2021-018133

特願２０２０－ ８０６４４「全身性エリテマトーデスの治療のための３－（４－（（４－（モルホリノメチル－ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン」拒絶査定不服審判事件〔令和 ２年 ９月１０日出願公開、特開２０２０－１４３０８３〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 １ 手続の経緯 本願は、２０１５年（平成２７年）５月１８日（パリ条約による優先権主張 ２０１４年５月１９日、２０１４年９月２２日、いずれも（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特願２０１６－５６８６５３号の一部を令和２年４月３０日に新たな出願としたものであり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和 ２年１０月２６日 手続補正書の提出 令和 ３年 ４月１４日付け 拒絶理由通知書 同年 ７月１９日 手続補正書、意見書の提出 同年 同月２０日 手続補足書の受付 同年 ８月２７日付け 拒絶査定 同年１２月２８日 審判請求書及び手続補正書の提出 令和 ４年 ２月１６日 手続補正書（方式）の提出 ２ 本願発明 令和３年１２月２８日に提出された手続補正書による手続補正（以下「本件補正」という。）は、補正前の請求項２３～５８の削除からなり、補正前の請求項１と補正後の請求項１は同一である。 したがって、本件補正は、特許法第１７条の２第５項第１号に掲げる「請求項の削除」を目的とするものに該当し、同条第３項～第５項の規定に適合する。 よって、本願の請求項１～２２に係る発明は、本件補正後の特許請求の範囲の請求項１～２２に記載された事項により特定されるものとなるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりである。 「【請求項１】 患者の全身性エリテマトーデス(SLE)を治療、予防、又は管理するための医薬組成物であって、式Iの化合物 【化１】 ［図：0001403096000001.jpg］ 、又はその医薬として許容し得る塩、固体形態、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を含み、 該化合物が、1日あたり0.15mg～0.6mgの量で投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物。」 ３ 拒絶査定の拒絶の理由 令和３年８月２７日付け拒絶査定の拒絶の理由の要旨は、本願発明は、本願優先日前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった、引用文献１（国際公開第２０１４／０２５９５８号）に記載された発明に基づいて、本願優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。 ４ 当審の判断 上記拒絶査定の拒絶の理由のとおり、本願発明は、引用文献１に記載された発明に基づいて、本願優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 その理由は、以下のとおりである。 （１）引用文献１の記載事項及び引用発明 ア 引用文献１には、次の事項が記載されている（当審による訳文で示す。当審による下線を付した箇所がある。）。 （摘記１（ア）） 「請求の範囲 １． 免疫関連疾患又は炎症性疾患を治療する、予防する又は管理するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式I ［図：0001403096000002.jpg］ の化合物又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物を投与することを含む、前記方法。 … ４． 前記化合物が、（Ｓ）－３－［４－（４－モルフィリン－４－イルメチルベンジルオキシ）－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－イソインド－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩である、請求項１記載の方法。 … ６． 前記疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項１から５のいずれか記載の方法。 … １１． 全身性エリテマトーデスの症状を低減させる、阻害する又は予防するための方法であって、全身性エリテマトーデスの症状を有する患者に、有効量の化合物を投与することを含み、該症状が、関節痛、関節腫脹、関節炎、深呼吸時の胸痛、疲労、他の原因がない発熱、全身の不快感、不安、脱毛、口のびらん、リンパ節の腫大、日光過敏症、皮膚発疹、頭痛、無感覚(numbness)、刺痛、発作、視覚問題(vision problems)、人格変化、腹痛、悪心、嘔吐、心拍リズムの異常、喀血及び呼吸困難、斑状皮膚色並びにレイノー現象からなる群から選択され、該化合物が、式I ［図：0001403096000003.jpg］ 又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物に相当する、前記方法。 … １８． 前記有効量が、患者の体重1kgにつき約0.005mgから約10mgである、請求項１から１７のいずれか記載の方法。」（特許請求の範囲） （摘記１（イ）） 「7.2.2 エリテマトーデスの治療 ［00160］ ある特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは、エリテマトーデス又はその症状を、治療する、予防する及び/又は管理する方法であって、治療有効量の化合物I、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物を、エリテマトーデスを有する患者に投与することを含む、前記方法である。… … ［00162］ ある特定の実施態様において、本明細書で提供されるのは、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)又は薬物誘発性狼瘡を、治療する、予防する及び／又は管理するための方法である。 … ［00165］ 他の症状は、身体のどの部分が罹患しているかによって決まり、下記を包含し得る: 脳及び神経系:頭痛、無感覚(numbness)、刺痛、発作、視覚問題(vision problems)、人格変化、 消化管:腹痛、悪心、及び嘔吐、 心臓:心拍リズムの異常(不整脈)、 肺:喀血及び呼吸困難、並びに 皮膚:斑状皮膚色、寒冷時に変色する指(レイノー現象)。 ［00166］ 一部の患者は、皮膚症状のみを有する。これを円板状狼瘡と呼ぶ。」 （摘記１（ウ）） 「7.3 投与量及び投薬量 ［00179］ 患者に投与される化合物I、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物の用量は、かなり広く変動可能であり、医療従事者の判断に依存し得る。化合物I、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物の用量は、治療、予防、又は管理される具体的な適応症;患者の年齢及び状態;並びにもしあれば使用される第二の活性剤の量等の要因に応じて変動し得る。概して、化合物I、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物は、患者において、患者の体重1kgにつき約0.005mgから患者の体重1kgにつき約10mgの用量で、1日1から4回以上投与され得るが、上記の投与量は、患者の年齢、体重及び医学的状態、並びに投与の種類に応じて適正に変動し得る。一実施態様において、用量は、患者の体重1kgにつき約0.01mgから患者の体重1kgにつき約5mg、患者の体重1kgにつき約0.05mgから患者の体重1kgにつき約1mg、患者の体重1kgにつき約0.1mgから患者の体重1kgにつき約0.75mg、又は患者の体重1kgにつき約0.25mgから患者の体重1kgにつき約0.5mgである。 ［00180］ 一実施態様において、1日当たり1回用量が与えられる。任意の所与の事例において、投与される化合物I、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物の量は、活性構成要素の溶解性、使用される製剤、及び投与経路等の要因によって決まることになる。一実施態様において、局所濃縮物の適用は、細胞内暴露又は約0.01～10μMの濃度を提供する。 ［00181］ ある特定の実施態様において、化合物I、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物は、1日当たり約0.1mgから約1000mgまでの量で使用され、従来の方式で(例えば、治療、予防又は管理期間の各日に同じ量が投与される)、サイクルで(例えば、1週間続け、1週間やめる)、又は治療、予防若しくは管理の経過にわたって増大若しくは減少する量で調整され得る。他の実施態様において、用量は、約1mgから約300mgまで、約0.1mgから約150mgまで、約1mgから約200mgまで、約10mgから約100mgまで、約0.1mgから約50mgまで、約1mgから約50mgまで、約10mgから約50mgまで、約20mgから約30mgまで、又は約1mgから約20mgまでであってよい。他の実施態様において、用量は、約0.1mgから約100mgまで、約0.1mgから約50mgまで、約0.1mgから約25mgまで、約0.1mgから約20mgまで、約0.1mgから約15mgまで、約0.1mgから約10mgまで、約0.1mgから約7.5mgまで、約0.1mgから約5mgまで、約0.1mgから約4mgまで、約0.1mgから約3mgまで、約0.1mgから約2mgまで、又は約1mgから約1mgまでであってよい。」 （摘記１（エ）） 「［00235］ 一実施態様において、経口剤形は錠剤又はカプセル剤であり、この事例においては、固体添加剤が用いられる。」 （摘記１（オ）） 「８． 