2019-003144

特願２０１７－　８１１３８「フィラグリン（ＦＬＧ）の発現および活性の調整によるＦＬＧ関連疾患の処置」拒絶査定不服審判事件〔平成２９年１０月１２日出願公開、特開２０１７－１８４７４１〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯 本願は、２０１０年９月２４日（パリ条約による優先権主張、２００９年９月２５日、米国（ＵＳ）；２０１０年２月２４日、米国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１２－５３１０６３の一部を平成２９年４月１７日に新たな特許出願としたものであって、出願後におけるその手続の主な経緯は次のとおりである。 平成３０年　３月１２日付け：拒絶理由通知 平成３０年　８月　３日　　：意見書及び手続補正書の提出 平成３０年１０月３０日付け：拒絶査定 平成３１年　３月　６日　　：審判請求書の提出 令和　２年　２月１２日付け：当審拒絶理由通知 令和　２年　５月１８日　　：意見書及び手続補正書の提出 第２　本願発明 本願の請求項１～１５に係る発明は、令和２年５月１８日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～１５に記載された事項により特定されるものであり、そのうち、請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりのものと認める。 「【請求項１】 患者の細胞または組織と接触させることにより、インビボまたはインビトロで患者の細胞または組織中のフィラグリン（ＦＬＧ）ポリヌクレオチドの発現を対照と比較して増加させるための１２～２８ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号２を有するＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドを標的とし、それに特異的にハイブリダイズし、患者の細胞または組織中のＦＬＧポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートし、 前記オリゴヌクレオチドは、配列番号２に対して１００％相補的である、 アンチセンスオリゴヌクレオチド。」 第３　拒絶の理由 令和２年２月１２日付けで当審が通知した拒絶の理由は、本願の発明の詳細な説明の記載は、本願発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載されていないから、本願は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、本願発明は、発明の詳細な説明において発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲を超えるものであるから、本願は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない、というものである。 第４　本願明細書等における記載 本願の明細書には、以下の事項が記載されていると認められる（下線は当審で付したものである。）。 摘記ア 「【課題を解決するための手段】 【０００８】 一実施形態において、本発明は、天然アンチセンス転写産物の任意の領域をターゲットとするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて、対応するセンス遺伝子のアップレギュレーションをもたらすことにより、天然アンチセンス転写産物の作用を阻害する方法を提供する。・・・。 【０００９】 一実施形態は、患者の細胞または組織を、ヌクレオチド長５～３０のアンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させ、それによりインビボまたはインビトロで患者の細胞または組織中のＦＬＧポリヌクレオチドの機能および／または発現を調整することを含み、前記オリゴヌクレオチドが、配列番号２のヌクレオチド１～４６２９のうちの連続するヌクレオチドを５～３０個含むポリヌクレオチドの逆相補鎖に対して少なくとも５０％の配列同一性を有する、インビボまたはインビトロで患者の細胞または組織中のＦＬＧポリヌクレオチドの機能および／または発現を調整する方法を提供する。 【００１０】 一実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＦＬＧポリヌクレオチド、例えば、配列２に示すヌクレオチド天然アンチセンス配列、ならびにその任意の変異体、・・・をターゲットとする。アンチセンスオリゴヌクレオチドの例を、配列番号３～１３として示す。」 摘記イ 「【０２６３】 一実施形態において、本発明のアンチセンスまたはオリゴヌクレオチド化合物は、ヌクレオチド長１２または１３～３０のアンチセンス部分を有する。これがヌクレオチド長１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９もしくは３０、またはその中の任意の範囲のアンチセンス部分を有するオリゴヌクレオチドを具体化していることは、当業者に理解されよう。」 摘記ウ 「【０２９３】 遺伝子発現のアップレギュレーションまたは阻害の評価： ・・・ 【０２９５】 ＦＬＧタンパク質およびｍＲＮＡ発現を、当業者に公知の方法および本明細書の他の部分に記載された方法を用いてアッセイすることができる。