2023-008446

特願２０２０－１２３３９２「腎機能障害を有するファブリー患者の治療方法」拒絶査定不服審判事件〔令和 ２年１２月２４日出願公開、特開２０２０－２０３８８６〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 １ 出願分割の経緯 本願は、２０１８年（平成３０年）５月３０日（パリ条約による優先権主張 ２０１７年５月３０日、２０１８年２月６日いずれも（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特願２０１９－５３９７９７号を最先の出願とし、その一部を特許法第４４条第１項の規定に基づく新たな特許出願（特願２０１９－２２９０５０号、出願日：令和１年１２月１９日）とし、さらにその一部を特許法４４条第１項の規定に基づく新たな特許出願（特願２０２０－１２３３９２号、出願日：令和２年７月２０日）としたものである。 ２ 本願手続の経緯 本願手続の経緯の概略は以下のとおりである。 令和３年 ５月３１日 手続補正書の提出 令和４年 ６月 ７日付け 拒絶理由通知 同年１２月２１日 手続補正書・意見書の提出 令和５年 １月１２日付け 拒絶査定・補正の却下の決定 同年 ５月２４日 審判請求書・手続補正書の提出 同年 ６月２８日付け 前置報告 令和６年１１月１４日付け 拒絶理由通知（当審） 令和７年 ３月１９日 手続補正書・意見書の提出 第２ 本願発明 本願の特許請求の範囲の請求項１～１３に係る発明は、令和７年３月１９日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～１３に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりである。 「【請求項１】 ａ．患者の腎機能を安定化させるための、又は ｂ．患者における血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－Ｇｂ３）を低下させるための、又は ｃ．患者における白血球（ＷＢＣ）α－ガラクトシダーゼＡ活性を増加させるための、又は ｄ．患者における左室重量係数（ＬＶＭｉ）を低下させるための、 ミガラスタット又はその塩を含む医薬であって、 患者がファブリー病と診断され、且つ慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害を有し、ミガラスタット又はその塩が１００ｍｇ～１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）の量で１日おきに１回の頻度で投与される、医薬。」 第３ 当審拒絶理由 当審において令和６年１１月１４日付けで通知した拒絶理由（以下「当審拒絶理由」という。）のうちの理由２（進歩性）は、以下の理由を含むものである。 本願の請求項１に係る発明は、引用文献１に記載された発明及び引用文献１、３、４の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 （当審注：上記請求項１に係る発明は、令和５年５月２４日に提出された手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定されるものである。そして、本願発明は、上記請求項１に係る発明において、「中等度または重度腎機能障害を有し、」との記載を「慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害を有し、」と補正したものである。） ＜引用文献一覧＞ １．特表２０１０－５２５０８４号公報 ３．Clinical Pharmacology in Drug Development，2015年，Vol. 4, No. 4，p. 256-261 ４．日消誌，2004年，Vol. 101，pp.739-745 第４ 引用文献等に記載された事項及び引用発明 １ 引用文献１に記載された事項及び引用発明 （１）引用文献１に記載された事項 引用文献１には、以下の事項が記載されている。なお、下線は当審にて付与したものであり、以下同様である。 （摘記１ａ） 「【００７１】 「１－デオキシガラクトノジリマイシン」（ＤＧＪ）は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペルジン－３，４，５－トリオールを意味する。この用語は、遊離塩基と任意の塩形態の両方を含む。ＤＧＪの塩酸塩は塩酸ミガラスタットとして知られている。α－ＧＡＬについてのその他のシャペロンは、Ｆａｎらに対する米国特許第６，２７４，５９７号明細書、６，７７４，１３５号明細書および６，５９９，９１９号明細書の中で記述されており、α－３，４－ジ－エピ－ホモノジリマイシン、４－エピ－ファゴミン、およびα－アロ－ホモノジリマイシン、Ｎ－メチル－デオキシガラクトノジリマイシン、β－１－Ｃ－ブチル－デオキシガラクトノジリマイシン、およびα－ガラクト－ホモノジリマイシン、カリステジンＡ３、カリステジンＢ２、Ｎ－メチル－カリステジンＡ３、およびＮ－メチル－カリステジンＢ２を含む。 【００８１】 ファブリー病 ファブリー病は、リソソーム酵素α－ガラクトシダーゼＡ（α－ＧＡＬ）の欠損の結果としてのリソソーム蓄積障害である。症候は、腎不全そして心臓発作および卒中の危険性の増大を含め、重篤で衰弱性のものであり得る。ファブリー病患者におけるα－ＧＡＬの欠損は、遺伝性の遺伝子突然変異によって引き起こされる。これらの突然変異のいくつかは、α－ＧＡＬのアミノ酸配列の変化を引き起こし、その結果、その正しい３次元形状へ折畳まれない安定性の低いα－ＧＡＬが生産される可能性がある。