2023-008103

本願は、２０１３年１２月１９日（パリ条約による優先権主張 外国庁受理 ２０１２年１２月２４日 米国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１５－５４９７４２号（以下「第１世代出願」という。）の一部を、平成２９年５月３１日に新たな特許出願とした特願２０１７－１０８３７０号（以下「第２世代出願」という。）の一部を、平成３０年１１月１４日に新たな特許出願とした特願２０１８－２１３３６１号の一部を新たな特許出願としたものであって、その手続の経緯の概要は次のとおりである。

令和３年 ２月１２日 手続補正書の提出

同年 ７月 ５日 手続補正書の提出

令和４年 ３月１６日付け 拒絶理由通知

同年 ９月２８日 意見書・手続補正書の提出

令和５年 １月１２日付け 拒絶査定

同年 ５月１７日 拒絶査定不服審判の請求

（１）文献１（American Journal of Cancer, 2006, Vol.5, No.2, p.123-136）の記載事項

本願優先日前に日本国内又は外国において頒布された刊行物である文献１には、以下の事項が記載されている（表を除き、翻訳で示す。下線は当審合議体による。）。

１ａ）「メトピマジン

化学療法による悪心・嘔吐の治療における使用に関する総説」（１２３頁表題）

１ｂ）「要約

メトピマジン（Ｖｏｇａｌｅｎｅ○Ｒ（原文は○の中にＲ））は、悪心と嘔吐の予防と治療のためにフランスで長年使用されてきたドーパミンＤ２受容体拮抗薬である。ガイドラインは、中等度の催吐性化学療法後の遅延化学療法誘発性悪心及び嘔吐（ＣＩＮＶ）の予防、並びに難治性症例の追加療法としてのドーパミン受容体拮抗薬の役割を示唆している。メトピマジンの舌下投与に関する最近のデータは、中等度から高度の催吐性非シスプラチンベースの化学療法を受けている患者の遅延ＣＩＮＶの予防において、オンダンセトロンの代替として役割を果たす可能性があることを示唆している。メトピマジンと遅延性ＣＩＮＶの予防に使用される他の薬剤と比較した試験は興味深い。データはまた、初期治療に抵抗性であるか、又はコルチコステロイドを服用できない中等度の催吐性化学療法を受けている患者の急性嘔吐の治療における追加療法としてのメトピマジンの使用を支持している。これは、ガイドラインでドーパミン受容体拮抗薬にも提案されている役割であり、ブレークスルー症状がある患者の救助療法での使用の可能性も示唆されている。」（１２４頁「Ａｂｓｔｒａｃｔ」の欄）

１ｃ）「薬理学的性質

メトピマジンは、抗ドーパミン作動性活性を有するフェノチアジン誘導体である。ドーパミンＤ２受容体（かつα１－アドレナリン受容体及びヒスタミンＨ１受容体）に対して高い親和性を示すが、セロトニン５－ＨＴ３受容体に対しては親和性がない。メトピマジンは化学受容体トリガーゾーンを介してその制吐効果を発揮する。メトピマジン自体は血液脳関門を通過することができるが、薬物の主要な循環形態であるその酸代謝物は非常に限られた範囲でしか通過せず、錐体外路効果及びプロラクチンへの影響はまれである。メトピマジンは時に起立性低血圧と関連している可能性があるが、これはおそらくα１－アドレナリン受容体に対する親和性に関連している。

ピーク血清濃度は、空腹時経口投与後６０分以内に到達する（舌下錠剤の場合は約２０分）。経口メトピマジンのバイオアベイラビリティは１９～３４％である。経口吸収は食物によって減少する。メトピマジンは急速に代謝されて活性酸代謝産物になり、循環薬物の約７８～８９％を構成する。用量の約３０％が尿中に回収され（主に酸性形態として）、親薬物の消失半減期は約４．５時間である。」（１２４頁「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」の欄）

１ｄ）「忍容性

メトピマジンは一般的に忍容性が良好である。ＣＩＮＶ試験では、メトピマジン単剤療法による有害事象の全体的な発生率は、プラセボ及びオンダンセトロンで見られたものと同様であった。しかし、メトピマジンはオンダンセトロンよりも胃腸の有害事象が有意に少なかった。