・・・。 【０２９６】 実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて検査された試料（例えば、インビボまたはインビトロでの細胞または組織）中でのＦＬＧ発現（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質）を、対照試料中でのＦＬＧ発現との比較により評価する。・・・。あるいは対照アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、改変された配列または異なる配列を有するもの）で処理された試料との比較を、所望の情報に応じて実施することができる。別の実施形態において、未処理試料に対比させた処理試料の、ＦＬＧタンパク質または核酸の発現の差を、未処理試料に対比させた処理試料の、異なる核酸（研究者により適切と考えられた任意の標準を含む、例えばハウスキーピング遺伝子）の発現の差と比較することができる。 【０２９７】 観察された差は、所望なら、対照との比較に用いるために、例えば比率または分数の形態で、表わすことができる。実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された試料中のＦＬＧ ｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルは、未処理試料または対照核酸で処理された試料に対して、約１．２５倍～約１０倍増加または減少する。・・・。」 摘記エ 「【０３４３】 実施例 ・・・ 実施例１：フィラグリン（ＦＬＧ）の核酸分子アンチセンスおよび／またはＦＬＧポリヌクレオチドのセンス鎖に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計 ・・・ 【０３４５】 適切なオリゴヌクレオチドの選択は、核酸配列を自動的にアライメントして同一性または相同性の領域を示すコンピュータプログラムを用いることにより、容易になる。そのようなプログラムを用いて、例えばＧｅｎｅＢａｎｋなどのデータベースを検索することにより、またはＰＣＲ産物を配列決定することにより、得られた核酸配列を比較する。一定範囲の種からの核酸配列を比較すれば、種の間で適度な同一性を示す核酸配列を選択することができる。配列決定されていない遺伝子の場合、サザンブロットを実施して、ターゲット種と他の種の間の同一性の度合いを測定することができる。当該技術分野で周知の通り、サザンブロットを様々な度合いのストリンジェンシーで実施することにより、同一性の適切な指標を得ることが可能である。これらの手順により、制御される対象のターゲット核酸配列に高い相補性を示し、他の種の対応する核酸配列に低い相補性を示すオリゴヌクレオチドを選択することができる。本発明で用いられる遺伝子の適切な領域を選択するのにかなりの許容範囲があることは、当業者に理解されよう。 【０３４６】 ターゲット核酸へのアンチセンス化合物の結合がターゲット核酸の正常な機能と干渉して、機能および／または活性の調整を起こし、そして特異的結合が望ましい条件下、即ち、インビボアッセイまたは治療的処置の場合の生理学的条件下、そしてインビトロとアッセイの場合のアッセイが実施される条件下で、非ターゲット核酸配列へのアンチセンス化合物の非特異的結合を回避するための十分な度合いの相補性が存在する場合には、アンチセンス化合物は「特異的にハイブリダイズ可能」である。 【０３４７】 本明細書に記載されたオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション特性は、当該技術分野で公知の１種以上のインビトロアッセイにより決定することができる。例えば本明細書に記載されたオリゴヌクレオチドの特性は、融解曲線アッセイを利用して、ターゲット天然アンチセンスと潜在的薬物分子の間の結合強度を決定することにより、得ることができる。 ・・・」 摘記オ 「【０３５３】 実施例２：ＦＬＧポリヌクレオチドの調整 アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＨＥＰＧ２細胞の処理 ＡＴＣＣのＨｅｐＧ２細胞（・・・）を、生育培地（・・・）＋１０％ＦＢＳ（・・・）＋ペニシリン／ストレプトマイシン（・・・）中で、３７℃および５％ＣＯ２で生育させた。実験当日に、６穴プレート中の培地を新しい培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの全てを、２０μM濃度に希釈した。この溶液２μlをＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地４００μl（・・・）およびリポフェクタミン２０００ ４μl（・・・）と共に室温で２０分間インキュベートして、６穴プレートの各ウェルにＨＥＰＧ２細胞を付加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水２μlを含む類似の混合物を、モックトランスフェクションの対照に用いた。３７℃および５％ＣＯ２で３～１８時間インキュベートした後、培地を新しい生育培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチド添加の４８時間後に、培地を除去して、ＰｒｏｍｅｇａのＳＶＴｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（・・・）またはＱｉａｇｅｎのＲＮｅａｓｙ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（・・・）を用いて、製造業者の使用説明書に従い、ＲＮＡを細胞から抽出した。