2023-001870

本願は、２０１８年（平成３０年）１０月１０日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１７年１０月１０日、（ＵＳ）アメリカ合衆国、２０１７年１０月１１日、（ＵＳ）アメリカ合衆国、２０１８年 ９月１９日、（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、その手続きの経緯は以下のとおりである。

ア 原査定の拒絶の理由で引用された本願の優先権主張の日（以下「優先日」という。）前に頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用文献である、国際公開第２０１７／０９１６９８号（国際公開日２０１７年 ６月 １日、以下「引用文献１」という。）には、図面とともに、次の記載がある（なお、下線及び翻訳は当審が付した。以下同様である。）。

「CLAIMS

1. A method for at least one of preventing, mitigating, and treating dementia in a subject comprising inducing synchronized gamma oscillations in at least one brain region of the subject.

・・・

6. The method of any of claims 1-5, wherein the synchronized gamma oscillations are induced in a brain-region specific manner.

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7. The method of claim 6, wherein the synchronized gamma oscillations correspond to synchronized activation in at least one of a hippocampus region and a sensory cortex region.

8. The method of any of claims 1-7, wherein the dementia is associated with at least one of Alzheimer's Disease, vascular dementia, frontal temporal dementia, Lewy Body dementia, and age-related cognitive decline.

・・・

10. A method for at least one of preventing, mitigating, and treating dementia in a subject comprising providing a stimulus -emitting device configured to emit a stimulus having at least one predetermined frequency for inducing in vivo synchronized gamma oscillations in at least one brain region of the subject.

11. The method of claim 10, wherein the at least one predetermined frequency of the stimulus is about 35 Hz to about 45 Hz.

12. The method of claim 11, wherein the at least one predetermined frequency of the stimulus is about 40 Hz.

13. The method of any of claims 10-12, wherein the stimulus-emitting device is at least one of a haptic device, a light-emitting device, and a sound-emitting device.

14. The method of claim 13, wherein the light-emitting device is a fiber optic device.

15. The method of any of claims 10-14, wherein the duration of the administration of the stimulus to the subject is about one hour.

16. The method of claim any of claims 10-15, wherein the administration of the stimulus to the subject is repeated over a time period.

17. The method of claim 16, wherein the administration of the stimulus to the subject is repeated at least once per day over the time period, the time period being at least one of 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, one week, two weeks, three weeks, and one month.

・・・」

（翻訳）

「【特許請求の範囲】

１．対象における認知症の予防、軽減及び治療のうちの少なくとも１つのための方法であって、前記対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導することを含む、前記方法。

・・・

６．前記同期ガンマ振動が、脳領域特異的に誘導される、請求項１～５のいずれかに記載の方法。

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７．前記同期ガンマ振動が、海馬領域及び感覚野領域の少なくとも一方における同期的活動化に対応する、請求項６に記載の方法。

８．前記認知症が、アルツハイマー病、血管性認知症、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、及び加齢関連認知低下のうちの少なくとも１つと関連する、請求項１～７のいずれかに記載の方法。

・・・

１０．対象における認知症の予防、軽減、及び治療のうちの少なくとも１つのための方法であって、前記対象の少なくとも１つの脳領域においてインビボで同期ガンマ振動を誘導するための少なくとも１つの所定の周波数を有する刺激を放出するように構成された、刺激放出装置を提供することを含む、前記方法。

１１．前記刺激の前記少なくとも１つの所定の周波数が、約３５Ｈｚ～約４５Ｈｚである、請求項１０に記載の方法。

１２．前記刺激の前記少なくとも１つの所定の周波数が、約４０Ｈｚである、請求項１１に記載の方法。

１３．前記刺激放出装置が、触覚装置、発光装置、及び放音装置のうちの少なくとも１つである、請求項１０～１２のいずれかに記載の方法。

１４．前記発光装置が、光ファイバー装置である、請求項１３に記載の方法。

１５．前記対象に対する前記刺激の投与期間が、約１時間である、請求項１０～１４のいずれかに記載の方法。

１６．前記対象に対する前記刺激の投与が、ある期間にわたって繰り返される、請求項１０～１５のいずれかに記載の方法。

１７．前記対象に対する前記刺激の投与が、前記期間にわたって少なくとも１日１回繰り返され、前記期間が、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、及び１か月のうちの少なくとも１つである、請求項１６に記載の方法。

・・・」

「[0003] The present disclosure relates generally to systems and methods for preventing, mitigating, and/or treating dementia in a subject. More specifically, the present disclosure relates to systems and methods for inducing synchronized gamma oscillations in at least one brain region of subject.」

（翻訳）

「［０００３］本開示は、概して、対象における認知症を予防、軽減、及び／または治療するためのシステムならびに方法に関する。より具体的には、本開示は、対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導するためのシステム及び方法に関する。」