ＣＩＮＶの大規模臨床試験でメトピマジン単剤療法の舌下投与で報告された最も一般的な有害事象は、便秘、下痢、腹痛、頭痛、無力症（脱毛症及び粘膜炎もあったが、これらは患者が受けた化学療法に関連している可能性が最も高い。）であった。

定期的な安全性更新報告の要約によると、メトピマジン（全ての製剤、がん及び非がん適応症）で最も頻繁に報告された有害事象には、傾眠、胸焼け、口渇、下痢、便秘、めまい、頻脈、排尿障害、頭痛、そう痒症が含まれる。メトピマジンは、高用量で起立性低血圧と関連している可能性がある。ジスキネジアを含む錐体外路症状は非常にまれである。」（１２５頁「Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ」の欄）

１ｅ）「

［図：0001419730000003.jpg］

［図：0001419730000004.jpg］

」（１２８～１２９頁、表３）

１ｆ）上記１ｅとして摘記した、表３について以下の事項が記載されている。

「表３。化学療法誘発性の悪心と嘔吐の予防におけるメトピマジン（ＭＴＺ）と他の制吐薬の併用の有効性。急性期（１日目）又は遅延期（２－５日目又は２－６日目）、又は全体（１－３日目、１－５日目、又は１－６日目）に嘔吐又は悪心がない患者（ｐｔｓ）の割合。データはランダム化比較試験からのものである。ＭＴＺによる治療は、化学療法の２４時間後に開始された１件の試験を除き、化学療法前に開始した。結果は、治療意図又は有効性評価可能な集団について示されている。嘔吐を伴わない患者の割合の統計的比較は、２つの試験を除く全ての試験で報告された。また、悪心がなかった患者については、１件の試験（遅延期）のみが報告された。」

また、表３の下から２番目の試験結果として以下の事項が記載されている。

試験［デザインの詳細］（報告年）：ブロッホら［２３］［非盲検、クロスオーバー］（２００５年）

化学療法レジメン（静脈内）：種々（一般的には多剤併用化学療法。最も一般的に使用される薬剤には、フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシン、カルボプラチン及びオキサリプラチンが含まれていた。１１患者はシスプラチン単剤療法を受けた。）

制吐レジメン（ｍｇ；示されていない限り経口投与）［治療期間］：舌下 メトピマジン １５ １日３回＋メチルプレドニゾロン ４８ １日１回［５日間］（化学療法の翌日から）

嘔吐なしの患者（完全応答）［％］遅延期：７４％（主要評価項目、嘔吐なし、悪心１回以下）

１ｇ）「遅延性ＣＩＮＶ予防に対する、オンダンセトロン８ｍｇ１日２回（ｎ＝９７）と比較したメトピマジン舌下錠１５ｍｇ１日３回（ｎ＝１０３）の単剤療法の有効性を二重盲検試験で評価した。［１７］サンプルサイズは、２０％の成功率の群間差を検出する８０％の検出力に基づいている。試験治療は、中等度から高度の催吐性、非シスプラチンベースの化学療法（ヘスケスレベル３－５またはレベル２の細胞毒性薬剤の組み合わせ）の投与後２４時間から５日間投与された。

・・・

メトピマジン又はオンダンセトロンで治療された患者のうち、５日間の評価期間中に治療成功（嘔吐なし、悪心なし、主要評価項目）［５３％対５０％］、又は悪心（５８％対５６％）若しくは嘔吐（７７％対６９％）のいずれかの完全制御を達成した患者の割合［個別に分析した場合］には、統計的に有意な差が認められた。［１７］治療成功率の群間差は３．９％で、メトピマジンが優勢であった（９５％ＣＩ－９．９、１７．８）。」（１３０頁「４．２．１ Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ」の欄）

