2015-009941

特願２０１２－２７４６７４「ＨＩＶ阻害性２（４－シアノフェニルアミノ）ピリミジン誘導体」拒絶査定不服審判事件〔平成２５年５月９日出願公開、特開２０１３－８２７２２〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯 この出願は、２００６年１月１７日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００５年１月２７日（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする特願２００７－５５２６５１号の一部を平成２４年１２月１７日に新たな特許出願としたものであって、平成２４年１２月１７日に上申書が提出され、平成２６年３月２７日付けで拒絶理由が通知され、同年７月２日に意見書が提出されたが、平成２７年１月２１日付けで拒絶査定がされ、同年５月２８日に拒絶査定不服審判が請求され、その後、平成２８年６月１０日付けで拒絶理由が通知され、同年１２月１５日に意見書及び手続補正書が提出され、平成２９年１月４日付けで審理の終結が通知され、同年１月１７日に審理再開申立書が提出されたものである。 なお、審判長は、審理再開申立書の内容を検討したが審理再開の必要を認めなかった。したがって、審理の終結が通知された後に生じた事情はこの審決に反映されていない。 第２　請求項に係る発明 この出願の請求項１～８に係る発明は、平成２８年１２月１５日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１～８に記載された事項により特定されるとおりのものであり、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は以下のとおりである。 「式 ［式中、ＸはＳ又はＳＯである。］ の化合物、又はその製薬学的に許容され得る付加塩若しくは立体化学的異性体。」 第３　当審が通知した拒絶の理由 平成２８年６月１０日付けで当審が通知した拒絶理由は理由１～３からなり、そのうち理由３の概要は、「この出願の請求項１～４に係る発明は、その優先日前に頒布された以下の刊行物１に記載された発明並びに刊行物１の記載及び技術常識に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない」というものである。 刊行物１：Donald W. Ludovici et al.，Evolution of Anti-HIV Drug Candidates. Part3: Diarylpyrimidine(DAPY)Analogues，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.11(2001)，p.2235-2239 刊行物２：末永俊朗，コンビナトリアルケミストリー，Journal of the Mass Spectrometry Society of Japan，Vol.45，No.3(1997)，p.265-288（技術常識を提示するために示した文献である。） そして、本願発明は、理由３の対象となった請求項１に係る発明に対応するものであって、この請求項１に係る発明の「式中、ＸはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である。」という発明特定事項を、平成２８年１２月１５日付けの手続補正により「式中、ＸはＳ又はＳＯである。」としたものである。 第４　当審の判断 当審は、平成２８年６月１０日付けで当審が通知した拒絶理由の理由３のとおり、本願発明は、刊行物１に記載された発明並びに刊行物１の記載及び技術常識に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。 その理由は以下のとおりである。 １　刊行物の記載 （１）刊行物１の記載（図表を除き訳文で示す。） （１ａ） 「抗ＨＩＶ薬候補の進展 第３部：ジアリルピリミジン（ＤＡＰＹ）類似体」（２２３５頁題名） （１ｂ） 「ある種のジアリールピリミジン類（ＤＡＰＹｓ）の合成及び抗ＨＩＶ－１活性について述べる。