2023-700444

特許第７１６２８５３号発明「液相ペプチド合成用担体結合ペプチドの分析方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第７１６２８５３号の請求項１、３ないし７に係る特許を維持する。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第７１６２８５３号（請求項の数７。以下、「本件特許」という。）は、令和 ３年１２月１５日（優先権主張 令和 ３年 ７月 ２日）を出願日とする特願２０２１－２０３７０３号の請求項１～７に係る発明について、令和 ４年１０月２１日に特許権の設定登録がされ、特許掲載公報が令和 ４年１０月３１日に発行されたものである。その後、その請求項１、３～７に係る特許について、令和 ５年 ４月２８日に特許異議申立人である金田綾香（以下、「申立人」という。）より特許異議の申立てがされた。 第２ 本件発明 本件特許の請求項１、３～７の特許に係る発明は、それぞれ、その特許請求の範囲の請求項１、３～７に記載された事項により特定される、次のとおりのものである（以下、請求項１、３～７に係る発明を、項番に従い、「本件発明１」、「本件発明３」～「本件発明７」といい、それらを総称して、「本件発明」という。また、本件特許の設定登録時の明細書を「本件明細書」という。）。 「【請求項１】 炭素数１～４のアルコールを含む溶液を溶離液として用いる高速液体クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーを用いることを特徴とする、液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体の脱保護後条件下で副生する液相ペプチド合成用担体由来の成分、液相ペプチド合成用担体が結合しているアミノ酸及び液相ペプチド合成用担体が結合しているペプチド化合物から選ばれる１種以上の化合物と、目的ペプチド又は最終目的ペプチドとを同時に分析する方法であって、 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の式（Ｉ）の化合物である、分析方法。 【化１】 ［図：0001400520000001.jpg］ ［式中、環Ａはヘテロ原子を含んでいてもよく、多環性でもよいＣ４～２０の芳香環を示し； Ｒ11は、水素原子であるか、又は環Ａがベンゼン環でＲｂが下記式（ａ）で表される基である場合には、Ｒ14と一緒になって単結合を示して、環Ａ及び環Ｂと共にフルオレン環を形成するか、又は酸素原子を介して環Ａ及び環Ｂと共にキサンテン環を形成してもよく； ｐ個のＸは、それぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲ17－（Ｒ17は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を示し； ｐ個のＲ12は、それぞれ独立して酸素原子を介して脂肪族炭化水素基で置換されている脂肪族炭化水素基、又は式（ｂ）のいずれかである有機基を示し； 【化２】 ［図：0001400520000002.jpg］ 但しＲ20は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｘ3は酸素原子若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ21－（Ｒ21は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し、Ｄはシリル基、又はシリルオキシ基が結合したアルキル基のいずれかを示す； ｑ個のＲ13は、それぞれ独立して水素原子であるか、又は酸素原子を介してシリル基若しくは脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し； ｐ、ｑは、それぞれ０～４の整数かつｐ＋ｑが１以上４以下を示し； 環Ａは、ｐ個のＸＲ12に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよく； Ｒａは、水素原子、又はハロゲン原子により置換されていてもよい芳香族環を示し； Ｒｂは、水素原子、ハロゲン原子により置換されていてもよい芳香環、又は式（ａ）： 【化３】 ［図：0001400520000003.jpg］ （式中、＊は結合位置を示し； ｒ、ｓは、それぞれ０～４の整数かつｒ＋ｓが４以下を示し； ｒ個のＺは、それぞれ独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、又は－ＮＲ18－（Ｒ18は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）を示し； ｒ個のＲ15は、独立して脂肪族炭化水素基で置換されている脂肪族炭化水素基、又は式（ｂ）のいずれかである有機基を示し； 【化４】 ［図：0001400520000004.jpg］ 但しＲ20は炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｘ3は酸素原子若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ21－（Ｒ21は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し、Ｄはシリル基、又はシリルオキシ基が結合したアルキル基のいずれかを示す； ｓ個のＲ16は、それぞれ独立して酸素原子を介してシリル基又は脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し； Ｒ14は、水素原子を示すか、Ｒ11と一緒になって単結合を示して、環Ａ及び環Ｂと共にフルオレン環を形成するか，又は酸素原子を介して環Ａ及び環Ｂと共にキサンテン環を形成してもよく； 環Ｂは、ｒ個のＺＲ15に加えて、さらにハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、及びハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。）