患者の細胞内で生産されるα－ＧＡＬは、多くの場合、生物活性レベルに対する潜在力を多少保持しているものの、細胞の品質管理機序は、小胞体つまりＥＲ内の誤って折畳まれたα－ＧＡＬが分解および除去のため細胞の別の部分まで最終的に移動させられるまでそれらを認識し保持する。したがって、α－ＧＡＬは、通常ＧＬ－３を破壊することになるリソソームまで移動することがほとんどまたは全く無い。このため、細胞内にＧＬ－３が蓄積することになり、これがファブリー病の症候の原因であると考えられている。さらに、ＥＲ内の誤って折畳まれたα－ＧＡＬ酵素の蓄積は、細胞に対するストレスおよび炎症様の応答を導き、これが細胞の機能不全および疾病に寄与し得る。 【００８２】 ファブリー病の臨床的徴候は、広い重症度範囲にわたり、患者の残留α－ＧＡＬレベルとおおまかな相関関係を有する。現在治療されている患者の大部分は、古典的ファブリー病患者と呼ばれ、その大部分が男性である。これらの患者は、腎臓、心臓および脳を含めたさまざまな臓器の疾患を経験しており、疾患の症候は最初に青春期に現われ、典型的には４０才または５０才代で死亡するまで重症度が進行する。近年の数多くの研究が、通常は最初に成人期に現われる心機能または腎機能障害および卒中などの一連のファブリー病症候を有する未診断の男女が数多く存在するということを示唆している。遅発性ファブリー病と呼ばれるこのタイプのファブリー病を患う個体は、古典的ファブリー病患者の比べて高い残留α－ＧＡＬレベルを有する傾向にある。遅発性ファブリー病を患う個体は典型的に、当初成人期に疾患症候を経験し、多くの場合、左心室の肥大または進行性腎不全などの単一の臓器に集中した疾患症候を有する。さらに、遅発性ファブリー病は同様に、原因不明の卒中の形でも存在し得る。 【００８３】 ＧＣａｓｅに対するＩＦＧと同様、ＤＧＪはα－ＧＡＬの活性部位内に結合し、その活性を試験管内および生体内で増大させることが示されてきた（実施例５を参照のこと）。」 （摘記１ｂ） 「【０１９２】 実施例３：安全性、耐容性および薬物動態およびα－ガラクトシダーゼＡ酵素活性に対する影響を評価するための単回用量ＤＧＪの投与 この実施例は、健常なボランティアにおける安全性、耐容性、薬物動態およびα－ガラクトシダーゼＡ（α－ＧＡＬ）酵素活性に対するＤＧＪの影響を評価するためのＤＧＪの１日２回の経口用量の無作為化された２重盲検プラセボ対照第Ｉｂ相試験について記述している。 【０１９３】 試験の設計および持続時間 この試験は、経口投与後のＤＧＪの経口投与後のＤＧＪの安全性、耐容性、薬物動態およびα－ＧＡＬ酵素活性に対する影響を評価するためのヒト初回投与、単一施設、第Ｉｂ相、無作為化、２重盲検、１日２回用量、プラセボ対照試験であった。この試験では、７日間の追訪を伴って連続７日間経口投与された、５０または１５０ｍｇ１日２回の用量をＤＧＪまたはプラセボを受けた８人の対象（６人が被験薬で２人がプラセボ）からなる２つのグループをテストした。対象は、投薬の１４時間前から投薬終了２４時間後まで、治療施設内に収容された。食事を予定表により制御し、薬物投与後４時間は対象が自由に行動できるようにした。 【０１９４】 薬物動態パラメータを１日目と７日目の血漿中ＤＧＪについて計算した。さらに、尿中に排泄された（投薬から１２時間後）ＤＧＪの累積百分率を計算した。投薬開始前、そして試験開始後１００時間、１５０時間そして３３６時間目にも、白血球（ＷＢＣ）中のα－ＧＡＬ活性を計算した。 【０１９５】 試験対象集団 対象は、一般社会人からなり、施設に収容されたことのない１９才以上５０才以下の年令の健常な非喫煙男性ボランティアであった。 【０１９６】 安全性および耐容性の査定 バイタルサイン、臨床検査パラメータ（血清化学、血液学および尿検査）、ＥＣＧ、身体検査を評価することによっておよび治療期間中の有害事象を記録することによって安全性を判定した。 【０１９７】 薬物動態試料採取 投薬の前およびその後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２時間の時点でＥＤＴＡの入った血液収集試験管内に血液試料（各１０ｍＬ）を収集した。血液試料を氷浴中で冷却し、可能なかぎり早く冷却下で遠心分離した。血漿試料を２つのアリコートに分割し、検定中２０±１０℃で保管した。試験の終了時に、全ての試料を分析のためＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ）に移送した。１日目と７日目にＤＧＪ投与後の最初の１２時間の腎クリアランスを判定するためにＤＧＪを分析する目的で各対象から完全な尿排出量を収集した。 【０１９８】 ＷＢＣα－ＧＡＬ酵素活性試料採取 投薬前およびその後１００時間、１５０時間および３３６時間の時点で抽出されたＥＤＴＡおよびＷＢＣを含有する血液収集試験管内に、血液試料（各１０ｍＬ）を収集した。上述の通りに試料を処理し、Desnick, R.J. (ed) Enzyme therapy in genetic diseases. Vol 2. Alan R Liss, New York, pp 17-32.の中で記述されている通りに、ＷＢＣα－ＧＡＬ酵素活性レベルを決定した。統計的分析。臨床検査評価、身体検査、有害事象、ＥＣＧ監視およびバイタルサイン査定を含む安全性データを、治療グループおよび収集時点別にまとめた。定量的安全性データならびにベースラインとの差異について、記述統計データ（算術平均、標準偏差、中央値、最小および最大値）を計算した。定性的安全性データの分類のために、頻度計数値をコンパイルした。さらに、正常範囲外シフトを記載したシフト表を、臨床検査結果について提供した。身体検査の結果およびＥＣＧについても、正常－異常シフト表を提示した。 【０１９９】 ＭｅｄＤＲＡ７．０バージョンディクショナリを用いて有害事象をコード化し、有害事象を報告している対象の数および報告された有害事象の数について治療別にまとめた。