2023-700831

特許第７２２２３４７号発明「可溶性タンパク質に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

結 論 特許第７２２２３４７号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１～１１、１３～１４〕、１２、１５について訂正することを認める。 特許第７２２２３４７号の請求項１～７、９～１０、１２～１５に係る特許を維持する。 特許第７２２２３４７号の請求項８、１１に係る特許についての特許異議の申立てを却下する。

理 由 第１ 手続の経緯及び証拠方法 １．手続の経緯 特許第７２２２３４７号（請求項の数１５。以下、「本件特許」という。）は、平成３０年４月２７日（優先権主張 平成２９年４月２８日）に国際出願（特願２０１９－５１４６９１号）され、令和５年２月７日に特許権の設定登録がされたものである（特許掲載公報の発行日は、令和５年２月１５日である。）。 その後、本件特許の請求項１～１５に係る特許に対して、令和５年８月１１日に特許異議申立人である鈴木 憲治（以下、「申立人 鈴木」という。）から、令和５年８月１４日に特許異議申立人である福井 隆一（以下、「申立人 福井」という。）から、令和５年８月１５日に特許異議申立人である小宮山 侑生（以下、「申立人 小宮山」という。）から、それぞれ特許異議の申立てがなされた。 手続の経緯は以下のとおりである。 令和５年８月１１日 特許異議申立書の提出（申立人 鈴木） 令和５年８月１４日 特許異議申立書の提出（申立人 福井） 令和５年８月１５日 特許異議申立書の提出（申立人 小宮山） 令和５年１２月６日付け 取消理由通知書 令和６年２月８日 訂正請求書、意見書の提出（特許権者） 令和６年２月２２日付け 通知書（申立人宛） 令和６年３月２９日 意見書（申立人 鈴木）の差出 令和６年３月２９日 意見書（申立人 福井）の提出 令和６年３月２９日 意見書（申立人 小宮山）の提出 ２．証拠方法 各申立人が提出した証拠方法は、それぞれ以下のとおりである。以下では、便宜上、申立人 鈴木が提出した甲第○号証、参考資料○を、甲第Ａ－○号証、参考Ａ－○といい、申立人 福井が提出した甲第○号証を、甲第Ｂ－○号証といい、申立人 小宮山が提出した甲第○号証、参考資料○－○、参考文献○を、甲第Ｃ－○号証、参考Ｃ－○－○、参考Ｃ－○という。 （１） 申立人 鈴木の証拠方法 申立人 鈴木は、異議申立書（「申立書Ａ」という。）とともに甲第Ａ－１号証～甲第Ａ－１２号証を提出し、令和６年３月２９日差出の意見書とともに参考Ａ－１～参考Ａ－３を提出した。 甲第Ａ－１号証：Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３２巻４号，１８６－１９７ページ（公開日２０１４年４月）及び抄訳文 甲第Ａ－２号証：特表２００５－５１４４３０号公報 甲第Ａ－３号証：国際公開第２０１７／１０６６４３号（翻訳文として特表２０１９－５０２６８４号公報を添付） 甲第Ａ－４号証：生物物理化学，１３巻３号，１７７－１８０ページ（公開日１９６８年） 甲第Ａ－５号証：ＨＹＢＲＩＤＯＭＡ，７巻５号，４５３－４５６ページ（公開日１９８８年）及び抄訳文 甲第Ａ－６号証：生化学辞典（第４版第４刷），株式会社 東京化学同人，１２２２－１２２５ページ（公開日２０１５年） 甲第Ａ－７号証：欧州特許第１７５７３１１号明細書（公開日２００９年）及び抄訳文 甲第Ａ－８号証：ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１０４巻，１８６６－１８８４ページ（公開日２０１５年）及び抄訳文 甲第Ａ－９号証：国際公開第２０１６／１８６２０６号 甲第Ａ－１０号証：Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４巻，２４３６－２４４６ページ（公開日２００５年）及び抄訳文 甲第Ａ－１１号証：ｍＡｂｓ，６巻１号，３４－４５ページ（公開日２０１４年）及び抄訳文 甲第Ａ－１２号証：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２巻，４８３５－４８３６ページ及びＳｕｐｐｏｒｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（１－１６ページ）（公開日２０００年）及び抄訳文 参考Ａ－１：国際公開第２０１９／２４０２８８号 参考Ａ－２：国際公開第２０２１／１１０８６０号（翻訳文として特表２０２３－５０４８２５号公報を添付） 参考Ａ－３：国際公開第２０２２／０７９０３１号（翻訳文として特表２０２３－５４５８７１号公報を添付） （２） 申立人 福井の証拠方法 申立人 福井は、異議申立書（「申立書Ｂ」という。）とともに甲第Ｂ－１号証～甲第Ｂ－３号証を提出した。 甲第Ｂ－１号証：Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，２巻，１－１３ページ（公開日２０１４年）及び抄訳文 甲第Ｂ－２号証：特表２０１６－５２３９００号公報 甲第Ｂ－３号証：国際公開第２０１６／１８６２０６号［甲第Ａ－９号証と同一］ （３） 申立人 小宮山の証拠方法 申立人 小宮山は、異議申立書（「申立書Ｃ」という。）とともに甲第Ｃ－１号証～甲第Ｃ－３号証及び参考Ｃ－１－１～参考Ｃ－１－７を提出し、令和６年３月２９日提出の意見書とともに参考Ｃ－１～参考Ｃ－３を提出した。 甲第Ｃ－１号証：国際公開第２０１６／１８６２０６号［甲第Ａ－９号証、甲第Ｂ－３号証と同一］ 甲第Ｃ－２号証：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９巻，１４２１－１４２４ページ（公開日２００９年）及び翻訳文 甲第Ｃ－３号証：細胞，４８巻４号，１７２－１７６ページ（公開日２０１６年４月２０日） 参考Ｃ－１－１：特表２００９－５３１３０２号公報 参考Ｃ－１－２：Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，９５５巻，６７－７８ページ（公開日２０１６年１２月２日（インターネットでの公開）） 参考Ｃ－１－３：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０巻，２７６８－２７７９ページ，（公開日１９９８年） 参考Ｃ－１－４：Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３３２巻，８８９－８９９ページ（公開日２００３年） 参考Ｃ－１－５：米国特許出願公開第２００６／０２０５６７０号明細書 参考Ｃ－１－６：国際公開第２００８／０５６３４６号 参考Ｃ－１－７：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１３１巻，１８２０６－１８２０７ページ（公開日２００９年） 参考Ｃ－１：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ，１１４０巻，１２１９８１（公開日２０２０年） 参考Ｃ－２：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．， ５８巻， ５５９２－５５９７ページ（公開日２０１９年） 参考Ｃ－３：参考Ｃ－２（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．， ５８巻， ５５９２－５５９７ページ）のＳｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ［ｏｎｌｉｎｅ］，ｈｔｔｐｓ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ／ａｃｔｉｏｎ／ｄｏｗｎｌｏａｄＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ？ｄｏｉ＝１０．１００２％２Ｆａｎｉｅ．２０１８１４２１５＆ｆｉｌｅ＝ａｎｉｅ２０１８１４２１５－ｓｕｐ－０００１－ｍｉｓｃ＿ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ｐｄｆ（公開日２０１９年） 第２ 訂正の適否 １．訂正事項 令和６年２月８日提出の訂正請求書による訂正（以下、「本件訂正」という。訂正された箇所は、当審において、下線を付した。なお、本件特許の設定登録時の願書に添付した明細書及び図面を「本件明細書」という。）の請求は、特許請求の範囲を、上記訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～１５について請求することを求めるものであり、その内容は、以下のとおりのものである。 （１）訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１の記載中、 「抗体が、連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合している、」を 「抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、かつ 機能性物質が、薬物または標識物質である、」 に訂正する。 （２）訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項２の記載中、 「抗体が、連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、」を 「抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、」 に訂正する。 （３）訂正事項３ 特許請求の範囲の請求項７の記載中、「前記標的領域が、連続する１～３個のアミノ酸残基からなる領域である、」を 「抗体が、抗体に対する親和性物質を含まない、」に訂正する。 （４）訂正事項４ 特許請求の範囲の請求項８を削除する。 （５）訂正事項５ 特許請求の範囲の請求項９の記載中、「前記位置選択性が９０％以上である、請求項１～８のいずれか一項記載の抗体またはその塩。」を 「前記位置選択性が９０％以上である、請求項１～７のいずれか一項記載の抗体またはその塩。」に訂正する。 （６）訂正事項６ 特許請求の範囲の請求項１０の記載中、 「前記抗体が、複数の重鎖を含む抗体であり、 抗体が、複数の重鎖における前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基の位置において機能性物質を有する結果、複数の機能性物質を有する、請求項１、３～９のいずれか一項記載の抗体またはその塩。」を、 「前記抗体が、複数の重鎖を含む抗体であり、 抗体が、複数の重鎖における前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基の位置において機能性物質を有する結果、複数の機能性物質を有する、請求項１、３～７、９のいずれか一項記載の抗体またはその塩。」 に訂正する。 （７）訂正事項７ 特許請求の範囲の請求項１１を削除する。 （８）訂正事項８ 特許請求の範囲の請求項１２の記載中、 「抗体が、連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、 機能性物質が、前記１個以上のリジン残基の側鎖を介して抗体に結合しており、」を 「抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、 機能性物質が、前記１個以上のリジン残基の側鎖を介して抗体に結合しており、 機能性物質が、薬物または標識物質であり、」 に訂正する。 （９）訂正事項９ 特許請求の範囲の請求項１３の記載中、 「前記抗体が、複数の重鎖を含む抗体であり、抗体が、複数の重鎖における前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基の位置において生体直交性官能基を有する結果、複数の生体直交性官能基を有する、請求項２～９のいずれか一項記載の抗体またはその塩。」を、 「前記抗体が、複数の重鎖を含む抗体であり、抗体が、複数の重鎖における前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基の位置において生体直交性官能基を有する結果、複数の生体直交性官能基を有する、請求項２～７、９のいずれか一項記載の抗体またはその塩。」 に訂正する。 （１０）訂正事項１０ 特許請求の範囲の請求項１４の記載中、「生体直交性官能基が、アジド残基、アルデヒド残基、チオール残基、アルケン残基、アルキン残基、ハロゲン残基、テトラジン残基、ニトロン残基、ヒドロキシルアミン残基、ニトリル残基、ヒドラジン残基、ケトン残基、ボロン酸残基、シアノベンゾチアゾール残基、アリル残基、ホスフィン残基、マレイミド残基、ジスルフィド残基、チオエステル基、α－ハロカルボニル残基、イソニトリル残基、シドノン残基、およびセレン残基からなる群より選ばれる１種以上の残基である、請求項２～９、１３のいずれか一項記載の抗体またはその塩。」を、 「生体直交性官能基が、アジド残基、アルデヒド残基、チオール残基、アルケン残基、アルキン残基、ハロゲン残基、テトラジン残基、ニトロン残基、ヒドロキシルアミン残基、ニトリル残基、ヒドラジン残基、ケトン残基、ボロン酸残基、シアノベンゾチアゾール残基、アリル残基、ホスフィン残基、マレイミド残基、ジスルフィド残基、チオエステル基、α－ハロカルボニル残基、イソニトリル残基、シドノン残基、およびセレン残基からなる群より選ばれる１種以上の残基である、請求項２～７、９、１３のいずれか一項記載の抗体またはその塩。」 に訂正する。 （１１）訂正事項１１ 特許請求の範囲の請求項１５の記載中、 「抗体が、連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域中において １個以上のリジン残基を含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において５個以上のリジン残基を含み、 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、」を 「抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中において１個以上のリジン残基を含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において５個以上のリジン残基を含み、 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、」 に訂正する。 ２．一群の請求項について 訂正前の請求項３～１１は、訂正前の請求項１を直接又は間接的に引用する関係にあり、本件訂正の訂正事項１によって、訂正される訂正前の請求項１に連動して、訂正前の請求項３～１１も訂正されるから、訂正前の請求項１、３～１１は、一群の請求項に該当する。 訂正前の請求項３～９、１３、１４は、訂正前の請求項２を直接又は間接的に引用する関係にあり、本件訂正の訂正事項２によって、訂正される訂正前の請求項２に連動して、訂正前の請求項３～９、１３、１４も訂正されるから、訂正前の請求項２～９、１３、１４は、一群の請求項に該当する。 そして、共通の請求項３～９を有する「一群の請求項」である請求項１、３～１１と「一群の請求項」である請求項２～９、１３、１４は、特許法施行規則第４５条の４に規定されるとおり組み合わされて、特許法第１２０条の５第４項に規定する「一群の請求項」を構成する。 請求項１２、１５は他の請求項を引用しないものであって、上記「一群の請求項」には含まれない。 よって、本件訂正は、「一群の請求項」である請求項１～１１、１３～１４と「一群の請求項」でない請求項１２及び請求項１５に対してなされたものである。 ３．訂正の目的の適否、新規事項の有無について （１）訂正事項１ 訂正事項１は、訂正前の請求項８及び１１、並びに、本件明細書の【００１０】、【００３７】、図１－３、図２及び実施例の記載に基づき、 訂正前の請求項１の 「抗体が、連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合している、」を、 「抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、かつ 機能性物質が、薬物または標識物質である、」に訂正し、訂正前の標的領域、リンカー及び機能性物質を限定するものであるから、当該訂正事項１は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 なお、申立人 小宮山は、令和６年３月２９日提出の意見書で、本件明細書の実施例、段落００１０、図１－３、及び図２の記載をみても、「リンカー」が「機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す」ものであることは、直接的にも間接的にも記載されているとはいえないから、訂正は認められるべきではない旨を主張する。 しかし、本件明細書の図１－３をみると、「機能性物質」と「抗体の標的領域中のリジン残基」との間に「リンカー」と解せるものが記載されているので、訂正事項１により新規事項が追加されるとは認められない。 よって、上記の主張は理由がない。 （２）訂正事項２ 訂正事項２は、訂正前の請求項８、並びに、本件明細書の【００１０】、【００３７】、図１－３、図２及び実施例の記載に基づき、 訂正前の請求項２の 「抗体が、連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、」を 「抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、」に訂正し、訂正前の標的領域及びリンカーを限定するものであるから、当該訂正事項２は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （３）訂正事項３ 訂正事項３は、訂正事項１、２によって不要となった訂正前の請求項７の「前記標的領域が、連続する１～３個のアミノ酸残基からなる領域である、」を削除するとともに、本件明細書の図１－３及び図２に基づき「抗体が、抗体に対する親和性物質を含まない、」という限定を加えるものであるから、当該訂正事項３は、明瞭でない記載の釈明及び特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （４）訂正事項４ 訂正事項４は、請求項８を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （５）訂正事項５ 訂正事項５は、訂正前の請求項９の「請求項１～８のいずれか一項記載の抗体またはその塩」とあるのを「請求項１～７のいずれか一項記載の抗体またはその塩」とすることにより、引用する訂正前の請求項８を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （６）訂正事項６ 訂正事項６は、訂正前の請求項１０の「請求項１、３～９のいずれか一項記載の抗体またはその塩」とあるのを「請求項１、３～７、９のいずれか一項記載の抗体またはその塩」とすることにより、引用する訂正前の請求項８を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （７）訂正事項７ 訂正事項７は、請求項１１を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （８）訂正事項８ 訂正事項８は、訂正前の請求項８及び１１、並びに、本件明細書の【００１０】、【００３７】、図１－３、図２及び実施例の記載に基づき、 訂正前の請求項１２の 「抗体が、連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、 機能性物質が、前記１個以上のリジン残基の側鎖を介して抗体に結合しており、」を 「抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、 機能性物質が、前記１個以上のリジン残基の側鎖を介して抗体に結合しており、 機能性物質が、薬物または標識物質であり、」に訂正し、訂正前の標的領域、リンカー及び機能性物質を限定するものであるから、当該訂正事項８は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （９）訂正事項９ 訂正事項９は、訂正前の請求項１３の「請求項２～９のいずれか一項記載の抗体またはその塩」とあるのを「請求項２～７、９のいずれか一項記載の抗体またはその塩」とすることにより、引用する訂正前の請求項８を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （１０）訂正事項１０ 訂正事項１０は、訂正前の請求項１４の「請求項２～９、１３のいずれか一項記載の抗体またはその塩」とあるのを「請求項２～７、９、１３のいずれか一項記載の抗体またはその塩」とすることにより、引用する訂正前の請求項８を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 （１１）訂正事項１１ 訂正事項１１は、訂正前の請求項８、並びに、本件明細書の【００１０】、【００３７】、図１－３、図２及び実施例の記載に基づき、 訂正前の請求項１５の 「抗体が、連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域中において １個以上のリジン残基を含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において５個以上のリジン残基を含み、 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、」を 「抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中において１個以上のリジン残基を含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において５個以上のリジン残基を含み、 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、」に訂正し、訂正前の標的領域及びリンカーを限定するものであるから、当該訂正事項１１は、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当しない。 ４．実質上特許請求の範囲を拡張し、または変更する訂正ではないこと （１）訂正事項１、８ 訂正事項１、８はそれぞれ、訂正前の請求項１、１２の 「連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であること、 「リンカー」が「機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す」ものであること、及び「機能性物質」が、「薬物または標識物質である」ことを明らかにするもの、すなわち、訂正前の請求項１、１２の発明特定事項を概念的により下位の内容へと限定するものであるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものともいえない。 （２）訂正事項２、１１ 訂正事項２、１１はそれぞれ、訂正前の請求項２、１５の 「連続する１～５０個のアミノ酸残基からなる標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であること、及び 「リンカー」が「機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す」ものであることを明らかにするもの、すなわち、訂正前の請求項２、１５の発明特定事項を概念的により下位の内容へと限定するものであるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものともいえない。 （３）訂正事項３ 訂正事項３は、本件明細書の図１－３、図２に基づく訂正であって、上記図には、親和性物質を含まない抗体が具体的に記載されているから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものともいえない。 （４）訂正事項４、７ 訂正事項４、７は、請求項８、１１をそれぞれ削除するものであるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものともいえない。 （５）訂正事項５、６、９、１０ 訂正事項５、６、９、１０は、引用する請求項８を削除するものであるから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものともいえない。 ５．独立特許要件 本件特許異議の申立ては、訂正前の全ての請求項１～１５に対してされているので、訂正を認める要件として、特許法第１２０条の５第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定する独立特許要件は課されない。 ６．小括 以上のとおり、本件訂正請求による訂正事項１～１１は、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に掲げる事項（特許請求の範囲の減縮）及び第３号に掲げる事項（明瞭でない記載の釈明）を目的とするものであり、かつ、同法同条第９項で準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合している。 したがって、特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～１５について訂正することを認める。 第３ 訂正後の本件発明 訂正後の請求項１～７、９～１０、１２～１５に係る発明は、訂正特許請求の範囲の請求項１～７、９～１０、１２～１５に記載された、以下の事項によって特定されるとおりのものである。下線は、訂正箇所を示す。 「【請求項１】 機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、かつ 機能性物質が、薬物または標識物質である、機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩。 【請求項２】 生体直交性官能基を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合している、生体直交性官能基を位置選択的に有する抗体またはその塩。 【請求項３】 抗体がモノクローナル抗体である、請求項１または２記載の抗体またはその塩。 【請求項４】 抗体がＩｇＧ抗体である、請求項１～３のいずれか一項記載の抗体またはその塩。 【請求項５】 抗体がヒト由来である、請求項１～４のいずれか一項記載の抗体またはその塩。 【請求項６】 抗体が、下記（Ａ）～（Ｃ）からなる群より選ばれるいずれか一つのＦｃ領域タンパク質を含み、かつ抗原結合能を有する抗体である、請求項１～５のいずれか一項記載の抗体またはその塩： （Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＦｃ領域タンパク質； （Ｂ）配列番号１のアミノ酸配列において、１もしくは数個のアミノ酸残基が挿入、付加、欠失もしくは置換されたアミノ酸配列を含むＦｃ領域タンパク質；または （Ｃ）配列番号１のアミノ酸配列と９０％以上の同一性を示すアミノ酸配列を含むＦｃ領域タンパク質。 【請求項７】 抗体が、抗体に対する親和性物質を含まない、請求項１～６のいずれか一項記載の抗体またはその塩。 【請求項８】（削除） 【請求項９】 前記位置選択性が９０％以上である、請求項１～７のいずれか一項記載の抗体またはその塩。 【請求項１０】 前記抗体が、複数の重鎖を含む抗体であり、 抗体が、複数の重鎖における前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基の位置において機能性物質を有する結果、複数の機能性物質を有する、請求項１、３～７、９のいずれか一項記載の抗体またはその塩。 【請求項１１】（削除） 【請求項１２】 機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、 機能性物質が、前記１個以上のリジン残基の側鎖を介して抗体に結合しており、 機能性物質が、薬物または標識物質であり、 抗体が、２個の重鎖を含み、 抗体が、２個の重鎖における前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基の位置において機能性物質を有する結果、２個の機能性物質を有する、機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩。 【請求項１３】 前記抗体が、複数の重鎖を含む抗体であり、 抗体が、複数の重鎖における前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基の位置において生体直交性官能基を有する結果、複数の生体直交性官能基を有する、請求項２～７、９のいずれか一項記載の抗体またはその塩。 【請求項１４】 生体直交性官能基が、アジド残基、アルデヒド残基、チオール残基、アルケン残基、アルキン残基、ハロゲン残基、テトラジン残基、ニトロン残基、ヒドロキシルアミン残基、ニトリル残基、ヒドラジン残基、ケトン残基、ボロン酸残基、シアノベンゾチアゾール残基、アリル残基、ホスフィン残基、マレイミド残基、ジスルフィド残基、チオエステル基、α－ハロカルボニル残基、イソニトリル残基、シドノン残基、およびセレン残基からなる群より選ばれる１種以上の残基である、請求項２～７、９、１３のいずれか一項記載の抗体またはその塩。 【請求項１５】 生体直交性官能基を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中において１個以上のリジン残基を含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において５個以上のリジン残基を含み、 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、 生体直交性官能基が、前記１個以上のリジン残基の側鎖を介して抗体に結合しており、 抗体が、２個の重鎖を含み、 抗体が、２個の重鎖における前記標的領域中の前記１個以上のリジン残基の位置において生体直交性官能基を有する結果、２個の生体直交性官能基を有する、生体直交性官能基を位置選択的に有する抗体またはその塩。」 以下、訂正後の本件発明を、項番に従い、「本件発明１」～「本件発明１５」といい、これらを総称して、「本件発明」という。また、訂正前の本件発明を、「訂正前本件発明１」～「訂正前本件発明１５」といい、これらを総称して、「訂正前本件発明」という。 第４ 当審が通知した取消理由及び特許異議申立ての理由の概要 １．当審が通知した取消理由通知の概要 当審が令和５年１２月６日付け取消理由通知書で通知した取消理由（以下、「取消理由」という。）の概要は、以下のとおりである。 （１）取消理由１（明確性） 訂正前の本件特許は、特許請求の範囲の記載が、下記ア～エの点で不備のため、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 ア 「機能性物質」及び「リンカー」 イ 「標的領域」と「非標的領域」 ウ 「３０％以上の位置選択性」 エ 「安定化剤」 （２）取消理由２（サポート要件）、取消理由３（実施可能要件） 訂正前の本件特許は、特許請求の範囲の記載及び本件明細書の記載が、下記ア、イの点で不備のため、特許法第３６条第６項第１号及び第４項第１号の規定を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 ア 本件発明の解決しようとする課題は、薬物等が位置選択的に修飾された抗体、具体的には、不均一性の問題を解消した抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を提供することにあると認められるところ、訂正前本件発明１～７、９～１５では、「標的領域」が特定されておらず、「リンカー」も不定であるため、訂正前本件発明１～７、９～１５は上記課題を解決できない範囲を含む。 イ 本件明細書の発明の詳細な説明には、訂正前本件発明１～１５に記載された、薬物等の機能性物質が、ＩｇＧ１Ｆｃ標的領域に存在する特定のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合している抗体が記載されているとはいえず、かかる抗体を特定し、その抗体を製造、入手するには、当業者に過度の試行錯誤、実験を要する。 （３）取消理由４（新規性） 訂正前本件発明１～１５は、引用文献１に記載された発明であり、 訂正前本件発明１、３～４、６～７、９～１３は、引用文献２に記載された発明であり、 訂正前本件発明１、３～４、６～７、９～１０、１２～１３は、引用文献３に記載された発明であり、 訂正前本件発明１、３～４、６～７、９～１３は、引用文献４に記載された発明であって、 それらの特許は、特許法第２９条第１項の規定に違反してされたものであるから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 （５）取消理由５（進歩性） 訂正前本件発明１～１５は、引用文献１に記載された発明に基づいて、 訂正前本件発明１、３～４、６～７、９～１３は、引用文献２に記載された発明に基づいて、 訂正前本件発明１～４、６、７、９～１５は、引用文献３に記載された発明に基づいて、 訂正前本件発明１～７、９～１５は、引用文献４に記載された発明に基づいて、 当業者が容易に発明をすることができたものであり、それらの特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 （６）取消理由６（拡大先願） 訂正前本件発明１～７、９～１５は、引用出願５の国際出願日における国際出願の明細書、請求の範囲又は図面に記載された発明と同一であり、それらの特許は、特許法第２９条の２の規定に違反してされたものであるから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 ＜引用文献等一覧＞ １．国際公開第２０１６／１８６２０６号公報（甲第Ａ－９号証、甲第Ｂ－３号証、甲第Ｃ－１号証） ２．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９巻，２００９年，１４２１－１４２４頁（甲第Ｃ－２号証） ３．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３２巻４号，２０１４年４月，１８６－１９７頁（甲第Ａ－１号証） ４．特表２００５－５１４４３０号公報（甲第Ａ－２号証） ５．ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６７１６５号（国際公開第２０１７／１０６６４３号、特表２０１９－５０２６８４号公報）（甲第Ａ－３号証） ６．中外製薬 主な製品｜中外製薬［ｏｎｌｉｎｅ］，２０２３年１０月２４日，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｈｕｇａｉ－ｐｈａｒｍ．ｃｏ．ｊｐ／ｉｒ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ／ｐｄｆ／ｊＣｈｕｇａｉ＿Ｍａｉｎ＿Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｐｄｆ？２０２３１０２４ ７．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３３２巻，２００３年，８８９－８９９頁（参考Ｃ－１－４） ここで、引用文献１～４、７は、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において頒布された刊行物であり、引用文献６は、当審により職権で追加したインターネットの掲載記事である。 また、引用出願５は、本件特許出願の日前の外国語特許出願（特許法第１８４条の４第３項の規定により取り下げられたものとみなされたものを除く。）で、その出願後に国際公開がされたものであり、本件特許の出願の発明者、出願人と引用出願５の発明者、出願人は同一でないものである。 以下では、上記証拠は、「甲第○－△号証」といった記載にかえて、引用文献１～４、引用出願５、及び引用文献６～７と記載する場合がある。 ２．特許異議申立ての理由の概要 申立人 鈴木、申立人 福井、及び申立人 小宮山が、特許異議申立書（「申立書Ａ」～「申立書Ｃ」）に記載した特許異議申立ての理由（以下、「申立書Ａ」～「申立書Ｃ」に対応するものを「申立理由Ａ」～「申立理由Ｃ」という。）は、以下のとおりである。 （１） 申立人 鈴木による申立理由（申立理由Ａ） ア 申立理由Ａ－１（新規性） 訂正前本件発明１、３～５、７、９～１２は、甲第Ａ－１号証に記載された発明であり、 訂正前本件発明１～５、７、９、１１、１４は、甲第Ａ－２号証に記載された発明であり、 訂正前本件発明１～５、７、９、１１、１４は、甲第Ａ－３号証に記載された発明であって、 それらの特許は、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 イ 申立理由Ａ－２（進歩性） 訂正前本件発明１～１５は、甲第Ａ－１号証、甲第Ａ－２号証、又は甲第Ａ－３号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、それらの特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反するから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 ウ 申立理由Ａ－３（拡大先願） 訂正前本件発明１～５、７、９～１２、１４は、甲第Ａ－３号証に記載された発明と同一であり、それらの特許は、特許法第２９条の２の規定に違反するから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 エ 申立理由Ａ－４（明確性） 「ペプチド部分を含まない」なる用語の意味を明確に把握することができず、訂正前本件発明１～１５は明確でないから、それらの特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 オ 申立理由Ａ－５（実施可能要件） 「ペプチド部分を含まない」あらゆる種類のリンカーを含む抗体は、本件明細書において製造できるように記載されていないから、訂正前本件発明１～１５に係る特許は、特許法第３６条第４項第１号の規定を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 カ 申立理由Ａ－６（サポート要件） 「ペプチド部分を含まない」あらゆる種類のリンカーで、リジンが特異的に修飾された抗体について、本件明細書の発明の詳細な説明には、発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載されているとはいえないから、訂正前本件発明１～１５に係る特許は、特許法第３６条第６項第１号の規定を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 （２） 申立人 福井の申立理由（申立理由Ｂ） ア 申立理由Ｂ－１（サポート要件） 膨大な数の抗体またはその塩を包含する訂正前本件発明１～１５まで、発明の詳細な説明に開示された内容を拡張ないし一般化する根拠を見いだせないから、訂正前本件発明１～１５に係る特許は、特許法第３６条第６項第１号の規定を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 イ 申立理由Ｂ－２（実施可能要件） 申立理由Ｂ－１と同様の理由により、訂正前本件発明１～１５に係る特許は、特許法第３６条第４項第１号の規定を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 ウ 申立理由Ｂ－３（明確性） 訂正前の請求項１～１５の記載は、下記ａ～ｃの点で明確でないから、訂正前本件発明１～１５に係る特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 ａ 訂正前の本件発明１における「機能性物質が……前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合している」なる規定が意味不明である。 ｂ 訂正前の特許請求の範囲では「標的領域」が規定されておらず、「標的領域」という用語を明確に理解できない。 ｃ 訂正前の特許請求の範囲では、抗体－薬物複合体を化学物質として規定するために必要な発明特定事項が欠落している。 エ 申立理由Ｂ－４（新規性） 訂正前本件発明１～１５は、甲第Ｂ－１号証、甲第Ｂ－２号証、又は甲第Ｂ－３号証に記載された発明であり、それらの特許は、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 オ 申立理由Ｂ－５（進歩性） 訂正前本件発明１～１５は、甲第Ｂ－１号証、甲第Ｂ－２号証、又は甲第Ｂ－３号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、それらの特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反するから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 （３） 申立人 小宮山の申立理由（申立理由Ｃ） ア 申立理由Ｃ－１（新規性） 訂正前本件発明１～１５は、甲第Ｃ－１号証に記載された発明であり、 訂正前本件発明１～７、９～１５は、甲第Ｃ－２号証に記載された発明であり、 それらの特許は、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 イ 申立理由Ｃ－２（進歩性） 訂正前本件発明１～１５は、甲第Ｃ－１号証及び甲第Ｃ－３号証に記載された発明に基づいて、又は、甲第Ｃ－１号証～甲第Ｃ－３号証に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、それらの特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反するから、特許法第１１３条第２号に該当し、取り消されるべきものである。 ウ 申立理由Ｃ－３（実施可能要件） 訂正前本件発明１の「機能性物質」、「標的領域」、及び「ペプチド部分を含まないリンカー」には任意のものが含まれ、訂正前本件発明２の「生体直交性官能基」及び「標的領域」にも任意のものが含まれるが、本件明細書の実施例には特定の場合のみが記載されるので、任意の機能性物質や生体直交性官能基、抗体中のリジン残基を含む任意の標的領域、任意の構造を有するリンカーを用いた場合について、その物を製造できる程度に明確かつ十分に本件明細書が記載されているとはいえない。 