で表される基を示し； Ｙは、ヒドロキシ基、チオール基、ＮＨＲ19（Ｒ19は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す。）又はハロゲン原子を示す。］ 【請求項３】 炭素数１～４のアルコールを含む溶液を溶離液として用いる高速液体クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーを用いることを特徴とする、液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体の脱保護後条件下で副生する液相ペプチド合成用担体由来の成分、液相ペプチド合成用担体が結合しているアミノ酸及び液相ペプチド合成用担体が結合しているペプチド化合物から選ばれる１種以上の化合物と、目的ペプチド又は最終目的ペプチドとを同時に分析する方法であって、 前記液相ペプチド合成用担体が、下記の式（２０）または（２１）のいずれかの化合物である、分析方法。 【化１０】 ［図：0001400520000005.jpg］ （式中、Ｘ2は－ＣＨ2ＯＲ44（ここでＲ44は水素原子、ハロゲノカルボニル基、活性エステル型カルボニル基又は活性エステル型スルホニル基を示す）、－ＣＨ2ＮＨＲ45（ここで、Ｒ45は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、ハロゲノメチル基、ホルミル基、又はオキシムを示し、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34及びＲ35のうちの少なくとも１個は式（ｄ） 【化１１】 ［図：0001400520000006.jpg］ で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し； Ｒ20は炭素数６～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基またはアルキレン基を示し； Ｘ3は存在しないか、酸素原子を示し； Ｅは存在しないか、炭素数６～３０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。） 【化１２】 ［図：0001400520000007.jpg］ （式中、Ｘ4はヒドロキシル基または－ＮＨＲ90（ここで、Ｒ90は水素原子、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）を示し、Ｘ5は水素原子又はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基を示し； Ｒ51～Ｒ60のうちの少なくとも１個は式（ｄ）で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。） 【請求項４】 前記液相ペプチド合成用担体が、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドに直接またはリンカーを介して結合して、それらを有機溶媒に溶解性で水に不溶性にする化合物である請求項１～３のいずれか１項に記載の分析方法。 【請求項５】 分析に用いる試料が、分析対象物に対して固液分離を行っていない反応液である請求項１～４のいずれか１項に記載の分析方法。 【請求項６】 分析に用いる試料が、分析対象物に対して固液分離又はクロマトグラフィーによる精製を行った後のものである請求項１～４のいずれか１項に記載の分析方法。 【請求項７】 検出された又は検出されなかった液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体の脱保護後条件下で副生する液相ペプチド合成用担体由来の成分、液相ペプチド合成用担体が結合しているアミノ酸及び液相ペプチド合成用担体が結合しているペプチド化合物から選ばれる１種以上の化合物と、検出された目的ペプチド又は検出された最終目的ペプチドとを関連付けて評価する請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。」 第３ 申立人が申し立てた特許異議申立理由 申立人が申し立てた特許異議申立の理由（以下、「申立理由」という。）の概要及び証拠方法は以下のとおりである。 １ 申立理由の概要 （１）申立理由１（サポート要件） 本件発明の課題は、極性が大きく異なる成分である、液相ペプチド合成用担体等の成分と、目的ペプチド又は最終目的ペプチドとを同時に正確に分析できる手段の提供である。 液相ペプチド合成用担体と溶離液との組合せが本件発明の課題の解決に大きな影響を及ぼすことを当業者は認識するところ、本件明細書の実施例で検証された液相ペプチド合成用担体はＳｉが含まれるもののみである。 