2023-001288

第２ 本願発明

本願の特許請求の範囲の請求項１～２１に係る発明は、令和６年１１月２６日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～２１に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、以下のとおりである。

「【請求項１】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の再発リスクを軽減または低減するための方法において使用するための、２’－フコシルラクトースを含む組成物であって、前記方法は、それを必要とする対象に有効量の前記２’－フコシルラクトースを投与することを含み、前記対象が、抗ＴＮＦ療法である抗炎症療法を受けたか、または受けているヒトＩＢＤ患者であり、前記２’－フコシルラクトースの前記有効量が、前記ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量を増加させるかつ／または腸内カルプロテクチンを減少させる、組成物。」

第３ 当審拒絶理由

令和６年８月２３日付けで通知した拒絶理由（以下「当審拒絶理由」という。）のうちの理由２（進歩性）の概略は、以下のとおりである。

「本願の請求項１～２１に係る発明は、引用文献１に記載された発明、並びに引用文献１及び４～６の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。」

＜引用文献一覧＞

１．国際公開第２０１６／０６６１７４号

４．特表２０１４－５１３６９７号公報

５．日消誌, 2016, Vol.113, p.407-412

６．日消誌, 2015, Vol.112, p.1947-1955

なお、当審拒絶理由における「本願の請求項１～２１に係る発明」は、令和５年１月２５日に提出された手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１～２１に記載された事項により特定されるものである。そして、本願発明は、上記請求項１に係る発明における不明確な記載を、令和６年１１月２６日提出の手続補正書により明確な記載に補正したものに相当する。

第４ 引用文献等に記載された事項及び引用発明

１ 引用文献１に記載された事項、及び引用発明１

（１）引用文献１には下記の事項が記載されている。原文は外国語で記載されているので、必要に応じて当審による翻訳文を併記する。

（当審注：下線には、記載された事項を強調するために、当審において付した下線も含まれている。以下同様。）

（摘記１ａ）

「10. Use of a synthetic composition comprising one or more human milk monosaccharides or one or more human milk oligosaccharides, or both in

- inducing mucosal healing in a patient having ulceration due to an inflammatory gastrointestinal condition,

- promoting mucosal healing in a patient having ulceration due to an inflammatory gastrointestinal condition,

- treating a patient with IBD having ulceration to induce remission by inducing and/or promoting mucosal healing in the patient, and/or

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- maintaining a patient with IBD in remission by inducing/promoting mucosal healing in the patient and maintaining mucosal integrity.

10. 1つ以上のヒト乳単糖類又は1つ以上のヒト乳オリゴ糖、又はその両方を含む合成組成物の使用であって、

- 炎症性胃腸疾患による潰瘍を有する患者の粘膜治癒を誘導するため、

- 炎症性胃腸疾患による潰瘍を有する患者の粘膜治癒を促進するため、

- 潰瘍を有するIBD患者を治療して患者の粘膜治癒を誘導及び／又は促進することにより寛解を誘導するため、及び／又は

- 患者の粘膜治癒を誘導/促進し、粘膜の完全性を維持することによりIBD患者の寛解を維持するための、前記使用。

11. The use according to claim 10, wherein the human milk monosaccharide is selected from sialic acid and fucose, and the human milk oligosaccharide is selected from 2'-FL, 3-FL, DFL, 3'-SL, 6'-SL, LNT, LNnT, LNFP-I and DSLNT.

11. ヒト乳単糖類がシアリン酸及びフコースから選択され、ヒト乳オリゴ糖が２'－ＦＬ、３－ＦＬ、ＤＦＬ、３'－ＳＬ、６'－ＳＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＦＰ－Ｉ及びＤＳＬＮＴから選択される、請求項１０に記載の使用。

12. The use according to claim 10 or 11, wherein the patient is a human.

12. 患者がヒトである、請求項10又は11に記載の使用。」（請求項10～12）（当審注：「IBD」は炎症性腸疾患である。（摘記１ｂ）を参照。）

（摘記１ｂ）

「BACKGROUND TO THE INVENTION

The healing of the inflamed mucosa (mucosal healing) of humans is an emerging new goal for therapy for many inflammatory conditions in the gastrointestinal (GI) tract. Further, mucosal healing is increasingly viewed as a predictor of clinical remission in inflammatory conditions of the GI tract. This is especially the case with inflammatory bowel diseases (IBDs) such as Crohn's Disease (CD) and ulcerative colitis (UC). However it is equally applicable to many other inflammatory conditions of the GI tract where ulceration occurs such as chemotherapy induced ulceration in cancer patients.

発明の背景

ヒトの炎症を起こした粘膜の治癒（粘膜治癒）は、消化管（GI）における多くの炎症性疾患の治療における新たな目標として浮上している。さらに、粘膜治癒は、消化管の炎症性疾患における臨床的寛解の予測因子としてますます注目されている。これは、クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）などの炎症性腸疾患（IBD）の場合に特に当てはまる。しかし、これは、がん患者の化学療法誘発性潰瘍など、潰瘍が発生する消化管の他の多くの炎症性疾患にも同様に当てはまる。

・・・

If the patient's condition fails to respond to an adequate dose of 5-aminosalicylates, the second step is often corticosteroids, which tend to provide rapid relief of symptoms and a significant decrease in inflammation (Ford et al. Am. J. Gastroenterol. 106, 590 (2011)).

患者の状態が5-アミノサリチル酸の適切な投与量に反応しない場合、第2段階では多くの場合、症状の急速な緩和と炎症の大幅な軽減をもたらす傾向があるコルチコステロイドが使用される(Ford ら、Am. J. Gastroenterol. 106, 590 (2011))。

If oral corticosteroid therapy fails, the third step is usually immunomodulators or anti-TNF therapy. Anti-TNF monoclonal antibody therapies in particular are highly effective; at least initially. In particular, the anti-TNF-a antibodies adalimumab, certolizumab pegol, and infliximab are effective for induction and maintenance of remission in both CD and UC.