Ｔｈｅｒｍｏ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＶｅｒｓｏ ｃＤＮＡキット（・・・）またはＨｉｇｈＣａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキット（・・・）を用いて、製造業者のプロトコルに記載された通り実施した逆転写反応物に、ＲＮＡ ６００ngを添加した。この逆転写反応物のｃＤＮＡを用いて、ＡＢＩＴａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｉｘ（・・・）およびＡＢＩにより設計されたプライマー／プローブ（・・・）を用いたリアルタイムＰＣＲにより遺伝子発現をモニタリングした。以下のＰＣＲサイクルを用いた：・・・。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された後の遺伝子発現の倍率変化を、処理試料とモックトランスフェクション試料の間の１８Ｓ標準化ｄＣｔ値の差に基づいて計算した。 結果：リアルタイムＰＣＲの結果から、ＨｅｐＧ２細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルがＦＬＧ１アンチセンスＡＫ０５６４３１に対して設計されたオリゴの２種で有意に上昇することが示される（図１）。 【０３５４】 アンチセンスオリゴヌクレオチドによる５１８Ａ２細胞の処理 ニューヨークのＡｌｂｅｒｔＥｉｎｓｔｅｉｎ－Ｍｏｎｔｅｆｉｏｒｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒから得られた５１８Ａ２細胞を、生育培地（・・・）中で、３７℃および５％ＣＯ２で生育させた。実験前日に、細胞を１．５×１０５／mlの密度で６穴プレートに入れて、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。実験当日に、６穴プレート中の培地を新しい培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの全てを、２０μM濃度に希釈した。この溶液２μlをＯｐｔｉ－ＭＥＭ培地４００μl（・・・）およびリポフェクタミン２０００ ４μl（・・・）と共に室温で２０分間インキュベートして、６穴プレートの各ウェルに５１８Ａ２細胞を付加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水２μlを含む類似の混合物を、モックトランスフェクションの対照に用いた。３７℃および５％ＣＯ２で３～１８時間インキュベートした後、培地を新しい生育培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチド添加の４８時間後に、培地を除去して、ＰｒｏｍｅｇａのＳＶＴｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（・・・）またはＱｉａｇｅｎのＲＮｅａｓｙ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（・・・）を用いて、製造業者の使用説明書に従い、ＲＮＡを細胞から抽出した。Ｔｈｅｒｍｏ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＶｅｒｓｏ ｃＤＮＡキット（・・・）またはＨｉｇｈＣａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎキット（・・・）を用いて、製造業者のプロトコルに記載された通り実施した逆転写反応物に、ＲＮＡ ６００ngを添加した。この逆転写反応物のｃＤＮＡを用いて、ＡＢＩＴａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｉｘ（・・・）およびＡＢＩにより設計されたプライマー／プローブ（・・・）を用いたリアルタイムＰＣＲにより遺伝子発現をモニタリングした。以下のＰＣＲサイクルを用いた：・・・。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された後の遺伝子発現の倍率変化を、処理試料とモックトランスフェクション試料との１８Ｓ標準化ｄＣｔ値の差に基づいて計算した。 結果：リアルタイムＰＣＲの結果から、５１８Ａ２細胞中のＦＬＧ ｍＲＮＡレベルがＦＬＧ１アンチセンスＡＫ０５６４３１に設計されたオリゴの２種で有意に増加することが示される（図２）。別の組み合わせのリアルタイムＰＣＲの結果から、５１８Ａ２細胞中のＦＬＧ ｍＲＮＡレベルがＦＬＧ１アンチセンスＡＫ０５６４３１に設計されたオリゴの２種で有意に上昇することが示される（図３）。」 また、本願の図面、及び、明細書における図面の説明として、以下の事項が記載されていると認められる（下線は当審で付したものである。）。 摘記カ 「 」 「【図面の簡単な説明】 【００２３】 【図１】ＨｅｐＧ２細胞を、リポフェクタミン２０００を用いて導入されたホスホチオアートオリゴヌクレオチドで処理した後の、ＦＬＧ１ ｍＲＮＡのリアルタイムＰＣＲ結果の倍率変化＋標準偏差を、対照と比較したグラフである。