そして、甲第１号証～甲第３号証によると、当業者であれば、液相ペプチド合成用担体に存在するＳｉが炭素数１～４のアルコール等の有機溶媒に対する溶解度に影響を与えることが容易に理解でき、甲第４号証によると、Ｓｉを含まない液相ペプチド合成用担体であるタグＡは、炭素数１～４のアルコール溶媒に溶解し難いことがわかり、タグＡは液相ペプチド合成用担体として使用できないことは明らかであり、甲第５号証によると、タグＡは分析中に析出することが予想されるので、炭素数１～４のアルコール溶媒は全ての液相ペプチド合成担体に適用できるわけでないことがわかる。 そうすると、実施例で検証されていない液相ペプチド合成用担体（例えば、Ｓｉを含まない液相ペプチド合成用担体）のすべてが、本件発明の課題を解決するとは当業者は認識しない。 したがって、本件特許の請求項１、３～７の記載はサポート要件を充足しないものであり、本件特許は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、同法第１１３条第４号に該当し、取り消すべきものである。 （２）申立理由２（明確性要件） 本件特許の請求項１における「酸素原子を介してシリル基若しくは脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を有する有機基」という記載について、 （ｉ）酸素原子を介して、シリル基若しくは脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、を有する有機基 （ｉｉ）酸素原子を介してシリル基、若しくは、脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、を有する有機基 のいずれとも解釈し得るので不明確である。 したがって、本件特許の請求項１、４～７の記載は明確性要件に違反し、本件特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、同法第１１３条第４号に該当し、取り消すべきものである。 ２ 証拠方法 甲第１号証：Molecules, Volume 26, Issue 12, 2021, 3497及び抄訳 甲第２号証：Fuel, Volume 59, Issue 6, June 1980, Pages 449-450及び抄訳 甲第３号証：CHEMISCHE BERICHTE, Volume 114, Issue 4, 1981, 1256-1268及び抄訳 甲第４号証：令和５年４月２５日付けで株式会社安全研究センターが作成した実験成績証明書 甲第５号証：特許第6703668号 （以下、「甲第１号証」～「甲第５号証」を「甲１」～「甲５」という。） 第４ 当審の判断 当審は、申立人が主張する上記の申立理由は、いずれも理由がなく、ほかに各特許を取り消すべき理由も発見できないから、本件発明１、３～７に係る特許は、いずれも取り消すべきものではなく、維持すべきものと判断する。 １ 本件明細書に記載された事項 本件明細書の発明の詳細な説明には、以下の事項が記載されている。（なお、下線は当審にて付与した。） 本ａ 「【発明が解決しようとする課題】 【０００６】 液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体由来の成分、又は液相ペプチド合成用担体が結合したアミノ酸若しくはペプチド化合物、さらに液相ペプチド合成用担体を脱離させた後のペプチドを同時にＨＰＬＣで分析することができれば、前述の通り、反応率や品質管理、副反応の管理が容易となる。しかしながら、液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体由来の成分、又は液相ペプチド合成用担体が結合したアミノ酸若しくはペプチド化合物は、脂溶性が高く、一般的にＨＰＬＣ分析で用いられるアセトニトリル系の溶離液に溶解しない場合もあった。また、液相ペプチド合成用担体が結合したペプチドはＨＰＬＣカラム固定相に吸着し、アセトニトリル系の溶離液では、溶出させることが困難であることもあった。さらに、脱保護した際に、液相ペプチド合成用担体由来の成分と目的とするペプチド成分の極性が大きく異なるため、ペプチドの品質を測定するための分析条件では液相ペプチド合成用担体由来の成分は分析することができず、試料の液相ペプチド合成用担体由来の成分含有の有無により溶離液を選択する必要があった。 従って、本発明は、液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体由来の成分、又は液相ペプチド合成用担体が結合したアミノ酸若しくはペプチド化合物の分析及びそれらの化合物と、液相ペプチド合成用担体を脱離させた後のペプチド（以下、目的ペプチドということがある。）又は前記目的ペプチドより、Ｎ末端若しくはＣ末端の保護基を脱離させたペプチド、又は、前記Ｎ末端若しくはＣ末端の保護基を脱離させたペプチドからさらに液相合成用担体ではない一般的な保護基を脱離させた後のペプチド（以下、最終目的ペプチドということがある）などとを同時に正確に分析できる手段を提供することにある。 【課題を解決するための手段】 【０００７】 そこで本発明者は、液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体由来の成分、又は液相ペプチド合成用担体が結合したアミノ酸若しくはペプチド化合物と、目的ペプチド又は最終目的ペプチドのような極性が大きく異なる成分とを同時に分析できる手段を見出すべく種々検討したところ、ＨＰＬＣなどの液体クロマトグラフィーの溶離液としてアセトニトリルではなく、アルコール類を使用することにより、これらの成分の分析ができ、さらにそれらの化合物と目的ペプチドなどが同時に正確に分析できることを見出し、本発明を完成した。」 