2022-700454

第２ 訂正の適否についての判断

１ 訂正の内容

令和４年１０月２１日付けの訂正請求による訂正（以下、「本件訂正」という。）の内容は、以下の（１）及び（２）のとおりである。

（１）訂正事項１

特許請求の範囲の請求項１に「カルボン酸金属塩の含有量が０．８重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂を含有し、」と記載されているのを、「カルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂を含有し、」に訂正する。請求項１を直接的に引用している請求項２及び３も同様に訂正する。

（２）訂正事項２

特許請求の範囲の請求項１に「前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して２０重量％以上である」と記載されているのを、「前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して１００重量％である」に訂正する。請求項１を直接的に引用している請求項２及び３も同様に訂正する。

２ 一群の請求項について

訂正前の請求項２及び３は、それぞれ請求項１を引用するものであって、訂正事項１及び２によって記載が訂正される請求項１に連動して訂正されるものである。

よって、本件訂正は、一群の請求項に対してなされたものである。

３ 訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否

（１）訂正事項１による訂正について

訂正事項１による請求項１についての訂正は、「カルボン酸金属塩の含有量」の数値範囲を「０．８重量％以下」から「０．５重量％以下」に狭くするものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。

そして、上記の限定した事項については、願書に添付した明細書の【実施例】の実施例２に記載されているから、訂正事項１による請求項１についての訂正は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲に記載した事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。

また、請求項１を直接的に引用している請求項２及び３も同様である。

（２）訂正事項２による訂正について

訂正事項２による請求項１についての訂正は、「固体分散体用基剤全体に対」する「前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量」の数値範囲を「２０重量％以上」から「１００重量％」に狭くするものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。

そして、上記の限定した事項については、願書に添付した明細書の段落【００８４】に「・・ ・ 得られたＰＶＡ系樹脂の粉末を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥し、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末を得て、固体分散体用基剤とした。」という部分に記載されているから、訂正事項２による請求項１についての訂正は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲に記載した事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。

また、請求項１を直接的に引用している請求項２及び３も同様である。

４ むすび

以上のとおり、請求項１ないし３についての訂正は、特許法１２０条の５第２項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、また、同法同条第９項において準用する同法第１２６条第５及び６項の規定に適合する。

そして、特許異議の申立ては、訂正前の請求項１ないし３に対してされているので、訂正を認める要件として、特許法第１２０条の５第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定する独立特許要件は課されない。

したがって、本件訂正は適法なものであり、結論のとおり、本件特許の特許請求の範囲を訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１ないし３について訂正することを認める。

第３ 本件特許発明

上記第２で示したとおり、本件訂正は認められるため、本件特許の請求項１ないし３に係る発明（以下、順に「本件特許発明１」のようにいい、本件特許発明１ないし３を総称して「本件特許発明」という。）は、それぞれ、訂正請求書に添付された特許請求の範囲の請求項１ないし３に記載された事項により特定される以下のとおりのものと認める。

「【請求項１】

カルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％であり、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００であり、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して

１００重量％であることを特徴とする固体分散体用基剤。

【請求項２】

請求項１に記載の固体分散体用基剤と薬物の混合物を溶融混練した後、冷却することを特徴とする固体分散体の製造方法。

【請求項３】

請求項１に記載の固体分散体用基剤と薬物を含有する固体分散体。」

第５ 取消理由及び申立理由についての当審の判断

I 取消理由（決定の予告）について

１ 取消理由１（甲１に基づく新規性・進歩性）及び申立理由１（甲１に基づく新規性・進歩性）について

令和５年２月６日付け取消理由通知（決定の予告）における取消理由１（甲１に基づく新規性・進歩性）は、申立理由１（甲１に基づく新規性・進歩性）と同旨であるため、併せて検討する。

（１）証拠に記載された事項等

ア 甲１に記載された事項及び甲１発明

（ア）甲１に記載された事項

甲１には、「Hot melt extrusion of polyvinyl alcohol for oral immediate

release applications」に関して、次の事項が記載されている。

なお、下記記載事項は、当審訳のみを示す。また、下線は当審で付したものである。

（ａ１）「本研究の目的は、HMEにより部分加水分解したPVOHグレード（水酸基化度(DH):33－88%）を処理し、固体分散体の形成により部分加水分解したPVOHグレードを難水溶性薬物(HCTおよびCEL)の放出速度を向上させるための経口即放性製剤用担体として評価することである。PVOHグレード(DH>70%)はHCTおよびCELを15％まで可溶化することができたが、PVOHの結晶性のため、より高い押出温度を必要とした。最も高い薬物放出率を示したのは、高いDHを有するホットメルト押出PVOH試料であった。」（第１ページ要約）

（ａ２）「医薬用途に用いられる部分加水分解ポリビニルアルコール(PVOH)は、酢酸ビニルとビニルアルコールの共重合体で、酢酸ビニルの重合後に部分加水分解（水酸化ナトリウムの存在下）してポリマー骨格の酢酸基の一部を水酸基で置換して合成されます。合成条件（触媒濃度、反応温度、時間）は、PVOHの水酸基化度（通常、含有量は30と99mo|％の間で変化する）と分子量を決定し、これらは共に水溶性に影響する(Hallensleben,2000)。親水性、非毒性(DeMerlis and Schoneker, 2003)、非発癌性、生分解性(Theilen et al., 2013)の特性を持つ部分加水分解PVOHは、医薬用途として興味深いポリマーで、現在、乳化剤の安定剤、眼科製剤の増粘剤、人工涙液の潤滑目的で使用されている(Rowe et al. 2006)。」（第１ページ右欄第１５行～第２ページ左欄第１１行）

（ａ３）「２．材料と方法

2.1. 材料

水酸基化度の異なるいくつかのPVOHグレード（Kuraray, Hattersheim am Main, Germanyから入手）を評価した：タイプLM25（33-38％水酸基化度）、タイプLM22(47-53%水酸基化度）、タイプ505（72-75％水酸基化度）。さらに、医薬用PVOHグレード（タイプ4-88、88％水酸基化度、Merck, Darmstadt, Germany提供）も含まれた。LMgradesは、良好な水分散性を提供するために、カルボン酸で末端基が修飾されていた。モデル薬物として、BCSクラスIII薬物(Wu and Benet, 2005)のヒドロクロロチアジド(HCT) (Utag, Amsterdam, Netherlands)、BCSクラスII薬物(Turner et al, 2012)のセレコキシブ(CEL) (Sanico, Turnhout, Belgium)を使用した。ソルビトール(Fagron, Waregem, Belgium)をPVOHの水溶性可塑剤として使用した。

2.2.ホットメルト押出

純粋なPVOH、PVOH/HCTの混合物およびPVOH/ソルビトールの混合物を、共回転完全噛合式二軸押出機(Prism Eurolab 16, Thermo Fisher, Germany)を用い、lOOrpmのスクリュー速度および130－180℃の処理温度で作動させて処理した。押出機には、重量式フィーダー、3つの混合ゾーンを持つ2つのアルキメデススクリュー、および3mmの円筒形ダイが装備されていた。その後、押出物を外科用ブレードで長さ2mmのミニタブレットに手作業で切断するか、液体窒素で急冷し、凍結粉砕して300ミクロンの飾にかけた。低温粉砕したPVOH/ソルビトール押出物(300mm未満）とCELの混合物を、スクリュー速度60rpm、処理温度140℃で運転する共回転二軸押出機(Haake MiniLab II Micro Compounder, Thermo Electron, Karlsruhe, Germany)で処理した。押出機には、空気圧式フィーダー、2本のアルキメデススクリュー、2mmの円筒形ダイが装備されていた。押出物は液体窒素で急冷し、凍結粉砕し、300ミクロンの飾にかけられた。」（第２ページ左欄第２１～５４行）

（ａ４）「

［図：0001403622000001.jpg］

」（第４ページ表１）

（イ）甲１発明

甲１の（ａ１）には、「本研究の目的は、HMEにより部分加水分解したPVOHグレード（水酸基化度(DH):33－88%）を処理し、固体分散体の形成により部分加水分解したPVOHグレードを難水溶性薬物(HCTおよびCEL)の放出速度を向上させるための経口即放性製剤用担体として評価することである。」と記載されていることから、「部分加水分解したPVOHグレード（水酸基化度(DH):33－88%）からなる難水溶性薬物の放出速度を向上させるための経口即放性製剤用担体」について開示されている。

また、甲１発明の（ａ２）には、「医薬用途に用いられる部分加水分解ポリビニルアルコール(PVOH)は、酢酸ビニルとビニルアルコールの共重合体で、酢酸ビニルの重合後に部分加水分解（水酸化ナトリウムの存在下）してポリマー骨格の酢酸基の一部を水酸基で置換して合成されます。」と記載されている。

そして、甲１の（ａ４）には、部分加水分解したPVOHであるタイプ4-88のPVOH（Merck, Darmstadt, Germany）が、水酸基化度８８％、Ｍｗ９２８８１g/molであることが示されている。

そうすると、甲１には次の発明が記載されていると認める。

「酢酸ビニルとビニルアルコールの共重合体で、酢酸ビニルの重合後に部分加水分解（水酸化ナトリウムの存在下）したポリビニルアルコール（PVOH）であるタイプ4-88（Merck, Darmstadt, Germany）水酸基化度８８％、Ｍｗ９２８８１g/mol」からなる難水溶性薬物の放出速度を向上させるための経口即放性製剤用担体」（以下、「甲１発明」という。）

イ 甲２に記載された事項

「請求の範囲

［請求項1］ ポリビニルアルコール微粒子の粒子表面から粒子内部に向かって０．８ｎｍの範囲のポリビニルアルコール分子のゴーシュ構造が２５モル％以上であるポリビニルアルコール微粒子。

・・・

［請求項6］ 前記ポリビニルアルコール微粒子の平均重合度が２００～４０００である請求項１～５のいずれか１項に記載のポリビニルアルコール微粒子。

［請求項7］ 前記ポリビニルアルコール微粒子がアルカリ金属塩をポリビニルアルコール微粒子に対して０．００１～２質量％含有する請求項１～６のいずれか１項に記載のポリビニルアルコール微粒子。

［請求項8］ 請求項１～７のいずれか１項に記載のポリビニルアルコール微粒子を含有する医薬用結合剤。

［請求項9］ 薬効成分と請求項８に記載の医薬用結合剤とを含有する医薬錠剤。

［請求項10］ 薬効成分と請求項８に記載の医薬用結合剤とを含有する徐放性医薬錠剤。」

「[0010] しかしながら、特許文献１に記載の結合剤は打錠に適するとともに錠剤に良好な即崩壊性を付与することができ、短時間で有効成分を放出させる観点からは満足のできるものであるが、長時間の溶出コントロールはできないものであった。また、特許文献２に記載のマトリックス製剤用基材は、有効成分の徐放性には優れるものであったが、得られた錠剤の硬度や脆性についてはまだまだ満足のいくものではなく、錠剤の成形性と徐放性のいずれにおいても優れた効果を有する結合剤が求められている。

そこで、本発明はこのような背景下において、特に医薬用結合剤として用いた場合に、徐放性に優れ、硬度が高く、脆性に優れ、さらには表面の滑らかな医薬錠剤を得ることができるＰＶＡ微粒子、更には医薬用結合剤、医薬錠剤を提供することを目的とするものである。

課題を解決するための手段

[0011] しかるに本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意検討した結果、ポリビニルアルコール微粒子の表面のゴーシュ構造が従来よりも多いポリビニルアルコール微粒子を用いることによって上述の課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。」

「[0040] なお、未変性ＰＶＡ粉体には、ケン化時に用いるアルカリ触媒に由来する酢酸のアルカリ金属塩が含まれている。アルカリ金属塩の含有量は、未変性ＰＶＡ粉体に対して通常０．００１～２質量％、好ましくは０．００５～１質量％であり、更に好ましくは０．０１～０．１質量％である。

アルカリ金属塩の含有量の調整方法としては、例えば、ケン化で用いる時のアルカリ触媒の量を調節したり、エタノールやメタノールなどのアルコールでＰＶＡを洗浄する方法が挙げられる。

本発明で用いるアルカリ金属塩の定量法としては、ＰＶＡ粉体を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定を行い求める方法が挙げられる。

[0041] 本発明で用いられるＰＶＡの平均重合度は、好ましくは２００～４０００であり、より好ましくは４００～３５００であり、更に好ましくは５００～３０００である。平均重合度が小さすぎると、錠剤にした際に十分な結合力や徐放性が得られなくなる場合があり、また、平均重合度が大きすぎると、有効成分や賦形剤などとの混合性が悪化し、成形性が悪化する場合がある。なお、本発明において、上記平均重合度は、ＪＩＳ Ｋ６７２６に準拠する方法で求めた平均重合度を用いるものとする。

[0042] また、ＰＶＡの２０℃における４質量％水溶液粘度は、好ましくは１．５～１００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは４～８０ｍＰａ・ｓであり、更に好ましくは５～７０ｍＰａ・ｓである。４質量％水溶液粘度が大きすぎると、製造時の溶媒によりゲル化して混合性が悪化し、成形性が悪化する場合があり、４質量％水溶液粘度が小さすぎると、十分な結合力や徐放性が得られなくなる場合がある。なお、本発明において、上記２０℃における４質量％水溶液粘度は、ＪＩＳ Ｋ６７２６に準拠する方法で測定された粘度である。

[0043] 本発明に用いられるＰＶＡのケン化度は、好ましくは７０～１００モル％であり、より好ましくは８０～９５モル％であり、更に好ましくは８５～９０％である。ケン化度が低すぎると、徐放性が保たれず、ケン化度が高すぎると結合力が足りず、すぐに崩壊する場合がある。なお、本発明において、上記ケン化度は、ＪＩＳ Ｋ６７２６に準拠する方法で測定される。」

「[0074] ＜医薬錠剤＞

本発明の医薬錠剤は、上記した各種成分を配合し、直接または造粒した後打錠成形して製造される。

かかる成形には、医薬品分野で通常行われるロータリー打錠機、単発式打錠機等を用いた固形製剤の圧縮成形による製造法の何れをも用いることができる。例えば、各種成分を均一に混合した後に打錠する直接粉末圧縮法、各種成分を湿式造粒あるいは乾式造粒し、得られた顆粒を打錠する湿式顆粒圧縮法や乾式顆粒圧縮法により製造することができる。

中でも、流動性の改善および混合均一性の観点から、湿式顆粒圧縮法により製造することが好ましい。

[0075] 湿式造粒の方法としては、上記の成分が造粒される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、湿式破砕、押し出し、流動層、攪拌などが挙げられる。これらの中でも、攪拌造粒法、流動層造粒法等の湿式造粒法であることが好ましく、前記攪拌造粒法がより好ましい。

[0076] 前記造粒に用いる装置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、攪拌造粒装置（例えば、Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓ社製「Ｒａｐｉｄ Ｍｉｘｅｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ」、株式会社パウレック製「バーチカルグラニュレーター」）、流動層造粒装置（例えば、株式会社パウレック製「転動流動コーティング装置－ＭＰ－０１」）などが挙げられる。

[0077] 造粒工程において、各成分を秤量し、それを篩過／粉砕し、次いで、乾燥状態のまま造粒装置内で混合する。かかる混合粉末には、造粒のために水や溶剤、水と溶剤の混合物を添加することが好ましく、溶媒は有効成分の性質によって適宜選択すればよい。溶剤としては、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコール等のアルコールが挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコールが用いられる。」

「[0088] （実施例１）

［ポリビニルアルコールの作成］

還流冷却機、滴下漏斗、攪拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル１０００部、メタノール１４０部、およびアゾビスイソブチロニトリル０．０５モル％（対仕込み酢酸ビニル）を仕込み、窒素気流下で攪拌しながら温度を上昇させ、沸点下で５時間重合を行った。酢酸ビニルの重合率が６５％となった時点で、ｍ－ジニトロベンゼンを添加して重合を終了し、続いて、メタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し、ＰＶＡ重合体のメタノール溶液（樹脂分４１％）を得た。

続いて、上記メタノール溶液をさらにメタノールで希釈して、濃度３３％に調整してニーダーに仕込んだ。溶液温度を４０℃に保ちながら、水酸化ナトリウムの３．５％メタノール溶液を重合体中の酢酸ビニル構造単位１モルに対して２．０ミリモルとなる割合で加えてケン化を行った。ケン化が進行するとともにケン化物が析出し、粒子状となった時点で固液分離により濾別した。

続きを表示（全28行）

得られたＰＶＡ乾燥粉末のケン化度は、残存酢酸ビニルの加水分解に要するアルカリ消費量で分析を行ったところ、８７．７モル％であり、４質量％水溶液の粘度は、４１．５ｍＰａ・ｓであり、平均重合度は２４００であった。

[0089] 上記で得られたＰＶＡ乾燥粉末を浴比１０倍のメタノール中に投入して３時間攪拌した後、固液分離し、得られたＰＶＡ粉末（５０％粒子径５００μｍ、酢酸ナトリウム含有量０．０５部）を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥した。

酢酸ナトリウム含有量は、ＰＶＡ粉体を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定することにより求めた。

これによって得られたＰＶＡ乾燥粉末をＢＩミル（ミクロパウテック製）を用いて、目標の大きさになるまで衝突粉砕し、ＰＶＡ微粒子（粉砕品）を得た。

得られたＰＶＡ微粒子の粒子径をレーザー回折式粒度分布測定装置（マルバーン社製ＬＭＳ－３０００）を用いて分散圧２－４ｂａｒ、測定時間１秒で測定し、５０％粒子径（Ｄ５０）を求めたところ９６μｍであった。