この新規な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）のいくつかは、ＨＩＶ－１の野生のものと臨床的に重要な単一及び二重突然変異株の一群との双方に対して非常に強力であった。」（２２３５頁要約） （１ｃ） 「ごく最近承認されたＮＮＲＴＩであるＳｕｓｔｉｖａ（商標）（ｅｆａｖｉｒｅｎz）は、ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅやｎｅｖｉｒａｐｉｎｅに耐性を有するようになった多くのウイルス株に対して活性であり、直ちに併用療法に取り入れられるとともに、最優先に使用されるものとなった。」（２２３５頁左欄８行～１２行） （１ｄ） 「 」（２２３７頁左欄スキーム３） （１ｅ） 「 」（２２３７頁下部表２） （１ｆ） 「 」（２２３８頁上部表３） （１ｇ） 「 」（２２３８頁左欄スキーム４） （１ｈ） 「化合物２５は、この類の他の合成された化合物よりもかなり強力であることを示した。実際に、２５は、Ｓｕｓｔｉｖａ（商標）では効果がない１００Ｉ＋１０３Ｎ突然変異を含め、試験したすべてのＨＩＶ－１突然変異株をＩＣ５０値２０ｎＭ以下で阻害した。」（２２３８頁左欄１行～５行） （２）刊行物２の記載 （２ａ） 「最近になってコンピュータの急激な高速化・低価格化と歩調を合わせコンピュータを使った薬物設計分野の分野が急速に発達し、作用機作、構造などに基づいた分子設計が実用レベルに達しつつあり、評価すべき化合物すなわち合成しなければならない誘導体の数を絞り込むことができるようになった。とは言え、最後には実際に合成または単離し評価した化合物とその数がものをいうわけであり、どうしてもマンパワーに頼らざるを得ない部分は依然として残っていた。」（２６５頁１０行～１４行） ２　刊行物に記載された発明 刊行物１には、「 」という構造を有する化合物２５が、１００Ｉ＋１０３Ｎ突然変異株も含め、ＨＩＶ－１の野生のものと臨床的に重要な単一及び二重突然変異株の一群との双方、具体的には、ＬＡＩ並びに１００Ｉ、１０３Ｎ、１８１Ｃ、１８８Ｌ、１００Ｉ＋１０３Ｎ及び１０３Ｎ＋１８１Ｃに対して強力な阻害活性を有することが示されている（摘記（１ａ）～（１ｃ）、（１ｆ）～（１ｈ））。 したがって、刊行物１には、 「ＨＩＶ－１のＬＡＩ並びに１００Ｉ、１０３Ｎ、１８１Ｃ、１８８Ｌ、１００Ｉ＋１０３Ｎ及び１０３Ｎ＋１８１Ｃに対して強力な阻害活性を有する、 で表される化合物」 の発明（以下「引用発明」といい、この化合物それ自体を「引用発明に係る化合物」という。）が記載されているといえる。 ３　本願発明と引用発明との対比及びそれに基づく判断 （１）対比 請求項１に係る発明と引用発明とを対比すると、両者は、 「式 の化合物」という点で一致し、 （相違点）前者は式中のＸがＳ又はＳＯであるのに対し、後者は式中のＸがＯである点 で相違する。 （２）相違点についての検討 ア　引用発明に係る化合物においてＯに代えてＳを導入することの示唆について 刊行物１には、その表２に、ピリミジン環の２位にＮＨを介して４－シアノフェニル基が結合し、４位にＮ、Ｏ又はＳを介して置換フェニル基が結合したジアリールピリミジン類であるという点で引用発明に係る化合物と軌を一にする１５種類の化合物について、ＨＩＶ－１のＬＡＩ並びに１００Ｉ、１０３Ｎ、１８１Ｃ、１８８Ｌ、１００Ｉ＋１０３Ｎ及び１０３Ｎ＋１８１Ｃに対する阻害活性を検討した結果が示されている（摘記（１ｅ））。 また、この表２には、これら１５種類の化合物のうち、１３ｅと１３ｄとは、構造はＹがＳかＯかという点のみで異なり、効果は１８８Ｌに対してはＹがＳである場合の方が優れその他に対してはＹがＯである場合の方が優れること、１３ｇと１３ｈとは、構造はＹがＳかＯかという点のみで異なり、効果は１８１Ｃ、１８８Ｌ及び１００Ｉ＋１０３Ｎに対してはＹがＳである場合の方が優れその他に対してはＹがＯである場合の方が優れること、も示されている（摘記（１ｅ））。 