2016-700288

特許第５７９２８０７号発明「アセテートおよびサクシネートの置換が向上されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

【結　論】 特許第５７９２８０７号の明細書及び特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正明細書及び特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１－５〕について訂正することを認める。 特許第５７９２８０７号の請求項１－５に係る特許を維持する。

【理　由】 第１　手続の経緯 特許第５７９２８０７号の請求項１－５に係る発明についての出願は、平成２３年６月１３日（パリ条約による優先権主張　２０１０年６月１４日（米国））を国際出願日として特許出願された特願２０１３－５１５４１８号であって、平成２７年８月１４日にその特許権の設定登録がなされ、特許異議申立人　信越化学工業株式会社（以下、「申立人」という。）から特許異議の申立てがなされたものである。そして、その後の経緯は以下のとおりである。 平成２８年　５月３０日付け：取消理由の通知 同年　８月２９日　　：訂正の請求及び意見書の提出（特許権者） 同年１０月２８日　　：意見書の提出（申立人） 同年１２月１４日　　：取消理由（決定の予告）の通知 平成２９年　３月１５日　　：訂正の請求及び意見書の提出（特許権者） 同年　３月２９日　　：取消理由の通知 同年　４月２４日　　：訂正の請求及び意見書の提出（特許権者） 第２　訂正の可否 １　訂正の内容 平成２９年４月２４日提出の訂正請求書による訂正（以下、「本件訂正」という。）の内容は次のとおりである。 （１）特許請求の範囲の請求項１の 「活性剤；ならびに メトキシ基置換度（ＤＳＭ）≦１．４５、アセチル基置換度（ＤＳＡｃ）　１．０～１．５、ならびにアセチル基置換度（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基置換度（ＤＳＳ）の組合せ置換度　１．２５≦（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）≦１．９を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）； を含む、組成物。」 を、 「フェニトイン；ならびに メトキシ基置換度（ＤＳＭ）≦１．４５、アセチル基置換度（ＤＳＡｃ）　１．０～１．５、ならびにアセチル基置換度（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基置換度（ＤＳＳ）の組合せ置換度　１．２５≦（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）≦１．９を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）； を含む、組成物。」 に訂正する（以下、「訂正事項１」という。）。 （２）特許請求の範囲の請求項５の 「前記組成物が固体非晶分散体の形状であり、前記分散体中の前記活性剤の少なくとも９０質量％が非結晶性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。」 を、 「前記組成物が固体非晶分散体の形状であり、前記分散体中の前記フェニトインの少なくとも９０質量％が非結晶性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。」 に訂正する（以下、「訂正事項２」という。）。 （３）明細書の【０１５０】の 「…表９および図７に示すように、ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）はＨＰＭＣＡＳ－ＬＧおよびＰＢＳの単独よりも大幅に良好なフェニトイン沈殿を示した。…」 を、 「…表９および図７に示すように、ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）はＨＰＭＣＡＳ－ＬＧおよびＰＢＳの単独よりも大幅に良好にフェニトイン沈殿を阻害した。…」 に訂正する（以下、「訂正事項３」という。）。 ２　訂正の目的の適否、新規事項の有無、及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否 訂正事項１は、本件特許の請求項１に係る「活性剤」を「フェニトイン」に、訂正事項２は、上記請求項１を引用する本件特許の請求項５に係る「前記活性剤」を「前記フェニトイン」に、それぞれ限定するものである。 これは、【０１５０】の「フェニトイン沈殿阻害およびインビトロ濃度向上 ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）中およびＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（１）中のフェニトインの溶解特性を測定し、Ｅ－グレードのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧおよびＨＰＭＣＡＳ－ＬＧにおけるフェニトインの溶解と比較した。…」との記載に基づくものである。 訂正事項３は、本件の表９及び図７を参照すると、ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）はＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ及びＰＢＳ単独よりもフェニトイン沈殿を阻害したことが見て取れることに鑑みると、誤記を訂正するものと認められる。 そして、訂正前の請求項２－５は、訂正前の請求項１を直接的または間接的に引用する請求項であるから、請求項１－５は一群の請求項であるところ、特許請求の範囲の訂正に係る上記の訂正は、一群の請求項ごとに請求されたものである。 ３　むすび 以上のとおりであるから、本件訂正請求による訂正は特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号及び第２号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第９項において準用する同法第１２６条第４項ないし第６項の規定に適合するので、訂正事項１－３に係る訂正を認める。 第３　本件発明 上記第２で述べたように、本件訂正請求は認められるので、本件の請求項１－５に係る発明（以下、「本件発明１」－「本件発明５」という。また、これらをまとめて「本件発明」という。）は、平成２９年４月２４日提出の訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１－５に記載された以下の事項によって特定されるとおりのものである。 【請求項１】 「フェニトイン；ならびに メトキシ基置換度（ＤＳＭ）≦１．４５、アセチル基置換度（ＤＳＡｃ）　１．０～１．５、ならびにアセチル基置換度（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基置換度（ＤＳＳ）の組合せ置換度　１．２５≦（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）≦１．９を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）； を含む、組成物。」 【請求項２】 「１．５≦（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）≦１．７である、請求項１に記載の組成物。」 【請求項３】 「アセチル基のサクシノイル基に対する比が、１．２から５．６の間である、請求項１に記載の組成物。」 【請求項４】 「１．０≦ＤＳＡｃ≦１．５、および ０．２０≦ＤＳＳ≦０．７ である、請求項３に記載の組成物。」 【請求項５】 「前記組成物が固体非晶分散体の形状であり、前記分散体中の前記フェニトインの少なくとも９０質量％が非結晶性である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。」 第４　取消理由についての判断 １　取消理由通知の概要 当審は平成２８年１２月１４日付け取消理由（決定の予告）の通知において、概要以下のとおりの取消理由を通知した。 Ｂ　本件特許請求の範囲の記載は、本件発明の詳細な説明に記載した範囲を超えたものであり、本件発明１－５に係る特許は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないものに対してなされたものであるから、同法第１１３条第４号に該当し、取り消すべきものである。 Ｃ　本件発明１－５は、その優先日前に日本国内において頒布された刊行物１に記載された発明から当業者が容易になし得たことと認められるので、本件発明１－５に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１１３条第２号に該当し、取り消すべきものである。 刊行物１：特表２００８－５０１００９号公報（甲第１号証） ２　取消理由Ｂについて （１）本件明細書の記載 本件の明細書には、以下の事項が記載されている。 ア　「【０００２】 分野 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートポリマー、これらのポリマーを含む組成物、該組成物の製造方法、および該組成物の使用方法の態様を開示する。 … 【０００６】 低溶解性活性剤およびＨＰＭＣＡＳの医薬処方は有効であることが証明されているが、信越によって製造されるＡＱＯＡＴポリマーはそのような処方を形成するための特性の限定された選択を与えるに過ぎない。 【０００７】 所望されているのは、組成物中での活性剤の溶解濃度および活性剤の安定性を改善するために具体的に設計されたＨＰＭＣＡＳポリマーである。加えて、多くの用途のための医薬組成物において用いられるポリマーの特性，例えば濃度向上および制御放出の用途を調整する必要がある。 【発明の概要】 【課題を解決するための手段】 【０００８】 要約 低溶解性活性剤を有する医薬組成物において用いる場合に改善された性能をもたらす置換基レベルの組合せを有するＨＰＭＣＡＳポリマーの態様を開示する。一側面において、ＨＰＭＣＡＳポリマーの態様が提供される。…」 イ　「【００２０】 開示される態様は、以下の利点の１つ以上を与える。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、使用環境中での低溶解性活性剤のための溶解した活性剤の濃度を向上させる置換の置換度の組合せを有する。低溶解性活性剤、および特に疎水性活性剤の固体非晶分散体を形成するのに用いる場合、ポリマーは分散体中のより高量の活性剤を可能にし、更に貯蔵時に均一なままであり、一方、使用環境中での溶解した活性剤の濃度の向上を与える。過飽和水性溶液から急速に結晶化する傾向がある活性剤との組合せで用いる場合、開示されるポリマーの幾つかの態様は、高活性剤濃度の持続、およびこれによる活性剤のインビボでの吸収の向上、に特に有効である。加えて、低溶解性活性剤および本発明のポリマーの分散体は、市販グレードのＨＰＭＣＡＳを伴って形成された分散体と比較したときに、改善された物理的安定性を付与できる。」 ウ　「【００５５】 具体的には、本発明者らは、改善された性能および／または利用性を有する幾つかの態様のＨＰＭＣＡＳポリマーが、市販グレードのＨＰＭＣＡＳよりも、低いＤＳＭ、高いＤＳＡｃ、ならびに／または、アセチル基およびサクシノイル基の高い総置換（すなわちＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）を有することを見出した。…」 エ　「【０１３６】 Ｘ．