「【発明の効果】 【００３３】 本発明によれば、液相ペプチド合成用担体と結合したアミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミド（以下、液相ペプチド合成用担体結合ペプチドということがある）が溶離液に溶解しないという問題や、液相ペプチド合成用担体結合ペプチドが溶出しないという問題が解決できる。また、ＨＰＬＣにおいて、溶離液にさらに酸性化合物を加えることにより、一連のペプチド合成において、全く同じ溶離液を用いた分析で各工程の反応率を把握できる。さらに、ペプチド成分の分析も同時に行うことができるので、脱保護した後の目的ペプチド又は最終目的ペプチドに液相ペプチド合成用担体由来の成分が混入していないことも判断できる。」 本ｂ 「【００７６】 前記の式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい液相ペプチド合成用担体の具体例としては、下記式（１）、（１３）又は（１４）で表される化合物が挙げられる。その一つとしては、式（１）で表される化合物を用いることができる（特許文献６、７）。 【００７７】 【化２０】 ［図：0001400520000008.jpg］ 【００８３】 また、液相ペプチド合成用担体としては、式（１３）で表される化合物を用いることができる（特許文献８、９、１２）。 【００８４】 【化２３】 ［図：0001400520000009.jpg］ 【００８６】 また、液相ペプチド合成用担体としては、式（１４）で表される化合物を用いることができる（特許文献１０、１１）。 【００８７】 【化２４】 ［図：0001400520000010.jpg］ 」 本ｃ 「【実施例】 ・・・ 【０１４４】 なお、液相ペプチド合成用担体として、以下に示す化合物を使用した。 ・ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ１１）型ベンジル化合物（積水メディカル社製）（以下、Ｂ－ＳＴａｇと記すことがある）。但し、ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリル基を示す。 【０１４５】 【化３６】 ［図：0001400520000011.jpg］ 【０１４６】 ・ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ１１）型ジフェニルメタン化合物（積水メディカル社製）（以下、Ｄ－ＳＴａｇと記すことがある）。但し、ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリル基を示す。 【０１４７】 【化３７】 ［図：0001400520000012.jpg］ 【０１４８】 Ｆｍｏｃ－ＮＨ－（Ｄ－ＳＴａｇ）は、Ｄ－ＳＴａｇのアミノ基がＦｍｏｃ基で保護された化合物である。 ・ＴＩＰＳ２－ＯＨ（Ｃ１１）型キサンテン化合物（積水メディカル社製）（以下、ＸＳＴａｇと記すことがある）。但し、ＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリル基を示す。 【０１４９】 【化３８】 ［図：0001400520000013.jpg］ ・・・ 【０１５７】 分析条件１（ＨＰＬＣ） カラム：ＭｏｎｏＢｉｓカラム 低圧ＯＤＳエンドキャップ（メソポア１１ｎｍ） ３．２ ｘ １５０ mm（京都モノテック） 移動相Ａ：０．１％ ギ酸含有 ５％ イソプロパノール水溶液 移動相Ｂ：０．１％ ギ酸含有 ９５％ イソプロパノール水溶液 流速：１．０ｍＬ／分 カラム温度：６０℃ 検出波長：２２０ｎｍ グラジエント条件：５％Ｂ（０分）→５％Ｂ（２分）→９５％Ｂ（１２分）→９５％Ｂ（１７．５分）→５％Ｂ（１８分）→５％Ｂ（２４分） 【０１５８】 分析条件２（ＳＦＣ） カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１ ｘ ５０ mm １３０Å（Ｗａｔｅｒｓ） 移動相Ａ：ＣＯ２ 移動相Ｂ：メタノール／イソプロパノール／２８％アンモニア水溶液（５００／５００／１）溶液 圧力（ＡＢＰＲ）：２０００ｐｓｉ 流速：１．１ｍＬ／分 カラム温度：４５℃ 検出波長：２２０ｎｍ グラジエント条件：５％Ｂ（０分）→１５％Ｂ（５分）→２５％Ｂ（６分）→２５％Ｂ（７分）→５％Ｂ（８分）→５％Ｂ（１０分） 【０１５９】 分析条件３（ＨＰＬＣ） カラム：ＫｉｎｅｔｅｘＥＶＯ Ｃ１８ ４．６ ｘ １５０ mm 粒子径２．６μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製） 移動相Ａ：０．０２５％ ＴＦＡ含有水溶液 移動相Ｂ：０．０２５％ ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液 流速：１．０ｍＬ／分 カラム温度：６０℃ 検出波長：２２０ｎｍ グラジエント条件：５％Ｂ（０分）→５％Ｂ（２分）→９９％Ｂ（１２分）→９９％Ｂ（６５分）→５％Ｂ（６６分）→５％Ｂ（８０分） 【０１６０】 実施例１ Ｈ－Ａｓｐ－Ａｌａ―Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕ－ＯＨの合成 １）Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）の合成 Ｂ－ＳＴａｇ ２．４０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ６ｍＬ、ＴＨＦ９ｍＬに溶解し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ ３.