１ｈ）「メトピマジンを含む併用療法の遅延ＣＩＮＶに対する効果を具体的に調べた唯一の試験は、非盲検クロスオーバー試験であり、メトピマジン１５ｍｇを１日３回舌下投与又は１日２回口腔内崩壊するオンダンセトロン８ｍｇ（いずれもメチルプレドニゾロン４８ｍｇと１日１回併用）を、患者が中等度又は高度の催吐性化学療法（ヘスケスレベル３－５；患者の大多数で非シスプラチンベース；一般に複数の薬物の併用）を受けた後、２－６日目に投与された。［２３］

・・・

５日間の治療成功率（遅発性嘔吐がない、及び悪心のエピソードが１回以下；主要評価項目）は、メトピマジンとメチルプレドニゾロンの併用療法は、オンダンセトロンとメチルプレドニゾロンの併用療法よりも有意に高かった（表ＩＩＩ）。［２３］」（１３０頁「４．２．２ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ」の欄）

１ｉ）「４．４ 複数サイクルの化学療法

２件の研究（４．１．２および４．２．２節で論じた）［１８、２０］では、催吐性が中等度の（シスプラチンをベースとしない）化学療法を９サイクル実施する際の制吐効果の維持について、メトピマジンをベースとする療法が評価された。［１８、２０］」（１３１頁「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃｙｃｌｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」の欄）

（２）文献２（Il Farmaco - edizione pratica, 1980, Vol.35, No.10, p.516-523）の記載事項

本願優先日前に日本国内又は外国において頒布された刊行物である文献２には、以下の事項が記載されている（翻訳で示す。）。

２ａ）「要約－ラット胃の運動性に対するメトピマジンの効果をｉｎ ｖｉｔｒｏで、またモルモット胃と幽門の運動性に対するメトピマジンの効果をｉｎ ｖｉｖｏで検討した。さらに、ｉｎ ｖｉｖｏでのウサギ結腸の推進活性に対する薬物の影響も評価した。

その結果、薬物は両動物種の胃に対して抑制作用を示し、幽門の運動活性を低下させた。結腸の推進力に対する作用は観察されなかった。しかし、ボーラス下に痙攣が出現して蠕動運動が妨げられていた２つの症例では、メトピマジンはその痙攣を抑制し、推進運動を開始させた。」（５１６頁「ＳＵＭＭＡＲＹ」の欄）

（３）文献３（GOULD, Philip L.，Salt selection for basic drugs，International Journal of Pharmaceutics，1986年，Vol. 33，pp. 201-217，ISSN 0378-5173）の記載事項

本願優先日前に日本国内又は外国において頒布された刊行物である文献３には、以下の事項が記載されている（表を除き、翻訳で示す。）。

３ａ）「要約

Ｋｅｐｎｅｒ－Ｔｒｅｇｏｅの決定分析アプローチを用いて、基本的な薬剤の塩選択に根拠を与える試みがなされている。選択目標は、「必須」（ＭＵＳＴＳ）と「望ましい」（ＷＡＮＴＳ）の観点から検討されている。次に、共役酸の十分な強度と毒物学的適合性を考慮した塩形態の望ましい特性について、様々な重要な物理化学的特性、すなわち、融点、水溶性、水溶解速度、安定性、疎水性に基づいて説明する。いくつかの傾向が確立されており、それらは基本的な薬物の特定の問題を克服するために評価する塩の形態の範囲を決定するのに役立つ。開発のための塩の形態の選択を妥協の産物と見なすことが重要であり、特に、最もバランスの取れた選択を得るための正しく重み付けされた要求に焦点を当てることが重要であると結論付けられる。」（２０１頁「Ｓｕｍｍａｒｙ」の欄）

３ｂ）

「はじめに

塩の形成は、化学構造を変更することなく、その物理化学的特性及び結果として生じる生物学的特性を変化させる手段を提供する。薬物の「正しい」塩形態を選択することの重要性は、公開された総説（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７）によく概説されているが、塩形態は薬物の全体的な特性に劇的な影響を及ぼすことがあるものの、所望の特性の組み合わせを示す塩形態の選択は、依然として半経験的な難しい選択である。」（２０１頁左欄１～１２行）

