2022-011846

１ 引用例１について

原査定の拒絶理由で引用された、本願優先日前に頒布された刊行物である国際公開第２０１６／００３８５４号（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、引用例１は外国語の文献であるため、引用例１の記載について、翻訳文として引用例１の国内公表公報である特表２０１７－５２０５５３号（以下「翻訳文」という。）の記載を摘記し、引用例１の対応箇所を記載し、翻訳文の摘記箇所を併記する。また、下線は強調のために合議体が付した。

（１）「【請求項１】

ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼを抑制する化合物の治療に有効な量を対象に投与することを含む、加齢、対象の加齢関連症状及び／または加齢関連疾患を治療する、抑制する、または低減する方法。

【請求項２】

前記化合物がケト酪酸化合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項３】

前記化合物がα－ケト酪酸塩またはαケト酪酸である、請求項２に記載の方法。

・・・

【請求項１１】

前記加齢関連症状が脱毛、毛髪が薄くなること、毛髪が白髪になること、可動性の喪失、スタミナの減退、疲労、感染症にかかりやすくなること、代謝変化、または生化学的変化である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。」（引用例１の特許請求の範囲；翻訳文の特許請求の範囲）

（２）「【００１３】

いくつかの小分子は、加齢の線虫の長命を促進して、加齢及び加齢関連疾患に対処する化合物を識別するために、モデル生物を使用してスクリーニングされた。本明細書にて開示するように、１つの分子、α－ケト酪酸塩（α－ＫＢ）は、α－ケトグルタル酸塩（α－ＫＧ）と比較して著しく少ない量で、線虫の平均寿命を予想外に延ばした。

【００１４】

α－ＫＢは、アミノ酸異化及びスクシニルＣｏＡ合成に含有されるケト酸である。単離されたミトコンドリア結合及び電子流アッセイを用いて、α－ＫＢは、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（電子輸送連鎖の複合体Ｉ）を抑制することによって、ｉｎ ｖｉｖｏ異なる分子標的を係合する。α－ＫＧとは異なり、α－ＫＢはＡＴＰシンターゼまたはＴＯＲ（ラパマイシンの標的）を抑制しない。ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼの遺伝子変異（例えばノックダウン）及び薬理学的混乱が線虫の寿命を延ばすことも見いだされた。そのうえα－ＫＢは細胞呼吸を抑制して、活性酸素種（ＲＯＳ）を誘発することが見いだされた。

【００１５】

したがって、いくつかの実施形態で本発明は、対象に少なくとも１つのケト酪酸化合物を投与することを含む、対象の加齢関連症状及び／または加齢関連疾患を治療する、抑制する、または低減する方法を目的とする。いくつかの実施形態で本発明は、対象に少なくとも１つのケト酪酸化合物を投与することを含む、対象の寿命を延ばす方法を目的とする。いくつかの実施形態で本発明は、対象の加齢関連症状及び／または加齢関連疾患を治療する、抑制する、または低減するための組成物を目的としており、前記組成物は少なくとも１つのケト酪酸化合物を含む。・・・」（引用例１［００４５］－［００４７］；翻訳文【００１３】－【００１５】）

（３）「【００１７】

本明細書で使用する場合「高齢」の対象とは、未治療の対照群が身体的、精神的及び／または生物学的に劣化しはじめているときの年齢期の対象を指す。いくつかの実施形態で高齢の対象は、実際の年齢が未治療の対照群の平均寿命の少なくとも中央にあるものである。

【００１８】

本明細書で使用する場合「老齢」の対象は、実際の年齢が未治療の対照群の平均寿命の少なくとも２／３にあるものである。例えば、実験室マウスの所定の株の平均期待寿命が２年である場合、その株の老齢マウスは少なくとも１６か月であり、実験室マウスの別の株の平均気体寿命が３年である場合、その株の老齢マウスは２４か月である。ヒトについて、ヒトの平均期待寿命が約８０年である場合、老齢のヒトは約５３歳である。高齢の対象は老齢の対象であっても、またはそうでなくともよいことに留意するべきである。」（引用例１［００４９］－［００５０］；翻訳文【００１７】－【００１８】）