・・・

[0092] ［錠剤の作製］

得られたＰＶＡ微粒子を１００部、メトフォルミンハイドロクロライドを１００部および結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製「ＰＨ１０２」）を７０部混合し、造粒装置（Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓ社製「Ｒａｐｉｄ Ｍｉｘｅｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ」）を用いて、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製「ＰＶＰ Ｋ ３０」）３０部を溶媒としてＩＰＡ（イソプロピルアルコール）／水＝５０／５０（質量比）に溶かして、適量加えて造粒し、Ｔｒａｙ ｄｒｙｅｒ（Ｂｏｍｂａｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ社製）を用いて、残留水分が２～４ｗ／ｗ％になるまで乾燥し造粒物を得た。

さらにこの造粒物と結晶セルロースＰＨ１０２を３０部、アエロジル３部、ステアリン酸マグネシウム１部を混合して、ロータリータブレットプレスを用いて楕円体の錠剤（縦１．９ｃｍ、横０．９ｃｍ、高さ０．５ｃｍ）を作製した。

[0093] 得られた錠剤の硬さ、脆性、錠剤成形時の形状および溶出時間を測定し、結果を表３に示す。また、徐放性を評価し、結果を図４に示す。

[0094] （比較例１）

ポリビニルアルコール粉末（ケン化度８７．７モル％、４質量％水溶液の粘度が４１．５ｍＰａ．ｓ）を粉砕し、さらに浴比１０倍のメタノール中に投入して３時間攪拌した後、固液分離し、得られたＰＶＡ微粒子を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥してＰＶＡ微粒子を得た。

５０％粒子径（Ｄ５０）をレーザー回折式粒度分布測定装置で測定すると１００μｍであった。

更に実施例１と同様にＮＭＲ測定をして、ゴーシュ構造とケン化度を算出た。得られた波形を図３に示す。

得られたＰＶＡを用いて実施例１と同様に錠剤を作製し、評価した。結果を表３に示す。また、徐放性試験の結果を図４に示す。

[0095] （実施例２）

メトフォルミンハイドロクロライド５００部を、造粒装置（Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓ社製「Ｒａｐｉｄ Ｍｉｘｅｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ」）を用いて、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製「ＰＶＰ Ｋ ３０」）１００部を溶媒としてＩＰＡ／水＝５０／５０（質量比）に溶かして、適量加えて造粒した。

この造粒物と実施例１で得られたＰＶＡ微粒子５００部と、ステアリン酸マグネシウム１０部を混合して、ロータリータブレットプレスを用いて楕円体の錠剤（縦１．９ｃｍ、横０．９ｃｍ、高さ０．５ｃｍ）を作製した。

得られた錠剤の評価を実施例１と同様に行った。結果を表３に示す。また、徐放性試験の結果を図５に示す。

[0096] （比較例２）

比較例１で作成したＰＶＡ微粒子を用いて、実施例２と同様に錠剤を作製し、評価した。結果を表３に示す。また、徐放性試験の結果を図５に示す。

[0097]

［図：0001403622000002.jpg］

」

ウ 甲３に記載された事項

「請求の範囲

[1]ポリビニルアルコール系共重合体からなる固体分散体用基剤。

[2]ポリビニルアルコール系共重合体が、ポリビニルアルコール及びその誘導体から選択される少なくとも１種と重合性ビニルモノマーの少なくとも１種を重合して得られるものである請求項１に記載の固体分散体用基剤。

・・・

続きを表示（全11行）

[7]ポリビニルアルコール系共重合体の重量平均分子量が１万～５０万である請求項１～６のいずれかに記載の固体分散体用基剤

[8]難溶性成分及びポリビニルアルコール系共重合体を含有する固体分散体。

[9]難溶性成分及びポリビニルアルコール系共重合体の混合物を加熱処理してなる請求項８に記載の固体分散体。

[10]加熱処理が、超音波処理、二軸式混練処理、溶融処理、単軸及び二軸溶融押出し処理マイクロ波処理、サーマルメカノケミカル処理のいずれか又はこれらの組合わせである請求項９に記載の固体分散体。

[11]難溶性成分に対するポリビニルアルコール系共重合体の重量比が０．５～２０倍である請求項８～１０のいずれかに記載の固体分散体。

[12]請求項８～１１のいずれかに記載された固体分散体を含有する医薬組成物。

[13]難溶性成分及び固体分散体用基剤を含有する混合物を加熱処理する固体分散体の製造方法であって、固体分散体用基剤として請求項１～７のいずれかに記載の固体分散体用基剤を使用することを特徴とする固体分散体の製造方法。」

「[0002] 近年、経口用製剤の分野において、固体分散体が注目されている。固体分散体は、一般的に、難溶性の薬物に配合する成分、製剤の製造方法などを工夫することによって製造されるものであり、難溶性薬物の溶解度を上げ、バイオアベイラビリティーを向上させる製剤形態として期待されている。

[0003] 固体分散体の製造法としては溶媒法がよく知られている。例えば、固体分散体用基剤として用いる高分子素材と薬物の両者を有機溶媒で溶解しこれを乾燥することにより難溶性薬物を非晶質化して高分子担体に分散させるものである。ところが、溶媒法は有機溶媒による環境への悪影響が問題となる。このため、有機溶媒を使用しない方法として乾式法が注目されている。

[0004] 乾式法に基づく固体分散体製造法として、代表的には難溶性薬物と固体分散体用基剤（担体）を加熱し溶融させることにより薬物を非晶質化させる方法が知られている（ホットメルトエクストルーダ法）。また、難溶性薬物と固体分散体用基剤からなる混合物を成型臼に充填し、これに超音波照射をおこない、薬物を非晶質化する方法（例えば、非特許文献１参照）等が知られている。

[0005] 前者の方法では、難溶性薬物と固体分散体用基剤担体の混合物に熱を供給する方法は直接加熱方式であり、後者では、超音波照射により混合物に超音波照射エネルギーが粉体の運動、摩擦を引き起こし結果として混合物は蓄熱し、非晶質化するものであり加熱方式としては間接加熱方式である。

[0006] また、難溶性薬物（ニルバジピン、ニフェジピン）と水溶性高分子基剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン）とを、両者が溶融しない温度で加熱しながら混練するサーマルメカノケミカル法により固体分散体を製造する方法も知られている（例えば、特許文献１参照）。」

[0007] このような乾式法において使用される固体分散体用基剤としては、従来、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等が知られている。しかしながら、加熱処理時の温度、難溶性薬物の溶解性の向上の程度、難溶性薬物の溶解性の安定性・再現性等の点において、より乾式法に適した固体分散体用基剤の提供が要望されていた。

発明が解決しようとする課題

[0008] 難溶性薬物をはじめとする難溶性成分の溶解性がより向上した固体分散体の提供が求められている。

[0009] 本発明者は、上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、固体分散体用基剤としてポリビニルアルコール系共重合体を難溶性成分と混合及び加熱して固体分散体を製造することによって、難溶性成分の溶解性に非常に優れた固体分散体が得られることを見出し、本発明を完成させた。」

「[0064] 本発明の固体分散体の製造方法は、難溶性成分及び本発明の固体分散体用基剤、すなわちポリビニルアルコール系共重合体の混合物を加熱処理し、必要に応じて加熱処理物の形態を調整（粉砕、粉末化、成形等）することによって得ることができる。

[0065] 難溶性成分及びポリビニルアルコール系共重合体の混合物の加熱処理は、混合物全てを溶融する温度としてもよいし、両者の一部を溶融する温度としてもよいし、溶融に至らない場合でもその特性に応じて、難溶性成分の一部又は全部が非晶質化する温度条件を選択することが出来る。該混合物における難溶性成分及びポリビニルアルコール系共重合体の平均粒子径、混合割合等は上述のとおりである。

[0066] 加熱処理に使用される加熱手段は特に限定されるものではなく、当業者により利用可能な適宜の加熱手段手法を採用することができ、より具体的には、乾燥器、オイルバス、電気炉等による加熱、超音波照射による加熱、二軸式混練処理による加熱、単軸及び二軸溶融押出し処理（エクストルーダ）による加熱、マイクロ波照射による加熱などである。

[0067] 加熱処理物の形態を調整する手段は特に限定されるものではなく、当業者により利用可能な適宜の手段を粉砕手段、成形手段等を採用することができる。成形手段としては、押出成形（単軸押出、二軸押出、多軸押出、ホットメルトカレンダー法）、射出成形（例えば、二軸エクストルーダー）、圧縮成形（例えば、打錠、造粒）などが例示される。

[0068] 加熱処理による固体分散体の製造と固体分散体の形態の調整を同時に行う場合には、加熱手段を備えた加熱処理物の形態を調整する方法を採用すればよい。

[0069] 加熱処理の温度は必ずしも加熱対象が溶融する温度は必要ではない。溶融温度よりも低い加熱温度で固体分散体を製造できることが知られており、本発明においても、なるべく低い温度で固体分散体を製造することによって、高温で分解、劣化等が起こる難溶性成分も固体分散体とすることができる。通常、１３０～２００℃、好ましくは１４０～１９０℃、より好ましくは１５０～１８０℃である。なお、超音波照射は超音波を粉体混合物に当てるものであり、超音波照射による加熱の場合、超音波照射エネルギーは通常６００～２０００Ｊ、好ましくは７００～１８００Ｊ、より好ましくは８００～１３００Ｊである。このような装置としては、テクネア・エンジニアリング社製の超音波成形機USTM/L20などを使用することができる。本装置は、難溶性成分、固体分散体用基剤及び必要に応じ添加剤の粉体混合物を本装置に備えられた臼内に充填し、この混合物に超音波を照射しつつ圧縮成形するものである。

[0070] また、二軸押出成形機、二軸エクストルーダー等には加熱手段を備えたものがあり、本発明における加熱処理としては、超音波照射しつつ圧縮成形する手段、加熱手段を備えた二軸押出成形機、加熱手段を備えた二軸エクストルーダーによる処理が好ましい。」

「[0080] ＜実施例１～３：ポリビニルアルコール系共重合体を用いた難溶性薬物ニフェジピン製剤の超音波成形＞

以下の実施例及び比較例における超音波成形では、成形機としてテクネア・エンジニアリング社製の超音波成形機USTM/L-20を使用した。この成形機は、中央部（φ２５．０ｍｍ）が上下貫通した円板状の臼、該中央部に整合した形状の下杵と上杵、さらに該上杵上部に、該上杵を介して該中央部に超音波照射可能に設置された超音波発振装置を備えている。臼の中央部下部に下杵をセットし、臼と下杵との空間に成形材料を投入後、超音波発振装置から上杵を介して成形材料に超音波をあてつつ下杵を空気圧により上方に押し上げることによって成形するものである。

[0081] ニフェジピンは抗高血圧薬であり、その物性は、黄色の結晶性粉末、融点１７２～１７５℃、水溶解度７～８μｇ／ｍＬ（難溶性）である。また、結晶のニフェジピンは示差走査熱量計（ＤＳＣ）による測定では１７４℃付近に融解ピークが確認される。

このニフェジピンを、固体分散体用基剤としてポリビニルアルコール系粉体を使用し超音波成形機で成形した。

固体分散体用基剤としてはＰＯＶＡＣＯＡＴ ＴｙｐｅＦ（大同化成工業社製；平均分子量約４０，０００；平均粒子径１２５μｍ；以下、ＰＯＶＡと称することがある）を使用した。

[0082] ニフェジピンにその５重量倍の固体分散体用基剤を混合して、混合物の１ｇを成形材料とし、これを超音波成形機に供して、２５ｍｍ径の錠剤（厚さ；約１ｍｍ）を成形した。一錠（１ｇ）あたりのニフェジピン含有量は１６７ｍｇである。

下杵の押し上げ圧は０．４ＭＰａとし、超音波の照射エネルギーは、６７０Ｊ（実施例１）、１０００Ｊ（実施例２）及び１２００Ｊ（実施例３）とした。」

エ 甲４に記載された事項

（ア）「尚、本発明で言うケン化物とは、部分ケン化物及び完全ケン化物の両者を含むものとする。

該ポリビニルアルコール系ポリマーは熱安定性に乏しく、溶融成形不能であるか、あるいは可能であっても、溶融成形時極めて着色、熱劣化しやすい特性がある。また溶融成形時のみならず熱処理、熱延伸、熱接着、乾燥等、要するに加熱時、容易に着色し、また分解したり、あるいは逆に架橋現象を呈しやすく、溶融粘度が変化したり、溶剤に対して不溶化するなど、いわゆる熱安定性に劣る欠点があり、工業上重大な問題点となっている。

本発明者等は、ポリビニルアルコール系ポリマーのかかる欠点を克服し、アイシュ・アイが少なく、着色し難く、分解や架橋を起こし難い、熱安定性良好なポリビニルアルコール系ポリマーを製造する方法について＜鋭意検討した結果、本発明に到達した。

すなわち、ポリビニルアルコール系ポリマーに対して

続きを表示（全12行）

○ａ（当審注：丸囲みのａを表す。）酢酸ナトリウムを０．００５～１重量％と

○ｂ（当審注：丸囲みのｂを表す。）酢酸を、次式を満足するように含有させ、

［図：0001403622000003.jpg］

更に

○ｃ（当審注：丸囲みのｃを表す。） ２５°Ｃにおけるｐｋａが式

※後で式を貼り付け

［図：0001403622000004.jpg］

を満足する多塩基酸であって、該多塩酸のｐｋ１に相当する酸基がアルカリ金属塩を形成し、ｐｋ２に相当する酸基が遊離状態にある様な多塩基酸の部分アルカリ金属塩の１種または２種以上を０．００１～０．５重量％含有させることによって、アイシュ・アイが少なく、着色し難く、分解や架橋を起こし難い、熱安定性良好なポリビニルアルコール系ポリマーを得ることができることを認め本発明を完成した。」（第２欄第３１行～第３欄第２８行）

（イ）「一方、該ポリビニルアルコール系ポリマー中の酢酸ナトリウムの含有率が０．１重量％を越える程度に多い場合には、該ポリビニルアルコール系ポリマーの着色、分解を促進する傾向があるし、また酢酸ナトリウム含有率が０．００５重量％を下まわる程度に少なくなると、本発明の効果は極めて小さいものとなるのでこの場合もまた、該ポリビニルアルコール系ポリマーの熱劣化を防止することができない。」（第５欄第１６～２４行）

（ウ）「本発明は、該ポリビニルアルコール系ポリマーを加熱成型する場合に、特に、顕著に、その効果を発揮するが、その他、熱処理、熱延伸、熱接着、乾燥等、要するに加熱時、その効果を発揮するものである。・・・

本発明によって作成されたポリビニルアルコール系ポリマーは溶融成型法、湿式成型法、乾式成型法、等によって成型物、フィルム、繊維、等に成型されるほか、エマルジョンや溶液にして、塗料、接着剤、繊維加工剤あるいは紙加工剤などの各種処理剤等に使用することができる。」（第７欄第２４～３９行）

（エ）「実施例１

エチレン－酢酸ビニル共重合体（エチレン成分含有率３３モル％、酢酸ビニル成分含有率６７モル％、重合度２１５０）４０部（重量）をメタノール６０部に溶解し、これに苛性ソーダの１０重量％メタノール溶液２０部を加え６０℃で３時間ケン化した。

該ケン化原液を５００部の水中に投入して、ポリマーを析出させ次いで、析出したポリマーを脱液後、大型ソックスレ一式抽出機で５０°Ｃにて水で１週間、連続抽出して洗浄した。

この抽出、洗浄したエチレンー酢酸ビニル共重合体ケン化物（ケン化度９９．５モル％）１００部をメタノール－水混合物（メタノール７０重量％＋水３０重量％）４００部に６０℃で溶解させた。

続きを表示（全16行）

該溶液に酢酸ナトリウム０．０４部、酢酸０．１５部及び２５℃におけるｐｋａが、前記した０式を満足するコハク酸（ｐｋ１＝４．２１、ｐｋ２＝５．６４、Ｘ値４．９３）のモノナトリウム塩（コハク酸水素ナトリウム）０．０５部を添加し６０℃で十分攪拌して溶解した。

該組成物を室温まで冷却してゲル化させこれをミキサーで粉砕後、２０時間風乾し、更に熱風循環式乾燥器にて１００℃、１６時間加熱して乾燥させた。

かくして得られた該共重合体ケン化物中の酢酸ナトリウム含有率は０．０３６４重量％、酢酸含有率は０．１２３１重量％（α値３．３８）、コハク酸水素ナトリウム含有率は０．０４８６重量％であった。

該共重合体ケン化物３ｇを２３０℃に加熱した熱板（シンドー式卓上型テストプレスＹＳ－５）の間にはさみ、熱板間の間隙を５ｍ／ｍに保って、１０分間及び３０分間加熱（加熱着色試験）し、この加熱着色試験後の試料の黄色度（ＹＩ、日本重色工業製ＮＤ－Ｋ５型）を測定した。

一方、溶融粘度の熱劣化特性を見るために、該共重合体ケン化物の溶融指数（メルト・インデックス）をＡＳＴＭＤ１２３８（Ｅ）に準じて、１９０℃、荷重２１６０ｇにて測定（宝工業製メルト・インデクサーＭＸ－１０１－Ａ型オリフィス外径９．５ｍ／ｍ、オリフィス内径２．０９５ｍ／ｍ、長さ８．０ｍ／ｍ）した。