経口コルチコステロイド療法が失敗した場合、第3段階は通常、免疫調節薬又は抗TNF療法である。特に抗TNFモノクローナル抗体療法は、少なくとも最初は非常に効果的である。特に、抗TNF-α抗体のアダリムマブ、セルトリズマブペゴル、及びインフリキシマブは、CDとUCの両方で寛解の導入と維持に効果的である。」（p.1の6～13行、19～21行、26～29行）

（摘記１ｃ）

「The term "human milk oligosaccharide" or "HMO" preferably means a complex carbohydrate found in human breast milk that can be in acidic or neutral form. More than about 200 different HMO structures are known to exist in human breast milk (Urashima et al.: Milk Oligosaccharides, Nova Biomedical Books, New York, 2011). HMOs can be backbone, fucosylated and sialylated oligosaccharides. Backbone HMOs consists of Glu, Gal and GlcNAc and are devoid of Fuc and sialic acid.

「ヒト乳オリゴ糖」又は「HMO」という用語は、酸性又は中性形態であるヒトの母乳に含まれる複合炭水化物を意味することが好ましい。ヒトの母乳には約200種類以上の HMO 構造が存在することが知られている(Urashima 他著: ミルクオリゴ糖、Nova Biomedical Books、ニューヨーク、2011 年)。HMOは、バックボーン、フコシル化、及びシアリル化オリゴ糖である。バックボーンHMOは、Glu、Gal、及びGlcNAcで構成され、Fuc及びシアリン酸は含まれない。

Examples of backbone HMOs include lacto-N-tetraose(LNT), lacto-N-neotetraose(LNnT),・・・.

バックボーンHMOの例には、ラクト-N-テトラオース(LNT)、ラクト-N-ネオテトラオース(LNnT)、・・・がある。

Fucosyl HMOs are fucosylated lactoses or fucosylated backbone HMOs such as 2'-fucosyllactose(2'-FL), lacto-N-fucopentaose I(LNFP-I),lacto-N-difucohexaose I(LNDFH-I), 3-fucosyllactose(3-FL), difucosyllactose(DFL),・・・.

フコシルHMOは、2'-フコシルラクトース (2'-FL)、ラクト-N-フコペンタオース I(LNFP-I)、ラクト-N-ジフコヘキサオース I (LNDFH-I)、3-フコシルラクトース(3-FL)、ジフコシルラクトース(DFL)・・・などのフコシル化ラクトース又はフコシル化バックボーンHMOである。

Sialyl HMOs are sialylated lactoses or sialylated backbone HMOs such as 3',6-disialyllacto-N-tetraose (DSLNT), 6'-sialyllactose (6'-SL), 3'- sialyllactose (3'-SL),・・・.

シアリルHMOは、3',6-ジシアリルラクト-N-テトラオース(DSLNT)、6'-シアリルラクトース (6'-SL)、3'- シアリルラクトース (3'-SL)・・・などのシアリル化ラクトース又はシアリル化バックボーンHMOである。

」(p.4の24行～p.5の11行)

（摘記１ｄ）

「Administration dosing

For inducing and/or promoting mucosal healing in a patient, preferably a human, the amount of human milk mono and/or oligosaccharide(s) required to be administered to the patient will vary depending upon factors such as the risk and severity of an inflammatory gastrointestinal condition or an IBD, the age of the patient, the form of the composition, and other medications being administered to the patient. However, the required amount can be readily set by a medical practitioner and would generally be in the range from about 10 mg to about 20 g per day, in certain embodiments from about 10 mg to about 15 g per day, from about 100 mg to about 10 g per day, from about 500 mg to about 10 g per day, or from about 1 g to about 7.5 g per day, and in other embodiments from about 50 mg to about 20 g per day, from about 100 mg to about 20 g per day, from about 500 mg to about 15 g per day, or from about 1 g to about 10 g per day.

投与量

患者、好ましくはヒトの粘膜治癒を誘発及び／又は促進するために、患者に投与する必要があるヒト乳単糖（類）及び／又はオリゴ糖（類）の量は、炎症性胃腸疾患又はIBDのリスクおよび重症度、患者の年齢、組成物の形態、および患者に投与される他の薬剤などの要因に応じて異なる。しかし、必要量は医師によって容易に設定することができ、一般的には１日あたり約１０ｍｇ～約２０ｇ、特定の実施形態では１日あたり約１０ｍｇ～約１５ｇ、１日あたり約１００ｍｇ～約１０ｇ、１日あたり約５００ｍｇ～約１０ｇ、又は１日あたり約１ｇ～約７．５ｇ、他の実施形態では１日あたり約５０ｍｇ～約２０ｇ、１日あたり約１００ｍｇ～約２０ｇ、１日あたり約５００ｍｇ～約１５ｇ、又は１日あたり約１ｇ～約１０ｇの範囲となる。」（p.10の1～11行）

（摘記１ｅ）

「A synthetic composition of this invention can be co-administered to a patient who is also receiving a standard-of-care medication such as a 5-aminosalicylate, a corticosteroid or anti-TNF-a treatment to improve the treatment protocol by promoting mucosal healing. This can more rapidly move the patient into remission, allowing dosing of the standard-of-care medication to be reduced. Similarly, the synthetic composition of this invention can maintain the patient in remission for longer through maintenance of mucosal integrity.

