2021-700742

特許第６８２６３５９号発明「環状ジペプチドの製造方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

【結　論】 特許第６８２６３５９号の請求項１～５に係る特許を維持する。

【理　由】 第１　手続の経緯 特許第６８２６３５９号の請求項１～５に係る特許（以下、「本件特許」ということがある。）についての出願は、平成２７年　２月２５日の出願であって、令和　３年　１月１９日にその特許権の設定登録がなされ、同年　２月　３日に特許掲載公報が発行され、同年　７月２８日に、その特許について、特許異議申立人　奥村一正（以下、「申立人」という。）により特許異議の申立てがなされたものである。 第２　本件特許発明 本件特許の請求項１～５に係る発明は、特許請求の範囲の請求項１～５に記載された事項により特定される、次のとおりのものである（以下、本件特許の請求項１～５に係る発明を、その請求項に付された番号順に、「本件特許発明１」等ということがある。また、これらをまとめて「本件特許発明」ということがある。）。 「【請求項１】 Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）で示される直鎖トリペプチドを水溶液中で４０～１４０℃で、加熱することを特徴とする、シクロ（Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ）（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）で示される環状ジペプチドの製造方法。 【請求項２】 前記水溶液のｐＨは２～１０であり、前記加熱時間は、５分～５時間である、請求項１記載の環状ジペプチドの製造方法。 【請求項３】 加熱時の圧力は０．１～１ＭＰａで行われる、請求項１または２に記載の環状ジペプチドの製造方法。 【請求項４】 前記水溶液は、前記直鎖トリペプチドを０．００１～１０ｇ／Ｌの濃度で含有することを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の環状ジペプチドの製造方法。 【請求項５】 前記直鎖トリペプチドは、タンパク質の加水分解物の一部であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の環状ジペプチドの製造方法。」 第３　申立理由の概要及び提出した証拠 １　申立理由の概要 申立人は、甲第１～５号証を提出し、本件特許は、以下の理由１～４により、取り消されるべきものである旨主張している。 （１）申立理由１（甲第１号証に基づく新規性・進歩性） 本件特許発明１～３及び５は、甲第１号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するものであり、同法第１１３条第２号に該当する。 本件特許発明１～５は、甲第１号証に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反するものであり、同法第１１３条第２号に該当する。 （２）申立理由２（甲第１号証及び甲第４号証に基づく進歩性） 本件特許発明１～５は、甲第１号証に記載された発明と甲第４号証に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反するものであり、同法第１１３条第２号に該当する。 （３）申立理由３（甲第２号証に基づく新規性・進歩性） 本件特許発明１～５は、甲第２号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するものであり、同法第１１３条第２号に該当する。 本件特許発明１～５は、甲第２号証に記載された発明から当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反するものであり、同法第１１３条第２号に該当する。 （４）申立理由４（サポート要件） 本件特許発明１～５は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載した範囲を超えるものであるから、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしておらず、同法第１１３条第４号に該当する。 ２　証拠方法 （１）甲第１号証：特開２０１４－１２５４２７号公報 （２）甲第２号証：国際公開第２０１０／１２５９１０号 （３）甲第３号証：実験報告書（２０２１年７月１日作成、作成者不明） 甲第３号証の２：分析・試験報告書（２０２０年７月３０日作成、株式会社住化分析センター　大阪ラボラトリー、試験責任者　池　佳代子） （４）甲第４号証：国際公開第２０１４／０１７４７４号 （５）甲第５号証：国際公開第２０１４／１７５００１号 （以下、「甲第１号証」ないし「甲第５号証」をそれぞれ「甲１」ないし「甲５」という。） 第４　甲号証の記載事項 甲１～甲５には、それぞれ以下の記載がある。英語の文献は、日本語訳文を記載する。 １　甲１ （１－１） 「【特許請求の範囲】 【請求項１】 少なくとも1個のプロリンまたはヒドロキシプロリンを構成成分として含む、直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチドの少なくとも１種を含有する水溶液を加熱して、少なくとも1個のプロリンまたはヒドロキシプロリンを構成成分として含む環状ジペプチドを得ることを含む、環状ジペプチドの製造方法。 