実施例 ［00258］ 下記の実施例は、限定ではなく例証として提示される。例において、試験化合物は、(S)-3-[4-(4-モルフィリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンを指す。」 （摘記１（カ）） 「 7.2.7 細胞生存分析 … [00284] 試験化合物は、CD20-CD38+形質芽球の百分率を用量依存的に低減させ、CD20+CD38-活性化B細胞の百分率を増大させた。形質芽球集団(象限1)は、7日目のDMSO対照において30.4%であり、試験化合物は、集団を、2nMで27.3%、20nMで2.1%、及び200nMで0.4%に低減させた(図1)。試験化合物は、培養の最初の4日間の間にB細胞生存を低減させた(図2)。B及び形質細胞転写因子発現に対する試験化合物の効果を、図3において描写する。形質芽球培養物中におけるIgG産生に対する試験化合物の効果を、図4において描写する。 … ［00287］ 全身性エリテマトーデス(SLE)患者から単離された末梢血単核細胞において、試験化合物は、IgG及びIgM産生を、それぞれ3.2nM及び0.9nMのIC50で阻害した。これらの所見は、試験化合物が、形質細胞系統へのB細胞分化を阻害する可能性を有することを示し、試験化合物が、自己抗体の過剰産生を特徴とするSLE等の自己免疫障害の治療において有用となり得ることを示唆した。SLE患者のPBMC細胞中におけるB細胞分化及び機能に対する試験化合物の効果を、図10において描写する。正常及びSLE患者のPBMC細胞中におけるIgG及びIgM産生に対する試験化合物の効果を、表1において描写する。 ［00288］ 図11A及び11Bは、7日目のB細胞培養物中におけるヒトIgG及びIgM産生それぞれに対する試験化合物の効果を描写するものである。 ［00289］ 表1. IgG及びIgMの正常及びSLE PBMC産生の阻害のための効力 ［図：0001403096000004.jpg］ 」 （摘記１（キ）） 「 8.4 実施例4:抗ヒトCD3刺激ヒトT細胞中におけるサイトカイン及びケモカイン産生に対する試験化合物の効果 ［00301］ この例は、抗ヒトCD3刺激ヒトT細胞中におけるサイトカイン及びケモカイン産生に対する、(S)-3-[4-(4-モルフィリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン、(R)-3-[4-(4-モルフィリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオン及び3-[4-(4-モルフィリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンの効果を、マルチプレックスルミネックステクノロジーを使用して実証するものである。 … ［00308］ 試験化合物は、刺激ヒトT細胞中における、IL-2、IL-3、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、RANTES、及びTNF-α産生を増加させた。 …、抗CD3刺激ヒトT細胞中におけるサイトカイン及びケモカイン産生に対する3-[4-(4-モルフィリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンの効果を、それぞれ図21及び22において提供する。 …抗CD3刺激ヒトT細胞中におけるサイトカイン及びケモカイン産生に対する(S)-3-[4-(4-モルフィリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンの効果を、それぞれ図25及び26において提供する。」 （摘記１（ク）） 「 8.5 実施例5:抗炎症活性 ［00309］ 3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン、(R)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルメチル-ベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル]-ピペリジン-2,6-ジオン及び(S)-3-[4-(4-モルフィリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンの抗炎症活性を、ヒト末梢血単核細胞(human peripheral blood mononuclear cells)(hPBMC)において研究した。…。 ［00310］ 健康なドナー由来の50mlのバフィーコートを、…。 7.5.1 ヒト末梢血単核細胞の精製 ［00311］ 50mlのヒトバフィーコートを…。 7.5.2 ヒト末梢血単核細胞の処置 ［00312］ … ［00315］ 以下の表4、並びに図27、29及び31におけるデータによって実証されるとおり、試験化合物は、検査した多数のサイトカイン、例えば、Il-6、IL-8、IL-1β、GM-CSF、MDC、MIP-1α、MIP-1β、及びTNF-αの阻害のための多様な効力を概して有する。」 （摘記１（ケ）） 「 8.12 実施例12:形質芽球及び形質細胞系統へのB細胞分化の阻害 ［00362］ B細胞から形質芽球及び形質細胞系統への分化に対するセレブロン(cereblon)(「CRBN」)標的化の効果、初代ヒトB細胞分化のインビトロモデルが開発された。 ［00363］ CD19+正常ドナー由来の末梢血ヒトB細胞、又は全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)(「SLE」)患者の全末梢血単核細胞(peripheral blood mononuclear cell)PBMCを、インターロイキン(interleukin)(「IL」)-2、IL-10、IL15、TLR9アゴニスト、及びCD40Lの存在下で4日間、続いてIL-2、IL-6、IL-10及びIL-15の存在下でもう3日間培養した。細胞を計数し、生存を評定し、CD20、CD38、CD44、及びCD83の発現をフローサイトメトリーによって測定した。形質芽球系統因子IRF-4、BLIMP-1、XBP-1、及びIgJ、並びに胚中心マーカーPAX-5及びBCL-6を、qRT-PCRによって測定した。細胞内(Interacellular)タンパク質発現をレーザースキャニングサイトメトリーによって測定した。分泌された免疫グロブリンIgG及びIgMをELISAによって測定した。 ［00364］ 正常B細胞培養物において、(S)-3-(4-((4-モルフィリノメチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(「化合物I-S」)は、これらの培養物中における生存可能な全細胞の百分率を、4日後に、20nM又は200nM化合物I-Sでそれぞれ対照の69.6%(P≦0.05)又は35.8%(P≦0.001)に低減させた。化合物I-Sは、7日目における生存可能なCD20-CD38+形質芽球の百分率を、対照培養物中における30.4%から、用量依存様式で、2nM、20nM、及び200nMでそれぞれ27.3%、2.1%、及び0.4%に減少させた。7日目に、qRT-PCR分析は、化合物I-S(20nM)が、形質芽球系統因子IRF-4、BLIMP-1、XBP-1の発現、及びIgJ遺伝子発現を、それぞれ対照の20.5%、14.3%、15.1%、及び31.5%に低減させた(P≦0.001)ことを示した。 ［00365］ 細胞内フローサイトメトリーにより、化合物I-S(20nM)は、IRF-4(P＜0.5)、BLIMP-1(P＜0.05)、及びXBP-1(P＜0.05)タンパク質発現を4日目に有意に減少させたが、BCL-6(P＜0.05)タンパク質発現を7日目に有意に増大させた。7日目におけるレーザースキャニングサイトメトリーにより、化合物I-S(20nM)は、IRF-4(P≦0.001)及びBLIMP-1(P≦0.001)のCD38+細胞の細胞内タンパク質発現を低減させ、BCL-6発現(P≦0.05)(n=3)を増大させた。化合物I-Sは、分泌されたIgG産生をIC50=1.8nM(n=3)で阻害した。 ［00366］ SLE患者由来のPBMCにおいて、化合物I-S(20nM)は、正常B細胞と同様の効果を有し、BLIMP-1、XBP-1、及びIgJ遺伝子発現をそれぞれ対照の52.8%、49.2%、及び13.6%に低減させた(P≦0.001)(n=3)。化合物I-S(20nM)は、BLIMP-1(P≦0.01)及びIRF-4(P≦0.001)のCD38+形質芽球細胞内タンパク質発現を有意に低減させ、BCL-6(P≦0.05)(n=3)を増大させた。化合物I-Sは、SLE患者のPBMCにより分泌されたIgM及びIgG産生を、それぞれ0.9nM及び3.2nMのIC50で阻害した(n=3)。 ［00367］ これらの結果は、小分子免疫調節化合物である化合物I-Sを用いるE3ユビキチンリガーゼ複合体基質共受容体CRBNの標的化が、生存可能なCD38+細胞の百分率の低減によって示されるとおりの形質芽球系統へのB細胞分化の強力な阻害、BLIMP-1、XBP-1、IRF-4、及びIgJ遺伝子並びにタンパク質発現の減少、並びに分泌された免疫グロブリン産生の阻害をもたらすことを実証している。これらのデータは、形質細胞系統へのB細胞の分化におけるCUL4-CRBN複合体を暗示するものである。」 イ 上記アの記載事項によれば、引用文献１には、患者に、「式Iの化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物」を投与する、全身性エリテマトーデスを治療、予防又は管理するための方法、又は、全身性エリテマトーデスの症状を低減、阻害又は予防するための方法が開示されているから（摘記１（ア）、１（イ））、それらの方法に用いる医薬組成物も開示されていると認められる。 