2019-800112

上記当事者間の特許第５９６９１６１号発明「エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。

結 論 特許第５９６９１６１号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項３、４、５、６、７、８について訂正することを認める。 特許第５９６９１６１号の請求項１～８に係る発明についての特許を無効とする。 審判費用は、被請求人の負担とする。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第５９６９１６１号（以下「本件特許」という。）は、平成２２年４月２８日に特願２０１０－１０３９１５号（優先権主張 平成２１年４月２８日）として出願され、平成２８年７月１５日に特許権の設定登録がされたものである。 これに対して、沢井製薬株式会社及び日医工株式会社（以下まとめて「請求人」という。）から、令和１年１２月２３日差出の審判請求書によって、本件特許の全ての請求項１～４に係る発明の特許を無効にすることを求める旨の本件特許無効審判が請求された。そして、中外製薬株式会社及び大正製薬株式会社（以下まとめて「被請求人」という。）から、令和２年３月２４日付けで審判事件答弁書（以下「答弁書」という。）が提出された。以後の主な手続の経緯は以下のとおりである。 令和２年 ９月２４日付け 審決の予告（起案日） 同年１１月３０日提出 訂正請求書（被請求人） 同年 同月 同日提出 上申書（被請求人） 同年１２月１６日付け 弁駁指令 令和３年 １月１９日提出 弁駁書（請求人） 第２ 訂正請求について １ 訂正請求の趣旨、訂正の内容及び別の訂正単位とする求め 令和２年１１月３０日提出の訂正請求書による訂正（以下「本件訂正」という。）は、本件特許の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項３～８について訂正することを求めるものである。 本件訂正の内容は、以下のとおりのものである（下線部は訂正箇所である）。 （１）訂正事項１ 訂正前の請求項３に「投与される対象が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する、請求項１または２に記載の組成物。」と記載されるうち、訂正前の請求項１を引用する部分を独立形式の請求項とし、訂正前の請求項３を、 「エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する、上記組成物」に訂正して、新たな請求項３とする。 （２）訂正事項２ 訂正前の請求項４に「エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。」と記載されるうち、訂正前の請求項１を引用するものを独立形式の請求項とし、さらに、組成物について、「投与される対象がＩ型骨粗鬆症患者」であることを特定して、 「エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象がＩ型骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。」に訂正して、新たな請求項４とする。 （３）訂正事項３ 訂正前の請求項４のうち、訂正前の請求項２を引用するものを独立形式の請求項とし、さらに、組成物を投与する対象である「原発性骨粗鬆症患者」が、「非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる」患者であることを特定して、 「エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる原発性骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。」に訂正して、新たな請求項５とする。 （４）訂正事項４ 訂正前の請求項４のうち、訂正前の請求項１を引用する訂正前の請求項３を引用するものを独立形式の請求項とし、訂正前の請求項３において組成物を「投与される対象」について、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」と特定されていたうちから、後者の「ＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」場合を削除するとともに、前者について、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）」が「８０％より低い」とされていたものを「８０％より低く７０％以上」として、 「エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有し、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。」に訂正して、新たな請求項６とする。 （５）訂正事項５ 訂正前の請求項４のうち、訂正前の請求項２を引用する訂正前の請求項３を引用するものを独立形式の請求項とし、訂正前の請求項３において組成物を「投与される対象」について、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」と特定されていたうちから、後者の「ＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下」である大腿部骨密度を有する場合を削除するとともに、前者について「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）」が「８０％より低い」とされていたものを「７０％より低く６０％以上」として、 「エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、原発性骨粗鬆症患者であって、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有し、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。」に訂正して、新たな請求項７とする。 （６）訂正事項６ 訂正前の請求項３のうち、訂正前の請求項２を引用するものを独立項とし、訂正前の請求項３において組成物を「投与される対象」について、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」と特定されていたうちから、後者の「ＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下」である大腿部骨密度を有する場合を削除するとともに、前者について「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）」が「８０％より低い」とされていたものを「８０％より低く６０％以上」として、 「エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、原発性骨粗鬆症患者であって、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する、上記組成物。」に訂正して、新たな請求項８とする。 （７）別の訂正単位とする求め 訂正後の請求項３～８は、訂正前の請求項１又は２を引用する訂正前の請求項３及び、訂正前の請求項１～３を引用する訂正前の請求項４に対応する特許法１３４条の２第３項に規定する一群の請求項であるところ、被請求人は、引用関係の解消を目的とする訂正を含む訂正後の請求項３～８についての訂正（訂正事項１～６）が認められる場合には、訂正後の請求項３～８については、それぞれを、一群の請求項の他の請求項とは別の訂正単位とする求めをしている。 ２ 訂正の適否の判断 （１）訂正事項１について 訂正事項１は、訂正前の請求項３が請求項１又は２の記載を引用していたものを請求項１のみの引用に限定し、さらに、請求項１を引用するものについて請求項間の引用関係を解消して、独立形式の請求項へ改める訂正であるから、「特許請求の範囲の減縮」及び「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とする訂正である。 また、訂正事項１は、本件特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面（以下、単に、「本件明細書等」という。）に記載した事項の範囲内の訂正であるし、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （２）訂正事項２について 訂正事項２は、訂正前の請求項４が請求項１～３のいずれか１項の記載を引用していたものを請求項１のみの引用に限定し、さらに、請求項１を引用するものについて請求項間の引用関係を解消して、独立形式の請求項へ改めるとともに、本件明細書等の【００１７】の「好ましくは、本医薬組成物は、原発性骨粗鬆症患者に投与され、・・」との記載及び、【００２３】の「原発性骨粗鬆症は、・・特発性骨粗鬆症、Ｉ型骨粗鬆症、及びＩＩ型骨粗鬆症を含む」なる記載に基づいて、医薬組成物について「投与される対象がＩ型骨粗鬆症患者」であることを特定するものである。 よって、訂正事項２は、「特許請求の範囲の減縮」及び「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とする訂正であるし、また、本件明細書等に記載した事項の範囲内の訂正である。 さらに、訂正事項２は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （３）訂正事項３について 訂正事項３は、訂正前の請求項４が請求項１～３のいずれか１項の記載を引用していたものを請求項２（これは請求項１を引用する）のみの引用に限定し、さらに、請求項２を引用するものについて請求項間の引用関係を解消して、独立形式の請求項へ改めるとともに、組成物を「投与される対象」である「原発性骨粗鬆症患者」が、「非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる」患者であることを特定して新たな請求項５とするものである。 よって、訂正事項３は、「特許請求の範囲の減縮」及び「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とする訂正である。 また、原発性骨粗鬆症患者が、「非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる」患者であるとの特定を含む訂正事項３が本件明細書等に記載した事項の範囲内の訂正であることは、訂正前の請求項１に「非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物」と記載されていたことから明らかであるし、さらに、訂正事項３は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （４）訂正事項４について 訂正事項４は、訂正前の請求項４が請求項１～３のいずれか１項の記載を引用していたものを、請求項３（これは請求項１または２を引用する）を引用する場合であって、さらに、請求項３が請求項１を引用する場合に限定するとともに、当該場合、つまり、請求項４が請求項１を引用する請求項３を引用するものである場合について、請求項間の引用関係を解消して、独立形式の請求項へ改めるとともに、請求項３において組成物を「投与される対象」について特定されていた選択肢から、「ＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」場合を削除して「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低い大腿部骨密度を有する」場合に限定した上で、これを、さらに「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有する」場合に限定して新たな請求項６とするものである。 よって、訂正事項４は、「特許請求の範囲の減縮」及び「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とする訂正である。 また、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有する」との特定に関し、本件明細書等の【００２７】には、「現在の日本の骨粗鬆症の診断基準では、脆弱性骨折がない場合、骨密度がＹＡＭの８０％以上なら「正常」、７０～８０％なら骨がもろくなってきている状態「骨減少症」・・とされている（骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、代表：折茂肇）」と記載されているし、【００５０】には、実施例１として「原発性骨粗鬆症患者を対象として、エルデカルシトールの有効性を、アルファカルシドールを対照とした無作為割付二重盲検群間比較試験により検討した」ことが記載され、【００５６】の表１には、ＥＤ－７１（合議体注：エルデカルシトールのこと。）投与グループに、大腿部骨密度ＹＡＭが「７０～８０％」の患者が１５８例含まれていたことが記載され、【００６７】の表４に当該投与グループについての結果が記載されている。したがって、訂正事項４は、本件明細書等に記載した事項の範囲内の訂正である。 さらに、訂正事項４は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （５）訂正事項５について 訂正事項５は、訂正前の請求項４が請求項１～３のいずれか１項の記載を引用していたのを、請求項３（これは請求項１または２を引用する）を引用する場合であって、さらに、請求項３が請求項２（これは請求項１を引用する）を引用する場合に限定するとともに、当該場合、つまり、請求項４が請求項１を引用する請求項２を引用する請求項３を引用するものである場合について、請求項間の引用関係を解消して、独立形式の請求項へ改めるとともに、請求項３において組成物を「投与される対象」について特定されていた選択肢から、「ＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」場合を削除して「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低い大腿部骨密度を有する」場合に限定した上で、これを、さらに「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する」場合に限定して新たな請求項７とするものである。 よって、訂正事項５は、「特許請求の範囲の減縮」及び「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とする訂正である。 また、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する」との特定に関し、本件明細書等の【００２７】には、「現在の日本の骨粗鬆症の診断基準では、脆弱性骨折がない場合、骨密度がＹＡＭの・・７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態とされている（骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、代表：折茂肇）」と記載されているし、【００５０】には、実施例１として「原発性骨粗鬆症患者を対象として、エルデカルシトールの有効性を、アルファカルシドールを対照とした無作為割付二重盲検群間比較試験により検討した」ことが記載され、【００５６】の表１には、ＥＤ－７１（合議体注：エルデカルシトールのこと。）投与グループに、大腿部骨密度ＹＡＭが「６０～７０％」の患者が１４０例含まれていたことが記載され、【００６７】の表４に当該投与グループについての結果が記載されている。したがって、訂正事項５は、本件明細書等に記載した事項の範囲内の訂正である。 さらに、訂正事項５は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （６）訂正事項６について 訂正事項６は、訂正前の請求項３が請求項１又は２の記載を引用していたものを請求項２のみの引用に限定し、さらに、請求項２を引用するものについて請求項間の引用関係を解消して、独立形式の請求項へ改めるとともに、請求項３において組成物を「投与される対象」について特定されていた選択肢から、「ＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」場合を削除して「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低い大腿部骨密度を有する」場合に限定した上で、これを、さらに「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する」場合に限定して新たな請求項８とするものである。 よって、訂正事項６は、「特許請求の範囲の減縮」及び「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とする訂正である。 また、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する」との特定に関し、本件明細書等の【００２７】には、「現在の日本の骨粗鬆症の診断基準では、脆弱性骨折がない場合、骨密度がＹＡＭの・・７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態とされている（骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、代表：折茂肇）」と記載されているし、【００５０】には、実施例１として「原発性骨粗鬆症患者を対象として、エルデカルシトールの有効性を、アルファカルシドールを対照とした無作為割付二重盲検群間比較試験により検討した」ことが記載され、【００５６】の表１には、ＥＤ－７１（合議体注：エルデカルシトールのこと。）投与グループに、大腿部骨密度ＹＡＭが「７０～８０％」の患者が１５８例、「６０～７０％」の患者が１４０例含まれていたことが記載され、【００６７】の表４にそれらの投与グループについての結果が記載されている。したがって、訂正事項５は、本件明細書等に記載した事項の範囲内の訂正である。 さらに、訂正事項６は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。 （７）独立特許要件について 本件特許無効審判事件においては、全ての請求項が無効審判の請求の対象とされているので、訂正事項１～６に関して、特許法第１３４条の２第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定する要件（独立特許要件）は課されない。 ３ 小括 以上のとおり、訂正事項１～６は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」及び同法同条同項ただし書第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものであり、また、本件明細書等に記載した事項の範囲内の訂正であって、同法同条第９項において準用する特許法第１２６条第５項の規定に適合するし、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではなく、同法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合する。 よって、特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項３、４、５、６、７、８について訂正することを認める。 第３ 本件発明 上記のとおり本件訂正は認められるから、本件訂正後の本件特許の特許請求の範囲の請求項１～８に係る発明は、令和２年１１月３０日提出の訂正請求書に添付の訂正した特許請求の範囲の請求項１～８に記載された事項により特定される、次のとおりのものと認める（以下、請求項の番号に従い「本件発明１」～「本件発明８」といい、まとめて「本件発明」ともいう。）。 「【請求項１】 エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物。 【請求項２】 投与される対象が原発性骨粗鬆症患者である、請求項１に記載の組成物。 【請求項３】 エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する、上記組成物。 【請求項４】 エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象がＩ型骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 【請求項５】 エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる原発性骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 【請求項６】 エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有し、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 【請求項７】 エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、原発性骨粗鬆症患者であって、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有し、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 【請求項８】 エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、投与される対象が、原発性骨粗鬆症患者であって、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する、上記組成物。」 第４ 当事者の主張及び証拠方法 １ 請求人の主張する無効理由及び証拠方法 請求人は、「特許第５９６９１６１号の特許を無効とする」「審判費用は被請求人の負担とする」との審決を求め、その理由として、以下の無効理由１～３を主張し、証拠方法として、甲第１号証～甲第２２号証及び甲第３２号証～甲第３３号証（以下「甲１」などと略して記載する。）を提出した。 ［無効理由１］（サポート要件違反） 設定登録時の請求項１及び４に係る発明（訂正後の本件発明１及び４～７）は、特許請求の範囲の記載が「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること」に適合していないから、特許法第３６条第６項第１号の規定により特許を受けることができないものである。 よって、設定登録時の請求項１及び４に係る発明（訂正後の本件発明１及び４～７）についての特許は、特許法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきものである。 ［無効理由２］（甲１に基づく新規性違反） 設定登録時の請求項１～４に係る発明（訂正後の本件発明１～８）は、甲１に記載された発明であって、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものである。 よって、設定登録時の請求項１～４に係る発明（訂正後の本件発明１～８）についての特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ［無効理由３］（甲１に基づく進歩性違反） 設定登録時の請求項１～４に係る発明（訂正後の本件発明１～８）は、甲１に記載された発明に技術常識を適用することによって、当業者が容易に想到し得たものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 よって、設定登録時の請求項１～４に係る発明（訂正後の本件発明１～８）についての特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ［証拠方法］ ・甲１：井上大輔ほか、「骨粗鬆症治療薬：ＥＤ－７１」、ホルモンと臨床、有限会社 医学の世界社 、２００７年７月１日、第５５巻、第７号、ｐｐ．（６７９）６９～（６８５）７５ ・甲２：骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」、第１版第３刷、ライフサイエンス出版株式会社、２００７年２月１日、ｐｐ．１３、８１～８３ ・甲３：厚生省医薬安全局審査管理課長、「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて」、医薬審第７４２号、平成１１年４月１５日 ・甲４：岸本正実ほか、「生活習慣病としての骨粗鬆症」、食物学会誌、平成２０年１２月、第６３号、ｐｐ．２１～２９ ・甲５：医療情報科学研究所編、「病気がみえる ｖｏｌ．３ 第１版 代謝・内分泌疾患」、ＭＥＤＩＣ ＭＥＤＩＡ、平成１６年６月１７日、ｐｐ．１０６～１０７ ・甲６：諏訪庸夫編集「日本臨牀６０巻 増刊号３（通巻第７９８号） 骨粗鬆症－最新の成因研究と治療動向－」、初版第１刷、株式会社日本臨牀社、平成１４年３月２８日、ｐｐ．５１７～５２８（久保寺登ほか、「活性型ビタミンＤ（ＥＤ－７１）」の項目） ・甲７：「日本臨牀６２巻 増刊号２（通巻第８４０号） 骨粗鬆症学－基礎・臨床研究の新しいパラダイム－」、初版第１刷、株式会社日本臨牀社、２００４年２月２８日、ｐｐ．５４０～５４７（高橋文明ほか、「Ｘ．骨粗鬆症の治療法 開発・研究中の骨粗鬆症治療薬 ＥＤ－７１」の項目） ・甲８：曽根照喜、「解説特集：骨のバイオエンジニアリング 骨組織のイメージングと骨疾患の画像診断」、生体医工学、２００６年１２月、第４４巻、第４号、ｐｐ．