【請求項２】 前記加熱の温度が50℃以上の温度である請求項1に記載の製造方法。 【請求項３】 前記加熱の温度が70℃以上、150℃以下の温度である請求項1に記載の製造方法。 【請求項４】 前記直鎖ジペプチドまたは直鎖トリペプチドを含有する水溶液は、pHが2以上、10未満の範囲である請求項1～3のいずれか1項に記載の製造方法。 【請求項５】 前記直鎖ジペプチドが、X-Pro、X-Hyp、Pro-Y、またはHyp-Yで表されるジペプチドであり、かつ前記環状ジペプチドが、それぞれシクロ（X-Pro）、シクロ（X-Hyp）、シクロ（Pro-Y）、またはシクロ（Hyp-Y）であり、前記XおよびYはアルギニン、リシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、アラニン、グリシン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、トリプトファン、システイン、ヒドロキシプロリンおよびヒドロキシリシンから成る群から選ばれる1種のアミノ酸である、請求項1～4のいずれか1項に記載の製造方法。 【請求項６】 前記直鎖トリペプチドが、X-Y-Pro、X-Pro-Z、Pro-Y-Z、X-Y-Hyp、X-Hyp-ZまたはHyp-Y-Zで表されるトリペプチドであり、かつ前記環状ジペプチドが、それぞれシクロ(X-Pro)、シクロ(Pro-Y)、シクロ(X-Hyp)またはシクロ(Hyp-Y)であり、前記X、YおよびZは、独立に、アルギニン、リシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、アラニン、グリシン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、トリプトファン、システイン、ヒドロキシプロリンおよびヒドロキシリシンから成る群から選ばれる1種のアミノ酸である、請求項1～4のいずれか1項に記載の製造方法。 【請求項７】 前記直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチドの少なくとも１種を含有する水溶液が、タンパク質の加水分解物の一部の成分として、前記直鎖ジペプチドまたは直鎖トリペプチドを含有する水溶液である、請求項1～6のいずれか1項に記載の製造方法。 【請求項８】 前記直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチドの少なくとも１種を含有する水溶液は、有機溶媒を含有しない、請求項1～7のいずれか1項に記載の製造方法。 【請求項９】 グリシンおよび少なくとも1個のプロリンまたはヒドロキシプロリンを構成成分として含む、直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチドの少なくとも１種を固相で加熱して、環状ジペプチドを得ることを含む、環状ジペプチドの製造方法。 【請求項１０】 前記直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチドは、グリシルプロリン(Gly-Pro)、プロリルグリシン(Pro-Gly)、グリシルヒドロキシプロリン(Gly-Hyp)またはヒドロキシプロリルグリシン(Hyp-Gly)の配列を含む請求項9に記載の製造方法。」 （１－２） 「【００２３】 前記加熱の温度は、直鎖ジペプチドまたは直鎖トリペプチドが脱水・環化反応を生じる温度であればよく、例えば、50℃以上の温度であることができる。加熱温度は高いほど、短い時間で脱水・環化反応を完了できるため、60℃以上であることが好ましく、70℃以上であることがより好ましい。一方、加熱温度が100℃を超える条件では、加圧下での加熱が必要となり、加圧の圧力が高くなればなるほど、耐圧性の高い装置が必要となることから、加熱の上限温度は150℃以下であり、好ましくは140℃以下である。より好ましい加熱温度は80℃～100℃である。 【００２４】 加熱時の圧力は0.5 MPa以下であることが好ましく、より好ましくは、0.1MPa～0.2MPaの範囲である。 【００２５】 直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチドの少なくとも１種を含有する水溶液は、pHを事前に調整しておくことが高い収率を得るという観点から好ましい。上記水溶液のpHは、2以上、10未満の範囲であることが好ましく、2～9の範囲にあることがより好ましく、6～8がより好ましい。水溶液のpH調整は、例えば、適当なpH緩衝剤を併用することで調整することができる。また、直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチド自体が水溶液中で示すpHが上記範囲であれば、特にpH緩衝剤を併用することなくそのままのpHで反応させることもできる。あるいは、直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチド並びに共存する他のアミノ酸等(例えば、タンパク質の加水分解物の場合)が、全体として示すpHが上記範囲である場合にも、特にpH緩衝剤を併用することなくそのままのpHで反応させることもできる。 【００２６】 加熱時間は、環状ジペプチドの収率等を考慮して適宜決定でき、例えば、2時間～72時間の範囲であることができる。