但し、該共重合体ケン化物をメルト・インデクサーに仕込み、荷重をかけないで３０分間、１９０℃で予熱した後、荷重をかけて測定した。

測定結果を表－１に示す。・・・

［図：0001403622000005.jpg］

酢酸、酢酸ナトリウム及びコハク酸水素ナトリウムを含有させた実施例１の場合には、加熱時の着色が極めて小さく、また溶融特性の目安であるメルト・インデックスも正常であって、溶融成形加工に施した値を示した。

一方、酢酸、酢酸ナトリウムのみを添加し、コハク酸水素ナトリウムを添加しない対照例１の場合は、厳しい加熱条件下（２３０℃、３０分間加熱）での着色が著しく、また、メルト・インデックスの値も太きく、やや分解傾向を示した。

また、酢酸、酢酸ナトリウムを添加せず、コハク酸水素ナトリウムのみを添加した対照例２の場合には、メルト・インデックスの値は、はぼ正常であるが、加熱時の着色の点で不満足である。

更に、酢酸、酢酸ナトリウム及びコハク酸水素ナトリウムのいずれも添加しない対照例３の場合は、加熱時の着色、溶融特性共に劣悪であった。」（第８欄第１行～第１０欄第２５行）

（オ）「実施例５及び対照例９

ポリ酢酸ビニルをメタノール溶液中、苛性ソーダを用いて公知の方法でケン化し、母液分離後、粉砕し、メタノールで洗浄後、風乾してポリビニアルコール（ケン化度９８，５モル％、重合度１７００）のチップを作成した。

該チップ１００部を水２００部に溶解して水溶液とし、該水溶液に、酢酸０．２部を添加し該チップ中に残存していた苛性アルカリを中和して酢酸ナトリウムとし、次いで２５°Ｃにおけるｐｋａが前記した○２（当審注：丸囲みの２を表す。）式を満足するリン酸（酸基がすべて遊離状態のもの）０．０４部を添加して、リン酸のｐｋｌに相当する酸基を酢酸ナトリウムと反応せしめた。かくして、実質的に、酢酸、酢酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを含有するポリビニルアルコールの水溶液をシャーレ上に流延して風乾後ミキサーで粉砕して、チップを作成し、次いで８０℃、１６時間、熱風循環式乾燥器で乾燥した。該ポリビニルアルコール中の酢酸含有率は０．１４１３重量％、酢酸ナトリウム含有率は０．０３６４重量％（α値３．８８、リン酸二水素ナトリウムの含有率は０．０４５８重量％であった。

該ポリビニルアルコールの乾燥チップの水に対する溶解性は極めて良好であった。更に該乾燥チップを実施例１に示した加熱着色試験を２３０℃、５分間加熱の条件で実施したところ、着色は認められず、良好な熱安定性を示した。

一方、対照例（対照例９）として実施例５におけるリン酸の添加を行なわない場合の試料（酢酸含有率０．１２０４重量％、酢酸ナトリウム含有率０．０６８５重量％、α値１．７６）の水に対する溶解性はやや劣り、また実施例５で示した加熱着色試験を行なったところ、黄色に着色した。」（第１５欄第１５行～第１６欄第３０行）

オ 甲５に記載された事項

「【特許請求の範囲】

【請求項１】

固体状態の樹脂の 集合体もしくは固体状態の樹脂を含むスラリーを押し出し流れさせつつ、該押し出し流れ方向とは向流方向から洗浄液を流すことにより、前記樹脂中の不純物を除去することを特徴とする樹脂の洗浄方法。

【請求項２】

続きを表示（全13行）

固体状態の樹脂の集合体もしくは固体状態の樹脂を含むスラリーを傾斜型スクリューコンベヤの下部近傍から供給して上方へ搬送しつつ、洗浄液を該傾斜スクリューコンベヤの上部近傍から流し入れて下部近傍を経由して排出することにより、前記樹脂中の不純物を除去することを特徴とする樹脂の洗浄方法。

【請求項３】

竪型移動層装置と傾斜型スクリューコンベヤとからなり、該竪型移動層装置の下部において該傾斜型スクリューコンベヤの下部近傍と結合してなる装置を用いて、固体状態の樹脂の集合体もしくは固体状態の樹脂を含むスラリーを前記竪型移動層装置の上部から供給し、下部を経由させて前記傾斜型スクリューコンベヤの上方へ搬送しつつ、洗浄液を前記傾斜型スクリューコンベヤの上部近傍から流し入れて前記竪型移動層装置の上部近傍から排出することにより、前記樹脂中の不純物を除去することを特徴とする樹脂の洗浄方法。

【請求項４】

樹脂がポリビニルアルコール系樹脂であることを特徴とする請求項１～請求項３のいずれか１に記載の樹脂の洗浄方法。

【請求項５】

請求項１～請求項３のいずれか１に記載の洗浄方法により洗浄して得られた、不純物が除去された樹脂。

【請求項６】

請求項４に記載の洗浄方法により洗浄して得られた、不純物が除去されたポリビニルアルコール系樹脂。」

「【０００３】

例えば、ポリビニルアルコール（以下ＰＶＡと略記する場合がある）系樹脂は、造膜性、接着性、ガスバリア性、粒子分散性、乳化性等に優れた水溶性高分子であるため、繊維加工用の糊剤、紙、木材の接着剤、また、上質紙、板紙や段ボールライナー用紙等の表面強度向上剤や剥離紙のアンダーコート剤として、さらにはフィルム、各種無機材料のバインダー、乳化安定剤、懸濁重合の分散安定剤などの広い分野で幅広く使用されているが、工業的に生産されているポリビニルアルコール系樹脂には、製造の過程で使用される重合開始剤や鹸化触媒から副生する例えば、開始剤分解物や酢酸ナトリウム等の不純物が含まれている。これら不純物はポリビニルアルコール系樹脂の例えば酢酸臭などの不快な臭気の原因となったり、ポリビニルアルコール系樹脂の耐熱性を低下させたり、用途によっては、育苗阻害の原因となったり、皮膚に炎症を起こさせたりと問題視されることがある。

【０００４】

そこで、樹脂中の不純物を除去するための洗浄方法や、もともと不純物の少ない樹脂を製造する方法が種々検討されている。」

「【００４２】

また、実施例１、２および比較例１～３の洗浄用樹脂試料として用いたポリビニルアルコール系樹脂は、次の方法により製造した。

[ポリビニルアルコール系樹脂の製造例]

攪拌機、還流冷却管、窒素導入管、温度計、圧力計を備えた反応器を窒素置換した後、脱酸素した酢酸ビニルモノマー２８００質量部、メタノール８００質量部を仕込み、攪拌下で昇温を開始し内温が６０℃となったところで、別途メタノール５０質量部に開始剤としての２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）１重量部を溶解させて調製した開始剤溶液を添加して重合を開始した。６０℃で５時間重合した後、冷却して重合を停止した。このときの重合溶液中の固形分濃度は５５．１％であった。得られた重合溶液を、塔内に多孔板を多段数有する脱モノマー塔に供給しつつ、塔下部よりメタノール蒸気を吹き込んで、重合溶液をメタノール蒸気と接触させることにより、未反応の酢酸ビニルモノマーを除去した。この酢酸ビニルモノマーを除去後のポリ酢酸ビニル－メタノール溶液の固形分濃度は４２％であった。このポリ酢酸ビニル－メタノール溶液の温度を４０℃に保ち、水酸化ナトリウムを添加してケン化反応を行ってポリビニルアルコール樹脂を得た。ケン化反応終了時のポリビニルアルコール樹脂の形態は、溶媒のメタノールおよび副生成物の酢酸メチルを含有した固体状のゲルになっており、鹸化度は８８モル％、揮発分は５８％であった。また、副生成物である酢酸ナトリウムの含有量は、ポリビニルアルコール樹脂の固形分のうちの０．８％であった。このゲル状ポリビニルアルコール樹脂を３ｍｍ角の大きさに粉砕したものを洗浄用樹脂試料として供した。

続きを表示（全25行）

【００４３】

[実施例１]

図２に示す装置の樹脂供給口２から、前記ポリビニルアルコール系樹脂の製造例で製造したゲル状ポリビニルアルコール樹脂からなる洗浄用樹脂試料を毎分２００ｇの速度で連続供給した。樹脂供給口２に入った洗浄用樹脂試料が樹脂排出口４から出て来るまでに要した時間は３０分であった。前記の樹脂試料の供給と並行して、洗浄液としてのメタノールを洗浄液注入口５から毎分５０ｇの流量で流して洗浄液排出口６から排出した。樹脂試料の供給開始から１時間後、樹脂排出口４から洗浄後の樹脂試料を採取し、ポリビニルアルコール中の酢酸ナトリウム量を測定したところ、洗浄前に０．８％であったものが０．３％にまで低下していることがわかった。

【００４４】

[実施例２]

図１に示す装置の樹脂供給口２から、前記ポリビニルアルコール系樹脂の製造例で製造したゲル状ポリビニルアルコール樹脂からなる洗浄用樹脂試料を毎分５００ｇの速度で連続供給した。樹脂供給口２に入った洗浄用樹脂試料が樹脂排出口４から出て来るまでに要した時間は２０分であった。前記の樹脂試料の供給と並行して、洗浄液としてのメタノールを洗浄液注入口５から毎分５００ｇの流量で流して洗浄液排出口６から排出した。樹脂試料の供給開始から１時間後、樹脂排出口４から洗浄後の樹脂試料を採取し、ポリビニルアルコール中の酢酸ナトリウム量を測定したところ、洗浄前に０．８％であったものが０．１％に低下していた。

【００４５】

[実施例３]

マレイン酸変性度２．０モル％、重合度１７００、ポリビニルアルコール部分のケン化度９６モル％、揮発分５％、酢酸ナトリウムの含有量１．１％のポリビニルアルコール系樹脂を３ｍｍ角の大きさに粉砕したものを洗浄用樹脂試料とした。この洗浄用樹脂試料を、実施例１で用いたのと同じ図２に示す装置の樹脂供給口２から毎分１００ｇの速度で連続供給した。樹脂供給口２に入った洗浄用樹脂試料が樹脂排出口４から出て来るまでに要した時間は３０分であった。前記の樹脂試料の供給と並行して、洗浄液としてのメタノールを洗浄液注入口５から毎分３００ｇの流量で流して洗浄液排出口６から排出した。樹脂試料の供給開始から１時間後、樹脂排出口４から洗浄後の樹脂試料を採取し、酢酸ナトリウム量を測定したところ、洗浄前に１．１％であったものが０．１％にまで低下していることがわかった。

【００４６】

[実施例４]

エチレンを１モル％共重合した重合度１５００、ポリビニルアルコール部分のケン化度９９モル％、揮発分４％、酢酸ナトリウムの含有量１．３％のエチレン変性ポリビニルアルコール樹脂を３ｍｍ角の大きさに粉砕したものを洗浄用樹脂試料とした。この洗浄用樹脂試料を、実施例１で用いたのと同じ図２に示す装置の樹脂供給口２から毎分１５０ｇの速度で連続供給した。樹脂供給口２に入った洗浄用樹脂試料が樹脂排出口４から出て来るまでに要した時間は２５分であった。前記の樹脂試料の供給と並行して、洗浄液としてのメタノールを洗浄液注入口５から毎分４００ｇの流量で流して洗浄液排出口６から排出した。樹脂試料の供給開始から１時間後、樹脂排出口４から洗浄後の樹脂試料を採取し、酢酸ナトリウム量を測定したところ、洗浄前に１．３％であったものが０．１％にまで低下していることがわかった。

【００４７】

[比較例１]

２Ｌのビーカーに前記ポリビニルアルコール系樹脂の製造例で製造したゲル状ポリビニルアルコール樹脂からなる洗浄用樹脂試料５００ｇを投入し、洗浄液としてのメタノールを５００ｇ添加し、タービン翼を有する攪拌機を用いて２０分間攪拌（回転数：６０回転／分）することにより回分洗浄した。ビーカーから取り出した洗浄後のポリビニルアルコール中の酢酸ナトリウム量を測定したところ、０．５％であった。

【００４８】

[比較例２]

実施例１で用いたのと同じ図２に示す装置の洗浄液排出口６を塞いだ状態で、樹脂供給口２から、前記ポリビニルアルコール系樹脂の製造例で製造したゲル状ポリビニルアルコール樹脂からなる洗浄用樹脂試料を毎分２００ｇの速度で連続供給した。樹脂供給口２に入った洗浄用樹脂試料が樹脂排出口４から出て来るまでに要した時間は３０分であった。前記の樹脂試料の供給と並行して、洗浄液としてのメタノールを樹脂供給口２から毎分５０ｇの流量で流した。このとき、洗浄液排出口６を塞いだ状態であるので、洗浄用樹脂試料および洗浄液は併行流れとなり共に樹脂排出口４から排出された。樹脂試料の供給開始から１時間後、樹脂排出口４から洗浄後の樹脂試料を採取し、ポリビニルアルコール中の酢酸ナトリウム量を測定したところ、０．７％であった。

【００４９】

[比較例３]

実施例２で用いたのと同じ図１に示す装置の廃洗浄液排出口６を塞いだ状態で、樹脂供給口２から、前記ポリビニルアルコール系樹脂の製造例で製造したゲル状ポリビニルアルコール樹脂からなる洗浄用樹脂試料を毎分５００ｇの速度で連続供給した。樹脂供給口２に入った洗浄用樹脂試料が樹脂排出口４から出て来るまでに要した時間は２０分であった。前記の樹脂試料の供給と並行して、洗浄液としてのメタノールを樹脂供給口２から毎分５００ｇの流量で流した。このとき、洗浄液排出口６を塞いだ状態であるので、洗浄用樹脂試料および洗浄液は併行流れとなり共に樹脂排出口４から排出された。樹脂試料の供給開始から１時間後、樹脂排出口４から洗浄後のポリビニルアルコールを採取し酢酸ナトリウム量を測定したところ、０．５％であった。」

カ 甲６に記載された事項

「【００１７】

かくして、側鎖に１，２－グリコール結合を有する本発明のポリビニルアルコール系樹脂が得られるのであるが、本発明では、かかるポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度（ＪＩＳ Ｋ６７２６に準拠して測定）が１５０～４０００（さらには３００～２６００、特には５００～２２００）のものが好ましく、かかる平均重合度が１５０未満ではフィルム用途等に用いたときには機械的強度が低下する恐れがあり、逆に平均重合度が４０００を越えるときは１，２－グリコール結合を多く導入することが困難となる場合があり好ましくない。

【００１８】

また、かかるポリビニルアルコール系樹脂のケン化度は、６０モル％以上（さらには７０モル％以上、特には８０モル％以上、殊に９０モル％以上）が好ましく、かかるケン化度が６０モル％未満では水溶性が低下して好ましくない。

なお、本発明におけるケン化度とは、ビニルエステル系モノマーのエステル部分及び３，４－ジアセトキシ－１－ブテンのアセトキシ部分の総量の水酸基への変化率（モル％）で表示される（ケン化反応において、３，４－ジアセトキシ－１－ブテンのアセトキシ部分はほぼ完全にケン化される）。

かかるケン化度の上限については用途によって多少変動し、水性ビニルウレタン用接着剤、紙加工剤（サイジング剤）、インクジェット用紙のインク受理層等への使用を目的とするときには９９．０モル％未満とすることが好ましく、農薬や洗剤等の酸性、若しくはアルカリ性包装材料への適用へは、ケン化度が、９９．０モル％以上が、フィルムの水溶解性が経時的に殆ど変化しないという特有の作用効果を示す点で大変好ましい実施態様である。」

「【００３０】

実施例１

還流冷却器、滴下漏斗、撹拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル１３００ｇ、メタノール６５０ｇ、３，４－ジアセトキシ－１－ブテン７８．１ｇ（３モル％）を仕込み、アゾビスイソブチロニトリルを０．０６モル％（対仕込み酢酸ビニル）投入し、撹拌しながら窒素気流下で温度を上昇させ重合を行った。

その後、酢酸ビニルの重合率が８７．５％となった時点で、重合禁止剤としてｍ－ジニトロベンゼン５０ｐｐｍ（対仕込酢酸ビニル）を仕込み、重合を終了した。続いて、メタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し共重合体のメタノール溶液を得た。

続きを表示（全19行）

【００３１】

次いで、該溶液をメタノールで希釈して濃度４０％に調整してニーダーに仕込み、溶液温度を４０℃に保ちながら、水酸化ナトリウムの２％メタノール溶液を共重合体中の酢酸ビニル及び３，４－ジアセトキシ－１－ブテンの総量に対して８ミリモル％となる割合で加えてケン化を行った。ケン化が進行すると共にケン化物が析出して、粒子状となった時点で、濾別し、メタノールでよく洗浄して熱風乾燥機中で乾燥し、ポリビニルアルコール系樹脂を得た。

上記のポリビニルアルコール系樹脂の製造において、ケン化終了後の廃液をＧＣ－ＭＳ（ａｇｉｌｅｎｔ社製「５９７Ｎ ＧＣ／ＭＳＤ」システム）により、以下の条件で副生成物の有無を調べた。