報告者用語、コード化された用語、治療グループ、重症度そして治療との関係を含めた対象別有害事象データリストを提供した。治療別に、併用薬および病歴を列挙した。 【０２００】 記述統計データ（算術平均、標準偏差、変動係数、試料サイズ、最小値、最大値および中央値）を用いて、治療グループ別に薬物動態パラメータをまとめた。 【０２０１】 結果 プラセボで治療された対象はいずれもＡＥを有さず、５０ｍｇ１日２回または１５０ｍｇ１日２回のＤＧＪを受けたいかなる対象もＡＥを示さなかった。５０ｍｇ１日２回および１５０ｍｇ１日２回で用量が投与された場合、健常な男性対象のこのグループにとって、ＤＧＪは安全で充分な耐容性があると思われた。 【０２０２】 臨床試験において正常範囲からの偏差が投薬後に発生したが、いずれも臨床的に有意であるとは判断されなかった。試験全体を通して調査されたいずれのパラメータにも、臨床的に関連性ある平均データシフトは全く存在しなかった。いずれのバイタルサイン、ＥＣＧまたは身体検査パラメータにも、臨床的に関連性ある異常は全く発生しなかった。 【０２０３】 薬物動態評価 以下の表は、試験中に得られた薬物動態データをまとめている。 【０２０４】 【表５】 ［図：0001430366000001.jpg］ 【０２０５】 ＤＧＪの薬物動態特性は全ての対象および全ての用量レベルにおいて充分に示された。平均して、全ての用量レベルについておよそ３時間でピーク濃度が発生した。ＤＧＪのＣｍａｘは、用量を５０ｍｇから１５０ｍｇまで増大させた場合に用量に比例して増加した。 【０２０６】 平均除去半減期（ｔ１／２）は、１日目の５０ｍｇと１５０ｍｇの用量レベルにおいて同程度であった（２．５時間対２．４時間）。 【０２０７】 投薬後１２時間の期間にわたって排泄されたＤＧＪの平均百分率は、１日目でそれぞれ５０ｍｇおよび１５０ｍｇの用量レベルで１６％と４２％であり、７日目にはそれぞれ４８％と６０％まで増大した。 【０２０８】 α－ガラクトシダーゼＡ（α－ＧＡＬ）酵素活性 試験中に得たα－ＧＡＬ酵素活性データは、図１に示されている。ＤＧＪは、５０ｍｇ１日２回又は１５０ｍｇ１日２回の投薬量で対象におけるＷＢＣα－ＧＡＬ酵素活性を阻害しなかった。その上、ＤＧＪは、健常なボランティアにおけるＷＢＣα－ＧＡＬ活性増加の用量依存的傾向を作り出した。α－ＧＡＬ酵素レベルは、プラセボ、５０ｍｇ１日２回のＤＧＪおよび１５０ｍｇ１日２回のＤＧＪが投与された対象のＷＢＣで測定した。プラセボは、ＷＢＣα－ＧＡＬ酵素レベルに全く影響を及ぼさなかった。プラセボに応答した酵素レベルの変動は、臨床的に有意なものではなかった。５０ｍｇ１日２回および１５０ｍｇ１日２回のＤＧＪは共に、正規化されたＷＢＣα－ＧＡＬ酵素レベルを増加させた。５０ｍｇ１日２回のＤＧＪに応答して、ＷＢＣα－ＧＡＬ酵素活性は、それぞれ投薬後１００時間、１５０時間および３３６時間で投薬前レベルの１２０％、１３０％および１４５％まで増大した。１５０ｍｇ１日２回のＤＧＪに応答して、ＷＢＣα－ＧＡＬ酵素活性は、それぞれ投薬後１００時間、１５０時間および３３６時間で、投薬前レベルの１５０％、１８５％および１８５％まで増大した。」 （摘記１ｃ） 「【０２３３】 実施例６ ＤＧＪ塩酸塩を用いたファブリー病治療のための投薬計画 この実施例は、ファブリー病患者におけるＤＧＪ（１－デオキシガラクトノジリマイシンの試験について記述する。 【０２３４】 患者の登録 α－ＧＡＬ内に公知のミスセンス突然変異を伴う（遺伝子型で確認）１８人の男性および９人の女性ファブリー病患者が登録された。（男性患者の１人は試験を完了しなかった）。これらの患者のうち１３人がＥＲＴの治療を受けておらず、一方１４人は以前にＥＲＴ（Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標））を受けていたが、試験に先立ち２１～２７４日間ＥＲＴを中断していた。この試験に登録した患者のファブリー病は、ファブリー遺伝子内の以下のミスセンス突然変異の１つによって引き起こされた：Ａ１４３Ｔ、Ｔ４１１、Ａ９７Ｖ、Ｍ５１Ｋ、Ｇ３２８Ａ、Ｓ２７６Ｇ、Ｌ３００Ｐ、Ｌ４１５Ｐ、Ｐ２５９Ｒ、Ｒ３０１Ｑ、Ｎ２１５Ｓ、Ｐ２０５Ｔ、Ｆ２９５Ｃ、Ｃ９４Ｓ、またはＲ１１２Ｃ。 【０２３５】 試験の設計 試験内の９人の男性（１人の男性は試験を完了しなかった）に、６週間（各投薬レベルで２週間）１日２回２５、１００そして次に２５０ｍｇの逐次漸増用量を与え、その後１日２回２５ｍｇを６週間与えるかまたは試験の残りの期間５０ｍｇ／日を与えた（グループＡ）。４人の男性患者に１２週間単回１５０ｍｇのＱ．Ｏ．Ｄを与え（グループＢ）、一方５人の男性患者に２４週間１５０ｍｇのＱ．Ｏ．Ｄ．を与えた（グループＣ）。最後に９人の女性患者を無作為化し、１２週間５０、１５０または２５０ｍｇのＱ．Ｏ．Ｄという３つの投薬量のうちの１つを与えた（グループＤ）（図８）。 【０２３６】 α－ＧＡＬ活性 患者の白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ）（白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ；ＷＢＣ）中のα－Ｇａｌの酵素活性を、１５人の健常なボランティアの白血球中の平均α－Ｇａｌ活性の百分率として測定した。生検材料から得た分割組織中、および白血球および血漿（ベースラインでそして毎月収集する血液由来のもの）の中でα－ＧＡＬ活性を査定した。 【０２３７】 ＧＬ－３被着物 ベースライン、治療後１２週間および２４週間目に腎正検を行ない、さまざまな腎細胞の中のＧＬ－３被着物について評価した。組織内のＧＬ－３の存在を組織学的にならびに質量分析法を使用して検査した。