また、本件明細書には、３０％という低い位置選択性で結合している抗体の記載がなく、その抗体を特定し、製造、入手するには、当業者に過度の試行錯誤、実験が強いられる。 よって、訂正前本件発明１～１５に係る特許は、特許法第３６条第４項第１号の規定を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 エ 申立理由Ｃ－４（サポート要件） 申立理由Ｃ－３と同様の理由により、訂正前本件発明１～１５に係る特許は、特許法第３６条第６項第１号の規定を満たしていない特許出願に対してされたものであり、特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 第５ 取消理由に係る当審の判断 本件発明１～７、９、１０、１２～１５に係る特許は、以下のとおり、当審が通知した取消理由通知書に記載した取消理由によっては、取り消すことができない、と判断する。 １．取消理由１（明確性）について （１） 機能性物質及びリンカーについて 本件訂正により、訂正前本件発明１の「ペプチド部分を含まないリンカー」に関し「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」と規定され、「機能性物質」に関し「機能性物質が、薬物または標識物質である」と規定された。 これにより、『「抗体の標的領域にあるリジン残基」－「ペプチド部分を含まないリンカー」－「機能性物質」』という位置関係が成立していることが理解でき、薬物や標識物質に関する明細書の段落０２９２～０２９４の説明を併せみると、どの部分が「機能性物質」に該当し、どの部分が「ペプチド部分を含まないリンカー」に該当するかについて当業者が把握できるようになった。 また、ペプチド結合が「タンパク質やペプチドなどにおいてアミノ酸残基間を結ぶアミド結合」であることは、甲第Ａ－６号証にもあるように当業者に周知であるところ、かかる周知事実を踏まえれば、本件発明１の記載が、「抗体の標的領域にあるリジン残基」と「薬物または標識物質である」「機能性物質」の間に「２個以上のアミノ酸が結合したアミド結合を含まないリンカー」が存在することを意味するものと当業者が把握できるようになった。 同様に、本件訂正により、訂正前本件発明２の「ペプチド部分を含まないリンカー」に関し「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」と規定されたので、『「抗体の標的領域にあるリジン残基」－「ペプチド部分を含まないリンカー」－「生体直交性官能基」』という位置関係が成立していることが理解でき、「生体直交性官能基」に関する、明細書の段落０１８３～０１９２の説明を併せみると、どの部分が「生体直交性官能基」に該当し、どの部分が「ペプチド部分を含まないリンカー」に該当するかについて当業者が把握できるようになった。 また、上記の周知事実を踏まえれば、本件発明２の記載が、「抗体の標的領域にあるリジン残基」と「生体直交性官能基」の間に「２個以上のアミノ酸が結合したアミド結合を含まないリンカー」が存在することを意味するものと当業者が把握できるようになった。 よって、本件発明１、２は、「機能性物質」及び「ペプチド部分を含まないリンカー」について明確であり、これらの発明を引用する本件発明においても同様に明確である。 （２） 標的領域、非標的領域について 本件訂正により、訂正前本件発明１、２、１２、及び１５の「標的領域」が 「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」に限定されたため、「標的領域」と「標的領域」以外の部分である「非標的領域」が客観的に区別できるようになった。 よって、本件発明１、２、１２、及び１５は、標的領域、非標的領域について明確であり、これらの発明を引用する本件発明においても同様に明確である。 （３） ３０％以上の位置選択性について 位置選択性の百分率算出は、機能性物質（請求項１、１２）や生体直交性官能基（請求項２、１５）が、「ペプチド部分を含まないリンカー」を介して抗体に結合するもののうち、「抗体の標的領域中のリジン残基」に結合するものの割合と解するのが自然な解釈であり、（２）で示したとおり、本件訂正により「標的領域」が明確化されたことからすると、「３０％以上の位置選択性」の意味するところが技術的に不明確であるとはいえない。 よって、本件発明１、２、１２、及び１５は、３０％以上の位置選択性について明確であり、これらの発明を引用する本件発明においても同様に明確である。 （４） 安定化剤について 本件訂正により、訂正前本件発明１、１２の「機能性物質」に関し、「機能性物質が、薬物または標識物質である」と規定されるともに、「機能性物質が、薬物、標識物質、または安定化剤である」ことを規定した訂正前の請求項１１が削除されたため、「機能性物質」に「安定化剤」が含まれないことが明らかになった。 よって、本件発明１、１２は明確であり、これらの発明を引用する本件発明も同様に明確である。 （５） まとめ 上記（１）～（４）で検討したとおり、本件発明１～７、９～１０、１２～１５の記載は取消理由１（明確性）によって取り消すべきものではない。 ２．取消理由２（サポート要件）、取消理由３（実施可能要件）について （１） 標的領域及びリンカーについて 明細書の段落０００３には、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の不均一性が問題である旨が記載され、段落０００４～０００６には、これまでに知られているさまざまな抗体の位置選択的修飾法が説明されている。そして、段落０００９には、本発明は、可溶性タンパク質の位置選択的な修飾を可能にする技術を開発することを目的とすると記載されていることから、本件発明の解決しようとする課題は、薬物等が位置選択的に修飾された抗体、具体的には、不均一性の問題を解消した抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を提供することにあると認められる。 一方、本件発明１は 「機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しており、かつ 機能性物質が、薬物または標識物質である、機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩。」 であり、本件発明２は 「生体直交性官能基を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 抗体が、下記標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； （ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または （ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合している、生体直交性官能基を位置選択的に有する抗体またはその塩。」 であり、上記１（１）、（２）で検討したとおり、「標的領域」、「機能性物質」、「リンカー」、及び「生体直交性官能基」のいずれについても明確となった。 一方、本件明細書の発明の詳細な説明には、ＩｇＧ１Ｆｃ結合性ペプチド、切断性リンカー、及び、抗体のリジン残基に対する反応性基が連結したＩｇＧ１Ｆｃ結合性ペプチド試薬であって、切断性リンカーが、切断により生体直交性官能基を反応性基側に有する構造単位を生成できるという構造的特徴を有するものである、ＩｇＧ１Ｆｃ結合性ペプチド試薬を用いることにより、抗体のＦｃ領域に存在するリジン残基を特異的に修飾し、その後、ＩｇＧ１Ｆｃ－ペプチド複合体における切断性リンカーを切断することにより、生体直交性官能基がＦｃ領域に存在するリジン残基に特異的に結合した抗体が得られ、さらに、それに続いて、蛍光標識や、ＤＭ－１などの薬物を上記生体直交性官能基と結合させることにより、標識物質や薬物などの機能性物質がＦｃ領域に存在するリジン残基に特異的に結合した抗体が得られたことが具体的に記載されている（実施例１～５４、図１－１～１－３）。そして、そのようにして得られた抗体は、ＩｇＧ１の重鎖の２４６位及び／又は２４８位のリジン残基が特異的に修飾され（実施例８、１５、４４、４６）、２８８位または２９０位のリジン残基が特異的に修飾され（実施例４２、４８）、３１７位のリジン残基が特異的に修飾され（実施例４０）るものである。 そうすると、本件明細書の発明の詳細な説明より、特定のアミノ酸配列を有するＩｇＧ１Ｆｃ結合性ペプチドを利用することで、薬物等の機能性物質が本件発明１、２に記載された標的領域に存在するリジン残基に対し、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、位置選択性で結合した抗体が得られ、本件発明１、２の発明特定事項より上記の課題を解決できることを当業者は推認できるといえる。 そして、この点は「標的領域」、「機能性物質」、「リンカー」、及び「生体直交性官能基」に関して本件発明１、２と同様の規定がある本件発明１２及び１５、並びに、これらの発明を引用する本件発明３～７、９～１０、１３～１４においても同様である。 （２） ３０％以上の位置選択性について 本件発明１では、「機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合」することが規定され、本件発明２では、「生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合」することが規定されている。 ここで、上記１（３）で検討したとおり、位置選択性の百分率算出については、機能性物質や生体直交性官能基が「ペプチド部分を含まないリンカー」を介して抗体に結合するもののうち、「抗体の標的領域中のリジン残基」に結合するものの割合であると解するのが自然な解釈であり、上記１（２）で検討したとおり、本件訂正により「標的領域」が明確になったので、本件明細書の実施例において、「３０％以上の位置選択性」を満たす抗体が実際に製造され、かかる抗体が、上記の課題を解決できることを当業者は推認できるといえる。 そして、この点は「標的領域」、「機能性物質」、「リンカー」、及び「生体直交性官能基」に関して本件発明１、２と同様の規定がある本件発明１２及び１５、並びに、これらの発明を引用する本件発明３～７、９～１０、１３～１４においても同様である。 （３） まとめ 上記（１）、（２）のとおりであるから、本件発明１～７、９、１０、１２～１５は本件発明において解決されるべき課題を解決できるものであって、本件明細書の発明の詳細な説明に記載されたものである。また、同様の理由により、本件明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本件発明１～７、９～１０、１２～１５を実施できる程度に明確かつ十分に記載されたものである。 したがって、本件発明１～７、９～１０、１２～１５に係る特許は、取消理由２（実施可能要件）、取消理由３（サポート要件）によって取り消すべきものではない。 ３．引用文献に記載された事項 引用文献１～４、６、７に記載された事項は以下のとおりである。なお、下線は当審で付した。 （１） 引用文献１に記載された事項 ア 請求項１ 「［請求項１］ 下記の式Ｉ： （Ｘ１－３）－Ｃ－（Ｘ２）－Ｈ－（Ｘａａ１）－Ｇ－（Ｘａａ２）－Ｌ－Ｖ－Ｗ－Ｃ－（Ｘ１－３） （Ｉ） （式中、Ｘの各々は独立的にシステイン以外の任意のアミノ酸残基であり、Ｃはシステイン残基であり、 Ｈはヒスチジン残基であり、 Ｘａａ１はリシン残基、システイン残基、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、２－アミノスベリン酸、又はジアミノプロピオン酸であり、Ｇはグリシン残基であり、Ｘａａ２はグルタミン酸残基又はアスパラギン残基であり、Ｌはロイシン残基であり、 Ｖはバリン残基であり、かつ Ｗはトリプトファン残基である。） によって表される、１３～１７アミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み、かつヒトＩｇＧ及び／又はウサギＩｇＧと結合可能であることを特徴とするペプチド。」 イ 請求項１２、１３ 「［請求項１２］ Ｘａａ１がリシン残基である、請求項１～１１のいずれか一項に記載のペプチド。 ［請求項１３］ Ｘａａ１が架橋剤で修飾されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載のペプチド。」 ウ 請求項１６ 「［請求項１６］ 請求項１３～１５のいずれか一項に記載のペプチドとＩｇＧとの複合体であって、架橋剤で修飾されているペプチドとＩｇＧの架橋反応によって形成される、前記複合体。」 エ 段落００５０ 「上記の通り、本発明のＩｇＧ結合ペプチドは、後述する実施例において示す通り、上記Ｘａａ１において、ＩｇＧ Ｆｃの特定の領域、すなわちヒトＩｇＧ ＦｃにおけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従うＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６、好ましくはＬｙｓ２４８と近接する。したがって、本発明のＩｇＧ結合ペプチドのＸａａ１を架橋剤で修飾し、ＩｇＧと架橋反応させることによって、ＩｇＧ結合ペプチドのＸａａ１とＩｇＧ ＦｃのＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６、好ましくはＬｙｓ２４８の間で部位特異的に架橋構造を形成させることができる。上記の様に、本発明のＩｇＧ結合ペプチドのＸａａ１を架橋剤及び種々の化合物で修飾し、ＩｇＧと架橋反応させることによって、種々の化合物を、特異的かつ簡便にＩｇＧに導入することができる。……」 オ 段落００５２～００５３ 「［００５２］ 本発明において、「架橋剤」とは、本発明のＩｇＧ結合ペプチドと、ＩｇＧ Ｆｃを、共有結合により連結させるための化学物質である。本発明の架橋剤は、当業者であれば適宜選択することが可能であり、……。その例として、限定するものではないが、ＤＳＧ（ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｇｌｕｔａｒａｔｅ、ジスクシンイミジルグルタレート）、ＤＳＳ（ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｓｕｂｅｒａｔｅ、ジスクシンイミジルスベレート）等のスクシンイミジル基を好ましくは２以上含む架橋剤、……が挙げられる。 ［００５３］ 本発明のＩｇＧ結合ペプチドは、他の機能性物質、例えば、ＩｇＡ又はＶＨＨ等の抗体、標識物質及び／又は他の薬剤により修飾されていてもよい。ＩｇＧ結合ペプチドと他の機能性物質の連結は、当業者に公知の方法、例えばアジド基とｄｉｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅとの反応、又はマレイミド基とスルフヒドリル基の反応等により行うことができる。……」 カ 実施例２～６ 「［００８４］ ［実施例２：標識用ペプチドの調製と特性］ ＜方法＞ アミノ基をＢｉｏｔｉｎもしくは５／６ＴＡＭＵＲＡｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ（ＡｎａＳｐｅｃ，Ｉｎｃ．）（蛍光色素）で修飾したａｍｉｎｏ－ＰＥＧ４化合成ペプチドＧＰＤＣＡＹＨＸＧＥＬＶＷＣＴＦＨ（配列番号２）（ただし、Ｃ末端はアミド化）はＦｍｏｃ固相合成法により常法に従って合成した。…… …… ［００８７］ ＜結果＞ 架橋構造の導入が、ＩｇＧ結合ペプチドの特異性及び親和性に影響を与えるか検討するため、架橋構造を導入したＩｇＧ結合ペプチドのＩｇＧへの結合力をＳＰＲ解析で測定した（表１）。８残基目のアルギニンをリジンに置換したＩｇＧ結合ペプチド（以下、ＴｙｐｅＩ（Ｒ８Ｋ）とも称する）のヒトＩｇＧに対する親和性は１３１ｎＭ（Ｋｄ）であり、置換前のＩｇＧ結合ペプチド（以下、ＴｙｐｅＩとも称する）と比べ１０倍親和性が低下した。ＴｙｐｅＩ（Ｒ８Ｋ）ペプチドに各架橋剤を結合させたものでは、ヒトＩｇＧに対する親和性は、ＴｙｐｅＩ（Ｒ８Ｋ）－ＤＳＧ－ＯＨで約３３０ｎＭ（Ｋｄ）、ＴｙｐｅＩ（Ｒ８Ｋ）－ＤＳＳ－ＯＨで約３９０ｎＭ（Ｋｄ）であり、架橋剤が結合することによる親和性の大きな減少は見られなかった。いずれのペプチドにしても、Ｋｄ値でμＭ以下の親和性を有することから、十分特異的な標識化が可能であると考えられた。 ［００８８］ 【表１】 ［図：0001416457000001.jpg］ ［００８９］ ［実施例３：ＩｇＧ結合ペプチドによるヒトＩｇＧ－Ｆｃの特異的修飾］ ＜方法＞ 実施例２と同様の方法によってＮ末端にＢｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４を付加したＩｇＧ結合ペプチド（ＴｙｐｅＩ（Ｒ８Ｋ））をＤＳＳ又はＤＳＧで修飾した標識化試薬ペプチドを調製し、これをヒトＩｇＧＦｃを反応させ、ヒトＩｇＧＦｃの標識化反応を検討した。…… ［００９０］＜結果＞ 図２Ｂに示した様に、ウエスタンブロッティングにおいて、ＩｇＧと反応させた場合にのみ、複合体とみられるバンドが観察されたことから、ＤＳＧ又はＤＳＳと反応させたＩｇＧ結合ペプチドは、ともに、ＩｇＡやＨＡＳ、血清中のＩｇＧ以外のタンパク質とは結合せずに、ＩｇＧに選択的に結合していることがわかった。 ［００９１］ ［実施例４：ＩｇＧに対するＩｇＧ結合ペプチドの反応条件の検討］ ＜方法＞ …… ［００９３］ ＜結果＞ ＤＳＳ標識化ＩｇＧ結合ペプチドを用いて、抗体と反応させるモル数及び反応時間の違いによる反応効率をＥＬＩＳＡにて検討した（図３）。即ち、プラスティックプレートに固定化したＩｇＧ結合ペプチドのモル比を１から１０まで変化させてｈＩｇＧと反応させたところ、ほぼモル比５のあたりで飽和がみられたことから、モル比５程度のペプチド試薬を加えれば、抗体の標識化には充分であると考えられた（図３Ａ）。ＤＳＳで修飾していないビオチン化ＩｇＧ結合（Ｒ８Ｋ）ペプチド（ＮＯＤＳＳＲ８Ｋ）では極めて弱い結合がみられているが、これは、非共有結合で結合したペプチドによる結合活性と考えられる。さらに、標識化ＩｇＧ結合ペプチド試薬を過剰に加えても、他のタンパク質（ｈＩｇＡ、Ｂｏｖｉｎｅｇｅｌａｔｉｎあるいはブロッキング剤として用いているＢＳＡ）への結合は全く検出されなかった。 ［００９４］ 次に、ＩｇＧとＩｇＧ結合ペプチドのモル比１：２で反応させた際の、反応時間の検討を行った。その結果、約１５分で飽和が見られたことから、反応は１５分でほぼ終了していると考えられた（図３Ｂ）。 ［００９５］ 以上の結果より、架橋剤で修飾した本発明のＩｇＧ結合ペプチドは、短時間で、かつ特異的にＩｇＧと結合することが示された。 ［００９６］ ［実施例５：蛍光ＩｇＧ結合ペプチドによるＦｃの標識化］ ＜方法＞ …… ［００９７］ ＜結果＞ ＤＳＳ又はＤＳＧを反応させた標識化ＩｇＧ結合ペプチドを各タンパク質に対するモル比１：５でタンパク質と室温にて６０ｍｉｎ反応させ、サイズ排除クロマトグラフィーにて分析した。いずれの標識化ＩｇＧ結合ペプチド（ＤＳＳ又はＤＳＧ）を用いても、ＩｇＧへの反応性の特異性は同程度であり、ｈＩｇＡやＢＳＡ等の他のタンパク質への蛍光標識化は、全く検出されなかった（図４）。以上のことから、作製したいずれのＩｇＧ結合ペプチドを用いても、高い特異性を持って、ヒトＩｇＧを蛍光標識できることがわかった。 ［００９８］ ［実施例６：ＩｇＧ結合ペプチドによるＦｃの修飾物の解析（ｐＨ４．５）］ ＜方法＞ …… ［０１００］ ＜結果＞ ヒトＩｇＧ１－ＦｃとＤＳＧ修飾したＩｇＧ結合ペプチド（４ｍＭ、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４－ＲＧＮＣＡＹＨＸＧＱＬＶＷＣＴＹＨ－ＮＨ２；分子量２７６０、ＸはＤＳＧ化したリジンで、２つのＣｙｓは分子内ＳＳ結合を形成）をモル比で０．５、１．０、２．０、又は５．０で反応させたところ、図５Ａに示した様に、元のヒトＩｇＧ１－Ｆｃの溶出位置のピーク（ピーク２）と２つのピーク３、４が現れた（ピーク１は、ＤＳＧ化したＩｇＧ結合ペプチドであると考えられる）。…… ［０１０１］ 図５Ｂは、各モル比で反応させた場合の、未反応（ピーク２）、１個のペプチドの付加物（ピーク３）、２個のペプチドの付加物（ピーク４）の生成量の変化をグラフ化したものである。例えば、モル比１：１で反応させた場合でも、未反応物は２０％以下となり、モル比１：２では未反応物は１０％以下と極めて収量が高いことがわかる。また過剰なモル比１：５の場合でも相対的に２個のペプチドの付加物の生成比率が増えたが、それ以上のペプチドが付加されたＦｃはイオン交換クロマトグラム上では検出されなかったことから、この標識反応は極めて特異的であることがわかった。」 キ 実施例９ 「［０１０６］ ［実施例９：ＩｇＧ結合ペプチドによる、抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨとヒトＩｇＧ抗体のコンジュゲート形成］ ＜方法＞ ＤＳＧ修飾したＮ末アジ化ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＸＧＥＬＶＷＣＴＦＨ（配列番号２）、ＸはＤＳＧ化したリジンで、２つのＣｙｓは分子内ＳＳ結合を形成、Ｃ末端はアミド化）は、実施例２と同様の方法によって調製した。