「[0191] In some embodiments, the gamma oscillations are induced by a visual stimulus such as a flashing light at about 20 Hz to about 100 Hz. In particular embodiments, the gamma oscillations are induced by flashing light at about 20 Hz to about 50 Hz. In further embodiments, the gamma oscillations are induced by flashing light at about 35 Hz to about 45 Hz. In yet further embodiments, the gamma oscillations are induced by flashing light at about 40 Hz. In some embodiments, the subject receives (e.g., is placed in a chamber with or wears a light blocking device emitting) about 20 Hz to about 100 Hz flashing light, or about 20 Hz to about 50 Hz flashing light or about 35 Hz to about 45 Hz flashing light, or about 40 Hz flashing light.」

（翻訳）

「［０１９１］いくつかの実施形態では、ガンマ振動は、約２０Ｈｚ～約１００Ｈｚの閃光等の視覚刺激によって誘導される。特定の実施形態では、ガンマ振動は、約２０Ｈｚ～約５０Ｈｚの閃光によって誘導される。さらなる実施形態では、ガンマ振動は、約３５Ｈｚ～約４５Ｈｚの閃光によって誘導される。さらに別の実施形態では、ガンマ振動は、約４０Ｈｚの閃光によって誘導される。いくつかの実施形態では、対象は、約２０Ｈｚ～約１００Ｈｚの閃光、もしくは約２０Ｈｚ～約５０Ｈｚの閃光、もしくは約３５Ｈｚ～約４５Ｈｚの閃光、または約４０Ｈｚの閃光を（例えば、発する遮光装置を備えたチャンバー内に配置されて、または、発する遮光装置を身に着けて）受ける。」

「[0350] Another study was conducted to examine whether chronic gamma exposure and/or administration in accordance with some embodiments influences spatial learning and memory in a subject. FIG. 80 A is a flow diagram illustrating the study. As shown at 8000 in FIG. 80A, C57BL/6 mice were exposed to either normal room light (N =7) or a 40-Hz light flicker (N =7) in accordance with some embodiments for one hour per day for two weeks. During the third week, shown at 8002, the mice continued to be exposed to either normal room light or a 40-Hz light flicker for one hour each morning and then also subjected to a Morris water maze test each afternoon.

[0351] FIG. 80B is a plot depicting the latency to find the platform by the mice exposed to normal room light (NRL) and the mice exposed to the 40-Hz light flicker (40-Hz) on Days 1 - 4 of the third week. Following the third week, a probe test was conducted by removing the hidden platform. FIG. 80C is a bar graph depicting the total time (seconds per 30-second trial) spent searching for the platform in the target quadrant during the probe test. Similar to one week of treatment, chronic three week treatment enhanced spatial learning in accordance with some embodiments.

[0352] Reversal learning was conducted using the same groups of mice from FIGS. 80 A- 80C. FIG. 81 A is a flow diagram illustrating the expanded study. As shown at 8100 in FIG. 81 A, the C57BL/6 mice were exposed to either normal room light or a 40-Hz light flicker in accordance with some embodiments for one hour per day for two weeks. During the third week, shown at 8102, the mice continued to be exposed to either normal room light or a 40- Hz light flicker for one hour each morning and then also subjected to a Morris water maze test each afternoon. During the fourth week, shown at 8104, the mice continued to be exposed to either normal room light or a 40-Hz light flicker for one hour each morning and then also subjected to a Morris water maze reversal test each afternoon. FIG. 81B is a plot depicting the latency to find the platform by the mice exposed to normal room light (NRL) and the mice exposed to the 40-Hz light flicker (40-Hz) on Days 1-4 of the fourth week in accordance with some embodiments.」

（翻訳）

「［０３５０］ いくつかの実施形態に従って、長期的なガンマ曝露及び／または投与が、対象の空間学習及び記憶に影響を与えるかどうかを調べるために別の試験を実施した。図８０Ａは、本試験を示す流れ図である。図８０Ａの８０００で示すように、いくつかの実施形態に従って、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、２週間、１日１時間、普通室内光（Ｎ＝７）または４０Ｈｚの光の点滅（Ｎ＝７）のいずれかに曝露した。８００２で示される第３週の間、これらマウスを普通室内光または４０Ｈｚの光の点滅のいずれかに、毎朝１時間曝露し続け、その後毎日午後、同様にＭｏｒｒｉｓ水迷路試験に供した。

［０３５１］ 図８０Ｂは、第３週の１～４日目に、普通室内光（ＮＲＬ）に曝露されたマウス及び４０Ｈｚの光の点滅（４０Ｈｚ）に曝露されたマウスが台を見つけるまでの時間を示すプロットである。第３週の後、隠された台を取り除いてプローブ試験を実施した。図８０Ｃは、プローブ試験中に目標象限内で台を探すのに費やされた合計時間（３０秒の試験ごとの秒数）を示す棒グラフである。いくつかの実施形態に従って、１週間の処理と同様に、長期的な３週間の処理は、空間学習を強化した。