リアルタイムＰＣＲの結果から、ＨｅｐＧ２細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルが、ＦＬＧ１アンチセンス ＡＫ０５６４３１に対して設計されたオリゴ２種で有意に増加することが示されている。ＣＵＲ－１１５７、ＣＵＲ－１１５８、ＣＵＲ－１１５９、ＣＵＲ－１１６０、およびＣＵＲ－１１６１として示された棒は、それぞれ配列番号３、４、５、６および７で処理された試料に対応する。」 「 」 「【図２】５１８Ａ２細胞を、リポフェクタミン２０００を用いて導入された３’反転Ｔおよび２’Ｏメチルギャップマーホスホジエステルオリゴを有するホスホジエステルオリゴヌクレオチドで処理した後の、ＦＬＧ１ ｍＲＮＡの倍率変化＋標準偏差を対照と比較して示す。リアルタイムＰＣＲの結果から、５１８Ａ２細胞中のＦＬＧ ｍＲＮＡレベルが、ＦＬＧ１アンチセンス ＡＫ０５６４３１に対して設計されたオリゴ２種で有意に増加することが示される。ＣＵＲ－１１２８、ＣＵＲ－１１２９、ＣＵＲ－１１３０、およびＣＵＲ－１１３１として示された棒は、それぞれ配列番号８、９、１０、および１１で処理された試料に対応する。」 「 」 「【図３】５１８Ａ２細胞を、リポフェクタミン２０００を用いて導入されたホスホジエステルオリゴヌクレオチドで処理した後の、ＦＬＧ１ ｍＲＮＡの倍率変化＋標準偏差を、対照と比較して示す。リアルタイムＰＣＲの結果から、５１８Ａ２細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルが、ＦＬＧ１アンチセンス ＡＫ０５６４３１に対して設計されたオリゴ２種で有意に増加することが示される。ＣＵＲ－１３９６、およびＣＵＲ－１３９７として示された棒は、それぞれ配列番号１２および１３で処理された試料に対応する。」 そして、本願の配列表、及び、明細書における配列の説明として、以下の事項が記載されていると認められる（下線は当審で付したものである。）。 摘記キ 「 aaatgctcca catggcccca gtcaccctgc agaaaagaaa tcatcagctt tctgcagcat 60 ・・・ ggaagaagga tctatgtcat gagtgctcac ctggtagagg gaagaccctg aacgtccaga 420 ccgttcccct gaccggccac gtgtggactc ttggtggctc tgctgtctca gcccagcctt 480 tccgtggcct gacactgatt gtgtgtctga gttttctgaa tgtccctcac tgtcactggc 540 ・・・ gttgtggtct atatccaagt gatccatgaa gacatcaacc atatctgggt catctggatt 1080 ctgtacagag ggaagtcaca gagggagact gcatcagaca gaatcacatt atcagccaat 1140 taattcaaag ttaatttaag gaacctgatc tttgagtatt aaaaagtggg acaaaatctt 1200 ・・・ gacagagaga aggttgctcc atgatggatt tggaaactta ctggctagct aaacctgact 2220 gaatgggaag gaatgtggat agctttggaa ctctagtttc actagatgag ctggaatttg 2280 tattttgaca aattgcacgt tatgattatt aagtaatgca actgattttt ttttccctta 2340 ・・・ ttccagtggt gaggcagtct gagaatgtgt gaagcagtat aatgaagcca gaccaagatg 2760 gaagcttggc ctgggatttg agcatcagga aaactgttga agggttatgt atacatcaca 2820 cacacacaca cacacacaca cacacacaca cacacacaca ctctcttcca tactcctata 2880 acaacgtata gtatttacta tacctggtga caggtattta ctatacattg ttgaagatct 2940 ・・・ ggaagtgcat cttggttctg gctcagttgg ctagtgggcc acattgatta aagatgaata 4620 caatgccaa 4629」（配列番号２） （当審注：配列番号２において下線を付した箇所（４箇所）は、配列番号３～１３で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかに対して相補的な配列を示す。） 「ctccctctgt gacttccctc t 21」（配列番号３） 「gctatccaca ttccttccca 20」（配列番号４） 「gcagagccac caagagtcca 20」（配列番号５） 「gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt 20」（配列番号６） 「tccacattcc ttcccattca 20」（配列番号７） 「ccctctgtga cttccctc 18」（配列番号８） 「ccacattcct tcccattcag 20」（配列番号９） 「ucccuctgtg acttcccucu 20」（配列番号１０） 「cuccctctgt gacttcccuc u 21」（配列番号１１） 「ctccctctgt gacttccctc t 21」（配列番号１２） 「tccacattcc ttcccattca 20」（配列番号１３） 「【発明を実施するための形態】 【００２４】 配列の説明：配列番号１：ヒトフィラグリン（ＦＬＧ）、ｍＲＮＡ（ＮＣＢＩアクセション番号：ＮＭ＿００２０１６）；配列番号２：天然ＦＬＧアンチセンス配列ＡＫ０５６４３１；配列番号３～１３：アンチセンスオリゴヌクレオチド。