５１１～５１６ ・甲９：福永仁夫、「骨塩定量法の２５年－開発から骨粗鬆症へ」、川崎医学会誌、２０１０年、第３６巻、第２号、ｐｐ．１５３～１５７ ・甲１０：「財団法人 骨粗鬆症財団主催 第４８回教育ゼミナール講演会記録」、ライフサイエンス出版株式会社、２００７年１１月１日、ｐｐ．１～１２（萩野浩、第４８回骨粗鬆症財団教育ゼミナール講演Ｉ 骨粗鬆症による骨折とその予後） ・甲１１：池田恭治、「特集：新しい骨疾患治療薬の骨粗鬆症治療への応用の可能性 新規ビタミンＤ３製剤ＥＤ－７１」、骨粗鬆症治療、２００７年、第６巻、第４号、ｐｐ．３９（２９９）～４３（３０３） ・甲１２：「活性型ビタミンＤ３誘導体ｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌが第ＩＩＩ相臨床試験で骨粗鬆症における新たな椎体骨折の発生を抑制」（２００８年１２月１６日に中外製薬株式会社らが行ったプレスリリース） ＜URL: https://www.chugai-pharm.co.jp/news/cont_file_dl.php?f=081216jED71_P3result_final.pdf&src=[%0],[%1]&rep=2,652＞ ・甲１３：Toshio Matsumoto et. al.,“A new active vitamin D3 analog, eldecalcitol, prevents therisk of osteoporotic fractures - A randomized,active comparator, double-blind study”，Bone(2011) ,Vol.49,pp.605-612（抄訳添付） ・甲１４：Toshitaka Nakamura et. al.,“Eldecalcitol is more effective for the prevention of osteoporotic fractures than alfacalcidol”，J Bone Miner Metab(2013),Vol.31,pp.417-422（抄訳添付） ・甲１５：浜田知久馬著「学会・論文発表のための統計学 統計パッケージを誤用しないために」、第１版第６刷、真興交易株式会社、２００６年１２月１０日、ｐｐ．８４～９１、９６～１０１ ・甲１６：浅井隆著「こっそりマスターシリーズ いまさら誰にも聞けない医学統計の基礎のキソ 第３巻 研究の質を評価できるようになろう！」、第１版第４刷、株式会社アトムス、２０１１年９月１３日、ｐｐ．２６～４０、６５～７３ ・甲１７：三輪哲久、「多重検定の基礎理論」、計量生物学（Ｊｐｎ Ｊ Ｂｉｏｍｅｔ）、２００８年、第２９巻、Ｓｐｅｃｉａｌ Ｉｓｓｕｅ １、Ｓ５～Ｓ１４ ・甲１８：寒水孝司、「臨床試験における多重性の諸問題」、計量生物学（Ｊｐｎ Ｊ Ｂｉｏｍｅｔ）、２０１５年、第３６巻、Ｓｐｅｃｉａｌ Ｉｓｓｕｅ、Ｓ８７～Ｓ９８ ・甲１９：森川俊彦、「臨床試験における多重性問題への統計的接近法」、計量生物学（Ｊｐｎ Ｊ Ｂｉｏｍｅｔ）、２００８年、第２９巻、Ｓｐｅｃｉａｌ Ｉｓｓｕｅ １、Ｓ１５～Ｓ３２ ・甲２０：桑島巌監修「ＭＲサポートシリーズ（１） エビデンス」、株式会社メディカルエデュケーション、２００３年１２月１６日、ｐｐ．２４～２５、３８～４５ （なお、上記「（１）」は、原文においては、○の中に数字の１で表記されているが、表記できないので、この審決中では（１）と記載した。） ・甲２１：「財団法人 骨粗鬆症財団主催 第５６回教育ゼミナール講演会記録」、ライフサイエンス出版株式会社、２０１１年１１月３０日、ｐｐ．７～１４（松本俊夫、第５６回骨粗鬆症財団教育ゼミナール 講演ＩＩ、エルデカルシトールと骨粗鬆症治療の新たな展開） ・甲２２：井上永介、「生存時間型変数の要約指標と平均値の推定」、聖マリアンナ医科大学雑誌、２０１８年、第４６巻、ｐｐ．５７～６１ （以上、審判請求書に添付。） ・甲３２：骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」、第１版第３刷、ライフサイエンス出版株式会社、２００７年２月１日、ｐｐ．２～３（合議体注：甲２と同じ刊行物。） ・甲３３：「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」、日本骨代謝学会雑誌、２００１年１月２０日、第１８巻第３号、ｐｐ．７６（１８）～８２（２４） （以上、令和３年１月１９日提出の弁駁書に添付。） なお、甲１～８、１０～１２、１５、１７、１９、２０、３２、３３は、本件の優先権日前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物あるいは電気通信回線を通じて公衆に利用可能となったものである。また、甲２３～３１は欠番となっている。 ２ 被請求人の主張及び証拠方法 被請求人は、「本件無効審判の請求は成り立たない」「審判費用は請求人の負担とする」との審決を求め、本件特許には、「請求人の本件特許が無効であるとの主張には理由がない」旨を主張し、証拠方法として、以下の乙第１号証～乙９第号証（以下「乙１」などと略して記載する。）を提出した。 ［証拠方法］ ・乙１：厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長、「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインの改訂について」、薬生薬審発０７０７第１号、平成２９年７月７日 ・乙２：Nelson B. Watts et. al.,“Relationship Between Changes in BMD and Nonvertebral Fracture Incidence Associated With Risedronate:Reduction in Risk of Nonvertebral Fracture Is Not Related to Change in BMD”，Journal of Bone and Mineral Research （2005）, Vol.20,No.12,pp.2097-2104（抄訳添付） ・乙３：骨粗鬆症治療剤（活性型ビタミンＤ３製剤）「エディロール（Ｒ）カプセル０．５μｇ，エディロール（Ｒ）カプセル０．７５μｇ」添付文書２０１９年１０月改訂（第１版）中外製薬株式会社 （なお、上記「（Ｒ）」は、原文においては、○の中にＲが記載された上付き文字で表記されているが、表記できないのでこの審決中では（Ｒ）と記載した。この審決中において以下同様。） ・乙４：Ｃａ・骨代謝改善 １α－ＯＨ－Ｄ３製剤「アルファロール（Ｒ）カプセル０．２５μｇ，アルファロール（Ｒ）カプセル０．５μｇ，アルファロール（Ｒ）カプセル１μｇ」添付文書２０１１年３月改訂（第７版）中外製薬株式会社 ・乙５：骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２０１５年版」、第１版第５刷、ライフサイエンス出版株式会社、２０１８年１２月３日、ｐｐ．ｉｖ～ｖｉｉ、９２～９３ ・乙６：Ｄｏｕｇｌａｓ Ｇ． Ａｌｔｍａｎ著、木船義久ほか訳「医学研究における実用統計学 Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、初版第１刷、（株）サイエンティスト社、１９９９年１０月３１日、ｐｐ．３００～３０５、３１２～３１５ ・乙７：T. Matsumoto et. al.,“Effect of daily oral minodronate on vertebral fractures in Japanese postmenopausal women with established osteoporosis : a randomized placebo-controlled double-blind study”，Osteoporos Int (2009), Vol.20, pp.1429-1437［Published online:20 December 2008;DOI 10.1007/s00198-008-0816-7］(抄訳添付) （以上、答弁書に添付。） ・乙８：特許庁「審査基準」第ＩＩＩ部第２章第３節３．２および第４節３．１．２（２０２０年９月３０日更新） ・乙９：骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２０１５年版」、第１版第５刷、ライフサイエンス出版株式会社、２０１８年１２月３日、ｐｐ．ｉｖ、４～５、２０～２１、６０～６５、９２～９３、１１４～１１５（合議体注：乙５と同じ刊行物。） （以上、令和２年１１月３０日提出の上申書に添付。） なお、乙２、６及び７は、本件の優先権日前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物あるいは電気通信回線を通じて公衆に利用可能となったものである。 第５ 甲１の記載事項、技術常識を示す文献及び示される技術常識 以下において、両当事者が提出した証拠の摘記をする場合において、原文が外国語で記載されているものについては、日本語訳で示す。また、下線は合議体による。 １ 甲１ 「骨粗鬆症治療薬：ＥＤ－７１」と題する論文である甲１には、以下の記載がある。 ・甲１ア （（６７９）６９頁タイトル、本文左欄１行～（６８０）７０頁左欄２行、図３） 「骨粗鬆症治療薬：ＥＤ－７１ ・・・ はじめに アルファカルシドール（１α（ＯＨ）Ｄ３）を初めとする活性型ビタミンＤ３は本邦で長く骨粗鬆症治療薬として用いられてきた．活性型ビタミンＤ３の主な作用は生理的なビタミンＤと同じく腸管からのカルシウム・リン吸収の促進であるｌ）． 骨粗鬆症患者のみならず，ビタミンＤ欠乏あるいは不足は高頻度に認められる２）．このようなビタミンＤ非充足状態では，腸管からのカルシウム吸収が低下するためＰＴＨ分泌が亢進する（続発性副甲状腺機能亢進症）．ＰＴＨは骨吸収を亢進させ，骨量減少をもたらし得る．ビタミンＤはこのような病態を改善する．これまでに，活性型ビタミンＤ３が脊椎および大腿骨頸部骨折を抑制するという報告が，わが国を中心に多数存在する．また，高齢者においてビタミンＤおよびカルシウムの補充療法が大腿骨頸部その他の非椎体骨折を予防するとの成績が報告されている．しかし，２００２年までの試験成績をまとめたメタ解析では，椎体骨折に対してはある程度抑制効果を示すものの，試験間でのデザインや骨密度評価などに相違が大きく，エビデンスは不充分と評価されている３）． 活性型ビタミンＤ３作用の大部分はビタミンＤの補充効果と考えられているが，それ以外の骨折抑制機序として，骨に対する直接的なアナボリック作用や，骨量に依存しない骨質・骨強度の改善効果が注目されている．ビタミンＤ作用は核内受容体ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙに属するビタミンＤ受容体（ＶＤＲ：ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を介して発現する．既に骨粗鬆症治療薬（ラロキシフェン）として応用されている選択的エストロゲン受容体修飾薬（ＳＥＲＭ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）と同様，組織特異的な作用を有するＶＤＲリガンドが，骨に対する好ましい作用を特に強力に発揮する可能性がある．本稿ではまず骨粗鬆症治療薬としての（活性型）ビタミンＤに関するこれまでのエビデンスをまとめ，上述のような組織特異的作用が期待される新規ビタミンＤ誘導体ＥＤ－７１について，最近の臨床試験成績を含めて概説する． ＜１＞ ビタミンＤの骨粗鬆症に対する効果 １）メタ解析からみた骨粗鬆症に対する効果 我が国での折茂ら，白木らの成績を含む世界の２５の臨床試験成績のメタ解析３）によると，椎体骨折は相対リスク比０．６３と有意に抑制し（図１），非椎体骨折は有意ではないものの抑制する傾向を示した（図２）．骨塩量についても，活性型ビタミンＤ３の投与量が０．５μｇ／日以上で症例数がある程度以上ある試験成績の集計からは，ほぼすべての部位で増加効果を示したが，天然型ビタミンＤ製剤ではほとんど骨塩量増加は認められていない（図３）． ［図：0001394289000001.jpg］ 」 （上記において、「＜１＞」は、原文では四角の囲いの中に数字の１で表記されているが、表記できないので＜１＞と記載した。） ・甲１イ （（６８１）７１頁右欄下から５行～（６８５）７５頁左欄１２行）、図５、図７～９） 「＜２＞ 新規ビタミンＤ誘導体ＥＤ－７１の作用と臨床的効果 １）ＥＤ－７１のビタミンＤ誘導体としての特徴 ＥＤ－７１（１α，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２β－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３）は，活性型ビタミンＤ３（１α，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３（１，２５ Ｄ３））の２β位にｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ基を導入した化合物である（図５）．ｌ，２５Ｄ３に比べてビタミンＤ結合蛋白（ＤＢＰ：ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）に対する親和性が数倍高く，ｉｎ ｖｉｖｏにおける血中半減期が延長している．一方，ＶＤＲに対する親和性は１，２５ Ｄ３よりも２～３倍低い９，１０）．しかし，これらの薬理学的特性とｉｎ ｖｉｖｏでの効果との関連は明らかでない． ［図：0001394289000002.jpg］ ２）ＥＤ－７１の実験動物に対する効果 ＥＤ－７１は，ラットの卵巣摘出骨粗鬆症のモデルを用いたスクリーニングにより見出された活性型ビタミンＤ３誘導体である．卵巣摘除したＷｉｓｔａｒ－Ｉｍａｍｉｃｈｉ系雌性ラットに３ヵ月間経口投与して活性型ビタミンＤ３と効果を比較した検討では，ＥＤ－７１は破骨細胞数を減少，骨吸収マーカーを低下させ，用量依存性に骨密度を増加させた．ＥＤ－７１は，アルファカルシドールと同様もしくはやや強い血清カルシウム上昇作用を示したが，同程度のカルシウム上昇作用をもたらす用量で比較すると骨密度増加効果がアルファカルシドールより強力であった１１）．ＥＤ－７１による骨密度の増加は骨強度の増加を伴っており，健常な骨質が保持されていると考えられる． また最近，ラット骨髄除去モデルにおいて，ＥＤ－７１が回復初期の骨吸収を抑制して骨形成を高め，血管新生も促進することが示された１２）．この効果は同用量の活性型ビタミンＤ３では認められなかった．さらにラットを用いた骨折モデルにおいては，ＥＤ－７１には骨吸収を抑制して仮骨のリモデリングを阻害する効果が認められたが，骨折治癒過程に悪影響は与えなかったと報告されている１３）．これらの作用に骨局所の細胞成分に対する直接効果がどの程度寄与しているのかは不明である． ３）ＥＤ－７１の臨床検討成績 原発性骨粗鬆症患者１０９例に対して行われた前期第II相臨床試験においては，０．２５，０．５，０．７５，１．０μｇ／日の連日経口投与により，用量依存的に骨密度増加が認められた１４）（図７，８）．０．７５μｇ／日で２．５～３％の腰椎骨密度の上昇という，従来の活性型ビタミンＤ３ではみられなかった強力な骨量増加作用が示された．最高用量においても１１．０ｍｇ／ｄｌを超える高カルシウム血症は認められず，安全性についても問題がないことが確認された． ［図：0001394289000003.jpg］ ［図：0001394289000004.jpg］ この結果を受けて原発性骨粗鬆症患者２１９例を対象に，臨床推奨用量の決定を目的とした後期第II相臨床試験が行われた１５）．この検討ではＥＤ－７１のビタミンＤ補充効果以外の骨量増加効果を検証するために，全例に２００～４００ＩＵ／日のビタミンＤが補充された．その結果，投与３ヵ月後には症例の９２％の血清２５（ＯＨ）Ｄ濃度が２０ｎｇ／ｍｌ以上に達し，ビタミンＤ欠乏状態でないことが確認された．骨密度は用量依存性に増加し，１２ヵ月間の０．７５μｇ／日投与で腰椎骨密度はプラセボに対して２．６％増，大腿骨近位部でも１．５％の増加が認められた（図９）．血中・尿中のカルシウム濃度も用量依存的な上昇がみられたが，全試験期間中，正常範囲を逸脱することはなかった．骨代謝マーカーは，尿ＮＴＸ，血清ＢＡＰ（骨型アルカリホスファターゼ），血清オステオカルシンのいずれも有意に低下し，骨代謝回転の抑制効果が認められた・・・．この検討ではＥＤ－７１の強力な効果が認められたが，ビタミンＤ非充足状態の症例が多かったため，ビタミンＤ補充効果が強く作用している可能性が考えられる．しかしながら試験開始時の２５（ＯＨ）Ｄ濃度が下位１／４（＜２５ｎｇ／ｍｌ）と上位１／４（＞２９ｎｇ／ｍｌ）の例における骨密度変化を検討したｐｏｓｔ－ｈｏｃ解析１６）では，０．７５μｇ／日以上の投与群における骨密度の上昇はビタミンＤ充足状態にかかわらず同等に認められた．したがって，ＥＤ－７１はビタミンＤ補充効果に依存せずに強力に骨密度を増加させたものと考えられた．ＥＤ－７１の作用機序には未だ不明な点が多く残されており，今後さらなる検討を要する． ［図：0001394289000005.jpg］ おわりに （活性型）ビタミンＤ３の骨粗鬆症治療薬としての位置づけを明らかにした上で，新しい誘導体であるＥＤ－７１について概説した．現在，新規椎体骨折発生頻度を主要評価項目としてＥＤ－７１とアルファカルシドールの効果を比較する，３年間の大規模な無作為二重盲検試験が進行中である．活性型ビタミンＤ３誘導体として開発されたＥＤ－７１であるが，全く新しい機序を介して作用を発揮している可能性もあり，今後の基礎・臨床研究の進展がますます注目される．」 （上記において、「＜２＞」は、原文では四角の囲いの中に数字の２で表記されているが、表記できないので＜２＞と記載した。） ２ 技術常識を示す文献及び示される技術常識 以下は、本件特許に係る出願の優先日当時の技術常識（本件特許に係る出願の出願時の技術常識でもある。）を示すものであるが、以下においては、一部を除き、単に「技術常識」と記載する。また、文献の記載の摘記において、原則として、参照文献番号の記載は省略した。 ２－１ 骨粗鬆症に関する技術常識を示す文献及び示される技術常識 （骨の構造に関する技術常識については、後述の２－４を参照。） ２－１－１ 文献の記載 （１）甲２ 骨粗鬆症の予防と治療のガイドラインである甲２には、骨粗鬆症の特徴について以下の記載がある。 ・甲２ア（１３頁左欄１～１５行） 「骨粗鬆症は，骨量の減少と骨質の劣化により骨強度が悪化して骨折のリスクが増加しやすいことが特徴的な骨疾患と定義される。骨強度低下の最大の原因は閉経に伴うエストロゲンの急激な減少であり，骨量を急激に減少させるとともに，骨微細構造も劣化させ，骨強度を低下させる（閉経後骨粗鬆症）。また男性の場合でも，加齢に伴う骨形成能の低下などにより骨脆弱性が高まる（男性骨粗鬆症）。一方，特定の疾患・病態や薬物が原因で骨強度の低下をきたすことも多くみられる（続発性骨粗鬆症）。・・・本疾患の主な臨床症候は，脆弱性骨折とこれに続発する機能障害や慢性疼痛である。骨折は椎体，前腕骨遠位部，大腿骨頭部，上腕骨近位部，肋骨などの部位で生じやすい。」 （２）甲３ 骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインである甲３には、骨粗鬆症の特徴について以下の記載がある。 ・甲３ア（４頁３～１０行） 「１．はじめに 骨粗鬆症に対して薬剤を投与する目的は、骨粗鬆症による骨折を減少させることにより、骨折によって引き起こされる諸症状を緩和することにある。骨折の頻度は骨の量的、質的変化に関係することが明らかにされているが、骨粗鬆症による骨量の減少を抑制するとともに、骨折の誘因となる骨の微細構造の変化と骨強度の低下を抑制する効果をもつ薬剤が骨粗鬆症用薬として望ましい薬剤であろう。しかしながら、骨折に対する効果を直接証明することは容易でないため、一般的には、骨折の代用指標として骨量を測定して評価しているのが現状である。」 ・甲３イ（４頁１８～３２行） 「２．骨粗鬆症の診断 骨粗鬆症をどのように診断するかについては、まだ意見の一致を見ていない面もあるが、国際骨粗鬆症カンファランスでは、骨粗鬆症を「骨量減少と骨組織の微細構造の崩壊を伴い、骨の脆弱性が進んだ結果、骨折の危険性が増した疾患」と定義している。・・・ 上記の定義に基づき、骨折リスクの評価及び閉経後骨粗鬆症のスクリーニングへの応用に関するＷＨＯ研究班・・・は、個人の骨密度を健康青壮年女性の母集団の平均値に関連させて標準偏差単位を用いて表し、女性の場合には、「（健康青壮年女性の骨密度の平均値－２．５ＳＤ）未満」の場合を「骨粗鬆症」、「（平均値－２．５ＳＤ）未満であり、かつ一つ又はそれ以上の脆弱性骨折を有する」場合を「確定（重症）骨粗鬆症」、「（平均値－１．０ＳＤ）未満であるが、（平均値－２．５ＳＤ）以上である」場合を「骨量減少例」として定義することを提唱している。」 ・甲３ウ（５頁下から１３～９行） 「骨粗鬆症で骨折を起こしやすい部位は、椎体、大腿骨近位部、上腕骨近位部、橈骨遠位部など海綿骨が主体をなす部位である。椎体の骨折では必ずしも痛みを伴わない場合も多く、脊柱の後弯のみが進行する場合もある。椎体の骨折（変形）とともに、椎体以外の骨折についても、痛みなどの臨床症状、単純Ｘ線像の注意深い観察から骨折の有無を判定することが必要である。」 ・甲３エ（８頁２２行、１２頁１～２１行、１５頁下から７行～１６頁１４行） 「第４章 臨床試験 ・・・ ３．前期第ＩＩ相 （１）目的 初期の十分に管理された臨床試験であり、骨粗鬆症患者を対象として、治験薬の有効性、相対的な安全性、用法・用量、用量反応性、骨粗鬆症のタイプや病期による効果の違いなどを探索的に検討することを目的とする。 ・・・ （３）被験者 ａ．対象 骨粗鬆症患者 ｂ．選択基準 被験者の選択にあたっては、薬効薬理や作用機序などから効果が期待でき、かつ薬効判定に適していると考えられる患者を選択するのが原則である。 しかし、既に第３章で述べたように、骨粗鬆症の病因、病態、病期などは多岐にわたるので、薬効を効率的にみるためには、閉経後５年以後から１０年未満の女性で、ＤＸＡ法による腰椎の骨量が正常平均値より２．５ＳＤ以上低下しており、かつ一つ又はそれ以上の脆弱性骨折を有する患者を被験者として選ぶのも一法であろう。 ・・・ ４．後期第ＩＩ相 （１）目的 後期第ＩＩ相試験の主な目的は、骨粗鬆症患者を対象として用量反応関係を明らかにし、第ＩＩＩ相比較試験のための用法・用量を決定することにある。 ・・・ （３）被験者 原則として、前期第ＩＩ相試験の結果から臨床効果が期待される患者群を選ぶことが望ましい。薬効評価の対象として、閉経後の女性と高齢の男女骨粗鬆症患者をそれぞれ分けて選定するのも一法であろう。 ・・・ （４）試験方法 ａ．治験実施計画書 ・・・ ｂ．評価指標（エンドポイント） 本来、有効性の証明には骨強度の変化や骨折率を見ることが望ましいが、長期間を要するので、骨量の変化を見ることで代用される。なお、骨量測定と並行して、骨代謝マーカーの測定も行われるべきである。」 （３）甲４ 骨粗鬆症についての総説である甲４には、以下の記載がある。 ・甲４ア（２１頁左欄１３行～右欄１４行） 「II．骨粗鬆症の定義と生活習慣病 １９９４年の国際骨粗鬆症シンポジウムにおいて，骨粗鬆症は・・・，すなわち「骨粗鬆症とは，骨量の低下と，骨の微細構造の劣化を特徴とする疾患であり，そのために骨折の危険が増した状態である」と定義されたが，これは骨粗鬆症臨床において大きな意義を持つ定義である。・・・この定義において，骨折の存在は骨粗鬆症の診断に必須ではなく，現在骨折が存在していなくても，骨折の危険性が増加していれば，それは既に骨粗鬆症という病気であると述べられている。 つまり，骨粗鬆症は骨折したから治療するのではなく，骨折の危険が増すから治療する必要がある。」 ・甲４イ（２２頁左欄３行～右欄１２行） 「椎体圧迫骨折・大腿骨近位部骨折・橈骨遠位端骨折の３つが，骨粗鬆症に伴って起こる骨折としては，最も頻度が高いものである。」 （１）大腿骨近位部骨折 ・・・ （２）椎体圧迫骨折 ・・・ （３）橈骨遠位端骨折 橈骨遠位端骨折は，「ころびそうになって手をついたら，手首が折れた」という手首の骨折である。これらいずれの骨折も，ささいなきっかけで起こっており，脆弱性骨折と呼ばれる。」 ・甲４ウ（２３頁左欄７～１９行、表１） 「骨密度測定結果は，Ｔ値とＺ値という２つの表示がなされる・・・。ＹＡＭ（Young Adult Mean）とは，２０～４０歳台の骨密度の骨密度平均であり，これを１００％とした値に対して現在の骨密度が何％であるかを示したものがＴ値，同性・同年齢の平均値を１００％とした値に対して現在の骨密度が何％であるかを示したものがＺ値である。 表１に原発性骨粗鬆症の診断基準を示す。脆弱性骨折とは，骨密度がＹＡＭの８０％未満またはＸ線像で骨粗鬆症化があり，軽微な外力によって骨折した場合，骨粗鬆症と診断される。脆弱性骨折のない場合は，骨密度がＹＡＭの８０％以上は正常，７０～８０％は骨量滅少，７０％未満は骨粗鬆症とする。 ［図：0001394289000006.jpg］ 」 （４）甲６ 骨粗鬆症についての増刊号に記載された総説である甲６には、以下の記載がある。 ・甲６ア（５１７頁右欄６行～５１８頁左欄２行） 「骨粗鬆症の発症機序については，まだ解明されていない部分が多いものの，本症における骨量減少は，骨吸収（骨の破壊）と骨形成（骨の構築）のバランスが崩れ，相対的に骨吸収が優位になることが原因と考えられている．通常，骨は常に骨吸収と骨形成とがバランスよく起こる（カップリング状態）ことでその構造を維持するのみならず，改変（リモデリング）することでその骨の質（強度）を維持している. この協調が，例えば閉経などのホルモン・バランスの異常を来したときに乱れ，骨吸収が優位（アンカップリング状態）になり，骨量が減少する．閉経後骨粗鬆症・・・の場合でも常に骨吸収は骨形成に比べて相対的に優位な状態にある．