［０３５２］ 図８０Ａ～８０Ｃから同じ群のマウスを用いて逆転学習を実施した。図８１Ａは、拡張した試験を示す流れ図である。図８１Ａの８１００に示すように、いくつかの実施形態に従って、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、２週間、１日１時間、普通室内光または４０Ｈｚの光の点滅のいずれかに曝露した。８１０２で示される第３週の間、これらマウスを普通室内光または４０Ｈｚの光の点滅のいずれかに、毎朝１時間曝露し続け、その後毎日午後、同様にＭｏｒｒｉｓ水迷路試験に供した。８１０４で示される第４週の間、これらマウスを普通室内光または４０Ｈｚの光の点滅のいずれかに、毎朝１時間曝露し続け、その後毎日午後、同様にＭｏｒｒｉｓ水迷路再試験に供した。図８１Ｂは、いくつかの実施形態に従って、第４週の１～４日目に、普通室内光（ＮＲＬ）に曝露されたマウス及び４０Ｈｚの光の点滅（４０Ｈｚ）に曝露されたマウスが台を見つけるまでの時間を示すプロットである。」

「Visual Stimulation Protocol

[0431] Fifteen minutes prior to the experiment 5XFAD mice were treated with saline (Control) or picrotoxin (0.18 mg/kg). For molecular and biochemical analyses mice were then placed in a dark chamber illuminated by an LED bulb and exposed to one of five stimulation conditions: dark, light, 20-Hz flicker, 40-Hz flicker, or 80-Hz flicker (12.5 ms light on, 12.5 ms light off) for one hour (see, e.g., FIG. 43A). For electrophysiological recordings each animal received dark, light, 40-Hz flicker, or random (light pulses were delivered with a random interval determined by a Poisson process with an average interval of 40 Hz) stimulation conditions interleaved in 10 s blocks during recordings.」

（翻訳）

「視覚刺激プロトコル

[０４３１] 実験の１５分前、５ＸＦＡＤマウスを生理食塩水（対照）またはピクロトキシン（０．１８ｍｇ／ｋｇ）で処理した。分子及び生化学的分析用に、その後マウスを、ＬＥＤ電球によって照らされる暗室に入れ、５つの刺激条件、すなわち、暗、明、２０Ｈｚの点滅、４０Ｈｚの点滅、または８０Ｈｚの点滅（１２．５ミリ秒の光オン、１２．５ミリ秒の光オフ）１時間（例えば、図４３Ａ参照）のうちの１つに曝露した。電気生理学的記録については、各動物は、記録中、１０秒のブロックで交互配置された、暗、明、４０Ｈｚの点滅、またはランダム（光パルスは、平均間隔４０Ｈｚで、ポアソン過程により決定されたランダムな間隔で送った）刺激条件を受けた。」

図４３Ａ

［図：0001410850000001.jpg］

図８１Ａ（翻訳のみを示す。）

［図：0001410850000002.jpg］

図８１Ｂ（翻訳のみを示す。）

［図：0001410850000003.jpg］

イ 引用文献１からの認定事項

引用文献１の段落[０４３１]には、「視覚刺激プロトコル」として「５つの刺激条件、すなわち、暗、明、２０Ｈｚの点滅、４０Ｈｚの点滅、または８０Ｈｚの点滅（１２．５ミリ秒の光オン、１２．５ミリ秒の光オフ）１時間（例えば、図４３Ａ参照）のうちの１つに曝露した。」と記載されている。

上記「１２．５ミリ秒の光オン、１２．５ミリ秒の光オフ」なる記載から、光の周期は合計の２５ミリ秒であり、その周波数は１／０．０２５＝４０Ｈｚであることが理解できる。

そして、光の周期２５ミリ秒のうち、光オン時間が１２．５ミリ秒であるから負荷サイクルは５０％である。

よって、刺激は、４０Ｈｚの光の点滅の視覚刺激であり、かつ５０％の負荷サイクルを有している。

ウ 引用発明

上記ア、イから、引用文献１には、次の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。

＜引用発明＞

「対象におけるアルツハイマー病、血管性認知症、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、及び加齢関連認知低下のうちの少なくとも１つと関連する認知症の予防、軽減、及び治療のうちの少なくとも１つのための刺激放出装置である発光装置であって、

刺激が、４０Ｈｚの光の点滅の視覚刺激であり、かつ５０％の負荷サイクルを有し、対象に対する前記刺激の投与が、１か月にわたって少なくとも１日１回繰り返され、前記対象に対する前記刺激の投与期間が、約１時間であり、前記対象の海馬領域及び感覚野領域の少なくとも一方においてインビボで同期的活動化に対応する同期ガンマ振動を誘導するための４０Ｈｚを有する刺激を放出するように構成された、刺激放出装置である発光装置。」