２１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ １．４４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン３６．８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。分析条件１にてＢ－ＳＴａｇが生成物のＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）に対し５％以下になったことを確認後、タウリン０．９４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ ３８ｍＬを加え、室温で３０分撹拌した。０℃に冷却し、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸ナトリウム１．４２ｇ（８．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＢＵ５．１ｍＬ（３４ｍｍｏｌ）を加え、２０分撹拌した。分析条件１にてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）が生成物のＨ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）に対し５％以下になったことを確認後、５％炭酸ナトリウム水溶液７５ｍＬを滴下し、室温まで昇温し、分液した。得られた有機層に２０％食塩水１７ｍＬ、５％炭酸ナトリウム水溶液６ｍＬ、ＤＭＦ １．２ｍＬを加え、分液した。有機層を濃縮したのち、残渣にＣＰＭＥ２７ｍＬ加え、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）を含むＣＰＭＥ溶液を得た。 保持時間（分析条件１）：Ｂ－ＳＴａｇ：１３．８分；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）：１４．１分；Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）：１２．２分 ・・・ 【０１６５】 ６）Ｈ－Ａｓｐ－Ａｌａ―Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕ－ＯＨの合成 Ｈ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－Ａｌａ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）９６２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸９．５ｍＬ、水０．２９ｍＬ、トリイソプロピルシラン０．２９ｍＬ、ジチオトレイトール８６５ｍｇ、アニソール０．５８ｍＬを添加し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエーテル７２ｍＬをゆっくりと滴下し、沈澱物を濾取した。ろ取した沈殿物をジイソプロピルエーテル１０ｍＬで３回洗浄行った後、沈澱物を減圧下で乾燥し、Ｈ－Ａｓｐ－Ａｌａ―Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕ－ＯＨ ２７５ｍｇを得た。得られたＨ－Ａｓｐ－Ａｌａ―Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕ－ＯＨを分析条件１にて分析し、純度は８０．１％であり、Ｂ－ＳＴａｇ及びＢ－ＳＴａｇをトリフルオロ酢酸で処理することで生成するＢ－ＳＴａｇ由来の化合物は検出されなかった。 保持時間（分析条件１）：Ｈ－Ａｓｐ－Ａｌａ―Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕ－ＯＨ：０．９分 なお純度は、保持時間０～１９分までの総ピーク面積に対する目的ペプチドのピーク面積比として算出した。以下の実施例でも同様である。 ・・・ 【０１６６】 実施例２ Ｈ－Ａｓｐ－Ａｌａ―Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｇｌｕ－ＯＨの合成 １）Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）の合成 Ｂ－ＳＴａｇ ０．７９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ２ｍＬ、ＴＨＦ３ｍＬに溶解し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ １．０６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ ０．４８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン１２．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。分析条件２にてＢ－ＳＴａｇが生成物のＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）に対し５％以下になったことを確認後、２－アミノエタノール１５０μＬ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。