腎生検材料の光学顕微鏡分析を実施し、そこでは、参照により本明細書に援用されているKidney International, Vol. 62 (2002), pp. 1933-1946内で実施されている分類分析に類似した形で、組織内のＧＬ－３の蓄積を分類した。細胞は、ＧＬ－３蓄積（「０」）無し；軽度ＧＬ－３蓄積有り（「１」）；中度ＧＬ－３蓄積有り（「２」）；または重度ＧＬ－３蓄積有り（「３」）として分類された。 【０２３８】 尿検査 尿は、ＧＬ－３についてベースラインで、および２～６週間おきに周期的に分析された。 【０２３９】 心臓分析 上述の生検に加えて、ひずみ速度評価を伴うＭＲＩ、心電図および心エコー図をベースラインにおいて、そして試験全体を通して周期的に実施し、心臓形態（例えば、左心室肥大）および心機能（例えば、駆出率および伝導／調律異常）を査定した。 【０２４０】 腎臓分析 糸球体ろ過率（ＧＦＲ）を用いて、腎機能を評価した。」 （摘記１ｄ） 「【０２４２】 結果 男性患者 α－ＧＡＬ活性 グループＡのプロトコルによる治療を受ける８人の男性患者からのα－Ｇａｌ活性データが図９に示されている。患者は、治療後に正常なα－ＧＡ１活性の３％超であった酵素活性の絶対的増加を示し、さらに、かかる増加が突然変異体の治療前α－ＧＡＬ活性レベルに比べて３３％を超えた場合、患者を「高度」応答者として分類した。同じく突然変異体の治療前α－ＧＡＬ活性レベルに比べて３３％よりも大きい、正常なα－ＧＡＬ活性の１～３％より大きい絶対増加を示した場合に、患者を「中度」の応答者として分類した。 【０２４３】 プロトコルグループＢおよびグループＣに従った治療を受けた９人の男性患者からのデータが、図１０に示されている。「高度」応答者は、治療１２週目までに正常な酵素活性の約８％に対するα－Ｇａｌ活性の増加を特徴としていた。「中度」応答者は、治療後２４週目までに正常な酵素活性の約１．５％までのα－Ｇａｌ活性の増加を示した患者であった。「非」応答者は、治療中正常な酵素活性の１％を超えるα－Ｇａｌ活性の増加を示したことのない患者であった。 【０２４４】 試験には１１人の「高度」応答者が存在し、一方４人の患者は「中度」応答者であり、２人の患者は「非」応答者であった。「高度」応答者のうち、６人の患者は、試験の開始前に正常な酵素活性の３％を超える残留α－Ｇａｌ活性を有しており、一方高度応答者のうち５人および中度および非応答者の全てが、正常レベルの３％未満の残留α－Ｇａｌ活性を示した（図１１）。 【０２４５】 図１２および１３に示されている通り、１１人の「高度」応答者は、各患者の治療前後の活性レベルを比較した場合、ＷＢＣα－Ｇａｌ活性の平均６３０％の増加を示した。高度応答者のうち６人は同様に、腎臓α－Ｇａｌ活性の平均１０９０％の増加を示した。４人の「中度」応答者は全て、治療中に白血球α－Ｇａｌ活性の平均１７０％の増加を示し、１人の「中度」応答者は平均１００％の腎臓α－Ｇａｌ活性の増加を示した。「非」応答者はいずれも、治療後に白血球または腎臓のα－Ｇａｌ活性のいずれにおいても全体的増加を全く示さなかった。 ・・・ 【０２４７】 腎臓分析 組織学的分析および質量分光分析を用いて腎臓ＧＬ－３レベルを査定した。腎生検材料を、「高度」応答者のうち４人、「中度」応答者のうちの２人、そして「非」応答者のうちの２人において検査した。間質毛細管、遠位尿細管および有足細胞という３つの異なる腎細胞型において、ＧＬ－３の蓄積を検査した。高度応答者に関しては、１人の患者は、間質毛細管ＧＬ－３の減少を示し、１人の患者には、間質毛細管ＧＬ－３の検出不能の変化が見られ、１つの患者には間質毛細管ＧＬ－３の変化が全く見られなかった。遠位尿細管に関しては、高度応答者のうち３人にＧＬ－３の減少が見られ、１人の高度応答者にＧＬ－３の増加が見られた。有足細胞の治療後のＧＬ－３レベルについては、４人の高度応答者全員にＧＬ－３レベルの変化が全く見られなかった（図１５Ａを参照）。」 （摘記１ｅ） 「【０２５０】 腎機能は、糸球体ろ過率（ＧＦＲ）を用いて測定された（年令、性別および人種について調整された血清クレアチニンを用いてＧＦＲを推定するために、ＭＤＲＤ等式を使用した）。全ファブリー病患者のおよそ半数が異常に低いＧＦＲ（９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満）を有している。自然史を研究すると、ファブリー病患者が、年令および腎臓疾患病期に応じて１年に約５～１５単位の速度でＧＦＲの漸進的減退を示すということが示唆されている。図１７Ａ－Ｂに示されているように、高度応答者は平均ｅＧＥＲを全治療手順の間９０～１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の正常なｅＧＦＲ範囲内に維持した（図１７Ａ）が、一方未治療の個体の予測平均ｅＧＦＲは、９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２より低く減退し続けるものと見込まれている（図１７Ｂ）。」 （２）引用発明 上記（１）より、引用文献１には、「ＤＧＪ塩酸塩を用いたファブリー病治療のための投与計画」（摘記１ｃ）として、「４人の男性患者に１２週間単回１５０ｍｇのＱ．Ｏ．Ｄを与え（グループＢ）、一方５人の男性患者に２４週間１５０ｍｇのＱ．Ｏ．Ｄ．を与えた（グループＣ）」こと（摘記１ｃ）、これらの患者に対する投与結果として、「腎機能は、糸球体ろ過率（ＧＦＲ）を用いて測定され」、「高度応答者は平均ｅＧＥＲを全治療手順の間９０～１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の正常なｅＧＦＲ範囲内に維持した」こと（摘記１ｅ）が記載されている。 