・・・ＥＤ－７１の骨に対する効果は，主に・・・卵巣嫡出（ＯＶＸ）ラットを用いた研究によって明らかにされてきた．」 ・甲６イ（５１９頁左欄１行～５２０頁左欄６行及び５２１頁左欄４行～右欄４行） 「ｃ．骨の微細構造と骨強度に対する改善効果 国際骨粗鬆症カンファレンスでは，骨粗鬆症を骨量減少と骨組織の微細構造の崩壊を伴い，骨の脆弱性が進んだ結果，骨折の危険性の増した疾患と定義している．すなわち，骨粗鬆症とは，骨吸収と骨形成のバランスが崩れることにより生じる骨量減少が，骨の微細構造の破壊を引き起こし，骨の強度を低下させるために，骨折が起こりやすくなる病態である．したがって，骨粗鬆症治療薬には，骨の微細構造と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用が求められるが，ＥＤ－７１により増加した骨では，骨の微細構造と骨強度がともに改善されていることが確認されている６）． ・・・ 一方，骨粗鬆症患者での骨量の減少，骨の微細構造の変化は，早期には主として海綿骨に顕著に現れるが，進行すれば皮質骨にも及ぶため，骨粗鬆症治療には，海綿骨とともに皮質骨においても同様な効果が発揮することが求められる．」 （５）甲１０ 骨粗鬆症財団主催の講演会の記録である甲１０には、以下の記載がある。 ・甲１０ア（１１頁１１～１４行） 「骨粗鬆症による骨折で高齢者に好発するのは大腿骨近位部骨折，脊椎圧迫骨折，橈骨遠位端骨折，上腕骨近位端骨折である。骨折は骨に加わる力と骨強度のバランスで生じるが，骨折に至る外傷の原因としてもっとも重要なのが高齢者の転倒である。大腿骨近位部骨折の92%，橈骨遠位端骨折の96%が転倒が原因で発生している。」 （６）甲３２ 骨粗鬆症の予防と治療のガイドラインである甲３２には、骨粗鬆症に関し以下の記載がある。 ・甲３２ア（２頁右欄下から１６行～下から１行） 「・・２０００年に，アメリカの国立衛生研究所（ＮＩＨ）でコンセンサス会議が開かれ，「骨粗鬆症について，従来の骨密度を中心とする考え方を改め，骨折の発生に関わる危険因子全体を含めて考える」という方向性が確認された７）。 そこで，ＮＩＨコンセンサス会議では，骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下を特徴とし，骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患：・・」に修正した７）。さらに，「骨強度」は骨密度と骨質の二つの要因からなり，ＢＭＤは骨強度のほぼ７０％を説明するとした。残りの３０％の説明要因を“骨質”という用語に集約し，その内容には，構造，骨代謝回転，微細損傷の集積，骨組織のミネラル化などをあげた（・・）。」 （７）甲３３ 原発性骨粗鬆症の診断基準を記載する総説である甲３３には、以下の記載がある。 ・甲３３ア（７６（１８）頁右欄１～５行） 「 Ｉ．骨粗鬆症の定義 骨粗鬆症とは低骨量でかつ骨組織の微細構造が変化し，そのために骨が脆くなり骨折しやすくなった病態と定義されており，一般に原発性および続発性骨粗鬆症の２つに分類される．」 ・甲３３イ（７８（２０）頁左欄下から１３～８行、同頁右欄表３、同頁右欄下から４～３行、８０（２２）頁左欄下から４～１行） 「 Ｖ．原発性骨粗鬆症の新しい診断基準 （女性）（２０００年度改訂版） 委員会では前述したごとき診断基準（１９９６年度改訂版）に関する数々の問題点につき検討を加え，表３に示すごとき新たな診断基準（２０００年度改訂版）を作成した． ・・・ ［図：0001394289000007.jpg］ ・・・ ＶＩ．男性における原発性骨粗鬆症の診断基準 ・・・未だ症例数が少なく結論を出すには時期尚早ではあるが，現時点においては男性の骨粗鬆症の診断基準は女性のそれとほぼ同じで，特に変える必要はないものと考えられる．」 ・甲３３ウ（８２（２４）頁右欄５行～８行、８０（２２）頁右欄表６、８２（２４）頁左欄表７） 「 性別および年代別の大腿骨の近位部Ｔｏｔａｌおよび頸部のＢＭＤ（ＱＤＲ）の基準値を表６，７に示す．ＹＡＭは両性ともに１９～３９歳のＢＭＤ値とした． ［図：0001394289000008.jpg］ ［図：0001394289000009.jpg］ 」 ２－１－２ 骨粗鬆症に関する技術常識 ２－１－１の（１）～（７）から、骨粗鬆症に関して、以下の技術常識があるといえる（なお、骨の名称については、後述２－４－１（１）の記載を参照のこと。）。 骨粗鬆症は、骨吸収（骨破壊）と骨形成（骨の構築）のバランスが崩れ、相対的に骨吸収が優位になることで生じる骨量の減少が、骨の微細構造の破壊を引き起こし、骨の強度を低下させることが原因で、骨折が起こりやすくなる病態であること。 骨粗鬆症の主な臨床症状には、ささいなきっかけで起こる脆弱性骨折があり、骨粗鬆症に伴って起こる骨折としては、椎体圧迫骨折・大腿骨近位部骨折・橈骨遠位端骨折の３つが最も頻度が高く、大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折の大半は転倒が原因で発生していること。 骨粗鬆症に対して薬剤を投与する目的は、骨粗鬆症による骨折を減少させることにより、骨折によって引き起こされる諸症状を緩和することであるところ、骨折の頻度は骨の量的、質的変化に関係することが明らかにされているが、骨折に対する効果を直接証明することは容易でないため、一般的には、骨折の代用指標として骨量（骨密度）を測定して評価しているのが現状であること。 ２－２ 活性型ビタミンＤ３製剤に関する技術常識を示す文献及び示される技術常識 ２－２－１ 文献の記載 （１）甲２ ・甲２イ（８１頁左欄下から１４行～右欄１０行、表４７） 「従来，骨粗鬆症治療薬は，ＤＸＡにより腰椎・大腿骨頸部骨密度への影響をみて効果判定されてきたが，骨密度の増加効果が顕著でなくとも骨折抑制効果がみられる例も知られるようになった。活性型ビタミンＤ３製剤も，骨密度に対する増加効果は強いとはいえないが，骨折抑制効果は複数の報告で検証されている（表４７）。・・・多くの検討で椎体骨を中心とした骨折抑制効果が観察されているが，非椎体骨の骨折抑制に関してはＴｉｌｙａｒｄらの報告のみで検討されたにすぎない。活性型ビタミンＤ３製剤の椎体骨折抑制効果は，７０歳以上の高齢者で既存骨折を有する例を対象とした場合に観察されている（表４７）。さらに，食事内容などでのカルシウム摂取が多い場合に比べて，少ない場合のほうが骨折抑制効果が観察できることから，カルシウム摂取が少ない骨粗鬆症患者を投与対象とするのがよい。 天然型および活性型ビタミンＤ３製剤の骨折抑制効果に関しては，最近の研究では筋力増強作用，転倒頻度の減少などのメカニズムが相次いで報告されており，このことが骨折の減少をもたらしている可能性も示されている。 ［図：0001394289000010.jpg］ 」 ・甲２ウ（８２頁左欄１行～８３頁右欄４行） 「高齢者にビタミンＤを補充すると体幹の揺れや転倒頻度が減少することが報告されており，これらは筋骨格系に対するビタミンＤの効果と想定されている３６７，３６８）。 ・・・ 推奨 骨密度：わずかではあるが増加効果がある・・・ 椎体骨折：椎体骨折を防止するとの報告がある・・・ 非椎体骨折：非椎体骨折を防止するとの報告がある・・・。 活性型ビタミンＤ３製剤は，特にカルシウム不足が主体となっている症例や，転倒頻度が高く骨折を起こしやすい高齢者への使用が推奨される。」 （２）甲７ 骨粗鬆症学について記載する増刊号に記載された総説である甲７には、以下の記載がある。 ・甲７ア（５４０頁左欄２行～下から２行） 「１９８１年，活性型ビタミンＤ３（１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３）のプロドラッグとして，１αＯＨＤ３（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）がビタミンＤ代謝異常に伴う疾患の治療薬として登場し，既に２０年以上が経過している． ・・・ 一方，骨粗鬆症治療薬としては１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３と１αＯＨＤ３が我が国における標準薬として長年にわたり使用され，国内においてその確固たる地位を築いてきた．この地位を継承すべく，ビタミンＤのもつ骨作用に注目して合成された化合物がＥＤ－７１であり５），現在，臨床試験が実施されている．」 （３）甲１１ 骨粗鬆症治療についての雑誌である甲１１には、以下の記載がある。 ・甲１１ア（３９（２９９）頁左欄２～１１行及び４０（３００）頁の図１） 「骨粗鬆症は，骨折が起こりやすくなった病態である.骨折は骨側の要因として，加齢に伴う脆弱性が基盤にあり，骨以外の要因には高齢者におけるふらつきや転倒が上げられる．一般にビタミンＤには，骨の脆弱性そのものを改善する効果と，筋肉への効果から転倒を抑えるポテンシャルがあると考えられている（図１）．天然型および活性型ビタミンＤ３の転倒予防効果について，５つの無作為化比較試験（randomized-controlled trial : RCT）を抽出した最近のメタ解析の結果でも，転倒リスクを20%以上減少させると結論されている１）． ［図：0001394289000011.jpg］ 」 （なお、上記において、原文では、「図１」の１は、黒丸に白抜きの数字で表記されている。） ２－２－２ 活性型ビタミンＤ３製剤に関する技術常識 ２－２－１の（１）～（３）から、活性型ビタミンＤ３製剤に関して、以下の技術常識があるといえる。 活性型ビタミンＤ３製剤は、骨粗鬆症治療に従来から使用されており、骨の脆弱性そのものを改善する効果に加えて、骨折の外因である転倒防止効果があること。 ２－３ エルデカルシトールに関する技術常識を示す文献及び示される技術常識等 ２－３－１ 文献の記載 （１）甲６ ・甲６ウ（５１７頁右欄２２行～５２２頁左欄下から４行、図４～６） 「ラットにおいても卵巣を摘出すると・・・骨量は経時的にしかも急速に低下する．ＥＤ－７１の骨に対する効果は，主にこうした卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットを用いた研究によって明らかにされてきた． ａ．骨量減少抑制効果 ＥＤ－７１は，ＯＶＸラットで起きる骨量減少を完全に抑制することができる．・・・いずれのモデルも卵巣の摘出により大腿骨骨密度は有意に減少する骨粗鬆症モデルであるが，ＥＤ－７１投与により骨量減少は投与量依存的に抑制された.・・・ ｂ．骨量回復効果 臨床的には骨粗鬆症の患者は，既に骨量が減少している．したがって，‘いったん減少した骨量を回復させ得る骨量増加作用’が骨粗鬆症治療薬には求められる．・・・ 以上の結果は，ＥＤ－７１がＯＶＸによる骨量減少を抑制するのみならず，いったん減少した骨量を著明に増加させ，正常レベルまで回復させ得ることを明確に示している． ｃ．骨の微細構造と骨強度に対する改善効果 ・・・骨粗鬆症治療薬には，骨の微細構造と骨強度の改善を伴った骨量の増加作用が求められるが，ＥＤ－７１により増加した骨では，骨の微細構造と骨強度がともに改善されていることが確認されている． 図４には，ＯＶＸ後３ヵ月経過し既に骨密度がｓｈａｍ群に比べて有意に減少しているラットに対し，ＥＤ－７１を３または６ヵ月間経口投与し，力学的強度を測定した結果を示した．手術後３ヵ月目では，腰椎骨密度の減少に伴い，その骨強度もｓｈａｍ群と比較して有意に低下していた．ＯＶＸでいったん減少した腰椎の骨密度および骨強度は，ＥＤ－７１の投与により，投与量依存的に増加し，投与６ヵ月目には，ＥＤ－７１のすべての投与群で正常レベル（ｓｈａｍレベル）あるいはそれ以上にまで回復していた． ［図：0001394289000012.jpg］ 図５には，このときの腰椎の骨強度と骨密度の相関を示した．ＥＤ－７１投与群の骨強度と骨密度の間には良好な正の相関がみられ，その回帰直線の傾きは，ｓｈａｍ群およびＯＶＸ群の傾きとほぼ一致していることから，ＥＤ－７１により増加した骨は，強度を伴った正常な質が保たれた骨であることが示唆された． ［図：0001394289000013.jpg］ ・・・腰椎での骨強度の低下は海綿骨の骨梁構造が失われたためであることが窺われた．ＥＤ－７１を３または６ヵ月間経口投与することにより，各パラメーターともｓｈａｍ群に近い値を示すまでに回復していることから，ＥＤ－７１により海綿骨の骨梁構造が改善されたと考えられた． 一方，骨粗鬆症患者での骨量の減少，骨の微細構造の変化は，早期には主として海綿骨に顕著に現れるが，進行すれば皮質骨にも及ぶため，骨粗鬆症治療には，海綿骨とともに皮質骨においても同様な効果が発揮することが求められる．図６には，皮質骨で構成される大腿骨の骨幹部の骨密度と骨強度に対するＥＤ－７１の効果を示した．海綿骨部位と同様，ＥＤ－７１の投与により，皮質骨部位においてもいったん減少した骨量は回復し，低下していた骨強度は正常レベル（ｓｈａｍレベル）まで増加することが確認された．また，大腿骨の骨幹部の骨形態計測では，低下していた皮質骨領域が正常レベルにまで戻ることも確認されている． ［図：0001394289000014.jpg］ これらの結果より，ＥＤ－７１は，骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を有し，海綿骨と皮質骨のいずれにおいても効果が期待できる化合物であることが明らかになった．」 ・甲６エ（５２２頁左欄下から３行～５２７頁左欄１行） 「ｄ．作用機序 現在の骨粗鬆症治療薬を作用機序の面から分類すると，骨吸収抑制剤と骨形成促進剤に大別できる．カルシトニン製剤，エストロゲン製剤，ビスホスホネート製剤は，骨吸収抑制剤として位置付けられ，主に骨吸収を抑制することにより効果を発揮する．一方，副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は，骨形成促進剤に分類され，その効果は，主に骨形成を促進する作用を介する．また，骨吸収抑制剤では，骨吸収が抑制されるのに伴い，骨形成も抑制されることが知られている．一方，ＰＴＨは，骨形成のみならず骨吸収も促進すると考えられている．これらの薬剤の作用機序に対し，後述のようにＥＤ－７１では，骨吸収を抑制し，かつ骨形成を促進する極めて特徴のある作用機序を有する可能性が示されている． 図７には，ＥＤ－７１投与後の骨代謝マーカーの変化を１７β－エストラジオール投与による変化と比較した結果を示した．ＥＤ－７１による実験は，ＯＶＸ後３カ月経過した時点から投与を開始する治療実験で行ったが，１７β－エストラジオールは，このような実験系では骨量増加作用が期待できないことから，ＯＶＸ後直後から３カ月間皮下投与する予防実験で行った．１７β－エストラジオール投与により，骨吸収パラメーターである尿中デオキシピリジノリン排泄（Ｄｐｙｒ／Ｃｒ）と骨形成パラメーターであるオステオカルシン（ＢＧＰ）は，ともに用量依存的にｓｈａｍ群レベル以下にまで低下した．その結果，１７β－エストラジオール投与群では，ＯＶＸによる骨密度減少が抑制され，ｓｈａｍ群レベルに骨密度は維持されたが，それ以上に骨密度を増加させることはなかった． 一方，ＥＤ－７１は，ＯＶＸにより亢進したＤｐｙｒ／Ｃｒを１７β－エストラジオールと同様にｓｈａｍ群レベル以下にまで低下させたが，ＢＧＰについては，逆に用量依存的に増加させた．また，図には示していないが，ＰＴＨ投与では，ＢＧＰが用量依存的に増加したのに対し，Ｄｐｙｒ／Ｃｒには変化が認められなかった． したがって，ＥＤ－７１は，骨吸収を抑制し，かつ骨形成を促進する極めて特徴ある作用機序を有する化合物と考えられた．また，この特徴は，骨形態計測法による解析でも確認された．図８には，図３で示した実験の第３腰椎の硬組織標本を作製し，骨形態計測法により解析した結果を示した．ＥＤ－７１投与群では，ＯＶＸに伴う破骨細胞面（Ｏｃ．Ｓ／ＢＳ）の上昇がｓｈａｍ群レベル以下にまで抑制されていることから骨吸収が抑制されていることが確認された．一方，骨形成率（ＢＦＲ／ＢＳ）は，用量依存的に増加しＯＶＸ群以上にまで増加していた．また，石灰化速度（ＭＡＲ）も促進されていることから，骨形成が明らかに促進されていると考えられた． ＥＤ－７１の骨形成作用について，更に確認するために，加齢して骨格成長の停止した正常ラットにＥＤ－７１を１２週間投与し，骨形態計測を行った８）．対照群の骨密度はほとんど増加しなかったのに対し，ＥＤ－７１投与群では腰椎骨密度が有意に増加した（図９）．また，ＥＤ－７１投与により分画吸収面（ＥＳ／ＢＳ）は有意に増加，ないし変化しなかったのに対し，骨形成の指標である分画形成面（ＯＳ／ＢＳ），石灰化速度（ＭＡＲ），および骨表面当たりの骨形成率（ＢＦＲ／ＢＳ）は用量依存的に増加し，０．２μｇ／ｋｇ投与群ではいずれのパラメーターも有意に増加した（図１０）．以上の結果は，ＥＤ－７１が生体内において骨形成促進作用を示していることを裏付けている． また，Ｔｓｕｒｕｋａｍｉら９）は，ＯＶＸモデルラットにＥＤ－７１を１２週間投与し，第５腰椎の骨形態計測により求めた各インデックスからＥＤ－７１は骨梁単位活性化率（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）を減少させず，骨量および骨形成率を増加させることを報告している． これらの結果により，ＥＤ－７１の作用機序は，現在の骨吸収が抑制されるのに伴い骨形成も抑制されることが知られている骨吸収抑制剤や骨形成のみならず骨吸収も促進される骨形成促進剤とは異なり，骨吸収を抑制し，かつ骨形成を促進する特徴ある作用機序を有することが明らかになった（図１１）．また，ＥＤ－７１は，このような機序を介し，ＯＶＸにより異常に亢進した骨代謝回転を改善させ，さらに積極的に骨の形成を促進するために，ＯＶＸ動物モデルにおいて優れた治療効果が発揮されると考えられた． 現在，骨粗鬆症の主流は骨吸収を抑止する薬剤である．一般に骨粗鬆症の患者の多くは既に骨量が減少し自覚症状や椎体骨折などを合併している場合が多く，これらに対し骨吸収を抑制する薬剤では進行を防ぐことはできても減少した骨量を回復させることはできない．また，骨粗鬆症に対する活性型ビタミンＤが骨量維持・増加効果に比べ骨折発生率抑制効果が優れているといわれており，活性型ビタミンＤ誘導体で強い骨量増加作用が得られれば，骨折発生頻度を更に減少できる可能性がある．したがって，骨形成促進作用により減少した骨量を回復することができるＥＤ－７１は骨粗鬆症の理想的な治療薬として期待できるものと考えられる．」 （図７～１１の記載は省略する。） （２）甲７ ・甲７ア（上記２－２－１（２）参照。）に記載したとおり、甲７には、ＥＤ－７１が、骨粗鬆症治療の標準薬として日本で使用されてきた１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３と１αＯＨＤ３等のビタミンＤのもつ骨作用に注目して合成された化合物であることが記載されている。 ・甲７イ（５４０頁右欄１行～５４３頁左欄末行、図３～５、７） 「 １．薬理 ａ．構造と特徴 ・・・ ｂ．骨量増加作用 ＥＤ－７１はいったん減少した骨量を回復させる作用を有する． ・・・， ｃ．骨作用とカルシウム作用の分離 ＥＤ－７１はビタミンＤのもつカルシウム作用を有し，かつ骨に対する作用を強めた化合物である．図３に８ヵ月齢ＯＶＸラットを用いた３カ月間経口投与によるａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ（１αＯＨＤ３）との比較実験の結果を示した７）．Ａの図はＥＤ－７１の用量依存的なＢＭＤ増加作用を示している．Ｂの図はＥＤ－７１およびａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌそれぞれの用量における血清カルシウム濃度‘カルシウム作用’とＢＭＤ‘骨作用’をプロットしたもので，ＥＤ－７１投与群のＢＭＤが血清カルシウム濃度正常上限値の１０．５ｍｇ／ｄｌまで直線的に増加し，同じカルシウム濃度で比較した場合に，いずれのカルシウム濃度でもＥＤ－７１投与群のＢＭＤがａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ投与群を上回っていることがわかる．Ｃの図はＥＤ－７１あるいはａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ投与個体で，血清カルシウム濃度が１０．５ｍｇ／ｄｌ未満の個体のデータを再集計し，統計学的に解析した結果であり，ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌと比較してＥＤ－７１が有意に高いＢＭＤを示した．これらの結果はａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌと比較してＥＤ－７１が強い骨作用を有することを示唆している． ［図：0001394289000015.jpg］ ｄ．骨吸収抑制作用 ＥＤ－７１は従来のビタミンＤ誘導体と比較して強い骨吸収抑制作用を有する．図４に上述の実験における，尿中デオキシピリジノリン排泄のデータを示した．Ａの図は，ＥＤ－７１が，すべての用量で骨吸収マーカーの尿中デオキシピリジノリン排泄を有意に減少させていることを示している．また，ＢとＣの図は，同じ血清カルシウム濃度‘カルシウム作用’で比較した場合，ＥＤ－７１の骨吸収抑制作用がａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌと比較して強いことを示している．また，このとき，血清カルシウム，尿中カルシウム排泄および血清ＰＴＨ濃度にＥＤ－７１とａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌの間に有意な差はなく（図５），ＥＤ－７１のこの強い骨吸収作用の一部は，カルシウム吸収およびＰＴＨ抑制とは独立して起こり得ることを示唆している． ［図：0001394289000016.jpg］ ［図：0001394289000017.jpg］ ｅ．骨形成維持作用 ＥＤ－７１は骨形成を維持する．・・・ ｆ．骨強度 ＥＤ－７１により増加した骨は強度を伴った正常な質を保った骨である．図７は、７ヵ月齢のラットの卵巣を摘出し，３ヵ月間経過しＢＭＤがＳｈａｍ群に比較して有意に減少している時点から，ＥＤ－７１を３または６ヵ月経口投与したときの腰椎の骨強度改善効果と腰椎ＢＭＤを示した．この実験で手術後３ヵ月目では，腰椎ＢＭＤの減少に伴い，その骨強度もＳｈａｍ群に比較して有意に低下していたが，ＥＤ－７１を投与することにより，腰椎ＢＭＤおよび骨強度は用量依存的に増加し，投与６ヵ月目には，ＥＤ－７１のすべての投与群で正常レベル（Ｓｈａｍ群レベル）あるいはそれ以上に回復した（図７－Ａ）．このときのＥＤ－７１投与群の腰椎ＢＭＤと骨強度の間には良好な正の相関がみられ，その回帰直線の傾きはＳｈａｍ群およびＯＶＸ群の傾きとほぼ一致しており，ＥＤ－７１により増加した骨は，骨強度を伴った正常な質が保たれた骨であること示唆している（図７－Ｂ）．」 ［図：0001394289000018.jpg］ 」 （３）甲１２ 被請求人によるプレスリリースである甲１２には、以下の記載がある。 ・甲１２ア（タイトル、本文、脚注） 「活性型ビタミンＤ３誘導体ｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌが第III相臨床試験で骨粗鬆症における新たな椎体骨折の発生を抑制」 「中外製薬株式会社［本社：東京都中央区／社長：永山 治］（以下、中外製薬）および大正製薬株式会社［本社：東京都豊島区／社長：上原 明］（以下、大正製薬）は本日、両社が骨粗鬆症を予定適応症として共同開発中の活性型ビタミンＤ３誘導体（一般名：ｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌ、中外製薬開発コード「ＥＤ－７１」、大正製薬開発コード「ＣＴ－０８１」）の無作為化二重盲検群間比較試験において、骨粗鬆症患者さんの新たな椎体骨折の発生頻度を有意に抑制する結果が得られたことをお知らせします。この結果の詳細は論文および学会等で発表する予定です。 ｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌは中外製薬が創製した活性型ビタミンＤ３誘導体で、国内で広く骨粗鬆症治療薬として使用されている活性型ビタミンＤ３製剤の骨に対する作用を高めた薬剤です。２００４年より開始した第III相臨床試験は骨粗鬆症患者さんを対象としてｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌの有効性および安全性を、アルファカルシドール＊を対照薬とした無作為化二重盲検群間比較試験にて検討したものです。１，０８７名の患者さんを無作為にｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌもしくはアルファカルシドールを１日１回経口投与する群に割付け、３年間での新たな椎体骨折の発生頻度を観察しました。その結果、ｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌを投与した患者さんでは、対照薬のアルファカルシドールを投与した患者さんと比較して、有意に骨折発生頻度の低下が認められ、骨折予防効果に関する優越性が証明されました。なお、本剤の安全性は対照薬であるアルファカルシドールと同様であり、特有のものは認められませんでした。」 「＊ アルファカルシドールとは現在骨粗鬆症治療薬として使用されている活性型ビタミンＤ３製剤（中外製薬株式会社製品名：「アルファロール（Ｒ）」です。」 ２－３－２ エルデカルシトールに関する技術常識 ２－３－１の（１）～（３）から、エルデカルシトールに関して、以下の技術常識があるといえる。 エルデカルシトールは、骨粗鬆症治療の標準薬として日本で使用されてきたアルファカルシドール等の活性型ビタミンＤ３化合物のもつ骨に対する作用を強めた化合物であり、アルファカルシドールよりも骨作用（骨密度（ＢＭＤ）の増加作用）、骨吸収抑制作用が強く、また、骨形成を促進する作用があること。 