本発明の合成組成物は、5-アミノサリチル酸、コルチコステロイド、抗TNF-α治療などの標準治療薬も服用している患者に併用投与することができ、粘膜治癒を促進して治療プロトコルを改善することができる。これにより、患者はより迅速に寛解状態に移行し、標準治療薬の投与量を減らすことができる。同様に、本発明の合成組成物は、粘膜の完全性を維持することにより、患者の寛解状態をより長く維持することができる。」（p.10の26～31行）

（摘記１ｆ）

「Example 4 - Treatment of chronic close to human inflammation model

MUC2 knock out mice are used because they develop a chronic condition close to human UC. MUC2 knock-out mice are housed and bred in specific pathogen free conditions. At four weeks after birth, the mice are exposed to an environmental trigger to induce colitis (in this case housing under non-SPF conditions). Under these conditions, close to 100% of the mice are expected to develop moderate to severe colitis. The mice are separated into twelve groups of 10 mice as follows:

実施例4 - 慢性炎症に近いモデルの治療

MUC2ノックアウト マウスは、ヒトのUCに近い慢性疾患を発症するため使用される。MUC2ノックアウト マウスは、特定の病原体のない環境で飼育され、繁殖される。生後4週間で、マウスは大腸炎を誘発する環境トリガーにさらされる(この場合は、非SPF条件下で飼育される)。これらの条件下では、ほぼ100%のマウスが中程度から重度の大腸炎を発症すると予想される。マウスは、次のように10匹ずつ12のグループに分けられる。

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Group 1 - control

Group 2 - sialic acid

Group 3 - L-fucose

Group 4 - 2'-FL

Group 5 - 3-FL

Group 6 - 3'-SL

Group 7 - 6'-SL

Group 8 - LNT

Group 9 - LNnT

Group 10 - LNFP-l

Group 11 - DSLNT

Group 12 - a combination of each of the saccharides above.

For the treatment groups(2-12), the saccharide treatment is commenced upon weaning. The saccharides are added to the drinking water at a concentration of 5 mM. Fresh water is administered daily and all mice have free access to the drinking water. The mice are fed a rodent chow and are given fresh chow daily. The mice are fed the saccharides for a duration of 4 weeks.

治療グループ(2-12)では、離乳後すぐに糖類治療を開始する。糖類は 5 mM の濃度で飲料水に添加される。新鮮な水が毎日与えられ、すべてのマウスは飲料水を自由に摂取できる。マウスにはげっ歯類用の餌が与えられ、毎日新鮮な餌が与えられる。マウスには4週間にわたって糖類が与えられる。

・・・

Mucosal healing is visually assessed using a modified Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) scoring system.

Clinical parameters and biomarker results are similar to those obtained in Example 1 with the treatment mice having reduced levels of pro-inflammatory cytokines and improved mucosal healing scores.

粘膜治癒は、修正クローン病内視鏡重症度指数(CDEIS)スコアリング システムを使用して視覚的に評価される。

臨床パラメータとバイオマーカーの結果は、実施例1で得られた結果と同様であり、治療マウスでは炎症誘発性サイトカインのレベルが低下し、粘膜治癒スコアが向上した。」（p.15の8～28行、p.16の10～14行）

（２）引用文献１に記載された発明

（摘記１ａ）の請求項１０の「1つ以上のヒト乳単糖類又は1つ以上のヒト乳オリゴ糖、又はその両方を含む合成組成物の使用」とは、「1つ以上のヒト乳単糖類又は1つ以上のヒト乳オリゴ糖、又はその両方を」、ヒト患者に投与することを意味すると解される（摘記１ｄ、１ｅ）。

そして、請求項10に記載の用途が、用途の選択肢の１つである「患者の粘膜治癒を誘導/促進し、粘膜の完全性を維持することによりIBD患者の寛解を維持するため」であり、

請求項10に記載の合成組成物が含む「1つ以上のヒト乳単糖類又は1つ以上のヒト乳オリゴ糖、又はその両方」が、「２'－ＦＬ、３－ＦＬ、ＤＦＬ、３'－ＳＬ、６'－ＳＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＦＰ－Ｉ及びＤＳＬＮＴから選択されるヒト乳オリゴ糖」(請求項10を引用する請求項11)であり、

請求項10に記載の「IBD患者」が「ヒト」（請求項10又は11を引用する請求項12）すなわち「ヒト炎症性腸疾患(IBD)患者」である場合に、

引用文献１には、下記の発明（以下「引用発明１」という。）が記載されていると認められる。

＜引用発明１＞

「ヒト炎症性腸疾患(IBD)患者の粘膜治癒を誘導/促進し、粘膜の完全性を維持することによりヒトIBD患者の寛解を維持するための方法において使用するための、２'－ＦＬ、３－ＦＬ、ＤＦＬ、３'－ＳＬ、６'－ＳＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＦＰ－Ｉ及びＤＳＬＮＴから選択されるヒト乳オリゴ糖を含む合成組成物であって、

前記方法は、それを必要とするヒトIBD患者に前記合成組成物を投与することを含む、前記合成組成物。」

２ 引用文献４に記載された事項

引用文献４には下記の事項が記載されている。

（摘記４ａ）

「【請求項２】

細菌の増殖を刺激するために有効な量の精製された人乳オリゴ糖を含むプレバイオティック組成物であって、該オリゴ糖が、精製された2'-フコシルラクトース（2'-FL）、精製された3-フコシルラクトース（3-FL）、または精製されたラクトジフコテトラオース（LDFT）を含む、プレバイオティック組成物。」

（摘記４ｂ）

「【０００５】

プレバイオティック作用物質は、内在性の片利共生もしくは相利共生微生物、または外来的に投与されるプロバイオティクスの有益な効果を最大化するために、消化器系において有利な／相利共生の細菌の増殖および／または活性を刺激するように投与される。そのため、有益な／相利共生の微生物の生存および有効性を選択的に向上させる新たなプレバイオティック作用物質を開発する、差し迫った必要性がある。本発明は、高度に精製された形態のフコシル化人乳オリゴ糖、例えば、2'-フコシルラクトース（2'-FL）、3-フコシルラクトース（3-FL）、またはラクトジフコテトラオース（LDFT）が、プレバイオティック組成物として有用であるという発見に基づく。」

「【００２９】

プロバイオティック細菌

「プロバイオティック」という用語は、「生命を支援または支持する」ことを意味するギリシャ語の単語に由来する・・・プロバイオティクスの摂取は、下痢症、壊死性腸炎（NEC）、炎症性腸疾患、およびアレルギー疾患を低減する。・・・。」