・・・。 配列番号１０および配列番号１１のアンチセンスオリゴヌクレオチドは以下のように修飾されている。 【表１】 」 第５　当審の判断 １．サポート要件違反について （１）本願発明の解決しようとする課題 本願発明の解決しようとする課題は、請求項１の記載及び発明の詳細な説明の段落【０００８】～【００１０】の記載より（摘記ア）、患者の細胞又は組織と接触させることで、インビボ又はインビトロで患者の細胞又は組織中のＦＬＧポリヌクレオチドの発現を対照と比較して増加させるために用いられる、配列番号２を有するＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドを標的とし、それに特異的にハイブリダイズし、患者の細胞又は組織中のＦＬＧポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートする、すなわち「ＦＬＧ　ｍＲＮＡレベルを上昇させる」、配列番号２に対して１００％相補的な１２～２８ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供すること、であると認められる。 （２）本願明細書等の記載 本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドである４６２９ヌクレオチド長を有する配列番号２で示されるポリヌクレオチドのうちの、連続するヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補鎖に対して同一である、すなわち配列番号２に対して１００％相補的である１２～２８ヌクレオチド長を有するものであることが記載されている（摘記ア、摘記イ、摘記キ）。 また、実施例１において、ＦＬＧの核酸分子アンチセンス又はＦＬＧポリヌクレオチドのセンス鎖に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計に関する記載がなされており、核酸配列を自動的にアライメントして同一性又は相同性の領域を示すコンピュータプログラムを用いることなどによって、制御される対象のターゲット核酸配列に高い相補性を示し、他の種の対応する核酸配列に低い相補性を示すオリゴヌクレオチドを選択することができ、そして、オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション特性は、当該技術分野で公知の１種以上のインビトロアッセイにより決定することができる、と記載されている（摘記エ）。さらに、遺伝子発現のアップレギュレーション又は阻害の評価は、本願発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて検査された試料（例えば、インビボ又はインビトロでの細胞又は組織）中でのＦＬＧ発現（ｍＲＮＡ）を、対照試料中（未処理試料又は対照核酸で処理された試料）でのＦＬＧ発現との比較により評価することも記載されている（摘記ウ）。 そして、２’Ｏメチル修飾がなされたもの（配列番号１０及び１１）を除き、また、塩基配列が同一のものについてその重複を排除すると、実施例２には、配列番号２に対して設計された７つのアンチセンスオリゴヌクレオチド、すなわち、 （ａ）配列番号２における１０８７～１１０７番目の領域に対して１００％相補的な、「配列番号３（配列番号１２）」（当審注：配列番号３と配列番号１２は塩基配列が同一であるため、以下このように記す。）又は「配列番号８」で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチド （ｂ）配列番号２における２２１９～２２４３番目の領域に対して１００％相補的な、「配列番号４」、「配列番号７（配列番号１３）」（当審注：配列番号７と配列番号１３は塩基配列が同一であるため、以下このように記す。）又は「配列番号９」で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチド （ｃ）配列番号２における４４４～４６３番目に対して１００％相補的な、「配列番号５」で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチド （ｄ）配列番号２における「ａｃ」が繰り返し現れる２８１８～２８６１番目の領域に対して１００％相補的な、「配列番号６」で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチド のうち、「配列番号３（配列番号１２）」及び「配列番号５」で示されるものは、図中の棒グラフにおけるエラーバー、すなわち誤差を考慮しても、ＨｅｐＧ２細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルを少なくとも２．５倍以上増加することが、また、「配列番号４」、「配列番号７（配列番号１３）」及び「配列番号９」で示されるものは、誤差を無視すれば、ＨｅｐＧ２細胞中又は５１８Ａ２細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルを１．