エルデカルシトールは、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を有し、海綿骨と皮質骨のいずれに対しても効果が期待できる薬剤であること。 エルデカルシトールの投与では、腰椎における骨強度と骨密度の間には良好な正の相関がみられること。 ２－３－３ エルデカルシトールに関する公知技術 ２－３－１の（３）（甲１２アのタイトルおよび本文の最後の下線部）から、エルデカルシトールが骨粗鬆症患者の新たな椎体骨折の発生を抑制したこと、及び、エルデカルシトールの投与ではアルファカルシドールの投与と比較して、有意に骨折発生頻度の低下が認められたことは、本件特許の優先日当時の公知技術であったといえる ２－４ 骨の構造に関する文献の記載及び技術常識 ２－４－１ 骨の構造に関する文献の記載 甲４、甲５及び甲８には、骨の構造について、以下の記載がある。 （１）甲４エ（２５頁図３） 「 ［図：0001394289000019.jpg］ 」 甲４の図３には、前腕部位の橈骨遠位１／３が主に皮質質であり、また、橈骨超遠位は海綿骨及び皮質骨からなることが示されている。 （２）甲５ ・甲５ア（１０６頁本文２～１０行） 「骨の構造 ・骨は表層の緻密骨と内部の海綿骨からなる． ・長管骨では外層の緻密骨が比較的厚く，皮質骨と呼ばれる．皮質骨は骨単位（オステオン）と呼ばれる骨の構成単位からなり，ミネラル分が多く緻密で硬い． ・骨の内部の大部分は細い骨梁からなる海綿骨でできている．骨梁間の腔は骨髄腔と呼ばれ，造血組織である骨髄が埋めている． ・脊椎は海綿骨が多く，手足の骨は皮質骨が多い．」 （３）甲８ ・甲８ア（５１１頁左欄１５行～右欄５行） 「1・1 骨の構造と構成成分 ・・・ 骨表面は皮質骨により取り囲まれ，内側の海綿骨に連続している．皮質骨は緻密骨とも呼ばれるように非常に硬く，内部は層板構造からなり骨細胞とその突起を含んでいる．血管や神経は同心円状の層板の中心（ハバース管）や各層板を貫くフォルクマン管の中を通り，皮質骨中に分布している．海綿骨は皮質骨の内側面から枝分れした網工状の骨小柱（骨梁）より構成され，長管骨では両端側優位に見られる．海綿骨の骨梁は一見不規則な配列を示すが，力学的に外力に対して抵抗力が大きくなるように並んでいる．皮質骨内面と骨梁表面はともに骨髄と接しているが，その表面積は骨梁の方が大きく，このため海綿骨の方がミネラル代謝との関連が強い．一方，皮質骨は骨の力学的強度の保持に重要な役割を果たしている．」 ２－４－２ 骨の構造に関する技術常識 ２－４－１の（１）～（３）から、骨に関して、以下の技術常識があるといえる。 骨の構造において、骨表面は皮質骨により取り囲まれ、内側の海綿骨に連続していること。 海綿骨の骨梁は力学的に外力に対して抵抗力が大きくなるように並んでおり、また、皮質骨は骨の力学的強度の保持に重要な役割を果たすものであること。 前腕部の橈骨超遠位（橈骨遠位端）は海綿骨及び皮質骨とからなり、腰椎は主に海綿骨から、大腿骨近位部は皮質骨と海綿骨とからなること。 ２－５ 統計に関する技術常識を示す文献及び示される技術常識 ２－５－１ 文献の記載 甲１５、１７、１９、２０、乙６、乙７には、統計に関し、以下の記載がある。 （１）甲１５ ・甲１５ア（９７頁１３～２０行） 「さて，比較を１回しか行わなければ問題はないのですが，１つの研究の中で複数の検定を同時に行う場合は，すこし状況が変わってきます．例えばこの例では，３つの比較を同時に行っています．このとき１回の比較あたりの有意水準を５％としても，実際には３回の比較を行っているので，３回の比較全体で，偶然で有意差が出る確率は５％よりかなり大きく（１２．５％程度）なってしまいます．検定の多重性とは，このように複数の検定を同時に行うことによって，偶然によって有意になる確率が大きくなる現象をいいます．」 （２）甲１７ ・甲１７ア（Ｓ９頁５～９行） 「3.1 検定の多重性 比較基準過誤率CWEを一定値α以下に保つためには，各検定Ｄ（ＨＯｉ）の第I種過誤率がα以下になるように個々の検定法を構築すればよい．ところが，個々の検定の過誤率がα以下であっても，多数の検定を行うと，そのどれかで過誤をおかしてしまう確率はαより大きくなる．このことを検定の多重性という．」 （３）甲１９ 「臨床試験における多重性問題への統計的接近法」と題する甲１９には、検定の多重性の問題を改善するための各種手法について記載されている。 （４）甲２０ 甲２０には、相対リスク減少（率）と絶対リスク減少（率）の違い（２４、２５、４４、４５頁）及び試験の仮説（目的）等の重要性（３８～４１頁）が記載され、特に、４０頁下から２～１行には、「サブ解析の結果は，そのような傾向があるということしか，示していないのです」と記載されている。 （５）乙６ 乙６には、医学研究において実用的に使用される統計手法として、ログランク検定、カプラン－マイヤー法、コックス回帰モデルについて説明されている。 （６）乙７ 乙７は、ミノドロネートの臨床試験についての結果を記載する論文であるが、統計処理に際し、カプラン－マイヤー法、ログランク検定及びコックス回帰が使用されたことが記載されている（“Statistical analysis”の第３パラグラフ（１４３１頁右欄～１４３２頁左欄）。 ２－５－２ 統計に関する技術常識 上記（１）～（４）によれば、統計データ解析において、同時に多数の検定を行う場合には、偶然により有意になる確率が大きくなる検定の多重性の問題があり、サブ解析の結果は傾向を示すものであることは技術常識である。 また、上記（５）及び（６）によれば、カプラン－マイヤー法、ログランク検定及びコックス回帰は、臨床試験を含め、医学研究における統計手法として一般に知られていた。 第６ 当審の判断 合議体は、以下のとおり判断する。 本件発明１及び４～７の特許は、無効理由１によって無効にすべきものであるとはいえない。 本件発明１～８の特許は、無効理由２によって無効にすべきものである。 本件発明１～８の特許は、無効理由３によって無効にすべきものである。 その理由は、以下のとおりである。 １ 本件明細書（本件特許の願書に添付した明細書及び図面）の記載及び本件明細書に記載の技術的事項 （１）本件明細書の記載 本件明細書には、以下の記載がある。なお、下線は合議体による。 ・摘記本ア （発明の属する技術分野） 「【０００１】 本発明は、エルデカルシトール（ＥＤ－７１）を含んでなる、前腕部骨折を抑制するための医薬組成物、有効量のエルデカルシトールを投与することを含んでなる前腕部骨折の抑制方法、および該医薬組成物の製造におけるエルデカルシトールの使用に関する。 【背景技術】 【０００２】 高齢者の骨折は、「高齢になると骨がもろくなるために自然で避けがたいもの」とされているが、高齢者の生命予後にも間接に影響するのみならず、生存期間中の自立を低下させ、ＱＯＬ（生活の質）を直接に悪化させるため、その抑制もしくは予防が望まれている。特に高齢者の増加と平均寿命の延長が顕著となって高齢者の骨折増加が著しく多くなるに従い、それは強く求められている。 【０００３】 高齢者がほとんどまたは全くの外傷なしに骨折する（脆弱性骨折）基礎疾患のひとつとして骨粗鬆症がある。・・・ 【０００４】 骨粗鬆症では、骨の脆弱化により、主に脊椎（椎体）、大腿骨近位部、前腕部が骨折しやすく、特に、大腿部及び前腕部骨折は、交通事故などの高度な外力はもとより、一般的な日常生活で起こる転倒などによる軽微な外力によって起こる。 【０００５】 これら骨折の発生頻度は、大腿骨頸部は１５５人／１０万人、前腕部はそれを上回る１９６人／１０万人程度である。さらに、本邦の女性における前腕部骨折の場合、５０歳から急激に増加し、５５歳以降は年間３００～４００人／１０万人となり、８０歳以降からさらに増加する傾向にある。 【０００６】 前腕部骨折の予後に関しては生命予後に影響は少ないとされているものの、大腿骨頸部骨折と同等以上の骨折発生数と、骨折期間中の著しいＡＤＬ（Activities of daily living；日常生活動作）及びＱＯＬ（Quality of life；生活の質）の低下からみて、その骨折を予防することは極めて重要である。 【０００７】 一方、２００６年骨粗鬆症の予防と治療ＧＬ作成委員会編のガイドラインによれば、本邦における骨粗鬆症の治療に際しては、カルシウム製剤、女性ホルモン製剤、活性型ビタミンＤ製剤、ビタミンＫ製剤、ビスホスホネート製剤、ＳＥＲＭ製剤、カルトシトニン製剤、イソフラボン製剤、蛋白同化ホルモン製剤等が主に使用されている。海外における治療ではそれらに加え、ＰＴＨ及びそのアナログ、ＲＡＮＫＬ阻害剤、ストロンチウム製剤などが使われている。 【０００８】 これら現行治療剤のうち、現在最も高い頻度で使用されているのがビスホスホネート製剤である。ビスホスホネートのひとつであるアレンドロネートは、１０ｍｇ／日による継続的な治療で閉経後の骨粗鬆症患者の椎骨の骨折の危険性を減少し、ＢＭＤを増加させる。また、近年、非椎体骨折のリスクの減少や、大腿骨頚部骨折後における二次骨折の予防または低減化の効果も報告されている（特許文献１、特許文献２）。 【０００９】 しかしながら、ビスホスホネートは、骨粗鬆症の治療薬としてＢＭＤを上昇させるものの、同時に、微小な骨損傷の蓄積など、骨質の低下をもたらす可能性が示唆されている。さらに、アレンドロネートでは厳しい服用規則や副作用のために患者のコンプライアンスが悪いという報告がある。一般に、ビスホスホネートは、・・厳しい服薬規制がなされている。現在、それら規制が少なくなる新たなビスホスホネート剤が開発されてはいるものの、・・安全上の問題がある。 【００１０】 そのほかの骨粗鬆症治療薬に関しても、ＳＥＲＭ製剤の有効成分である塩酸ラロキシフェンでは・・血管運動症状リスクの増加、ＰＴＨでは動物での骨肉腫発生リスク増加の報告等、それぞれに重篤な安全上の問題を有している。さらに、ＰＴＨ及びＲＡＮＫＬ阻害剤は・・コンプライアンス上の問題もある。 【００１１】 一方、ビスホスホネートのほかに、非椎体骨折予防の効果が認められている薬剤としてビタミンＤ化合物があり、カルシトリオールとアルファカルシドールはそれぞれ非椎体骨折に対して有意な抑制効果を示すことがメタアナリシスにより報告されている（非特許文献１）。ビタミンＤ化合物は、他の同効薬に見られるコンプライアンス低下や重篤な副作用等の問題がない点で、長期の服用が必要とされる骨粗鬆症治療剤のような薬剤として非常に優れていると言える。 【００１２】 そうしたビタミンＤ化合物の一種であるエルデカルシトールは、１９８５年に物質発明が出願されて以来、数多くの特許・非特許文献の報告があり、そのひとつにエルデカルシトールを有効成分として含有する「骨癒合促進剤」に関する特許第３７８９９５６号（特許文献３）がある。ここに言う骨癒合促進とは、骨延長、骨切り、骨折、骨移植などの後に必要な骨の再接合を伴う骨修復過程を促進するものであるから、そうした再接合を伴わないところの骨折の抑制又は予防とは異なる。また、「新規ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする医薬」に関する特公平７－８０７７３（特許文献４）は、エルデカルシトールを有効成分として含有するビタミンＤ代謝異常を伴う疾患の治療剤を開示する。その疾患に骨粗鬆症が含まれる。 【００１３】 前腕部は、人が転倒する際に最初に地面や床に接触して体重負荷を最も大きく受ける部位であるから、高齢者や骨粗鬆症患者など骨がもろくなっている人は転倒により骨折し易いところ、それが骨折せずに転倒による体重負荷を充分に受け止めることができれば、前腕部のみならず、転倒による体全体の損傷を最小限にすることができる。」 ・摘記本イ （発明が解決しようとする課題、課題を解決するための手段及び発明の効果） 「【発明が解決しようとする課題】 【００１６】 ・・・本発明は、前腕部の骨折を既存薬剤の効果を上回って予防できる医薬組成物を提供することを目的とする。 【課題を解決するための手段】 【００１７】 本発明は、エルデカルシトールを含んでなる、前腕部骨折を抑制するための医薬組成物または前腕部骨折抑制剤を提供する。好ましくは、本医薬組成物は、原発性骨粗鬆症患者に投与され、更に好ましくは、大腿骨骨密度が若年者平均骨密度（Young Adult Mean, ＹＡＭ）の８０％未満、好ましくは７０％未満、より好ましくは６０％未満のヒトに投与される。好ましくは、原発性骨粗鬆症患者に、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される。 ・・・ 【発明の効果】 【００１９】 本発明により、従来から使用されている医薬品に比べ大きく前腕部骨折を抑制できる。 本発明における前腕部骨折抑制効果は、同種同効薬であるアルファカルシドールより有意に上回り、当業者の常識から予想されるレベルをはるかに超えるものである。」 ・摘記本ウ （定義） 「【００２１】 本明細書および請求の範囲全体に渡り、以下の定義が適用される。 エルデカルシトール（eldecalcitol）とは、開発コード「ＥＤ－７１」の化合物であり、化学名：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ）－２－（３－ヒドロキシプロピルオキシ）－９，１０－セココレスタ－５，７，１０（１９）－トリエン－１，３，２５－トリオールを有する化合物である。 【００２２】 前腕部は、橈骨と尺骨からなる。 骨折を抑制するための医薬組成物は、骨折を予防することができるので、骨折を予防するための医薬組成物とも言うことができる。抑制あるいは予防は、骨粗鬆症に罹患していない者あるいは骨粗鬆症患者のいずれにおいても、新たな骨折が発生しないことを意味する。 【００２３】 骨粗鬆症は、原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症に分類される。原発性骨粗鬆症は、更に、特発性骨粗鬆症、Ｉ型骨粗鬆症、及びＩＩ型骨粗鬆症を含む。 特発性骨粗鬆症は、小児や正常の性腺機能のある男女の青年に起こり、Ｉ型骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症）は、５１～７５歳の間に発生し、女性は男性の６倍ほどかかりやすいが、性腺摘除後または血清中のテストステロン濃度の低い男性にも発生する。ＩＩ型骨粗鬆症（退行性または老人性骨粗鬆症）は、老化の正常な経過などに関連し、一般的に６０歳以上の患者に発症する。高齢女性ではＩ型とＩＩ型がしばしば一緒に起こる。 【００２４】 本発明の医薬組成物の投与対象は、高齢者、好ましくは骨減少症患者および骨粗鬆症患者、より好ましくは骨粗鬆症患者、さらに好ましくは原発性骨粗鬆症患者である。 高齢とは、年齢が６０以上であることを意味する。 【００２５】 本発明の医薬組成物が投与されるべき対象の骨密度は、好ましくはＹＡＭの８０％より低く、より好ましくはＹＡＭの７０％より低く、特に好ましくはＹＡＭの６０％より低い。 【００２６】 骨密度（ＢＭＤ：Bone Mineral Density）とは、レントゲンや超音波測定により、骨に沈着しているカルシウムが若年成人（骨密度が最大に達する２０～４４歳）の平均（Young Adult Mean, ＹＡＭ）と比べどのくらいあるかを数値化（％）したものである。 【００２７】 現在の日本の骨粗鬆症の診断基準では、脆弱性骨折がない場合、骨密度がＹＡＭの８０％以上なら「正常」、７０～８０％なら骨がもろくなってきている状態「骨減少症」、そして７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態とされている（骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、代表：折茂肇）。 【００２８】 また、世界保健機構（ＷＨＯ：World Health Organization）の診断基準によれば、骨粗鬆症の重症度は、骨密度及び脆弱性骨折数によって定義される。この基準において、ＹＡＭに対して骨密度のＴスコアが－１ＳＤ以内なら「正常」、骨密度のＴスコアが－１～－２．５ＳＤなら「低骨量（骨量減少）」、骨密度のＴスコアが－２．５ＳＤ以下なら「骨粗鬆症」、そして、骨密度のＴスコアが－２．５ＳＤ以下で、かつ１箇所以上の脆弱性骨折を有するなら「重症骨粗鬆症」と定義される。ここで、ＳＤは標準偏差値である。 ・・・ 【００３０】 Ｔスコアとは、骨密度のいわゆる「偏差値」のことであり、ＹＡＭの骨密度を基準としたとき、どの程度そこからずれているかを示す標準偏差値（ＳＤ）である。Ｔスコアは、次のようにして計算される： 【００３１】 【数１】 Ｔスコア＝ （被験者の測定骨密度値－１００％ＹＡＭ値）／１００％ＹＡＭ値の標準偏差 【００３２】 １００％ＹＡＭ骨密度値とその標準偏差（ＳＤ）は、測定に使用した機器によりそれぞれ定められている。本発明においては大腿骨近位部骨密度測定に際し、Hologic社の骨密度測定器であるＱＤＲを使用した場合は、１００％ＹＡＭ値として０．８６３ｇ／ｃｍ2を、標準偏差として０．１１０を（いずれも原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史他 :日本骨代謝学会雑誌18(3):76-82,2001に記載）それぞれ用い上式に当てはめてＴスコアを計算する。一方、Lunar社の骨密度測定器であるＤＰＸを使用した場合は、その測定器により得られる値を、やはり原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史他 :日本骨代謝学会雑誌18(3):76-82,2001に記載の下式に当てはめれば、ＱＤＲ測定近似値へ変換できる。これを上式に当てはめればＴスコアが得られる。 【００３３】 前述のように、日本では、骨密度がＹＡＭの８０％以上なら「正常」、ＹＡＭの７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態と定義されているが、日本の基準である「ＹＡＭの８０％」および「ＹＡＭの７０％」は、それぞれ、海外の基準である「骨密度のＴスコアがＹＡＭ値に対して約－１ＳＤ」および「骨密度のＴスコアがＹＡＭ値に対して約－２．５ＳＤ」に相当し、日本の基準が、骨密度がＹＡＭの何％であるかを表記するのに対し、海外の基準は、ＹＡＭから何ＳＤ単位が低下しているかで表記する違いがあるが、基本的に大きな違いはない（http://www.ebm-library.jp/osteo/guideline/guide02.html）。 ・・・ 【００３５】 外傷性骨折とは、交通事故などの大きな外力により生じた骨折を示し、非外傷性骨折とは、転倒などの一般的な日常生活で起こる軽微な外力により生じた骨折を示す。脆弱性骨折とは、低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満、あるいは脊椎Ｘ線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で、軽微な外力によって発生した非外傷性骨折をいう。 【００３６】 骨強度とは、骨密度と骨質の２つの要因からなり、単位体積当たりの骨の量である骨密度は、骨強度のほぼ７０％の要素を説明するとされており、残り３０％の要素は、微細構造、骨代謝回転、微小骨折、石灰化の要因からなる骨質が説明するとされている。」 ・摘記本エ （実施例、比較例、図１） 「【００４９】 臨床試験データの解析により、有効量のエルデカルシトールを相当な期間、実質的に毎日投与すると、前腕部骨折のリスクを減少させうることが示された。 以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。 【実施例】 【００５０】 実施例１ 原発性骨粗鬆症患者を対象として、エルデカルシトールの有効性を、アルファカルシドールを対照とした無作為割付二重盲検群間比較試験により検討した。 【００５１】 患者数： エルデカルシトール（ＥＤ－７１）投与：５２６人 アルファカルシドール（ＡＬＦ）投与：５２３人 診断及び包含基準：４６～９２歳の原発性骨粗鬆症患者 用量及び投与： エルデカルシトール（ＥＤ－７１）：０．７５μｇ／日、経口投与 アルファカルシドール（ＡＬＦ）：１．０μｇ／日、経口投与 試験に使用した製剤は、それぞれＷＯ２００５／０７４９４３、及び特許４０７０４５９号に基づいて調製された。 【００５２】 投与期間：エルデカルシトール（ＥＤ－７１）、アルファカルシドール（ＡＬＦ）ともに１４４週継続投与（後観察４週間） 検討方法：Ｘ線撮影により既存椎体骨折個数を測定し、ＤＸＡ法により大腿部骨密度を測定した。患者大腿部骨密度は以下のように計算および表示した。すなわち、大腿部骨密度測定にHologic社の骨密度測定器であるＱＤＲを用いた場合は、１００％ＹＡＭ値として原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史他 :日本骨代謝学会雑誌18(3):76-82,2001に記載されている０．８６３ｇ／ｃｍ2を使用した。また、Lunar社の骨密度測定器であるＤＰＸを用いた場合は、その測定器により得られる値を、やはり原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史他 :日本骨代謝学会雑誌18(3):76-82,2001に記載の下記換算式により、ＱＤＲを用いた場合の測定近似値へ変換したのち、１００％ＹＡＭ値として０．８６３ｇ／ｃｍ2を使用した。これらの患者測定値を０．８６３ｇ／ｃｍ2を１００％として％表示した。以下の表１にＹＡＭに相対させて示した大腿骨骨密度は、ＱＤＲまたはＤＰＸのいずれかを使用して得られたものである。 【００５３】 【数２】 ＱＤＲ測定近似値＝（ＤＰＸ測定骨密度値＋０．０９２）／１．２９４ 【００５４】 そして、血液検査によりにより２５（ＯＨ）Ｄ値及びＣａ摂取量を測定した。投与開始時から投与終了時に認められた前腕部、椎体部について、骨折時期、骨折原因等のインタビュー聴取、Ｘ線撮影、発生頻度計測を行い、統計解析を行った。尚、発生頻度はカプラン－マイヤー推定による。 【００５５】 表１は、エルデカルシトール／アルファカルシドールを投与するにあたり、各投与グループの患者背景を示したものである。 【００５６】 【表１】 ［図：0001394289000020.jpg］ 【００５７】 交通事故などの大きな外力により起こった外傷性の骨折を除く、転倒などによる非外傷性の前腕部骨折の３年間の発生頻度は、既存の活性型ビタミンＤ３製剤であるアルファカルシドール投与群では５２３例中１７例（３．６３％）に発生したが、エルデカルシトール投与群では５２６例中５例（１．０７％）であった。 【００５８】 表２は、エルデカルシトール／アルファカルシドールを投与することによる非外傷性前腕部骨折頻度を層化ログランク検定および層化コックス回帰により比較したものである。 【００５９】 【表２】 ［図：0001394289000021.jpg］ 【００６０】 層化ログランク検定とは、結果に影響を与えそうな因子（予後因子）の偏りを防ぐため、比較する２群でそのような因子が均等になるように割り付けることであり、用いた予後因子で層の中で群間差を計算しこれを重みつき平均することで層別調整し、その上でログランク検定を行うことをいう。ログランク検定とは、基本的にはすべての日にわたる相対危険度を平均して、この平均相対危険度（ＲＲ）の統計学的に有意かどうかカイ二乗検定を行うものである。 【００６１】 層化コックス回帰とは、イベントが起こるまでの期間に何らかの別の要因が与える効果を調べたいときに用いる方法であり、それらが基準となる個体のハザードに対して、比例定数の形でかかるとする比例ハザード性を仮定する方法である。ハザードとは、ある時点まで前腕部を骨折していなかった者が、その時点において前腕部骨折する確率（瞬間前腕部骨折確率）を表す。ハザード比とは、２群のハザードの比をいう。すなわち、一方を基準にした場合に他方が何倍の前腕部骨折確率であるかを表している。 【００６２】 層化ログランク検定の結果、アルファカルシドール投与群に対するエルデカルシトール投与群の明らかな優越性が認められた（ハザード比：０．２９、９０％信頼区間（confidence interval（ＣＩ）：０．１３－０．６７、片側ｐ＝０．００４８）。すなわち、アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とすると、エルデカルシトール投与群のそれは０．２９であり、前腕部骨折危険率は７１％減少したことが判明した。 【００６３】 図１は、エルデカルシトール／アルファカルシドールを投与することによる経時的な非外傷性前腕部骨折割合をカプラン－マイヤー（Kaplan-Meier）法により表したものである。この方法は、観察開始よりエンドポイント（前腕部骨折）まで、前腕部骨折発生時点ごとにリスク集合に対する前腕部骨折者数を計算し積算して前腕部骨折の累積発生率を計算することで、薬剤の効果を解析するものである。ここに、リスク集合とは、前腕部骨折が発生する直前の、その事象が起きていない時の個体数（患者数）を指す。 【００６４】 図１の経時的な解析によれば、エルデカルシトールの前腕部骨折抑制効果は投与初期より認められ、１４４週間に渡り持続したことが判明した。 表３は、図１に示した未骨折患者数と前腕部骨折発生数の数値を示したものである。 【００６５】 【表３】 ［図：0001394289000022.jpg］ 【００６６】 表４は、エルデカルシトール／アルファカルシドール投与前大腿部骨密度背景別に患者群をグループ化後の薬剤投与後前腕部骨折発生率を比較したものである。 【００６７】 【表４】 ［図：0001394289000023.jpg］ 【００６８】 表４の薬剤投与前大腿骨骨密度背景別の前腕部骨折発生件数比較によれば、エルデカルシトールの前腕部骨折抑制効果は、大腿骨骨密度が７０％より低いグループにおいてアルファカルシドールよりもさらに著しく高いという結果が得られた。すなわち、アルファカルシドール投与群では１５７例中、７例に前腕骨骨折が見られたのに対し、エルデカルシトール投与群１８２例では前腕部骨折の発生は全く見られなかった。 