例 例１ ＨＰＭＣＡＳポリマーの合成および特性化 ポリマー１～３を合成し、それぞれＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（１）、ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（２）、およびＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）とした。… … 【０１４０】 特性化 各ポリマーにおけるアセテートおよびサクシネートの置換度を、ＩＩＩ節で上記したように評価した。見掛け分子量は、サイズ排除クロマトグラフィで評価した。結果を表３および図１に示す。比較のために、市販で入手可能なＨＰＭＣＡＳポリマー（信越より）の置換度および分子量も示す。信越の分子量は過去の範囲である。 【０１４１】 【表３】 」 オ　「【０１５０】 例２ フェニトイン沈殿阻害およびインビトロ濃度向上 ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）中およびＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（１）中のフェニトインの溶解特性を測定し、Ｅ－グレードのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧおよびＨＰＭＣＡＳ－ＬＧにおけるフェニトインの溶解と比較した。フェニトインをメタノール中、濃度１８ｍｇ／ｍＬで溶解させた。ポリマーをＰＢＳ（２０ｍＭ　リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、４７ｍＭ リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４），８７ｍＭ　ＮａＣｌ，および０．２ｍＭ　ＫＣ１，ｐＨ６．５にＮａＯＨで調整））中、濃度１．５ｍｇ／ｍＬで溶解させた。メタノール中に溶解したフェニトインをＰＢＳまたはＰＢＳの溶液（溶解したポリマーを含有するもの）（３７℃で）のそれぞれに添加して、全てのフェニトインが溶解したらフェニトインの濃度が５００μｇ／ｍＬとなるようにした。次いで、ポリマー／ＰＢＳ溶液中のフェニトインの溶解濃度を、ＨＰＬＣで０，５，１０，２０，４０，９０および１２００分で測定した。ＨＰＬＣは、ＺＯＲＢＡＸ（登録商標）ＲＸ－Ｃ１８カラム（４．６ｘ７５ｍｍ、３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および水中０．２％Ｈ３ＰＯ４を含む移動相を用いて行い、流量１．０ｍＬ／分で、１０μＬの各溶液を注入した。各溶液について、フェニトインの添加後、初めの９０分間の測定される時点に亘る最大濃度（Ｃｍａｘ９０）、および１２００分での濃度（Ｃ１２００）を評価し、更に、０～９０分の曲線下面積（ＡＵＣ９０）を評価した。表９および図７に示すように、ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）はＨＰＭＣＡＳ－ＬＧおよびＰＢＳの単独よりも大幅に良好にフェニトイン沈殿を阻害した。ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）およびＨＰＭＣＡＳ－ＬＧは同様のサクシネート置換度を有する（それぞれ０．２５および０．４０（表７参照））が、大きく異なるアセテート置換度（それぞれ１．４１および０．４７）を有する。よって、データは、増大したアセテート置換がフェニトイン沈殿の阻害を増大することを示す。 【０１５１】 【表９】 【０１５２】 ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３），ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（１），ＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ，およびＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ中、２５質量％フェニトインを含むスプレー乾燥した分散体（ＳＤＤ）を、ＶＩＩＩ節に記載したように調製した。ＳＤＤおよびバルクのフェニトインを、３７℃、ＭＦＤＳ中の微小遠心溶解で２回評価（Ｘ節で上記した通り）して、濃度向上がＳＤＤで見られたか否かを評価した。溶解濃度はＨＰＬＣで測定した。表１０および図８に示すように、フェニトイン：ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）　ＳＤＤは、フェニトイン：ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ　ＳＤＤまたはバルクのフェニトインよりも良好な溶解および持続を示した。結果は、サクシネート置換に対して増大したアセテート置換がフェニトインの溶解を向上させることを示す。 【０１５３】 【表１０】 」 （２）当審の判断 本件発明は、上記（１）ア及びイの「多くの用途のための医薬組成物において用いられるポリマーの特性，例えば濃度向上および制御放出の用途を調整する必要がある。」、「開示される態様は、以下の利点の１つ以上を与える。…ポリマーは分散体中のより高量の活性剤を可能にし、更に貯蔵時に均一なままであり、一方、使用環境中での溶解した活性剤の濃度の向上を与える。過飽和水性溶液から急速に結晶化する傾向がある活性剤との組合せで用いる場合、開示されるポリマーの幾つかの態様は、高活性剤濃度の持続、およびこれによる活性剤のインビボでの吸収の向上、に特に有効である。加えて、低溶解性活性剤および本発明のポリマーの分散体は、市販グレードのＨＰＭＣＡＳを伴って形成された分散体と比較したときに、改善された物理的安定性を付与できる。」との記載からみて、使用環境中での溶解した活性剤の濃度の向上、高活性剤濃度の持続、およびこれによる活性剤のインビボでの吸収の向上、改善された物理的安定性をその課題とするものと理解できる。 