〔カラム条件〕

カラム：ＨＰ－ＷＡＸ（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）キャピラリカラム

カラム温度：４０℃×５分固定して１０℃／ｍｉｎで昇温し、２４０℃×１０分放置

注入口温度：２４０℃

キャリアーガス：Ｈｅ

カラム流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ

〔ＭＳ部条件〕

使用機器：ａｇｉｌｅｎｔ社製「５９７３ＭＳＤ」システム

ｍａｓｓ ｒａｎｇｅ：１０－６００

ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ：２０ｓｃａｎ／ｓｅｃ．：２．５４

その結果、炭酸ジメチルは検出されず。また、塩類として、酢酸ナトリウム以外は検出されなかった。

得られたポリビニルアルコール系樹脂（Ｉ）のケン化度は、残存酢酸ビニル及び残存３，４－ジアセトキシ－１－ブテンの加水分解に要するアルカリ消費量で分析を行ったところ、９９．５モル％であり、平均重合度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に準じて分析を行ったところ、８７０であった。また、該ポリビニルアルコール系樹脂の４％水溶液の粘度は、ヘプラー粘度計により測定したところ、８．６ｍＰａ・ｓ（２０℃）であり、１，２－グリコール結合の導入量は１Ｈ－ＮＭＲ（内部標準物質：テトラメチルシラン、溶媒：ｄ６－ＤＭＳＯ）で測定して算出したところ３．１モル％であった。なお、ＮＭＲ測定には日本ブルカー社製「ＡＶＡＮＣＥ ＤＰＸ４００」を用いた。」

キ 甲７に記載された事項

「[0002] ポリビニルアルコールに代表されるポリビニルアルコール系樹脂（以下ＰＶＡ系樹脂と略記する場合がある）は水溶性合成高分子として知られており、ビニロン繊維の原料、紙のコート・サイズ剤或いは繊維のサイジング剤、紙用接着剤、乳化重合用・懸濁重合用の分散安定剤、セラミック等の無機物質バインダー、水溶性フィルム、偏光膜等の光学フィルム用、医療材料等多くの用途に使用されている。

[0003] ポリビニルアルコール系樹脂の代表的な工業的製造法としては、下記スキーム（Ｉ）のように酢酸ビニルをメタノール溶媒中においてラジカル重合し、得られたポリ酢酸ビニルをメタノール溶液中で水酸化ナトリウムを用いケン化反応を行ない製造する方法である（特許文献１～３参照）。

[化1]

［図：0001403622000006.jpg］

続きを表示（全12行）

（スキーム中、ｌ、ｍ及びｎは１以上の整数を表す。）

[0004] その製造方法においては、重合時にアゾ系或いは過酸化物系等の開始剤を用いてラジカル重合させるが、この時下記スキーム（ＩＩ）のように一部連鎖移動反応によって酢酸ビニルのエステル基の末端に連鎖反応が移動する。これは長鎖分岐と呼ばれているが、この分岐はケン化反応の際に切断される。その際分岐したポリマー鎖の末端構造が水酸化ナトリウムを使用してケン化を行なった場合、カルボン酸ナトリウムが末端に残る構造となっている。

[化2]

［図：0001403622000007.jpg］

（スキーム中、ｏ及びｐは１以上の整数を表す。）

[0005] また、ケン化反応においては水酸化ナトリウムを用いた場合、その副生物として酢酸ナトリウムが生じ、一部不純物として製品中に混在する。

[0006] これらナトリウム成分については、不純物であることから従来より様々な分野において抑制することが望まれており、アルコール又は水による洗浄を行なった製品もしばしば製造されている。

[0007] 特に電子材料分野、医療材料分野で用いる場合には出来得る限りナトリウム成分を減らす若しくは除去した製品が望まれている。」

ク 甲８に記載された事項

「【００１４】更に、かかるポリビニルアルコール系樹脂はフイルムの着色防止、強度低下防止のために樹脂中に含有される酢酸ナトリウムの量を０．８重量％以下、好ましくは０．５重量％以下に調整するのが有利である。かかる酢酸ナトリウムの含有量の調整については、メタノール等のアルコール又は水により洗浄する方法等が一般的である。

【００１５】ポリビニルアルコール系樹脂フイルムを製造するに当たっては、ドラム、エンドレスベルト等の金属面上にポリビニルアルコール系樹脂溶液を流延してフイルムを形成したり、あるいは押出機により溶融押出される。通常は製膜用の原液として、ポリビニルアルコール系樹脂濃度が１５～６０重量％、好ましくは２０～５０重量％のポリビニルアルコール系樹脂－水の組成物を調製する。」

ケ 甲９に記載された事項

甲９には、「固体分散体キャリヤとしての添加剤HPMCAS（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）の物性に関する考察

－in vitro溶出改善性データを基に－」について以下の事項が記載されている。

（ア）「1. はじめに

弊社が医薬品添加物のヒプロメロース（一般名：ヒドロキシプロピルメチルセルロース：HPMC)の製造を開始して以来，丁度半世紀が経過したが，未だに本製品を「完全に分子レベルでグルコース単位あたりの置換度（含有量）および置換位置，さらに粘度（分子量）に関して設計・製造し，得られた製品の物性を確認する」ことは不可能である．この背景・理由は，出発原料のセルロースが木材や木綿リンター（種実部分の絨毛繊維）から採取される天然高分子であるために，‘ゆらぎ’を有しており，さらには生産地，生育・採取時の気候，パルプ製造過程によっても品質が完全に均ーになることはないと考えられるためである．以下，固体分散体のキャリヤとして影響が大きいと考えられる諸物性について．我々の実験データを基に紹介する．」（第２１４ページ左欄第１～１６行）

（イ）「2. 固体分散体と高分子のキャリヤについて

2.1 固体分散体

固体分散体は新薬候補化合物が難水溶性の特性を示し必要な薬物吸収が得られない場合に，製剤技術によって薬物の水への溶出・溶解特性を改善し，上記課題を克服するためのアプローチの一つである．初めの研究論文は古く1960年代に報告された．固体分散体中の薬物の物理的状態によりいくつかの解釈があるが，一般には，薬物が非晶化し不活性担体（キャリヤ）中に分子レベルで分散している状態の固体を示しており，非晶化(amorphous)固体分散体とも表現される．

固体分散体の製造方法は，薬物とキャリヤが分子レベルで均ーに混合する過程を経る．例えば，薬物とキャリヤを溶媒に溶解させた後，噴霧乾燥し固化する方法（スプレードライ法），薬物とキャリヤの混合末をエクストルーダーに投入し，薬物の融点以上の温度に加熱しながらせん断力を加えて共溶融させた後にダイから押し出し，冷却，固化する方法(Melt Extrusion法），あるいは薬物とキャリヤを溶媒で溶解後，貧溶媒中に添加して析出，乾燥固化させる共沈法などが現在実施されている．」（第２１４ページ左欄第１７行～右欄第１７行）

（ウ）「3. HPMCAS固体分散体のスクリーニング実験

以上，ポリマーの基本的な物理化学特性を紹介したので，次に難溶性薬物とHPMCASの固体分散体について，いくつかの基礎的な実験データを基に紹介する．

3.1 スクリーニング試験

3種のモデル薬物，ニフェジピン（NP,溶解度＝12 μg/mL (pH 6.8 : JP2液）），グリセオフルビン (GRF, 容解度＝8.4 μg/mL (pH 6.8 : JP2液）），ジピリダモール(DIP,溶解度＝3.7 μg/mL (pH 6.8; JP2液））を用いてHPMCASおよび，比較のためにHPMC, HPMCP, PVP, MAEA-Lの4種類のポリマーを選定し，固体分散体を調製してスクリーニング試験を行った．

［図：0001403622000008.jpg］

それぞれ，主薬：キャリヤ＝ 1:2（重量比）の混合末を塩化メチレン／エタノール（1: 1,重量比）の混合溶媒に溶解し，簡易スプレードライ法にて固体分散体を調製した．得られた固体分散体のJP2液中における薬物溶出試験の結果を図2 (NP,既出）および図5 (GRF,DIP)に示す．なお，3モデル薬物とも，薬物溶出試験における薬物の投与濃度は，薬物で100mg/L相当量，すなわち固体分散体として300mg/Lとした．

各溶出試験結果より，薬物を固体分散体化することで，原末（結晶）の溶解度を上回る溶解濃度が達成され，過飽和状態にあることが確認された．また，中でもHPMCASの溶出改善性は優れており，NP, GRFでは，初期の薬物溶出(10分）において最も高い溶解度を示し，2時間後も高い過飽和状態が維持されていた．DIPに関しては，HPMCAS固体分散体の初期溶出は優れていたが，その後速やかに再結晶して薬物溶解濃度が低下し，過飽和状態が維持されなかった．全般的に，合成ポリマーよりもヒプロメロース類の溶出改善性が，初期の溶出および過飴和維持の点において優れていることが示されたが，特にHPMCPにおいて過飽和が保たれていることが分かった．これはおそらく，他の二薬物と比較してDIPの塩基性が強いため，カルボキシル基の解離度の高いCB基を有するHPMCPの方が，HPMCASよりも水素結合による相互作用が強く，薬物の再結晶抑制効果が機能したと考えられる．」（第２１８ページ右欄第１４行～第２１９ページ左欄第２７行）

コ 甲１０に記載された事項

試験成績書（Merck社が発行するＭＯＷＩＯＬＴＭ4－88の分析証明書（Certificate of Analysis））

「

［図：0001403622000009.jpg］

［図：0001403622000010.jpg］

［図：0001403622000011.jpg］

［図：0001403622000012.jpg］

［図：0001403622000013.jpg］

」

サ 乙１に記載された事項

タイプ４－８８の酢酸ナトリウム含有量に関する実験成績証明書

「

［図：0001403622000014.jpg］

［図：0001403622000015.jpg］

」

（２）対比・判断

ア 本件特許発明１について

本件特許発明１と甲１発明とを対比する。

甲１の（１）ア （ａ１）に、「HMEにより部分加水分解したPVOHグレード（水酸基化度(DH):33－88%）を処理し、固体分散体の形成により部分加水分解したPVOHグレードを難水溶性薬物(HCTおよびCEL)の放出速度を向上させるための経口即放性製剤用担体として評価することである。」と記載されているように、甲１発明の「経口即放性製剤用担体」は、難水溶性薬物と共に「固体分散体」を形成するものでもあるから、本件特許発明１の「固体分散体用基剤」に相当する。そして、甲１発明の「経口即放性製剤用担体」は、「部分加水分解したポリビニルアルコール（PVOH）」のみからなるものであるから、甲１発明は、本件特許発明１の「前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して１００重量％である」事項を充足する。

甲１発明の「酢酸ビニルとビニルアルコールの共重合体で、酢酸ビニルの重合後に部分加水分解（水酸化ナトリウムの存在下）したポリビニルアルコール（PVOH）」の「水酸基化度」８８％とは、当業者の技術常識を参酌すると、「ケン化度」８８モル％を意味すると解されるから、甲１発明の「酢酸ビニルとビニルアルコールの共重合体で、酢酸ビニルの重合後に部分加水分解（水酸化ナトリウムの存在下）したポリビニルアルコール（PVOH）」は、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂」に相当し、甲１発明は、本件特許発明１の「前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％」である事項を充足する。

また、甲１発明の「酢酸ビニルとビニルアルコールの共重合体で、酢酸ビニルの重合後に部分加水分解（水酸化ナトリウムの存在下）したポリビニルアルコール（PVOH）」の「Ｍｗが９２８８１g/mol」は、モノマーであるビニルアルコールの分子量が４４．０５、酢酸ビニルの分子量が８６．０９で、水酸基化度が８８％であるから、ビニルアルコール単位８８モル％、酢酸ビニル単位１２モル％であることより、「平均重合度が１８９０」となる。 よって、甲１発明は、本件特許発明１の「前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００」である事項を充足する。

そうすると、両者は、以下の＜一致点＞で一致し、以下の相違点で相違する。

＜一致点＞

ポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％であり、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００であり、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して１００重量％である固体分散体用基剤。

＜相違点１－１＞

ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量について、本件特許発明１が「０．５重量％以下」であるのに対し、甲１発明はその点が不明である点

そこで、＜相違点１－１＞について検討する。

甲１には、ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量について、「０．５重量％以下」とすることは記載も示唆もされていない。

よって、当該点は実質的な相違点であり、本件特許発明１は、甲１発明ではない。

ついで、当該相違点の容易想到性について検討する。

本件特許発明１は、本件特許明細書の段落【０００９】等より、「薬物の溶出率に優れ、更に着色の小さい固体分散体を得るための固体分散体用基剤を提供すること」を課題とするものである。そして、本件特許発明１は、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、上記課題、すなわち「薬物の溶出率に優れ、更に着色の小さい固体分散体を得ることができる」ものである。

一方、甲１には、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、「薬物の溶出率に優れ、更に着色の小さい固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされていない。

また、ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量に関し、甲２の段落[0040] に、「未変性ＰＶＡ粉体には、ケン化時に用いるアルカリ触媒に由来する酢酸のアルカリ金属塩が含まれている。アルカリ金属塩の含有量は、未変性ＰＶＡ粉体に対して通常０．００１～２質量％、好ましくは０．００５～１質量％であり、更に７好ましくは０．０１～０．１質量％である。」と記載され、甲４に、「ポリビニルアルコール系ポリマー中の酢酸ナトリウムの含有率が０．１重量％を越える程度に多い場合には、該ポリビニルアルコール系ポリマーの着色、分解を促進する傾向があるし、また酢酸ナトリウム含有率が０．００５重量％を下まわる程度に少なくなると、本発明の効果は極めて小さいものとなるのでこの場合もまた、該ポリビニルアルコール系ポリマーの熱劣化を防止することができない。」（第５欄第１６～２４行）と記載され、甲７の段落[0007] に、「特に電子材料分野、医療材料分野で用いる場合には出来得る限りナトリウム成分を減らす若しくは除去した製品が望まれている。」と記載され、さらに、甲８の段落【００１４】に「かかるポリビニルアルコール系樹脂はフイルムの着色防止、強度低下防止のために樹脂中に含有される酢酸ナトリウムの量を０．８重量％以下、好ましくは０．５重量％以下に調整するのが有利である。」と記載されている。

しかしながら、甲４及び甲８では、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量を少なくすることにより、ポリマーの着色を小さくすること」について記載されているにとどまり、申立人の提出したいずれの証拠にも、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、特に「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについては記載も示唆もされていない。

そうすると、甲１発明において、「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ように、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とする動機付けはない。

よって、当該相違点に係る事項は、甲１発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものではない。

また、本件特許発明１の「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」という効果は、甲１及び甲１ないし甲１０から予測し得るものではない。

したがって、本件特許発明１は、甲１に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

イ 本件特許発明２及び３について

本件特許発明２及び３は、請求項１を直接引用するものであり、本件特許発明１の発明特定事項を全て有するものであるから、本件特許発明１と同様の理由で、本件特許発明２及び３は甲１に記載された発明とはいえないし、また、甲１に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

（３）申立人の主張について

ア 申立人の主張

申立人は、令和４年１２月９日付け意見書において、以下の主張を行っている。

（ア）主張ア 「取消理由通知における、相違点１－１「カルボン酸金属塩の含有量が０．８重量％以下」が実質的な相違点でないとするご指摘に対し、特許権者は、「Mowiol 4-88」の4ロットの酢酸ナトリウム含有量について測定し、「０．８１～０．９２重量％」であったとする結果（乙第1号証）を示し、「カルボン酸金属塩の含有量が０．８重量％以下」を充足しない旨を説明しています。

しかし、当該実験結果は、全く信ぴょう性がないものと言わざるを得ません。」（第１ページ下から第３～８行）

（イ）主張イ 「今般新たに提出します、甲第１０号証（甲１０)は、「Mowiol□4-88」の試験成績書（分析証明書、Certificate of Analysis)として製造販売者たるメルク(MERCK)のロゴを有するホームページ［同ホームページのシグマアルドリッチはメルクのグループ・関連会社であり、「Mowiol□4-88」を試薬レベル（少量）のものとして販売］から検索できるものですが、強熱残分(RESIDUE ON IGNITION)の仕様（規格、SPECIFICATION)として「＜5%」が、強熱残分の実測値(RESULT)として乙１に記載のすべてのロット番号のもの（すなわち、STBJ1234、STBJ8596、STBJ7986、STBH4727)が記載されています。

ここで、強熱残分(RESIDUE ON IGNITION)は、試料に硫酸(H2SO4)を加えて強熱した後、残留する物質の質量です。・・・

そうすると、試料中に、酢酸ナトリウム(CH3COONa)が含まれていれば硫酸ナトリウム(Na2SO4)として強熱残分が測定されることになります。

より具体的には、ナトリウム量としては、CH3COONa (Mw : 82.03) ：Na2SO4(Mw : 142.04)＝１：２の関係にあるので、仮に強熱残分が1.00重量％であった場合、1.OO×82.03/（142.04×1/2）の計算式から、酢酸ナトリウムは概ね1.15重量％と算出できます。

つまり、強熱残分がすべて酢酸ナトリウムに由来する場合、酢酸ナトリウムの含有割合は、強熱残分×1.15重量％で表されることになります。

ポリビニルアルコールにおいて酢酸ナトリウム以外の強熱残分は、通常想定できないため、「強熱残分」≒硫酸ナトリウム量として測定される「酢酸ナトリウム」と解釈できますし、万が一「≒」と言えないようなケースがあるとしても、酢酸ナトリウムは必ず硫酸ナトリムとして「強熱残分」に含まれるわけですから、酢酸ナトリウムの含有量は、その「最大値」において、強熱残分×1.15重量％ということになります。

つまり、「ＭＯＷＩＯＬ4－88」は、その「強熱残分」量として「０．５重量％以下」、ひいては、酢酸ナトリウム量がいくら含まれていても最大で「０．５７５重量％」（0.5×l.15) までとするものが推奨・販売されている（入手できる）という事実があり、しかも、その実測値は、いずれも明らかに酢酸ナトリウム量として０．５重量％を明らかに下回るものとなります。」（第２ページ第６行～第３ページ第８行）