ここで、引用文献１には、「プロトコルグループＢおよびグループＣに従った治療を受けた９人の男性患者からのデータが、図１０に示されている。「高度」応答者は、治療１２週目までに正常な酵素活性の約８％に対するα－Ｇａｌ活性の増加を特徴としていた。」（摘記１ｄ）と記載されることから、グループＢ、グループＣの患者の中に高度応答者が存在したことが記載されている。 そして、引用文献１に明記されていないものの、ファブリー病患者にＤＧＪ塩酸塩を投与する場合には、「医薬」として投与したものと解される。 そうすると、引用文献１には、以下の発明が記載されているといえる。 ＜引用発明＞ 「ファブリー病患者の腎機能を正常なｅＧＦＲ範囲内に維持するための１５０ｍｇＱ．Ｏ．Ｄでファブリー患者に与えられるＤＧＪ塩酸塩を含む医薬。」 ２ 引用文献３に記載された事項 引用文献３には、以下の事項が記載されている。なお、引用文献３は外国語の文献であるため、当審合議体による翻訳文で示す。 （摘記３ａ） 「目的： ファブリー病患者では腎機能が徐々に低下する可能性がある。本試験では、正常または軽度、中等度、重度の腎機能障害を有する被験者を対象に、ミガラスタット塩酸塩150mg単回経口投与の薬物動態、安全性および忍容性を評価した。 方法： ボランティアを、クレアチニンクリアランスのCockcroft-Gault式を用いて算出した腎機能で層別化した2つのコホートに登録した。測定された薬物動態パラメータは、投与後ゼロ時間から最終測定可能濃度までの濃度-時間曲線下面積（AUC）（AUC0-t）および無限大への外挿値（AUC0-∞）、最大観察濃度（Cmax）、Cmaxまでの時間（tmax）、投与後48時間の濃度（C48h）、終末消失半減期（t1/2）、経口クリアランス（CL/F）、および見かけの終末消失速度定数（λz）であった（ClinicalTrials. gov登録：NCT01730469）。 結果： 32名の被験者が登録し、試験を完了した（コホート1：n＝24、コホート2：n＝8）。ミガラスタットのクリアランスは腎機能障害の増加とともに減少し、その結果、ミガラスタット塩酸塩の血漿中t1/2、AUC0-∞およびC48hは腎機能正常の被験者と比較して増加した。有害事象の発現率は、すべての腎機能群で同等であった。 結論： 血漿中ミガラスタットのクリアランスは、腎障害の程度が高くなるにつれて減少した。ミガラスタット塩酸塩の臨床プログラムから得られたデータは、腎障害を有するファブリー病患者に対する投与量と投与間隔の指針となるであろう。」（第２５６頁Ａｂｓｔｒａｃｔ） （摘記３ｂ） 「安全性 TEAEの発現率はすべての腎機能群で同程度であり、頭痛の発現率が最も高かった。ほとんどのTEAEは軽度（95%）であり、重篤なものはなかった。SAEは報告されなかった。ミガラスタット塩酸塩150mgを投与された32人の被験者のうち、14人（43.8%）が合計21件の軽度または中等度のTEAEを経験した。5人（15.6%）の被験者が、試験薬に関連（治療関連）している可能性がある、おそらく、または間違いなく関連すると考えられる9件のTEAEを報告した。AEの頻度および種類は腎不全の程度とは関連しなかった。試験期間中、臨床検査評価、身体診察、心電図評価に臨床的に有意な変化は認められなかった。また、何らかの理由で試験から離脱した被験者はいなかった。」（第２６０頁左欄下から第９行～右欄第６行） ３ 引用文献４に記載された事項 引用文献４には、以下の事項が記載されている。 （摘記４ａ） 「ＩＩ 有効血中濃度 有効血中濃度とはＰＫとＰＤの関係を簡潔に表したものといえる（Figure 1）．薬物血中濃度が上昇すると徐々に薬効が現れ、ある一定の濃度を超えると有用な効果が現れる．その濃度以上が有効血中濃度と考えて良いが，さらに血中濃度が上昇すると薬効は増加して100％の薬効を現す． 一方、薬物の有害作用（毒性）も血中濃度上昇にともなって増加する．その結果、図では、100％以上の薬効を発揮する血中濃度となると毒性が増加しており，このような薬物の例では100％にまで上昇した薬物としての有用性は，血中濃度上昇にともなう毒性の増加によって相殺されて低下してくる．十分な薬効を得るための代償としてのある程度の毒性は容認される場合もあるので，必ずしも一気に有用性がなくなってしまうことはない．許容出来る有用性の上限はもう少し上にあることが多く，その時の血中濃度が有効血中濃度の上限となる１）．この血中濃度の範囲が「有効血中濃度」と定義され、その維持を目的に、特に薬物動態の複雑な例ではＴＤＭを用いうることが多い（後述）．」（第７３９頁右欄第５行～第７４０頁左欄第６頁） (摘記４ｂ) 「 ［図：0001430366000002.jpg］ 」 ４ 参考文献５に記載された事項 本願優先日前の技術常識を示す文献である参考文献５（日腎薬誌 2016; 5（1）: 3-18）には、以下の事項が記載されている。 （摘記５ａ） 「I . はじめに 腎機能低下患者では腎機能が低いほど、または薬物（活性体）の尿中排泄率が高いほど、1 回投与量を減量するか投与間隔を延長する必要がある。そのため患者の腎機能を正確に評価し、薬物の腎クリアランスを把握することは非常に重要である。」（第３頁左欄第１行～第６行） ５ 参考文献６に記載された事項 本願優先日前の技術常識を示す文献である参考文献６（臨床薬理23(1) Mar 1992）には、以下の事項が記載されている。 （摘記６ａ） 「Digoxinやmetildigoxinは腎排泄のため腎機能障害を合併する場合には,血中濃度が上昇し,中毒が起こりやすい．」（第４０７頁左欄第２５行～第２７行） 第５ 本願発明と引用発明の対比 本願発明と引用発明とを対比する。 引用発明の「患者の腎機能を正常なｅＧＦＲ範囲内に維持するため」は、ｅＧＦＲが腎機能障害等のリスクの進行を評価する指標であることから（特開２０１５－９６８３５［０００３］等）、本願発明の「ａ．