一般的傾向として、反応温度が高いほど、より短時間で高い収率を得ることができる。例えば、加熱温度は80℃～100℃である場合、時間は、12～36時間の範囲とすることができる。但し、これに限定される意図ではない。」 （１－３） 「【００４７】 ＜実施例5＞ 直鎖トリペプチド、グリシルプロリルアラニン(Gly-Pro-Ala) (SIGMA社製) 2.43 mgを、0.1 Mリン酸緩衝液(pH 8)100μlに溶解し、95℃で18時間インキュベートした。得られた生成物を逆相クロマトグラフィーにより分析した。分析の結果、Gly-Pro-Alaを含む溶液からシクログリシルプロリンが生成し、収率は90%以上であった。 【００４８】 ＜実施例6＞ 直鎖トリペプチド、グリシルプロリル-4-ヒドロキシ-プロリン(Gly-Pro-Hyp) (Bachem社製) 2.85 mgを、0.1 Mリン酸緩衝液(pH 8)100μlに溶解し、80℃で48 時間インキュベートした。得られた生成物を逆相クロマトグラフィーにより分析した。分析の結果、Gly-Pro-Hypを含む溶液からシクログリシルプロリンが生成し、収率は80%以上であった。 【００４９】 ＜実施例7＞ 直鎖ペプチド原料として、コラーゲン分解物である直鎖トリペプチドを15%以上含有する、HACP(ゼライス社製)を用いた。HACP 100 mgを純水900μlに溶解し、を60℃で72時間インキュベートした。得られた生成物をサイズ排除クロマトグラフィーにより分析した。分析の結果、HACPの18%含まれていたトリペプチドのうち12%が環化・脱離し、環状ジペプチドシクロ(Gly-Pro)が生成した。」 （１－４） 「【００５４】 ＜実施例１２＞ ・・・ 【００５６】 (1-2)トリペプチド試料X-Y-Zを濃度0.1mol/Lとなるようにリン酸緩衝液(pH8) 0.1mol/Lに溶解し、得られた水溶液を90℃で24hrインキュベートした。環状ジペプチド収率を実施例1と同様に求めて、「水溶液中収率」として表2に示す。 (2-2)固相加熱：トリペプチド試料X-Y-Z粉末を180℃で15分間加熱した。環状ジペプチド収率を実施例11と同様に求めて「固相加熱収率」として表2に示す。 【００５７】 」 ２　甲２ （２－１） 「［００５３］ （実施例１）本発明のコラーゲンペプチド組成物の調製（１） 脱灰処理をしたテラピアの鱗を8倍量の水に投入し、硫酸を加えてｐＨ2.0に調整し、3時間保持することによって酸処理を行い、その後、水洗して過剰な酸を除去した。酸処理後の鱗に温水を投入し、温度が40～90℃の間で撹拌しながら段階的にゼラチン液を採取し、精製、殺菌、乾燥することによって、魚鱗ゼラチンを調製した。調製された魚鱗ゼラチン1.0kgを75℃の温水2.0kgに溶解した。 ［００５４］ 得られたゼラチン溶液に、ゼラチン1kgに対して精製パパイン（商品名：三菱化学フーズ社製）（比活性：820U/g）20ｇを添加し、ｐＨを5.5に調整して60℃にて2時間酵素反応を行った。反応終了後、溶液を85℃以上に10分間加熱して酵素を失活させ、微粉活性炭20gを添加し、ろ布ろ過、メンブレンフィルターを用いた精密ろ過を行った後、噴霧乾燥して粉末状のコラーゲンペプチド組成物１を得た。」 ３　甲３ （３－１） 「 」 ４　甲４ （４－１） 「請求の範囲 ［請求項１］ コラーゲンおよび／またはゼラチン溶液にショウガ根茎由来酵素を添加して分解し、Ｘ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（式中、Ｘは、Ｇｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示す。）で示されるペプチドを含むペプチド組成物を生成することを特徴とする、コラーゲンペプチド組成物の製造方法。 ［請求項２］ ショウガ根茎の乾燥粉砕物を、前記ショウガ根茎由来酵素として使用することを特徴とする、請求項１記載のコラーゲンペプチド組成物の製造方法。 ［請求項３］ 前記ショウガ根茎由来酵素と共にグルタチオン含有酵母エキスを０．００５～０．５w/v％の範囲で添加し、および／またはｐＨ４．０～６．０の範囲に調整して反応させることを特徴とする、請求項１または２記載のコラーゲンペプチド組成物の製造方法。 ［請求項４］ 前記ペプチド組成物に含まれる前記式で示されるペプチドの含有量が、前記コラーゲンおよび／またはゼラチンの０．０１モル％以上であることを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載のコラーゲンペプチド組成物の製造方法。 ［請求項５］ 更に、Ｘ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（式中、Ｘは、Ｇｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示す。）で示されるペプチドを含むことを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載のコラーゲンペプチド組成物の製造方法。 ［請求項６］ 請求項１～５のいずれかに記載の製造方法で得られるコラーゲンペプチド組成物を含有するＤＰＰ－４阻害剤。 ［請求項７］ 請求項１～５のいずれかに記載の製造方法で得られるコラーゲンペプチド組成物を含有する血糖値上昇抑制剤。」 （４－２） 「［００１４］ すなわち本発明は、コラーゲンおよび／またはゼラチン溶液にショウガ根茎由来酵素を添加して分解し、Ｘ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（式中、Ｘは、Ｇｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示す。）で示されるペプチドを含むペプチド組成物を生成することを特徴とする、コラーゲンペプチド組成物の製造方法を提供するものである。 ［００１５］ また本発明は、ショウガ根茎の乾燥粉砕物を、前記ショウガ根茎由来酵素として使用することを特徴とする、上記コラーゲンペプチド組成物の製造方法を提供するものである。 ［００１６］ また本発明は、前記ショウガ根茎由来酵素と共にグルタチオン含有酵母エキスを０．００５～０．５w/v％の範囲で添加し、および／またはｐＨ４．０～６．０の範囲に調整して反応させることを特徴とする、上記コラーゲンペプチド組成物の製造方法を提供するものである。 ［００１７］ また本発明は、前記ペプチド組成物に含まれる前記式で示されるペプチドの含有量が、前記コラーゲンおよび／またはゼラチンの０．０１モル％以上であることを特徴とする、上記コラーゲンペプチド組成物の製造方法を提供するものである。 ［００１８］ また本発明は、更に、Ｘ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（式中、Ｘは、Ｇｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示す。）で示されるペプチドを含むことを特徴とする、コラーゲンペプチド組成物の製造方法を提供するものである。」 ５　甲５ （５－１） 「［００３０］ 比較例２５ コラーゲンペプチド混合物「ＨＡＣＰ（豚由来）」（ゼライス社製）。 ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析したところ、本コラーゲンペプチド混合物には以下のペプチドがそれぞれ含まれていた。 ＧＰ：３５９ｐｐｍ，ＰＡＧ：７６１ｐｐｍ，ＰＯＧ：１４ｐｐｍ，ＥＯ：２７１ｐｐｍ，ＡＯＧ：２５ｐｐｍ，ＥＯＧ：不検出，ＯＧ：７５ｐｐｍ，ＳＯＧ：不検出，ＦＯ：不検出。」 （５－２） 「［００２４］ 以下、本発明を実施例、比較例、試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 実施例１～１１ 前記のペプチド固相合成法を用いて、以下のペプチドを合成した。 （実施例１）　（Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ）５ ［（ＰＯＧ）５］ （実施例２）　（Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ）２ ［（ＰＯＧ）２］ （実施例３）　Ｇｌｙ－Ｐｒｏ［ＧＰ］ （実施例４）　Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｇｌｙ［ＰＡＧ］ （実施例５）　Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ［ＰＯＧ］ （実施例６）　Ｇｌｕ－Ｈｙｐ［ＥＯ］ （実施例７）　Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ［ＡＯＧ］ （実施例８）　Ｇｌｕ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ［ＥＯＧ］ （実施例９）　Ｈｙｐ－Ｇｌｙ［ＯＧ］ （実施例１０）　Ｓｅｒ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ［ＳＯＧ］ （実施例１１）　Ｐｈｅ－Ｈｙｐ［ＦＯ］」 第５　判断 １　申立理由１（甲１に基づく新規性・進歩性） （１）本件特許発明１について ア　甲１発明 上記第４の（１－１）～（１－４）（特に請求項１、請求項６、【００２３】）より、甲１には、 「少なくとも1個のプロリンまたはヒドロキシプロリンを構成成分として含む、直鎖ジペプチドおよび直鎖トリペプチドの少なくとも１種を含有する水溶液を50℃以上140℃以下で加熱して、少なくとも1個のプロリンまたはヒドロキシプロリンを構成成分として含む環状ジペプチドを得ることを含む、環状ジペプチドの製造方法であって、 前記直鎖トリペプチドが、X-Y-Pro、X-Pro-Z、Pro-Y-Z、X-Y-Hyp、X-Hyp-ZまたはHyp-Y-Zで表されるトリペプチドであり、かつ前記環状ジペプチドが、それぞれシクロ(X-Pro)、シクロ(Pro-Y)、シクロ(X-Hyp)またはシクロ(Hyp-Y)であり、前記X、YおよびZは、独立に、アルギニン、リシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、アラニン、グリシン、プロリン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、トリプトファン、システイン、ヒドロキシプロリンおよびヒドロキシリシンから成る群から選ばれる1種のアミノ酸である、前記製造方法。」 に係る発明が記載されている（以下、上記括弧内を「甲１発明」という）。 イ　本件特許発明１と甲１発明との対比 本件特許発明１と甲１発明とを対比すると、両者は、「少なくとも１個のプロリンまたはヒドロキシプロリンを構成成分とする直鎖トリペプチドを水溶液中で５０～１４０℃で加熱することによる、当該直鎖トリペプチドのＮ末と２番目のアミノ酸から構成される環状ジペプチドの製造方法。」