「【００３４】

人乳中のおよそ70～80％のオリゴ糖、例えば、2'-フコシルラクトース（2'-FL）および3-フコシルラクトース（3-FL）、ラクトジフコテトラオース（LDFT）は、フコシル化されている。人乳中の分泌型フコシルグリカンおよび乳児腸管中の分泌型フコシル化エピトープは、フコースと相互作用する微生物叢を選択する。これらの微生物叢は、健康なコロニー形成を促進して、それにより胃腸管の感染症および炎症性疾患を低減する。」

（摘記４ｃ）

「【００３６】

プレバイオティクスとしての人乳グリカン

人乳は、プレバイオティクスの特徴を有する複雑なオリゴ糖混合物を含有する。本明細書において記載されるように、2'-フコシルラクトース（2'-FL）、3-フコシルラクトース（3-FL）、およびラクトジフコテトラオース（LDFT）などの人乳オリゴ糖は、プレバイオティクスの特性を有し、新生児において粘膜免疫を調節して、病原体に対する防御をもたらす特定の有益な細菌の増殖を刺激するために、個々にまたは組み合わせて投与される。プレバイオティックオリゴ糖は、2～60の間の重合度を有する短鎖炭水化物であり、ヒトまたは動物の消化器系により不消化である。プレバイオティクスの決定的特性は、大腸においてビフィズス菌および乳酸桿菌を含む有益な細菌の増殖を選択的に刺激できることである（Cummings JH and Macfarlane GT, 2002 Br J Nutr, 87(suppl 2):S145-S151）。プレバイオティックオリゴ糖は、腸管フローラにより発酵されて、水素および二酸化炭素ガスの放出ならびにブチラートなどの短鎖脂肪酸を生じる。短鎖脂肪酸は大便のpHを低下させ、これは大便の軟化および頻度の増加を伴う穏やかな緩下剤効果をもたらす。従って、本明細書において記載される精製された2'-FL、3-FL、およびLDFTを含むプレバイオティクスは、調製乳栄養の乳児においてしばしば観察される便秘症を予防する。さらに、酸性pHは、病原体の増殖を予防し、健康な生物の活発な増殖を促進して、結腸上皮細胞の完全性を促進する。」

（摘記４ｄ）

「

［図：0001424890000001.jpg］

」

「【図1】 2'-フコシルラクトース（2'-FL）および人乳オリゴ糖（HMO）が、A、B、およびCと特定される3人の健康な乳児由来の乳児微生物叢培養物において細菌の増殖を誘導することを実証する、一連の棒グラフである。」

「【００４８】

抗生物質またはプレバイオティクス／プロバイオティクスを受けたことが無く、かつ胃腸障害の病歴を有さない、A、B、およびCと特定される3人の健康な乳児から、新鮮な便試料を収集した。・・・図1、2、および3に結果を示す。プレバイオティクスは、微生物叢、特にビフィズス菌および乳酸桿菌の数の増加、腸管pHの低下、および乳酸の増加と関連する。図1は、2 g/Lでの2'-FLおよび5 g/LでのHMOSの両方が、インビトロでの培養後に、3人の個々の乳児の便スラリーに由来する微生物叢中の細菌全体の増加を誘導したことを実証する。・・・。」

３ 引用文献５に記載された事項

引用文献５には下記の事項が記載されている。

（摘記５ａ）

「2．粘膜治癒

炎症性腸疾患では長らく症状の改善が治療目標であったが，症状の改善のみでは，長期予後を変えることができないことが明らかになってきた．現在では，粘膜治癒を達成することで，長期的な病気の自然史を変えることができるというエビデンスが蓄積されてきている．」（p.408左欄「2．粘膜治癒」の項目）

（摘記５ｂ）

「3．潰瘍性大腸炎の疾患活動性評価法の進歩

粘膜治癒という治療目標が一般的になるに従って，内視鏡で疾患活動性を評価することの重要性が増していることは間違いない．しかし，内視鏡は侵襲的な検査であり，医療資源やコストの点からも頻回に施行することができない．そのため，日常臨床で簡便に潰瘍性大腸炎の活動性をモニタリングできる検査の必要性が高まっている．

欧米では，疾患活動性モニタリングとして，便中カルプロテクチン検査が頻用されている．カルプロテクチンは，S100ファミリーに属するカルシウム結合タンパク複合体であり，カルシウム・鉛・亜鉛などの金属をキレートすることで，抗菌活性を有する．カルプロテクチンは，（1）炎症がおこった際に好中球から分泌される，（2）好中球総タンパクの5%，細胞質中タンパクの60% を占め量が非常に多い，（3）室温で最長7日間安定であるなど，炎症マーカーとして数々の優れた性質を有している．

便中カルプロテクチン値は，潰瘍性大腸炎においてMayo内視鏡サブスコアと良好に相関することが報告されており，粘膜治癒のサロゲートマーカーとして用いられている７）．また，再燃の際に便中カルプロテクチン値は，症状の出現よりも早期に上昇することが報告されており，便中カルプロテクチン値をモニタリングすることで，再燃をより早期に検出できるようになる可能性がある．」（p.409左欄「3．潰瘍性大腸炎の疾患活動性評価法の進歩」の項目の1～3段落）

４ 参考文献Ａに記載された事項

本願優先日当時の技術常識を示す参考文献Ａ（新村出 編、広辞苑第五版 机上版、株式会社 岩波書店、1998年11月11日第五版第一刷発行、p.591上段及び奥付頁）には、下記の事項が記載されている。

（摘記Ａ１）

「

［図：0001424890000002.jpg］

」

（摘記Ａ２）

「

［図：0001424890000003.jpg］

」

第５ 本願発明と引用発明１の対比

引用発明１（上記第４の１（２））を再掲載する。

＜引用発明１＞

「ヒト炎症性腸疾患(IBD)患者の粘膜治癒を誘導/促進し、粘膜の完全性を維持することによりヒトIBD患者の寛解を維持するための方法において使用するための、２'－ＦＬ、３－ＦＬ、ＤＦＬ、３'－ＳＬ、６'－ＳＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＦＰ－Ｉ及びＤＳＬＮＴから選択されるヒト乳オリゴ糖を含む合成組成物であって、