また、引用文献１の実施例には、式Iの化合物に含まれる、(S)-3-[4-(4-モルフィリン-4-イルメチルベンジルオキシ)-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド-2-イル]ピペリジン-2,6-ジオンである「試験化合物」が、全身性エリテマトーデス（SLE）患者から単離された末梢血単核細胞において、IgG及びIgM産生を阻害したことから、自己抗体の過剰産生を特徴とするSLE等の自己免疫障害の治療において有用となり得ることが示唆されたことが記載されている（摘記１（オ）、１（カ）、１（ケ））。 そうすると、引用文献１には、次の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。 「患者の全身性エリテマトーデスを治療、予防又は管理するための医薬組成物であって、下記式Iの化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物を含む、前記医薬組成物。 ［図：0001403096000005.jpg］ 」 （２）本願発明と引用発明との対比・判断 ア 対比 本願発明と引用発明とを対比すると、両者の一致点及び相違点は、次のとおりである。 ＜一致点＞ 「患者の全身性エリテマトーデス(SLE)を治療、予防、又は管理するための医薬組成物であって、式Iの化合物 ［図：0001403096000006.jpg］ 、又はその医薬として許容し得る塩、固体形態、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体、もしくはラセミ混合物を含む、前記医薬組成物。」 ＜相違点＞ 本願発明においては、式Iの化合物が、「1日あたり0.15mg～0.6mgの量で投与されるように用いられること」が特定されているのに対し、引用発明においては、1日当たりの投与量は特定されていない点。 イ 相違点について （ア）本願優先日当時、研究開発された薬物の臨床における有用性を評価するために、ヒトへ薬物を投与する臨床試験を行うところ、その際の薬物の用量については、ヒトに対して十分に安全と見込まれる用量を推定して初回投与量とし、次に段階的に用量を増し、推定臨床投与量を上回るまで投与して、用量増加に関連した薬理作用、薬物動態、副作用を調べ、これらの成績に基づいて、具体的な用量を決定し、最小の副作用の下で最大の薬効・薬理効果が得られるような用量の検討を行うことが、技術常識となっていたと認められる（必要ならば、「新医薬品の臨床評価に関する一般指針について」平成４年６月２９日薬新薬第４３号各都道府県衛生主管部局長あて厚生省薬務局新医薬品課長通知 https://www.pmda.go.jp/files/000206739.pdf）。 （イ）引用文献１には、式Iの化合物の用量として、 「［00180］ 一実施態様において、1日当たり1回用量が与えられる。任意の所与の事例において、投与される化合物I、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物の量は、活性構成要素の溶解性、使用される製剤、及び投与経路等の要因によって決まることになる。… ［00181］ ある特定の実施態様において、化合物I、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物は、1日当たり約0.1mgから約1000mgまでの量で使用され、従来の方式で(例えば、治療、予防又は管理期間の各日に同じ量が投与される)、サイクルで(例えば、1週間続け、1週間やめる)、又は治療、予防若しくは管理の経過にわたって増大若しくは減少する量で調整され得る。他の実施態様において、用量は、約1mgから約300mgまで、約0.1mgから約150mgまで、約1mgから約200mgまで、約10mgから約100mgまで、約0.1mgから約50mgまで、約1mgから約50mgまで、約10mgから約50mgまで、約20mgから約30mgまで、又は約1mgから約20mgまでであってよい。他の実施態様において、用量は、約0.1mgから約100mgまで、約0.1mgから約50mgまで、約0.1mgから約25mgまで、約0.1mgから約20mgまで、約0.1mgから約15mgまで、約0.1mgから約10mgまで、約0.1mgから約7.5mgまで、約0.1mgから約5mgまで、約0.1mgから約4mgまで、約0.1mgから約3mgまで、約0.1mgから約2mgまで、又は約1mgから約1mgまでであってよい。」 と記載されている（摘記１（ウ））。 このように、引用文献１に記載された化合物の用量は、1日当たり最低用量として0.1mg、最大用量として約1000mgが記載され、より具体的な用量として、「約0.1mgから約2mg」、上限値「約1mg」が記載されている。 （ウ）そうすると、上記（ア）の技術常識を踏まえ、引用文献１に記載された用量の下限値を含み、より具体的な用量として記載された「約0.1mgから約2mg」に着目し、最も少ない量の約0.1mg、あるいは、それより少ない量から始めて、段階的に量を増やしながら臨床試験を行って、薬理効果が得られるような用量の検討を行うことは、当業者が格別の創意工夫を要することなく、通常行う事項である。 