２５倍以上増加することが示されている。さらに、「配列番号８」で示されるものは、５１８Ａ２細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルの増加は誤差を無視すれば１．１倍程度であったことが、そして、「配列番号６」で示されるものは、ＨｅｐＧ２細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルを増加しなかったことが示されている（摘記オ～キ）。 （３）当審の判断 本願明細書の発明の詳細な説明の記載から、「配列番号３（配列番号１２）」、「配列番号４」、「配列番号５」、「配列番号７（配列番号１３）」及び「配列番号９」で示される５つのアンチセンスオリゴヌクレオチドについては、いずれも上記課題を解決できるものと認められる。そして、これら５つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは上記のとおり、配列番号２における「４４４～４６３番目の領域」、「１０８７～１１０７番目の領域」、又は、「２２１９～２２４３番目の領域」という、４０００を超えるヌクレオチド長を有するＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドにおけるごく限られた特定の３つの領域に対して相補的なものであって、その長さは２０又は２１ヌクレオチド長のものである。発明の詳細な説明には、配列番号２における他の任意の領域に対して１００％相補的な１２～２８ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルを増加すること、すなわちＦＬＧポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートすることについては、何ら確認されていない。 一方、「配列番号８」で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、「配列番号３（配列番号１２）」のものより５’末端側の２塩基及び３’末端側の１塩基が削除された１８ヌクレオチド長のものであるが、実施例２の結果によると、細胞中のＦＬＧ１ ｍＲＮＡレベルの増加は１．１倍程度であり、誤差も考慮すると有意には増加していないと認められる。また、「配列番号６」で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２に対して１００％相補的な２０ヌクレオチド長のものであるが、実施例２の結果において、細胞中のＦＬＧポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートしないことが示されている。つまり、上記特定の３つの領域以外に対して相補的なものでは、ｍＲＮＡレベルが上昇できなかったことが示されているといえる。 さらに、「配列番号３（配列番号１２）」、「配列番号４」、「配列番号５」、「配列番号７（配列番号１３）」及び「配列番号９」で示される５つのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、いずれもその長さは２０又は２１ヌクレオチド長のものであるが、１２ヌクレオチド長のように２０ヌクレオチド長のものと比べてもその３分の２に満たないより短いヌクレオチド長のものであっても、ＦＬＧポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートすることについては、何ら確認されていない。 そして、一般的に、用いるアンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列や鎖長の違いによって標的となるポリヌクレオチドを抑制する作用は異なることが知られており、そのため、天然アンチセンスポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズしたとしても、そのことが常に、細胞中のそのセンスポリヌクレオチドの発現のアップレギュレートをもたらすとは限らないとの認識を当業者は有するといえる。また、ＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドのように４０００を超えるヌクレオチド長を有する天然アンチセンスポリヌクレオチドについて、その任意の領域を標的としてハイブリダイズするアンチセンスオリゴヌクレオチドや、１２ヌクレオチド長のように短いヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、細胞中におけるその発現をアップレギュレートするということが、技術常識として本願出願前に存在したとも認められない。よって、本願明細書に接した当業者は、配列番号２における４４４～４６３番目、１０８７～１１０７番目、及び、２２１９～２２４３番目という特定の３つの領域のいずれかに対して１００％相補的であり、かつ、２０ヌクレオチド長程度以上の長さを有しているアンチセンスオリゴヌクレオチドであれば、上記課題を解決できることは理解できるものの、配列番号２における上記３領域以外の領域に対して相補的なものや、１２ヌクレオチド長のように短いヌクレオチド長のものまでもが、同様に上記課題を解決できることを合理的に理解できるとはいえない。 