前記方法は、それを必要とするヒトIBD患者に前記合成組成物を投与することを含み、前記対象はヒトIBD患者である、前記合成組成物。」

引用発明１の「ヒト炎症性腸疾患(IBD)患者の粘膜治癒を誘導/促進し、粘膜の完全性を維持することによりヒトIBD患者の寛解を維持するための方法において使用するための」という用途について、「寛解」は「症状が一時的あるいは永続的に軽減または消失すること」を意味するから（摘記Ａ１）、「粘膜の完全性を維持することによりヒトIBD患者の寛解を維持する」ことによって「ヒト炎症性腸疾患(IBD)」の再発リスクが軽減又は低減されることは明らかである。

そうすると、引用発明１の用途は、本願発明の「炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の再発リスクを軽減または低減するための方法において使用するための」という用途に相当するから、本願発明と引用発明１との一致点、相違点は以下のとおりである。

＜一致点＞

「炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の再発リスクを軽減または低減するための方法において使用するための、組成物。」である点。

＜相違点１＞

本願発明では、前記組成物は「２’－フコシルラクトースを含む組成物」であって、前記方法は「それを必要とする対象に有効量の前記２’－フコシルラクトース化合物を投与することを含み、前記対象が、抗ＴＮＦ療法である抗炎症療法を受けたか、または受けているヒトＩＢＤ患者であ」る方法であるのに対し、引用発明１では、前記組成物は「２'－ＦＬ、３－ＦＬ、ＤＦＬ、３'－ＳＬ、６'－ＳＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＦＰ－Ｉ及びＤＳＬＮＴから選択されるヒト乳オリゴ糖を含む合成組成物」であって、前記方法は「それを必要とする対象に前記合成組成物を投与することを含み、前記対象はヒトIBD患者である」方法である点。

＜相違点２＞

本願発明１では、「前記２’－フコシルラクトース化合物の前記有効量が、１ｇ／日～１０ｇ／日であ」ることが特定されているのに対し、引用発明１では、このような特定がされていない点。

＜相違点３＞

本願発明１では、「前記２’－フコシルラクトースが、前記ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量を増加させるかつ／または腸内カルプロテクチンを減少させる」ことが特定されているのに対し、引用発明１では、このような特定がされていない点。

第６ 判断

１ 相違点１の検討

（１）引用発明１の「ヒト乳オリゴ糖」の選択肢である「２'－ＦＬ、３－ＦＬ、ＤＦＬ、３'－ＳＬ、６'－ＳＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＦＰ－Ｉ及びＤＳＬＮＴ」の中から、「２'－ＦＬ」を選択することを妨げる事情（いわゆる阻害要因）は見当たらない。

ここで、引用発明１の「２'－ＦＬ」は、２’－フコシルラクトースであるところ（摘記１ｃ）、引用文献１の実施例4には、ヒトのUC(潰瘍性大腸炎)に近い慢性疾患を発症するMUC2ノックアウト マウスに２’－FLを単独投与した治療マウス(Group 4)において、「炎症誘発性サイトカインのレベルが低下し、粘膜治癒スコアが向上した」ことが記載されている（摘記１ｆ）。

また、引用文献４には、２'－ＦＬ等の人乳オリゴ糖（ヒト乳オリゴ糖）は、有益な／相利共生の微生物の生存および有効性を選択的に向上させて、「炎症性腸疾患」を低減する等の効果を奏し得るプレバイオティック作用物質であり（摘記４ｂ）、2'-フコシルラクトース（2'-FL）単独投与、及び人乳オリゴ糖（HMO）投与のいずれの場合でも、健康な乳児由来の乳児微生物叢培養物において細菌の増殖が誘導されたことを示す実験結果（摘記４ｄ）が記載されている。

引用文献１及び４の記載から、本願優先当時、「２'－ＦＬ」は、単独投与した場合に有効なプレバイオティック作用を示して「炎症性腸疾患」を低減し得る、代表的な「ヒト乳オリゴ糖」として知られていたといえるのであるから、引用発明１の「ヒト乳オリゴ糖」の選択肢の中から「２'－ＦＬ」を選択して、引用発明１の合成組成物を「２'－ＦＬ」を含む組成物にすることを、当業者は自然に想起し得たといえる。

（２）また、引用文献１の「5-アミノサリチル酸、コルチコステロイド、抗TNF-α治療などの標準治療薬も服用している患者に併用投与することができ、粘膜治癒を促進して治療プロトコルを改善することができる。これにより、患者はより迅速に寛解状態に移行し、標準治療薬の投与量を減らすことができる」（摘記１ｅ）という記載は、引用発明１の合成組成物と標準治療薬との併用によって「より迅速に寛解状態に移行し、標準治療薬の投与量を減らすことができる」という好ましい効果が奏されることを意味する記載であり、上記「標準治療薬」の中から「抗TNF-α治療」を選択することを妨げる事情（いわゆる阻害要因）は見当たらないのであるから、当該「抗TNF-α治療」を選択して、引用発明１の「それを必要とするヒトIBD患者」を「抗TNF-α治療を受けたか、または受けているヒトＩＢＤ患者」にすることは、当業者が適宜なし得た事項にすぎない。

そして、上記「抗TNF-α治療」は、引用文献１の「第3段階は通常、免疫調節薬又は抗TNF療法である。・・・特に、抗TNF-α抗体のアダリムマブ、セルトリズマブペゴル、及びインフリキシマブは、CDとUCの両方で寛解の導入と維持に効果的である」（摘記１ｂ）という記載から、本願発明の「抗ＴＮＦ療法である抗炎症療法」に相当する。