そこで、本件発明の課題を解決するように実施しうることが明細書の記載から認識できるかについて検討する。 ア　実施例における各ＨＰＭＣＡＳについて 本件発明は、少なくとも「メトキシ基置換度（ＤＳＭ）≦１．４５、アセチル基置換度（ＤＳＡｃ）　１．０～１．５、ならびにアセチル基置換度（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基置換度（ＤＳＳ）の組合せ置換度　１．２５≦（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）≦１．９」との規定を満たすものである。表３（上記（１）エ）にはＤＳＭについて記載されていないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの１繰り返し単位の水酸基の数は３より小さく、その水酸基のうちエステル化反応に関与しない遊離水酸基が存在しうると仮定するとＤＳＭ＜３－（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）と解されることからみると、ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（２）（以下、「Ｋ２」という。）及びＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（３）（以下、「Ｋ３」という。）は、ＤＳＭ、ＤＳＡｃ、ＤＳＡｃ＋ＤＳＳのいずれにおいてもこの規定を満たす。しかし、ＨＰＭＣＡＳ－Ｋ（１）（以下、「Ｋ１」という。）は、ＤＳＭが、平成２７年４月２２日提出の意見書に記載される「１．３～１．４」であるとしても、ＤＳＡｃ（＝０．８５）においてこの規定を満たすとはいえず、本件実施例の例２及び３におけるＫ１を用いたものは、本件発明の実施例とはいえない。 そして、上記例２及び３において、Ｋ２は用いられておらず、結局本件発明の実施例として確認できるのはＫ３のみといえる。 また、比較対照であるＨＰＭＣＡＳ－ＨＧ（以下、「ＨＧ」という。）及びＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ（以下、「ＬＧ」という。）は、【０１５０】に「Ｅ－グレードのＨＰＭＣＡＳ－ＨＧおよびＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ」と記載されているが、特許権者が平成２８年８月２９日に提出した意見書（以下、「意見書」という。）７頁冒頭の表と、上記（１）エの表３からみて、ＨＧ及びＬＧは、それぞれ該表３のＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌの置換度を有するもの、すなわち本件発明の上記規定の範囲外のものと認められる。 イ　フェニトインを用いた例２についての検討 フェニトインを用いた例２に関し、表９を参照すると、ＰＢＳ中Ｋ３溶液のフェニトインにおける（Ｃｍａｘ９０）、（ＡＵＣ９０）、及び（Ｃ１２００）は、それぞれ、２５０、２０５００、２２０（注：単位を略す。以下同様。）であるところ、ＨＧ溶液のそれは、それぞれ、３２０、２４８００、１９０であり、本件発明の実施例であるＫ３を用いたものは、比較例であるＨＧを用いたものに対して、（Ｃ１２００）において優れる。また、表１０を参照すると、Ｋ３を用いたフェニトインのスプレー乾燥した分散体（ＳＤＤ）における（Ｃｍａｘ９０）、（ＡＵＣ９０）、及び（Ｃ１２００）は、それぞれ、３８０、３２９００、２１０であるところ、ＨＧを用いたそれは、それぞれ、４２０、３５２００、１８０であり、やはり本件発明の実施例であるＫ３を用いたものは、比較例であるＨＧを用いたものに対して、（Ｃ１２００）において優れる。 この試験結果からみて、薬物としてフェニトインを用いた本件発明は、実施例における（Ｃ１２００）において優れることから、少なくとも高活性剤濃度の持続という「利点の１つ」についてはその課題を解決するものと解される。 （３）小括 以上のとおり、本件明細書は、薬物としてフェニトインのみに限定された本件発明の課題を解決するように実施しうる程度に記載したものと言え、本件特許請求の範囲の記載は、本件発明の詳細な説明に記載した範囲を超えたものであるとは言えない。 したがって、本件発明１－５に係る特許は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないものに対してされたものであるということはできない。 ３　取消理由Ｃについて （１）刊行物１（甲第１号証）に記載された事項 ア　「【請求項１】 薬物と高分子とを含む組成物であって、該高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であり、かつ該ＨＰＭＣＡＳのアセチル基の置換度（ＤＯＳＡＣ）とスクシノイル基の置換度（ＤＯＳＳ）が次の条件を満たすことを特徴とする組成物： ＤＯＳＳ≧約０．０２、 ＤＯＳＡＣ≧約０．６５、および ＤＯＳＡＣ＋ＤＯＳＳ≧約０．８５。 【請求項２】 ＤＯＳＡＣ≧約０．７０である、請求項１に記載の組成物。 【請求項３】 ＤＯＳＡＣ≧約０．７２である、請求項２に記載の組成物。 【請求項４】 ＤＯＳＡＣ＋ＤＯＳＳ≧約０．８８である、請求項１に記載の組成物。 【請求項５】 ＨＰＭＣＡＳが次の条件を満たす請求項１に記載の組成物： ＤＯＳＳ≧約０．０２、 ＤＯＳＡＣ≧約０．７、および ＤＯＳＡＣ＋ＤＯＳＳ≧約０．９。 … 【請求項１１】 高分子のメチル基の置換度（ＤＯＳＭ）は約１．６以上であり、かつ約２．１５以下である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。 【請求項１２】 高分子のメチル基の置換度（ＤＯＳＭ）は約１．７５以上であり、かつ約２．０以下である、請求項１１に記載の組成物。 【請求項１３】 薬物は難溶性薬物である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の組成物。 