このペプチドを１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、この溶液２０μＬを２５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）に溶解した１６．６μＭの抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体（中外製薬）溶液８ｍＬに加え（ペプチドと抗体のモル比＝１：１．５）、室温で５時間反応させた。反応後、ＣＩＭｍｕｌｔｕｓＴＭＳＯ３－１（ＳＨＯＷＡＤＥＮＫＯ）のカラム（１ｍＬ）上で、２５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）の０から１ＭまでのＮａＣｌグラジエント溶出にてアジ化ペプチド抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体（１価アジ化ペプチド抗体、２価アジ化ペプチド抗体の混合物）を精製した。 ［０１０７］ アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体クローン２ｂ１－Ｌ９（Ｃ末端にＨＩＳタグを付加）は、大腸菌ＨＢ２１５１にて分泌発現したものを、Ｃ末端に付加したＨＩＳタグを使いアフィニティ精製した。……Ｐｒｏｆｉｎｉａ（ＢｉｏＲａｄ）の精製システムを用いてＶＨＨを精製した（流速は結合・溶出２ｍＬ／ｍｉｎ、洗浄２ｍＬ／ｍｉｎ、Ｂｕｆｆｅｒは、平衡化Ｂｕｆｆｅｒ：０．５ＭＮａＣｌ、２０ｍＭリン酸Ｎａ、洗浄Ｂｕｆｆｅｒ：０．５ＭＮａＣｌ、２０ｍＭリン酸Ｎａ、溶出Ｂｕｆｆｅｒ：５００ｍＭイミダゾール、０．５ＭＮａＣｌ、２０ｍＭリン酸Ｎａを用いた。……このようにして調製したＤｉｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ－ｍａｌｅｉｍｉｄｅ化ＶＨＨ（２２μＭ）２９０μＬを、上記の通り調製したアジ化ペプチド抗体溶液（１７μＭ、ｐＨ４．５）１１６μＬと混合（モル比で３．３：１）し、４℃で１４時間反応させた。反応物は、ＩＥＣＳＰ－８２５（Ｓｈｏｄｅｘ）カラム（８．０ｍｍ×７５ｍｍ）上で、１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）中、０から１ＭまでのＮａＣｌのグラジエント溶出で精製された。精製された画分は、還元後、５－２０％のグラジエントゲルＳｕｐｅｒＳｅｐＡｃｅ（ＷＡＫＯ）上で、ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分離後、ＣＢＢによりタンパク質染色した。 ［０１０８］ ＜結果＞ アジ化ペプチド抗体とＤｉｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ－ｍａｌｅｉｍｉｄｅ化ＶＨＨとのクリック反応による連結後のイオン交換クロマトグラフィーの結果、３本（ａ、ｂ、及びｃ）の主要なピークが得られた（図８Ａ）。それぞれを還元状態でＳＤＳ－ＰＡＧＥで分析した結果を図８Ｂに示す。ａ（レーン３）では元のＩｇＧ（レーン１）と同じＨ鎖由来の５０ｋＤａとＬ鎖由来の２５ｋＤａのバンドが見られた。ｂ（レーン４）では、Ｌ鎖のバンドに変化はなかったが、元のＩｇＧ抗体の重鎖（約５０ｋＤａ）（レーン１）に加え、ほぼ等量の濃さの約８０ｋＤａの位置の新たなバンドが見られた。ｃ（レーン５）では、Ｌ鎖のバンドに変化はなかったが、元の重鎖（約５０ｋＤａ）のバンドが消失し、約８０ｋＤａのバンドのみが見られた。これらのことから、ａはＶＨＨが付加されていないＩｇＧ抗体、ｂは１個のＶＨＨが連結されたＩｇＧ抗体（抗ＨＥＲ２ヒト抗体－１価ＶＨＨ）、ｃは２個のＶＨＨが連結されたＩｇＧ抗体（抗ＨＥＲ２ヒト抗体－２価ＶＨＨ）であることが分かった。 ［０１０９］ 以上のことから、ＩｇＧ抗体上にＩｇＧ結合ペプチド試薬を使って導入したアジド基と、ＶＨＨ低分子抗体に導入したＤｉｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ基間のクリック反応によって、ＩｇＧ抗体に低分子抗体（ＶＨＨ等）を連結できることが分かった。」 ク 実施例１１ 「［０１１３］ ［実施例１１：ＩｇＧ結合ペプチドによる抗体薬物複合体の細胞増殖抑制］ ＜方法＞ Ｎ末のアミノ基をＭａｌｅｉｍｉｄｅａｃｅｔｏｘｙｌｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒで修飾したマレイミド－ＰＥＧ４化合成ペプチドＲＲＧＰＤＣＡＹＨＸＧＥＬＶＷＣＴＦＨ（配列番号３７：配列番号２のペプチドのＮ末端に２つのＡｒｇを付加したもの、Ｘはリジンで、Ｃ末端はアミド化）はＦｍｏｃ固相合成法により常法に従って合成した。保護基を除去した後、ｐＨ８．５の水溶液中酸化条件下で分子内Ｓ－Ｓ結合を形成させ、逆相ＨＰＬＣを用いて、流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ、０．１％ＴＦＡを含む１０％から６０％のアセトニトリルのグラジエント溶出によって分子内Ｓ－Ｓ結合を有するペプチドを精製した。ＤＭＳＯに溶解したペプチド（１８．５ｍＭ）４０μＬに同じくＤＭＳＯに溶解したＤＭ－１（ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（ＸＤＣＥｘｐｌｏｒｅｒ社）、５０ｍＭ）２４μＬ（ペプチドとＤＭ－１のモル比＝１：１．６）を加え、さらにピリジン３．４μＬ（最終濃度５％）を加え、５０℃で３時間反応させた。引き続き、アセトニトリルに溶解したＤＳＧ（５００ｍＭ）８０μＬ加え、５０℃で３時間反応させ、ＩｇＧ結合ペプチドのマレイミド基とＤＭ－１のスルフヒドリル基の間で架橋構造を形成させた。全量を０．１％ＴＦＡを含む１０％アセトニトリル１０ｍｌに希釈し、遠心後の上清を、ＩｎｅｒｔｓｕｓｔａｉｎＣ１８カラム（７．６ｍｍ１×２５０ｍｍ，ＧＬＳｃｉｅｎｃｅ）にインジェクションし、０．１％ＴＦＡを含む１０％から７０％までのアセトニトリルのグラジエントで溶出した。溶出物の質量分析を行い、目的物を回収後、溶媒除去後、凍結乾燥した。［０１１４］ ＤＭＳＯ中に溶解した１２．０ｍＭのＤＭ－１を連結したＤＳＧ修飾マレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド試薬０．５６μＬと、１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）に溶解した６．８μＭの抗ＨＥＲ２ヒト抗体（中外製薬）１ｍＬを混合し、室温で３０分間反応（ペプチドと抗体のモル比＝１：１）させた。このようにして調製したＤＭ－１修飾ヒト抗体（抗体薬物複合体、ＡＤＣ）は、陽イオンイオン交換カラムＳｈｏｄｅｘＳＰ８２５（８．０ｍｍ×７５ｍｍ，Ｓｈｏｄｅｘ）にて、１０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）を含む０Ｍから１．０ＭまでのＮａＣｌのグラジエント溶出にて精製された。未反応の抗体以外の２本のピーク（ピークＡ、Ｂ）を分取後、Ｖｉｖａｓｐｉｎ（１００００Ｄａカットオフ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）上で、３０００ｇの遠心操作により脱塩濃縮を行った。得られたサンプルは、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＡＳａｕｔｏｆｌｅｘｓｐｅｅｄＴＯＦ／ＴＯＦ－ＫＧ（ＢｒｕｋｅｒＤａｌｔｏｎｉｃｓ）で質量を測定し、ピークＡが元の抗ＨＥＲ２ヒト抗体に比べ３５５３（理論値３５３５）、ピークＢが元の抗ＨＥＲ２ヒト抗体に比べ７０９２（理論値７０７０）増えていることから、ＤＭ－１を連結したマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチドが、それぞれ、１つ（抗ＨＥＲ２抗体－ＤＭ１＊１）、及び２つ（抗ＨＥＲ２抗体－ＤＭ１＊２）の導入されていることを確認した。 …… ［０１１６］＜結果＞ ……以上のことから、ＩｇＧ結合ペプチドを介した共有結合による抗体薬物複合体は、がん細胞株に対して、有効な細胞増殖抑制活性を発現できることが分かった。」 ケ 段落０１２３ 「＜結果＞ 図１３に示したように、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ（抗ＨＥＲ２ヒト化ＩｇＧ１抗体）と同程度に、ヒトモノクローナルＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、及びヒトＩｇＧ４において、濃いバンドが認められた。また、使用した動物抗体のうち、ウサギポリクローナルＩｇＧ抗体が、特に強く染色された。以上のことから、本ＩｇＧ結合ペプチドを使った標識では、ヒトＩｇＧ１、２、及び４並びにウサギＩｇＧ抗体を効率良く標識できることが分かった。」 （２） 引用文献２に記載された事項 引用文献２は外国語で記載されたものであるから、以下ではその翻訳文を示す。 これは、同様に原文が外国語で記載された引用文献３、７についても同様である。 ア 要約 「モノクローナルアルドラーゼ抗体（ｍＡｂ）３８Ｃ２の不可逆的な化学プログラミングは、β－ラクタムを装備した標的化モジュールによって達成された。最初に、ビオチンに結合したβ－ラクタムを使用してモデル研究が行われた。この結合体は、ｍＡｂ ３８Ｃ２の触媒部位リジン（ＬｙｓＨ９３）を効率的かつ選択的に変更した。次に、β－ラクタムを環状ＲＧＤペプチドに結合させて、ｍＡｂ ３８Ｃ２を化学的にプログラムし、インテグリン受容体αｖβ３およびαｖβ５を標的とするようにした。化学的にプログラムされた抗体は、単離されたインテグリン受容体タンパク質およびヒト黒色腫細胞に発現したインテグリンに特異的に結合した。このアプローチは、アルドラーゼ抗体の不可逆的な化学プログラミングに対する効率的で多用途なソリューションを提供する。」 イ スキーム１（１４２１ページ右欄） 「 ［図：0001416457000002.jpg］ スキーム１．標的モジュール（ＴＭ）に結合した反応性部分を使用した ｍＡｂ ３８Ｃ２の化学プログラミングのさまざまなアプローチ。」 ウ スキーム２（１４２２ページ左欄） 「 ［図：0001416457000003.jpg］ スキーム２．ヘテロ二官能性リンカーモジュール３の合成。」 エ １４２２ページ左欄第３段落～１４２４ページ右欄２行 「我々は、ｍＡｂ ３８Ｃ２の化学プログラミングのためのβ－ラクタムベースのアプローチを評価するために、モデル標的モジュールとしてビオチンを選択した。６を含むビオチンは次のように調製された：ビオチンＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル４をプロパルギルアミンと結合させて、９６％の収率でアルキニルビオチン５を得た（スキーム３）。 続いて、β－ラクタムモジュール３とアルキン５の銅（Ｉ）触媒アジドアルキン付加環化反応により、目的の標的モジュール６が単離収率８７％で得られた。 ｍＡｂ ３８Ｃ２の６による化学プログラミングは、基本的に記載どおりに実行された。標的モジュール６は２当量のみ使用し（活性部位あたり１当量）、室温で２時間後にｍＡｂ ３８Ｃ２の触媒活性が完全に失われることが観察された。触媒活性は、メトドールの逆アルドール反応の分析によって測定された（図１Ａ）。アリコートはさまざまな時点で取り出され、反応は、Ｚｅｂａスピン脱塩カラム（Ｐｉｅｒｃｅ Ｉｎｃ．）を使用して脱塩することにより、結合していない小分子を直ちに除去して停止された。得られた精製抗体は、メトドールベースの触媒活性アッセイでテストされた。ビオチン プログラムされた ｍＡｂ ３８Ｃ２のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ分析を ｍＡｂ ３８Ｃ２と比較すると、ＩｇＧのコンテキストで触媒部位ＬｙｓＨ９３が選択的に機能化されているというさらなる証拠が得られた（図１Ｂ）。トリプシン消化物の分析により、ＬｙｓＨ９３標識が確認された。化学的にプログラムされた抗体が、ストレプトアビジンに結合できるような方法でビオチンを表示していることを確認するために、ストレプトアビジン ＥＬＩＳＡも使用した（図１Ｃ）。」 オ スキーム３ 「 ［図：0001416457000004.jpg］ スキーム３． β－ラクタム－ビオチン複合体６の合成」 カ 図１ 「 ［図：0001416457000005.jpg］ 図１． ６で化学的にプログラムされたｍＡｂ ３８Ｃ２（ｃｐ３８Ｃ２－６）の形成の分析。（Ａ）指定された時点で除去され、脱塩によってクエンチされたアリコートのメソドールベースの触媒活性アッセイ。（Ｂ）ｍＡｂ ３８Ｃ２およびｃｐ３８Ｃ２－６のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ分析のオーバーレイ。（Ｃ）ｍＡｂ ３８Ｃ２単独、ｃｐ３８Ｃ２－６、市販のビオチン化マウス Ａｂ（陽性対照）、およびＢＳＡのストレプトアビジン－ＨＲＰＯ結合を示すＥＬＩＳＡアッセイの結果。」 （３） 引用文献３に記載された事項 ア 要約 「小分子は化学的多様性が無限にあるため、標的分子に対する特異性や親和性に関してモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）に匹敵する。しかし、ｍＡｂｓの主要な薬理特性は、依然として小分子に匹敵するものがない。小分子を固有の反応中心を持つｍＡｂｓに部位特異的かつ共有結合的に結合させるための化学プログラミング戦略が開発されている。小分子とｍＡｂｓの好ましい特徴を融合することに加えて、化学的にプログラムされた抗体（ｃｐＡｂｓ）は、ほぼ無制限の数の標的分子特異性に対して同じｍＡｂを使用するため、製造コストが削減され、創薬および開発期間が短縮されるため、経済的にも魅力的である。前臨床研究および臨床試験では、ヒト疾患の治療および予防におけるｃｐＡｂｓの幅広い有用性が実証され始めている。」 イ 図３ 「 ［図：0001416457000006.jpg］ 図３． ｃｐＡｂｓにおける共有結合。抗体成分の固有の反応中心は赤で示され、合成成分は青で示されている。（Ａ）ｍＡｂｓ ３８Ｃ２およびｈ３８Ｃ２は、深い疎水性溝の底に反応性リジン残基（赤）を有している。この反応性リジン残基の求核性ｅ－アミノ基は、求電子性１，３－ジケトン基（青）で誘導体化された小分子に共有結合することができる。共有結合付加物は、イミン－エナミン互変異性によって安定化される。（Ｂ）改変されたＮ末端システインを含む Ｆｃフラグメントは、天然に存在する １，２－アミノチオール基（赤）を示し、これは ２－メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ＭＥＳＮＡ）の存在下で、最初にチオエステル基転移を起こし、次にアミド結合の形成下でＳからＮへのアシルシフト転位を起こすことにより、チオエステル基（青）で誘導体化された小分子と反応する。（Ｃ）改変されたＣ末端セレノシステインを含むＦｃフラグメントは、セレノール基（赤）を示し、これは小分子のマレイミド（青）またはヨードアセトアミド誘導体と反応する。略語：ｃｐＡｂ、化学的にプログラムされた抗体、ｍＡｂ、モノクローナル抗体。」 ウ １９２ページ右欄２５～３４行 「ｃｐＡｂの合成部分には、ｃｐＡｂｓの薬理学的特性を増強する追加部分を組み込むことができると考えられる。これらの追加部分として、標的細胞の効率的な破壊を必要とする適応症に対する細胞傷害性薬物又は放射性同位元素、もしくは血清タンパク質に結合することによりｃｐＡｂの循環半減期を延長させるペプチド、ペプチドミメティック、又はその他の小分子などがある。特定の用途では、クリックケミストリーにより、これらの部分を構築済みのｃｐＡｂに追加すると有益であると考えられる。」 （４） 引用文献４に記載された事項 ア 請求項１ 「【請求項１】 一つ以上のターゲッティング薬剤又は一つ以上の生物学的薬剤を含む抗体ターゲッティング化合物であるか、若しくは一つ以上のターゲッティング薬剤と一つ以上の生物学的薬剤とを含む抗体ターゲッティング化合物であって、前記薬剤が、抗体の結合部位に共有結合されることを特徴とする抗体ターゲッティング化合物。」 イ 請求項１５、１６ 「【請求項１５】 前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラヒト抗体である、請求項１記載の抗体ターゲッティング化合物。 【請求項１６】 前記薬剤が、抗体結合部位に共有結合される線状又は分岐リンカーに共有結合される、請求項１記載の抗体ターゲッティング化合物。」 ウ 段落０００４ 「更に、抗体の結合部位に共有結合し得るターゲッティング薬剤、生物学的薬剤又はその両方を含む薬剤－リンカー化合物が提供される。或る実施態様において、リンカーはターゲッティング薬剤を抗体の結合部位に共有結合するための反応性基を含む。抗体結合部位への結合は結合部位の反応性アミノ酸の側鎖についてであってもよい。或る実施態様において、反応性アミノ酸はリシンであり、一方、リンカー反応性基はケトン、ジケトン、ベータラクタム、スクシンイミド活性エステル、ハロケトン、ラクトン、酸無水物、エポキシド、アルデヒド、ハライド、スルホネート、ホスホネート、グアニジン、アミジン、イミン、エネアミン、ケタール、アセタール、又はマレイミドである。 ……」 エ 段落００２８、００２９ 「【００２８】 ターゲッティング薬剤は抗体結合部位に直接に、又はリンカーの助けにより共有結合されてもよい。適当なリンカーはターゲッティング薬剤がその標的分子に結合し得るためにターゲッティング薬剤と抗体結合部位の間に充分な距離を与えるように選ばれる。この距離は、例えば、抗体結合部位の最も外の表面から結合部位の反応性側鎖までの距離、及びターゲッティング薬剤の性質を含む幾つかの因子に依存する。…… …… リンカーが抗体結合部位間に存在するターゲッティング化合物において、ターゲッティング薬剤は幾つかのアプローチにより調製されてもよい。一つのアプローチにおいて、ターゲッティング薬剤－リンカー化合物及び／又は生物学的薬剤－リンカー化合物は抗体の結合部位のアミノ酸の側鎖との共有結合反応に設計された一つ以上の反応性基を含むリンカーで合成される。薬剤－リンカー化合物及び抗体はリンカー反応性基がアミノ酸側鎖と共有結合を形成する条件下で合わされる。 別のアプローチにおいて、結合は抗体及びリンカーを含む抗体－リンカー化合物を合成することにより得られ、そのリンカーはターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤の適当な化学部分との共有結合反応に設計された一つ以上の反応性基を含む。ターゲッティング薬剤又は生物学的薬剤はリンカー反応性基との反応に適した部分を与えるように修飾される必要があるかもしれない。抗体－リンカー及びターゲッティング及び／又は生物学的薬剤はリンカー反応性基がターゲッティング薬剤及び／又は生物学的薬剤に共有結合する条件下で合わされる。 【００２９】 本発明の抗体ターゲッティング化合物を生成するための更なるアプローチは二重リンカー設計を使用する。…… 説明されたように、リンカーは最初にターゲッティング薬剤に複合され、次いでそのターゲッティング薬剤－リンカーが抗体結合部位に複合されてもよい。又、リンカーは最初に抗体結合部位に複合され、その抗体－リンカーがターゲッティング薬剤に複合されてもよい。当業界で公知の多くの手段がリンカーをターゲッティング薬剤又は抗体結合部位に結合するのに使用し得る。結合に関係し得る例示の官能基として、例えば、エステル、アミド、エーテル、ホスフェート、アミノ、ケト、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、ホスフェート、ホスホネート、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、マスク又は保護されたジケトン（例えば、ケタール）、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド、チオカルバメート、チオアミド、チオエステル、スルフィド、ジスルフィド、ホスホルアミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルマメート、カーボネート、キドロキサミド等が挙げられる。」 オ 段落００３５ 「リンカー反応性基又はターゲッティング薬剤に固有であってもよい同様のこのような反応性基は、特別な抗体との使用について選ばれる。例えば、アルドラーゼ抗体による修飾のための化学部分はケトン、ジケトン、ベータラクタム、活性エステルハロケトン、ラクトン、酸無水物、マレイミド、アルファ－ハロアセトアミド、シクロヘキシルジケトン、エポキシド、アルデヒド、アミジン、グアニジン、イミン、エネアミン、ホスフェート、ホスホネート、エポキシド、アジリジン、チオエポキシド、マスク又は保護されたジケトン（例えば、ケタール）、ラクタム、ハロケトン、アルデヒド等であってもよい。化合物ＳＣＳ－８７３（以下を参照のこと）又はＳＣＳ－８６４（以下を参照のこと）に示されたジケトンの如き１，３－ジケトン配置が、アルドラーゼ抗体による修飾のための基質として特に好ましい。」 カ 段落００３８ 「……本明細書に使用される“抗体”として、Ｂ細胞の産物である免疫グロブリン及びその変異体だけでなく、Ｔ細胞の産物であるＴ細胞受容体（ＴｃＲ）及びその変異体が挙げられる。免疫グロブリンは免疫グロブリンカッパー及びラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、エプシロン及びミュー定常部遺伝子だけでなく、ミリアド免疫グロブリン可変領域遺伝子により実質的にコードされた一種以上のポリペプチドを含むタンパク質である。