（３）上記（１）及び（２）から、引用発明１の合成組成物を「２’－フコシルラクトースを含む組成物」に、引用発明１の方法を「それを必要とする対象に有効量の前記２’－フコシルラクトース化合物を投与することを含み、前記対象が、抗ＴＮＦ療法である抗炎症療法を受けたか、または受けているヒトＩＢＤ患者であ」る方法にして、引用発明１を相違点１に係る本願発明の構成を備えたものにすることは、当業者は容易に想到し得た事項であるといえる。

２ 相違点２の検討

引用文献１には、ヒト乳オリゴ糖（類）の投与量について、炎症性腸疾患(IBD)のリスク、重症度、患者の年齢、組成物の形態、及び患者に投与される他の薬剤などの要因に応じて異なるが、必要量は医師によって容易に設定することができること、及び、一般的な投与量の例として、１日あたり約１ｇ～約１０ｇの範囲が記載されているから（摘記１ｄ）、炎症性腸疾患(IBD)のリスク、重症度、患者の年齢、組成物の形態、及び患者に投与される他の薬剤などの要因に応じて、「２'－ＦＬ」の有効量を「１ｇ／日～１０ｇ／日」に決定して、引用発明１を相違点２に係る本願発明の構成を備えたものにすることは、当業者が容易に設定し得た事項にすぎない。

３ 相違点３の検討

（１）本願発明の「前記２’－フコシルラクトース化合物が、前記ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生するおよび／または腸内カルプロテクチンを減少させる腸内微生物の存在量を増加させる」という記載は、「２’－フコシルラクトース」が本来有する性質を説明している記載にすぎないから、相違点３は実質的な相違点ではない。

（２）仮に、相違点３が実質的な相違点であるという前提で、さらに検討する。

ア 本願出願当初の特許請求の範囲、及び本願明細書には、本願発明の「前記２’－フコシルラクトースが、前記ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量を増加させるかつ／または腸内カルプロテクチンを減少させる」という記載について、下記の記載がある。

（ア）本願出願当初の特許請求の範囲の請求項１、請求項６及び８

「【請求項１】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の再発リスクを軽減または低減する方法であって、それを必要とする対象に有効量の２’－フコシルラクトース化合物を投与することを含み、前記対象が、抗炎症療法を受けたか、または受けているヒトＩＢＤ患者である、方法。

・・・

【請求項６】

前記２’－フコシルラクトース化合物が、前記ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量を増加させるのに十分な量で前記ヒト患者に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

・・・

【請求項８】

前記２’－フコシルラクトース化合物が、前記ヒト患者の腸内カルプロテクチンを減少させるのに十分な量で前記ヒト患者に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。」

（イ）本願明細書の段落【０００７】及び【００６３】

「【０００７】

２’－ＦＬ化合物は、それを必要とする対象に、望ましい臨床効果を達成するのに有効な量で投与され得る。例えば、ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、および／またはＰａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）の存在量を増加させるのに十分な量の２’－ＦＬ化合物を、例えば、抗炎症療法を受けたか、もしくは受けている、かつ／またはＩＢＤの寛解期にあるヒトＩＢＤ患者に投与することができる。別の例として、ヒト患者の腸内カルプロテクチンを減少させるのに十分な量の２’－ＦＬ化合物を、例えば、抗炎症療法を受けたか、もしくは受けている、かつ／またはＩＢＤの寛解期にあるヒトＩＢＤ患者に投与することができる。・・・。」

「【００６３】

「有効量」とは、単独で、または追加用量と一緒に、所望の応答、例えば、症状の排除または軽減、ＩＢＤの症状再発のリスクの予防または低減、下痢の低減、便中の血液の低減、体重増加、腹痛またはけいれんの低減、短鎖脂肪酸（例えば、酪酸）を産生する腸内微生物の存在量の増加、および／または腸の炎症の減少をもたらす２’－ＦＬ化合物（例えば、本明細書に記載のもの）の量を指す。・・・。」

（ウ）上記（ア）及び（イ）から、本願発明１の「前記２’－フコシルラクトースが、前記ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量を増加させるかつ／または腸内カルプロテクチンを減少させる」という記載は、「前記２’－フコシルラクトース」を、「前記ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量を増加させる」のに十分な有効量かつ／または「前記ヒト患者において腸内カルプロテクチンを減少させる」のに十分な有効量で投与すること、を特定する記載であると解される。

イ そこで、上記ア（ウ）の解釈に基づいて、さらに検討する。

（ア）引用文献４には、２'－ＦＬ等の人乳オリゴ糖（ヒト乳オリゴ糖）は、消化器系において有利な／相利共生の細菌の増殖及び／又は活性を刺激するように投与されるプレバイオティック作用物質であること（摘記４ｂの【０００５】）、そして、プレバイオティックオリゴ糖は、腸管フローラにより発酵されて、ブチラートなどの短鎖脂肪酸を生じ、短鎖脂肪酸は大便のpHを低下させること、さらに、酸性pHは、病原体の増殖を予防し、健康な生物の活発な増殖を促進して、結腸上皮細胞の完全性を促進すること（摘記４ｃ）が記載されている。

これらの記載から、ヒトIBD患者に「２'－ＦＬ等のヒト乳オリゴ糖」を投与すると「有利な／相利共生の腸内細菌（腸内微生物）」の増殖が刺激されて存在量が増加するとともに、「２'－ＦＬ等のヒト乳オリゴ糖」自体は「短鎖脂肪酸を産生する腸内細菌（腸内微生物）」を含む腸管フローラにより発酵されて「短鎖脂肪酸」が産生されること、当該「短鎖脂肪酸」によって腸内pHが低下することにより、「病原体の増殖を予防し、健康な生物の活発な増殖を促進して、結腸上皮細胞の完全性を促進する」という「有益な効果」が奏されることを、当業者は理解するといえる。