（４）「【００３１】

対象に投与される１つ以上のケト酪酸化合物は、医薬製剤として提供されてもよい。医薬製剤は、所望の投与方法に適した単位投与剤形で調製されることができる。本発明の医薬製剤は、経口、直腸、鼻、局所（口腔内及び舌下を含む）、膣ならびに非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）を含む、任意の好適な経路で投与されることができる。投与経路は、レシピエントの状態及び年齢、治療される状態の性質、ならびに本発明の所定の化合物（複数可）によって異なり得ることは理解されるであろう。・・・」（引用例１［００６３］；翻訳文【００３１】）

（５）「【００６１】

α－ＫＢは老齢マウスの加齢関連症状を逆転させる。

【００６２】

雄及び雌両方を含む老齢マウス（２２～２３か月のＣ５７ＢＬ／６Ｊ）は水またはα－ＫＢ（飲料水中８ｍＭまたは９０ｍｇ／体重ｋｇ）の両方を７か月間与えた。実験期間中、α－ＫＢの副作用は処理動物で観察されなかった。α－ＫＢ処理マウスは、非処理対照動物と比較して試験期間中正常挙動及び身体活動を示した。マウスは少なくとも週２回不健康の徴候がないか調べられて、重篤な病気または動けなくなったマウスは終了とされた。α－ＫＢ処理した雄群の寿命は延びた。未処理の対照群のすべての雄（５のうちの５）は７か月の試験完了前に死亡または重大な疾患により終了とされた。意外なことにα－ＫＢ処置群の大部分の雄（５のうちの４）は健康に生存し、７か月の実験期間の終了時に依然として健康であった。

【００６３】

処理群及び未処置群の雌の寿命は差がなかったが、α－ＫＢで処理された雌マウスは、動物がα－ＫＢ処理を受けた約２～約３か月始まる毛髪及び毛皮外観の改善を示した（図８のパネルＡは処理後７か月のそれらを示す）。処理した雌群の毛髪密度は無処理の対照群より高かった（図８のパネルＡ）。α－ＫＢ処置群の白髪は無処理群と比べて減っていた（図８のパネルＢ）。処理した雄群ついて、白髪及び毛髪密度への影響は最小限であるように見えた。α－ＫＢ処理は肝臓外観も大いに改善した。老齢の未処理動物について、肝臓はその特徴的な赤みがかった色を失って、黄色がかった色合いを帯びる。雄及び雌両方の処理動物の肝臓は、いかなる黄色がかった色合いもない赤みがかった色健康的な外観を示す（図８のパネルＣ）。総合すればこれらの結果は、α－ＫＢが哺乳類の老化作用を遅らせる、または逆転させる抗老化特性を有することを示唆する。」（引用例１［００９５］－［００９７］；翻訳文【００６１】－【００６３】）

（６）「【図８】パネルＡ～Ｃはα－ＫＢで治療された加齢マウスの加齢関連症状の不存在を示す。パネルＡは、α－ＫＢで処理した加齢マウスが無処理対照マウスと比較して毛髪の密度（または脱毛の減少）を改善したことを示す。パネルＢは、α－ＫＢで処理したマウスが白内障にかかっておらず、無処理対照マウスと比較して白髪になった毛髪の減少を示す。パネルＣは、α－ＫＢで処理したマウスが無処理対照と比較して健康な肝臓（色、サイズ、脂肪含有量）を有することを示す。」（引用例１［００２９］；翻訳文【００１２】）

（７）

「

［図：0001407159000001.jpg］

」（引用例１ 図８；翻訳文 図８）

２ 引用例２について

原査定で引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である国際公開第２０１５／０６２６２９号（以下「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、引用例２は外国語の文献であるため、合議体による翻訳文で記す。また、下線は強調のために合議体が付した。

（１）「毛包の寿命は、毛包の成長段階（成長期）、ここではとりわけ（ケラチノサイトの活性のおかげで）毛髪の発達が観察される段階、それに続く退縮段階（退行期）、ここでは毛包のかなりの部分の細胞のプログラムされた死滅（アポトーシス）が起こる段階、及び第３の静止状態の段階（休止期）であって、その終わりに毛包は新しい毛幹の形成を伴う成長期に戻る段階、の間の連続的かつ周期的な遷移によって特徴づけられることは、従来技術からよく知られている。

