2022-018200

特願２０２０－１７７４６１「ニコチン酸リボシドまたはニコチンアミドリボシド組成物、その還元誘導体、およびその使用」拒絶査定不服審判事件〔令和３年２月１８日出願公開、特開２０２１－２０９３４〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１６年（平成２８年）３月１６日（パリ条約による優先権主張：２０１５年３月１６日、米国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１７－５４８４６１号の一部を、令和２年１０月２２日に新たな出願としたものであり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和３年 ９月２７日付け 拒絶理由通知書 令和４年 ４月 ５日 手続補正書及び意見書の受付 同年 ７月 ７日付け 拒絶査定 同年１１月１１日 審判請求書及び手続補正書の受付 令和６年 ３月２７日付け 拒絶理由通知書 同年１０月 ２日 手続補正書及び意見書の受付 同年１２月２５日付け 拒絶理由通知書 令和７年 ５月 ７日 意見書の受付 第２ 本願発明 本願の請求項１～８に係る発明は、令和６年１０月２日受付の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～８に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。 「【請求項１】 個体の皮膚損傷を処置する方法に用いるための水性製剤の医薬の製造における、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）またはその塩もしくは溶媒和物の使用であって、前記方法が、そうした処置を必要とする前記個体に治療有効量の水性製剤の前記ＮＡＲを投与するステップを備えることを特徴とする使用。」 第３ 当審において通知した拒絶の理由 令和６年１２月２５日付けで当審において通知した拒絶の理由のうち、請求項１に係る発明（本願発明に対応する。）に対する、［理由１］（進歩性）の要旨は、次のとおりである。 本願の請求項１に係る発明は、優先日前に日本国内又は外国において頒布された刊行物に記載された発明又は電気通信回路を通じて公衆に利用可能となった発明である、引用文献３及び４に記載された発明に基いて、優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 ＜引用文献等一覧＞ ３．米国特許出願公開第２０１２／０１７２５８４号明細書 ４．米国特許出願公開第２００１／００３３８４８号明細書 第４ 引用文献の記載 １ 引用文献３ 引用文献３には、次の事項が記載されている。なお、原文は英文のため、表と図面を除いて、当審による和訳を示す。また、原文にない下線は、強調のために合議体が付した。（以下、同様。） （摘記３ａ）「［０００１］本発明は、ニコチン酸リボシド及びニコチンアミドリボシド誘導体の組成物及びそれらの使用方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン酸リボシドを製造する方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、ニコチン酸リボシドを含有する医薬組成物及び栄養補助食品に関する。さらなる実施形態において、本発明は、細胞及び組織の生存を改善するためにニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の細胞及び組織中の細胞内レベルの増加を促進するニコチン酸リボシド及びニコチンアミドリボシド誘導体を使用する方法に関する。 背景 ［０００２］ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、細胞の酸化還元反応、及び、ＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼ基質の仲介者として機能する天然の補酵素である。細胞内のＮＡＤ＋レベルを変えることで細胞の健康状態を向上させることができるが、ＮＡＤ＋代謝経路に入る化合物の導入は、細胞に対して毒性を示すことがあり得る。・・・したがって、組成物は、治療的に投与される場合は、損傷を受けた細胞または病変した細胞の健康を向上させる、細胞内のＮＡＤ＋レベルを変化させることにより好ましくすることが可能で、かつ副作用を有さない組成物を同定する必要がある。」（［０００１］～［０００２］） （摘記３ｂ）「［００３１］別の態様において、本発明は、細胞の寿命を延ばし、様々な疾患や障害、例えば、加齢又はストレス、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、がん、眼の障害及び／又は紅潮に関連する疾患や障害を治療及び／又は予防するためのニコチン酸リボシド又は誘導体の使用に関する。」（［００３１］） （摘記３ｃ）「［００８５］本明細書で使用される場合、用語“ニコチン酸リボシド成分”は、全ての立体配座及び立体異性体を含み、与えられた組成物中の全てのニコチン酸リボシド分子を含む組成物の部分をいう。好ましい実施形態では、所定の化合物（例えば、構造によって示される）は、ニコチン酸リボシド成分の（例えば、分子数及び／又は重量による）大きいパーセンテージを構成する。