そして、「短鎖脂肪酸を産生する腸内細菌（腸内微生物）」は「２'－ＦＬ等のヒト乳オリゴ糖」から「短鎖脂肪酸」を産生して腸内pHを低下させて、「有益な効果」を奏するのであるから、「有利な／相利共生の腸内細菌（腸内微生物）」に相当するので、ヒトIBD患者への「２'－ＦＬ等のヒト乳オリゴ糖」の投与によって「短鎖脂肪酸を産生する腸内細菌（腸内微生物）」の存在量が増加すれば「有益な効果」が奏されることを、当業者は期待できるといえる。

（イ）他方、引用文献１には、「ヒトの炎症を起こした粘膜の治癒（粘膜治癒）」は、クローン病（CD）や潰瘍性大腸炎（UC）などの炎症性腸疾患（IBD）の治療における新たな目標として浮上しており、炎症性腸疾患（IBD）における臨床的寛解の予測因子としてますます注目されていること（摘記１ｂ）が記載されており、さらに、引用文献５には、上記「粘膜治癒」という治療目標が一般的になるに従って、「日常臨床で簡便に潰瘍性大腸炎の活動性をモニタリングできる検査の必要性」が高まっており、「欧米では，疾患活動性モニタリングとして，便中カルプロテクチン検査が頻用されている」こと、カルプロテクチンは「炎症マーカーとして数々の優れた性質」を有しており、「便中カルプロテクチン値をモニタリングすることで，再燃をより早期に検出できるようになる可能性がある」ことが記載されている（摘記５ａ及び５ｂ）。

これらの記載から、引用発明１の「炎症性腸疾患(IBD)」についても、便中に排出される「腸内カルプロテクチン」が疾患活動性モニタリングの指標になり得ること、そして、引用発明１の「ヒト炎症性腸疾患(IBD)患者」において「腸内カルプロテクチン」の存在量を減少させることは、当該患者における「炎症性腸疾患(IBD)」の疾患活動性を低下させることを意味することを、当業者は理解するといえる。

（ウ）上記（ア）及び（イ）から、引用発明１の「ヒト炎症性腸疾患(IBD)患者」に投与する「２’－フコシルラクトース」の有効量を決める際に、当該患者における、「短鎖脂肪酸を産生する腸内細菌（腸内微生物）」の存在量及び「腸内カルプロテクチン」の存在量に着目して、上記有効量を、「前記ヒト患者において短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量を増加させる」のに十分な有効量かつ／または「前記ヒト患者において腸内カルプロテクチンの存在量を減少させる」のに十分な有効量（上記ア（ウ））にすることによって、引用発明１を相違点３に係る本願発明１の構成を備えたものとすることを、当業者は容易に想到し得たといえる。

４ 本願発明の効果について

（１）本願明細書の「実施例１：炎症性腸疾患における２’－フコシルラクトースの投与および有効性」（【００８８】～【０１０２】）、「実施例２：安定した維持抗ＴＮＦ療法を受けている小児および若年成人のＩＢＤ患者における栄養補助食品としての２’－ＦＬのパイロットおよび実行可能性研究」（【０１０３】～【０１８６】）には、それぞれ臨床試験のプロトコルが記載されている。

また、本願の【図１】には「潰瘍性大腸炎（ＵＣ）における微生物のシフトおよび直腸ミトコンドリア遺伝子発現の変化は、マウスにおいて２’－ＦＬの補充によって対処されること」について、【図２】には「微生物の酪酸産生および細胞の酪酸応答性を高めるための２’－ＦＬ／抗ＴＮＦ併用療法を示す概略図」について、【図３Ａ－Ｃ】には「新たに診断されたクローン病（ＣＤ）に関連する分類群およびＢ１炎症性行動と比較したＢ２狭窄またはＢ３内部浸透性疾患の合併症を示す棒グラフ」について、【図４】には「新たに診断された潰瘍性大腸炎の疾患重症度に関連する差次的に豊富な分類群を示す棒グラフ」について、【図５】には「小児クローン病の疾患合併症に関連する回腸遺伝子シグネチャーを示すグラフ」について、【図６】には「安定した維持抗ＴＮＦ療法を受けている小児および若年成人のＩＢＤ患者における栄養補助食品としての２’－ＦＬの使用を伴う臨床試験の全体的な患者層別化戦略（左）、ならびに臨床試験の異なる段階での用量割り付け（右）を示す概略図」について、【図７】には「安定した維持抗ＴＮＦ療法を受けている小児および若年成人のＩＢＤ患者の栄養補助食品としての２’－ＦＬのパイロットおよび実現可能性研究を提供する臨床試験の全体的な研究設計を示す概略図」について、【図８】には「活動スケジュール（ＳＯＡ）を示す表であり、図７に示すように、臨床試験中の各訪問時に実施される研究手順および評価の概要」について、それぞれ記載されている。

（２）しかし、本願明細書及び図１～８（以下、これらをまとめて「本願明細書等」という。）には、実施例１及び実施例２のプロトコルに基づく、第三者が客観的に確認できる臨床試験結果等は記載されていない。

そして、本願明細書等の記載から、本願発明によって、「抗ＴＮＦ療法である抗炎症療法を受けたか、または受けているヒトＩＢＤ患者」において「炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の再発リスク」が「軽減または低減」された具体的な程度、及び、前記ヒト患者において「短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量」が「増加」した具体的な程度、かつ／又は「腸内カルプロテクチン」が「減少」した具体的な程度について、当業者は理解することができない。

（３）上記（１）及び（２）のとおり、本願明細書等の記載から、本願発明によって具体的にどの程度の効果が奏されたのかについて、当業者は理解することができないのであるから、本願発明によって、引用発明１、並びに引用文献１、４及び５に記載された事項から、当業者が予測し得ない格別顕著な効果が奏されたとはいえない。