したがって、本願発明は、本願明細書の発明の詳細な説明の記載により、当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるとは認められず、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし、当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるとも認められない。 （４）小括 本願発明は、発明の詳細な説明において発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲を超えていると認められるから、本願発明は、発明の詳細な説明に記載されたものとはいえない。 ２．実施可能要件違反について （１）当審の判断 本願発明は、請求項１の記載からみて、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」という「物」の発明であるところ、「物」の発明としての本願発明について、本願明細書の発明の詳細な説明の記載が実施可能要件を満たすためには、出願時の技術常識に照らし、当業者が、当該「アンチセンスオリゴヌクレオチド」を過度の試行錯誤を要さずに製造し使用できることを理解し得ることが必要である。 請求項１の記載によれば、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、「１２～２８ヌクレオチド長」の長さを有する「配列番号２に対して１００％相補的」なものであり、そして、「配列番号２を有するＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドを標的とし、それに特異的にハイブリダイズし、患者の細胞または組織中のＦＬＧポリヌクレオチドの発現をアップレギュレート」するという性質ないし機能によって特定されている。 ここで、配列番号２で示されるＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドは、４６２９ヌクレオチド長のものであるところ、本願明細書の発明の詳細な説明の記載が、本願発明について実施可能要件を満たすためには、配列番号２の１～４６２９番目における任意の領域に対して１００％相補的であって配列番号２に特異的にハイブリダイズし、かつ、前記した性質ないし機能を有する、１２～２８ヌクレオチド長の全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを請求項１は包含するものと認められるから、このようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの全体について、本願出願時の技術常識に照らし、当業者が、過度の試行錯誤を要さずに、入手又は製造できる程度に記載されていなければならないものと解される。 しかしながら、上記「１．サポート要件違反について」で記載したとおり、本願明細書の発明の詳細な説明において、配列番号２に対して１００％相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドのうち、前記した性質ないし機能を有することが具体的に示されているのは、配列番号２における「４４４～４６３番目の領域」、「１０８７～１１０７番目の領域」、及び、「２２１９～２２４３番目の領域」という、４０００を超えるヌクレオチド長のうちのごく限られた特定の３つの領域に対して相補的な２０又は２１ヌクレオチド長のものについてのみである。 本願明細書の実施例１には、アンチセンスオリゴヌクレオチドの設計方法が記載されており、また、段落【０２９３】～【０２９７】及び実施例２において、アンチセンスオリゴヌクレオチドによる遺伝子発現のアップレギュレーションの評価方法も記載されているものの、一般的に、用いるアンチセンスオリゴヌクレオチドの塩基配列や鎖長の違いによって標的となるポリヌクレオチドを抑制する作用は異なることが知られており、そのため、天然アンチセンスポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズしたとしても、そのことが常に、細胞中のそのセンスポリヌクレオチドの発現のアップレギュレートをもたらすとは限らないとの認識を当業者は有するといえる。また、ＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドのように４０００を超えるヌクレオチド長を有する天然アンチセンスポリヌクレオチドについて、その任意の領域を標的としてハイブリダイズするアンチセンスオリゴヌクレオチドや、１２ヌクレオチド長のように短いヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、細胞中におけるその発現をアップレギュレートするということが、技術常識として本願出願前に存在したとも認められない。よって、配列番号２の任意の領域に対して１００％相補的であって、配列番号２に特異的にハイブリダイズする、１２～２８ヌクレオチド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２が４０００を超えるヌクレオチド長であることもふまえれば無数に設計されることになるが、そのように設計された個々のアンチセンスオリゴヌクレオチドが患者の細胞又は組織中のＦＬＧポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートするか否かについては、当業者は予測することができないため、そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの全体について、当業者が入手又は製造するためには、設計された無数のアンチセンスオリゴヌクレオチドに対し、無数のアップレギュレーションに係る評価を行って確認するという、当業者に期待し得る程度を越える試行錯誤を求めることになる。 