患者の腎機能を安定化させるため」に相当し、したがって引用発明の「患者の腎機能を正常なｅＧＦＲ範囲内に維持するため」は、本願発明の「ａ．患者の腎機能を安定化させるための、又は ｂ．患者における血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－Ｇｂ３）を低下させるための、又は ｃ．患者における白血球（ＷＢＣ）α－ガラクトシダーゼＡ活性を増加させるための、 又は ｄ．患者における左室重量係数（ＬＶＭｉ）を低下させるための」との特定を満たす。 本願明細書に「１－デオキシガラクトノジリマイシン（１－ＤＧＪ）又は（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）－３，４，５－トリオールとしても知られる化合物ミガラスタット」（【０２０２】）と記載されており、引用文献１に、「ＤＧＪ（１－デオキシガラクトノジリマイシン」（摘記１ｃ）と記載されているとおり、引用発明の「ＤＧＪ」は、１－デオキシガラクトノジリマイシンとしても知られる「ミガラスタット」であり、引用文献１に「ＤＧＪの塩酸塩は塩酸ミガラスタットとして知られている」（摘記１ａ）とも記載されているから、「ＤＧＪ塩酸塩」は、本願発明の「ミガラスタット又はその塩」に相当する。 引用発明の「ファブリー病患者」は、本願発明の「ファブリー病と診断され」た「患者」に相当する。 また、本願明細書の「塩酸塩の重量に起因して、僅か１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩が、１２３ｍｇの遊離塩基形態のミガラスタットと同程度のミガラスタットを提供する」（【０１９０】）との記載より、引用発明の「１５０ｍｇ」のＤＧＪ塩酸塩は、１２３ｍｇの遊離塩基形態のミガラスタットと同程度であるから、本願発明の「１００ｍｇ～１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）」に相当する。 そして、引用発明の「Ｑ．Ｏ．Ｄ」は、本願明細書【０２９２】に「１日おき（ＱＯＤ）」と記載されていることから、本願発明の「１日おきに１回の頻度で投与される」に相当する。 そうすると、本願発明と引用発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。 ＜一致点＞ 「ａ．患者の腎機能を安定化させるための、又は ｂ．患者における血漿グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ－Ｇｂ３）を低下させるための、又は ｃ．患者における白血球（ＷＢＣ）α－ガラクトシダーゼＡ活性を増加させるための、又は ｄ．患者における左室重量係数（ＬＶＭｉ）を低下させるための、 ミガラスタット又はその塩を含む医薬であって、 患者がファブリー病と診断され、ミガラスタット又はその塩が１００ｍｇ～１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）の量で１日おきに１回の頻度で投与される、医薬。」 ＜相違点１＞ 本願発明は、患者が「慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害を有し」ていることが特定されているのに対し、引用発明はそのような特定がない点。 第６ 判断 １ 相違点１の判断 引用文献１には、「全ファブリー病患者のおよそ半数が異常に低いＧＦＲ（９０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満）を有している。自然史を研究すると、ファブリー病患者が、年令および腎臓疾患病期に応じて１年に約５～１５単位の速度でＧＦＲの漸進的減退を示すということが示唆されている」（摘記１ｅ）ことが記載されている。 また、引用文献３には、「ファブリー病患者では腎機能が徐々に低下する可能性がある。本試験では、正常または軽度、中等度、重度の腎機能障害を有する被験者を対象に、ミガラスタット塩酸塩150mg単回経口投与の薬物動態、安全性および忍容性を評価した。」（摘記３ａ）ことが記載されている。 そうすると、引用文献１、３から、ファブリー病患者では、腎機能が徐々に低下することが知られており、引用文献３によれば、正常な腎機能を有するファブリー病患者だけでなく、中等度、重度の腎機能障害を有するファブリー病患者を、ミガラスタットの投与対象にすることについて、当業者が認識していたといえる。 したがって、引用発明において、引用文献１及び３の記載を参酌し、慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害を有するファブリー病患者を投与対象とし、腎機能の安定化が図られるか否かを確認することは当業者が容易になし得たことである。 ２ 本願発明の効果について （１）本願明細書には以下の記載がある。なお、下線は当審にて付与したものである。 「【０２９２】 実施例５：腎機能障害及び／又は高タンパク尿を有するファブリー患者におけるミガラスタット療法の臨床結果 上記に記載したとおり、ファブリー患者において１５０ｍｇのミガラスタット塩酸塩、１日おき（ＱＯＤ）を使用して幾つかの試験が実施された。一つの試験は、６７人のＥＲＴ未経験患者における６ヵ月の二重盲検プラセボ対照期間を含む２４ヵ月試験であった。他の試験は、１２ヵ月非盲検延長（ＯＬＥ）を伴う５７人のＥＲＴ経験患者における実薬対照１８ヵ月試験であった。ＥＲＴ未経験者試験及びＥＲＴ経験者試験の両方とも、ｅＧＦＲが≧３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２のファブリー患者を含んだ。