５ 審判請求人の主張について

令和６年１１月２６日提出の意見書における、審判請求人の下記主張１～４について、順次検討する。

（１）主張１

「引用文献１は、「２'－ＦＬ、３－ＦＬ、ＤＦＬ、３'－ＳＬ、６'－ＳＬ、ＬＮＴ、ＬＮｎＴ、ＬＮＦＰ－Ｉ及びＤＳＬＮＴから選択されるヒト乳オリゴ糖」を挙げている一方、本願発明は「２’－ＦＬ」を選択しています。引用文献１は、列挙されたＨＭＯの長いリストから２’－ＦＬを選択し、本願発明のようにそれを抗ＴＮＦ療法と組み合わせることを当業者に動機づける実験データ等の証拠を提供していません。２’－ＦＬは、この列挙の一例に過ぎず、２’－ＦＬが好ましい実施形態であることを示唆もしていません。」

（当審注：「ＨＭＯ」は「ヒト乳オリゴ糖類」を意味する。）

以下、上記主張１について検討する。

上記１（１）で説示したとおり、引用発明１の「ヒト乳オリゴ糖」の選択肢の中から「２'－ＦＬ」を選択することを妨げる事情（いわゆる阻害要因）は見当たらず、また、「２'－ＦＬ」は、単独投与した場合に有効なプレバイオティック作用を示して「炎症性腸疾患」を低減し得る、代表的な「ヒト乳オリゴ糖」として知られていたのであるから、引用発明１の合成組成物を「２'－ＦＬ」を含む組成物にすることを、当業者は自然に想起し得たといえる。

よって、上記主張１を採用することはできない。

（２）主張２

「引用文献１は、ＩＢＤを治療するための抗ＴＮＦ療法と併用した場合に２’－ＦＬが達成し得る利点についての洞察も提供していません。」

以下、上記主張２について検討する。

上記１（２）で説示したとおり、引用文献１には、引用発明１の合成組成物と標準治療薬との併用によって「より迅速に寛解状態に移行し、標準治療薬の投与量を減らすことができる」という好ましい効果が奏されることが示唆されており、上記「標準治療薬」の中から「抗TNF-α治療」を選択することを妨げる事情（いわゆる阻害要因）は見当たらないのであるから、引用発明１の「それを必要とするヒトIBD患者」を、「抗ＴＮＦ療法である抗炎症療法を受けたか、または受けているヒトＩＢＤ患者」にすることは、当業者が適宜なし得た事項にすぎない。

よって、上記主張２を採用することはできない。

（３）主張３

「引用文献１の実施例はマウスモデルを用いて行われるため、この文献は当業者にとって実施可能な程度に本願発明を開示していないと考えます。これに対し、本願はヒトを対象とした臨床試験を開示しています。」

以下、上記主張３について検討する。

医薬分野において、動物モデルにおいて薬効が確認された薬物を、ヒトに適用することは通常行われることであり、引用文献１の請求項10又は11を引用する請求項12に「患者がヒトである」ことが記載されているから（摘記１ａ）、上記第４の１（２）のとおり、引用文献１には、「ヒト炎症性腸疾患(IBD)患者」を対象とする「引用発明１」が記載されていると認められる。

そして、上記４のとおり、本願明細書等には、実施例１及び実施例２のプロトコルに基づく、第三者が客観的に確認できる臨床試験結果等は記載されておらず、本願明細書等の記載から、本願発明によって、「抗ＴＮＦ療法である抗炎症療法を受けたか、または受けているヒトＩＢＤ患者」において「炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の再発リスク」が「軽減または低減」された具体的な程度、及び、前記ヒト患者において「短鎖脂肪酸を産生する腸内微生物の存在量」が「増加」した具体的な程度、かつ／又は「腸内カルプロテクチン」が「減少」した具体的な程度について、当業者は理解することができないのであるから、本願明細書等に、ヒトを対象とした臨床試験が実質的に開示されているとはいえない。

よって、上記主張３を採用することはできない。

（４）主張４

「引用文献１の１０頁に記載の”Administration dosing”では、「ヒト乳単糖および／またはオリゴ糖」に関して一般的なさまざまな用量が開示されているに過ぎず、この項では、特定のＨＭＳまたはＨＭＯについては言及していません。したがって、当業者は、どの用量範囲が２’－ＦＬに適しているかをこの開示から知り得なかったと考えます。

対照的に、本願請求項１に記載の１ｇ／日～１０ｇ／日の用量範囲は、本願の実施例２に記載されているように（１、５、または１０ｇ／日の２’－ＦＬ）、臨床試験で使用するための２’－ＦＬ用量と一致しています（例えば、本願明細書段落［０１２１］参照）。これらの２’－ＦＬ用量は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ存在量と酪酸産生を増加させるだけでなく、毒性（腹部膨満を含むＧＩ症状など）を回避するのに効果的であると予想されます（本願明細書段落［０１２１］参照）。」

（当審注：「ＨＭＳ」は「ヒト乳単糖類」「ＨＭＯ」は「ヒト乳オリゴ糖類」を意味する。）

以下、上記主張４について検討する。

上記２のとおり、引用文献１の記載（摘記１ｄ）から、炎症性腸疾患(IBD)のリスク、重症度、患者の年齢、組成物の形態、及び患者に投与される他の薬剤などの要因に応じて、「２'－ＦＬ」の有効量を「１ｇ／日～１０ｇ／日」に決定することは、当業者が容易に設定し得た事項にすぎない。

そして、本願明細書等には、「２'－ＦＬ」の「１ｇ／日～１０ｇ／日」の用量範囲が、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ存在量と酪酸産生を増加させるだけでなく、毒性（腹部膨満を含むＧＩ症状など）を回避するのに効果的である用量範囲であることを証明し得る、第三者が客観的に確認できる臨床試験結果等は記載されていない。

よって、上記主張４を採用することはできない。

６ まとめ

したがって、本願発明は、引用発明１、並びに引用文献１、４及び５に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。

第７ むすび

以上のとおり、本願請求項１に係る発明は、引用文献１に記載された発明、並びに引用文献１、４及び５に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。

したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく，本願は拒絶すべきものである。

よって、結論のとおり審決する。