（ウ）主張ウ 「もし万が一仮に、特許権者による測定値（乙１)を信用され、「0.5重量％以下」を充足することをご認定されないとしましても・・・ポリビニルアルコールとしてカルボン酸金属塩の含有量が「0.5重量％以下」 のものを使用する動機は十分にありますし、そのことによる効果も何ら予想外でないか（本件発明の効果たる着色(ＹＩ)低減効果が酢酸ナトリウムの含有量を低減することにより得られることは周知、また本件発明の効果たる「溶出率の向上」が架橋によるものであれば酢酸ナトリウムの含有量を低減することにより当該効果が得られることは周知）又は本件発明全体（例えば「0.5重量％以下全体」や「薬物全体」)において得られるものでもありません。」（第４ページ第２～１３行）

イ 申立人の主張の検討

そこで、上記主張について検討する。

（ア）主張アについて

乙１は、「１.実験の目的」として、「甲１に開示されているポリビニルアルコール「タイプ4-88」の酢酸ナトリウムの含有量が、本件特許発明で規定したカルボン酸金属塩の含有量に包含されないことを確認することを目的として、実験を行った。」もので、「５．実験内容」としては、「Merck KGaA社製のポリビニルアルコール（タイプ4-88)を４ロット用いて、ポリビニルアルコールにおけるカルボン酸金属塩（酢酸ナトリウム）の含有量を、本件特許明細書の段落【００８４】の２段落目に記載の方法にて測定した。各ロットにおいて、２サンプルずつ測定を行った。」ものである。

そして、以下の結果が得られている。

「 ロット名 サンプル 酢酸ナトリウム

ロット番号STBJ1234 サンプル１ ０．８７重量％

サンプル２ ０．８８重量％

ロット番号STBJ8596 サンプル１ ０．８９重量％

サンプル２ ０．９１重量％

ロット番号STBJ7986 サンプル１ ０．９１重量％

サンプル２ ０．９２重量％

ロット番号STBH4727 サンプル１ ０．８１重量％

サンプル２ ０．８３重量％」

乙１によれば、「タイプ4-88」を４ロット用いて、ポリビニルアルコールにおけるカルボン酸金属塩（酢酸ナトリウム）の含有量を、本件特許明細書の段落【００８４】の２段落目に記載の方法にて測定しているところ、その含有量は、０．８１～０．９２重量％の範囲にあり、いずれも０．５重量％を超えている。

そして、甲１発明の「タイプ4-88」の「PVOH」はMerck, Darmstadt, Germanyから入手されたものであるところ、乙１記載の「タイプ4-88」の「PVOH」はMerck KGaA社製のもので、入手先名が完全に同一ではないものの、両者とも「Merck」という同じ企業グループを冠しており、製品名が「タイプ4-88」と同じであることから、乙１記載の「タイプ4-88」は、甲１発明の「タイプ4-88」と同じものと解するのが相当である。

よって、乙１に示された実験結果は信ぴょう性がないものとはいえず、申立人の主張を首肯することができない。

（イ）主張イについて

本件特許発明１の「カルボン酸金属塩の含有量」は、本件特許明細書の段落【００８４】【００８５】に記載されるとおり、中和に要した０．１Ｎ－ＨＣｌ量から算出されるものである。また、段落【００８５】の記載から、加熱は水に溶解させるための昇温である。

一方、申立人の甲１０に基づくカルボン酸金属塩の含有量は、強熱残分を酢酸ナトリウム量に換算したもので、本件特許発明と異なる方法で測定したものであるため、本件特許発明におけるカルボン酸金属塩の含有量の数値を表すものではない。

よって、申立人の主張は首肯することができない。

（ウ）主張ウについて

上記（２）アで説示したように、申立人の提出したいずれの証拠にも、「カルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされていない。特に、申立人が「本件発明の効果たる「溶出率の向上」が架橋によるものであれば酢酸ナトリウムの含有量を低減することにより当該効果が得られることは周知」と述べているが、申立人は、周知であることを示す証拠を何ら示していない。

よって、申立人の主張は首肯することができない。

（４）取消理由１及び申立理由１についてのむすび

したがって、本件特許発明１ないし３は、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものであるとはいえず、また、本件特許発明１ないし３は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるともいえないから、本件特許の請求項１ないし３に係る特許は、取消理由１及び申立理由１によっては取り消すことはできない。

II 取消理由（決定の予告）で採用しなかった申立理由について

１ 申立理由２（甲２に基づく新規性・進歩性）

（１）証拠に記載された事項等

ア 甲２に記載された事項及び甲２発明

（ア）甲２に記載された事項

上記I １（１）イに示したとおり。

（イ）甲２に記載された発明

甲２の請求の範囲には、「［請求項1］ ポリビニルアルコール微粒子の粒子表面から粒子内部に向かって０．８ｎｍの範囲のポリビニルアルコール分子のゴーシュ構造が２５モル％以上であるポリビニルアルコール微粒子。

・・・

［請求項8］ 請求項１～７のいずれか１項に記載のポリビニルアルコール微粒子を含有する医薬用結合剤。」について記載され、その実施態様である実施例１には、「ケン化度が８７．７モル％であり、４質量％水溶液の粘度は、４１．５ｍＰａ・ｓであり、平均重合度は２４００であるＰＶＡ乾燥粉末を浴比１０倍のメタノール中に投入して３時間攪拌した後、固液分離し、得られたＰＶＡ粉末（５０％粒子径５００μｍ、酢酸ナトリウム含有量（酢酸ナトリウム含有量は、ＰＶＡ粉体を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定することにより求めた）０．０５部）を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥して得られたＰＶＡ乾燥粉末」が記載されている。

そして、上記で得られたＰＶＡ乾燥粉末をＢＩミル（ミクロパウテック製）を用いて、目標の大きさになるまで衝突粉砕して得られたＰＶＡ微粒子（粉砕品）を１００部、メトフォルミンハイドロクロライドを１００部および結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製「ＰＨ１０２」）を７０部混合し、造粒装置（Ｇｅｍ Ｐｈａｒｍａ Ｍａｃｈｉｎｅｒｉｅｓ社製「Ｒａｐｉｄ Ｍｉｘｅｒ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ」）を用いて、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製「ＰＶＰ Ｋ ３０」）３０部を溶媒としてＩＰＡ（イソプロピルアルコール）／水＝５０／５０（質量比）に溶かして、適量加えて造粒し、Ｔｒａｙ ｄｒｙｅｒ（Ｂｏｍｂａｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ社製）を用いて、残留水分が２～４ｗ／ｗ％になるまで乾燥し造粒物を得、さらにこの造粒物と結晶セルロースＰＨ１０２を３０部、アエロジル３部、ステアリン酸マグネシウム１部を混合して、ロータリータブレットプレスを用いて楕円体の錠剤（縦１．９ｃｍ、横０．９ｃｍ、高さ０．５ｃｍ）を作製している。

ＰＶＡ微粒子と共に配合して錠剤を形成している上記「メトフォルミンハイドロクロライド」は「血糖降下剤」である「医薬」であり、上記「結晶セルロース」は「賦形剤」である。

そうすると、甲２には、上記実施例１のＰＶＡ乾燥粉末を含有する「医薬用結合剤」について記載されているといえるから、以下の発明が記載されていると認められる。

「ケン化度が８７．７モル％であり、４質量％水溶液の粘度が４１．５ｍＰａ・ｓであり、平均重合度は２４００であるＰＶＡ（ポリビニルアルコール）乾燥粉末を浴比１０倍のメタノール中に投入して３時間攪拌した後、固液分離し、得られたＰＶＡ粉末（５０％粒子径５００μｍ、酢酸ナトリウム含有量（酢酸ナトリウム含有量は、ＰＶＡ粉体を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定することにより求めた）０．０５部）を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥して得られたＰＶＡ乾燥粉末を含有する医薬用結合剤」（以下、「甲２発明」という。）

（２）対比・判断

ア 本件特許発明１について

本件特許発明１と甲２発明とを対比する。

甲２発明の「ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）」は、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂」に相当する。

甲２発明の「ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）」のケン化度が「８７．７モル％」は、本件特許発明１の「前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％」を充足する。また、甲２発明の「ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）」の「平均重合度が２４００」は、本件特許発明１の「前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００」を充足する。

また、甲２発明の「医薬用結合剤」は、本件特許発明１の「固体分散体用基剤」と「剤」である限りにおいて一致する。

そうすると、両者は、以下の＜一致点＞で一致し、以下の相違点で相違する。

＜一致点＞

ポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％であり、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００であり、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、剤全体に対して１００重量％である剤。

＜相違点２－１＞

剤が、本件特許発明１が「固体分散体用基剤」であるのに対し、甲２発明は「医薬用結合剤」である点

＜相違点２－２＞

ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が、本件特許発明１は「０．５重量％以下」であるのに対し、甲２発明は「０．０５部」である点

そこで、＜相違点２－１＞について検討する。

甲９に、「一般には，薬物が非晶化し不活性担体（キャリヤ）中に分子レベルで分散している状態の固体を示しており，非晶化(amorphous)固体分散体とも表現される．」と記載されているように、固体分散体用基剤とは、「薬物が非晶化し不活性担体（キャリヤ）中に分子レベルで分散させる機能を奏する剤」である。そして、甲２発明は「医薬用結合剤」であり、「固体分散体用基剤」とは作用機能が異なるものである。

そうすると、当該点は実質的な相違点である。

ついで、当該相違点の容易想到性について検討する。

甲２発明は「医薬用結合剤」であり、「固体分散体用基剤」とは作用機能が異なるものである。

そうすると、甲２発明である「医薬用結合剤」を「固体分散体用基剤」とする動機付けはない。

よって、当該相違点に係る事項は、甲２発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものではない。

ついで、＜相違点２－２＞について検討する。

甲２は、「ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）」の酢酸ナトリウムの含有量が、「０．０５部」であるところ、当該「部」とは、生成されたの「ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）」（酢酸ビニル１０００部×６５％（重合率）６５０部に対するものか、１００部に対するものか、１部に対するものか不明である。

ところで、甲２の段落[0040]に、「未変性ＰＶＡ粉体には、ケン化時に用いるアルカリ触媒に由来する酢酸のアルカリ金属塩が含まれている。アルカリ金属塩の含有量は、未変性ＰＶＡ粉体に対して通常０．００１～２質量％、好ましくは０．００５～１質量％であり、更に好ましくは０．０１～０．１質量％である。」と記載されている。

しかしながら、上記で説示したように、甲２をはじめ、申立人の提出したいずれの証拠にも、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、特に「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされておらず、本件特許発明１の「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」という効果は、甲２及び甲１ないし甲１０から予測し得るものではなく、格別顕著なものである。

したがって、本件特許発明１は、甲２に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

イ 本件特許発明２及び３について

本件特許発明２及び３は、請求項１を直接引用するものであり、本件特許発明１の発明特定事項を全て有するものであるから、本件特許発明１と同様の理由で、本件特許発明３は、甲２に記載された発明とはいえないし、本件特許発明２及び３は、甲２に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

（３）申立人の主張について

申立人は、申立書において、以下の主張を行っている。

「甲２発明が、厳密には「固体分散体」とは言えないとの認定がなされたとしても、甲２で想定している「結合剤」用途を想定したとき、甲２において、広範な分散体を含む「固体分散体」とも言える態様で、結合剤を「固体分散体」と言える態様にて使用することは容易に想定できたことである。

例えば、甲２では、前記のように、実施例を含めて、湿式造粒を想定しているが、この湿式造粒において、ポリビニルアルコール系樹脂が溶融ないし溶解する形態にて造粒される場合は容易に想定されるし、その他の造粒方法（例えば、[００７４]では乾式造粒等も想定している）においても同様のことが言える。・・・

そうすると、本件発明１及び３は、仮に新規性を有するとしても、甲２発明（さらにはその他の証拠に記載された発明）に基づいて容易に想到できたものであり、進歩性を欠如する。

そして、本件発明２もまた、甲発明（さらにはその他の証拠に記載された発明）に基づいて容易に想到できたものであり、進歩性を欠如する。」（申立書第４４～４５ページ）

そこで、申立人の上記主張について検討するに、上記（２）でも説示したように、甲２発明は「医薬用結合剤」であり、「固体分散体用基剤」とは作用機能が異なるものである。

そうすると、甲２発明である「医薬用結合剤」を「固体分散体用基剤」とする動機付けはない。

よって、申立人の主張は首肯することができない。

（４）申立理由２についてのむすび

したがって、本件特許発明１及び３は、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものであるとはいえず、また、本件特許発明１ないし３は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるともいえないから、本件特許の請求項１ないし３に係る特許は、申立理由２によっては取り消すことはできない。

２ 申立理由３（甲３に基づく進歩性）

（１）証拠に記載された事項等

ア 甲３に記載された事項及び甲３発明

（ア）甲３に記載された事項

上記I １（１）ウに示したとおりである。

（イ）甲３に記載された発明

甲３の請求項１には、「ポリビニルアルコール系共重合体からなる固体分散体用基剤。」について記載され、その実施態様である実施例１には、「固体分散体用基剤としてはＰＯＶＡＣＯＡＴ ＴｙｐｅＦ（大同化成工業社製；平均分子量約４０，０００；平均粒子径１２５μｍ；以下、ＰＯＶＡと称することがある）を使用した。」ことが記載されている。

そこで、甲３の実施例１に着目すると、以下の発明が記載されていると認められる。

「ポリビニルアルコール系共重合体であるＰＯＶＡＣＯＡＴ ＴｙｐｅＦ（大同化成工業社製；平均分子量約４０，０００；平均粒子径１２５μｍ）からなる固体分散体用基剤」（以下、「甲３発明」という。）

（２）対比・判断

ア 本件特許発明１について

本件特許発明１と甲３発明とを対比する。

甲３発明の「ポリビニルアルコール系共重合体であるＰＯＶＡＣＯＡＴ ＴｙｐｅＦ（大同化成工業社製）」は、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂」に相当する。

甲３発明の「固体分散体用基剤」は、本件特許発明１の「固体分散体用基剤」に相当する。

また、甲３発明の「固体分散体用基剤」は、甲３発明の「ポリビニルアルコール系共重合体であるＰＯＶＡＣＯＡＴ ＴｙｐｅＦ（大同化成工業社製）」のみからなるものであるから、本件特許発明１の「前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、剤全体に対して１００重量％」である事項を充足する。

そうすると、両者は、以下の＜一致点＞で一致し、以下の相違点で相違する。

＜一致点＞

ポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、剤全体に対して１００重量％である固体分散体用基剤。

＜相違点３－１＞

ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が、本件特許発明１は「０．５重量％以下」であるのに対し、甲３発明はその点不明である点

＜相違点３－２＞

ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が、本件特許発明１は「８０～９５モル％」であるのに対し、甲３発明はその点不明である点

＜相違点３－３＞

ポリビニルアルコール系樹脂について、本件特許発明１は「平均重合度が２００～２５００」であるのに対し、甲３発明は「平均分子量約４０，０００」である点

そこで、＜相違点３－１＞について検討する。

上記I の１（２）で説示したように、甲３をはじめ、申立人の提出したいずれの証拠にも、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、特に「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされていない。

そうすると、甲３発明において、「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ように、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とする動機付けはない。

よって、当該相違点に係る事項は、甲３発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものではない。

また、本件特許発明１の「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」という効果は、甲３及び甲１ないし甲１０から予測し得るものではない。

したがって、本件特許発明１は、他の相違点を検討するまでもなく、甲３に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

イ 本件特許発明２及び３について

本件特許発明２及び３は、請求項１を直接引用するものであり、本件特許発明１の発明特定事項を全て有するものであるから、本件特許発明１と同様の理由で、本件特許発明２及び３は、甲３に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

（３）申立人の主張について

申立人は、申立書において以下の主張を行っている。

「ポリビニルアルコール系樹脂における酢酸ナトリウムの含有量については、前記(A1)や（B1)において詳述したように、「０．８重量％以下」のものは必然といえる程の広範なものであるし、万が一仮にそうでないとしても、甲３において前提となる固体分散体においても当然に要求される、着色、分割、架橋、耐熱性の低下等を抑制する等の観点（周知課題を改善する観点）で、酢酸ナトリウムの含有量が「０．８重量％以下」を充足するポリビニルアルコール系共重合体を使用する動機もまた、極めて強い。

そして、これらの相違等により得られる格別な効果も無い。

すなわち、平均重合度及びケン化度については、その相違による効果の差は本件明細書には何ら示されていないし、酢酸ナトリウム濃度による効果も容易に想到できたものであるか、本件発明全体において奏するものでもない。」（申立書第４６ページ）

そこで、申立人の上記主張について検討するに、上記（２）でも説示したように、甲３をはじめ、申立人の提出したいずれの証拠にも、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、特に「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされていない。

よって、申立人の主張は首肯することができない。

（４）申立理由３についてのむすび

したがって、本件特許発明１ないし３は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるともいえないから、本件特許の請求項１ないし３に係る特許は、申立理由３によっては取り消すことはできない。

３ 申立理由４（甲４に基づく進歩性）

（１）証拠に記載された事項等

ア 甲４に記載された事項及び甲４発明

（ア）甲４に記載された事項

上記I １（１）エに示したとおりである。

（イ）甲４に記載された発明

甲４の実施例５には、「ポリ酢酸ビニルをメタノール溶液中、苛性ソーダを用いて公知の方法でケン化し、母液分離後、粉砕し、メタノールで洗浄後、風乾してポリビニアルコール（ケン化度９８．５モル％、重合度１７００）のチップを作成した。