そして、その検討の結果、引用発明における全身性エリテマトーデスの治療に有効である式Iの化合物の1日当たりの用量を、引用文献１に記載された「約0.1mgから約2mg」の範囲内である「0.15mg～0.6mg」の数値範囲とすることは、当業者が容易に想到することができたものといえる。 ウ 効果について （ア）本願明細書の実施例２について ａ 本願明細書の実施例２には、SLE対象における化合物1Aの安全性及び認容性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、漸増用量試験の試験計画（第１部）、及び、皮膚が主体のSLE対象における化合物1Aの有効性及び安全性を評価するための無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験計画（第２部）が記載されている（【０１５３】～【０２１１】、【図１】）。 ｂ しかしながら、実施例２には、臨床試験計画が記載されているだけであって、その結果が記載されていないから、実施例２は、本願発明における「1日あたり0.15mg～0.6mg」の数値範囲に臨界的な意義があり、本願発明が当業者の予測できない顕著な効果を奏することを裏付けるものではない。 （イ）本願明細書の実施例４及び５について ａ 本願明細書の実施例４（in vitro試験）には、化合物1A（当審注：本願発明の「式Iの化合物」に相当する。）が、健康な志願者由来の全血白血球サブセットにおけるAiolos及びIkarosタンパク質レベルを低減させたことが記載され、また、SLE患者由来のPBMCにおける抗dsDNA抗体及び抗リン脂質抗体の産生を阻害したことが記載されている（【０２１４】～【０２２０】）。 また、本願明細書の実施例５（in vivo試験）には、健康な志願者に、0.03mg、0.1mg、0.3mg、1mg、又は2mgの用量の化合物1Aを、それぞれ1回投与したところ、以下の（i）～（iii）の結果が得られたことが記載されている。 (i)0.3mg、1mg、及び2mgの用量を投与した場合にB細胞及びT細胞におけるAiolosの発現を低減させたこと（【０２２２】） (ii)末梢血B細胞数を用量依存的に低減させ、また、末梢血B細胞の減少よりも穏やかではあるが、末梢血T細胞数も低減させたこと（【０２２３】【０２２４】） (iii)0.3mg、1mg、及び2mg群において、生体外において抗CD3抗体により刺激された全血におけるIL-2の産生を増加させたこと（【０２２５】） (iv)0.3mg、1mg、及び2mg群で用量依存的に、生体外IL-1β産生を減少させたこと（【０２２６】） ｂ しかしながら、本願優先日当時、本願発明の「式Iの化合物」が、B細胞及びT細胞において、全身性エリテマトーデスで過剰発現されるAiolos及びIkarosの発現を低減させることが知られている（要すれば、原審の拒絶査定で引用された引用文献２（国際公開第２０１４／００４９９０号）における[0050]の化合物B（当審注：本願発明の「式Iの化合物」に相当する。）、[00407]～[00412]の記載を参照。）。そして、本願発明の「式Iの化合物」がAiolos及びIkarosの過剰発現を低減させることは、本願発明の「式Iの化合物」が全身性エリテマトーデスの治療に有効であることを意味するものと解される。 ｃ また、引用文献１には、in vitro試験ではあるが、式Iの化合物が、正常ドナー由来のB細胞生存を低減させ（摘記１（カ）、１（ケ））、正常ドナー及びSLE患者由来のIgG及びIgM産生を阻害し（摘記１（カ）、１（ケ））、形質細胞系統へのB細胞分化を阻害したこと（摘記１（カ）、１（ケ））、抗ヒトCD3刺激ヒトT細胞によるIL-2産生を増加させたこと（摘記１（キ））、ヒト末梢血単核細胞のIL-1β産生を阻害したこと（摘記１（ク））等が確認されており、これらの結果は、式Iの化合物が、SLEの治療効果を奏することを裏付ける試験結果であると解される。 そして、本願明細書の実施例４及び５において示された結果も、引用文献１に記載されたものと同様に、式Iの化合物が、自己免疫疾患であるSLEの治療効果を奏することを裏付ける試験結果であると解される。 そうすると、本願明細書の実施例４及び５に示された試験結果も、引用文献１において、全身性エリテマトーデスの治療に有効であることが裏付けられている式Iの化合物が示すものとして、当業者が予測可能なものということができる。 ｄ 特に、本願明細書の実施例５はin vivoの試験ではあるものの、健康な志願者に、式Iの化合物を、0.03mg、0.1mg、0.3mg、1mg、又は2mgの用量でそれぞれ1回投与した場合の結果であって、全身性エリテマトーデスの患者における結果ではなく、当該患者において、「1日あたり0.15mg～0.6mg」という数値範囲に臨界的な意義があることを具体的に示すものでもない。 （ウ）したがって、本願明細書に記載された本願発明の効果が、引用文献１の記載から当業者が予測できない顕著なものとはいえない。 エ 小括 以上によれば、本願発明は、引用文献１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （３）請求人の令和４年２月１６日提出の手続補正書（方式）における主張について なお、以下における用量は全て1日当たりの用量である。 