【００６９】 比較例 層化ログランク検定および層化コックス回帰を非外傷性椎体骨折について行った結果、アルファカルシドール投与群に対するエルデカルシトール投与群の椎体骨折発生の危険性は、前腕部骨折発生の危険性ほど低いものではなかった（層化ログランク検定：p=０．０４６、ハザード比：０．７４、９０％信頼区間（ＣＩ：０．５６－０．９７）。すなわち、アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とすると、エルデカルシトール投与群のそれは０．７４であり、椎体骨折の危険率は２６％減少に留まることが判明した。」 「【００２０】 【図１】図１は、カプラン－マイヤー（Kaplan-Meier）法によるエルデカルシトール／アルファカルシドール投与時の非外傷性前腕部骨折発生頻度の経時的推移を示す。」 「【図１】 ［図：0001394289000024.jpg］ 」 （２）本件明細書に記載の技術的事項 上記（１）によれば、本件明細書には、おおよそ、以下の技術的事項が記載されている。 ア 本件発明は、エルデカルシトール（以下、「ＥＤ－７１」ともいう。）を含んでなる、前腕部骨折を抑制するための医薬組成に関するものである。（摘記本ア【０００１】） イ 高齢者の骨折は、「高齢になると骨がもろくなるために自然で避けがたいもの」とされているが、高齢者の増加と平均寿命の延長が顕著となって高齢者の骨折増加が著しく多くなるに従い、その抑制もしくは予防が強く求められている。高齢者がほとんどまたは全くの外傷なしに骨折する（脆弱性骨折）基礎疾患のひとつとして骨粗鬆症があり、骨粗鬆症では、前腕部等が骨折しやすく、特に、大腿部及び前腕部骨折は、一般的な日常生活で起こる転倒などによる軽微な外力によって起こる。（摘記本ア【０００２】－【０００４】） ウ 前腕部は、人が転倒する際に最初に地面や床に接触して体重負荷を最も大きく受ける部位であるから、高齢者や骨粗鬆症患者など骨がもろくなっている人は転倒により骨折し易いところ、骨折せずに転倒による体重負荷を充分に受け止めることができれば、前腕部のみならず、転倒による体全体の損傷を最小限にすることができるし（摘記本ア【００１３】）、前腕部骨折は生命予後に影響は少ないものの、骨折期間中の著しいＡＤＬ（Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｄａｉｌｙ ｌｉｖｉｎｇ；日常生活動作）及びＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ；生活の質）の低下からみて、その骨折を予防することは極めて重要である。（摘記本ア【０００６】） エ 骨粗鬆症の治療剤中で最も高い頻度で使用されているビスホスホネート製剤をはじめとして多くの骨粗鬆症治療薬には、コンプライアンス低下の問題や副作用等安全上の問題があるが、メタアナリシスにより非椎体骨折予防効果が認められているアルファカルシドール等のビタミンＤ化合物薬剤は、コンプライアンス低下や重篤な副作用等の問題がない点で、長期の服用が必要とされる骨粗鬆症治療剤として優れているし、ビタミンＤ３化合物の一種であるエルデカルシトールを、ビタミンＤ代謝異常を伴う疾患の治療剤とすることを開示する特許文献も知られており、ビタミンＤ代謝異常を伴う疾患は骨粗鬆症を含み得る。（摘記本ア【０００７】－【００１２】） オ 本件発明が解決しようとする課題は、前腕部の骨折を既存薬剤の効果を上回って予防できる医薬組成物を提供することであり、本件発明の課題を解決するための手段は、エルデカルシトールを含んでなる、前腕部骨折を抑制するための医薬組成物等であり、本件発明の効果は、従来から使用されている医薬品であるアルファカルシドールに比べ前腕部骨折を大きく抑制できることである。（摘記本イ【００１６】－【００１９】） カ 骨折を抑制するための医薬組成物は、骨折を予防するための医薬組成物ともいうことができ、骨粗鬆症に罹患していない者あるいは骨粗鬆症患者のいずれにおいても、新たな骨折が発生しないことを意味しており、また、本発明の医薬組成物の投与対象は、年齢が６０以上である高齢者であり、好ましくは骨粗鬆症患者である。（摘記本ウ【００２２】及び【００２４】） キ 外傷性骨折とは、交通事故などの大きな外力により生じた骨折を示し、非外傷性骨折とは、転倒などの一般的な日常生活で起こる軽微な外力により生じた骨折を示し、脆弱性骨折とは、低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満等）が原因で、軽微な外力によって発生した非外傷性骨折をいう。（摘記本ウ【００３５】） ク 現在の日本の骨粗鬆症の診断基準では、脆弱性骨折がない場合、骨密度がＹＡＭ（これは、骨に沈着しているカルシウムの若年成人（骨密度が最大に達する２０～４４歳）の平均（Ｙｏｕｎｇ Ａｄｕｌｔ Ｍｅａｎ， ＹＡＭ）を意味する。）の８０％以上なら「正常」、７０～８０％なら骨がもろくなってきている状態「骨減少症」、そして７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態とされており、また、世界保健機構の診断基準によれば、骨粗鬆症の重症度は、ＹＡＭに対して骨密度のＴスコアが－１ＳＤ以内なら「正常」、骨密度のＴスコアが－１～－２．５ＳＤなら「低骨量（骨量減少）」、骨密度のＴスコアが－２．５ＳＤ以下なら「骨粗鬆症」と定義され、日本基準の「ＹＡＭの８０％」および「ＹＡＭの７０％」は、それぞれ、海外基準の「骨密度のＴスコアがＹＡＭ値に対して約－１ＳＤ」および「骨密度のＴスコアがＹＡＭ値に対して約－２．５ＳＤ」に相当し、表記の違いはあるが、基本的に大きな違いはない。（摘記本ウ【００２５】－【００３３】） ケ 原発性骨粗鬆症患者を対象に、アルファカルシドール（ＡＬＦ）を対照として、エルデカルシトール（ＥＤ－７１）の有効性についての無作為割付二重盲検群間比較試験を行った。エルデカルシトールを５２６人の患者に０．７５μｇ／日で、アルファカルシドールを５２３人の患者に１．０μｇ／日で、１４４週継続毎日経口投与し、投与開始時から投与終了時に認められた前腕部及び椎体部の、骨折時期、骨折原因等のインタビュー聴取、Ｘ線撮影、骨折の発生頻度計測を行い、骨折の発生頻度はカプラン－マイヤー推定による統計解析を行った。（摘記本エ【００４９】－【００５６】） コ 上記無作為割付二重盲検群間比較試験の結果、交通事故などの大きな外力により起こった外傷性の骨折を除く、転倒などによる非外傷性の前腕部骨折の３年間の発生頻度（カプラン－マイヤー推定による）は、既存の活性型ビタミンＤ３製剤であるアルファカルシドール投与群では５２３例中１７例（３．６３％）であったが、エルデカルシトール投与群では５２６例中５例（１．０７％）であった。（摘記本エ【００５７】及び【図１】） サ エルデカルシトールとアルファカルシドールの投与による非外傷性前腕部骨折頻度を層化ログランク検定および層化コックス回帰により比較したところ、アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とした場合のエルデカルシトール投与群の骨折確率（すなわち、ハザード比）は０．２９（９０％信頼区間（ＣＩ）：０．１３－０．６７、片側ｐ＝０．００４８）であり、前腕部骨折危険率は７１％減少しており、アルファカルシドール投与群に対するエルデカルシトール投与群の優越性が認められた（摘記本エ【００５８】－【００６２】）が、非外傷性椎体骨折についての比較では、ハザード比は０．７４（９０％信頼区間（ＣＩ）：０．５６－０．９７、ｐ＝０．０４６）であり、椎体骨折の危険率は２６％減少に留まり、アルファカルシドール投与群に対するエルデカルシトール投与群の椎体骨折発生の危険性は、前腕部骨折発生の危険性ほど低いものではなかった。（摘記本エ【００６９】） シ エルデカルシトール及びアルファカルシドール投与により未骨折患者が非外傷性前腕部骨折した割合の経時的な推移を累積発生率で表した図１によれば、エルデカルシトールの前腕部骨折抑制効果は投与初期より認められ、１４４週間に渡り持続した。（摘記本エ【００６３】－【００６５】及び【図１】） ス 原発性骨粗鬆症患者についての薬剤投与前大腿骨骨密度背景別の薬剤投与後前腕部骨折発生件数を比較した表４によれば、大腿部骨密度が７０％より低いグループにおいては、アルファカルシドール投与群では１５７例中７例に前腕骨骨折が見られたのに対し、エルデカルシトール投与群１８２例では前腕部骨折の発生は見られなかった。（摘記本エ【００６６】－【００６８】） ２ 技術常識 本件特許の優先日当時、上記第５の２で記載したとおりの、以下の技術常識があったものと認められる。 ＜骨粗鬆症に関する技術常識（第５の２－１－２）＞ 骨粗鬆症は、骨吸収（骨破壊）と骨形成（骨の構築）のバランスが崩れ、相対的に骨吸収が優位になることで生じる骨量の減少が、骨の微細構造の破壊を引き起こし、骨の強度を低下させることが原因で、骨折が起こりやすくなる病態であること。 骨粗鬆症の主な臨床症状には、ささいなきっかけで起こる脆弱性骨折があり、骨粗鬆症に伴って起こる骨折としては、椎体圧迫骨折・大腿骨近位部骨折・橈骨遠位端骨折の３つが最も頻度が高く、大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折の大半は転倒が原因で発生していること。 骨粗鬆症に対して薬剤を投与する目的は、骨粗鬆症による骨折を減少させることにより、骨折によって引き起こされる諸症状を緩和することであるところ、骨折の頻度は骨の量的、質的変化に関係することが明らかにされているが、骨折に対する効果を直接証明することは容易でないため、一般的には、骨折の代用指標として骨量（骨密度）を測定して評価しているのが現状であること。 ＜活性型ビタミンＤ３製剤に関する技術常識（第５の２－２－２）＞ 活性型ビタミンＤ３製剤は、骨粗鬆症治療に従来から使用されており、骨の脆弱性そのものを改善する効果に加えて、骨折の外因である転倒防止効果があること。 ＜エルデカルシトールに関する技術常識（第５の２－３－２）＞ エルデカルシトールは、骨粗鬆症治療の標準薬として日本で使用されてきたアルファカルシドール等の活性型ビタミンＤ３化合物のもつ骨に対する作用を強めた化合物であり、アルファカルシドールよりも骨作用（骨密度（ＢＭＤ）の増加作用）、骨吸収抑制作用が強く、また、骨形成を促進する作用があること。 エルデカルシトールは、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を有し、海綿骨と皮質骨のいずれに対しても効果が期待できる薬剤であること。 エルデカルシトールの投与では、腰椎における骨強度と骨密度の間には良好な正の相関がみられること。 ＜骨の構造に関する技術常識（第５の２－４－２）＞ 骨の構造において、骨表面は皮質骨により取り囲まれ、内側の海綿骨に連続していること。 海綿骨の骨梁は力学的に外力に対して抵抗力が大きくなるように並んでおり、また、皮質骨は骨の力学的強度の保持に重要な役割を果たすものであること。 前腕部の橈骨超遠位（橈骨遠位端）は海綿骨及び皮質骨とからなり、腰椎は主に海綿骨から、大腿骨近位部は皮質骨と海綿骨とからなること。 ＜統計に関する技術常識（第５の２－５－２） 統計データ解析において、同時に多数の検定を行う場合には、偶然により有意になる確率が大きくなる検定の多重性の問題があること、サブ解析の結果は傾向を示すものであること。 また、カプラン－マイヤー法、ログランク検定及びコックス回帰は、臨床試験を含め、医学研究における統計手法として一般に知られていたこと。 ３ 無効理由１（サポート要件違反）について （１）本件発明１及び４～７についての無効理由１の概要は、以下のとおりである。 本件発明１及び４～７は、「非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物」に関するものである。これに対し、本件明細書の発明の詳細な説明に記載された発明は、骨粗鬆症患者を対象としたものであり、骨粗鬆症患者以外の者に対しても、非外傷性である前腕部骨折を抑制する医薬組成物となることについては実証されていないし、また、骨粗鬆症患者に対し前腕部骨折を抑制する薬剤であれば、骨粗鬆症患者に罹患していない者に対してまで前腕部骨折を抑制する効果が認められるといった技術常識はない。 そうすると、発明の詳細な説明の記載からは、当業者は、医薬組成物の投与対象者が骨粗鬆症に罹患しているか否かにかかわらず前腕部骨折を抑制する効果が認められ、発明の課題を解決することができると認識することができないから、本件発明１及び４～７は、特許請求の範囲の記載が「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること」（サポート要件）を満たしていない（審判請求書の２～３頁；項目７．（１）（無効理由１））。 なお、請求人が審判請求書で主張した無効理由１の対象請求項は、訂正前の請求項１及び請求項４であるが、上記「第２（２）～（５）」で説示したように、本件訂正により訂正前の請求項４が新たな請求項４～７に訂正されたので、無効理由１の対象は本件発明１及び４～７であるとして判断した。訂正前の請求項４を対象に含む無効理由２及び３についても同様である。 （２）サポート要件の判断基準 特許請求の範囲の記載がサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否か、また、発明の詳細な説明に記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かを検討して判断すべきである。 （３）本件発明１及び４～７が解決しようとする課題について 上記１（２）の本件明細書に記載の技術的事項ア～オ、特にオによれば、本件発明１及び４～７が解決しようとする課題は、前腕部の骨折を既存薬剤の効果を上回って予防できる医薬組成物を提供することであると認められる。 （４）本件発明１についてのサポート要件の判断 ア 特許請求の範囲の請求項１に記載された発明（本件発明１）が、本件特許の出願時の技術常識に照らし、発明の詳細な説明の記載により、当業者が、本件発明１が解決しようとする課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かについて検討する。 イ 本件明細書の発明の詳細な説明には、高齢になると主に骨がもろくなるために高齢者の骨折は、自然で避けがたいものとされており、高齢者や骨粗鬆症患者など骨がもろくなっている人は転倒により前腕部が骨折しやすく、それにより著しいＡＤＬ（日常生活動作）及びＱＯＬ（生活の質）の低下があることから、前腕部骨折の抑制が重要であることが記載され（上記１（２）イ、ウ）、また、本発明の医薬組成物の投与対象は、骨がもろくなっている高齢者であり、好ましい投与対象者は骨粗鬆症患者であるが、骨粗鬆症に罹患していない者あるいは骨粗鬆症患者のいずれも対象とすることが記載されているとおり（上記１（２）カ）、本件発明１の医薬組成物の適用対象者が骨粗鬆症患者に限定されていないことは明らかである。 ウ 本件明細書の発明の詳細な説明（上記１（２）エ、ケ～シ）には、ビタミンＤ化合物であるエルデカルシトール０．７５μｇ／日の経口投与の有効性について、従来から骨粗鬆症治療薬として使用され、非椎体骨折予防効果が認められているビタミンＤ化合物であるアルファカルシドール１．０μｇ／日を対照薬剤として、原発性骨粗鬆患者を対象とした無作為割付二重盲検群間比較試験を行ったところ、エルデカルシトールによる非外傷性前腕部骨折抑制効果は投与初期から認められ、非外傷性前腕部骨折の３年間の発生頻度（カプラン－マイヤー推定による）の発生頻度は、アルファカルシドール投与群３．６３％に対しエルデカルシトール投与群１．０７％であり、また、アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とした場合のエルデカルシトール投与群の骨折確率、すなわち、ハザード比が０．２９であり、前腕部骨折危険率は、アルファカルシドール投与群に対しエルデカルシトール投与群では７１％減少した試験結果が示されており、エルデカルシトールが、アルファカルシドールよりも前腕部骨折の抑制の点で優れていることが理解できるし、エルデカルシトール投与群では、大腿部骨密度が７０％より低いグループにおいては骨折発生が見られなかったとの試験結果が記載されており（上記１（２）ス）、本件明細書の発明の詳細な説明の記載から、当業者は、本件発明１の医薬組成物により、骨粗鬆症の患者の非外傷性前腕部骨折を抑制できることを理解できる。 そして、エルデカルシトールは、骨粗鬆症治療の標準薬として日本で使用されてきたアルファカルシドールなどの活性型ビタミンＤ３化合物のもつ骨に対する作用を強めた化合物であり、アルファカルシドールよりも骨作用（骨密度（ＢＭＤ）の増加作用）、骨吸収抑制作用が強く、また、骨形成を促進する作用がある、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を有する薬剤であり、海綿骨と皮質骨のいずれに対しても効果が期待できる薬剤であるとの技術常識（上記第５の２－３－２）を考慮すると、本件明細書の実施例において確認された、骨粗鬆症患者における非外傷性前腕部骨折を抑制した結果は、当該患者において、骨の微細構造と骨強度の改善を伴って、骨量（骨密度）を増加させたことによるものであることが理解できる。 エ 骨粗鬆症は、骨吸収（骨破壊）と骨形成（骨の構築）のバランスが崩れ、相対的に骨吸収が優位になることにより生じる骨量の減少が、骨の微細構造の破壊を引き起こし、骨の強度を低下させることが原因で、骨折が起こりやすくなる病態であり、一般的には、骨折の代用指標として骨量（骨密度）を測定して評価しているのが現状であることは、本件特許の出願時の技術常識であるところ（上記第５の２－１－２）、本件明細書の発明の詳細な説明（上記１（２）キ、ク）には、非外傷性骨折である脆弱性骨折は、低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満等）が原因で、軽微な外力によって発生した骨折であること、及び、日本の骨粗鬆症の診断基準によれば、脆弱性骨折がない場合、骨密度が、若年成人（２０～４４歳）の平均と比べ、７０％以下であれば骨粗鬆症、７０～８０％であれば骨減少症、８０％以上であれば正常と判断されることが記載されている。 そうすると、本件特許の出願時の技術常識を参酌して、本件明細書の発明の詳細な説明の記載から、当業者は、「非外傷性である前腕部骨折」は、骨粗鬆症患者だけでなく、当該患者より程度は軽いものの同様に骨量が減少し、骨の強度が低下している「骨減少症」等の者（高齢者に多い）においても生じ得るものであり、当該者においても、エルデカルシトール投与により骨強度と骨量（骨密度）が増加し、その結果、「非外傷性である前腕部骨折」を抑制できることが理解できる。 オ 以上のとおり、本件特許の出願時の技術常識を参酌して、本件明細書の発明の詳細な説明の記載から、当業者は、本件発明１のエルデカルシトールを含む医薬組成物により、骨粗鬆患者の「非外傷性の前腕部骨折」の抑制のみではなく、骨粗鬆症患者以外の、骨がもろくなっている高齢者の「非外傷性の前腕部骨折」や、骨減少症の者、つまり、脆弱性骨折を有しておらず、かつ、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）」が「８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有」する者における「非外傷性の前腕部骨折」を抑制することができること、及び、その骨折抑制効果は、既存の薬剤であるアルファカルシドールよりも優れることを認識できるといえるから、本件特許請求の範囲の請求項１に記載された発明（本件発明１）は、本件特許の出願時の技術常識に照らし、発明の詳細な説明の記載により当業者が本件発明１が解決しようとする課題を解決できると当業者が認識し得る範囲内のものである。 したがって、本件発明１に関し、特許請求の範囲の記載はサポート要件（特許法第３６条第６項第１号に規定する要件）に適合する。 （５）本件発明４、５及び７についてのサポート要件の判断 ア 本件発明４、５及び７が、本件特許の出願時の技術常識に照らし、発明の詳細な説明の記載により、当業者が、本件発明４、５及び７が解決しようとする課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かについて検討する。 イ エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、０．７５μｇ／日の用量で経口投与される組成物について、本件発明４では、「投与される対象がＩ型骨粗鬆症患者」であることが特定され、本件発明５では、「投与される対象が、非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる原発性骨粗鬆症患者」であることが特定され、本件発明７では、「投与される対象が、原発性骨粗鬆症患者であって、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有」することが特定されている。 ここで、本件発明４の「Ｉ型骨粗鬆症患者」に関し、本件明細書の【００２３】に「原発性骨粗鬆症は、・・Ｉ型骨粗鬆症・・を含む。Ｉ型骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症）は、５１～７５歳の間に発生し、女性は男性の６倍ほどかかりやすい」（摘記本ウ）と記載され、また、骨粗鬆症の予防と治療のガイドラインである甲２に「骨強度低下の最大の原因は閉経に伴うエストロゲンの急激な減少であり，骨量を急激に減少させるとともに，骨微細構造も劣化させ，骨強度を低下させる（閉経後骨粗鬆症）。」（上記第５の２－１－１（１）甲２ア）と記載されているとおり、「Ｉ型骨粗鬆症」は、閉経後に発生する原発性骨粗鬆症であり、「Ｉ型骨粗鬆症患者」は、女性の原発性骨粗鬆症患者の典型例である。 また、本件発明７の「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有」する原発性骨粗鬆症患者に関し、本件明細書の【００５２】の「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇；林泰史 他：日本骨代謝学会雑誌１８（３）：７６－８２，２００１」（上記１（１）摘記本エ）として言及される甲３３の表３（上記第５の２－１－１（７）の甲３３イ）には、原発性骨粗鬆症と診断する条件として、「脆弱性骨折なし」で「ＹＡＭの７０％未満」（項目「ＩＩ．」）である旨と「低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満、あるいは脊椎Ｘ線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で、軽微な外力によって発生した非外傷性骨折」である「脆弱性骨折あり」の場合（項目「Ｉ．」及び「注１」）と記載され、また、ＹＡＭの測定に関し、「骨密度は原則として腰椎骨密度とする．ただし，高齢者において，脊椎変形などのために腰椎骨密度の測定が適当でないと判断される場合には大腿骨頸部骨密度とする．」（「注２」）と記載されるとおり、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）が７０％より低い大腿部骨密度を有する患者は「原発性骨粗鬆症患者」を意味する。そして、甲３３の表６及び表７（同甲３３ウ）の、女性及び男性の大腿骨近位部骨密度基準値の値からみて、大半の高齢者がＹＡＭ６０％以上の大腿骨密度を有する。 つまり、本件発明７の「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有」する患者も、「原発性骨粗鬆症患者」の典型例に相当する。 一方、上記（４）ウで指摘したとおり、本件明細書の発明の詳細な説明における、原発性骨粗鬆症患者（これは、本件発明５で特定される患者に相当する。）を対象としたエルデカルシトールの有効性についての無作為割付二重盲検群間比較試験の結果の記載（上記１（２）エ、ケ～ス）から、当業者は、「エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、０．７５μｇ／日の用量で経口投与される組成物」により、原発性骨粗鬆症の患者の非外傷性前腕部骨折を抑制できることを理解できるのであるし、また、その骨折抑制効果は、既存の薬剤であるアルファカルシドールよりも優れることを認識できるといえるところ、本件明細書に記載の上記原発性骨粗鬆症患者を対象とした二重盲検群間比較試験の対象は、平均年齢が７２．１歳の女性５０８名と平均年齢が７２．２歳の男性５１７名であり（上記１（１）摘記本エの表１）、上記試験結果は、本件発明４、本件発明５及び７に特定される患者を含む患者についての結果であるともいえる。 してみると、出願時の技術常識に照らし、発明の詳細な説明の記載により、当業者は、本件発明４、５及び７により、本件発明４、５及び７が解決しようとする課題を解決できると認識し得るといえる。 ウ したがって、本件発明４、５及び７に関し、特許請求の範囲の記載はサポート要件に適合する。 （６）本件発明６についてのサポート要件の判断 ア 本件発明６が、出願時の技術常識に照らし、発明の詳細な説明の記載により、当業者が、本件発明６が解決しようとする課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かについて検討する。 イ 本件発明６では、エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物であって、０．７５μｇ／日の用量で経口投与される組成物について、「投与される対象が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有」することが特定されている。 