０℃に冷却し、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸ナトリウム０．７４ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ ４．５ｍＬを添加し、ＤＢＵ１．７ｍＬ（１１．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。分析条件２にてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）が生成物のＨ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）に対し５％以下になったことを確認後、１Ｍ硫酸水溶液６ｍＬを滴下し、５％炭酸ナトリウム水溶液１９ｍＬを加えた後、室温まで昇温し分液した。得られた有機層に２０％食塩水２０ｍＬを加え、分液した。有機層を濃縮したのち、残渣にＣＰＭＥ９ｍＬ加え、Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）を含むＣＰＭＥ溶液を得た。 保持時間（分析条件２）：Ｂ－ＳＴａｇ：２．１分；Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）：３．１分；Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）：３．８分 ・・・ 【０１７２】 実施例３ Ｂ－ＳＴａｇ０．１６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸３．２ｍＬ、水０．０９ｍＬ、トリイソプロピルシラン０．０９ｍＬ、３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジチオール０．１８ｍＬを添加し、室温で２時間撹拌した。反応液を分析条件１及び分析条件２にて分析し、Ｂ－ＳＴａｇ由来の化合物を検出した。 保持時間（分析条件１）：１１．２分；１１．６分；１２．３分；１２．４分；１２．６分 保持時間（分析条件２）： ０．２分；０．４分；０．６分；１．１分；２．１分 実施例２ではＢ－ＳＴａｇ等の脱保護後に目的物ペプチドをＭＴＢＥを用いて晶出させ分離精製したため、Ｂ－ＳＴａｇ由来の化合物はわずかしか検出されなかったが、晶出操作前の混合液中のＢ－ＳＴａｇ由来の化合物は、分析条件１、２いずれを用いても分離性能良く検出できることがわかった。 ・・・ 【０１９４】 比較例１ Ｂ－ＳＴａｇ ０．７９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ２ｍＬ、ＴＨＦ３ｍＬに溶解し、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ １．０６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ ０．４８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン１２．２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。分析条件３にて分析したところ、Ｂ－ＳＴａｇ及び生成物のＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｏ－（Ｂ－ＳＴａｇ）の両方が検出されなかった。 【０１９５】 比較例２ Ｆｍｏｃ－ＮＨ－（Ｄ－ＳＴａｇ） １．０９ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ９ｍＬ、ＤＭＦ２ｍＬに溶解し、０℃に冷却した後、ＤＩＥＰＡ ０．３２ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸ナトリウム０．３０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＢＵ０．６７ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌し、分析条件３にて分析したところ、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－（Ｄ－ＳＴａｇ）及び生成物のＮＨ２－（Ｄ－ＳＴａｇ）の両方が検出されなかった。 【０１９６】 比較例３ Ｆｍｏｃ－ＮＨ－（Ｘ－ＳＴａｇ） １．１１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ８ｍＬ、ＤＭＦ２ｍＬに溶解し、０℃に冷却した後、ＤＩＥＰＡ ０．３３ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）、２－メルカプト－１－エタンスルホン酸ナトリウム０．３０ｇ（１．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＢＵ０．６７ｍＬ（４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌し、分析条件３にて分析したところ、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－（Ｘ－ＳＴａｇ）及び生成物のＮＨ２－（Ｘ－ＳＴａｇ）の両方が検出されなかった。 【０１９７】 比較例１～３に示したように、分析条件３においては、Ｆｍｏｃの結合の有無によらずＢ－ＳＴａｇ、Ｄ－ＳＴａｇ、Ｘ－ＳＴａｇのいずれも検出することができなかった。