３ｃ）「表１

ＦＤＡが承認した市販塩

［図：0001419730000005.jpg］

ａパーセンテージは、１９７４年までに使用されたアニオン性塩またはカチオン性塩の総数に基づく。」（２０２頁右欄表１）

３ｄ）「塩溶解度と塩溶液のｐＨ

塩の形成による薬物の水溶性の向上は、飽和塩溶液のｐＨの違いによって起こりうる。弱塩基性薬物の可溶性酸塩は、塩を溶液に加えるとｐＨが低下する。このｐＨ低下は、今度はより多くの薬物の溶解を引き起こし、このプロセスは最大溶解度のｐＨに達するまで続く（図４参照）。・・・

したがって、塩の溶解時にｐＨが大きくシフトすることは、大量の共役酸が解離し、比較的高い溶解度が得られることを示唆している。生理的ｐＨを考慮すると、水溶性の高い共役酸のｐＫａが低ければ、ｐＨｍａｘが最も低く、塩の水溶性が最も高くなる。例えば、ある薬剤候補の一連の塩の溶解度と飽和溶液のｐＨは以下のとおりであった：

［図：0001419730000006.jpg］

より強い酸（ＨＣｌ、メタンスルホン酸）の塩が、最も低いスラリーｐＨと最も高い塩溶解度をもたらすことを示している。」（２０８頁右欄２４行～２０９頁右欄３行）

（４）文献４（THE COMPLETE BLOG FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL SALTS，KILOMENTOR ARCHIVE，[ONLINE]，2008年02月，http://kilomentor.chemicalblogs.com/55_kilomentor/archive/552_the_complete_blog_for_the_preparation_of_pharmaceutical_salts.html）の記載事項

本願優先日前に日本国内又は外国において電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった文献４には、以下の事項が記載されている（翻訳で示す。）。

４ａ）「安定な塩を形成する官能基を持たない薬物もあるが、塩を形成する薬物も多い。創薬化学者は、塩を形成する官能基を候補構造に組み込むことを頻繁に計画する。なぜなら、医薬塩を作ることで、医薬品の成功に重要なバイオアベイラビリティを調節することができるからである。

医薬品候補の非常に好ましい塩の形を見つけることは頻繁に行われるため、新薬を探索する企業の間では、好ましい組成を同定するための効率的なプロトコールが整備されている。スクリーニングのステップの多くは自動化されている。その証拠に、最良の医薬用塩候補を決定するためのツール、ステップ、および本質的な考慮事項は、熟練した塩選択の実務家にはよく知られており、興味を持つすべての人のために一次および二次文献で教えられているという命題に反論することは困難である。」（第１及び第２段落）

４ｂ）「医薬品塩は通常、非イオン種よりも溶解性が高く、胃液や腸液に速やかに溶解するため、固形剤形として有用である。さらに、その溶解度はｐＨの関数であることが多いため、消化管の一部または別の部分における選択的溶解が可能であり、この能力は遅延放出および持続放出挙動の一側面として操作することができる。また、塩形成分子は中性形態と平衡状態にあるため、生体膜の通過性を調整することができる。」（第５段落）

４ｃ）「１．第一のクラスの塩形成剤は、・・・

２．第二のクラスの塩形製剤は、天然には存在しないが、これまでのところ、大量に使用される中で、毒性が低く、良好な忍容性を示すものと考えられている。」（第１１～第１２段落）

４ｄ）「第二のクラスの酸はアルファベット順で：アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）カンファー酸、カプリル酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－、ゲンチジン酸、２－オキソグルタル酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、２－ナフトエ１－ヒドロキシ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パモ酸、プロピオン酸、（－）－Ｌ－ピログルタミン酸、ｐ－トルエンスルホン酸である。」（第１７段落）

４ｅ）「メタンスルホン酸

メタンスルホン酸は第一のクラスの酸ではないが、酸塩のトップ１５に入る。メタンスルホン酸は、低分子量で水溶性に優れた強酸であり、低分子量、高酸性、トルエンのような無極性の有機溶媒にもある程度溶解する混和性の液体であること、水に完全に溶解すること、常温で液体であること等の利点がある。無水の形で安価に入手できる。メチル、エチル又はイソプロピルメシレートが生成される可能性があるので、これらのアルコール溶媒でのこの酸の使用に注意するよう警告されている。主なリスクは、酸に含まれる少量のメタンスルホニルハライドがアルコールと反応することである。メタンスルホン酸塩は水和物を形成する傾向はない。」（「Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ」の欄）