毛包のライフサイクルの様々な段階の持続期間は、実質的に身体の位置に依存する。例えば、頭皮領域では、退行期は数週間、そして休止期は数ヶ月続くのに対して、成長期は２から８年間続くが、眉領域では成長期がたった数ヶ月しか継続しない。この時間比は、身体の各領域で、平均して、サイクルの様々な段階に存在する毛包の割合も決定する。サイクルの様々な段階の期間、並びにある段階と別の段階との移行期間は、そのメカニズムは完全には明らかになっていないが、毛包の様々な部分間、及び毛包と周囲の上皮環境間の複雑な生物学的相互作用によって制御されている。しかしながら、直接又は間接的に毛包に作用して各段階の期間を延長又は短縮する多くの内因性及び外因性因子によって影響されることが知られている。

退行期への早期移行又は毛包の障害の原因となる因子を同定し、これらの症状と闘う有効成分を提供するために多くの試みがなされたが、これまでのところほとんど成功していない。毛髪成長を促進し、特に脱毛に対して真に成功する新たな有効成分は、世界的な男性ヘアケア製品の既存の市場を２倍にすると信じられている。」（明細書第１頁１５～３８行）

（２）「化粧料組成物

モノオルニチンケトグルタレートは、典型的には経口又は好ましくは局所適用のいずれかによって、哺乳動物に投与される。通常、活性物質は、医薬だけでなく、美容目的としても有用な組成物に処方される。前記処方は、ローション、エマルジョン、軟膏のような油体をベースとした製品、又はヘアシャンプー、ヘアトニックのような水性または水－アルコール性ヘアケア組成物を包含する。・・・」（明細書第５頁３６～４１行）

（３）「９．脱毛を予防又は抑制する、及び／又は毛髪の成長を促進して毛包の障害を治療するため、及び毛包及び毛髪成長の障害を伴う皮膚疾患を治療するための方法であって、前記方法は、哺乳動物にモノオルニチンケトグルタレート（ｍＯＫＧ）の治療有効量を投与することを含む方法。」（特許請求の範囲）

３ 引用例４について

原査定で引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である特表２０１６－５１６８１１号（以下「引用例４」という。）には、以下の事項が記載されている。

（１）「【０００２】

髪の毛は、一定の毛周期（Ｈａｉｒ ｃｙｃｌｅ）を持って、毛乳頭周囲にある毛母細胞（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）が分裂増殖する期間を成長期といい、毛髪の成長が止まって毛乳頭から分離する時期である退化期を経て毛母細胞が成長せずにいた後、一定期間後抜ける休止期を経る。毛周期は、このような成長期、退化期、休止期、及び成長期の過程を繰り返すことになる。通常成人の毛髪成長期は、個人差はあるが、一般に男性が３～５年、女性が４～６年であり、毛髪の約１５％が退化期と休止期であるといわれている。ヒトの毛髪は、各々独立した成長周期を持って、一方では抜けて、他方では生えて全体的に同じ毛髪数を維持して、これを生理的自然脱毛という。しかし、正常な成長周期の休止期の他にも、疾病、ヘアー製品（ジェル、ワックスなど）、ストレスなどで脱毛現象が発生したりもするが、このような場合は、原因が除去されると再び回復する。

【０００３】

ハゲは髪の毛が抜けて生えないのではなく次第に細くなって細い毛になることであり、進行されながら毛根に存在する毛乳頭が小さくなる。毛乳頭が小さくなれば、髪の毛の太さも細くなると同時に毛周期も短くなって、新しく生えてきた毛はさらに細くなる。ハゲが進行し続けると、髪の毛は細い毛に変わり、毛周期はさらに短くなって少し育った後抜ける。また、自己免疫疾患で発生するといわれている円形脱毛症と内分泌疾患、栄養不足、薬、出産など、身体的、精神的ストレス後発生する一時的な脱毛とは異なり、よく知っているハゲは遺伝する傾向があって、頭がはげる程度も様々であり、体内血中男性ホルモン（アンドロゲン、ａｎｄｒｏｇｅｎ）と関係があると知られている。