従って、アセトニトリルを使用したＨＰＬＣ測定系では、これらの液相ペプチド合成用担体それ自体及び、液相ペプチド合成用担体とアミノ酸、ペプチド若しくはアミノ酸アミドが結合した化合物を検出することはできず、また目的ペプチド又は最終目的ペプチドと液相ペプチド合成用担体及び液相ペプチド合成用担体由来の不純物を同時に分析検出することもできない。一方、実施例１～８に示したように、溶離液にイソプロパノールを使用した分析条件１、２では、液相ペプチド合成用担体それ自体及び、液相ペプチド合成用担体とアミノ酸、ペプチド若しくはアミノ酸アミドが結合した化合物を検出することができ、また目的ペプチド又は最終目的ペプチドと、液相ペプチド合成用担体由来の不純物も分析検出することができた。」 ２ 申立理由１（サポート要件）の検討 （１）サポート要件の考え方 特許請求の範囲の記載が明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載又はその示唆により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 （２）本件発明が解決しようとする課題 本件発明１、３～７の記載及び本件明細書の【０００６】の記載によると、本件発明が解決しようとする課題は「液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体由来の成分、又は液相ペプチド合成用担体が結合したアミノ酸若しくはペプチド化合物の分析及びそれらの化合物と、液相ペプチド合成用担体を脱離させた後のペプチド（以下、目的ペプチドということがある。）又は前記目的ペプチドより、Ｎ末端若しくはＣ末端の保護基を脱離させたペプチド、又は、前記Ｎ末端若しくはＣ末端の保護基を脱離させたペプチドからさらに液相合成用担体ではない一般的な保護基を脱離させた後のペプチド（以下、最終目的ペプチドということがある）などとを同時に正確に分析できる手段を提供すること」であると認められる（本ａ）。 （３）申立理由１の検討 本件明細書の【０００７】には「液相ペプチド合成用担体、液相ペプチド合成用担体由来の成分、又は液相ペプチド合成用担体が結合したアミノ酸若しくはペプチド化合物と、目的ペプチド又は最終目的ペプチドのような極性が大きく異なる成分とを同時に分析できる手段を見出すべく種々検討したところ、ＨＰＬＣなどの液体クロマトグラフィーの溶離液としてアセトニトリルではなく、アルコール類を使用することにより、これらの成分の分析ができ、さらにそれらの化合物と目的ペプチドなどが同時に正確に分析できることを見出し、本発明を完成した。」と記載されている（本ａ）。 そして、本件明細書の【００７６】～【００８８】には、好ましい液相ペプチド合成用担体の代表例として、式（１）、（１３）又は（１４）で表される化合物が挙げられ（本ｂ）、これらの化合物を具体化したＢ－Ｓｔａｇ、Ｄ－Ｓｔａｇ、Ｘ－Ｓｔａｇを実施例で用いた場合に、アセトニトリルを使用したＨＰＬＣ測定系（分析条件３）では、Ｆｍｏｃの結合の有無によらずＢ－Ｓｔａｇ、Ｄ－Ｓｔａｇ、Ｘ－Ｓｔａｇのいずれもが検出できない一方で、溶離液としてイソプロパノールを使用した分析条件１、２では、液相ペプチド合成用担体それ自体、及び、液相ペプチド合成用担体とアミノ酸、ペプチド若しくはアミノ酸アミドが結合した化合物を同時に検出することができ、目的ペプチド又は最終目的ペプチドと、液相ペプチド合成用担体由来の不純物を同時に正確に分析できたことが具体的に裏付けられている（本ｃ）。 そうすると、本件発明１は、当業者が、本件明細書の発明の詳細な説明の記載により、上記（２）の課題を解決できると認識できる範囲のものであると認められる。 （４）申立人の主張について 申立人は、液相ペプチド合成用担体と溶離液との組合せが本件発明の課題の解決に大きな影響を及ぼすことを当業者が認識することを前提に、甲１～甲３によると、当業者は、液相ペプチド合成用担体に存在するＳｉが炭素数１～４のアルコール等の有機溶媒に対する溶解度に影響を与えることを容易に理解でき、甲４によると、Ｓｉを含まない液相ペプチド合成用担体であるタグＡは、炭素数１～４のアルコール溶媒に溶解し難く、液相ペプチド合成用担体として使用できないことが明らかであり、甲５によると、タグＡは、分析中に析出することが予想されることから、実施例で検証されていない液相ペプチド合成用担体（例えば、Ｓｉを含まない液相ペプチド合成用担体）のすべてが、本件発明の課題を解決することは当業者が認識しないと主張する。 まず、甲１～３について、検討する。 甲１の表１には、各種のタグペプチドの溶解度が記載され、Ｓｉを含む液相ペプチド合成用担体（項目７～８）とＳｉを含まない液相ペプチド合成用担体（項目１～６）について、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＣＰＭＥ／ＤＭＦ（７／３）（ＣＰＭＥとＤＭＦの７：３の混合溶剤）に対する溶解度が記載されている。 ［図：0001400520000014.jpg］ しかし、甲１には、Ｓｉを含む液相ペプチド合成用担体（項目３～４、７～８）とＳｉを含まない液相ペプチド合成用担体（項目１～２、５～６）について、炭素数１～４のアルコールに対する溶解度の記載はないから、甲１の記載からでは、液相ペプチド合成用担体におけるＳｉの有無が、炭素数１～４のアルコールに対する溶解度に影響を与え、この影響が本件発明の課題の解決に大きな影響を及ぼすことの判断はできない。 