これらの試験の試験デザインを図１０Ａ～図１０Ｂに示す。 【０２９３】 ＥＲＴ経験者試験では、主要有効性パラメータは、イオヘキソールクリアランスを使用したＧＦＲ計測値（ｍＧＦＲイオヘキソール）及び慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ：ＣＫＤ－ＥＰＩ）式を使用したｅＧＦＲ（ｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ）のベースラインから１８ヵ月目までの年間変化（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年）であった。腎疾患の食事改善療法（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）を使用したｅＧＦＲ（ｅＧＦＲＭＤＲＤ）の年間変化もまた計算した。 【０２９４】 ＥＲＴ未経験者試験では、主要有効性パラメータは、腎間質毛細血管当たりのＧＬ－３封入体数であった。ｍＧＦＲイオヘキソール、ｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ及びｅＧＦＲＭＤＲＤによってもまた腎機能を評価した。 【０２９５】 ＥＲＴ未経験者試験からのデータの事後分析により、中等度腎機能障害（３０～＜６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、軽度腎機能障害（６０～＜９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、及び正常腎機能（≧９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）を有する適用可能患者についてベースライン時のｅＧＦＲに基づくサブ群におけるｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ年間変化率を調べた。ベースライン～１８／２４ヵ月のｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ年間変化率を図１１に示す。図１１から分かるとおり、中等度腎機能障害の患者はｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ平均年間変化率±ＳＥＭが－０．７±３．９７ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年であり、軽度腎機能障害の患者はｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ平均年間変化率が－０．８±１．０１ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年であり、及び正常腎機能の患者はｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ平均年間変化率が０．２±０．９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２／年であった。このデータは、ベースラインｅＧＦＲに関わらずミガラスタット治療による腎機能の安定化が観察されたことを示している。」 「【図１１】 ［図：0001430366000003.jpg］ 」 （２）本願明細書の上記図１１では、中等度腎機能障害（当審注：「慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害」に相当）の患者と軽度腎機能障害の患者はｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ平均年間変化率が同等であったことが示されている。 ここで腎機能障害の患者においては、一般的に薬物の腎クリアランスが低下し、血中濃度が上昇することから、副作用が生じる恐れがあるが（要すれば、参考文献５の（摘記５ａ）、参考文献６の（摘記６ａ））、血中濃度が上昇したからといって、薬物の有用性が低減するわけではない（要すれば、引用文献４の（摘記４ａ））。 そして、引用文献１には、ミガラスタットの薬効は、α－ＧＡＬの活性部内に結合し、その活性を増大させることで発揮され（摘記１ａ）、「５０ｍｇ１日２回および１５０ｍｇ１日２回のＤＧＪは共に、正規化されたＷＢＣα－ＧＡＬ酵素レベルを増加させた。」（摘記１ｂ）との記載があり、すなわち引用文献１から、本願発明の「ミガラスタット又はその塩が１００ｍｇ～１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）の量で１日おきに１回の頻度」との投与量の４倍以上もの用量である１５０ｍｇ１日２回で投与しても、α－ＧＡＬ活性を増加させ、ファブリー病の治療に有効であることが理解されるといえる。 そうすると、中度腎機能障害によりミガラスタットの腎クリアランスが低下し、血中濃度が上昇する可能性があるからといって、腎機能障害のない患者や、軽度腎機能障害の患者に比べ、薬効が低下することが予想されたとはいえず、本願発明の中等度腎機能障害（当審注：「慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害」に相当）の患者と軽度腎機能障害の患者はｅＧＦＲＣＫＤ－ＥＰＩ平均年間変化率が同等であったという効果が、当業者の予測を超えて優れているとはいえない。 また、ミガラスタットの副作用について検討すると、引用文献１には、「プラセボで治療された対象はいずれもＡＥ（当審注：Adverse Event、有害事象）を有さず、５０ｍｇ１日２回または１５０ｍｇ１日２回のＤＧＪを受けたいかなる対象もＡＥを示さなかった。