したがって、本願明細書の発明の詳細な説明の記載は、本願発明について、本願出願時の技術常識に照らしても、当業者が、過度の試行錯誤を要することなく、入手又は製造できる程度に記載したものではない。 （２）小括 以上のとおり、本願明細書の発明の詳細な説明には、その記載及び本願出願時の技術常識に基づいて、本願発明の「アンチセンスオリゴヌクレオチド」を製造し使用することができることを、当業者が理解することができる程度に記載されていないから、本願明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本願発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものとはいえない。 ３．審判請求人の主張について 審判請求人は、令和２年５月１８日付け意見書において、サポート要件及び実施可能要件について、概略、以下の主張をしている。 「（ａ）本願実施例では、「配列番号２を有するＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチド（すなわちＡＫ０５６４３１）」を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いることでＦＬＧの発現を実際にアップレギュレートできたことが示されています。さらに、本願の実施例には、オリゴヌクレオチドの設計方法やＦＬＧの発現に対する当該オリゴヌクレオチドの効果を調べる方法が詳細に記載されており、本願明細書を閲覧した当業者であれば「ＦＬＧの天然アンチセンスポリヌクレオチドＡＫ０５６４３１に対して１００％相補的である１２～２８ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチド」の中から「ＡＫ０５６４３１に特異的にハイブリダイズし、ＦＬＧの発現をアップレギュレートする」ものを過度の試行錯誤を必要とすることなく同定できます。」 「（ｂ）本願発明は、発明者らの時間的制約のもとで機能することが判明したいくつかのオリゴヌクレオチドに限定されるものではありません。審判官殿は、効果を有さないオリゴヌクレオチドも確認されたことを指摘されていますが、一部のオリゴヌクレオチドが発現をアップレギュレートするように機能しないということは予想外のことではありません。」 「（ｃ）さらに、医薬分野において、マーカッシュ形式で記載された請求項に包含される全ての化合物が、効果の確認された他の化合物と同様に機能するとは期待されませんが、日本では、多くの化合物を包含する網羅的な請求項が数多く登録されており、そして、何百万ものそのような化合物の全てが、その効果について実証されているわけではありません。」 審判請求人の主張（ａ）及び（ｂ）については、上記「１．サポート要件違反について」及び「２．実施可能要件違反について」で説示したように、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的のポリヌクレオチドを抑制する作用はその塩基配列や鎖長の違いで異なり、標的のポリヌクレオチドである天然アンチセンスポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズできても、細胞中のそのセンスポリヌクレオチドの発現のアップレギュレートをもたらすとは限らないため、４０００を超えるヌクレオチド長を有する配列番号２における任意の領域に対して相補的なものや、１２ヌクレオチド長程度にすぎない短いヌクレオチド長のものについて、上記課題を解決できるものとして入手又は製造するには過度の試行錯誤を要する。そして、本願明細書の発明の詳細な説明に記載されている一部のオリゴヌクレオチドがＦＬＧの発現をアップレギュレートするように機能しないということが当業者にとって予想外のことではないとしても、そのことは上記判断を左右しない。 また、審判請求人の主張（ｃ）については、特許出願に係るサポート要件違反や実施可能要件違反についての判断は、請求項の記載がマーカッシュ形式であるか否かを問わず、案件ごとに個別具体的に行われるものであるから、令和２年２月１２日付け当審拒絶理由通知で指摘した本願発明のサポート要件違反及び実施可能要件違反の理由について、実質的な反論を行うものとは認められない。 したがって、審判請求人の上記主張（ａ）～（ｃ）はいずれも採用できない。 第６　むすび 以上のとおり、本願は、請求項１に係る発明が明細書の発明の詳細な説明に記載したものでなく、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないから、また、明細書の発明の詳細な説明の記載が、当業者が請求項１に係る発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでなく、同法同条第４項第１項に規定する要件を満たしていないから、他の請求項に係る発明について言及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。