該チップ１００部を水２００部に溶解して水溶液とし、該水溶液に、酢酸０．２部を添加し該チップ中に残存していた苛性アルカリを中和して酢酸ナトリウムとし、次いで２５°Ｃにおけるｐｋａが前記した○２式を満足するリン酸（酸基がすべて遊離状態のもの）０．０４部を添加して、リン酸のｐｋｌに相当する酸基を酢酸ナトリウムと反応せしめた。

かくして、実質的に、酢酸、酢酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを含有するポリビニルアルコールの水溶液をシャーレ上に流延して風乾後ミキサーで粉砕して、チップを作成し、次いで８０℃、１６時間、熱風循環式乾燥器で乾燥した。

該ポリビニルアルコール中の酢酸含有率は０．１４１３重量％、酢酸ナトリウム含有率は０．０３６４重量％（α値３．８８、リン酸二水素ナトリウムの含有率は０．０４５８重量％であった。」ことが記載されている。

そこで、甲４の実施例５のポリビニアルコールのチップに着目し、上記下線部を整理すると以下の発明が記載されていると認められる。

「ケン化度９８．５モル％、重合度１７００、酢酸ナトリウム含有率０．０３６４重量％であるポリビニアルコールのチップ」（以下、「甲４発明」という。）

（２）対比・判断

ア 本件特許発明１について

本件特許発明１と甲４発明とを対比する。

甲４発明の「ポリビニルアルコール」は、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂」に相当する。

甲４発明は、「ポリビニルアルコール」の酢酸ナトリウム含有率は０．０３６４重量％であることから、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が、０．５重量％以下」である事項を充足する。

また、甲４発明は、「ポリビニルアルコール」の重合度が１７００であることから、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００」である事項を充足する。

そうすると、両者は、以下の＜一致点＞で一致し、以下の相違点で相違する。

＜一致点＞

ポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

カルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００である、ポリビニルアルコール系樹脂。

＜相違点４－１＞

本件特許発明１は、「固体分散体用基剤」であり、「ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して１００重量％である」のに対し、甲４発明はそのような特定がされていない点

＜相違点４－２＞

ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が、本件特許発明１は「８０～９５モル％」であるのに対し、甲４発明は「９８．５モル％」である点

そこで、＜相違点４－１＞について検討する。

甲４（第７欄第３４～３９行）には、ポリビニアルコールの用途として、成型物等に成型されるほか、塗料などの各種処理剤等に使用することができることは記載されているものの、固体分散体が用いられる、薬物を含有する製剤に用いることは記載されていない。

また、上記I の１（２）で説示したように、甲４をはじめ、申立人の提出したいずれの証拠にも、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、特に「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされていない。

そうすると、甲４発明を「固体分散体用基剤」とする動機付けはない。

よって、当該相違点に係る事項は、甲４発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものではない。

また、本件特許発明１の「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」という効果は、甲４及び甲１ないし甲１０から予測し得るものではない。

したがって、本件特許発明１は、他の相違点を検討するまでもなく、甲４に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

イ 本件特許発明２及び３について

本件特許発明２及び３は、請求項１を直接引用するものであり、本件特許発明１の発明特定事項を全て有するものであるから、本件特許発明１と同様の理由で、本件特許発明２及び３は、甲４に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

（３）申立人の主張について

申立人は、申立書において、以下の主張を行っている。

「甲４は、ポリビニルアルコール系ポリマーが種々の用途に使用され、その中で溶融成形を主たる用途として想定しているし、ポリビニルアルコール系ポリマーは、従来より、溶融法による固体分散体用の基剤として汎用である［甲１ (「１.はじめに」等）、甲３(【０００７】等）］。

また、医薬用途において、酢酸ナトリウム含量の少ないポリビニルアルコール系樹脂が好適に使用されることも周知である（甲７の【０００７】等）。

さらに、前記（Ｂ３）においても説明したように、固体分散体用基剤として使用するポリビニルアルコール系樹脂として、ケン化度として、８８モル％といったケン化度のものが好ましいことも周知である（甲１)。

その他、甲２の[OO43]や実施例（さらには甲６の【００１８】)においても記載されているように、そもそも、医薬用途等に使用するポリビニルアルコール系樹脂のケン化度として、「８０～９５％」程度のものは極めて一般的な汎用のものであるという事情もある。

そうすると、溶融成形を主として想定する甲４において、ポリビニルアルコール系ポリマーを、医薬用途で、かつ溶融処理を経る固体分散体用途に適用することは容易に想到できることであるし、その際、ケン化度として「８８モル％」のようなものを使用することも容易に想到できることである。」（申立書第４６～４７ページ）

そこで、申立人の上記主張について検討する。

甲４発明のポリビニルアルコールが、成型方法として溶融成形を想定しているものの、実際の製品の用途は多岐にわたるものであるし、溶融成形すれば、必ず固体分散体用の基剤となるものでもない。

そして、上記（２）で説示したように、甲４をはじめ、申立人の提出したいずれの証拠にも、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、特に「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされていない以上、仮に、ポリビニルアルコール系ポリマーが固体分散体用の基剤として汎用のものであっても、甲４発明を「固体分散体用基剤」とする動機付けは乏しいものである。

よって、申立人の主張は首肯することができない。

（４）申立理由４についてのむすび

したがって、本件特許発明１ないし３は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるとはいえないから、本件特許の請求項１ないし３に係る特許は、申立理由４によっては取り消すことはできない。

４ 申立理由５（甲５に基づく進歩性）

（１）証拠に記載された事項等

ア 甲５に記載された事項及び甲５発明

（ア）甲５に記載された事項

上記I １（１）オに示したとおりである。

（イ）甲５に記載された発明

甲５の実施例１には、

「[ポリビニルアルコール系樹脂の製造例]

攪拌機、還流冷却管、窒素導入管、温度計、圧力計を備えた反応器を窒素置換した後、脱酸素した酢酸ビニルモノマー２８００質量部、メタノール８００質量部を仕込み、攪拌下で昇温を開始し内温が６０℃となったところで、別途メタノール５０質量部に開始剤としての２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）１重量部を溶解させて調製した開始剤溶液を添加して重合を開始した。６０℃で５時間重合した後、冷却して重合を停止した。このときの重合溶液中の固形分濃度は５５．１％であった。得られた重合溶液を、塔内に多孔板を多段数有する脱モノマー塔に供給しつつ、塔下部よりメタノール蒸気を吹き込んで、重合溶液をメタノール蒸気と接触させることにより、未反応の酢酸ビニルモノマーを除去した。この酢酸ビニルモノマーを除去後のポリ酢酸ビニル－メタノール溶液の固形分濃度は４２％であった。このポリ酢酸ビニル－メタノール溶液の温度を４０℃に保ち、水酸化ナトリウムを添加してケン化反応を行ってポリビニルアルコール樹脂を得た。ケン化反応終了時のポリビニルアルコール樹脂の形態は、溶媒のメタノールおよび副生成物の酢酸メチルを含有した固体状のゲルになっており、鹸化度は８８モル％、揮発分は５８％であった。また、副生成物である酢酸ナトリウムの含有量は、ポリビニルアルコール樹脂の固形分のうちの０．８％であった。このゲル状ポリビニルアルコール樹脂を３ｍｍ角の大きさに粉砕したものを洗浄用樹脂試料として供した。

[実施例１]

図２に示す装置の樹脂供給口２から、前記ポリビニルアルコール系樹脂の製造例で製造したゲル状ポリビニルアルコール樹脂からなる洗浄用樹脂試料を毎分２００ｇの速度で連続供給した。樹脂供給口２に入った洗浄用樹脂試料が樹脂排出口４から出て来るまでに要した時間は３０分であった。前記の樹脂試料の供給と並行して、洗浄液としてのメタノールを洗浄液注入口５から毎分５０ｇの流量で流して洗浄液排出口６から排出した。樹脂試料の供給開始から１時間後、樹脂排出口４から洗浄後の樹脂試料を採取し、ポリビニルアルコール中の酢酸ナトリウム量を測定したところ、洗浄前に０．８％であったものが０．３％にまで低下していることがわかった。」と記載されている。

そこで、甲５の実施例１のメタノール洗浄後のポリビニアルコール系樹脂に着目し、上記下線部を整理すると以下の発明が記載されていると認められる。

「鹸化度８８モル％、酢酸ナトリウムの含有量が０．３％であるポリビニルアルコール樹脂」（以下、「甲５発明」という。）

（２）対比・判断

ア 本件特許発明１について

本件特許発明１と甲５発明とを対比する。

甲５発明の「ポリビニルアルコール樹脂」は、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂」に相当する。

また、甲５発明は、「ポリビニルアルコール」の「鹸化度８８モル％」であることから、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％」である事項を充足する。

そして、甲５発明の「ポリビニルアルコール」の酢酸ナトリウム含有量「０．３％」は、甲５の段落【００４０】に、「以下の実施例および比較例において「部」および「％」は、特に断りのない限り質量基準を意味する。」と記載されており、当該値は「０．３重量％」となるため、甲５発明は、本件特許発明１の「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が、０．５重量％以下」である事項を充足する。

そうすると、両者は、以下の＜一致点＞で一致し、以下の相違点で相違する。

＜一致点＞

ポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

カルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％である、

ポリビニルアルコール系樹脂。

＜相違点５－１＞

本件特許発明１は、「固体分散体用基剤」であり、「ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、剤全体に対して１００重量％である」のに対し、甲５発明はそのような特定がされていない点

＜相違点５－２＞

前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が、本件特許発明１は「２００～２５００」であるのに対し、甲５発明はその点不明である点

そこで、＜相違点５－１＞について検討する。

上記I の１（２）で説示したように、甲５をはじめ、申立人の提出したいずれの証拠にも、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、特に「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされていない。

そうすると、甲５発明を「固体分散体用基剤」とする動機付けはない。

よって、当該相違点に係る事項は、甲５発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものではない。

また、本件特許発明１の「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」という効果は、甲５及び甲１ないし甲１０から予測し得るものではない。

したがって、本件特許発明１は、他の相違点を検討するまでもなく、甲５に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

イ 本件特許発明２及び３について

本件特許発明２及び３は、請求項１を直接引用するものであり、本件特許発明１の発明特定事項を全て有するものであるから、本件特許発明１と同様の理由で、本件特許発明２及び３は、甲５に記載された発明及び甲１ないし甲１０から当業者が容易に想到し得たものとはいえない。

（３）申立人の主張について

申立人は、申立書において、以下の主張を行っている。

「甲５は、ポリビニルアルコール系ポリマーが種々の用途に使用され、その中で溶融成形を主たる用途として想定しているし、ポリビニルアルコール系ポリマーは、従来より、溶融法による固体分散体用の基剤として汎用である［甲１ (「１.はじめに」等）、甲３(【０００７】等）］。

また、医薬用途において、酢酸ナトリウム含量の少ないポリビニルアルコール系樹脂が好適に使用されることも周知である（甲７の【０００７】等）。

さらに、固体分散体用基剤として使用するポリビニルアルコール系樹脂として、平均重合度２００～２５００を充足するものは周知である（甲１、甲３)。

その他、甲２の［００４１］や実施例（さらには、甲６の【００１７】、甲７の【００２３】等）においても記載されているように、そもそも、医薬用途等に使用するポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度として、「２００～２５００」程度のものは極めて一般的な汎用のものであるという事情もある。

そうすると、耐熱性の改善等のために酢酸ナトリウムを極力低減しようとする甲５において、ポリビニルアルコール系樹脂を、医薬用途で、かつ溶融処理を経る固体分散体用途に適用することは容易に想到できることであるし、その際、平均重合度として「２００～２５００」のようなものを使用することも容易に想到できることである。」（申立書第４７～４８ページ）

そこで、申立人の上記主張について検討する。

甲５発明のポリビニルアルコール樹脂が、成型方法として溶融成形を想定しているものの、甲５には、ポリビニルアルコール樹脂を用いる用途について何ら例示されていないし、一般に、ポリビニルアルコール樹脂は多岐にわたる用途に用いられるものであり、溶融成形すれば、必ず固体分散体用の基剤となるものでもない。

そして、上記（２）で説示したように、甲５をはじめ、申立人の提出したいずれの証拠にも、「ポリビニルアルコール系樹脂のカルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下」とすることにより、特に「薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことについて記載も示唆もされていない以上、ポリビニルアルコール系ポリマーが固体分散体用の基剤として汎用のものであっても、甲５発明を「固体分散体用基剤」とする動機付けは乏しいものである。

よって、申立人の主張は首肯することができない。

（４）申立理由５についてのむすび

したがって、本件特許発明１ないし３は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるとはいえないから、本件特許の請求項１ないし３に係る特許は、申立理由５によっては取り消すことはできない。

５ 申立理由６（サポート要件）

（１）サポート要件の判断基準

特許請求の範囲の記載が、サポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。

（２）特許請求の範囲の記載

本件特許の特許請求の範囲の記載は、上記第３のとおりである。

（３）発明の詳細な説明の記載

本件特許の発明の詳細の記載は次のとおりである。

「【背景技術】

【０００２】

経口投与用製剤の設計において、生物学的利用能（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を十分高く設計することが、有効性、安全性の面から重要視されている。

医薬品の生物学的利用能に影響を与える重要な因子の１つとして、薬物の溶解性が挙げられ、これ迄にも溶解性と消化管吸収の関係に関する多くの研究が行われている。特に難溶性薬物では、その溶解速度が吸収の律速段階となる事が知られている。難溶性薬物の溶解性を改善するための製剤方法としては、種々の方法が知られているが、特に注目されるものに固体分散体がある。

続きを表示（全41行）

固体分散体は、難溶性薬物が固体分散体用基剤（不活性担体）に固体状態で分散したものであり、その製造方法としては、溶媒法、溶融法および混合粉砕法（メカノケミカル法）等がある。

【０００３】

溶媒法は、薬物と担体である固体分散体用基剤の両方を溶解する有機溶媒に両者を溶解した後に溶媒を除去するか、または薬物を有機溶媒に溶解し、基剤中に分散させた後に溶媒を除去して固体分散体を製造する方法である。

【０００４】

溶融法は、薬物と固体分散体用基剤の融点降下を利用するものであり、両者を加熱して溶融させた後、これを冷却・固化・粉砕して固体分散体を得る方法や、薬物を比較的融点の低い水溶性高分子に加熱溶解させ、これを冷却・固化・粉砕して固体分散体を得る方法がある。

【０００５】

混合粉砕法は、難溶性薬物と固体分散体用基剤とを加熱せずにボールミルにより混合粉砕したり、ロール混合などにより混合粉砕して、難溶性薬物を非晶質化させ固体分散体を製造する方法である。

メカノケミカルとは機械的エネルギー（圧縮、剪断、摩擦）が物質の物理化学的性質に変化を起こす現象である。この方法では、機械的操作による格子欠陥、格子不整、比表面積・表面エネルギーの増大等の諸因子が固体の活性を向上させ、薬物の非晶質化促進、非晶質化した薬物の担体中への分散促進をもたらすものと考えられる。

【０００６】

従来から、特定の水溶解度を有する化合物及びイオン性又は非イオン性ポリマーを用いた固体分散体用基剤が検討されている（例えば、特許文献１参照。）。

特に近年では、ＰＶＡ系樹脂のガラス転移温度が高いことから薬物の非晶部の安定性が高くなることが期待され、ＰＶＡ系樹脂を用いることが検討されている。例えば、ＰＶＡ系共重合体からなる固体分散体用基剤が提案されている（例えば、特許文献２参照。）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【０００７】

【特許文献１】特表２０１０－５３６８４８号公報

【特許文献２】国際公開第２００８／１３３１０２号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【０００８】

しかしながら、特許文献１及び２に開示の固体分散体用基剤では、薬物の溶出率の点で不充分であり、更なる改良が望まれるものであった。

【０００９】

そこで、本発明ではこのような背景下において、薬物の溶出率に優れ、更に着色の小さい固体分散体を得るための固体分散体用基剤を提供することを目的とするものである。

【課題を解決するための手段】

【００１０】

しかるに、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、カルボン酸金属塩を少量ながら含有するＰＶＡ系樹脂を固体分散体用基剤として用いることにより、薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記＜１＞～＜５＞に関するものである。

＜１＞カルボン酸金属塩の含有量が０．８重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂を含有してなることを特徴とする固体分散体用基剤。

＜２＞前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％であることを特徴とする＜１＞に記載の固体分散体用基剤。

＜３＞前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００であることを特徴とする＜１＞又は＜２＞に記載の固体分散体用基剤。

＜４＞＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の固体分散体用基剤と薬物の混合物を溶融混練した後、冷却することを特徴とする固体分散体の製造方法。

＜５＞＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の固体分散体用基剤と薬物を含有する固体分散体。

【発明の効果】

【００１１】

本発明によれば、薬物の溶出率が高い固体分散体を得るための固体分散体用基剤を得ることができ、かかる固体分散体用基剤を用いた固体分散体では、生体が吸収可能である有効成分の量が増え、更には着色の小さい固体分散体が得られることとなり、大いに期待されるものである。

【００１２】

ここで、本発明においては、カルボン酸金属塩を少量ながら含有するＰＶＡ系樹脂を用いることを最大の特徴とするものである。

通常、市場から入手できるＰＶＡ系樹脂は、そのカルボン酸金属塩（一般的には酢酸ナトリウム）の含有量は１重量％を超えるようなものである。カルボン酸金属塩は、ＰＶＡ系樹脂の製造工程での副生成物であるが、ＰＶＡ系樹脂に含有させることにより溶融粘度を安定させることができたり、防腐効果が得られるといったメリットがあるため、必要以上にカルボン酸金属塩の含有量を少なくすることは行なわれていなかった。しかしながら、本発明の目的においては、上記のメリットも損なうことなく、着色もしにくく、薬物の溶出率の向上が図られた固体分散体が得られる固体分散体用基剤となることを見出したものである。」