ア 請求人は、引用文献１の［00181］に示される約0.1mg～約1000mgという用量範囲は、本願発明の「約0.15mg～約0.6mg」の範囲よりも、ほぼ1700倍広く、引用文献１に記載された「約0.1mg～約2mg」という狭い範囲さえ、3倍以上も広い上に、引用文献１に示された最も好ましい数値である約1mgの用量は、本願発明の用量範囲の上限よりも高く、本願発明の用量範囲とは反対の方向の教示をしており、［00179］には患者の体重1kg当たり約0.25mg～約0.5mg（体重60kgの成人では約15mg～約30mg）という好ましい範囲も記載されているのであるから、審判官の「約0.1mg～約2mg」という用量範囲へのフォーカスは、事後分析的思考に基づくものである旨を主張する（手続補正書（方式）４頁（３－１－４））。 そこで、上記主張について検討する。 上記（２）イ（ア）に説示したとおり、ヒトへ薬物を投与する臨床試験を行う際の薬物の用量については、ヒトに対して十分に安全と見込まれる用量を推定して初回投与量とし、次に段階的に用量を増し、推定臨床投与量を上回るまで投与して、用量増加に関連した薬理作用、薬物動態、副作用を調べることが技術常識となっていたから、まず、ヒトに対して十分に安全と見込まれる用量を推定するに当たり、引用文献１に記載された用量の中で、［00179］に記載された数値範囲（体重1kg当たり約0.25mg～約0.5mg）よりも下限値が少ない、［00181］に記載された「約0.1mg～約2mg」を、初回投与量の参考として着目し、その下限値である約0.1mgやそれより少ない数値を初回投与量として臨床試験を行うことは、当業者であれば当然のことといえる。 そして、引用文献１の「約1mgから約1mgまでであってよい。」との記載は、「約0.1mg～約2mg」を初回投与量の参考として着目することについて阻害要因となるものでもない。 したがって、請求人の上記主張は採用できない。 イ 請求人は、臨床試験を開始する用量の選択は、たいてい前臨床試験又は初期段階臨床試験に基づく該用量の何らかのアドバンテージを反映しており、当業者は、無作為な用量や恣意的な用量でヒト臨床試験を開始したりはしないため、請求項記載の用量がヒト第2相臨床試験において使用されるという事実それ自体が、これらの用量が多くの他の用量と比べて有利であるという証拠である旨を主張する（手続補正書（方式）４頁（３－１－５））。 そこで、上記主張について検討する。 上記アに説示したとおり、上記（２）イ（ア）に説示した技術常識を踏まえて、引用文献１に記載された用量の中で「約0.1mg～約2mg」を初回投与量の参考として着目し、その下限値である約0.1mgやそれより少ない数値を初回投与量として臨床試験を行うことは、当業者であれば当然のことであり、上記臨床試験を行うことが困難であったという特別な事情があったとも解されない。 そして、本願明細書には、本願発明の「0.15mg～0.6mg」という用量に、請求人が主張する「何らかのアドバンテージ」があることについての記載はなく、上記「0.15mg～0.6mg」という用量がヒト第2相臨床試験において使用されるという事実それ自体が、これら以外の用量と比べて有利であることの証拠となる記載もない。 したがって、請求人の上記主張は採用できない。 ウ 請求人は、臨床試験の成功率はほんの10～15％にすぎず、引用文献１における一般的な用量情報から出発して、適切な第２相臨床用量が存在する保証などなく、引用文献１に記載された「約0.1mg～約2mg」という用量範囲も事後分析的思考に基づいて恣意的に決められたものであるから、引用文献１に、本願発明の特徴点に到達するためにしたはずであるという示唆等が存在するとは到底いえない旨を主張する（手続補正書（方式）５頁（３－１－８））。 そこで、上記主張について検討する。 医薬品の製造販売の承認申請に必要な臨床試験の成功率が低いことは、臨床試験を行うこと自体に創意工夫を要することを意味するものではないし、また、臨床試験を行うことの困難性を、発明の想到困難性と同一視することもできないから、臨床試験の成功率が低いことは、本願発明が進歩性を有することを肯定するものであるとはいえない。 そして、引用文献１の「約0.1mg～約2mg」という用量範囲が事後分析的思考に基づいて恣意的に決められたものとの主張が採用できないことは、上記アに説示したとおりである。 したがって、請求人の上記主張は採用できない。 エ 請求人は、令和３年７月１９日提出の意見書に記載した参考資料１（令和３年７月２０日受付の手続補足書に添付して提出した「Karonのレポート」、2017年公開）を提示して、請求項記載の化合物(別名CC-220)を用いた第II相SLE試験について以下の(i)～(iii)を主張している。 (i)CC-220の４つの活性治療群の用量は「0.3mg1日おき、0.3mg毎日、0.6mgと交互になっている0.3mg毎日、及び0.6mg毎日」という用量であり、CLASIについてのベースラインからの平均低下は、0(プラセボ群)～7ポイント(0.3mg1日おき)の範囲であり、0.3mg毎日で5ポイント、0.3mgと0.6mgの交互用量で4ポイント、0.6mg毎日の最高用量で6ポイントであったという、有望な臨床試験結果は驚くべきものである（手続補正書（方式）５頁の（３－１－７））。 (ii)ベースラインCLASIスコアが少なくとも10であった患者の間で、平均低下は0(プラセボ)～26ポイント(0.3mg毎日)の範囲であり、その他の群の平均低下は、9ポイント(0.3mg1日おき、及び、0.6mgと交互になっている0.3mg)又は13ポイント(0.6mg毎日)であった。該データは、「CC-220が、そのベースラインCLASIスコアが少なくとも10であった患者において(すなわち、より重症の疾患を有する患者において)さらにいっそう効果的である」ということを示している（手続補正書（方式）５頁の（３－１－９））。 (iii)プラセボ群に比べて、より大きい割合のCC-220レシピエントが、SELENA-SLEDAIについて少なくとも4ポイントの低下も有し、改善される傾向があり(1日あたり0.3mg)、用量反応傾向を示さなかった。そして、より低い用量（例えば、0.3mgの量で1日おきに、及び、0.3mgの量で毎日）が、より高い用量（例えば、0.6mgの量で毎日）に匹敵するか、あるいは、それよりさらにいっそう有効であり、このような用量反応傾向の欠如は、ヒト臨床試験における適切な臨床用量を特定することが、審査官殿が認定されているものよりも、はるかに複雑であることの証拠を提供している（手続補正書（方式）５～６頁の（３－１－１０）～（３－１－１２））。 なお、請求人は、参考資料１の「CC-220」が本願発明の「式１の化合物」であることの証拠として、令和３年７月１９日提出の意見書に記載した参考資料２（令和３年７月２０日受付の手続補足書に添付して提出した「Nakayamaらの文献」、2017年公開）を提示している。 そこで、上記主張について検討する。 請求人が提示した参考資料１及び２は、いずれも本願優先日後の2017年に公開されたものであるところ、上記（２）ウで説示したように、本願明細書の実施例２には臨床試験計画が記載されているだけであって、その結果についての記載はなく、上記イで説示したように、本願明細書には、本願発明の「0.15mg～0.6mg」という用量が、これら以外の用量と比べて有利であることの証拠となる記載もないのであるから、本願明細書に記載された範囲内で、本願発明の「0.15mg～0.6mg」という数値範囲に臨界的な意義があり、本願発明が当業者の予測できない顕著な効果を奏することを、当業者が推認できるとはいえない。 そうすると、仮に、参考資料１の「CC-220」が本願発明の「式Iの化合物」であるとしても、本願優先日後に示された上記(i)～(iii)の定量的なデータそのものを、本願明細書に記載された本願発明の効果として参酌することはできない。 そして、本願明細書に記載された範囲内で、本願発明の「式Iの化合物」は、1日あたり0.15mg～0.6mgの用量で、全身性エリテマトーデスの治療に使用し得るという効果を裏付けるものとして、参考資料１を参酌しても、上記（２）イ及びウに説示したとおり、引用発明における式Iの化合物の1日あたりの用量を「0.15mg～0.6mg」とすることは、当業者が容易に想到することができたといえるから、この数値範囲において全身性エリテマトーデスの治療に使用し得るという上記の効果は、当業者の予測を超える顕著に優れた効果であると認めることはできない。 さらに、仮に、参考資料１の上記定量的データを参酌したとしても、上記(i)の、「CLASIのベースラインからの低下の平均が、0（プラセボ群）～7ポイント（0.3mg 1日おき）の範囲に亘り、0.3mg毎日で5ポイント、0.3mgと0.6mgの交互用量で4ポイント、0.6mg毎日の最高用量で6ポイントであった」（2頁18～21行）という記載や、上記(ii)の、「ベースラインのCLASIスコアが少なくとも10である患者においては、減少の平均は0（プラセボ群）～26ポイント（0.3mg毎日）の範囲に亘り、0.3mg 1日おきの群及び0.3mgと0.6mgの交互用量の群においては9ポイント、0.6mg毎日の用量群は13ポイントの平均の減少であった」（同頁21～25行）という記載は、0.3mgや0.6mgといった特定の用量を特定のタイミングにて用いることによる効果を示すにすぎず、少なくとも、0.15mg以上0.3mg未満の用量を用いる態様による効果は不明であるから、「1日あたり0.15mg～0.6mg」なる数値範囲とすることによる効果が、その範囲の外である態様が奏する効果に比して、量的に顕著な差異を有すること、又は、異質であることは確認できない。上記(iii)の、SELENA-SLEDAIのスコアの結果や、用量反応傾向を示さなかった旨の記載を参照しても同様である。 したがって、請求人の上記主張は採用できない。 ５ むすび 以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、引用文献１に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。