ここで、本件明細書の【００２７】の「現在の日本の骨粗鬆症の診断基準では、脆弱性骨折がない場合、・・７０～８０％なら骨がもろくなってきている状態「骨減少症」」（上記１（１）摘記本ウ）なる記載及び本件明細書の【００５２】に「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇；林泰史 他：日本骨代謝学会雑誌１８（３）：７６－８２，２００１」（上記１（１）摘記本エ）として言及される甲３３の表３（上記第５の２－１－１（７）甲３３イ）に、原発性骨粗鬆症と診断する条件として、脆弱性骨折がある場合、つまり、低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満、あるいは脊椎Ｘ線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で、軽微な外力によって発生した非外傷性骨折がある場合（項目「Ｉ．」及び「注１」）と記載され、脆弱性骨折がない場合について「骨量減少 ＹＡＭの７０％以上～８０％未満」（項目「ＩＩ．」）と記載され、また、「骨密度は原則として腰椎骨密度とする．ただし，高齢者において，脊椎変形などのために腰椎骨密度の測定が適当でないと判断される場合には大腿骨頸部骨密度とする．」（「注２」）と記載されるとおり、本件発明６の「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有」する対象には、脆弱性骨折のある骨粗鬆症の患者と、脆弱性骨折のない骨量減少の対象が含まれているといえる。 ウ そして、上記（４）で説示したとおり、本件特許の出願時の技術常識を参酌して、本件明細書の発明の詳細な説明の記載から、当業者は、「エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物」であって、「０．７５μｇ／日の用量で経口投与される組成物」により、骨粗鬆患者の「非外傷性の前腕部骨折」の抑制及び、骨粗鬆症患者以外の、脆弱性骨折を有しておらず、かつ、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）」が「８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有」する対象の「非外傷性の前腕部骨折」を抑制できること、及び、それらの骨折抑制効果は、既存の薬剤であるアルファカルシドールよりも優れることを認識できるといえるし、本件明細書の発明の詳細な説明には、原発性骨粗鬆症患者が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）が８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有する患者である場合についても上記のとおりの傾向であったことが示されている（上記１（１）摘記本エの表４）。 してみると、本件発明６は、出願時の技術常識に照らし、発明の詳細な説明の記載により、当業者が、本件発明６が解決しようとする課題を解決できると当業者が認識し得る範囲内のものである。 エ したがって、本件発明６に関し、特許請求の範囲の記載はサポート要件に適合する。 （７）小括 よって、本件発明１及び４～７に係る特許は、無効理由１によって無効とすることはできない。 ４ 無効理由２（甲１に基づく新規性違反）について （１）甲１に記載された発明 上記第５の１の摘記によれば、タイトルが「骨粗鬆症治療薬：ＥＤ－７１」（甲１ア）である甲１には、アルファカルシドール（１α（ＯＨ）Ｄ３）をはじめとする活性型ビタミンＤ３化合物は長く骨粗鬆症治療薬として用いられてきたところ（甲１ア）、原発性骨粗鬆症患者を対象とした第ＩＩ相臨床試験において、図５に示される活性型ビタミンＤ３誘導体である「ＥＤ－７１（１α，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２β－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３）」を、０．２５、０．５、０．７５、１．０μｇ／日の用量で経口投与したところ、用量依存的に骨密度増加が認められ、１２ヵ月間の０．７５μｇ／日用量の投与では、腰椎骨密度がプラセボに対して２．６％増、大腿骨近位部でも１．５％の増加が認められ、血中・尿中のカルシウム濃度も用量依存的な上昇がみられたことが記載されている（甲１イ）。 そうすると、甲１には、次の発明が記載されていると認められる。 「原発性骨粗鬆症患者を対象として０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、以下の化学構造を有するＥＤ－７１（１α，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２β－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３）を含んでなる、骨粗鬆症治療薬。 ［図：0001394289000025.jpg］ 」（以下「甲１発明」という。） （２）本件発明１について ア 対比 本件発明１の「エルデカルシトール」は、本件明細書の【００２１】（上記摘記本ウ）に記載されているとおり、「開発コード「ＥＤ－７１」の化合物」であり、「化学名：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ）－２－（３－ヒドロキシプロピルオキシ）－９，１０－セココレスタ－５，７，１０（１９）－トリエン－１，３，２５－トリオールを有する化合物」であるところ、甲１発明の「以下の化学構造（合議体注：化学構造の記載は省略する。）を有するＥＤ－７１（１α，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２β－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３）」が、本件発明１の「エルデカルシトール」に相当することは、その化学構造から明らかである。 また、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」は、医薬であるし、「原発性骨粗鬆症患者を対象として０．７５μｇ／日の用量で経口投与される」、「ＥＤ－７１（１α，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２β－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３を含んでなる」ものであって、これが何らかの担体とともに原発性骨粗鬆症患者を対象として経口投与される「組成物」の形態であることは当業者に自明であるから、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」は、本件発明１の「医薬組成物」に相当する。 そうすると、本件発明１と甲１発明とは、以下の点で一致し、以下の点で一応相違している。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物。 ＜相違点１＞ 医薬組成物について、本件発明１では、「非外傷性である前腕部骨折を抑制するため」のものであると特定されているのに対して、甲１発明では、「骨粗鬆症治療薬」であると特定されている点。 イ 相違点１についての判断 （ア）上記第５の２－１－２に記載したとおり、（ｉ）骨粗鬆症の主な臨床症状には、ささいなきっかけで起こる脆弱性骨折があり、骨粗鬆症に伴って起こる骨折としては、椎体圧迫骨折・大腿骨近位部骨折・橈骨遠位端骨折の３つが最も頻度が高く、大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折の大半は転倒が原因で発生していること、（ｉｉ）骨粗鬆症に対して薬剤を投与する目的は、骨粗鬆症による骨折を減少させることにより、骨折によって引き起こされる諸症状を緩和することであることは、本件特許の優先日当時の技術常識であった。 してみると、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」は、骨粗鬆症に伴って起こる骨折（特に頻度の高い、椎体圧迫骨折や、転倒が大半の原因である大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折）を減少させることを治療目的とする薬であるといえる。 そして、本件明細書の【００２２】（上記摘記本ウ）に「前腕部は橈骨と尺骨とからなる」と記載されているとおり、甲１発明の「橈骨遠位端」は、本件発明１の「前腕部」に相当するし、【００３５】（同上）に「非外傷性骨折とは、転倒などの一般的な日常生活で起こる軽微な外力により生じた骨折を示す。脆弱性骨折とは、低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満、あるいは脊椎Ｘ線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で、軽微な外力によって発生した非外傷性骨折をいう。」と記載されているとおり、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」とは、転倒などの軽微な外力により生じた前腕部骨折を意味するから、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」の治療目的のうちの、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」を減少させることは、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」を抑制することに相当するといえる。 （イ）また、本件特許の優先日当時、骨粗鬆症の発症機序については、骨吸収（骨破壊）と骨形成（骨の構築）のバランスが崩れ、相対的に骨吸収が優位になることにより生じる骨量の減少が、骨の微細構造の破壊を引き起こし、骨の強度を低下させることがその原因と考えられていたところ（上記第５の２－１－２）、骨粗鬆症治療薬であるエルデカルシトールに、骨吸収を抑制し骨形成を促進する作用があること、及び、エルデカルシトールが、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を有し、海綿骨と皮質骨のいずれに対しても効果が期待できる薬剤であることが、本件特許の優先日当時の技術常識であった（上記第５の２－３－２）。 そうすると、当業者であれば、海綿骨と皮質骨のいずれに対しても効果が期待できる薬剤であるエルデカルシトールは、海綿骨と皮質骨とからなる前腕部の骨（上記第５の２－４－２）においても、骨吸収を抑制し骨形成を促進する作用、及び、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を発揮し、その結果、骨の脆弱性が改善され、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」（本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」に相当）を減少させることができると認識するといえる。 （ウ）以上のとおり、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」は、骨粗鬆症に伴って起こる骨折（特に頻度の高い、椎体圧迫骨折や、転倒が大半の原因である大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折）を減少させることを治療目的とする薬であるといえるところ、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」の治療目的のうちの、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」を減少させることは、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」を抑制することに相当し、また、当業者であれば、本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、甲１発明の有効成分であるエルデカルシトールは、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」（本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」に相当）を減少させることができると認識するといえる。 そうすると、当業者は、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」が「橈骨遠位端骨折」（非外傷性である前腕部骨折）を抑制する医薬組成物であると認識するといえるのであるから相違点１は、実質的には相違点ではない。 よって、本件発明１は、甲１に記載された発明である。 （３）本件発明２について 本件発明２は、本件発明１において、医薬組成物を「投与される対象」が「原発性骨粗鬆症患者」であることを更に特定したものであるが、甲１発明の骨粗鬆症治療薬は原発性骨粗鬆症患者を対象として投与されるものであるから、当該本件発明２で更に特定された点は甲１発明との相違点とはならない。 そうすると、本件発明２と甲１発明は、上記（２）アで記載した相違点１で相違するところ、上記（２）イで記載したとおり、相違点１は、実質的には相違点ではない。 よって、本件発明２は、甲１に記載された発明である。 （４）本件発明３について 上記（２）アにおける本件発明１と甲１発明との対比を踏まえて本件発明３と甲１発明を対比すると、両者は、上記（２）アで記載した一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１、及び、以下の相違点２で相違する。 ＜相違点２＞ 医薬組成物について、本件発明３では、「投与される対象」が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」ものであると特定されているのに対して、甲１発明では、「原発性骨粗鬆症患者」と特定されている点。 相違点２に関し、本件発明３で特定される医薬組成物の投与対象である「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」対象者には、ＹＡＭが７０％以下、あるいは、ＹＡＭ値に対してＴスコアが－２．５ＳＤ以下がその診断基準とされる原発性骨粗鬆症の患者が含まれる（上記第５の２－１－１（２）甲３イ、（３）甲４ウ及び（７）甲３３イ、ウ、並びに、本件明細書の摘記本ウの【００２７】、【００２８】）。 一方、甲１発明の骨粗鬆症治療薬の投与対象は、「原発性骨粗鬆症患者」であり、本件発明３で特定される対象に含まれている。 そうすると、相違点２は、実質的には相違点ではない。 また、上記（２）イで記載したとおり、相違点１も、実質的には相違点ではない。 よって、本件発明３は、甲１に記載された発明である。 （５）本件発明４について 上記（２）アにおける本件発明１と甲１発明との対比を踏まえて本件発明４と甲１発明を対比すると、本件発明４の医薬組成物も甲１発明の骨粗鬆症治療薬も「骨粗鬆症患者」に投与されるものであるし、両発明とも、エルデカルシトールが「０．７５μｇ／日の用量で経口投与される」ものであるから、両者は、以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１、及び、以下の相違点３で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、投与される対象が骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点３＞ 医薬組成物について、本件発明４では、「投与される対象」が、「Ｉ型骨粗鬆症患者」と特定されているのに対して、甲１発明では、「原発性骨粗鬆症患者」と特定されている点。 相違点３に関し、上記３（５）イで記載したとおり、本件発明４で特定される「Ｉ型骨粗鬆症」は、閉経後に発生する原発性骨粗鬆症であり、原発性骨粗鬆症患者の代表的な患者である（本件明細書の摘記本ウの【００２３】及び上記第５の２－１－１（１）の甲２ア参照）。 一方、甲１発明の「原発性骨粗鬆症患者」に投与される骨粗鬆症治療薬は、甲１に記載される、原発性骨粗鬆症患者を対象に行われた前期及び後期第ＩＩ相臨床試験の結果に基づくものであるところ（甲１の（６８３）７３頁左欄下から１０行目～７４（６８４）頁右欄１０行（上記第５の１の甲１イ））、原発性骨粗鬆症のための前期及び後期第ＩＩ相臨床試験の被験者として、Ｉ型骨粗鬆症患者に相当する閉経後骨粗鬆症患者は、代表的な被験者である（上記第５の２－１－１（１）の甲３エの３．（３）ｂ．及び４．（３）参照）。 そうすると、原発性骨粗鬆症患者を対象として行われた前期及び後期第ＩＩ相試験の結果に基づく甲１発明において、Ｉ型骨粗鬆症患者（閉経後骨粗鬆症患者）は、原発性骨粗鬆症患者として当然に含まれていた患者であるといえるから、相違点３は、実質的には相違点ではない。 また、上記（２）イで記載したとおり、相違点１も、実質的には相違点ではない。 よって、本件発明４は、甲１に記載された発明である。 （６）本件発明５について 上記（２）アにおける本件発明１と甲１発明との対比及び、上記（３）における本件発明２と甲１発明との対比を踏まえて本件発明５と甲１発明を対比すると、両発明は、エルデカルシトールが「０．７５μｇ／日の用量で経口投与される」ものであるから、両者は、以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１、及び、以下の相違点４で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、投与される対象が原発性骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点４＞ 医薬組成物について、本件発明５では、投与される対象である原発性骨粗鬆症患者が、「非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる」患者であることが特定されているのに対して、甲１発明では、かかる特定がされていない点。 相違点４に関し、上記（２）イの相違点１についての判断の（ア）で記載したとおり、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」の治療目的のうちの、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」を減少させることは、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」を抑制することに相当するといえ、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を投与される対象である原発性骨粗鬆症患者は「非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる」患者そのものであるといえる。 よって、相違点４は、実質的には相違点ではない。 また、上記（２）イで記載したとおり、相違点１も、実質的には相違点ではない。 よって、本件発明５は、甲１に記載された発明である。 （７）本件発明６について 上記（２）アにおける本件発明１と甲１発明との対比及び、上記（６）における本件発明５と甲１発明との対比を踏まえて本件発明５と甲１発明を対比すると、両者は、以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１及び以下の相違点５で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点５＞ 医薬組成物について、本件発明６では、「投与される対象」が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有する」ものであると特定されているのに対して、甲１発明では、「原発性骨粗鬆症患者」と特定されている点。 上記３（６）本件発明６についてのサポート要件の判断のイで説示したとおり、本件発明６で特定される「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有」する対象には、脆弱性骨折のある骨粗鬆症の患者と、脆弱性骨折のない骨量減少の対象が含まれている。 そして、相違点５に関し、脆弱性骨折を有し、大腿部骨密度がＹＡＭの８０％より低く７０％以上の患者が、原発性骨粗鬆症の治療薬の適用対象である「原発性骨粗鬆症患者」として認識されていたものであること（上記第５の２－１－１の（７）甲３３イの表３（特に、項目「Ｉ．」、「注１」及び「注２」））及び、骨粗鬆症の患者は、椎体骨折など、つまり、脆弱性骨折を合併している場合も多いことは、本件特許の優先日当時の技術常識である（上同記第５の２－３－１の（１）甲６エ最終段落）。 そうすると、上記の技術常識から、当業者は、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を投与する対象である骨粗鬆症の患者には、脆弱性骨折のある、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有する対象が含まれていると認識する。 してみると、本件発明６で特定される対象は、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を投与する対象として当然に含まれていた患者を含むから、相違点５は、実質的には相違点ではない。 また、上記（２）イで記載したとおり、相違点１も、実質的には相違点ではない。 よって、本件発明６は、甲１に記載された発明である。 （８）本件発明７について 上記（２）アにおける本件発明１と甲１発明との対比、上記（３）における本件発明２と甲１発明との対比及び、上記（６）における本件発明５と甲１発明との対比を踏まえて本件発明７と甲１発明を対比すると、両者は、以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１及び以下の相違点６で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、投与される対象が原発性骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点６＞ 医薬組成物について、本件発明７では、投与される対象である原発性骨粗鬆症患者が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有」する患者であることが特定されているのに対して、甲１発明では、かかる特定がされていない点。 相違点６に関し、「原発性骨粗鬆症患者」として、大腿部骨密度がＹＡＭの７０％より低い患者が、その典型例であることは、本件特許の優先日当時の技術常識である（上記第５の２－１－１（７）甲３３イの表３（特に、項目「Ｉ．」及び「注１」並びに「ＩＩ．」及び「注２」））し、大半の高齢者はＹＡＭの６０％以上の大腿骨密度を有しており、本件発明７の「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有」する患者は、「原発性骨粗鬆症患者」の典型例に相当する（甲３３の表６及び表７（同甲３３ウ）の、女性及び男性の大腿骨近位部骨密度基準値の数値参照）。 そうすると、上記の技術常識から、当業者は、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を投与する対象である骨粗鬆症の患者に、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する対象が含まれていると認識する。 してみると、本件発明７で特定される「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有」する患者は、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を投与する対象として当然含まれていた患者を含むから、相違点６は、実質的には相違点ではない。 また、上記（２）イで記載したとおり、相違点１も、実質的には相違点ではない。 よって、本件発明７は、甲１に記載された発明である。 （９）本件発明８について 上記（２）アにおける本件発明１と甲１発明との対比及び、上記（３）における本件発明２と甲１発明との対比を踏まえて本件発明８と甲１発明を対比すると、両者は、以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１及び以下の相違点７で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、投与される対象が原発性骨粗鬆症患者である、上記組成物。 ＜相違点７＞ 医薬組成物について、本件発明８では、投与される対象である原発性骨粗鬆症患者が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する」患者であることが特定されているのに対して、甲１発明では、かかる特定がされていない点。 相違点７に関し、上記（７）及び（８）で記載したとおり、「原発性骨粗鬆症患者」として、脆弱性骨折があり大腿部骨密度がＹＡＭの８０％以下の対象者、及び、脆弱性骨折がなく、大腿部骨密度がＹＡＭの７０％未満の対象者がその典型例であることは、本件特許の優先日当時の技術常識であるし、大半の高齢者はＹＡＭの６０％以上の大腿骨密度を有する。 そうすると、上記の技術常識から、当業者は、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を投与する対象である骨粗鬆症の患者に、脆弱性骨折があり大腿部骨密度がＹＡＭの８０％より低く６０％以上である対象者、及び、脆弱性骨折がなく、大腿部骨密度がＹＡＭの７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する対象が含まれていると認識する。 