Ｌ鎖はカッパー又はラムダと分類される。Ｈ鎖はガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、又はエプシロンと分類され、これらは順に免疫グロブリンクラス、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥを夫々形成する。又、Ｈ鎖のサブクラスが知られている。例えば、ヒトのＩｇＧ Ｈ鎖はＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４サブクラスのいずれかであってもよい。」 キ 段落００４５ 「ＣＤＲの外部にあるが、それにもかかわらず結合部位のライニングの部分である側鎖を有することにより結合部位の部分を構成する特別な抗体中のアミノ酸残基の同一性は、当業界で公知である方法、例えば、分子モデリング及びＸ線結晶学を使用して測定し得る。例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら， （１９８８） Ｎａｔｕｒｅ， ３３２：３２３－３２７を参照のこと。アルドラーゼ抗体マウスｍＡｂ ３８Ｃ２（これはＨＣＤＲ３の付近であるが、その外部に反応性リシンを有する）が、このような抗体の例である。 ……」 ク 実施例１～８ 「【実施例１】 【００６１】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃの結合部位に共有結合されたＲＧＤペプチド擬態ターゲッティング薬剤を含む抗体ターゲッティング化合物 インテグリンターゲッティング化合物をＲＧＤペプチド擬態のジケトンリンカー誘導体とマウスｍＡｂ ３８Ｃ２の反応性リシンの間の可逆性共有結合の形成に基づいて生成した。マウスｍＡｂ ３８Ｃ２は反応性免疫化により生成された触媒抗体及びメカニズム上模擬する天然アルドラーゼ酵素の新しいクラスのプロトタイプである……。反応性リシンにより、これらの抗体は天然アルドラーゼのエナミンメカニズムを使用してアルドール反応及びレトロ－アルドール反応を触媒作用する……。合成有機化学におけるそれらの融通性及び効力に加えて、アルドラーゼ抗体は抗癌戦略としてｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏのカンプトテシン、ドキソルビシン、及びエトポシドプロドラッグの活性化に使用されていた……。これらの抗体の更に別の特徴、即ち、ジケトンを共有結合するそれらの能力が殆ど解明されないで残っていた。 使用したＲＧＤペプチド擬態（化合物１を参照のこと）は０．９ｎＭにおけるαｖβ３及び０．６ｎＭにおけるαｖβ５に関する高い結合アフィニティー（最小ａＩＩｂｂ３結合により示された特異性）でもってヒトインテグリンに特異性である（Ｍｉｌｌｅｒらの上記文献）。…… 【実施例２】 【００６３】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたターゲッティング薬剤としてのＩＬ－４を含む抗体ターゲッティング化合物 …… 【実施例３】 【００６４】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたターゲッティング薬剤としてのＶＥＧＦ－Ｒ２結合ペプチドを含む抗体ターゲッティング化合物 血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は腫瘍血管形成の主要モジュレーターである。…… ＶＥＧＦ－Ｒ２結合ペプチドを含む抗体ターゲッティング化合物を、アミノ末端又はカルボキシ末端に付加的なＣｙｓ残基を有するペプチドを合成し、夫々、配列ＡＴＷＬＰＰＲＣ（配列番号３）及びＣＡＴＷＬＰＰＲ（配列４）を有するペプチドを生じることにより調製する。これらのチオール修飾ペプチドをマレイミド／ジケトンリンカー（図１４）と反応させてペプチド－リンカー－ジケト及びジケト－リンカー－ペプチドを生成する。ｍＡｂ ３８Ｃ２と一緒のこれらのジケトン誘導体のインキュベーションがＶＥＧＦＲ－２ペプチドと抗体結合部位の間の共有結合をもたらす。得られる抗体－ＶＥＧＦＲ－２ターゲッティング化合物を使用して腫瘍血管形成におけるようにＶＥＧＦＲ－２を発現する内皮細胞を標的とする。その化合物はペプチドの半減期を延長し、それに抗体エフェクター機能を備えさせる。 【実施例４】 【００６５】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたターゲッティング薬剤としての中和ＲＮＡアプタマーを含む抗体ターゲッティング化合物 …… 市販のチオール誘導体化ヌクレオチド、例えば、５’－ホスホロチオエートを使用して、ＶＥＧＦ ＲＮＡアプタマーを含む抗体ターゲッティング化合物を調製する。ホスホロチオエート基は酸素原子の一つが硫黄原子により置換された修飾ホスフェート基である。ＲＮＡアプタマー内のチオール修飾ヌクレオチドをマレイミドジケトン（例えば、図１４）と反応させてＲＮＡアプタマーターゲッティングジケトンリンカー化合物を生成する。又、市販のアミノ修飾物質を使用して、一級アミノ基をＲＮＡアプタマーに導入する。ＲＮＡアプタマー内の一級アミノ基で標識されたヌクレオチドを反応性基としてＮ－ヒドロキシスクシンイミドジケトンを有するリンカーと反応させる。 ｍＡｂ３８Ｃ２と一緒のジケトン誘導体のインキュベーションがＲＮＡアプタマーと抗体結合部位の間の共有結合をもたらす。得られる抗体－ＲＮＡアプタマーＶＥＧＦＲ－２ターゲッティング化合物を使用して腫瘍血管形成におけるようなＶＥＧＦＲ－２を発現する内皮細胞を標的とする。その化合物はＲＮＡアプタマーの半減期を延長し、それに抗体エフェクター機能を備えさせる。 【実施例５】 【００６６】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたターゲッティング薬剤としての葉酸塩を含む抗体ターゲッティング化合物 …… 図２Ｅに示されたジケトンで誘導体化された葉酸塩を含むターゲッティング薬剤－リンカー化合物をｍＡｂ ３８Ｃ２に結合し、使用して卵巣癌細胞を標的とする。大半の卵巣腫瘍細胞は又葉酸塩受容体に加えてインテグリンαｖβ３及び／又はαｖβ５を発現するので、二重ターゲッティング化合物が治療のために使用し得る。葉酸塩及びＲＧＤペプチド擬態アンタゴニストを含むターゲッティング薬剤－リンカー化合物を単一ジケトンリンカーで一緒に誘導体化して図４Ｂに示された二重ターゲッティング化合物を生成する。ターゲッティング薬剤－リンカーをｍＡｂ ３８Ｃ２に結合し、卵巣癌細胞を標的とするのに使用する。 【実施例６】 【００６７】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたターゲッティング薬剤としての前立腺酸ホスファターゼ又は前立腺特異性抗原のインヒビターを含む抗体ターゲッティング化合物 前立腺酸ホスファターゼ（ＰＡＰ）及び前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、セリンプロテアーゼは前立腺腫瘍細胞の細胞表面で発現され、前立腺癌のマーカーとして使用される。…… ＰＡＰ及び／又はＰＳＡインヒビターを含むターゲッティング薬剤－リンカー化合物をジケトンリンカーで誘導体化して図２Ｃに示された化合物を生成する。そのターゲッティング薬剤－リンカーをｍＡｂ ３８Ｃ２に結合し、前立腺癌を標的とするのに使用する。 【実施例７】 【００６８】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたトロンボポイエチン模擬ペプチド又はトロンボキサンチン受容体の小分子アゴニストを含む抗体ターゲッティング化合物 細胞表面トロンボポイエチン受容体（ｃＭｐｌ、ＴＰＯＲ）は造血成長因子受容体スーパーファミリーの員である。トロンボポイエチン受容体に結合するサイトカインである、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）は、巨核球造血（ｍｅｇａｋａｒｙｏｐｏｉｅｓｉｓ）及び血小板生成に重要な役割を果たす。…… ＴＰＯターゲッティング薬剤抗体化合物を調製して化学療法及び骨髄移植から生じる血小板減少の治療を措置する。配列ＩＥＧＰＴＬＲＱＷＬＡＡＲＡ（配列番号５）を有するＴＰＯ模擬ペプチドＡＦ１２５０５（これは組換えＴＰＯの活性を模擬すると報告されていた）……を、アミノ末端に付加された付加的なＣｙｓ残基でもって合成してＣＩＥＧＰＴＬＲＱＷＬＡＡＲＡ（配列番号６）を生成する。次いでこのチオール標識ペプチドをマレイミド／ジケトンリンカー（図１４）と反応させてＴＰＯペプチド－リンカー（ジケトン）化合物を生成する。このジケトン誘導体をｍＡｂ３８Ｃ２とともにインキュベートして抗体－ＴＰＯ受容体ターゲッティング化合物を生成する。 …… 【実施例８】 【００６９】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたＴ－２０ペプチド又はＨＩＶ－１のエンベロープタンパク質を結合する小分子を含む抗体ターゲッティング化合物 ＨＩＶ－１エンベロープタンパク質の膜貫通サブユニットの領域に相当する合成ペプチドである、Ｔ－２０、Ｎ－アセチル－ＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦ（配列番号７）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで２ｎｇ／ｍｌ未満の濃度で細胞融合及びウイルス侵入をブロックする。……ターゲッティング薬剤としてＴ－２０ペプチドを使用する抗体ターゲッティング化合物を生成してＴ－２０の価、効力、及び半減期を増大した。Ｔ－２０ペプチドをカルボキシ末端に付加的なＣｙｓ残基でもって合成し、得られる修飾Ｔ－２０ペプチドは配列Ｎ－アセチル－ＹＴＳＬＩＨＳＬＩＥＥＳＱＮＱＱＥＫＮＥＱＥＬＬＥＬＤＫＷＡＳＬＷＮＷＦＣ（配列番号８）を有していた。次いでこのチオール標識ペプチドをマレイミド／ジケトンリンカー（図１４）と反応させてＴ－２０－Ｃｙｓ－リンカー化合物を生成した。このターゲッティング薬剤－ジケトンリンカーをＡｂ３８Ｃ２とともにインキュベートしてペプチドと抗体の間に共有結合を生じた。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイはターゲッティングされた抗体がＨＩＶ－１侵入及び感染を抑制するのに増大された効力を示すことを実証した。 ……」 ケ 実施例１１、１２ 「【実施例１１】 【００７２】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたＨＩＶ－１のエンベロープタンパク質を結合するＴＡＫ－７７９小分子を含む抗体ターゲッティング化合物 β－ケモキン受容体ＣＣＲ５はマクロファージトロピック（ＣＣＲ５使用又はＲ５）ＨＩＶ－１複製の抑制に魅力的な標的である。何とならば、非機能性受容体（ＣＣＲ５コーディング領域中のホモ接合３２－ｂｐ欠失）を有する個体は外見上正常であるが、Ｒ５ ＨＩＶ－１による感染に耐性であるからである。ＴＡＫ－７７９は低分子量（Ｍｒ ５３１．１３）非ペプチドＣＣＲ５アンタゴニストである……。ＴＡＫ－７７９をジケトリンカーで誘導体化して図２Ｄに示された化合物を得ることにより、ターゲッティング薬剤－リンカー化合物を調製した。そのジケト－ＴＡＫ－７７９化合物をＭａｂ ３８Ｃ２とともにインキュベートして抗体ＣＣＲ５ターゲッティング化合物（ＴＡＫ－７９９をベースとする）を生成した。この化合物はＲ５ ＨＩＶ－１複製の高度に強力かつ選択的抑制を示し、ＣＣＲ５発現細胞に特異的に結合した。又、抗体ＣＣＲ５ターゲッティング化合物はＴＡＫ－７９９それ自体よりも増大された価、増大された生物学的効力、及び増大された血清半減期を示した。 又、その他のＣＣＲ５アンタゴニスト……が共有結合抗体との反応のために修飾されて本発明のターゲッティング化合物を生成し得る。又、多種のケモキン受容体アンタゴニストがこのアプローチを使用して修飾し得る。 【実施例１２】 【００７３】 アルドラーゼモノクローナル抗体３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたＬＨＲＨペプチドを含む抗体ターゲッティング化合物 〔Ｄ－Ｌｙｓ６〕ＬＨ－ＲＨアンタゴニストＧｌｐ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＮＨ２（配列番号９）（１００マイクロモル）を無水ＤＭＦ１ｍｌに溶解した。１当量のＮＨＳ－ジケトンリンカー（化合物３５）を一夜にわたって撹拌しながら添加した。溶媒を真空で蒸発させ、生成物をＨＰＬＣにより精製した。得られる〔Ｄ－Ｌｙｓ６〕ＬＨ－ＲＨ－ジケトンリンカー化合物を抗体３８Ｃ２へのカップリングに直接使用した。得られる共有結合修飾抗体はＬＨ－ＲＨ受容体を発現することが知られているＯＶ－１０６３ヒト上皮卵巣癌系を特異的に結合した。 【００７４】 【化５】 ［図：0001416457000007.jpg］ 」 （５） 引用文献６に記載された事項 ア ３ページ 「 ［図：0001416457000008.jpg］ 」 （６） 引用文献７に記載された事項 ア 要約 「マウスモノクローナル抗体３８Ｃ２は、反応免疫によって生成された新しいクラスの触媒抗体のプロトタイプである。反応性リジンを介して、３８Ｃ２は天然アルドラーゼのエナミン機構を使用してアルドール反応とレトロアルドール反応を触媒する。合成有機化学におけるその優れた汎用性と有効性に加えて３８Ｃ２はｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのプロドラッグの選択的活性化に使用されており、選択的化学療法の有望なツールとして浮上している。がん治療に関連する別の用途、アダプター免疫療法を追加して、私たちは最近、インテグリンαｖβ３を標的とするＲＧＤペプチ模倣体のβ－ジケトン誘導体と定義された化学量論の共有結合を形成することにより、３８Ｃ２を化学的にプログラムして腫瘍を標的にできることを示した。しかし、前臨床評価から臨床評価への移行における大きな制約は、マウス３８Ｃ２が単回投与後に大多数の患者に誘発する可能性のあるヒト抗マウス抗体免疫応答である。ここでは、分子モデリングによって導かれた合理的設計に基づくマウス３８Ｃ２のヒト化について報告する。本質的には、底部に反応性リジン残基を持つ深い疎水性ポケットを含むマウス３８Ｃ２の触媒中心が、ヒト抗体フレームワークに移植された。ヒト化３８Ｃ２ＩｇＧ１は、保存された親和性で β－ジケトンハプテンに結合することがわかり、親マウス抗体と比較して同一のｋｃａｔとわずかに高いＫＭ値で強力な触媒活性を示した。さらに、ヒト化３８Ｃ２ ＩｇＧ１は、親マウス抗体に匹敵するプロドラッグ活性化および化学プログラミングの効率を示した。」 ４．取消理由４（新規性）について （１） 引用文献１に記載された発明に基づく新規性の有無について ア 引用発明１の認定 （ア） 引用発明１－ａ 引用文献１には、上記３（１）ア～ケで記載された事項が、具体的な製造例である実施例とともに記載されている。 そして具体的には、実施例３－６では、Ｎ末端にＢｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４を付加したＩｇＧ結合ペプチド（ＧＤＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）の８位のリジンをＤＳＧで修飾した標識化試薬ペプチドを調製し、これをヒトＩｇＧと反応させることにより、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４を付加したＩｇＧ結合ペプチドが結合したＩｇＧが記載されるとともに、［００５０］の記載によれば、Ｂｉｏｔｉｎ－ＰＥＧ４を付加したＩｇＧ結合ペプチドはその８位のリジンと、ＩｇＧのＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６との間で架橋構造を形成することが記載され、具体的な製造例ではＩｇＧのＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６への結合は極めて特異的と評価されている（実施例６）。 よって、以上の記載からすると、引用文献１には、次のとおりの発明（以下、「引用発明１－ａ」という。）が記載されているものと認める。 「ビオチンが付加されたＩｇＧ結合ペプチド（ＧＤＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）が、その８位のリジンとＩｇＧのＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６の間のＤＳＧの架橋による位置選択性で結合しているヒトＩｇＧ。」 （イ） 引用発明１－ｂ 実施例１１には、ＤＭ－１を連結したマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド（ＲＲＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）の１０位のリジンをＤＳＧで修飾したものと、抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体を反応させることにより、ＤＭ－１を連結したマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチドが１つ及び２つ導入された抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体が得られたことが記載され、［００５０］の記載によれば、ＤＭ－１を連結したマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチドはその１０位のリジンと、抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体のＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６との間で架橋構造を形成し、ペプチドが１つ及び２つ導入されている抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体が得られていることから（実施例１１）、Ｌｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６以外の位置は結合していないといえる。 よって、以上の記載からすると、引用文献１には、次のとおりの発明（以下、「引用発明１－ｂ」という。）も記載されているものと認められる。 「ＤＭ－１が付加されたマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド（ＲＲＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）が、その１０位のリジンとＩｇＧのＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６の間のＤＳＧの架橋による位置選択性で結合している抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体。」 （ウ） 引用発明１－ｃ 実施例９には、ＩｇＧ結合ペプチドの８位のリジンをＤＳＧで修飾したＮ末アジ化ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）を抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体と反応させ、アジ化ペプチド抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体を精製したことが記載され、［００５０］の記載によれば、Ｎ末アジ化ＩｇＧ結合ペプチドはその８位のリジンと、抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧのＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６との間で架橋構造が形成しており、抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体との反応により、１価アジ化ペプチド抗体、２価アジ化ペプチド抗体を精製できたことが記載されているので（実施例９）、Ｌｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６以外の位置は結合していないと認められる。 よって、以上の記載からすると、引用文献１には、次のとおりの発明（以下、「引用発明１－ｃ」という。）も記載されているものと認められる。 「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）が、その８位のリジンと抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体のＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６の間のＤＳＧの架橋による位置選択性で結合している抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体。」 （エ） 引用発明１－ｄ 実施例９には、引用発明１－ｃであるアジ化ペプチド抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体におけるアジド基と、アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体に導入したＤｉｂｅｎｚｏｃｙｃｌｏｏｃｔｙｎｅ基間のクリック反応によって、アジ化ペプチド抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体にＶＨＨ低分子抗体を連結したことが記載され、アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体がＮ末に連結されたＩｇＧ結合ペプチド（ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）の８位のリジンと抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体のＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６とが、ＤＳＧで架橋され、引用発明１－ｃのアジ化ペプチド抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体は、アジ化ペプチドが位置選択性に抗体に結合したものであり、このアジ化ペプチドにおけるアジド基にＶＨＨが連結しているので、ＶＨＨはアジド基を介して位置選択性で抗体に結合している。 よって、以上の記載からすると、引用文献１には、次のとおりの発明（以下、「引用発明１－ｄ」という。）も記載されているものと認められる。 「アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体が連結したＩｇＧ結合ペプチド（ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）が、その８位のリジンと抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体のＬｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６の間のＤＳＧの架橋による位置選択性で結合している抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体。」 イ 対比・判断 （ア） 本件発明１と引用発明１－ａ、１－ｂ、１－ｃ、１－ｄをまとめて対比する。 引用発明１－ｂの「ＤＭ－１が付加されたマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド（ＲＲＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｃの「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｄの「アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体が連結したＩｇＧ結合ペプチド（ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」は、本件発明１の「機能性物質」に相当する。また、引用発明１－ａの「ビオチンが付加されたＩｇＧ結合ペプチド（ＧＤＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」に関しても、ビオチン自体は本件明細書の段落０２９４で標識物質の例として記載されているものの、このペプチドそのものがビオチンと同様の機能を示すことまでは記載されていないから、本件発明１の「機能性物質」に相当する。更に、引用発明１－ａ、１－ｂ、１－ｃ、１－ｄの「ＤＳＧによる架橋」は、本件発明の「ペプチド部分を含まないリンカー」に相当する。 引用発明１－ａの「ＩｇＧ」、引用発明１－ｂ、１－ｃ、１－ｄの「抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体」は、本件発明１の「抗体」に相当し、引用発明１－ａ、１－ｂ、１－ｃ、１－ｄの「Ｌｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６」は、本件発明１の「標的領域」のうち「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；」に相当する。 さらに、例えば甲第Ａ－４号証、甲第Ａ－５号証にあるように、抗体には、リジン残基が７０～８０個程度含まれることが一般に知られているので、引用発明１－ａ、１－ｂ、１－ｃ、１－ｄの抗体が、「標的領域中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものであることは明らかであり、「Ｌｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６」以外へ結合する場合は記載されていないことから、「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対」する「位置選択性」は「３０％以上」であるといえる。 そうすると、本件発明１と引用発明１－ａ、１－ｂ、１－ｃ、１－ｄとは、 「機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 抗体が、下記（ａ）で示される標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合している、機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩。」で一致し、以下の点で相違している。 （相違点１－１） 本件発明１では「機能性物質が、薬物または標識物質である」のに対し、引用発明１－ａの「ビオチンが付加されたＩｇＧ結合ペプチド（ＧＤＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｂの「ＤＭ－１が付加されたマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド（ＲＲＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｃの「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｄの「アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体が連結したＩｇＧ結合ペプチド（ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」が「機能性物質」のうち「薬物または標的物質」であることが記載されていない点。 （イ） 本件発明２と引用発明１－ｃを対比する。 引用発明１－ｃの「ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」の「Ｎ末」に付加された「アジド基」は、本件発明２の「生体直交性官能基」に相当し、引用発明１－ｃの「ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」及び「ＤＳＧによる架橋」は、本件発明２の「リンカー」に相当する。 引用発明１－ｃ「抗ＨＥＲ２ヒトＩｇＧ抗体」は、本件発明２の「抗体」に相当し、引用発明１－ｃの「Ｌｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６」は、本件発明２の「標的領域」のうち「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；」に相当する。 また、（ア）でも指摘したように、抗体には、リジン残基が７０～８０個程度含まれることが一般に知られたことであるから、引用発明１－ｃの抗体が、「標的領域中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものであることは明らかであり、「Ｌｙｓ２４８又はＬｙｓ２４６」以外へ結合する場合は記載されていないことから、「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対」する「位置選択性」が「３０％以上」であるといえる。 そうすると、本件発明２と引用発明１－ｃとは、 「生体直交性官能基を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 抗体が、下記（ａ）で示される標的領域： （ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域； 中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含み、かつ 生体直交性官能基が、リンカーを介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合している、生体直交性官能基を位置選択的に有する抗体またはその塩。」で一致し、以下の点で相違している。 （相違点１－２） 本件発明２では「生体直交性官能基」と「抗体の標的領域中のリジン残基」が、「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」を介して、前記標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合しているのに対し、引用発明１－ｃでは「生体直交性官能基」と「抗体の標的領域中のリジン残基」との間を「ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」及び「ＤＳＧの架橋」により結合している点。 （ウ） 上記３（１）に記載したとおり、引用文献１には上記（相違点１－１）、（相違点１－２）に係る発明特定事項が記載されていないので、本件発明１、２は、引用文献１に記載された発明であるとはいえない。 また、本件発明１、２と同様の規定を含む本件発明１２、１５も、上記（相違点１－１）、（相違点１－２）を有することから、引用文献１に記載された発明であるとはいえない。 更に、本件発明３～７、９～１０、１３、及び１４は、本件発明１又は２を直接又は間接的に引用するものであるから、本件発明１、２と同様の理由により、上記引用文献１に記載された発明であるとはいえない。 （２） 引用文献２に記載された発明に基づく新規性の有無について ア 引用発明２の認定 引用文献２の記載は上記３（２）ア～カのとおりである。 β－ラクタムを備えたリンカーと結合したターゲティングモジュールにおける、β－ラクタムが、モノクローナルアルドラーゼ抗体（ｍＡｂ）３８Ｃ２の触媒部位ＬｙｓＨ９３と反応することにより、ターゲティングモジュールをｍＡｂ ３８Ｃ２に選択的に結合させることが記載されていること、及び、β－ラクタムを備えたリンカーとビオチンのコンジュゲートを用いてｍＡｂ ３８Ｃ２の化学的プログラミングを行ったところ、ｍＡｂ ３８Ｃ２の触媒活性が消失したこと、ビオチンでプログラムされたｍＡｂ ３８Ｃ２のトリプシン消化とそれに続くＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ分析により、ＩｇＧにおける触媒部位ＬｙｓＨ９３の選択的機能化が示されたこと、ストレプトアビジンと結合できるようにビオチンを表示していたことも記載されているがわかる。 以上の記載からすると、引用文献２には、以下のとおりの発明（以下、「引用発明２」という。）が記載されているものと認める。 「ビオチンが、β－ラクタムを備えたリンカーとｍＡｂ ３８Ｃ２の触媒部位ＬｙｓＨ９３の反応により形成されるリンカーを介して、選択的に結合されたモノクローナル抗体３８Ｃ２。」 イ 対比・判断 本件発明１と引用発明２を対比する。 引用発明２における「ビオチン」は、本件発明１の「薬物または標識物質である」「機能性物質」に相当し、引用発明２における「モノクローナル抗体３８Ｃ２」は、本件発明１の「抗体」に相当し、引用発明２における「ビオチンが」「選択的に結合されたモノクローナル抗体３８Ｃ２」は、本件発明１における「機能性物質」を「位置選択的に有する抗体」に相当する。 引用発明２における「β－ラクタムを備えたリンカーとｍＡｂ ３８Ｃ２の触媒部位ＬｙｓＨ９３の反応により形成されるリンカー」は、本件発明１における「ペプチド部分を含まないリンカー」に相当する。 そうすると、本件発明１と引用発明２とは、 「機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、抗体と結合しており、 機能性物質が、標識物質である、機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩。」で一致し、以下の点で相違している。 （相違点２－１） 本件発明１では「標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であり、その「中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものとされているのに対し、引用発明２では上記「標的領域」に関する記載がない点。 （相違点２－２） 本件発明１では「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」と限定されているのに対し、引用発明２ではこのような限定がない点。 （相違点２－３） 本件発明１では「機能性物質」と「リジン残基」との結合に関し「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合して」いることが規定されているのに対し、引用発明２ではこのような限定がない点。 上記３（２）に記載したとおり、引用文献２には上記の（相違点２－１）～（相違点２－３）に係る発明特定事項が記載されていないので、本件発明１は、引用文献２に記載された発明であるとはいえない。 また、本件発明１と同様の規定を含む本件発明１２も、上記（相違点２－１）～（相違点２－３）を有することから、引用文献１に記載された発明であるとはいえない。 更に、本件発明３～４、６～７、９～１０、１３についても、本件発明１と同様、（相違点２－１）～（相違点２－３）に係る発明特定事項が記載されていないので、引用文献２に記載された発明であるとはいえない。 （３） 引用文献３に記載された発明に基づく新規性の有無について ア 引用発明３の認定 引用文献３の記載は上記３（３）ア～ウのとおりである。 上記３（３）ア～ウの記載をみると、固有の反応中心を有するモノクローナル抗体に対して小分子を部位特異的に共有結合的に連結させた化学的にプログラミングされた抗体（ｃｐＡｂｓ）に関するものであることが記載されていることが理解できるとともに、モノクローナル抗体３８Ｃ２ ＩｇＧ及びｈ３８Ｃ２ ＩｇＧのパラトープ内の反応性リジン残基に対して、１，３－ジケトンで誘導体化された小分子を共有結合させることが記載されていることがわかる。 以上の記載からすると、引用文献３には、以下のとおりの発明（以下、「引用発明３」という。）が記載されているものと認める。 「小分子が、１，３－ジケトンとモノクローナル抗体３８Ｃ２ ＩｇＧのパラトープ内の反応性リジン残基の反応により形成されるリンカーを介して、特異的に結合されたモノクローナル抗体３８Ｃ２ ＩｇＧ。」 イ 対比・判断 本件発明１と引用発明３を対比する。 引用発明３における「小分子」は、本件発明１の「機能性物質」に相当し、引用発明３における「モノクローナル抗体３８Ｃ２ ＩｇＧ」は、本件発明１の「抗体」に相当し、引用発明３における「小分子が」「特異的に結合されたモノクローナル抗体３８Ｃ２ ＩｇＧ」は、本件発明１における「機能性物質」を「位置選択的有する抗体」に相当する。 引用発明３における「１，３－ジケトンとモノクローナル抗体３８Ｃ２ ＩｇＧのパラトープ内の反応性リジン残基の反応により形成されるリンカー」は、本件発明１における「ペプチド部分を含まないリンカー」に相当する。 そうすると、本件発明１と引用発明３とは、 「機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、抗体と結合している、抗体またはその塩。」で一致し、以下の点で相違している。 （相違点３－１） 本件発明１では「標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であり、その「中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものとされているのに対し、引用発明３では上記「標的領域」に関する記載がない点。 （相違点３－２） 本件発明１では「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」及び「機能性物質が、薬物または標識物質である」と限定されているのに対し、引用発明３ではこのような限定がない点。 （相違点３－３） 本件発明１では「機能性物質」と「リジン残基」との結合に関し「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合して」いることが規定されているのに対し、引用発明３ではこのような限定がない点。 上記３（３）に記載したとおり、引用文献３には上記（相違点３－１）～（相違点３－３）に係る発明特定事項が記載されていないので、本件発明１は、引用文献３に記載された発明であるとはいえない。 また、本件発明３～４、６～７、９～１０、１２～１３についても、本件発明１と同様、（相違点３－１）～（相違点３－３）に係る発明特定事項が記載されていないので、引用文献３に記載された発明であるとはいえない。 （４） 引用文献４に記載された発明に基づく新規性の有無について ア 引用発明４の認定 引用文献４の記載は上記３（４）ア～ケのとおりである。 引用文献４には、一つ以上のターゲッティング薬剤又は一つ以上の生物学的薬剤を含む抗体ターゲッティング化合物であるか、若しくは一つ以上のターゲッティング薬剤と一つ以上の生物学的薬剤とを含む抗体ターゲッティング化合物であって、前記薬剤が、抗体の結合部位に共有結合されることを特徴とする抗体ターゲッティング化合物が記載されており、前記抗体が、ヒト抗体であること、前記薬剤が、抗体結合部位に共有結合される線状又は分岐リンカーに共有結合されることが記載されている（３（４）ア、イ）。 また、リンカーはターゲッティング薬剤を抗体の結合部位に共有結合するための反応性基を含むこと、抗体結合部位への結合は結合部位の反応性アミノ酸の側鎖についてであってもよく、或る実施態様において、反応性アミノ酸はリシンで あり、リンカー反応性基はケトン、ジケトン、ベータラクタム、スクシンイミド活性エステル等であること、リンカー反応性基は、例えば、アルドラーゼ抗体による修飾のための化学部分はケトン、ジケトン、ベータラクタム、活性エステルハロケトン等であってもよく、化合物ＳＣＳ－８７３又はＳＣＳ－８６４に示されたジケトンの如き１，３－ジケトン配置が、アルドラーゼ抗体による修飾のための基質として特に好ましいこと、抗体としては、ＩｇＧ１などであってもよいこと、アルドラーゼ抗体マウスｍＡｂ ３８Ｃ２は、ＨＣＤＲ３付近であるが、その外部に反応性リシンを有することが記載されている（３（４）ウ～カ）。 具体的には、ＲＧＤペプチド擬態のジケトンリンカー誘導体と、マウスｍＡｂ ３８Ｃ２の反応性リシンの間の可逆性共有結合の形成に基づいて、マウスｍＡｂ ３８Ｃ２の結合部位に共有結合されたＲＧＤペプチド擬態を含む抗体ターゲティング化合物を生成したこと、ＶＥＧＦＲ－２結合ペプチドのジケトンリンカー誘導体と、ｍＡｂ ３８Ｃ２をインキュベートし、ｍＡｂ ３８Ｃ２抗体結合部位に共有結合されたＶＥＧＦＲ－２結合ペプチドを含む抗体ターゲティング化合物を得たこと、ＶＥＧＦに結合するＲＮＡアプタマーのジケトンリンカー誘導体とｍＡｂ ３８Ｃ２をインキュベートし、ｍＡｂ ３８Ｃ２抗体結合部位に共有結合されたＶＥＧＦに結合するＲＮＡアプタマーを含む抗体ターゲティング化合物を得たこと、ジケトンで誘導体化された葉酸塩をｍＡｂ ３８Ｃ２に結合させて、ｍＡｂ ３８Ｃ２抗体結合部位に共有結合された葉酸塩を含む抗体ターゲティング化合物を得たこと、前立腺ホスファターゼ及び／又は前立腺特異的抗原インヒビターのジケトン誘導体をｍＡｂ ３８Ｃ２に結合させて、ｍＡｂ ３８Ｃ２抗体結合部位に共有結合された前立腺ホスファターゼ及び／又は前立腺特異的抗原インヒビターを含む抗体ターゲティング化合物を得たこと、トロンボポイエチン模擬ペプチドのジケトン誘導体をｍＡｂ ３８Ｃ２に結合させて、ｍＡｂ ３８Ｃ２抗体結合部位に共有結合されたトロンボポイエチン模擬ペプチドを含む抗体ターゲティング化合物を得たこと、Ｔ２０ペプチドのジケトン誘導体をｍＡｂ ３８Ｃ２とインキュベートし、ペプチドと抗体の間に共有結合を生じ、ｍＡｂ ３８Ｃ２抗体結合部位に共有結合されたＴ２０ペプチドを含む抗体ターゲティング化合物を得たこと、非ペプチドＣＣＲ５アンタゴニストであるＴＡＫ－７７９化合物のジケトン誘導体をｍＡｂ ３８Ｃ２とインキュベートし、ｍＡｂ ３８Ｃ２抗体結合部位に共有結合されたＴＡＫ－７７９化合物を含む抗体ターゲティング化合物を得たこと、ＬＨ－ＲＨアンタゴニストのジケトン誘導体をｍＡｂ ３８Ｃ２に結合させて、ｍＡｂ ３８Ｃ２抗体結合部位に共有結合されたＬＨ－ＲＨアンタゴニストを含む抗体ターゲティング化合物を得たことが記載されている（３（４）キ、ク）。 以上の記載からすると、引用文献４には、次のとおりの発明（以下、「引用発明４」という。）が記載されているものと認められる。 