「【発明を実施するための形態】

【００１３】

以下、本発明の固体分散体用基剤について更に詳しく説明する。

本発明の固体分散体用基剤は、カルボン酸金属塩の含有量が０．８重量％以下のＰＶＡ系樹脂を含有してなるものである。

続きを表示（全24行）

【００１４】

＜ＰＶＡ系樹脂＞

まず、ＰＶＡ系樹脂について説明する。

ＰＶＡ系樹脂は、ビニルエステル系モノマーを重合して得られるポリビニルエステル系樹脂をケン化して得られる、ビニルアルコール構造単位を主体とする樹脂であり、ケン化度相当のビニルアルコール構造単位とビニルエステル構造単位から構成される。

【００１５】

本発明で用いられるＰＶＡ系樹脂は、カルボン酸金属塩の含有量が０．８重量％以下である。

かかるカルボン酸金属塩のカルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミスチリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ソルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸等が挙げられ、中でも水への溶解性の点からギ酸、酢酸、プロピオン酸、カプリル酸が好ましく、特には酢酸が好ましい。

また、金属塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどの２価金属塩等が挙げられ、中でも使用量に対する効果が大きい点からアルカリ金属塩が好ましく、特にはナトリウム塩が好ましい。

具体的には、酢酸ナトリウムが最も好ましい。

【００１６】

本発明の固体分散体用基剤は、ＰＶＡ系樹脂に上記のカルボン酸金属塩が０．８重量％以下含有されるものであり、好ましくは０．４重量％以下、特に好ましくは０．２重量％以下である。かかる含有量が多すぎると本発明の効果が得られにくくなる。また、溶融粘度の安定性の点から含有量の下限値は０．０１重量％、特には０．０２重量％、更には０．０３重量％であることが好ましい。

【００１７】

カルボン酸金属塩の含有方法については、通常、ケン化時の副生成物として酢酸ナトリウムなどのカルボン酸金属塩が１．０～２．０重量％程度含有されるため、含有量を０．８重量％以下とするのに、メタノール等のアルコール系有機溶剤で洗浄する方法が好ましい。

【００１８】

また、本発明に用いられるＰＶＡ系樹脂のケン化度は８０～９５モル％であることが好ましく、８３～９３モル％であることがより好ましく、８５～９０モル％であることが更に好ましい。ＰＶＡ系樹脂のケン化度が低すぎても高すぎても、薬物の溶出率が低下する傾向がある。

なお、本発明において、ＰＶＡ系樹脂のケン化度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に準拠する方法で求められた値とする。

【００１９】

本発明に用いられるＰＶＡ系樹脂の平均重合度は、２００～２５００であることが好ましく、４００～１５００がさらに好ましく、３００～１０００が特に好ましい。

ＰＶＡ系樹脂の平均重合度が低すぎると、強度が低下し脆くなる傾向があり、平均重合度が高すぎると、融点が高くなり、溶融法で固体分散体を製造することが困難となる傾向がある。

なお、本発明において、ポリビニルアルコールの平均重合度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に準拠する方法で求めた平均重合度を用いるものとする。」

「【００２０】

ここで、本発明で使用されるＰＶＡ系樹脂の製造方法を更に詳しく説明する。

ＰＶＡ系樹脂は、例えば、ビニルエステル系モノマーを重合して得られたポリビニルエステル系重合体をケン化することにより得られる。

かかるビニルエステル系モノマーとしては、例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、経済性の点で酢酸ビニルが好適である。

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【００２１】

また、本発明の効果を阻害しない程度に、上記ビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマーを共重合させることもでき、このような共重合モノマーとしては、例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、α－オクテン、α－ドデセン、α－オクタデセン等のオレフィン類、３－ブテン－１－オール、４－ペンテン－１－オール、５－ヘキセン－１－オール、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン等のヒドロキシ基含有α－オレフィン類及びそのアシル化物などの誘導体、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類、その塩、モノエステル、あるいはジアルキルエステル等のエステル類、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等のニトリル類、ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類、エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類、その塩、アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ－ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２－ジアルキル－４－ビニル－１，３－ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル等のビニル化合物、酢酸イソプロペニル、１－メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、塩化ビニリデン、１，４－ジアセトキシ－２－ブテン、１，４－ジヒドロキシ－２－ブテン、ビニレンカーボネート、１，３－ジアセトキシ－２－メチレンプロパン、１，３－ジプロピオニルオキシ－２－メチレンプロパン、１，３－ジブチロニルオキシ－２－メチレンプロパン等のヒドロキシメチルビニリデンジアセテート等が挙げられる。かかる共重合モノマーの含有量は、重合体全量を基準として、通常１０モル％以下、好ましくは５モル％以下、特に好ましくは１モル％以下である。本発明においては安全性の点で、ビニルアルコール構造単位と未ケン化部分のビニルエステル構造単位のみからなる未変性ＰＶＡが好ましい。

【００２２】

上記ビニルエステル系モノマー及び共重合モノマーを重合するにあたっては特に制限はなく、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、分散重合、又は乳化重合等の公知の方法を採用することができるが、通常は溶液重合が行われる。

【００２３】

かかる重合で用いられる溶媒としては、通常、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール、ブタノール等の炭素数１～４の脂肪族アルコールやアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げられ、工業的にはメタノールが好適に使用される。

また、重合反応は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイルなどの公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒を用いて行われる。また、反応温度は、３５℃以上、公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒の沸点以下の範囲から選択される。

【００２４】

得られたポリビニルエステル系重合体は、次いで連続式又はバッチ式にてケン化される。かかるケン化にあたっては、アルカリケン化又は酸ケン化のいずれも採用できるが、工業的には重合体をアルコールに溶解してアルカリ触媒の存在下に行われるアルカリケン化が好適である。

アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール、ブタノール等の炭素数１～４の脂肪族アルコールが好ましく、中でもメタノールやエタノールがより好ましい。アルコール中の重合体の濃度は２０～６０重量％の範囲から選ばれる。また、必要に応じて、０．３～１０重量％程度の水を加えてもよく、更には、酢酸メチル等の各種エステル類やベンゼン、ヘキサン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の各種溶剤類を添加してもよい。

【００２５】

上記のアルカリ触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラートの如きアルカリ触媒を具体的に挙げることができ、かかる触媒の使用量はモノマーに対して１～１００ミリモル当量にすることが好ましい。

【００２６】

ケン化後、得られたＰＶＡ系樹脂を、洗浄液で洗浄する。洗浄液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、洗浄効率と乾燥効率の観点からメタノールが好ましい。

【００２７】

洗浄方法としては、バッチ式洗浄方法と連続式洗浄方法が挙げられ、通常はバッチ式洗浄方法が採用される。洗浄時の撹拌方式（装置）としては、スクリュー翼、リボンブレンダー、ニーダー等が挙げられる。

また、洗浄装置としては、円筒型洗浄装置、向流接触型洗浄装置、遠心分離洗浄装置などが挙げられる。

浴比（洗浄液の質量／ポリビニルエステル系重合体粒子の質量）は、通常、１～３０であり、特に２～２０が好ましい。浴比が大きすぎると、大きな洗浄装置が必要となり、コスト増につながる傾向があり、浴比が小さすぎると、洗浄効果が低下し、洗浄回数を増加させる傾向がある。

【００２８】

洗浄時の温度は、通常、１０～８０℃であり、特に２０～７０℃が好ましい。温度が高すぎると、洗浄液の揮発量が多くなり、還流設備を必要とする傾向がある。温度が低すぎると、洗浄効率が低下する傾向がある。洗浄時間は、通常、５分～１２時間であり、特に３０分～４時間が好ましい。洗浄時間が長すぎると、生産効率が低下する傾向があり、洗浄時間が短すぎると、洗浄が不十分となり、カルボン酸金属塩が多く残留する傾向がある。また、洗浄回数は、通常、１～１０回であり、特に１～５回が好ましい。洗浄回数が多すぎると、生産性が低下し、コストがかかる傾向がある。

【００２９】

洗浄されたポリビニルエステル系重合体ケン化物の粒子を連続式又はバッチ式にて熱風などで乾燥し、本発明で用いられるＰＶＡ系樹脂の粉体を得る。乾燥温度は、通常、５０～１５０℃であり、特に６０～１３０℃、殊に７０～１１０℃が好ましい。乾燥温度が高すぎると、ＰＶＡ系樹脂が熱劣化する傾向があり、乾燥温度が低すぎると、乾燥に長時間を要する傾向がある。乾燥時間は、通常、１～４８時間であり、特に２～３６時間が好ましい。乾燥時間が長すぎると、ＰＶＡ系樹脂が熱劣化する傾向があり、乾燥時間が短すぎると、乾燥が不十分となったり、高温乾燥を要したりする傾向がある。

【００３０】

乾燥後のＰＶＡ系樹脂の粉体中に含まれる溶媒の含有量は、通常、０～１０重量％であり、特に０．０１～５重量％、殊に０．１～１重量％とするのが好ましい。

【００３１】

かくして本発明で用いられるＰＶＡ系樹脂が得られ、これを含有することにより本発明の固体分散体用基剤となる。

本発明の固体分散体用基剤において、ＰＶＡ系樹脂の含有量は、固体分散体用基剤全体に対して２０重量％以上であることが好ましく、３０～９０重量％がより好ましく、４０～８０重量％が更に好ましい。かかる含有量が少なすぎると、薬物の非晶状態を維持できなくなる傾向がある。なお、ＰＶＡ系樹脂の含有量が多すぎると、薬物の含有量が少なくなり、薬効を発揮させるために投与する薬物の量が増加してしまう傾向がある。」

「【００３２】

また、本発明の固体分散体は、本発明の固体分散体用基剤と薬物を含有してなるものである。

＜薬物＞

次に、薬物について説明する。

続きを表示（全16行）

本発明の固体分散体に含有される薬物としては以下のものが挙げられる。

・・・

【００６０】

また、溶解性向上の観点から難溶性薬物が好ましく、そういった難溶性薬物としては、例えば、カルバマゼピン、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、フェナセチン、フェニルブタゾン、グリセオフルビン、アゾール系化合物、フェニトイン、二硝酸イソソルビット、ニトロフェニルピリジン系化合物などが挙げられる。ニトロフェニルピリジン系化合物はニトロフェニル基とピリジン環構造を有する難溶性化合物を包含する。ニトロフェニルピリジン系化合物としては、ピリジン環の２位～４位のいずれかにニトロフェニル基が結合した構造を有する化合物が好ましい。具体的な化合物としては、ニフェジピン、ニルバジピンなどが挙げられる。

【００６１】

上記の薬物の含有量は、バイオアベイラビリティーに応じて適宜調整される。薬物は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また薬物の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。

【００６２】

＜その他の添加剤＞

本発明の固体分散体には、本発明の効果を損なわない範囲において、各種添加剤を添加することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤及びコーティング剤などが挙げられる。

【００６３】

賦形剤としては、例えば、糖アルコール類、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類及びゼラチンなどから選ばれた１種又は２種以上の成分が用いられる。好ましい賦形剤としては糖アルコール類や糖類が挙げられる。

糖アルコール類としては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール及びマルチトールなどが挙げられる。糖類としては、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖及びオリゴ糖などが挙げられる。」

「【００７１】

＜固体分散体の製造方法＞

本発明の固体分散体の製造方法は、下記の方法等が挙げられる。

（ｉ）溶媒法：薬物と基剤を有機溶媒に溶解した後、その溶媒を除去する方法。

続きを表示（全92行）

（ｉｉ）溶融法：薬物と基剤を加熱溶融混練させた後、冷却固化させる方法。

（ｉｉｉ）混合粉砕法（メカノケミカル法）：圧縮、剪断、摩擦などの機械エネルギーを用いて、薬物を微細化または基剤へ分散させる方法。

上記の中でも、結晶制御の観点から（ｉｉ）の溶融法が好ましい。

以下に、溶融法について詳述する。

【００７２】

溶融法とは、薬物及び固体分散体用基剤の混合物を加熱処理し、必要に応じて加熱処理物の形態を調整（粉砕、粉末化、成形等）することによって固体分散体を得る方法である。

【００７３】

薬物及び本発明の固体分散体用基剤の混合物の加熱処理は、混合物全てを溶融する温度としてもよいし、両者の一部を溶融する温度としてもよいし、溶融に至らない場合でもその特性に応じて、薬物の一部又は全部が非晶質化する温度条件を選択することが出来る。

なお、溶融に至らない場合であっても、薬物の一部又は全部を非晶質化させることにより固体分散体を得ることができ、本発明においては、この場合も溶融法に含めることとする。

【００７４】

また、薬物及び固体分散体用基剤の混合物とは、溶融した固体分散体用基剤に薬物を配合する方法により得られる混合物や、固体分散体用基剤と薬物をドライブレンドした後に溶融混練する方法により得られる混合物などを含むものである。

【００７５】

加熱処理に使用される加熱手段は特に限定されるものではなく、当業者により利用可能な適宜の加熱手段を採用することができ、より具体的には、乾燥器、オイルバス、電気炉等による加熱、超音波照射による加熱、二軸式混練処理による加熱、単軸及び二軸溶融押出し処理（エクストルーダ）による加熱、マイクロ波照射による加熱などである。

【００７６】

加熱処理物の形態を調整する手段は特に限定されるものではなく、当業者により利用可能な適宜の手段を採用することができ、例えば、粉砕手段、成形手段等を採用することができる。成形手段としては、押出成形（例えば、単軸押出、二軸押出、多軸押出、ホットメルトカレンダー法）、射出成形（例えば、二軸エクストルーダー）、圧縮成形（例えば、打錠、造粒）などが例示される。

【００７７】

加熱処理による固体分散体の製造と固体分散体の形態の調整を同時に行う場合には、加熱手段を備えた加熱処理物の形態を調整する装置を採用すればよい。

【００７８】

加熱処理の温度は必ずしも加熱対象が溶融する温度は必要ではない。溶融温度よりも低い加熱温度で固体分散体を製造できることが知られており、本発明においても、なるべく低い温度で固体分散体を製造することによって、高温で分解、劣化等が起こる薬物も固体分散体とすることができる。通常、８０～２２０℃、好ましくは１２０～２００℃、より好ましくは１５０～２００℃である。なお、超音波照射は超音波を粉体混合物に当てるものであり、超音波照射による加熱の場合、超音波照射エネルギーは通常６００～２０００Ｊ、好ましくは７００～１８００Ｊ、より好ましくは８００～１３００Ｊである。このような装置としては、テクネア・エンジニアリング社製の超音波成形機ＵＳＴＭ／Ｌ２０などを使用することができる。かかる装置は、薬物、固体分散体用基剤及び必要に応じ添加剤の粉体混合物をかかる装置に備えられた臼内に充填し、この混合物に超音波を照射しつつ圧縮成形するものである。

【００７９】

また、二軸押出成形機、二軸エクストルーダー等には加熱手段を備えたものがあり、本発明における加熱処理としては、超音波照射しつつ圧縮成形する手段、加熱手段を備えた二軸押出成形機、加熱手段を備えた二軸エクストルーダーによる製造が好ましい。

【００８０】

かくして本発明の固体分散体用基剤を用いた固体分散体を得ることができ、得られる固体分散体は薬物の溶出率に優れ、着色の小さいものとなるのである。

【実施例】

【００８１】

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。

尚、例中「部」、「％」とあるのは、重量基準を意味する。

【００８２】

実施例１〔固体分散体用基剤の作製〕

還流冷却機、滴下漏斗、撹拌機を備えた反応缶に、酢酸ビニル２８０部、メタノール３００部、およびアゾビスイソブチロニトリル０．１０モル％（対仕込み酢酸ビニル）を仕込み、窒素気流下で撹拌しながら還流が開始するまで温度を上昇させ、還流が開始してから３０分後に酢酸ビニル７２０部を９．５時間等速で滴下させ重合を行った。滴下終了後、酢酸ビニルの重合率が９２％となった時点で、ｍ－ジニトロベンゼンを添加して重合を終了し、続いて、メタノール蒸気を吹き込む方法により未反応の酢酸ビニルモノマーを系外に除去し、酢酸ビニル重合体のメタノール溶液（樹脂分５３％）を得た。

【００８３】

続いて、上記メタノール溶液をさらにメタノールで希釈して、濃度５０％に調整してニーダーに仕込んだ。溶液温度を３５℃に保ちながら、水酸化ナトリウムの４％メタノール溶液を重合体中の酢酸ビニル構造単位１モルに対して６．０ミリモルとなる割合で加えてケン化を行った。ケン化が進行するとともにケン化物が析出し、粒子状となった時点で固液分離により濾別し、乾燥した。

得られたＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末のケン化度は、残存酢酸ビニルの加水分解に要するアルカリ消費量で分析を行ったところ、８８モル％であり、４％水溶液の粘度は、５．６ｍＰａ・ｓであり、平均重合度は６００であった。

【００８４】

上記で得られたＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末を浴比１０のメタノール中に投入して３時間撹拌し、洗浄した。その後、固液分離し、得られたＰＶＡ系樹脂の粉末を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥し、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末を得て、固体分散体用基剤とした。

酢酸ナトリウム含有量は、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定することにより求めた。酢酸ナトリウムの含有量は０．１％であった。

【００８５】

以下に中和滴定の方法を詳細に説明する。

まず、三角フラスコにＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末３．００ｇと水１００ｍｌを投入し、加熱撹拌溶解機に置き、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末が完全に溶解するまで加熱撹拌した。次に、空冷管を外し、３０分間放置し、ＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末中の残存溶剤を追い出し、室温まで冷却した。