【請求項１４】 組成物は難溶性薬物と高分子とを含む非晶質固体分散体を含む、請求項１３に記載の組成物。 【請求項１５】 組成物は難溶性薬物と高分子との物理的混合体を含む、請求項１３に記載の組成物。」 イ　「【０００１】 本発明は、特異な置換度の組み合わせを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）に、これらの高分子と難溶性薬物とを含有する、水溶解濃度を高めたおよび／または物理的安定性を高めた組成物に、そうした組成物を調製する方法に、またそうした組成物の使用方法に、関する。 【背景技術】 【０００２】 医薬組成物はしばしば特定の所期治療効果を実現するための高分子を、コーティング剤として、持続放出または制御放出用の放出制御剤として、安定化剤として、懸濁化剤、錠剤用結合剤として、また増粘剤として使用する高分子を含めて、含有する。 … 【０００６】 待たれるのは、溶出薬物濃度および組成物中の薬物安定性を特に高めるように設計されたＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＡ高分子である。また、高濃度化／制御放出用途を含む数多くの用途に合わせて医薬組成物に使用される高分子の性質を調節することも課題となっている。 【発明の開示】 【０００７】 発明の概要 本発明は、医薬組成物に難溶性薬物と併用したときに性能が高まる結果となるような、種々の置換度を組み合わせたＨＰＭＣＡＳ高分子を提供する。本発明は一態様で、ＨＰＭＣＡＳ高分子であって、該高分子のアセチル基の置換度（ＤＯＳＡＣ）とスクシノイル基の置換度（ＤＯＳＳ）を ＤＯＳＳ≧約０．０２、 ＤＯＳＡＣ≧約０．６５、および ＤＯＳＡＣ＋ＤＯＳＳ≧約０．８５ となるように定めたＨＰＭＣＡＳ高分子を提供する。」 ウ　「【００２８】 ＨＰＭＣＡＳ 信越化学により供給されている先行技術ＨＰＭＣＡＳ高分子は次のような一般的な置換度の組み合わせを有するが（比較例を参照）、値の範囲は表に示すように信越化学から入手した多数の異なるロットの高分子に関するものである： 【００２９】 【表２】 【００３０】 本願発明者は次いで、ＨＰＭＣＡＳの置換度を変えることにより、若干の難溶性の、特に疎水性の、薬物の、分散体中の溶解度をさらに高められるような新規グレードのＨＰＭＣＡＳが調製可能であることを発見した。これは物理的に安定した、薬物含量の多い非晶質固体分散体をもたらす結果となった。こうした新規グレードのＨＰＭＣＡＳに関するさらなる研究から、ある種の薬物の可溶化体との分散体または混合体は薬物の濃度を高め、また結晶化または析出をさらに抑制することが判明した。 【００３１】 特に本願発明者は、性能と有用性を高めたＨＰＭＣＡＳ高分子ではＤＯＳＡＳ（注：特許請求の範囲の記載からみて、ＤＯＳＡＣの誤記と解される。以下同じ。）が、および／またはアセチル基とスクシノイル基の合計置換度（すなわちＤＯＳＡＳ＋ＤＯＳＳ）が、商用グレードのＨＰＭＣＡＳよりも高くなることを発見した。特定の理論または作用機構にこだわるつもりはないが、高ＤＯＳＡＳが望ましいのは、疎水基が多くなるため該高分子に対する難溶性薬物の溶解度の上昇につながるのではないかと考えられる。それと同時に、スクシノイル基の置換度は少なくとも、該高分子をｐＨ７～８で水溶性または水分散性にするに足る値であるのがよい。 【００３２】 本願発明者は、性能と有用性を高めた医薬組成物用ＨＰＭＣＡＳ高分子が高ＤＯＳＡＳであることを発見した。たとえば、一実施形態ではＤＯＳＡＳは約６．５（注：特許請求の範囲の記載からみて、０．６５の誤記と解される。）以上である。ＤＯＳＡＳは好ましくは約７．０（注：特許請求の範囲の記載からみて、０．７の誤記と解される。）以上であり、なお好ましくは約７．２（注：特許請求の範囲の記載からみて、０．７２の誤記と解される。）以上である。 【００３３】 本願発明者はまた、性能と有用性を高めた医薬組成物用ＨＰＭＣＡＳ高分子のスクシノイル基の置換度は極小であるのがよいことを発見した。たとえば、一実施形態ではＤＯＳＳは約０．０２以上である。ＤＯＳＳは好ましくは約０．０３以上であり、なお好ましくは約０．０５以上である。 【００３４】 さらに、ＨＰＭＣＡＳ上のアセチル基とスクシノイル基の合計置換度は極小値よりも高いのがよい。たとえば、一実施態様ではＤＯＳＡＳ＋ＤＯＳＳ≧約０．８５である。好ましくはＤＯＳＡＳ＋ＤＯＳＳ≧約０．８８であり、なお好ましくはＤＯＳＡＳ＋ＤＯＳＳ≧約０．９０である。本願発明者はこうしたアセチル基とスクシノイル基の合計置換度のＨＰＭＣＡＳが医薬組成物用に有用であることを発見した。 【００３５】 メトキシ基の置換度に関しては、ＨＰＭＣＡＳ高分子のＤＯＳＭは約１．６～約２．１５であるのが好ましい。ＤＯＳＭは約１．７以上、さらには約１．７５以上でもよいし、また約２．１以下、さらには約２．０以下でもよい。本願発明者はこうしたメトキシ基置換度のＨＰＭＣＡＳが医薬組成物用に有用であることを発見した。 … 【００３８】 本願発明者は、これらの基準に合致する高分子で調製した製剤組成物が本願明細書で述べる対照組成物と比較して薬物濃度の上昇または物理的安定性の向上またはその両方につながることを発見した。」 エ　「【００７９】 難溶性薬物 用語「薬物」は通常の用語であり、哺乳動物特に人間に投与したときに有益な、予防的な、および／または治療的な性質を示す化合物を表す。薬物は「難溶性薬物」であるのが好ましい。すなわち生理的ｐＨ（たとえばｐＨ１～８）での最小水溶解度が約０．５ｍｇ／ｍＬ以下である薬物をいう。本発明は薬物の水溶解度が低下するほど有用性が増す。従って、本発明の組成物は水溶解度が約０．２ｍｇ／ｍＬ未満の難溶性薬物用として好ましいが、水溶解度が約０．１ｍｇ／ｍＬ未満の難溶性薬物用としてなお好ましく、水溶解度が約０．０５ｍｇ／ｍＬ未満の難溶性薬物用としてなお好ましい、水溶解度が約０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の難溶性薬物用としてさらになお好ましい。