「ＲＧＤペプチド擬態、ＶＥＧＦＲ－２結合ペプチド、ＶＥＧＦに結合するＲＮＡアプタマー、葉酸塩、前立腺ホスファターゼ、前立腺特異的抗原インヒビター、トロンボポイエチン模擬ペプチド、Ｔ２０ペプチド、ＴＡＫ－７７９化合物、または、ＬＨ－ＲＨアンタゴニストが、ジケトンリンカーとｍＡｂ ３８Ｃ２のＨＣＤＲ３付近であってその外部の反応性リシンの反応により形成されるリンカーを介して結合したｍＡｂ ３８Ｃ２。」 イ 対比・判断 本件発明１と引用発明４を対比する。 引用発明４における「ＲＧＤペプチド擬態、ＶＥＧＦＲ－２結合ペプチド、ＶＥＧＦに結合するＲＮＡアプタマー、葉酸塩、前立腺ホスファターゼ、前立腺特異的抗原インヒビター、トロンボポイエチン模擬ペプチド、Ｔ２０ペプチド、ＴＡＫ－７７９化合物、または、ＬＨ－ＲＨアンタゴニスト」は、本件発明１の「薬物または標識物質」である「機能性物質」に相当し、引用発明４における「ジケトンリンカーとｍＡｂ ３８Ｃ２のＨＣＤＲ３付近であってその外部の反応性リシンの反応により形成されるリンカー」は、本件発明１における「ペプチド部分を含まないリンカー」に相当し、引用発明４における「ｍＡｂ ３８Ｃ２」は、本件発明１の「抗体」に相当する。 引用発明４の「ＨＣＤＲ３付近であってその外部の反応性リシン」は、本件発明１の「１個以上」の「リジン残基」に相当する。 引用発明４は、「ＨＣＤＲ３付近であってその外部の反応性リシン」という特定の部位に、ＲＧＤペプチド擬態等の薬剤を結合させるものであるから、「位置選択性で結合している」といえる。 そうすると、本件発明１と引用発明４とは、 「機能性物質を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、抗体にある１個以上のリジン残基と位置選択性で結合しており、かつ 機能性物質が、薬物または標識物質である、抗体またはその塩。」で一致し、以下の点で相違している。 （相違点４－１） 本件発明１では「標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であり、その「中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものとされているのに対し、引用発明４では上記「標的領域」に関する記載がない点。 （相違点４－２） 本件発明１では「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」と限定されているのに対し、引用発明４ではこのような限定がない点。 （相違点４－３） 本件発明１では「機能性物質」と「リジン残基」との結合に関し「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合して」いることが規定されているのに対し、引用発明４ではこのような限定がない点。 上記３（４）で記載したとおり、引用文献４には上記（相違点４－１）～（相違点４－３）に係る発明特定事項が記載されていないので、本件発明１は、引用文献４に記載された発明であるとはいえない。 また、本件発明３～４、６～７、９～１０、１２～１３についても、本件発明１と同様、（相違点４－１）～（相違点４－３）に係る発明特定事項が記載されていないので、引用文献４に記載された発明であるとはいえない。 （５） まとめ 上記（１）～（４）で検討したように、本件発明１～７、９～１０、１２～１５に係る特許は、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するものではないから、取消理由４は理由がない。 ５．取消理由５（進歩性）について （１） 引用文献１を主引用例とする場合における進歩性の有無について ア 上記４（１）イ（ア）で挙げた本件発明１と引用発明１との相違点（相違点１－１）について検討する。 本件明細書の段落０２９２～０２９４には、本件発明１の「機能性物質」である「薬物または標識物質」に関する記載が存在するが、例示された成分からみて、「機能性物質」がそれ自体で薬理作用や治療活性、標識機能を有するものが、本件発明１の「機能性物質」である「薬物または標識物質」に該当すると理解できる。 ここで、相違点１－１において挙げられた、引用発明１－ａの「ビオチンが付加されたＩｇＧ結合ペプチド（ＧＤＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｂの「ＤＭ－１が付加されたマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド（ＲＲＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｃの「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｄの「アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体が連結したＩｇＧ結合ペプチド（ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」をみると、それらは、それ自体で薬理作用や治療活性、標識機能を有するものではない。 また、上記のうちの以下の（ａ）～（ｄ）にあたる部分構造はペプチドを含むものであるところ、本件発明１のリンカーは、「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」であるから、引用発明の以下の（ａ）～（ｄ）にあたる部分構造は本件発明１の「ペプチド部分を含まないリンカー……」であるとはいえない。 （ａ）引用発明１－ａの「ＩｇＧ結合ペプチド（ＧＤＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、 （ｂ）引用発明１－ｂの「マレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド（ＲＲＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、 （ｃ）引用発明１－ｃの「ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、及び （ｄ）引用発明１－ｄの「ＩｇＧ結合ペプチド（ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」 そして、引用文献１～４、６～７には、引用発明１－ａの「ビオチンが付加されたＩｇＧ結合ペプチド（ＧＤＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｂの「ＤＭ－１が付加されたマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド（ＲＲＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｃの「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｄの「アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体が連結したＩｇＧ結合ペプチド（ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」を、それ自体で薬理作用や治療活性、標識機能を有する「薬物または標識物質」に置き換えること、または、「薬物または標識物質」と「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」とが結合したものに置き換えることを当業者に動機づける記載や示唆は何ら存在しない。 そうすると、引用文献１～４、６～７の記載を勘案しても、当業者が引用発明１－ａ～１－ｄに基づいて本件発明１を容易に想到し得たとは認められない。 イ 上記４（１）イ（イ）で挙げた本件発明２と引用発明１－ｃとの相違点（相違点１－２）について検討する。 引用発明１－ｃの「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」のうち「アジド基」は「生体直交性官能基」であると認められるが、「ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」」にあたる部分構造は、ペプチドを含むので、本件発明２の「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」であるとはいえない。 そして、引用文献１～４、６～７には、引用発明１－ｃの「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」について、「ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」にあたる部分構造を削除することや当該部分構造を他のペプチド部分を含まない部分構造に置き換えることを当業者に動機づける記載や示唆は何ら存在しない。 そうすると、引用文献１～４、６～７の記載を勘案しても、当業者が引用発明１－ｃに基づいて本件発明２を容易に想到し得たとは認められない。 ウ 上記ア、イで検討した事項は、上記４（１）イ（ウ）で検討したように同様の相違点を有する本件発明１２及び１５についても妥当する。 また、本件発明３～７、９、１０、１３、及び１４も、本件発明１又は２を直接又は間接的に引用するものであるから、上記ア、イで検討した事項が妥当する。 したがって、本件発明１～７、９～１０、１２～１５は、引用発明１－ａ～１－ｄ、すなわち、引用文献１に記載された発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （２） 引用文献２を主引用例とする場合における進歩性の有無について 上記４（２）イで挙げた本件発明１と引用発明２との（相違点２－１）について検討する。 引用文献２には、（相違点２－１）で挙げた本件発明１の「標的領域」、すなわち「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」（以下では、「特定の領域」という。）に関する記載や示唆はみられない。 また、引用文献１、３～４、６～７の記載をみても、引用発明２において、「特定の領域」を採用することを当業者に動機付ける記載や示唆は存在しないので、引用文献１～４、６～７の記載を勘案しても、当業者が引用発明２に基づいて本件発明１を容易に想到し得たとは認められない。 さらに、本件発明３～４、６～７、９～１０、１３についても、本件発明１を直接又は間接的に引用するものであるから、上で検討した事項が妥当する。 そうすると、本件発明１、３～４、６～７、９～１０、１３は、（相違点２－２）～（相違点２－３）について検討するまでもなく、引用発明２、すなわち、引用文献２に記載された発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （３） 引用文献３を主引用例とする場合における進歩性の有無について ア 上記４（３）イで挙げた本件発明１と引用発明３との（相違点３－１）について検討する。 上記（２）で述べたものと同様に、引用文献３には、「特定の領域」に関する記載や示唆はみられないし、引用文献１～２、４、６～７の記載をみても、引用発明３において、「特定の領域」を採用することを当業者に動機付ける記載や示唆は存在しないので、引用文献１～７の記載を勘案しても、当業者が引用発明３に基づいて本件発明１を容易に想到し得たとは認められない。 イ 本件発明２と引用発明３を対比するに、上記４（３）イで検討した点も踏まえると、本件発明１と引用発明３とは、 「置換基を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 置換基が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して抗体と結合している、抗体またはその塩。」で一致し、以下の点で相違する。 （相違点３－４） 本件発明２では「標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であり、その「中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものとされているのに対し、引用発明３では上記「標的領域」に関する記載がない点。 （相違点３－５） 本件発明２では「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」、「生体直交性官能基」と限定されているのに対し、引用発明３ではこのような限定がない点。 （相違点３－６） 本件発明２では「生体直交性官能基」と「リジン残基」との結合に関し「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合して」いることが規定されているのに対し、引用発明３ではこのような限定がない点。 ここで、（相違点３－４）は（相違点３－１）と同じであるから、本件発明１の場合と同様の理由により、引用文献１～２、４、６～７の記載を勘案しても、当業者が引用発明３に基づいて本件発明２を容易に想到し得たとは認められない。 ウ 上記ア、イで検討した事項は、上記イや４（３）イで示したように、同様の相違点がある本件発明１２及び１５についても妥当する。 また、本件発明３～７、９～１０、１３～１４も、本件発明１又は２を直接又は間接的に引用するものであるから、上記ア、イで検討した事項が妥当する。 そうすると、本件発明１～７、９～１０、１２～１５は、（相違点３－２）～（相違点３－３）及び（相違点３－５）～（相違点３－６）について検討するまでもなく、引用発明３、すなわち、引用文献３に記載された発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （４） 引用文献４を主引用例とする場合における進歩性の有無について ア 上記４（４）イで挙げた本件発明１と引用発明４との（相違点４－１）について検討する。 上記（２）で述べたものと同様に、引用文献４には、「特定の領域」に関する記載や示唆はみられないし、引用文献１～３、６～７の記載をみても、引用発明４において、「特定の領域」を採用することを当業者に動機付ける記載や示唆は存在しないので、引用文献１～３、６～７の記載を勘案しても、当業者が引用発明４に基づいて本件発明１を容易に想到し得たとは認められない。 イ 本件発明２と引用発明４を対比する。 上記４（４）イで検討した点も踏まえると、本件発明２と引用発明４とは、 「置換基を位置選択的に有する抗体またはその塩であって、 置換基が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、抗体にある１個以上のリジン残基と位置選択性で結合している、抗体またはその塩。」で一致し、以下の点で相違する。 （相違点４－４） 本件発明２では「標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であり、その「中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものとされているのに対し、引用発明４では上記「標的領域」に関する記載がない点。 （相違点４－５） 本件発明２では「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」と限定されているのに対し、引用発明４ではこのような限定がない点。 （相違点４－６） 本件発明２では「生体直交性官能基」と「リジン残基」との結合に関し「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合して」いることが規定されているのに対し、引用発明４ではこのような限定がない点。 ここで、（相違点４－４）は（相違点４－１）と同じであるから、本件発明１の場合と同様の理由により、引用文献１～３、６～７の記載を勘案しても、当業者が引用発明４に基づいて本件発明２を容易に想到し得たとは認められない。 ウ 上記ア、イで検討した事項は、上記イや４（３）イで示したように、同様の相違点がある本件発明１２及び１５についても妥当する。 また、本件発明３～７、９～１０、１３～１４も、本件発明１又は２を直接又は間接的に引用するものであるから、上記ア、イで検討した事項が妥当する。 そうすると、本件発明１～７、９～１０、１２～１５は、（相違点４－２）～（相違点４－３）及び（相違点４－５）～（相違点４－６）について検討するまでもなく、引用発明４、すなわち、引用文献４に記載された発明に基づき当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （５） まとめ 上記（１）～（４）で検討したように、本件発明１～７、９～１０、１２～１５に係る特許は、特許法第２９条第２項に違反するものではないから、取消理由５は理由がない。 ６．取消理由６（拡大先願）について （１） 引用出願５に記載された事項と引用出願５に記載された発明の認定 引用出願５の出願当初明細書、請求の範囲、及び図面（以下「先願明細書」という。）には、以下の記載がある。 なお、先願明細書は英文であることから、以下では引用出願５の国内公表公報（特表２０１９－５０２６８４号公報）の記載により翻訳文を示す。 ア 「【請求項１】 結合体化された免疫グロブリンを作製するための方法であって、該方法は、 微生物トランスグルタミナーゼおよびアシル供与体基質を含む機能性物質とともに、免疫グロブリンをインキュベートする工程であって、 ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、 ｂ）該アシル供与体基質は、グルタミン残基を含み、 ｃ）該機能性物質は、治療薬または診断薬であり、 該微生物トランスグルタミナーゼは、該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンを、該機能性物質上の該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化させる、工程を含み、それによって、該結合体化された免疫グロブリンを作製する、方法。 【請求項２】 結合体化された免疫グロブリンを作製するための方法であって、該方法は、 ｉ）微生物トランスグルタミナーゼおよびアシル供与体基質とともに免疫グロブリンをインキュベートする工程であって、 ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、 ｂ）該アシル供与体基質は、グルタミン残基および反応基を含み、 該微生物トランスグルタミナーゼは、該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンを該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化させる、工程、および ｉｉ）該アシル供与体基質の該反応基に機能性物質を結合体化させる工程であって、ここで、該機能性物質は、治療薬または診断薬である、工程 を含み、それによって、該結合体化された免疫グロブリンを作製する、方法。 【請求項３】 前記アシル供与体基質の前記反応基が、クリックケミストリーによって前記機能性物質に結合体化される、請求項２に記載の方法。 …… 【請求項３９】 免疫グロブリンおよび機能性物質を含む、結合体化された免疫グロブリンであって、ここで、 ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、 ｂ）該機能性物質は、アシル供与体基質を含み、該アシル供与体基質は、グルタミン残基を含み、 ｃ）該機能性物質は、治療薬または診断薬であり、 該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンは、該機能性物質の該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化されている、結合体化された免疫グロブリン。 …… 【請求項４１】 前記Ｃ末端リジンが、前記免疫グロブリンの重鎖上のリジン４４７（Ｋ４４７）である、請求項３９または請求項４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。 …… 【請求項４４】 前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）または（ＩＩ）： （Ｚ）ｍ－Ｇｌｎ－（Ｌ）ｎ－（Ｙ） （Ｉ） （Ｙ）－（Ｌ）ｎ－Ｇｌｎ－（Ｚ）ｍ （ＩＩ） （式中、 Ｚは、カルボキシルベンジルオキシ（ＣＢＺ）基またはアミノ酸残基であり； Ｇｌｎは、グルタミンアミノ酸残基であり； 各Ｌは、独立して、１～２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のリンカーであり、ここで、該炭素原子のうちの１つまたは複数は、任意選択でかつ独立して、窒素原子、酸素原子または硫黄原子で置き換えられ得、ここで、各炭素原子および各窒素原子は、任意選択で置換され得るか；または各Ｌは、任意選択でかつ独立して、アミノ酸残基であり； ｍは、０～５の整数であり； ｎは、０～５の整数であり； Ｙは、機能性物質である） のうちの１つに記載のものである、請求項３９に記載の結合体化された免疫グロブリン。」 …… 【請求項６７】 前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１免疫グロブリンである、請求項３９または請求項４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。 …… 【請求項７１】 前記免疫グロブリンが、ヒト免疫グロブリンまたはヒト化免疫グロブリンである、請求項３９または請求項４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。」 イ 「【課題を解決するための手段】 【００１０】 要旨 本発明は、驚いたことに、微生物トランスグルタミナーゼによる野生型免疫グロブリンのリジンの修飾は観察されなかったが、Ｃ末端アミノ酸の伸長を用いてＣ末端免疫グロブリンリジン残基をカルボキシペプチダーゼによる切断から保護したとき、微生物トランスグルタミナーゼが、天然のＣ末端リジンをアシル受容体として利用できたことを開示する。驚いたことに、微生物トランスグルタミナーゼを用いたＣ末端リジンの結合体化は、結合体化される機能性物質の部位特異的かつ予測可能な組み込みをもたらす。」 ウ 「実施例５：アシル供与体基質 【０２１６】Ｃ末端リジンへの結合体化の有用性の１つは、部位特異的ＡＤＣを製造する場合である。Ｃ末端リジンへの機能性物質の結合体化は、２つの方法のうちの１つによって達成され得る。第１に、２工程方法は、反応基（例えば、ＢＣＮ、ＤＢＣＯ、ＴＣＯ、アジド（Ｎ３）、アルキン、テトラジンまたはマレイミド）を用いて合成されたアシル供与体へのＣ末端リジンの微生物トランスグルタミナーゼ結合体化を必要とし得る。第２の工程は、例えば、銅非含有クリックケミストリーまたはチオール反応性化学を用いて、その反応基に機能性物質を結合体化させることを含み得る。ゆえに、アミノ－ＰＥＧ３－ＢＣＮまたはアミノプロピル－Ｎ３を、方法の項において詳述したように、Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙのヒドロキシル基に付加した。上記のように、抗体０１－ＨＣ－Ｌを、Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ、Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－ＣＡＤ－ビオチン、Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｎ３またはＺ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ３－ＢＣＮおよび微生物トランスグルタミナーゼとともにインキュベートした。サンプルを脱塩し、脱グリコシル化し、還元し、ＥＳＩ－ＭＳによって解析して、ｍＡｂへの基質の付加を決定した。４つすべての基質が、抗体０１－ＨＣ－Ｌに効率的に結合体化された（表９）。 【表９】 ［図：0001416457000009.jpg］ ……」 先願明細書の実施例５には、具体的な結合体化した抗体として、重鎖のＣ末端にロイシンを付加した抗体０１を、アシル供与体基質を含むＺ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ、Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－ＣＡＤ－ビオチン、Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｎ３またはＺ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ３－ＢＣＮおよび微生物トランスグルタミナーゼとともにインキュベートすることにより、重鎖Ｃ末端リジンに上記Ｇｌｎが結合体化したことが記載されている。 以上の記載からすると、先願明細書には、次のとおりの発明（以下、「引用発明５－ａ」という。）が記載されているものと認められる。 「Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ、Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－ＣＡＤ－ビオチン、またはＺ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－ＰＥＧ３－ＢＣＮのグルタミン残基が、重鎖のＣ末端にロイシンを付加した抗体０１のＣ末端リジンへ結合体化している抗体０１。」 また、先願明細書には、次のとおりの発明（以下、「引用発明５－ｂ」という。）も記載されているものと認められる。 「Ｚ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｎ３のグルタミン残基が、重鎖のＣ末端にロイシンを付加した抗体０１のＣ末端リジンへ結合体化している抗体０１。」 （２） 対比・判断 ア 本件発明１と引用発明５－ａ、引用発明５－ｂをまとめて対比する。 引用発明５－ａの「Ｇｌｙ」、「Ｇｌｙ－ＰＥＧ３－ＢＣＮ」、引用発明５－ｂの「Ｇｌｙ－Ｎ３」は、本件発明１の「機能性物質」に相当する。また、引用発明５－ａの「Ｇｌｙ－ＣＡＤ－ビオチン」に関しても、ビオチン自体は本件明細書の段落０２９４で標識物質の例として記載されているものの、「Ｇｌｙ－ＣＡＤ－ビオチン」そのものがビオチンと同様の機能を示すことまでは記載されていないから、本件発明１の「機能性物質」に相当する。 引用発明５－ａ、５－ｂの「Ｇｌｎ」及び「抗体０１」は、本件発明の「ペプチド部分を含まないリンカー」及び「抗体」に相当する。 引用発明５－ａ、５－ｂの「Ｃ末端リジン」は、本件発明１の「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基」に相当する。 引用発明５－ａ、５－ｂの「Ｃ末端リジン」は、本件発明１の「１個以上のリジン残基」に相当する。 そうすると、本件発明１と引用発明５－ａ、５－ｂとは、 「機能性物質を有する抗体またはその塩であって、 機能性物質が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、抗体にある１個以上のリジン残基と結合している、抗体またはその塩。」で一致し、以下の点で相違する。 （相違点５－１） 本件発明１では「標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であり、その「中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものとされているのに対し、引用発明５－ａ、５－ｂでは上記「標的領域」に関する記載がない点。 （相違点５－２） 本件発明１では「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」、「機能性物質が、薬物または標識物質である」と限定されているのに対し、引用発明５－ａ、５－ｂではこのような限定がない点。 （相違点５－３） 本件発明１では「機能性物質」と「リジン残基」との結合に関し「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合して」いることが規定されているのに対し、引用発明５－ａ、５－ｂではこのような限定がない点。 本件発明１と引用発明５－ａ、５－ｂとの（相違点５－１）について検討する。 先願明細書には、「特定の領域」に関する記載や示唆はみられないし、「特定の領域」が先願明細書に記載されていると同視し得る技術常識が本件特許の優先日に存したとも認められない。 そうすると、本件発明１と引用発明５－ａ、５－ｂが同一の発明であるとは認められない。 イ 本件発明２と引用発明５－ｂを対比する。 引用発明５－ｂの「Ｎ３」は、本件発明２の「生体直交性官能基」に相当し、引用発明５－ｂの「Ｇｌｎ」、「Ｇｌｙ」は、「ペプチド部分を含まないリンカー」に相当する。その他の点は、アで検討したとおりである。 そうすると、本件発明２と引用発明５－ｂとは、 「生体直交性官能基を有する抗体またはその塩であって、 生体直交性官能基が、ペプチド部分を含まないリンカーを介して、抗体にある１個以上のリジン残基と結合している、抗体またはその塩。」点で一致し、以下の点で相違する。 （相違点５－４） 本件発明２では「標的領域」が「（ａ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６～２４８位のアミノ酸残基からなる領域；（ｂ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２８８～２９０位のアミノ酸残基からなる領域；または（ｃ）ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域におけるＥｕ ｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う３１７位のアミノ酸残基からなる領域」であり、その「中においてリジン残基を１個以上含み、かつ、前記標的領域以外の非標的領域中において前記リジン残基を５個以上含」むものとされているのに対し、引用発明５－ｂでは上記「標的領域」に関する記載がない点。 （相違点５－５） 本件発明２では「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」と限定されているのに対し、引用発明５－ｂではこのような限定がない点。 （相違点５－６） 本件発明２では「生体直交性官能基」と「リジン残基」との結合に関し「標的領域中に含まれる１個以上のリジン残基に対して３０％以上の位置選択性で結合して」いることが規定されているのに対し、引用発明５－ｂではこのような限定がない点。 ここで、（相違点５－４）は（相違点５－１）と同じであるから、本件発明１の場合と同様の理由により、本件発明２と引用発明５－ｂが同一の発明であるとは認められない。 ウ 上記ア、イで検討した事項は、本件発明１、２と同様の相違点がある本件発明１２及び１５についても妥当する。 また、本件発明３～７、９～１０、１３～１４も、本件発明１又は２を直接又は間接的に引用するものであるから、上記ア、イで検討した事項が妥当する。 そうすると、本件発明１～７、９～１０、１２～１５は、（相違点５－２）～（相違点５－３）及び（相違点５－５）～（相違点５－６）について検討するまでもなく、引用発明５－ａ、５－ｂ、すなわち、先願明細書に記載された発明と同一であるとは認められない。 ７．小括 以上のとおりであるから、本件発明１～７、９～１０、１２～２３に係る特許は、取消理由１（明確性）、取消理由２（サポート要件）、取消理由３（実施可能要件）、取消理由４（新規性）、取消理由５（進歩性）、及び取消理由６（拡大先願）のいずれの理由によっても取り消すことはできない。 第６ 取消理由通知において採用しなかった申立理由について １．申立人 鈴木による申立理由（申立理由Ａ）について （１）申立理由Ａ－１～Ａ－３について 申立理由Ａ－１、申立理由Ａ－２、申立理由Ａ－３のうち、甲第Ａ－１号証（引用文献３）、甲第Ａ－２号証（引用文献４）、甲第Ａ－３号証（引用出願５）を主引用例とするものは取消理由４（新規性）、取消理由５（進歩性）、取消理由６（拡大先願）と同じである。 申立理由Ａ－１、申立理由Ａ－２のうち、甲第Ａ－３号証（引用出願５）に基づくものは、以下のとおり、理由はない。 すなわち、申立人 鈴木は、優先権主張の基礎となる出願の出願当初明細書（以下、「基礎出願明細書」という。）からみて、本件明細書では実施例９～５４が追加されているので、当該追加されたと判断される部分については優先権が有効ではなく、訂正前本件発明１～１５は甲第Ａ－３号証により新規性及び進歩性を有しない旨を主張する。 しかし、基礎出願明細書に記載された実施例１～８は、本件発明１、２、１２、１５にある「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」や「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、生体直交性官能基と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」（下線は当審で付与した。）を含む発明を具体的に裏付けるものであるから、本件明細書で追加された実施例９～５４により、本件特許の優先権は無効にならない。 したがって、本件特許に係る優先権主張が無効であることを前提とした甲第Ａ－３号証に基づく申立理由Ａ－１（新規性）及び申立理由Ａ－２（進歩性）は理由がない。 （２）申立理由Ａ－４～Ａ－６について 申立理由Ａ－４～Ａ－６は、「ペプチド部分を含まない」リンカーに関するものであるが、本件訂正により「標的領域」、「機能性物質」、「リンカー」及び「生体直交性官能基」、並びにそれらの関係が明確となり、本件発明が、明確性要件、サポート要件、実施可能要件を満たすようになったことは、第５の１（１）の取消理由１（明確性）及び第５の２（１）の取消理由２（サポート要件）、取消理由３（実施可能要件）に示したとおりである。 なお、申立人 鈴木は、本件特許の優先日後に出願された国際公開等を示して、本件明細書の発明の詳細な説明には、切断断片が抗体に必ず残るリンカーが開示されるに止まるので、本件発明は、実施可能要件及びサポート要件に違反している旨を主張する。 しかし、化合物の官能基に改変を加えて所望の化学構造を得ること、リンカーの構造に適宜改変を加えることは、引用例を示すまでもなく、本件特許の優先日における周知技術であり、上記の国際公開等を参照しても、機能性物質を抗体に結合させるための生体直交性官能基を抗体に結合させつつ、切断断片なるものが抗体に残らないようなリンカーを製造することが、本件特許の優先日の当業者において技術的に不可能であったとは解されない。 したがって、本件明細書の実施例において、特定の官能基（切断断片）を有するリンカーの具体例だけが開示されていたとしても、それだけで本件発明が実施可能要件及びサポート要件に違反していると判断することはできない。 よって、上記の主張は採用できない。 ２．申立人 福井による申立理由（申立理由Ｂ）について （１）申立理由Ｂ－１～Ｂ－２について 申立理由Ｂ－１～Ｂ－２は、要するに本件発明は膨大な数の抗体またはその塩を包含するのでサポート要件、実施可能要件を満たさないというものである。 しかし、第５の２（１）の取消理由２（サポート要件）、取消理由３（実施可能要件）で示したように、本件明細書の発明の詳細な説明には、特定のアミノ酸配列を有するＩｇＧ１Ｆｃ結合性ペプチドを利用することで、薬物等の機能性物質や生体直交性官能基が、本件発明１、２に記載された標的領域に存在するリジン残基に対し、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、位置選択性で結合した抗体が得られることが具体的に記載されている。 そうすると、本件明細書の実施例に記載された、特定の薬物等の「機能性物質」、「生体直交性官能基」、「ペプチド部分を含まないリンカー」のみならず、それら以外のものを採用した場合でも、当業者に過度の試行錯誤、実験を要することなく本件発明を実施でき、第５の２（１）で示した課題を解決できるといえる。 よって、申立理由Ｂ－１～Ｂ－２は、いずれも理由がない。 （２）申立理由Ｂ－３について 申立理由Ｂ－３のうちａ及びｂは、取消理由１（明確性）と同じである。 申立理由Ｂ－３のうちｃは、抗体－薬物複合体を化学物質として規定するために必要となる発明特定事項、すなわち部位特位的な結合を可能とする重要な構造が欠落しているというものであるが、本件訂正により、「標的領域」、「機能性物質」、「リンカー」及び「生体直交性官能基」、並びにそれらの関係が明確となったため、本件明細書の「標的領域」等に対する具体的な説明を参酌すると、部位特位的な結合を可能とする重要な構造は明らかになったといえる。 よって、申立理由Ｂ－３のｃも理由がない。 （３）申立理由Ｂ－４（新規性）、申立理由Ｂ－５（進歩性）について 申立理由Ｂ－４、申立理由Ｂ－５のうち、甲第Ｂ－３号証（引用文献１）を主引用例とするものは取消理由４（新規性）、取消理由５（進歩性）と同じである。 一方、甲第Ｂ－１号証、甲第Ｂ－２号証には、抗体－薬物複合体に関する発明が記載されているが、本件発明が備える「特定の領域」に関する記載はなく、引用文献１～４、７を含む他の証拠にも、上記の抗体－薬物複合体に関する発明において、「特定の領域」の採用を当業者に動機付ける記載や示唆は存在しないので、甲第Ｂ－１号証、甲第Ｂ－２号証を主引用例としても本件発明の新規性、進歩性を否定することはできない。 したがって、申立理由Ｂ－４、Ｂ－５は、いずれも理由がない。 ３．申立人 小宮山による申立理由（申立理由Ｃ）について （１）申立理由Ｃ－１～Ｃ－２について 申立理由Ｃ－１、申立理由Ｃ－２のうち、甲第Ｃ－１号証（引用文献１）、甲第Ｃ－２号証（引用文献２）を主引用例とするものは取消理由４（新規性）、取消理由５（進歩性）と同じである。 なお、申立理由Ｃ－２には、甲第Ｃ－１号証（引用文献１）を主引用例とし、甲第Ｃ－３号証を副引用例とするものが含まれるが、引用文献１～４、７と同様に、甲第Ｃ－３号証にも、引用発明１－ａの「ビオチンが付加されたＩｇＧ結合ペプチド（ＧＤＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｂの「ＤＭ－１が付加されたマレイミド－ＰＥＧ４化ＩｇＧ結合ペプチド（ＲＲＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｃの「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」、引用発明１－ｄの「アルパカ由来の抗ＩｇＡ受容体ＶＨＨ抗体が連結したＩｇＧ結合ペプチド（ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」を、それ自体で薬理作用や治療活性、標識機能を有する「薬物または標識物質」に置き換えること、または、「薬物または標識物質」と「ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）」とが結合したものに置き換えることを当業者に動機づける記載や示唆は何ら存在しないし、引用発明１－ｃの「Ｎ末にアジド基が付加されたＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」について、「ＩｇＧ結合ペプチド（Ａｚｉｄｅ－ＰＥＧ４－ＧＰＤＣＡＹＨＫＧＥＬＶＷＣＴＦＨ）」にあたる部分構造を削除することや当該部分構造を他のペプチド部分を含まない部分構造に置き換えることを当業者に動機づける記載や示唆は何ら存在しない。 そうすると、甲第Ｃ－３号証の記載を勘案しても、当業者が甲第Ｃ－１号証（引用文献１）に記載された発明に基づき本件発明を容易に想到し得たとは認められない。 （２）申立理由Ｃ－３～Ｃ－４について 申立理由Ｃ－３～Ｃ－４は、「機能性物質」、「標的領域」、「ペプチド部分を含まないリンカー」、「生体直交性官能基」に任意のものが含まれるが、本件明細書の実施例には特定の場合のみが記載される点、本件明細書には、３０％という低い位置選択性で結合している抗体の記載がない点を主たる根拠とするものである。 しかし、本件訂正により「機能性物質」、「標的領域」、「ペプチド部分を含まないリンカー」及び「生体直交性官能基」、並びにそれらの関係が明確になったため、それらに任意のものが含まれるとの指摘は当たらないし、第５の２（１）の取消理由２（サポート要件）、取消理由３（実施可能要件）で示したように、本件明細書の発明の詳細な説明には、特定のアミノ酸配列を有するＩｇＧ１Ｆｃ結合性ペプチドを利用することで、薬物等の機能性物質が、本件発明１、２に記載された標的領域に存在するリジン残基に対し、ペプチド部分を含まないリンカー（ここで、リンカーは、機能性物質と抗体の標的領域中のリジン残基との間の全領域を示す）を介して、位置選択性で結合した抗体が得られることが実施例において具体的に記載されている。 そして、上記の実施例では、「３０％以上の位置選択性」を満たす抗体が製造されていると認められるので、３０％の位置選択性で結合している抗体の具体的な製造方法が本件明細書に記載されてないことのみを根拠に本件発明の当業者による実施が妨げられるとは認められない したがって、申立理由Ｃ－３～Ｃ－４は、理由がない。 なお、申立人 小宮山は、令和６年３月２９日提出の意見書で、請求項１の「リンカー」は、その化学構造が十分に特定されておらず、抗体に結合されている物質のうち、どの部分が「機能性物質」に該当し、どの部分が「ペプチド部分を含まないリンカー」であるのかを明確に把握することはできない旨を主張する。 しかるところ、本件訂正により「標的領域」と「機能性物質」が限定され、『「抗体の標的領域にあるリジン残基」－「ペプチド部分を含まないリンカー」－「機能性物質」（薬物又は標識物質）』という位置関係が成立していることが理解でき、薬物や標識物質に関する明細書の段落０２９２～０２９４の説明を併せみると、どの部分が「機能性物質」に該当し、どの部分が「ペプチド部分を含まないリンカー」に該当するかについて当業者は把握できると認められる。 よって、上記主張は理由がない。 第７ むすび 以上のとおりであるから、取消理由通知書に記載した取消理由及び特許異議申立書に記載した特許異議の申立ての理由によっては、本件請求項１～７、９～１０、１２～１５に係る特許を取り消すことはできない。 また、他に本件特許の請求項１～７、９～１０、１２～１５に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 さらに、請求項８、１１は、本件訂正請求により削除され、特許異議申立人による特許異議申立てについて、請求項８、１１に係る申立ては、申立ての対象が存在しなくなったため、特許法第１２０条の８第１項で準用する同法第１３５条の規定により却下する。 よって、結論のとおり決定する。