請求人は、令和４年９月２８日提出の意見書及び審判請求書において、概要、以下のア及びイの主張をしているので、検討する。

主張ア

引用文献１～４のいずれも、本願発明の化合物を、「本願発明の用途のために、慢性的に投与すること」を示唆しておらず、引用文献は「慢性的」な投与は忌避すべきことを教示している。

主張イ

本願発明のメトピマジンのメタンスルホン酸塩の「慢性的」な投与は、予想外に優れた効果をもたらす。本願明細書の段落【０００６】等に記載されるように、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストは、悪心及び嘔吐の治療ために使用することが提案されたことがあったものの、深刻な安全性の問題、例えば、これら作用物質と心臓活動電位に関与するイオンチャネルとの相互作用によって引き起こされる副作用、及び血液脳関門を横断して脳の中に入るドーパミンアンタゴニストの作用によって引き起こされる望まれない運動機能不全により、その使用は控えられていた。多くのドーパミン受容体アンタゴニストがｈＥＲＧチャネル（カリウムチャネルの一種）を阻害し、異常な心臓活動電位リズムによって特徴付けられる心臓の状態である、薬剤誘発性のＱＴ延長症候群を引き起こすことが確立されていた。メトクロプラミドは１２週間以上服用することができず、ＣＮＳ関連性の副作用を引き起こすことが警告されていた。したがって、本願発明の開示以前には、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを利用した治療にはリスクが存在することが認識されており、引用文献１～４に接した当業者といえども本願発明に到達することはなかった。一方、本願発明者らは、本願明細書の例えば段落【０２２７】～【０２４８】に示すように、メトピマジンがｈＥＲＧ阻害を最低限に抑制しつつ、胃排出を著明に促進することを実証した。胃排出の促進により、本願発明に係る腸神経系障害の症状、例えば胃不全麻痺を改善することができる。さらに、本願発明はｈＥＲＧ阻害において最小限の影響しか与えないことから、他の腸神経系障害治療に比して、より長期の投与用法を安全に行うことが可能となる。

ア 請求人の主張アについて

本願発明と引用発明とで「慢性的に投与するための」との特定事項が実質的な相違点ではないことは上記４（１）で述べたとおりであるところ、文献１には、メトピマジンの慢性的投与を忌避すべきであるとの記載はなく、忌避すべきであることを示唆する記載もない。また、本願発明には「慢性的に投与するための」との特定以外に用途を特定しようとする記載はないから、「本願発明の用途のために」との主張は本願発明の発明特定事項に基づかない主張である。

したがって、請求人の主張アは採用できない。

イ 請求人の主張イについて

本願明細書において、ｈＥＲＧ阻害についての薬理試験結果及びその他の薬理試験結果が記載されているのはメトピマジンのメタンスルホン酸塩についてのものではなく、メトピマジンについてのものであるところ、メトピマジンは引用発明の化合物であるから、本願明細書に記載されたｈＥＲＧ阻害についての効果及び胃排出の促進の効果等の効果は引用発明も奏する効果であるといえる。そして、メトピマジンのメタンスルホン酸塩がメトピマジンと比較してｈＥＲＧ阻害等の効果が異なることを示す記載は本願明細書に存在しない。

請求人の主張する副作用について実質的に検討するとしても、文献１には、メトピマジンの有害事象としてＱＴ延長症候群に相当する事象を有することは記載されておらず、メトピマジン自体は血液脳関門を通過することができるが、薬物の主要な循環形態であるその酸代謝物は非常に限られた範囲でしか通過しないことが記載されているから（摘記１ｃ）、文献１の記載からは、メトピマジンのメタンスルホン酸塩が、請求人が具体的に主張する、薬剤誘発性のＱＴ延長症候群の発生、ＣＮＳ関連性の副作用等の副作用を発現しないとしても格別のことであるとはいえない。

したがって、本願発明が格別顕著な効果を奏するとはいえない。

よって、請求人の主張イも採用できない。