…。 … 【００８２】 …降圧薬の具体例はプラゾシンやニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、シリマゾシン、ドキサゾシンである; 血糖降下剤の具体例はグリピシドやクロルプロパミドである; 性的不能治療薬の具体例はシルデナフィルやクエン酸ルデナフィルである; 抗腫瘍薬の具体例はクロラムブシルやロムスチン、エキノマイシンである; イミダゾール系抗腫瘍薬の具体例はツブラゾール(tubulazole)である; 高コレステロール症用薬の具体例はアトルバスタチンカルシウムである; 抗不安薬の具体例は塩酸ヒドロキシジンや塩酸ドキセピンである; 抗炎症薬の具体例はベータメタゾンやプレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェン、(+)-N-｛4-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]-2-シクロペンテン-1-｝-Nヒドロキシウレアである; バルビツール酸塩系催眠薬の具体例はフェノバルビタールである; 抗ウイルス薬の具体例はアシクロビルやネルフィナビル、デラベルジン、ビラゾールである; ビタミン/栄養剤の具体例はレチノールビタミンEである; β遮断薬の具体例はチモロールやナドロールである; 催吐薬の具体例はアポモルフィンである; 利尿剤の具体例はクロルタリドンやスピロノラクトンである;抗凝固薬の具体例はジクマロールである; 強心剤の具体例はジゴキシンやジギトキシンである; アンドロゲン薬の具体例は17-メチルテストステロンやテストステロンである; 鉱質コルチコイドの具体例はデスオキシコルチコステロンである; ステロイド系催眠薬/麻酔薬の具体例はアルファキサロンである; 同化剤の具体例はフルオキシメステロンやメタンステノロンである; 抗うつ薬の具体例はスルピリドや[3,6-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチル-フェノキシ)-ピリジン-4-イル]-(1-エチルプロピル)-アミン、3,5-ジメチル-4-(3'-ペントキシ)-2-(2',4',6'-トリメチルフェノキシ)ピリジン、ピロキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、ベンラファキシン、セルトラリンである; 抗生物質の具体例はカルベニシリンインダニルナトリウムや塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、塩酸ドキシサイクリン、アンピシリン、ペニシリンGである; 抗感染薬の具体例は塩化ベンザルコニウムやクロルヘキシジンである; 冠拡張薬の具体例はニトログリセリンやミオフラジンである; 催眠薬の具体例はエトミデートである; 炭酸脱水素酵素阻害薬の具体例はアセタゾラミドやクロルゾラミドである; 抗真菌薬の具体例はエコナゾールやテルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、グリセオフルビンである; 抗原虫薬の具体例はメトロニダゾールである; 駆虫薬の具体例はチアベンダゾールやオクスフェンダゾール、モランテルである; 抗ヒスタミン薬の具体例はアステミゾールやレボカバスチン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン(decarboethoxyloratadine)、シンナリジンである; 抗精神病薬の具体例はジプラシドンやオランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピレリン、リスペリドン、ペンフルリドールである; 胃腸薬の具体例はロペラミドやシサプリドである; の具体例はである; の具体例はである; の具体例はである; セロトニン拮抗薬の具体例はケタンセリンやミアンセリンである; 麻酔薬の具体例はリドカインである; 血糖降下薬の具体例はアセトヘキサミドである; 制吐薬の具体例はジメンヒドリナートである; 抗菌薬の具体例はコトリモキサゾールである; ドーパミン作動薬の具体例はL-DOPAである; 抗アルツハイマー病薬の具体例はTHAやドネペジルである; 抗潰瘍薬/H2拮抗薬の具体例はファモチジンである; 鎮静/催眠薬の具体例はクロルジアゼポキシドやトリアゾラムである; 【００８３】 血管拡張薬の具体例はアルプロスタジルである; 抗血小板薬の具体例はプロスタサイクリンである; ACE阻害薬/降圧剤の具体例はエナプリラト(enalaprilic acid)やキナプリル、リシノプリルである; テトラサイクリン系抗生物質の具体例はオキシテトラサイクリンやミノサイクリンである; マクロライド系抗生物質の具体例はエリスロマイシンやクラリスロマイシン、スピラマイシンである; アザライド系抗生物質の具体例はアジスロマイシンである; グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬の具体例は[R-(R*S*)]-5-クロロ-N-[2-ヒドロキシ-3-｛メトキシメチルアミノ｝-3-オキソ-1-(フェニルメチル)プロピル-1H-インドール-2-カルボキサミドや5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-((3R,4S)-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3-オキプロピル]アミドである; およびコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害薬の具体例は(2R,4S)-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、別名トルセトラピブである。 … 【００８５】 …CETP阻害薬はまた米国特許第6,723,752号明細書でも、(2R)-3-｛[3-(4-クロロ-3-エチル-フェノキシ)-フェニル]-[[(1,1,2,2,-テトラフルオロ-エトキシ)-フェニル]-メチル]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノールなど、多数が開示されている。さらに…たとえば(2R,4R,4aS)-4-[アミノ-3,5-ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-2-エチル-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステルも含まれる。 【００８６】 さらなるCEPT阻害薬は、JTT-705別名S-[2-([[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2-メチルプロパンチオアート、および国際公開第WO 04/020393号パンフレットで開示されているもの、たとえばS-[2-([[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2-メチルプロパンチオアート、トランス-4-[[[2-[[[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)アミノ]メチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ]メチル]-シクロヘキサン酢酸およびトランス-4-[[[2-[[[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)アミノ]メチル]-5-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミノ]メチル]-シクロヘキサン酢酸、…。 … 【００９３】 …一態様では、HMG-CoA還元酵素阻害薬はスタチン類という一群の治療薬から選択される。HMG-CoA還元酵素阻害薬は好ましくは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチジスタチン、ジヒドロコンパクチン、およびそれらの製薬上許容しうる形態からなる群より選択される。…より好ましい実施形体では、HMG-CoA還元酵素阻害薬はアトルバスタチン、アトルバスタチンの環化ラクトン体、そうした化合物の2-、3-または4-ヒドロキシ誘導体、およびそれらの製薬上許容しうる形態からなる群より選択される。さらになお好ましくは、HMG-CoA還元酵素阻害薬はアトルバスタチンヘミカルシウム三水和物である。…。」 オ　「【０１１６】 非晶質固体分散体 別の実施形態では、難溶性薬物と高分子を組み合わせて非晶質固体分散体を形成させる。「非晶質固体分散体」は難溶性薬物の少なくとも一部分が非晶質体として高分子中に分散している固形物をいう。非晶質固体分散体が好ましいのは、非晶質固体分散体はしばしばin vitroおよびin vivo使用環境中で高溶出薬物濃度を実現しうるためである。 … 【０１１９】 非晶質薬物は純固相として、高分子中に一様に分散させた薬物の固溶体として、またはこれらの状態やその中間の状態の任意の組み合わせとして、存在しうる。薬物が難溶性であり、また濃度または生体利用率の改善が望ましい場合には、分散体は「実質的に一様」とし、高分子全体に可能な限り一様に非晶質薬物を分散させるのが好ましい。実質的に一様である本発明の分散体は一般に、非一様分散体と比べて、物理的により安定であり、高濃度化特性や生体利用率にも優れる。「実質的に一様」は、固体分散体の比較的純粋な、非晶質の領域に存在する薬物が比較的少なく、薬物全量の約20%未満、なお好ましくは約10%未満であることを意味する。好ましい実施形態では、分散体は高分子中に一様に分散させた薬物の固溶体を含む。」 （２）対比・判断 ア　刊行物１に記載された発明（引用発明） 刊行物１には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と薬物とを含む組成物（上記（１）ア）であって、該薬物は２００ダルトン以下の分子量（上記（１）エ【００８２】以降に列記されるもの）及び約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度を有すること（上記（１）エ）、ＨＰＭＣＡＳはアセチル基置換度が約０．６５以上、アセチル基置換度及びサクシノイル基置換度の組合せ置換度が約０．８５以上であること（上記（１）ア）、及び、メトキシ基置換度に関しては、約１．６～約２．１５であるのが好ましいこと（上記（１）ウ）が記載されている。すなわち、刊行物１には以下の引用発明が記載されていると認められる。 「２０００ダルトン以下の分子量および約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解性を有する薬物；ならびに メトキシ基置換度が約１．６～約２．１５であるのが好ましく、アセチル基置換度（ＤＳＡｃ）が約０．６５以上、ならびにアセチル基置換度（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基置換度（ＤＳＳ）の組合せ置換度が約０．８５以上を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）； を含む、組成物。」 イ　本件発明１と引用発明との対比 引用発明における「水溶解性」は、本件発明１の「水性溶解性」に相当する。引用発明では水溶解性は「約０．５ｍｇ／ｍＬ以下」であり、本件発明１は「０．５ｍｇ／ｍＬ以下」であるところ、これらの間には実質的な差異はない。 そうすると、本件発明１と引用発明とは以下の点で一致する。 