また、甲２には、石油由来液体の溶解度に対するシリル化の影響、甲３には、シリル化した塩基を用いた反応が、それぞれ記載されているが、甲１と同様に、甲２、３の記載からでは、液相ペプチド合成用担体におけるＳｉの有無が、炭素数１～４のアルコールに対する溶解度に影響を与え、この影響が本件発明の課題の解決に大きな影響を及ぼすことの判断はできない。 よって、甲１～３は、実施例で検証されていない液相ペプチド合成用担体（例えば、Ｓｉを含まない液相ペプチド合成用担体）が、上記（２）の課題を解決できないことを窺わせる証拠であるとは認められない 次に、甲４、５について、検討する。 甲４の表３には、下記のとおり、タグＡの炭素数１～４のアルコール溶媒に対する溶解度が記載されている。 ［図：0001400520000015.jpg］ しかし、Ｓｉを含む液相ペプチド合成用担体の炭素数１～４のアルコール溶媒に対する溶解度は不明であるから、甲１～３と同様に、甲４の記載からでは、液相ペプチド合成用担体におけるＳｉの有無が、炭素数１～４のアルコールに対する溶解度に影響を与え、この影響が本件発明の課題の解決に大きな影響を及ぼすことの判断はできない。 また、甲５には、単に、シリル基を有していない液相ペプチド合成用担体を用いて液相ペプチド合成を行うことが記載されているに過ぎず、タグＡが、炭素数１～４のアルコール溶媒を用いた分析中に析出することを窺わせる記載は見当たらない。 なお、甲１、甲５に記載されているように、タグＡのようなシリル基を有していない液相ペプチド合成用担体を用いて液相ペプチド合成を行うことは、本件特許の出願前の周知技術であるから、甲４の表３の記載や甲５の記載より、タグＡのようなＳｉを含まない化合物が液相ペプチド合成用担体として不適であるとの認識が当業者に存したとは認められない。 よって、甲４～５も、実施例で検証されていない液相ペプチド合成用担体（例えば、Ｓｉを含まない液相ペプチド合成用担体）が、上記（２）の課題を解決できないことを窺わせる証拠であるとは認められない。 更に、申立人の主張の前提である液相ペプチド合成用担体と溶離液との組合せが、本件発明の課題の解決に大きな影響を及ぼすことを当業者が認識することを示す証拠も、申立人より提出されていない。 したがって、甲１～５に基づく申立人の主張は、いずれも採用できない。 （５）小括 上記（３）、（４）で検討したところによると、本件発明１は、サポート要件を満たすものであり、本件発明１と同様の発明特定事項を含む本件発明３や、本件発明１、３を直接又は間接的に引用する本件発明４～７も、本件発明１と同様の理由により、サポート要件を満たすものである。 したがって、本件発明１、４～７は、特許請求の範囲の記載がサポート要件に違反しているとはいえない。 ３ 申立理由２（明確性要件）の検討 （１）明確性要件の考え方 特許を受けようとする発明が明確であるか否かは、特許請求の範囲の記載だけではなく、願書に添付した明細書の記載及び図面を考慮し、また、当業者の出願当時における技術的常識を基礎として、特許請求の範囲の記載が、第三者に不測の不利益を及ぼすほどに不明確であるか否かという観点から判断されるべきである。 （２）申立理由２の検討 本件発明１における「酸素原子を介してシリル基若しくは脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を有する有機基」という記載については、「脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と解すると、「脂肪族炭化水素基」との区別がつかなくなることから、「酸素原子を介して」という記載が、脂肪族炭化水素基を有する有機基の置換基である「シリル基若しくは脂肪族炭化水素基」を修飾していることは当業者に明らかである。 そうすると、本件発明１の「酸素原子を介してシリル基若しくは脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を有する有機基」という記載は、（ｉ）の「酸素原子を介して、シリル基若しくは脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、を有する有機基」を意味するものであり、第三者に不測の不利益を及ぼすほどに不明確であるとはいえない。 本件発明１を直接又は間接的に引用する本件発明４～７も、本件発明１と同様の理由により、不明確であるとはいえない。 （３）申立人の主張について 申立人は、本件特許の請求項１における「酸素原子を介してシリル基若しくは脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を有する有機基」という記載について、 （ｉ）酸素原子を介して、シリル基若しくは脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、を有する有機基 （ｉｉ）酸素原子を介してシリル基、若しくは、脂肪族炭化水素基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、を有する有機基 のいずれとも解釈し得るので不明確であると主張する。 しかしながら、上記３（２）で述べたとおり、「酸素原子を介して」という記載が「シリル基若しくは脂肪族炭化水素基」を修飾していることはその記載から明らかであり、申立人の主張は理由がない。 （３）小括 以上のとおり、本件発明１、４～７は、特許請求の範囲の記載が明確性要件に違反しているとはいえない。 第５ むすび 以上のとおり、本件特許に係る特許異議申立てにおいて申立人が主張する申立理由は、いずれも理由がないから、本件発明１、３～７に係る特許は、取り消すことができない。 ほかに、本件発明１、３～７に係る特許を取り消すべき理由も発見しない。 よって、結論のとおり決定する。