【０００４】

現在脱毛初期には局所塗布剤であるミノキシジルと経口用薬剤であるプロペシア（ｆｉｎａｓｔｅｒｏｉｄ成分）を使えば、それ以上の進行はある程度遅らせることができると知られている・・・」（【０００２】－【０００４】）

（２）「【００３１】

本発明において、「発毛促進または脱毛防止用組成物」とは、前記神経幹細胞培養液または神経幹細胞抽出物を含む組成物として、その剤形はいずれの形態でも可能である。このような剤形の例として、前記発毛促進または脱毛防止用組成物を利用して製造された形態は、溶液、ゲル、クリーム類、ローション類、パウダー、化粧水類、ファンデーション類及び個体化した石鹸類などであってもよい。本発明の目的を達成するために、このような剤形のうちいずれの形態でも製造されて商用化できるが、前記例に限定されない。」

４ 引用例５について

当審において周知技術を示す文献として新たに引用するＦＲＡＧＲＡＮＣＥ ＪＯＵＲＮＡＬ、２００５年、Ｖｏｌ．３３、Ｎｏ．１２、ｐ．１７－２２（以下「引用例５」という。）には、以下の事項が記載されている。

（１）「 男性型脱毛では，毛髪の太さが著しく細くなっており，径が40μm以下の毛髪，いわゆる，うぶ毛の比率が高い。一方，毛髪密度は，150～300本／cｍ２程度で個人差によるバラツキが大きく，男性型脱毛者と健常者とでは統計的な差は見られない５）。毛髪は，成長期，退行期，休止期の毛周期を繰り返しているが，男性型脱毛では，毛髪本数の減少に比較して，成長期の短縮，つまり，太い毛に育ちきれずにうぶ毛のまま休止期に移行する毛包のミニュチュア化の寄与が大きい。したがって，男性型脱毛の改善には，発毛を促すよりも，うぶ毛を太毛化することが重要である（図1）。

日本人女性の薄毛では，健常者で160～170本/cｍ２程度の毛髪密度が，100本／cｍ２程度かそれ以下となっており，平均太さも80～90μmが，60μm程度に減少している６）。これらの変化は，ほぼ年齢に相関している。・・・50歳代以降では，毛径の減少に加え，休止期の長期化による，毛密度減少が観察される７）。毛密度の低下は，休止期毛が成長期になることが少ないためであり，慢性休止期性脱毛(Chronic telogen effluvium)とも呼ばれる。・・・欧米女性では，細く扁平な毛髪が密に生えているが，薄毛のパターンは日本人女性と類似している。したがって，女性型脱毛では，細くなった髪を太くし，休止期に留まっている毛を活性化し発毛させることが重要である（図１）。」（１８頁左欄第２段落～右欄第１段落）

（２）

「

［図：0001407159000002.jpg］

」（１９頁表１）

（３）

「

［図：0001407159000003.jpg］

」（２１頁表２）

５ 引用発明

上記１（１）～（３）、（５）～（７）によれば、引用例１には、α－ケト酪酸塩（ＫＢ）は、α－ケトグルタル酸塩（α－ＫＧ）と比較して著しく少ない量で、線虫の平均寿命を延長するものとして同定された化合物であり、月齢２２～２３ヶ月の老齢マウスに７ヶ月間α－ＫＢを経口投与したところ、処理した雌群は、未処理の対照群と比較して、毛髪密度が高まる又は脱毛が減少し、白髪が減少することが、実験的裏付けをもって記載されている。

また、上記１（４）によれば、対象に投与されるα－ケト酪酸は、経口、直腸、鼻、局所（口腔内及び舌下を含む）、膣ならびに非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）に投与される剤形に調製された医薬製剤として提供されるものである。

そうすると、引用例１には、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認める。

「対象の加齢関連症状を抑制する、又は低減するための医薬製剤であって、α－ケト酪酸塩（ＫＢ）の治療に有効な量を含み、加齢関連症状が、脱毛、毛髪が薄くなること、又は毛髪が白髪になることである、医薬製剤。」