣＲ機能のノックダウンを示したことが記載されている。 なお、上記のカセットが特定のヌクレオチド配列を有する核酸を含む遺伝子カセットであり、ＰＭＢＣが当該遺伝子カセットにより組み換えられることは当業者に自明の事項である。 以上の甲２の記載からすると、甲２には、以下の発明が記載されているものと認められる。 「ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、ＴＣＲ機能をノックダウンまたは抑制するためのＳＥＫＤＥＬ保留配列に結合したＯＫＴ３およびＢＭＡ０３１をコードするヌクレオチド配列を含む核酸、とを含む発現カセットにより、組み換えられたＰＢＭＣ。」（甲２発明） イ．本件発明１の新規性、進歩性の検討 （ア）本件発明１と甲２発明の対比 本件発明と甲２発明（ア（イ））を対比する。 甲２発明の「ＣＡＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸」、「組み換えられたＰＢＭＣ」は、本件発明１の「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸」、「操作された免疫細胞」にそれぞれ相当する。 甲２発明の「ＳＥＫＤＥＬ保留配列」は、アミノ酸配列ＫＤＥＬを含むものであるから、訂正後の請求項８、９の記載に照らすと、本件発明１の「局在化ドメイン」に相当する。 甲２発明の「ＯＫＴ３およびＢＭＡ０３１」は「抗体」であるから、甲２発明の「ＳＥＫＤＥＬ保留配列」に結合した「ＯＫＴ３およびＢＭＡ０３１」は、本件発明１の「局在化ドメイン」「に連結した抗体」に相当し、甲２発明の「ＯＫＴ３およびＢＭＡ０３１をコードするヌクレオチド配列を含む核酸」は、本件発明１の「抗体をコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸」に相当する。 甲２発明の「ＰＭＢＣ」は免疫細胞の一つであるから、甲２発明の「組み換えられたＰＢＭＣ」は、本件発明１の「操作された免疫細胞」に相当する。 以上からすると、本件発明１と甲２発明は、 「キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸と、局在化ドメインに連結した抗体をコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸と、を含む、操作された免疫細胞。」 で一致し、以下の点で相違している。 ＜相違点３＞ 本件発明１では、「局在化ドメイン（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）」を採用しているのに対して、 甲２発明では、「ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）」を採用している点 ＜相違点４＞ 本件発明１では、 ＣＤ３ε、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲδ、ＣＤ３δ、ＣＤ３γ、及びＣＤ３ζからなる群から選択される、ＣＤ３／Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体中の因子；または プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有３（Ｔｉｍ３）、キラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２／ＤＬ３、並びにＮＫＧ２Ａから成る群から選択される、免疫応答を下方制御する前記受容体；に結合し、前記因子または前記受容体の細胞表面発現を下方制御する抗体を採用しているのに対して、 甲２発明では、 ＯＫＴ３およびＢＭＡ０３１を採用している点 （イ）相違点３の検討 相違点３について検討する。 本件発明１では、「（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）」という限定が加えられることにより、「局在化ドメイン」がＳＥＫＤＥＬである態様が、本件発明１より除かれているので、本件発明１と甲２発明は、局在化ドメインで明確に相違しており、同一の発明であるとは認められない。 一方、甲２には、ＳＥＫＤＥＬに関する記載はあるものの、ＳＥＫＤＥＬ以外のＥＲ保留配列が採用できる旨の記載はない。 また、取消理由通知で引用した甲１、３、引例Ａ（特表平９－５０１８２４号公報）、引例Ｂ（特開平３－２１９８９６号公報）や申立人が提示した本件特許の優先日前の刊行物である甲４～６（なお、甲７～１２は、本件特許の優先日前の刊行物ではない。）にも、ＳＥＫＤＥＬ以外のＥＲ保留配列に関する記載や示唆は、何ら見当たらない。 そうすると、甲２発明の「ＥＲ保留配列（ＳＥＫＤＥＬ）」を、相違点３として挙げた本件発明１の発明特定事項である「局在化ドメイン（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）」に置き換えることは、当業者が容易に想到し得たものとは認められない。 したがって、本件発明１は、相違点４について検討するまでもなく、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 （ウ）小括 本件発明は、甲２発明、すなわち甲２に記載された発明とはいえないし、甲２に記載された発明に甲１、３、引例Ａ、引例Ｂ、及び甲４～６に記載された事項を適用しても、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 ウ．本件発明２～１５の新規性、進歩性の検討 本件発明２～１５は、本件発明１を直接又は間接的に引用するものであるから、本件発明１と同様の理由により、甲２に記載された発明といえないし、甲２に記載された発明に甲１、３、引例Ａ、引例Ｂ、及び甲４～６に記載された事項を適用しても、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 エ．検討のまとめ 以上のイ、ウで検討したところによると、取消理由２（甲２に基づく新規性の欠如）及び取消理由３（甲２に基づく進歩性の欠如）は、いずれも理由がない。 ２．取消理由通知書で採用しなかった申立理由の検討 申立人の申立理由のうち申立理由１（甲１又は甲２に基づく新規性の欠如）、申立理由２（甲１又は甲２に基づく進歩性の欠如）は、取消理由通知書で採用した取消理由１（甲１に基づく新規性の欠如）、取消理由２（甲２に基づく新規性の欠如）及び取消理由３（甲１又は甲２に基づく進歩性の欠如）と実質的に同じであり、検討を要しない。 一方、申立理由３（実施可能要件）、申立理由４（サポート要件）は、取消理由通知書で採用しなかったものなので、検討を要する。 しかるところ、申立理由３（実施可能要件）、申立理由４（サポート要件）は、共に、「仮に本件特許の特許権者が、甲１又は２に記載の方法では本件発明の操作された免疫細胞が得られないと主張する」ことを前提とするものである。 しかし、上記の１（１）、（２）で検討したとおり、本件発明１～１５は、「（但し、局在化ドメインはアミノ酸配列ＳＥＫＤＥＬではない。）」という限定を含むことで、本件発明１～１５と甲１発明又は甲２発明は、局在化ドメインで明確に相違しているため、甲１又は甲２の記載より、本件発明１～１５の免疫細胞が得られないと解すべき理由はない。 そうすると、申立理由３（実施可能要件）、申立理由４（サポート要件）は、その前提において、誤りがあり、採用することはできないので、本件発明１～１５に係る特許は、申立理由３（実施可能要件）、申立理由４（サポート要件）により取り消すことはできない。 第６ まとめ 以上のとおりであるから、本件特許の請求項１～１５に係る発明の特許は、取消理由通知書に記載した取消理由及び特許異議申立書に記載した特許異議の申立ての理由によっては取り消すことはできない。 また、他に本件特許の請求項１～１５に係る発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。