得られたＰＶＡ系樹脂水溶液１００ｍｌと純水（空試験、基準色）１００ｍｌに、それぞれメチルオレンジを３滴滴下した。ＰＶＡ系樹脂水溶液のほうに０．１Ｎ－ＨＣｌを１滴ずつ滴下し、純水と同じ色を呈するまで滴定を続け、中和に要した０．１Ｎ－ＨＣｌ量から酢酸ナトリウムの量を算出した。

【００８６】

〔固体分散体の作製〕

上記の固体分散体用基剤４４部、薬物として、カルバマゼピン１１部を混合し、これを二軸混練機（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ社製 プラストグラフ）にて下記条件で溶融混練し、混練完了後に内部から溶融混練物を取り出し、室温で冷却して本発明の固体分散体を取得した。

【００８７】

（溶融混練条件）

スクリュー回転数：５０ｒｐｍ

設定温度 ：２００℃

予熱時間 ：３分

混練時間 ：５分

得られた固体分散体について、以下の評価を行った。

【００８８】

〔溶出率評価〕

溶出率測定は日本薬局方外医薬品規格第三部『カルバマゼピン細粒』に準拠し、溶出試験第２法に従って測定した。溶出率を算出するためにＵＶ吸光度計（紫外可視分光光度計、株式会社島津製作所製「Ｖ－５６０」）で吸光度を測定した。具体的には、撹拌翼付のガラス容器に水を９００ｍＬ投入し、上記で得られた固体分散体１．２ｇを投入後、撹拌し、１８０分後にサンプルを２０ｍＬ抜き取り、メンブランフィルター（ＤＩＳＭＩＣ ０．４５μｍ φ２５ｍｍ ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）でろ過し、そのうちの２ｍＬを採取し、更に５０ｍＬに希釈して測定サンプルとした。

【００８９】

また、別に、純度９８％以上で、既知のカルバマゼピン（和光純薬工業製）を１０５℃で２時間乾燥し、その約０．０２２ｇを量り、メタノール１０ｍＬに溶解し、水を加えて正確に１００ｍＬにした。この液４ｍＬを水で１００ｍＬに希釈し標準溶液とした。標準溶液と試料溶液と水をリファレンスとし、紫外可視吸光度測定法（紫外可視分光光度計、株式会社島津製作所製「Ｖ－５６０」）で波長２８５ｎｍの測定を実施し、吸光度Ａｔ、Ａｓを測定した。

【００９０】

カルバマゼピンの溶出率は以下の式で算出した。結果を表１に示す。

溶出率（％）＝（Ｗｓ／Ｗｔ）×（Ａｔ／Ａｓ）×（１／Ｃ）×９００

Ｗｓ：カルバマゼピン標準品の採取量（ｍｇ）

Ｗｔ：溶出率測定時のサンプル採取量（ｇ）

Ｃ：サンプル１ｇ中のカルバマゼピンの量（ｍｇ）

Ａｔ：試料の２８５ｎｍの吸光度（ａｂｓ．）

Ａｓ：カルバマゼピン標準溶液の２８５ｎｍの吸光度（ａｂｓ．）

【００９１】

〔着色評価〕

下記の条件にて、上記の固体分散体をプレート状にしてＹＩ（イエローインデックス）値を測定し、着色の評価をした。（プレート作製方法）

装置 ：ＮＳＦ－３７型単動圧縮成型機（株式会社神藤金属工業所製）

温度 ：２２０℃

予熱 ：８分

プレス時間 ：１０分

プレートサイズ：３０ｍｍ×５０ｍｍ×０．８ｍｍ

【００９２】

（ＹＩ測定条件）

装置 ：分光色差計 ＳＥ－６０００ （日本電色工業株式会社製）

測定方法 ：反射法

測定回数 ：２回

【００９３】

実施例２

実施例１において、ＰＶＡの洗浄浴比を５、洗浄時間を１時間にした以外は、実施例１と同様にして、同様に評価した。結果を表１に示す。

【００９４】

比較例１

実施例１において、ＰＶＡ系樹脂の洗浄工程を無くした以外は、実施例１と同様にして、同様に評価した。結果を表１に示す。

【００９５】

【表１】

［図：0001403622000016.jpg］

【００９６】

本発明の固体分散体用基剤を用いた固体分散体（実施例１及び２）においては、溶出率が高く、生物学的利用能に優れるものであった。一方、酢酸ナトリウム含有量の多い比較例１は、溶出率が低く、生物学的利用能が低いものであった。

また、本発明の固体分散体用基剤を用いた固体分散体においては、ＹＩ値が小さく着色の小さいものであった。一方、酢酸ナトリウム含有量の多い比較例１は、着色が大きいものであった。」

（４） サポート要件の判断

ア 本件特許発明の課題

本件特許明細書の段落【０００９】等によると、本件特許発明の解決しようとする課題（以下、「本件特許発明の課題」という。）は、「薬物の溶出率に優れ、更に着色の小さい固体分散体を得るための固体分散体用基剤」を提供することである。

イ 検討

（ア）発明の詳細な説明の一般的記載

本件特許明細書の段落【００１０】には、「しかるに、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、カルボン酸金属塩を少量ながら含有するＰＶＡ系樹脂を固体分散体用基剤として用いることにより、薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記＜１＞～＜５＞に関するものである。

＜１＞カルボン酸金属塩の含有量が０．８重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂を含有してなることを特徴とする固体分散体用基剤。

＜２＞前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％であることを特徴とする＜１＞に記載の固体分散体用基剤。

＜３＞前記ポリビニルアルコール系樹脂の平均重合度が２００～２５００であることを特徴とする＜１＞又は＜２＞に記載の固体分散体用基剤。

＜４＞＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の固体分散体用基剤と薬物の混合物を溶融混練した後、冷却することを特徴とする固体分散体の製造方法。

＜５＞＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の固体分散体用基剤と薬物を含有する固体分散体。」と記載されており、段落【００１６】に、「本発明の固体分散体用基剤は、ＰＶＡ系樹脂に上記のカルボン酸金属塩が０．８重量％以下含有されるものであり、好ましくは０．４重量％以下、特に好ましくは０．２重量％以下である。かかる含有量が多すぎると本発明の効果が得られにくくなる。また、溶融粘度の安定性の点から含有量の下限値は０．０１重量％、特には０．０２重量％、更には０．０３重量％であることが好ましい。」と記載されている。

そうすると、上記記載より「カルボン酸金属塩を少量、具体的には、０．８重量％以下含有するＰＶＡ系樹脂を固体分散体用基剤として用いることにより、薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができる」ことを読み取ることができる。

また、段落【００１８】【００１９】に、「また、本発明に用いられるＰＶＡ系樹脂のケン化度は８０～９５モル％であることが好ましく、８３～９３モル％であることがより好ましく、８５～９０モル％であることが更に好ましい。ＰＶＡ系樹脂のケン化度が低すぎても高すぎても、薬物の溶出率が低下する傾向がある。

なお、本発明において、ＰＶＡ系樹脂のケン化度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に準拠する方法で求められた値とする。

本発明に用いられるＰＶＡ系樹脂の平均重合度は、２００～２５００であることが好ましく、４００～１５００がさらに好ましく、３００～１０００が特に好ましい。

ＰＶＡ系樹脂の平均重合度が低すぎると、強度が低下し脆くなる傾向があり、平均重合度が高すぎると、融点が高くなり、溶融法で固体分散体を製造することが困難となる傾向がある。

なお、本発明において、ポリビニルアルコールの平均重合度は、ＪＩＳ Ｋ ６７２６に準拠する方法で求めた平均重合度を用いるものとする。」と記載されている。

そうすると、当該記載より、「ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％とすることにより、薬物の溶出率が良好となることを読み取ることができる。

（イ）実施例について

本件特許明細書の【実施例】には、ケン化度８８モル％、４％水溶液の粘度は、５．６ｍＰａ・ｓであり、平均重合度は６００のＰＶＡ系樹脂の乾燥粉末を浴比１０のメタノール中に投入して３時間撹拌し、洗浄した。その後、固液分離し、得られたＰＶＡ系樹脂の粉末を９０℃で揮発分が１％以下になるまで真空乾燥して得たＰＶＡ系樹脂からなるものであって、酢酸ナトリウムの含有量が０．１重量％と０．５重量％の固体分散体用基剤を用いた固体分散体（実施例１及び２）においては、薬物の溶出率がそれぞれ９１．２％、８７．６％と高く、ＹＩ値がそれぞれ７６、８４と低い一方、酢酸ナトリウム含有量が１重量％の比較例１は、薬物の溶出率が８３．４％と低く、ＹＩ値が１２８と高い結果が示されている。

この３点の結果から、酢酸ナトリウムの含有量を少なくするにつれ、薬物の溶出率が高く、ＹＩ値が低くなる傾向を読み取ることができ、酢酸ナトリウムの含有量が０．５重量％のポリビニルアルコール系樹脂が具体的に示されている。

（ウ）本件特許発明と発明の詳細な説明との対比

上記（ア）及び（イ）を勘案すると、当業者は、本件特許明細書の発明の詳細な説明の一般的記載及び実施例・比較例の対比から、「カルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂を含有し、

前記ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が８０～９５モル％であり、

前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して

１００重量％であることを特徴とする固体分散体用基剤」という技術的事項を満たすことにより、「薬物の溶出率に優れ、更に着色の小さい固体分散体を得ることができる」ことが理解できる。

そして、本件特許発明１は、上記技術的事項を備えるものであるから、発明の詳細な説明に記載された発明であって、発明の詳細な説明の記載により、当業者が本件特許発明の課題を解決できることを認識できるものである。

また、本件特許発明１を引用する本件特許発明２及び３についても同様である。

（５）申立人の主張について

ア 申立人の主張

申立人は、上記第４ １（６）の具体的理由アないしウに付随し、令和４年１２月９日に提出された意見書において以下の主張を行っている。

・「酢酸ナトリウムが課題にどのように関与するのか全く不明な前提では、たった、実施例１及び２の結果だけでは、「０．１重量％」と「０．５重量％」の間の含有量でさえ、同様の溶出率やＹＩ値が得られるものと認められません。すなわち、同様の溶出率やＹＩ値が得られると認識するためには、「０．１重量％」と「０．５重量％」との間で、比例的ないし連続的に溶出率やＹＩ値が変化するとの認識が必要となりますが、そのように認識できる合理性がありません。

たった２点の結果だけで、しかもメカニズム等も全く不明な（さらには、溶出性や着色には、単に、酢酸ナトリウムが少なければ良いわけではないとする技術常識も存在する）状況では、０．５重量％や０．１重量％付近において、たまたま、溶出率やＹＩ値のピークがあったに過ぎないとも想定できますし、０．３重量％のようなこれらの間の値では溶出率やＹＩ値が大きく悪化することも想定できます。

以上のように、本件発明は、訂正後においても、依然としてサポート要件を充足しません。」

（上記第４ １（６）の具体的理由アと共に主張アという。）

・「「０．５重量％」における溶出率は「優れ」たものではありませんが、特許異議申立書においても詳述しましたように、課題解決のメカニズム等が全く不明な中、実施例の結果から、「０．５重量％以下」を充足しさえすれば、課題を解決できるものとも認められません。

例えば、薬物の種類や他の成分の存在・その量等の様々な要因によっても溶出率は大きく影響を受けるはずですし、そもそも「０．５重量％以下」の全範囲においてさえ課題を解決できるものと認められません。 ・・・しかも、０．５重量％「以下」は、酢酸ナトリウムの含有量が少ない領域であれば際限なく課題を解決できるということを意味しますが、そのようなこともありません。

例えば、特許異議申立書においてもご説明しましたように、本件明細書にも、メカニズム等は全く不明なものの「【００１０】しかるに、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、カルボン酸金属塩を少最ながら含有するPVA系樹脂を固体分散体用基剤として用いることにより、薬物の溶出率に優れる固体分散体を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。」との記載や、樹脂自体の安定性（ひいては、溶出性や着色）に関する「【００１７】・・・溶融粘度の安定性の点から含有量の下限値は０．０１重量％・・・であることが好ましい」との記載があり、カルボン酸金属塩を所定量含有することが課題の解決につながることを示唆していますし、酢酸ナトリウムが含まれない（少なすぎる）ことで課題を解決できないことを裏付ける技術常識もあります［例えば、甲４にも、本件発明の課題たる「着色の小さい」に関して、「また酢酸ナトリウム含有率が０．００５重量％を下まわる程度に少なくなると、本発明の効果は極めて小さいものとなるのでこの場合もまた、該ポリビニルアルコール系ポリマーの熱劣化を防止することができない」と記載されています］。

（上記第４ １（６）の具体的理由ウと共に主張ウという。）

また、上記第４ １（６）の具体的理由イを主張イという。

イ 申立人の主張の検討

そこで、上記主張について検討する。

（ア）主張アについて

本件特許明細書には、酢酸ナトリウムの含有量を少なくするにつれ、薬物の溶出率が高くなる作用機序は記載されていないものの、上記（４）で説示したように、実施例２点と比較例１点の３点の結果から、酢酸ナトリウムの含有量を少なくするにつれ、薬物の溶出率が高く、ＹＩ値が低くなる傾向を読み取ることができる。

一方、申立人は、「０．５重量％や０．１重量％付近において、たまたま、溶出率やＹＩ値のピークがあったに過ぎない」ことや、「０．３重量％のようなこれらの間の値では溶出率やＹＩ値が大きく悪化する」ことが想定されることを主張するものの、具体的証拠をもって主張するような事象が生じることを立証しているわけではない。

よって、申立人の上記主張は首肯できない。

（イ）主張イについて

固体分散体の製造方法は、本件特許明細書に記載されているように、溶融法のほかに、溶媒法やメカノケミカル法等があり、これらの製造方法は、甲３（段落[0003]ないし[0005]）や甲９（上記I １（１）ケ（イ））に示されるように周知の製造方法であり、いずれの方法によっても「固体分散体」は製造可能なものである。

そして、上記（４）イで説示したように、本件特許発明１、特には、「カルボン酸金属塩の含有量が０．５重量％以下のポリビニルアルコール系樹脂」を用いることにより、本件特許発明の課題を解決し得るものである。

すなわち、本件特許発明の課題を解決する手段として、「溶融法」は必須なものではない。

よって、「本件発明は、固体分散体用基剤ないし固体分散体を対象とするものの、当該発明において、固体分散体の態様として、溶融法（本件明細書の【０００４】)を経たもの以外においてまで、同様に上記課題を生じ、解決できるものとは認められない。」とする申立人の主張は首肯できない。

（ウ）主張ウについて

カルボン酸金属塩の下限値について、本件特許明細書の段落【００１６】に、「本発明の固体分散体用基剤は、ＰＶＡ系樹脂に上記のカルボン酸金属塩が０．８重量％以下含有されるものであり、好ましくは０．４重量％以下、特に好ましくは０．２重量％以下である。かかる含有量が多すぎると本発明の効果が得られにくくなる。また、溶融粘度の安定性の点から含有量の下限値は０．０１重量％、特には０．０２重量％、更には０．０３重量％であることが好ましい。」と記載されているように、当該下限値は、溶融粘度の安定性の観点から設定されるものであり、本件特許発明の課題である薬物の溶出率や着色性とは直接的に関係しない。

ところで、甲４の表１について見てみるに、酢酸ナトリウム含有率が０．０３６４重量％の実施例のＹＩ値（加熱着色試験 ２３０℃、３０分間）が「１２」に対し、酢酸ナトリウム含有率０％（添加せず）の対象例４のＹＩ値が「２６」と大きくなっているものの、本件特許明細書の比較例１のＹＩ値「１２８」（加熱着色試験 ２２０℃、８分）と比べれば小さい値となっていることから、酢酸ナトリウムの含有率が非常に少ない場合であっても、本件特許発明の課題（着色性）は解決し得ると認識できるものである。

また、甲９は、「固体分散体キャリヤとしての添加剤HPMCAS（ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に関するもので、本件特許発明の「ポリビニルアルコール系樹脂」と直接関係するものではない。

そして、申立人は、「例えば、薬物の種類や他の成分の存在・その量等の様々な要因によっても溶出率は大きく影響を受けるはずですし、そもそも「０．５重量％以下」の全範囲においてさえ課題を解決できるものと認められません。」と主張するものの、具体的証拠をもって主張するような事象が生じることを立証しているわけではない。

よって、申立人の上記主張は首肯できない。

（６）申立理由６についてのむすび

したがって、本件特許の請求項１ないし３に係る特許は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるとはいえないから、申立理由６によっては取り消すことはできない。

６ 申立理由７（明確性要件）

上記第２及び第３に示すように、訂正により、本件特許発明１は、「前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して１００重量％である」ものとなった。

そのため、訂正前の本件特許発明１が、「前記ポリビニルアルコール系樹脂の含有量が、固体分散体用基剤全体に対して２０重量％以上である」と規定されていたことにより、「前記ポリビニルアルコール系樹脂」以外の他の成分としてどのようなものを含むのか（さらには 当該他の成分を８０重量％以下まで含む場合がどのような場合を指すのか）不明である。」という申立理由は解消された。

したがって、本件特許の請求項１ないし３に係る特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるとはいえないから、申立理由７によっては取り消すことはできない。

第６ むすび

上記第５のとおり、本件特許の請求項１ないし３に係る特許は、当審が通知した取消理由（決定の予告）及び特許異議申立書に記載した申立ての理由によっては取り消すことはできない。

さらに、他に本件特許の請求項１ないし３に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。

よって、結論のとおり決定する。