である点で一致し、以下の点で相違する。 （相違点１） 原料の、少なくとも１個のプロリンまたはヒドロキシプロリンを構成成分とする直鎖トリペプチドが、本件特許発明１では、「Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）」に特定され、結果として、その生成物である環状ジペプチドも、「シクロ（Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ）（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）」に特定されている点。 ウ　新規性について 甲１において具体的に、直鎖トリペプチドを用いて環状ジペプチドを製造した例は、 Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｌａからシクロ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を製造したもの（実施例５）、 Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐからシクロ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を製造したもの（実施例６）、 コラーゲン分解物である直鎖トリペプチドを１５％以上含有するものからシクロ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を製造したもの（実施例７）、 Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｌａ、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏを固相反応で加熱して環状ジペプチドを製造したもの（実施例１２の【００５６】～【００５７】）のみである。 これらは、原料の直鎖トリペプチドのＣ末がＧｌｙではない点、及び、原料の直鎖トリペプチド及び生成物である環状ジペプチドのＮ末が本件特許発明では除外されているＧｌｙである点で、本件特許発明１とは異なるものである。 そして本件特許明細書の実施例５、図６では、本件特許発明の直鎖トリペプチドと、甲１の実施例５や実施例１２の直鎖トリペプチド（Ｃ末がＧｌｙではなくＡｌａ、Ｎ末が本件特許発明では除かれているＧｌｙ）を用いた場合の環状ジペプチドの生成量を対比しており、本件特許発明の直鎖トリペプチドを用いた方が環状ジペプチドの生成量が相当程度大きく、優れていることが認められる。 また本件特許明細書の実施例６、図７の番号１４では、本件特許発明の直鎖トリペプチド（番号１～９）と、甲１の実施例６、実施例１２の直鎖トリペプチド（Ｃ末がＧｌｙではなくＨｙｐ、Ｎ末が本件特許発明では除かれているＧｌｙ）を用いた場合の残存原料を対比しており、本件特許発明の直鎖トリペプチドを用いた方が環状ジペプチドの残存原料が相当程度少なく、すなわち環状ジペプチドの生成量が大きく、優れていることが認められる。 さらに甲１の実施例７では、シクロ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を製造したことが記載されているところ、その原料の直鎖トリペプチドはＮ末がＧｌｙ、２番目がＰｒｏであることが認められるが、本件特許明細書の実施例６、図７の番号１１～１５では、そのようなＮ末にＧｌｙ－Ｐｒｏを有する種々の直鎖トリペプチドのいずれもが、本件特許発明の直鎖トリペプチド（番号１～９）を用いたときよりも残存原料が相当程度大きい、すなわち環状ジペプチドの生成量が小さく、劣ることが認められる。 加えて、直鎖トリペプチドのＣ末を本件特許発明と同じＧｌｙとしても、Ｎ末を本件特許発明で除かれているＰｒｏとすると、残存原料が本件特許発明の環状ジペプチドを用いたときよりも相当程度大きい、すなわち環状ジペプチドの生成量が小さく、劣ることが認められる（本件特許明細書の図７の番号１６）。 これらのことを踏まえると、甲１には、その請求項６などに、本件特許発明の直鎖トリペプチドも含まれる包括的なトリペプチドが挙げられていても、具体的には、本件特許発明の特定の直鎖トリペプチドについてなんら記載されておらず、また本件特許発明は、本件特許明細書に記載の種々の対比実験により、特に環状ジペプチドの生産量が大きく、優れていることが確認された製造方法のみをその特許請求の範囲に記載したものと認められるから、本件特許発明１は甲１に実質的には記載されておらず、新規性を有すると解される。 エ　進歩性について 本件特許発明１は、上記ウで述べたとおり、特に優れた効果を奏する態様の製造方法のみにその特許請求の範囲が限定されているものであるから、甲１発明、甲１の記載及び本件出願時の技術常識を考慮しても、当業者が容易に発明をすることができないものであり、進歩性を有すると解される。 オ　申立人の主張について （ア）甲１実施例７のＨＡＣＰを用いる場合について 申立人は、 「甲１実施例７は、コラーゲンペプチド混合物「ＨＡＣＰ（ゼライス社製）」から環状ジペプチドを製造するものであるが、甲５の［００３０］比較例２５において、ＬＣ－ＭＡ／ＭＳで分析した結果、「ＨＡＣＰ（豚由来）」（ゼライス社製）」のコラーゲンペプチドにＡｌａ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（ＡＯＧ）が２５ｐｐｍ含まれているから、当該甲１実施例７は、本件特許発明と同一である」旨、 主張する。 