イ　引用発明に係る化合物においてＯに代えてＳを導入する方法の示唆について 刊行物１には、そのスキーム４に、引用発明に係る化合物の前駆体である化合物２８にsodium 4-cyano-2,6-dimethylphenolateとアンモニアとを反応させることにより、化合物２８のピリミジン環の４位及び６位の塩素原子の一方を４－シアノ－２，６－ジメチルフェノキシ基に、他方をアミノ基に置換して引用発明に係る化合物とする方法が示されている（摘記（１ｇ））。 また、刊行物１には、そのスキーム３に、ピリミジン環の２位にＮＨを介してアリール基が結合し、４位に塩素原子が結合した化合物である化合物１４にＡｒ－ＮＨ２、Ａｒ－Ｏ－Ｎａ＋又はＡｒ－Ｓ－Ｎａ＋を反応させることにより、この塩素原子をＡｒ－ＮＨ－、Ａｒ－Ｏ－又はＡｒ－Ｓ－に置換して、ピリミジン環の２位にＮＨを介して４－シアノフェニル基が結合し、４位にＮ、Ｏ又はＳを介して置換フェニル基が結合した化合物１５を合成することが示されている（摘記（１ｄ））。 そして、上記スキーム４におけるsodium 4-cyano-2,6-dimethylphenolateが上記スキーム３におけるＡｒ－Ｏ－Ｎａ＋に対応する化合物であることは当業者に明らかである。 ウ　優先日当時の技術常識について 新たな医薬公報化合物を見いだすために、一定の方針を持ちつつもある程度網羅的に化合物を実際に合成し評価することは当業者の通常の創作能力の発揮である（摘記（２ａ））。 エ　判断 上記ア～ウから、引用発明に係る化合物のＯに代えてＳを導入することにより、ＨＩＶ－１のＬＡＩ並びに１００Ｉ、１０３Ｎ、１８１Ｃ、１８８Ｌ、１００Ｉ＋１０３Ｎ及び１０３Ｎ＋１８１Ｃのうちのひとつ又は複数に対する活性阻害の向上が見られるかもしれないとの方針の下、刊行物１のスキーム４において、刊行物１のスキーム３を参考にしてsodium 4-cyano-2,6-dimethylphenolateに代えてsodium 4-cyano-2,6-dimethylphenythiolateを用いることにより、引用発明に係る化合物のＯに代えてＳが導入された化合物を得ることは、当業者が容易になし得たことであるといえる。 なお、請求人は平成２８年１２月１５日に提出した意見書の２．２において、「刊行物１では、ビスアリール置換ピリミジンであって、記載されている式中のＹがＳである化合物は１３ｅ及び１３ｇの２種のみであり、また、前記ＹがＳＯである化合物は刊行物１には全く記載されていない。」と主張する。 しかし、上述の判断は、刊行物１においてＹがＳである化合物が２種類示されていることを踏まえて、引用発明に係る化合物のＯに代えてＳが導入された化合物を得ることは当業者が容易になし得たことであるとしたものである。 したがって、請求人の主張は上述の判断を左右するものではない。 （３）発明の効果について 発明の詳細な説明の【０１０２】及び【０１１３】～【０１１５】には、本願発明に係る化合物（請求項１においてＸとしてＳを選択した場合に相当する化合物）であり、かつ、上記（２）において当業者が容易に想到し合成することができたと判断した化合物（引用発明に係る化合物のＯに代えてＳが導入された化合物）でもある「 」という構造を有する化合物２について、株ＩＩＩＢ及びＡ～Ｆに対するｐＥＣ５０が７．７～８．５であったことが示されている。 一方、刊行物１には、その表３及び２２３８頁１行～５行に、引用発明に係る化合物である化合物２５が、刊行物１に合成されたことが示されている他のジアリールピリミジン類よりもＨＩＶ－１のＬＡＩ並びに１００Ｉ、１０３Ｎ、１８１Ｃ、１８８Ｌ、１００Ｉ＋１０３Ｎ及び１０３Ｎ＋１８１Ｃに対してかなり強力な活性阻害を有するものであることが示されている（摘記（１ｂ）、（１ｆ）、（１ｈ））。 そして、本願発明に係る化合物である化合物２が引用発明に係る化合物と比較してどのような点でどの程度優れた効果を有するのかは不明である。 