してみると、本件発明８で特定される患者は、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を投与する対象として当然に含まれていた患者を含むから、相違点７は、実質的には相違点ではない。 また、上記（２）イで記載したとおり、相違点１も、実質的には相違点ではない。 よって、本件発明８は、甲１に記載された発明である。 （１０）被請求人の主張について ア 被請求人は、令和２年１１月３０日付けの上申書（以下「上申書」という。）において、以下の旨を主張する。 ＜主張１＞ 本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折を抑制する」との用途は、アルファカルシドール投与と比較した場合に、骨折の可能性がある部位の中でも特に前腕部骨折に抑制効果を示すというエルデカルシトールの属性に基づくものであり、当該属性は、本件明細書によって初めて開示された事項で、甲１には記載がなく、この点に関する技術常識も存在しないから、本件発明１は、エルデカルシトールの新規な用途に関する用途発明であるといえ、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」の用途と本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折を抑制する」との用途は異なる。 また、甲１には、「現在、新規椎体骨折発生頻度を主要評価項目としてＥＤ－７１とアルファカルシドールの効果を比較する、３年間の大規模な無作為二重盲検試験が進行中である。」（（６８５）７５頁左欄）と記載されており、エルデカルシトールの骨折抑制の効果は確認されていないし、審決の予告で引用している甲６エでも骨折抑制の効果は確認されていない。ましてエルデカルシトールが前腕部の骨折抑制に効果があることは何ら記載されていない。（上申書８～１０頁、第２の１（１）） イ 上記主張１について検討する。 上記（２）イ（ア）で説示したとおり、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」は、骨粗鬆症に伴って起こる骨折（特に頻度の高い、椎体圧迫骨折や、転倒が大半の原因である大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折）を減少させることを治療目的とする薬であるといえ、治療目的のうちの、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折（合議体注：手首の骨折）」を減少させることは、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」を抑制することに相当するといえるところ、同（イ）で説示したとおり、当業者であれば、海綿骨と皮質骨のいずれに対しても効果が期待できる薬剤であるエルデカルシトールは、海綿骨と皮質骨とからなる前腕部の骨においても、骨吸収を抑制し骨形成を促進する作用、及び、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を発揮し、その結果、骨の脆弱性が改善され、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」（本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」に相当）を減少させることができると認識するといえる。 そして、アルファカルシドール投与と比較した場合に、骨折の可能性がある部位の中でも特に前腕部骨折に抑制効果を示すというエルデカルシトールの属性が、本件明細書によって初めて開示された事項であるとしても、甲１に、エルデカルシトールを含んでなる非外傷性である前腕部骨折を抑制するための医薬組成物の発明が記載されているといえるのであるから、エルデカルシトールによる前腕部の骨折抑制効果がアルファカルシドールの当該効果を上回ることは、本件発明１が新規性を有しないこととは直接関係しない。 また、本件発明１の「前腕部骨折の抑制」のための医薬組成物は、骨粗鬆症患者の前腕部骨折の抑制のために投与される骨粗鬆症治療薬を包含するものであるところ、骨粗鬆症治療薬は、骨粗鬆症によって起こる骨折全般の抑制を目的として投与されるものであって、椎体圧迫骨折抑制のための骨粗鬆症治療薬、大腿骨近位部骨折抑制のための骨粗鬆症治療薬、橈骨遠位端骨折抑制のための骨粗鬆症治療薬等、特定の骨折部位の骨折の抑制のみを意図した骨粗鬆症治療薬が存在し、骨粗鬆症治療薬による治療を、骨粗鬆症患者の橈骨遠位端骨折の抑制のみを目的として行い、椎体圧迫骨折や大腿部骨折等他の部位の骨折の抑制は目的としないで行うといった技術常識が本件特許の優先日当時に存在したとはいえない。 さらに、本件発明１と甲１発明は、医薬組成物自体として一致しているのみならず、骨粗鬆症患者に骨粗鬆症による脆弱性骨折の抑制のために投与されるものとして、その医薬組成物の投与対象も一致している。 以上のとおりであるから、本件発明１が、既知の用途とは異なる新たな用途を見いだしたことに基づく用途発明であり、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」の用途と本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折を抑制する」との用途は異なる、ということはできない。 また、被請求人が、甲１では、エルデカルシトールの骨折抑制の効果は確認されていないとして指摘する甲１の記載は、エルデカルシトールが、原発性骨粗鬆症患者を対象とする後期第ＩＩ相試験において骨密度を増加させた結果を受けて第ＩＩＩ相試験が進行中であることを言及するものであるところ、骨粗鬆症に対して薬剤を投与する目的は、骨粗鬆症による骨折を減少させることにより、骨折によって引き起こされる諸症状を緩和することであり、骨折に対する効果を直接証明することは容易でないため、一般的には、骨折の代用指標として骨量（骨密度）を測定して評価しているのが現状であることは本件特許の優先日当時の技術常識であり（上記第５の２－１－２）、甲１の後期第ＩＩ相試験で確認されている「骨密度」の測定も、骨折率による評価は長期間を要することからその代用の指標として測定され、その結果に基づいて、骨粗鬆症に対する効果があることが確認されたものである。このことは、骨粗鬆症薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて記載する甲３の以下の記載からも明らかである。 「ｂ 評価指標（エンドポイント） 本来、有効性の証明には骨強度の変化や骨折率を見ることが望ましいが、長期間を要するので、骨量の変化を見ることで代用される。」（上記第５の２－１－１（２）甲３エの４．（４）ｂ．） そうすると、甲１の記載に接した当業者は、後期第ＩＩ相試験においてエルデカルシトールを含有する医薬組成物が骨密度を増加させた旨の記載から、これが骨折を減少（抑制）させる医薬組成物であることを当然に理解するといえる。 甲６に関しても、甲６エには、「骨粗鬆症に対する活性型ビタミンＤが骨量維持・増加効果に比べ骨折発生率抑制効果が優れているといわれており，活性型ビタミンＤ誘導体で強い骨量増加作用が得られれば，骨折発生頻度を更に減少できる可能性がある．したがって，骨形成促進作用により減少した骨量を回復することができるＥＤ－７１は骨粗鬆症の理想的な治療薬として期待できるものと考えられる．」と記載されており、当業者は、活性型ビタミンＤに骨折発生率抑制効果があることを前提として、これよりも強い骨量増加作用が期待できるエルデカルシトールでは骨折発生頻度を更に減少できると認識していたことが理解できるし、実際にエルデカルシトールが骨折抑制効果を有することは、甲１２に記載のとおり（上記第５の２－３－１（３））、本件特許の優先日当時の公知の事項でもある。 そうすると、甲１や甲６においてエルデカルシトールの骨折抑制の効果が具体的に確認されていないとしても、当業者は、骨粗鬆症治療薬であるエルデカルシトールは骨粗鬆症に伴って起こる骨折の抑制のために投与されると認識していたといえるし、より具体的には、イの冒頭で記載したとおり、当業者は、本件特許の優先日当時の技術常識から、エルデカルシトールは、骨粗鬆症に伴って起こる骨折（特に頻度の高い、椎体圧迫骨折や、転倒が大半の原因である大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折（非外傷性である前腕部の骨折））を減少させるために投与されるものであり、また、エルデカルシトールにより橈骨遠位端骨折を減少させることができると認識していたといえる。 よって、被請求人の主張１は、いずれも理由がない。 なお、主張１に関し、上申書の１０頁の（ウ）で、被請求人は、甲１３のアブストラクトに「骨折リスクに対するエルデカルシトールの影響は不明」と記載されている旨主張するが、甲１３は、本件特許の優先日後に公知となった文献であって、本件特許の優先日当時の技術常識を示すものではないし、そもそも、甲１３はエルデカルシトールの骨粗鬆症性骨折のリスク予防効果を確認する無作為化、活性比較対照、二重盲検試験の結果を報告する文献（甲１３のタイトル参照）であって、被請求人が指摘する記載箇所は、骨折リスクに対するエルデカルシトールの具体的な影響がいまだ検証されていないことを記載するものであって、当業者がエルデカルシトールに骨折予防効果があると認識していなかったことを示す記載とはいえない。むしろ、上記イの冒頭に記載したとおり、当業者は、本件特許の優先日当時の技術常識から、甲１発明のエルデカルシトールは、「非外傷性である前腕部骨折」を減少させることができると認識するといえるから、甲１３に基づく主張も理由がない。 ウ また、被請求人は、上申書において、以下の旨も主張する。 ＜主張２＞ 先行技術を示す証拠が上位概念で発明を表現している場合は、下位概念で表現された発明が示されていることにならず、また概念上、下位概念が上位概念に含まれることのみをもって、下位概念で表現された発明が導き出される（記載されている）とはしないのが特許庁における正当な運用（乙８）であるところ、審決の予告では、「骨粗鬆症に伴って起こる骨折を減少させることを治療目的とする薬」との上位概念の開示のみをもって、「前腕部骨折抑制」という下位概念の特定による新規性を否定している点で、誤っている。 また、現在、骨粗鬆症治療薬として、様々な薬剤が上市されているが、何れの部位に骨折リスクの予防のエビデンスがあり、何れの部位に特に優れた骨折リスクの予防の効果を奏するのかは各薬剤によって異なっており（乙９）、効果は予測困難である。 したがって、骨粗鬆症に関する技術常識を参酌しても、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」との記載から「非外傷性である前腕部骨折を抑制すること」が開示されているとはいえない。（上申書１０～１３頁、第２の１（２）） エ 上記主張２について検討する。 まず、審決の予告では、被請求人が主張するように、「骨粗鬆症に伴って起こる骨折を減少させることを治療目的とする薬」との上位概念に「前腕部骨折を抑制するための医薬組成物」という下位概念が含まれていることを根拠として本件発明１の新規性を否定したのではない。審決の予告（第５の４）では、この審決の上記４（２）イでも記載したとおり、当業者は、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」が「橈骨遠位端骨折」（非外傷性である前腕部骨折）を抑制する医薬組成物であると認識するといえることから新規性がないと判断したものである。 被請求人は、本件特許の優先日より後に頒布された乙９を示して、薬剤によって、骨折部位での効果に違いがあることが知られていることを根拠にして、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」との記載から「非外傷性である前腕部骨折を抑制すること」が開示されているとはいえないとも主張する。 しかしながら、仮に乙９に記載の事項が本件特許の優先日前に既知の知見であったとしても、甲１発明のエルデカルシトールは、上記（２）イ（イ）で記載したとおり、「橈骨遠位端骨折」（非外傷性である前腕部骨折）も含め、骨折の原因となる骨の微細構造の破壊と骨の強度の低下を改善させることで骨の脆弱性を改善し、骨折を抑制する機能を有するものである。 さらに、骨粗鬆症の高齢者による骨折の好発部位である橈骨遠位端骨折の９６％は転倒が原因で発生しているところ（上記第５の２－１－１（５）甲１０ア）、エルデカルシトールは、骨折の外因である転倒を防止する効果があることが知られる活性型ビタミンＤ３製剤（上記第５の２－２－２）の１種であって、転倒防止効果も期待できるものである。 そうすると、従来の骨粗鬆症治療薬においては、薬剤によって、骨折部位での効果に違いがあることが既知であるとしても、当業者は、甲１発明のエルデカルシトールを含む骨粗鬆症治療薬により骨の脆弱性を改善され、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」（非外傷性である前腕部骨折）を抑制できると認識するといえる。 よって、請求人の主張２にも理由がない。 なお、骨粗鬆症治療薬であるエルデカルシトール（ＥＤ－７１）が前腕部に対する治療効果が期待される薬剤であることは、上記のとおりエルデカルシトールは活性型ビタミンＤ３製剤であるところ、甲１の図３（上記第４の１の甲１ア）に、骨粗鬆症の治療のために活性型ビタミンＤ３の投与を行った臨床試験において、「遠位前腕」の骨塩量変化率の解析結果が記載され、「活性型ビタミンＤの投与量０．５μｇ／日では，ほぼ全ての部位で骨塩量の増加効果を示した」と記載されていることからも明らかである。 （１１）小括 以上のとおり、本件発明１～８は、甲１に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し特許を受けることができないものである。 よって、本件発明１～８に係る特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効理由２によって無効とすべきものである。 ５ 無効理由３（甲１を主引用文献とする進歩性違反）について 上記４に記載したとおり、本件発明１～８は甲１に記載された発明であるといえるが、仮に、そうでないとしても、以下に示すとおり、本件発明１～８は、甲１に記載された発明、並びに、甲１の記載及び技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１）甲１に記載された発明 甲１に記載された発明（甲１発明）は、上記４（１）に記載した以下のとおりのものである。 「原発性骨粗鬆症患者を対象として０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、以下の化学構造を有するＥＤ－７１（１α，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－２β－（３－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３）を含んでなる、骨粗鬆症治療薬。 ［図：0001394289000026.jpg］ 」 （２）本件発明１について ア 対比 本件発明１と甲１発明との一致点、相違点は、上記４（２）アに記載した以下のとおりのものである。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物。 ＜相違点１＞ 医薬組成物について、本件発明１では、「非外傷性である前腕部骨折を抑制するため」のものであると特定されているのに対して、甲１発明では、「骨粗鬆症治療薬」であると特定されている点。 イ 相違点１についての判断 （ア） 上記４（２）イ（ア）で説示したとおり、（ｉ）骨粗鬆症の主な臨床症状には、ささいなきっかけで起こる脆弱性骨折があり、骨粗鬆症に伴って起こる骨折としては、椎体圧迫骨折・大腿骨近位部骨折・橈骨遠位端骨折の３つが最も頻度が高く、大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折の大半は転倒が原因で発生していること、（ｉｉ）骨粗鬆症に対して薬剤を投与する目的は、骨粗鬆症による骨折を減少させることにより、骨折によって引き起こされる諸症状を緩和することであることは、本件特許の優先日当時の技術常識であった。 してみると、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」は、骨粗鬆症に伴って起こる骨折（特に頻度の高い、椎体圧迫骨折や、転倒が大半の原因である大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折）を減少させることを治療目的とする薬であるといえる。 そして、上記４（２）イ（ア）で説示したとおり、本件明細書の【００２２】（上記１（１）摘記本ウ）の記載によれば、甲１発明の「橈骨遠位端」は、本件発明１の「前腕部」に相当し、【００３５】（同上）の記載によれば、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」とは、転倒などの軽微な外力により生じた前腕部骨折を意味するから、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」の治療目的のうちの、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」を減少させることは、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」を抑制することに相当するといえる。 そうすると、当業者は、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を、転倒による橈骨遠位端骨折のような脆弱性骨折の抑制のための医薬、すなわち、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折を抑制するため」のものとすることを自然に想到するといえる。 したがって、甲１発明を相違点１に係る本件発明１の構成を備えたものとすることは、当業者が容易になし得ることである。 （イ） 次に、本件発明１の効果について検討する。 上記１（２）のケ～スで指摘したとおり、本件明細書には、本件発明１の効果に関し、原発性骨粗鬆症患者を対象に、アルファカルシドール（ＡＬＦ）を対照として、エルデカルシトール（ＥＤ－７１）の有効性についての無作為割付二重盲検群間比較試験を行った結果として、エルデカルシトール０．７５μｇ／日の１４４週継続毎日経口投与による非外傷性の前腕部骨折の３年間の発生頻度は、５２６例中５例（１．０７％）であり、アルファカルシドール投与群の５２３例中１７例（３．６３％）よりも低かったこと、エルデカルシトールとアルファカルシドールの投与による非外傷性前腕部骨折頻度を層化ログランク検定および層化コックス回帰により比較したところ、アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とした場合のエルデカルシトール投与群の骨折確率（すなわち、ハザード比）は０．２９（片側ｐ＝０．００４８）、前腕部骨折危険率は７１％減少であり、アルファカルシドール投与群に対するエルデカルシトール投与群の優越性が認められたが、この優越性は、非外傷性椎体骨折についての優越性（ハザード比０．７４（ｐ＝０．００４８）、危険率は２６％減少）よりも高かったこと、薬剤投与前の大腿部骨密度背景別の前腕部骨折発生件数の比較によれば、大腿部骨密度が７０％より低いグループにおいては、アルファカルシドール投与群では１５７例中７例に前腕骨骨折が見られたのに対し、エルデカルシトール投与群１８２例では前腕部骨折の発生は全く見られなかったこと、及び、エルデカルシトールの前腕部骨折抑制効果は投与初期より認められ、１４４週間に渡り持続したこと（これは、摘記本エ【００２０】に記載のとおり、カプラン－マイヤー法による解析データ）が示されている。 そこで、検討するに、まず、本件明細書に示される比較試験の対照薬とされるアルファカルシドールは、本件特許の優先日当時、既に骨粗鬆症の治療を効能とする薬剤として用いられていた既存のビタミンＤ３製剤であり（上記第５の１の甲１ア）、骨粗鬆症治療では脆弱性骨折のような非外傷性骨折の抑制を目的とするから、非外傷性前腕部骨折頻度に関して、アルファカルシドールを対照とした場合に有意に低いハザード比を有するエルデカルシトールが、非外傷性前腕部骨折の抑制に有用であることは、上記本件明細書の記載から明らかであるといえる。 そして、以下に述べるとおり、本件発明１の効果は、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識から当業者が予測し得る範囲内のものにすぎず、当業者の予測を超えた格別顕著な効果であるとはいえない。 （ｉ）骨粗鬆症の発症機序については、骨吸収（骨破壊）と骨形成（骨の構築）のバランスが崩れ、相対的に骨吸収が優位になることにより生じる骨量の減少が、骨の微細構造の破壊を引き起こし、骨の強度を低下させることが原因と考えられていたところ（上記第５の２－１－２）、エルデカルシトールが活性型ビタミンＤ３製剤の骨に対する作用を高めた薬剤であり、アルファカルシドールよりも骨作用（骨密度（ＢＭＤ）の増加作用）、骨吸収抑制作用が強いものであること、及び、エルデカルシトールは、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を有し、海綿骨と皮質骨のいずれに対しても効果が期待できる薬剤であることは技術常識であったし（上記第５の２－３－２）、骨は表層の皮質骨と内部の海綿骨からなるから（上記第５の２－４－２）、皮質骨と海綿骨からなる骨構造を有する骨について確認されたエルデカルシトールの上記作用が、前腕部の骨を含め、海綿骨と皮質骨からなる生体内のいずれの骨においても同様に発揮されると当業者は認識すると解される。 また、エルデカルシトールがアルファカルシドールと比べて、椎体骨折の予防効果が高い薬剤であるとの発表もなされていた（上記第５の２－３－３）。 そうすると、当業者は、非外傷性前腕部の骨折抑制効果においても、エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも優れると予測するといえるから、エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも非外傷性前腕部の骨折抑制効果の点で優れること（つまり、ハザード比（アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とした場合のエルデカルシトール投与群の骨折確率）が１未満となること）は、当業者が予測し得る範囲内の効果にすぎず、当業者の予測を超えた格別顕著な効果であるとはいえない。 （ｉｉ）非外傷性前腕部骨折のハザード比が、非外傷性椎体骨折についてのハザード比よりも低い点の効果に関しては、甲１の図９（上記第５の１の甲１イ）に示されるエルデカルシトール投与による腰椎と大腿骨近位部の骨密度の増加の程度に差がみられるように、骨の部位により、骨粗鬆症の治療のための薬剤により奏される具体的な効果の程度に差があることは従来から知られていたことであるから、エルデカルシトールによる骨折抑制効果に、前腕部と椎体とで違いが生じること自体は当業者が予測し得ることである。 （ｉｉｉ）本件明細書では、本件発明の効果について、対照薬であるアルファカルシドールを投与した場合を基準として比較したエルデカルシトールの骨折確率（すなわち、ハザード比）が、前腕部では０．２９（骨折危険率は７１％減）であり、椎体では０．７４（骨折危険率は２６％減）であることが示されている。 しかしながら、本件明細書におけるハザード比の比較は、アルファカルシドールによる前腕部での骨折抑制効果を基準とした、エルデカルシトールの前腕部における骨折抑制効果と、アルファカルシドールの椎体における骨折抑制効果を基準とした、エルデカルシトールの椎体での骨折抑制効果との比較であり、前腕部及び椎体それぞれの基準となる、アルファカルシドールの前腕部における効果と椎体における効果とが同じであるとはいえず、ハザード比の比較は、あくまで、相対的な比較にすぎない。そうすると、ハザード比についての０．２９と０．７４という数値を単純に比較しても、医薬組成物としての効果の顕著性を評価することはできない。 （ｉｖ）また、本件明細書に、エルデカルシトールにおいて、他の何れの部位でもほとんど期待できなかった骨折抑制効果が、前腕部でのみ顕著に発揮される等、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識からは、当業者が予測し得ないほど格別顕著な効果が示されているのでもない。 上記（ｉ）～（ｉｖ）のとおりであるから、エルデカルシトールが、「前腕部骨折」を抑制するための医薬組成物として、当業者が予測し得ない格別顕著な効果を奏するとはいえない。 （ウ） 以上のとおり、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を「非外傷性である前腕部骨折の抑制」のための医薬組成物とすることは、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて当業者が容易になし得ることであるといえるし、そのことにより当業者が予測し得ない格別顕著な効果を奏するものとも解されないから、本件発明１は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （３）本件発明２について 本件発明２は、本件発明１において、医薬組成物を「投与される対象」が「原発性骨粗鬆症患者」であることを更に特定したものであるが、甲１発明の骨粗鬆症治療薬は原発性骨粗鬆症患者を対象として投与されるものであるから、本件発明２で更に特定された点は甲１発明との相違点とはならない。 