しかしながら、甲１実施例７には、環状ジペプチドとしてシクロ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）が製造されたことが記載されているのみであるから、反応してもシクロ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）にはなり得ないＡｌａ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙが、甲１実施例７の原料に含まれていたか否かは不明であり、また環状ジペプチドとしてシクロ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）が製造されたことが記載されているだけの甲１実施例７から、シクロ（Ａｌａ－Ｈｙｐ）が製造される本件特許発明の製造方法の反応が生じたと断じることはできないから、甲５の記載を参酌しても甲１に本件特許発明の製造方法が記載されているということはできない。 （イ）甲１に本件特許発明の実施例がないことについて 申立人は、 「甲１に本件特許発明の実施例がなくても、【００２７】に直鎖トリペプチドから環状ジペプチドが製造される反応機序の説明があり、請求項６や１０には、本件特許発明の態様を含むものが記載されているから、甲１に本件特許発明は記載されており、選択発明を構成するものでもなく新規性、進歩性を有しない」旨、 主張する。 しかしながら甲１は、その実施例７に示されるとおり、種々のペプチドを含み得る態様であるコラーゲン分解物を用いたときでさえも、製造物として記載がされているものはシクロ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）のみであって、甲１【００２７】の反応機序を考慮しても、これは本件特許発明には該当しない直鎖トリペプチド（Ｎ末がＧｌｙ－Ｐｒｏ）を用いたときにしか製造できないものである。 加えて、甲１のいずれの箇所をみても直鎖トリペプチドとして具体的に記載されているものは、本件特許発明には該当しないＧｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｌａ、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ、Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏのみであって、これらを用いる製造方法は、上記ウにおいて示したとおり、いずれも本件特許発明よりも相当程度効果の劣るものである。 そうすると、本件特許明細書に特に優れた効果を奏することが具体的に記載されているものに限定されている本件特許発明の態様が、甲１に記載されているとか、選択発明を構成し得ないものである、などということはできないと解する。 （ウ）申立人の主張に対するまとめ したがって、上記申立人の主張（ア）、（イ）は、いずれも採用できない。 （２）本件特許発明２～５について 上記（１）ウ～オに示したとおり、本件特許発明１は、甲１に記載された発明ということはできず、また、甲１発明、甲１の記載及び本件出願時の技術常識を考慮しても、当業者が容易に発明をすることができないものであるから、本件特許発明１をさらに限定した発明である本件特許発明２～５も、同様に、甲１に記載された発明ということはできず、また、甲１発明、甲１の記載及び本件出願時の技術常識を考慮しても、当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。 （３）小括 よって、申立理由１には理由がない。 ２　申立理由２（甲１及び甲４に基づく進歩性） 申立人は、 「甲１発明に甲４に記載の事項を適用することにより、本件特許発明は進歩性を有しない」旨、 主張するので検討する。 甲４には、確かにコラーゲン及び／又はゼラチン溶液にショウガ根由来酵素を添加し、Ｘ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）で示される直鎖トリペプチドを含む組成物が記載されている（上記（４－１）、（４－２））。 しかしながら甲４は、そのようなトリペプチド組成物をそのまま用いることによりＤＤＰ－４阻害剤や血糖値上昇抑制剤に用いるものであり（請求の範囲、特に請求項６、７）、それを環状化してジペプチドを製造することなどについては記載も示唆もなく、また環状化してジペプチドとすれば、トリペプチドが有していた薬理効果が失われる可能性があることを考慮すると、甲１発明の原料のトリペプチド組成物として、そのままの状態であることが求められる甲４記載の直鎖トリペプチド組成物を用いることなどを、当業者は想到し得ないと解される。 したがって本件特許発明１～５は、甲１、甲４の記載及び本件出願時の技術常識を考慮しても、当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。 したがって、申立理由２には理由がない。 ３　申立理由３（甲２に基づく新規性・進歩性）について （１）本件特許発明１ ア　甲２発明 上記第４の２の（２－１）から、甲２には、 「脱灰処理をしたテラピアの鱗を8倍量の水に投入し、硫酸を加えてｐＨ2.0に調整し、3時間保持することによって酸処理を行い、その後、水洗して過剰な酸を除去した酸処理後の鱗に温水を投入し、温度が40～90℃の間で撹拌しながら段階的にゼラチン液を採取し、精製、殺菌、乾燥することによって調製された魚鱗ゼラチン1.0kgを75℃の温水2.0kgに溶解して得られたゼラチン溶液に、ゼラチン1kgに対して精製パパイン（商品名：三菱化学フーズ社製）（比活性：820U/g）20ｇを添加し、ｐＨを5.5に調整して60℃にて2時間酵素反応を行い、酵素反応終了後、溶液を85℃以上に10分間加熱して酵素を失活させ、微粉活性炭20gを添加し、ろ布ろ過、メンブレンフィルターを用いた精密ろ過を行った後、噴霧乾燥して粉末状のコラーゲンペプチド組成物を得る方法」 に係る発明が記載されている（以下、上記括弧内を「甲２発明」という）。 イ　本件特許発明１と甲２発明との対比 本件特許発明１の直鎖トリペプチドの供給源として、酵素処理を行ったゼラチンの加水分解物も含まれるから（本件特許発明５、本件特許明細書の【００３５】等）、本件特許発明１と甲２発明とを対比すると、両者は、「酵素処理を行ったゼラチンの加水分解物を８５℃以上で加熱する方法」である点で一致し、以下の点で相違する。 （相違点２） 本件特許発明１は、加熱により、特定の直鎖トリペプチドから特定の環状ジペプチドを製造する方法の発明であるが、甲２発明は、加熱により、酵素を失活させることが記載されているのみである点。 （相違点３） 本件特許発明１は、加熱の対象が「Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）」であり、加熱後の生産物が「シクロ（Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ）（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）で示される環状ジペプチド」であるのに対し、甲２発明では加熱の対象が酵素処理を行ったゼラチン加水分解物であり、加熱後の状態は酵素が失活したことのほかは不明である点。 ウ　新規性について 本件特許発明１と甲２発明は、イで記載した相違点２、３の点で相違するので、本件特許発明１は新規性を有する。 エ　進歩性について 甲２発明では、加熱は酵素失活のために行われているのであるから、甲２発明及び甲２の記載をみても、当業者は、加熱により直鎖トリペプチドを原料として環状ジペプチドを製造することを想到できないと認められる（相違点２）。また、その原料の直鎖トリペプチドとして本件特許発明１に記載の特定のものを用いることなども想到し得ないと認められる（相違点３）。 したがって、本件特許発明１は、甲２発明、甲２の記載及び本件出願時の技術常識を考慮しても、当業者が容易に発明をすることができないものであり、進歩性を有すると解される。 オ　申立人の主張について 申立人は、 「本件特許の出願時点で、コラーゲンやゼラチンを含む水溶液に対し、酵素処理、加水分解、加熱処理等を施すことによりペプチド組成物を調製することが広く行われ、そのようにして調製されたペプチド組成物に環状ジペプチドが含まれることが周知であり、甲２の実施例１は、甲３の実験報告書の記載を踏まえると、上記甲２発明における酵素失活のための加熱処理前後の組成物には、Ａｌａ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（ＡＯＧ）、シクロ（Ａｌａ－Ｈｙｐ）（ｃＡＯ）、Ｌｅｕ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（ＬＯＧ）及びシクロ（Ｌｅｕ－Ｈｙｐ）（ｃＬＯ）が含まれ、加熱処理の前後でＡＯＧとＬＯＧが減り、ｃＡＯとｃＬＯが増えたから、加熱によってＡＯＧがｃＡＯに、また、ＬＯＧがｃＬＯとなる製造反応が生じていて、これは本件特許発明と同じであるから、新規性を有しない旨を主張し、また、甲２には甲３のようなことが具体的に記載されていないとしても、追試をすれば甲３のようにそのような反応が生じていることを理解できるので当業者が容易に想到し得た」旨、 主張する。 しかしながら、甲３実験報告書のＡＯＧ、ＬＯＧ、ｃＡＯ及びｃＬＯに係る記載は、甲２になんらの記載もない事項であるから、そのような事項を含めて甲２発明を認定したり、それらを甲２に記載された事項として本件特許発明の新規性を否定することなどはできないと解される。 また甲２の加熱処理は、上述のとおり、ゼラチンの加水分解のために添加したパパイン酵素の失活のために行われているのであり、そのような酵素失活に係る加熱処理の記載から、対象も反応も異なる、直鎖トリペプチドを原料として環状ジペプチドを製造する方法に想到することは当業者であっても困難であると解される。 申立人は、追試をすれば甲３記載の事項を当業者は理解する旨も主張するが、甲２発明における加熱はパパイン酵素の失活であるから、甲３記載の観点で追試をすること自体、当業者が想到し得ないことと解される。 したがって、上記申立人の主張は、採用できない。 （２）本件特許発明２～５について 上記（１）ウ～オに示したとおり、本件特許発明１は、甲２に記載された発明ということはできず、また、甲２発明、甲２の記載及び本件出願時の技術常識を考慮しても、当業者が容易に発明をすることができないものであるから、本件特許発明１をさらに限定した発明である本件特許発明２～５も、同様に、甲２に記載された発明ということはできず、また、甲２発明、甲２の記載及び本件出願時の技術常識を考慮しても、当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。 （３）小括 したがって、申立理由３には理由がない。 ４　申立理由４（サポート要件） （１）申立人の主張 申立人は、本件特許発明１～５について、 「・加熱温度として、１００℃を超える温度で加熱することを含む点で、本件特許明細書に記載の範囲 （４０～１００℃で加熱）を超えるものであり、 ・加熱時間として、３時間を超える時間で加熱することを含む点で、本件特許明細書に記載の範囲（５分～３時間）を超えるものであり、 ・液性として、水溶液のｐＨが２以上４未満および８．６を超え１０以下である範囲を含む点で、本件特許明細書に記載の範囲（ｐＨ４～８．６）を超えるものであり、 ・製造時の圧力として、０．１ＭＰａより高圧であることを含む点で、本件特許明細書に記載の範囲（０．１ＭＰａ）を超えるものであり、 ・直鎖トリペプチドの濃度として、０．１ｇ／Ｌ未満の濃度で含有する水溶液を含む点で、本件特許明細書に記載の範囲（０．１ｇ／Ｌ以上）を超えるものであり、 ・タンパク質の加水分解物が、コラーゲン及び／又はゼラチンをコラゲナーゼ又はショウガ根茎由来酵素で分解することにより得たもの以外を含む点で、本件特許明細書に記載の範囲を超えるものであるとして、 本件特許発明は、発明の詳細な説明に記載した範囲を超えるものであるから、特許法第３６条第１項第１号の規定に違反して特許されたものである」旨、主張する。 （２）判断 本件特許発明、及び、本件特許明細書【００１２】の記載を踏まえると、本件特許発明の解決しようとする課題は、「直鎖トリペプチドから効率的にシクロ（Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ）（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）で示される環状ジペプチドを製造する方法を提供すること」であると認める。 本件特許明細書には、上記課題を解決するための手段として、原料として用いる直鎖トリペプチドの種類や、加熱温度・時間、液性、圧力、直鎖トリペプチドの濃度等の反応条件、得られる生成物の種類等が【００２１】～【００３３】において説明されている。 そして、【００３４】～【００４４】の実施例では、本件特許発明に係る環状ジペプチドを、実際に種々の直鎖トリペプチドから直接効率的に製造できたことが確認されている。 そうすると、これらの記載によれば、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、本件特許発明の製造方法により、上記の本件特許発明の解決すべき課題を解決できることが、実施例を含め具体的な説明をもって記載されていることが認められる。 そうすると、本件特許明細書の発明の詳細の説明には、本件特許発明が記載されているといえ、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たすものと認められる。 （３）申立人の主張について 申立人は、（１）で述べたとおり、加熱温度・時間、液性、圧力、直鎖トリペプチドの濃度について、本件特許明細書に最適であることが記載されている範囲を超えて本件特許発明が記載されている旨を主張しているが、本件特許発明に記載がされているこれらの要素の値は、すべて本件特許明細書の【００２６】～【００３１】に採り得る値として挙げられているものであり、加えて、これらの反応条件などは、所望の環状ジペプチドを効率的に製造するという目的を達成し得る範囲で当業者が適宜調整するものにすぎない。 なお実際、図３に液性を変えた場合（実施例２）、図４に加熱温度を変えた場合（実施例３）、図５に加熱時間による生成物の量の確認（実施例４）を行っており、また、圧力と温度は一方を上げれば片方を下げることができるものであるから、これらの実施例で示される傾向も踏まえながら、反応条件は適宜所望の効率の程度に調整することも可能であると認められる。 申立人は、タンパク質の加水分解物についても、コラーゲン及び／又はゼラチンをコラゲナーゼ又はショウガ根茎由来酵素で分解することにより得たもの以外は明細書に記載がされていない旨、主張するが、本件特許明細書の記載に基づくと、Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ－Ｇｌｙ（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）の直鎖トリペプチドを一定程度含むものであれば、シクロ（Ｘ－Ｐｒｏ／Ｈｙｐ）（式中、ＸはＧｌｙ、ＨｙｐおよびＰｒｏ以外のアミノ酸残基を示し、Ｐｒｏ／ＨｙｐはＰｒｏまたはＨｙｐを示す。）で示される環状ジペプチドを生産物として製造する本件特許発明の製造方法を行うことができると認められるので、タンパク質の加水分解物を限定すべきであるとする申立人の主張も採用できない。 （４）小括 したがって、本件特許の請求項１～５に記載された発明は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されたものであると認められ、申立理由４には理由がない。 第６　むすび 以上のとおりであるから、特許異議の申立の理由及び証拠によっては、本件請求項１～５に係る特許を取り消すことはできない。 また、他に本件請求項１～５に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、特許法第１１４条第４項の規定により、本件請求項１～５に係る特許について、結論のとおり決定する。