この点、この出願の原出願である特願２００７－５５２６５１号についての平成２４年７月１７日に提出された意見書及び平成２４年１２月１７日に提出された審判請求書には化合物２と引用発明とを比較したデータが記載されているが、これらのデータは、株ＩＩＩＢに対するｐＥＣ５０が異なるという点で正確性に信用がおけないから、職権をもって参酌するに適切なものではない。 また、仮に、化合物２が引用発明に係る化合物と対比して格別であることを示すのに有利な方である、上記審判請求書に記載されたデータを参酌したとしても、化合物２は、引用発明に対して株ＩＩＩＢ及びＥに対するｐＥＣ５０がそれぞれ０．４及び０．１大きい一方で株Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦに対するｐＥＣ５０は却ってそれぞれ０．３、０．４、０．８、約０．２及び０．３小さい上、ＥＣ５０としての相違も１００．１～１００．８＝約１．２６倍～約６．３倍というものであって、刊行物１におけるＹ原子の相違によるＩＣ５０の相違（摘記（１ｅ）、（１ｆ））とそう異なるものではないから、これらの具体的な株に対する化合物２の具体的なｐＥＣ５０又はＥＣ５０が当業者に予測可能であったか否かにかかわらず、これを格別の効果ということはできない。 したがって、発明の詳細な説明に示された化合物２の効果が引用発明に係る化合物の効果と比較して格別のものであるということはできない。 なお、請求人は平成２８年１２月１５日に提出した意見書の２．２において、「本願明細書において・・・開示されているｐＥＣ５０値について、・・・化合物２（Ｘ＝Ｓ）については、・・・すべての株に対して８に近いか、８を十分に超えている。刊行物１に記載の阻害効力を前記ｐ値に換算すると、３のｐＩＣ５０を超えずほとんどより低い効力である。仮に、ＥＣ５０値とＩＣ５０値とが直接比較できないとしても、前記相違点は大きすぎて無視することはできない。両ケースについて（又は両ケースにおいて）、刊行物１のＩＣ５０のような値はある効能を達成するために必要な濃度水準を指し示すものである。この水準は、刊行物１のものに比べて本願発明では遙かに低い。すなわち、本発明は遙かに高い効能を有する。してみると、当業者は化合物２（Ｘ＝Ｓ）・・・について本願明細書に開示された高い効力を間違いなく予測できたものではないというべきである。」と主張する。 しかし、発明の詳細な説明に記載されたｐＥＣ５０を導出するためのＥＣ５０の測定方法が不明であるうえ、そもそもｐＩＣ５０をｐＥＣ５０と直接比較しても不適切ではないという技術常識は見あたらないから、発明の詳細な説明に示された化合物２のｐＥＣ５０と刊行物１に示された引用発明に係る化合物（化合物２５）のＩＣ５０から導出されるｐＩＣ５０とを直接比較して引用発明に係る化合物に対する化合物２の進歩性の有無を論じることは相当でない。 また、刊行物１の表３における化合物２５の各ＩＣ５０の単位はμＭすなわち１０－６Ｍであり（摘記（１ｆ））、この「１０－６」を評価するかしないかで各ｐＩＣ５０は６異なることとなるが、請求人はｐＩＣ５０の導出方法やその導出方法が適切であるか否かについて何ら述べていない。この点においても、両者を直接比較して引用発明に係る化合物に対する化合物２の進歩性を有無を論じることはできない。 そして、適切な対比実験の結果などの請求人の主張を裏付ける具体的な根拠は何ら示されていない。 したがって、発明の詳細な説明に示された化合物２の効果が引用発明に係る化合物の効果と比較して格別のものであるということはできない。 ４　まとめ よって、本願発明に係るその余の化合物について検討するまでもなく、本願発明は、刊行物１に記載された発明並びに刊行物１の記載及び技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 第５　むすび 以上のとおり、本願発明は、刊行物１に記載された発明並びに刊行物１の記載及び技術常識に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 したがって、その余について検討するまでもなく、この出願は拒絶をすべきものである。 よって、結論のとおり審決する。