５０ｍｇ１日２回および１５０ｍｇ１日２回で用量が投与された場合、健常な男性対象のこのグループにとって、ＤＧＪは安全で充分な耐容性があると思われた。」（摘記１ｂ）と記載されており、本願発明における「ミガラスタット又はその塩が１００ｍｇ～１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）の量で１日おきに１回の頻度で投与される」という投与量の４倍もの用量である１５０ｍｇ１日２回で投与しても副作用は生じないことが記載されている。 加えて、引用文献３には、「正常または軽度、中等度、重度の腎機能障害を有する被験者を対象に、ミガラスタット塩酸塩150mg単回経口投与」（摘記３ａ）した結果、「TEAEの発現率はすべての腎機能群で同程度であり、頭痛の発現率が最も高かった。ほとんどのTEAEは軽度（95%）であり、重篤なものはなかった。」（摘記３ｂ）（当審注：「TEAE」は、治療中に発生した有害事象を意味する。）ことが記載されており、中等度の腎機能障害を有する被験者においても、有害事象は発生しなかったことが記載されている。 これら引用文献１、引用文献３の記載によれば、慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害を有する患者にミガラスタットを投与した場合において、腎機能障害のない患者や、軽度の腎機能障害の患者に比べ、ミガラスタットの血中濃度が上昇したとしても、副作用を生じず安全に使用できることが予想される。 そうすると、ミガラスタットを慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害を有する患者に投与した場合においても、重篤な副作用を生じず使用できるという点も、当業者が予測し得る範囲内である。 第７ 審判請求人の主張について 審判請求人は、令和８年３月１９日提出の意見書において、次のとおり主張をしている。 「引用文献３には、腎機能障害を有するファブリー病患者のための如何なる具体的な用量や投与計画も記載も示唆もされていません。引用文献３の記載は、むしろ、患者の腎機能障害の重症度により、異なる用量及び投与計画が必要であることを教示し、示唆するものでさえあるといえます（特に、「血漿ミガラスタットのクリアランスは腎機能障害の程度増加に伴い減少した」と述べているため）。 ここで、本願の図１１は軽度及び中等度の腎機能障害では、有意な差が認められないことが示されています。なお、補正の説明の項でご説明しましたとおり、補正後請求項１において、補正前の「中等度または重度腎機能障害」との記載を「慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害」としました。 中等度腎機能障害を有する場合であっても、当業者は、腎機能障害を有さない患者と同じ用量、投与計画が有効であるとは理解し得ません。 引用文献３を参照すれば、当業者は、患者が中等度腎機能障害を有する場合にどのような投与計画が有効であるかを臨床試験する必要があると理解するといえます。 したがって、引用文献３は、本願補正後請求項に記載の具体的な投与計画（ミガラスタット又はその塩が１００ｍｇ～１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）の量で１日おきに１回の頻度で投与される）を想起することをむしろ阻害する要因となり得るものであると思料します。」 以下、上記主張について検討する。 引用文献３には、血漿ミガラスタットのクリアランスが腎機能障害の程度の増加に伴い減少した（摘記３ａ）ことが記載されているから、腎機能障害を有する患者に対しては、ミガラスタットの有効血中濃度域を考慮しつつ、クリアランス状況に応じ、副作用発生の可能性を考慮しながら、有効血中濃度域を決定し、それぞれの投与量を好適化することは、当業者が通常行うことであるといえ、引用文献３の記載事項は、慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害を有する患者に対して、本願発明の投与量である「１００ｍｇ～１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）の量で１日おきに１回の頻度で投与」することを阻害するとまではいえない。 そして、第６の２で記載したとおり、引用文献３には、ミガラスタット塩酸塩150mg単回経口投与したところ、中等度の腎機能障害を有する被験者においても、有害事象は発生しなかったことが記載されており、引用文献１には、本願発明における「ミガラスタット又はその塩が１００ｍｇ～１５０ｍｇ遊離塩基当量（ＦＢＥ）の量で１日おきに１回の頻度で投与される」という投与量の４倍以上もの用量である１５０ｍｇ１日２回で投与しても副作用は生じないことが記載されている。 これらの記載から、当業者はミガラスタットの有効血中濃度域及び副作用について把握することができ、慢性腎臓病ステージの中等度に対応する腎機能障害によりクリアランスが低下し、血中濃度が上昇しても、軽度腎機能障害の患者と同じ用量で、副作用が発生することなく使用できることは、当業者が予測し得たことといえる。そして、ミガラスタットの血漿濃度が高くなっても、ミガラスタットの薬効の低減が予想されたわけではないことも第６の２で述べたとおりである。 したがって、請求人の主張は採用することができない。 第８ むすび 以上のとおり、本願請求項１に係る発明は、引用文献１に記載された発明及び引用文献３、４、参考文献５、６に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく，本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。