そうすると、本件発明２と甲１発明は、上記（２）アで記載した相違点１で相違する。 そして、相違点１及び効果についての判断は、上記（２）イで記載したとおりであり、上記（２）イで記載したと同様の理由によって、本件発明２は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （４）本件発明３について 本件発明３と甲１発明とを対比すると、両者は、上記（２）アで記載した一致点で一致し、上記相違点１及び、上記４（４）で記載した以下の相違点２で相違する。 ＜相違点２＞ 医薬組成物について、本件発明３では、「投与される対象」が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する」ものであると特定されているのに対して、甲１発明では、「原発性骨粗鬆症患者を対象として」「投与される」ものであると特定されている点。 しかしながら、上記４（４）で記載したとおり、相違点２は実質的には相違点ではない。 そして、相違点１及び効果についての判断は、上記（２）イで記載したとおりであり、上記（２）イで記載したと同様の理由によって、本件発明３は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （５）本件発明４について ア 対比 本件発明４と甲１発明を対比すると、両者は、上記４（５）に記載した以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１及び、上記４（５）に記載した以下の相違点３で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、投与される対象が骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点３＞ 医薬組成物について、本件発明４では、「投与される対象」が、「Ｉ型骨粗鬆症患者」と特定されているのに対して、甲１発明では、「原発性骨粗鬆症患者」と特定されている点。 イ 判断 相違点３に関し、上記４（５）で記載したとおり、本件発明４で特定される「Ｉ型骨粗鬆症」は、閉経後骨粗鬆症として知られるものであるところ、閉経後骨粗鬆症は、原発性骨粗鬆症の代表的なものであり、閉経後骨粗鬆症患者に相当するＩ型骨粗鬆症患者は、骨粗鬆症の代表的な患者である。 また、甲１発明の「原発性骨粗鬆症患者」に投与される骨粗鬆症治療薬は、甲１に記載される、原発性骨粗鬆症患者を対象に行われた前期及び後期第ＩＩ相臨床試験の結果に基づくものであるところ原発性骨粗鬆症のための前期及び後期第ＩＩ相臨床試験の被験者として、Ｉ型骨粗鬆症患者に相当する閉経後骨粗鬆症患者は、代表的な被験者である。 そうすると、原発性骨粗鬆症患者を投与対象とする骨粗鬆症治療薬である甲１発明において、骨粗鬆症治療薬が投与される対象を、原発性骨粗鬆症患者の代表例であるＩ型骨粗鬆症患者（閉経後骨粗鬆症患者）として、甲１発明を相違点３に係る本件発明１の構成を備えたものとすることは当業者が容易になし得ることである。 そして、相違点１及び効果についての判断は、上記（２）イで記載したと同様である。 なお、本件発明４の効果に関し、本件明細書には、原発性骨粗鬆症患者を対象にした試験結果が記載されるのみで、医薬組成物の投与対象をＩ型骨粗鬆症患者とすることによる特有の効果は示されていない。 以上のとおり、本件発明４は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （６）本件発明５について ア 対比 本件発明５と甲１発明を対比すると、両者は、上記４（６）に記載した以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１及び、上記４（６）に記載した以下の相違点４で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、投与される対象が原発性骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点４＞ 医薬組成物について、本件発明５では、投与される対象である原発性骨粗鬆症患者が、「非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる」患者であることが特定されているのに対して、甲１発明では、かかる特定がされていない点。 イ 判断 相違点４に関しては、上記４（６）で記載したとおり、実質的には相違点ではない。 仮に相違点であるとしても、上記（２）イの相違点１についての判断の（ア）で記載したとおり、当業者は、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を、転倒による橈骨遠位端骨折のような脆弱性骨折の抑制が必要な原発性骨粗鬆症患者、すなわち、「非外傷性である前腕部骨折の抑制が必要とされる原発性骨粗鬆症患者」に投与される医薬とすることを自然に想到するといえるのであるから、甲１発明を相違点４に係る本件発明５の構成を備えたものとすることは当業者が容易になし得ることである。 そして、相違点１及び効果についての判断は、上記（２）イで記載したと同様である。 よって、本件発明５は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （７）本件発明６について ア 対比 本件発明６と甲１発明を対比すると、両者は、上記４（７）に記載した以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１及び、上記４（７）に記載した以下の相違点５で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点５＞ 医薬組成物について、本件発明６では、「投与される対象」が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有する」ものであると特定されているのに対して、甲１発明では、「原発性骨粗鬆症患者」と特定されている点。 イ 判断 相違点５に関しては、上記４（７）に記載したとおり、実質的には相違点ではない。 仮に、相違点であるとしても、上記４（７）に記載したとおり、脆弱性骨折を有し、大腿部骨密度がＹＡＭの８０％より低く７０％以上の患者が、原発性骨粗鬆症治療薬の適用対象である「原発性骨粗鬆症患者」として認識されていたものであること（上記第５の２－１－１の（７）甲３３イ）、及び、骨粗鬆症の患者は、椎体骨折など、つまり、脆弱性骨折を合併している場合も多いことは本件特許の優先日当時の技術常識である（上記第５の２－３－１（１）甲６エ最終段落）から、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を、投与する対象とされていた「原発性骨粗鬆症患者」として、脆弱性骨折を有し、大腿部骨密度がＹＡＭの８０％より低く７０％以上の患者は、その典型例である。 そうすると、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を、甲１発明において投与する対象とされていた「原発性骨粗鬆症患者」に相当する患者である、脆弱性骨折を有し、大腿部骨密度がＹＡＭの８０％より低く７０％以上の患者に投与するものとして、甲１発明を相違点５に係る本件発明６の構成を備えたものとすることは当業者が容易になし得ることである。 また、相違点１及び効果についての判断は、上記（２）イで記載したと同様である。 なお、本件発明６の「投与される対象が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く７０％以上である大腿部骨密度を有」する点の効果に関し、本件明細書の表４（上記摘記本エ)から、患者の背景別にみた場合に、大腿部骨密度がＹＡＭの７０％以上で８０％より低いグループにおいては、アルファカルシドール投与群では１６９例中７例に前腕骨骨折が見られたのに対し、エルデカルシトール投与群１５８例中２例に前腕部骨折の発生が見られたことが読み取れるが、上記（２）イ（イ）の（ｉ）で指摘した本件特許の優先日当時の技術常識や既知の発表、及び甲１の記載から、当業者は、非外傷性前腕部の骨折抑制効果においても、エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも優れると予測するから、この効果が当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるとはいえない。また、大腿部骨密度に基づく患者についての数値限定に格別の臨界的意義があるとも解されない。 よって、本件発明６は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （８）本件発明７について ア 対比 本件発明７と甲１発明を対比すると、両者は、上記４（８）に記載した以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１及び、上記４（８）に記載した以下の相違点６で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、投与される対象が原発性骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点６＞ 医薬組成物について、本件発明７では、投与される対象である原発性骨粗鬆症患者が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有」する患者であることが特定されているのに対して、甲１発明では、かかる特定がされていない点。 イ 判断 相違点６に関しては、上記４（８）に記載したとおり、実質的には相違点ではない。 仮に、相違点６が実質的な相違点であるとしても、「原発性骨粗鬆症患者」として、大腿部骨密度がＹＡＭの７０％より低い患者が、その典型例であることは、本件特許の優先日当時の技術常識であるし、また、大半の高齢者はＹＡＭの６０％以上の大腿骨密度を有しており、甲１発明の原発性骨粗鬆症患者として、大腿部骨密度がＹＡＭの７０％より低く６０％以上である患者はその典型例であるといえる。そうすると、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を、かかる患者に投与するものとして、甲１発明を相違点６に係る本件発明７の構成を備えたものとすることは当業者が容易になし得ることである。 また、相違点１及び効果についての判断は、上記（２）イで記載したと同様である。 なお、本件発明７の「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の７０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有」する点の効果に関し、本件明細書の表４（上記摘記本エ)から、患者の背景別にみた場合に、大腿部骨密度がＹＡＭの６０％以上で７０％より低いグループの場合、アルファカルシドール投与群では１１８例中５例に前腕骨骨折が見られたのに対し、エルデカルシトール投与群１４０例では前腕部骨折の発生は見られなかったことが読み取れるが、上記（２）イ（イ）の（ｉ）で指摘した本件特許の優先日当時の技術常識や既知の発表、及び甲１の記載から、当業者は、非外傷性前腕部の骨折抑制効果においても、エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも優れると予測するから、この効果が当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるとはいえない。また、大腿部骨密度に基づく患者についての数値限定に格別の臨界的意義があるとも解されない。 よって、本件発明７は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （９）本件発明８について ア 対比 本件発明８と甲１発明を対比すると、両者は、上記４（９）に記載した以下の一致点で一致し、上記（２）アで記載した相違点１及び、上記４（９）に記載した以下の相違点７で相違する。 ＜一致点＞ エルデカルシトールを含んでなる医薬組成物であって、投与される対象が原発性骨粗鬆症患者であり、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、上記組成物。 ＜相違点７＞ 医薬組成物について、本件発明８では、投与される対象である原発性骨粗鬆症患者が、「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する」患者であることが特定されているのに対して、甲１発明では、かかる特定がされていない点。 イ 判断 相違点７に関しては、上記４（９）に記載したとおり、実質的には相違点ではない。 また、仮に、相違点７が実質的な相違点であるとしても、「原発性骨粗鬆症患者」として、脆弱性骨折がある大腿部骨密度がＹＡＭの８０％未満の対象者、及び、脆弱性骨折のない大腿部骨密度がＹＡＭの７０％未満の対象者がその典型例であることは、本件特許の優先日当時の技術常識であるし、大半の高齢者はＹＡＭの６０％以上の大腿骨密度を有しており、甲１発明の「原発性骨粗鬆症患者」として、脆弱性骨折がある大腿部骨密度がＹＡＭの８０％未満の対象者、あるいは、脆弱性骨折のない大腿部骨密度がＹＡＭの７０％未満の対象者であって、大腿部骨密度がＹＡＭの６０％以上の患者はその典型例であるといえるから、甲１発明の骨粗鬆症治療薬を、かかる患者に投与するものとして、甲１発明を相違点７に係る本件発明８の構成を備えたものとすることは当業者が容易になし得ることである。 さらに、相違点１及び効果についての判断は、上記（２）イで記載したと同様である。 なお、本件発明８の「若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低く６０％以上である大腿部骨密度を有する」患者とする点の効果に関し、本件明細書の表４（上記１（１）摘記本エ)から、患者の背景別にみた場合に、大腿部骨密度がＹＡＭの８０％より低く６０％以上である原発性骨粗鬆症患者の場合、アルファカルシドール群での骨折発生件数は、２８７例（＝１１８例＋１６９例）中１２例（＝５例＋７例）であったのに対し、エルデカルシトール群での骨折発生件数は、２９８例（＝１４０例＋１５８例）中２例（＝０例＋２例）であったことが読み取れるが、上記（２）イ（イ）の（ｉ）で指摘した本件特許の優先日当時の技術常識や既知の発表、及び甲１の記載から、当業者は、非外傷性前腕部の骨折抑制効果においても、エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも優れると予測するから、この効果が当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるとはいえない。また、大腿部骨密度に基づく患者についての数値限定に格別の臨界的意義があるとも解されない。 よって、本件発明８は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （１０）被請求人の主張について ア 被請求人は、上申書において、以下の主張をして、本件発明１は、甲１の記載と技術常識を組み合わせても当業者が容易に想到し得ない発明であり、またその効果は当業者が予測し得ない顕著に優れた効果である旨を主張する。 ＜主張３＞ 甲１にも、審決の予告が技術常識に関し引用する種々の文献にも、エルデカルシトールの前腕部骨折の抑制効果は記載されていない。（上申書の１５～１６頁第３の１（１）） ＜主張４＞ （ア） 審決の予告は、「エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも非外傷性前腕部の骨折抑制効果の点で優れること（つまり、ハザード比（アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とした場合のエルデカルシトール投与群の骨折確率）が１未満になること）は当業者が予測しうる範囲内の効果に過ぎない」と述べる（予告の６２頁（ｉ））。 しかし、前腕部の骨折危険率が大幅に減少したことは、当業者が予測し得ない顕著に優れた効果である。審決の予告は、「当業者が予測しうる範囲内の効果」との結論に至る根拠を何ら示していない。まして、前腕部骨折の抑制効果が椎体骨折の抑制効果を大きく上回ることについて、その予測可能性の根拠を何ら示してない。 本件発明１の効果（既存薬であるアルファカルシドールと比較して前腕部の骨折危険率を大幅に減少させる効果）は、前腕部骨折防止の観点において既存薬からは得ることができなかった大きな技術的価値をもたらすものである。 （イ） エルデカルシトールの骨折確率（すなわち、ハザード比）は、対照薬であるアルファカルシドールを投与した場合を基準として、前腕部では０．２９（骨折危険率は７１％減）であり、椎体では０．７４（骨折危険率は２６％減）である。この前腕部と椎体との顕著な違いに関し、審決の予告は、比較対照がアルファカルシドールである点を問題視するようである。しかし、アルファカルシドールは、既存薬であるのだから、比較対照として適切である。 本件発明の技術的課題は、前腕部の骨折を既存薬剤の効果を上回って予防できる医薬組成物を提供することである。本件発明１がこの技術的課題を解決する効果を有することは、前腕部骨折危険率の減少を示す試験結果により確認され、その効果が顕著であることは、既存薬であるアルファカルシドール投与群を対照とした場合のハザード比の減少率が７１％であることにより示されている。エルデカルシトール投与群での椎体骨折の危険率は、アルファカルシドール投与群と比較して、２６％の減少に留まった。したがって、これらハザード比の数値は、エルデカルシトールの有する属性は、椎体骨折予防の用途よりも前腕部骨折予防の用途により適していることを示している。 （ウ） 非外傷性前腕部骨折のハザード比が非外傷性椎体骨折のハザード比よりも低いことに関連して、審決の予告は、体の部位によって骨折抑制効果の違いが生じることは認める（予告の６２頁（ｉｉ））一方、各薬においてどの部位に効果が表れるのかを予測する根拠を示していない。つまり、審決の予告の認定判断によっても、当業者は、エルデカルシトールが何れの部位において優れた骨折抑制効果を発揮するのか、予測できなかったのである。予測できないことが予測可能であると述べたところで、予測可能性が担保されるわけではない。 （エ） 審決の予告は、活性型ビタミンＤ３製剤に骨脆弱性そのものを改善する効果のみならず、骨折の外因である転倒を防止する効果があることが技術常識であると認定した（予告の１９－２０頁、第４の２－２－２；同６７頁、オ）。 しかし、甲１には、エルデカルシトールの転倒防止効果については何らの記載もない。特に、エルデカルシトールが実際に転倒防止効果を有するのか、また有する場合その転倒防止効果はアルファカルシドールとの比較で優れているのかどうかについては何らの記載も示唆もない。 （以上、上申書の１６～２０頁第３の１（２）） イ 上記主張３について検討する。 上記４（１０）において主張１に対する反論として記載したとおり、甲１発明の「骨粗鬆症治療薬」は、骨粗鬆症に伴って起こる骨折（特に頻度の高い、椎体圧迫骨折や、転倒が大半の原因である大腿骨近位部骨折及び橈骨遠位端骨折）を減少させることを治療目的とする薬であるといえ、治療目的のうちの、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折（合議体注：手首の骨折）」を減少させることは、本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」を抑制することに相当するといえる。 また、上記５（２）イ（イ）（ｉ）で記載したとおり、エルデカルシトールが、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を有し、海綿骨と皮質骨のいずれに対しても効果が期待できる薬剤であることは技術常識であるし、エルデカルシトールに椎体骨折の予防効果があると発表もされていたのであるから、エルデカルシトールについて、当業者は、海綿骨と皮質骨とからなる前腕部の骨においても、骨吸収を抑制し骨形成を促進する作用、及び、骨の微細構造に対する改善効果と骨強度の改善効果を伴った骨量増加作用を発揮し、その結果、骨の脆弱性が改善され、転倒が大半の原因である「橈骨遠位端骨折」（本件発明１の「非外傷性である前腕部骨折」に相当）を減少させることができると認識するといえる。 よって、被請求人の主張３には理由がない。 ウ 上記主張４について検討する。 まず、（ア）～（ウ）の主張について検討すると、上記５（２）イ（イ）（ｉ）で記載したとおり、当業者は、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識から、非外傷性前腕部の骨折抑制効果においても、エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも優れると予測するといえるから、エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも非外傷性前腕部の骨折抑制効果の点で優れること（つまり、ハザード比が１未満となること）自体は、当業者が予測し得る範囲内の効果にすぎない。 そして、エルデカルシトールを含有する医薬組成物の、既存薬であるアルファカルシドールと比較した前腕部の骨折抑制効果がハザード比０．２９（骨折危険率７１％減少）であるという結果が、被請求人より初めて確認された結果であり、この結果が、椎体でのハザード比０．７４という結果よりも優れたものであるとしても、上記５（２）イ（イ）（ｉｉｉ）で記載したとおり、ハザード比の比較は、あくまで、相対的な比較にすぎないから、ハザード比についての０．２９と０．７４という数値を単純に比較しても、医薬組成物としての効果の顕著性を評価することはできない。 その上、甲１発明の骨粗鬆症治療薬は、前腕部骨折防止の抑制を目的として投与されるものであって、甲１発明の骨粗鬆症治療薬が前腕部骨折抑制効果を奏することを当業者が認識できることは、既にイで述べたとおりであるところ、本件明細書に、エルデカルシトールにおいて、他の何れの部位でもほとんど期待できなかった骨折抑制効果が、前腕部でのみ顕著に発揮される等、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識からは、当業者が予測し得ないほど格別顕著な効果が示されているのでもない。 よって、上記（ア）～（ウ）の主張には理由がない。 なお、被請求人は、（イ）において、審決の予告は、比較対照がアルファカルシドールである点を問題視するようであると記載するが、合議体は、アルファカルシドールは、既存薬であり、比較対照として適切であると考えており、問題視していない。 主張（エ）については、上記第５の１の甲１ア、イ及び上記第５の２－３－１（３）の甲１２アに記載のとおり、エルデカルシトールは国内で広く骨粗鬆症治療薬として使用されている活性型ビタミンＤ３製剤の骨に対する作用を高めた活性型ビタミンＤ３誘導体であって、エルデカルシトールについても活性型ビタミンＤ３作用が期待できるといえるところ、第５の２－２－１（１）の甲２イに、「活性型ビタミンＤ３製剤」という総称でその骨粗鬆症治療に対する薬理作用について記載され、同甲２ウでは、椎体骨折及び非椎体骨折を抑制したとの報告とともにこれらの用途に推奨され、特にカルシウム不足が主体となっている症例や転倒頻度が高く骨折を起こしやすい高齢者への使用が推奨されている。 そして、活性型ビタミンＤ３製剤に、骨脆弱性そのものを改善する効果のみならず、骨折の外因である転倒を防止する効果があるとの本件特許の優先日当時の技術常識（上記第５の２－２－２）に関し、上記第５の２－２－１（３）の甲１１アには、活性型ビタミンＤ３の転倒予防効果についてのメタ解析の結果から、転倒リスクを２０％以上減少させると結論されていると言及されているし、骨粗鬆症の予防と治療のガイドラインである甲２には、転倒防止効果が活性型ビタミンＤ３製剤であることに基づくものとして記載されている（同甲２イ、ウ）。 そうすると、当業者は、これらの証拠の記載から、転倒防止効果が、活性型ビタミンＤ３製剤であることにより奏されるものであり、活性型ビタミンＤ３製剤であるエルデカルシトールにも期待できる効果であると認識するといえるし、本件特許の優先日当時、活性型ビタミンＤ３製剤であっても、エルデカルシトールの場合には、転倒防止効果がないことが記載ないし示唆されている証拠はない。 そして、エルデカルシトールがアルファカルシドールよりも非外傷性前腕部の骨折抑制効果の点で優れる点の効果が、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識からは、当業者が予測し得る範囲内の効果にすぎず、格別顕著な効果とはいえないことは、（ア）～（ウ）の主張についての検討で記載したとおりであり、エルデカルシトールが転倒防止効果においてアルファカルシドールに比べて優れるか否かは、当該判断に影響しない。 したがって、（エ）の主張も採用できない。 よって、被請求人の主張はいずれも採用できない。 （７）小括 以上のとおり、本件発明１～８は、甲１発明、並びに、甲１の記載及び本件特許の優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 よって、本件発明１～８に係る特許は、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効理由３によって無効とすべきものである。 第７ むすび 以上のとおりであるから、本件発明１～８に係る特許は、無効理由２及び３によって無効とすべきものである。また、本件発明１及び４～７に係る特許は、無効理由１によって無効とすることはできない。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、被請求人の負担とする。 よって、結論のとおり審決する。