「２０００ダルトン以下の分子量および約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の水性溶解性を有する薬物；ならびに ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）； を含む、組成物。」 そして、両者は以下の点で相違する。 相違点１：薬物について、本件発明１は「フェニトイン」であるのに対し、引用発明は「２０００ダルトン以下の分子量および約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の水性溶解性を有する薬物」であるが、フェニトインであることは明らかでない点。 相違点２：ＨＰＭＣＡＳの置換度について、本件発明１は「メトキシ基置換度（ＤＳＭ）≦１．４５、アセチル基置換度（ＤＳＡｃ）　１．０～１．５、ならびにアセチル基置換度（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基置換度（ＤＳＳ）の組合せ置換度　１．２５≦（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）≦１．９」であるのに対し、引用発明は「アセチル基置換度（ＤＳＡｃ）が約０．６５以上、ならびにアセチル基置換度（ＤＳＡｃ）およびサクシノイル基置換度（ＤＳＳ）の組合せ置換度が約０．８５以上」であり、メトキシ基置換度は「約１．６～約２．１５であるのが好ましい」とされている点。 ウ　判断 相違点１について検討する。 引用発明における「２０００ダルトン以下の分子量および約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の水性溶解性を有する薬物」に関し、フェニトインはこの物性を満たすものである。しかし、刊行物１には、引用発明に係る上記薬物として、フェニトインが含まれることの記載はなく、フェニトインが上記物性を満たすからといって、フェニトインを引用発明における薬物として使用しうることを想起させる技術常識は存在しない。 そして、上記２（２）イで検討したとおり、薬物としてフェニトインを用いた本件発明は、少なくとも高活性剤濃度の持続という点については有利な効果を奏するものと認められる。 このため、相違点１において、本件発明１は、刊行物１に記載された発明から当業者が容易になし得たものとはいえず、本件発明１に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものとはいえないから、取り消すことはできない。 エ　本件発明２－５と引用発明との対比・判断 本件発明２は、本件発明１に対して、（ＤＳＡｃ＋ＤＳＳ）を限定するもの、本件発明３は、本件発明１に対して、アセチル基のサクシノイル基に対する比を設定するもの、本件発明４は、本件発明１に対して、（ＤＳＳ）を限定するもの（（ＤＳＡｃ）は、本件発明１と同一。）、本件発明５は、本件発明１に対して、「前記組成物が固体非晶分散体の形状であり、前記分散体中の前記薬物の少なくとも９０質量％が非結晶性である」と規定したものである。 そして、上記ウで検討したことと同様の理由で、本件発明２－５は、刊行物１に記載された発明から当業者が容易になし得たものとはいえず、本件発明１に係る特許と同様、本件発明２－５に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものとはいえないから、取り消すことはできない。 （３）小括 以上のとおり、本件発明１－５に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるとはいえない。 ４　異議申立ての理由についての検討 申立人の異議申立ての理由は、概要以下のとおりである。 ・申立ての理由１ 本件発明１－４は本件明細書に記載された周知技術に基づいて、本件発明５は甲第１号証に記載された発明及び本件明細書に記載された周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定に違反して特許されたものである。 ・申立ての理由２ 本件発明１－５は、実施可能要件及びサポート要件に違反しており、特許法第３６条第４項第１号又は同条第６項第１号の規定を満たしていないものに対して特許されたものである。 （１）申立ての理由１について 申立ての趣旨からみて、申立人がいう「本件明細書に記載された周知技術」とは、ＨＰＭＣＡＳ－ＬＧ又はＨＰＭＣＡＳ－ＨＧをヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートとし、これを薬物と組み合わせた組成物に係るものと解されるところ、本件発明１－５と「本件明細書に記載された周知技術」とは、少なくとも上記３（２）イで示した相違点１において相違する。 そうすると、上記３（２）ウで検討したことと同様であり、この理由によって本件発明１－５の特許を取り消すことはできない。 （２）申立ての理由２について 本件発明１－５に係る特許は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないものに対してされたものであるということはできないことは、上記２に示したとおりである。 また、本件発明１－５は、少なくとも高活性剤濃度の持続という点について、その課題を解決するものと解されることに鑑みると、この点において目的とする作用効果を奏するように実施しうるものと認められる。このため、本件発明１－５に係る特許は、発明の詳細な説明の記載が特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていないものに対してされたものであるということはできない。 そうすると、この理由によって本件発明１－５の特許を取り消すことはできない。 第５　むすび 以上のとおりであるから、異議申立ての理由及び当審からの取消理由によっては、本件発明１－５に係る特許を取り消すことはできない。 また、他に本件発明１－５に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。