例えば、与えられたニコチン酸リボシド分子は、水性組成物中に存在することができ、７０％のレベルで全てのニコチン酸リボシド分子が組成物中に存在するが、組成物自体のほとんどは水から構成されている。 ・・・ ［０１２３］対象は、任意の動物、好ましくはヒト患者、家畜、家庭用ペットを意味する。」（［００８５］～［０１２３］） （摘記３ｄ）「［０２０８］さらに他の実施形態では、細胞は、例えば寿命を延ばすため、又はアポトーシスを予防するために、インビボでＮＡＤ＋レベルを増加させるニコチン酸リボシド又は誘導体化合物で処理され得る。例えば、細胞内ＮＡＤ＋レベルを増加させるニコチン酸リボシド又は誘導体化合物で皮膚又は上皮細胞を処理することにより、皮膚を老化（例えば、しわの発生、弾力性の喪失など）から保護することができる。例示的な実施形態では、細胞内ＮＡＤ＋のレベルを増加させるニコチン酸リボシド又は誘導体化合物を含む医薬組成物又は化粧品組成物を皮膚に接触させる。本明細書に記載の方法に従って治療され得る例示的な皮膚疾患又は皮膚状態には、炎症、日光損傷又は自然老化に関連する、又はそれらによって引き起こされる障害又は疾患が含まれる。例えば、組成物は、接触性皮膚炎（刺激性接触皮膚炎及びアレルギー性接触性皮膚炎を含む。）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる。）、光線性角化症、角化障害（湿疹を含む。）、表皮水疱症（天疱瘡を含む。）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形紅斑及び結節性紅斑を含む。）、太陽光又は他の光源によって生じた損傷、円板状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌及び自然の老化の予防又は治療に有用である。別の実施形態では、細胞内のＮＡＤ＋のレベルを上昇させるニコチン酸リボシド又は誘導体化合物は、例えば、第１度、第２度又は第３度の火傷及び／又は熱的、化学的又は電気的火傷を含む、創傷及び／又は火傷の治療促進に使用される。製剤は、本明細書にさらに記載されるように、所望の結果をもたらすのに有効な投与計画の範囲内で、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルション、ゲル、溶液などとして、皮膚又は粘膜組織に局所的に投与され得る。」 （［０２０８］） （摘記３ｅ）「［０２７６］ ・・・ 実施例１０ 細胞内でのＮＡＤ＋合成を刺激する生物学的に利用可能な形態のナイアシンとしてのさまざまなニコチン酸リボシド誘導体の評価 ［０２７７］Ｈｅｌａ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間、６ウェルプレート上に播種した。合成化合物（ＮＡＲ：ニコチン酸リボシド、Ｏ－エチル－ＮＲ：ニコチン酸エチルリボシド、中間体：ＴＡＥＮＲ、トリアセチル－エチル－ニコチン酸リボシド、図１０参照）を２４時間後に細胞に別々に添加した（コントロールには化合物を添加しなかった。）。次いで、細胞を収集する前にさらに２４時間インキュベートした。細胞をトリプシン処理し、カウントのためにアリコートを取り出した。細胞を沈殿させ、次いで１００μＬの７％過塩素酸に溶解し、５３５．５ｐｍｏＬの１８Ｏ－ＮＡＤ＋（９５％同位体濃縮）を各サンプルに添加した。十分に混合した後、細胞を沈殿させ、ＮａＯＨでｐＨ＝７～８になるように中和した。次いでサンプルを３分間遠心分離し、上清（１００μＬ）をＣ－１８カラム（日立ＨＰＬＣ Ｌ２１３０ポンプＬ２４５０ダイオードアレイ検出器）に注入し、分離してＮＡＤ＋を含むピークを単離した。ＮＡＤ＋ピーク中に溶出液を収集し、溶液を冷凍及び凍結乾燥した。サンプルを陽イオン検出モードのＭＡＬＤＩ－ＭＳによってアッセイし、ｍ／ｚ＝６６４（１６Ｏ－ＮＡＤ＋）及び６６６（１８Ｏ－ＮＡＤ＋）ピークを測定することによってＮＡＤ＋含量（表３）を決定した。 ［０２７８］この実験は、さまざまな形態のニコチン酸リボシドがナイアシンの代謝可能な供給源として利用可能であること、及び新規組成のこれらの化学形態のナイアシンが、定量的ＭＳアッセイによって測定される細胞内のＮＡＤ＋濃度を実質的に増加させる効果があることを示唆している。細胞内のＮＡＤ＋濃度の増加は臨床上の利点につながる可能性がある。我々が観察した細胞内のＮＡＤ＋濃度の最小増加は、未処理細胞における１００万細胞あたり６１８ｐｍｏｌ（表３及び棒グラフ図９）から、Ｏ－ニコチン酸エチルリボシド化合物を５００マイクロモルで処理した場合の１００万細胞あたり１００４ｐｍｏｌであった。これは、対照のＮＡＤ＋含有量と比較して６２％の増加を表す。この化合物の濃度を８００マイクロモルに増加させると、ＮＡＤ＋濃度が約３倍増加した（表３）。同様に、ニコチン酸リボシドと完全にエステル化された化合物トリアセチルエチルニコチン酸リボシドは、細胞内のＮＡＤ＋濃度をそれぞれ６０％と３倍増加させることができた（表３）。これらのデータは、これらの誘導体が細胞によって代謝され、細胞内のＮＡＤ＋含有量を実質的に（６０～３００％）増加させることを示す。これらの化合物は細胞内のＮＡＤ＋を増加する。 ［図：0001429218000001.jpg］ 」（［０２７６］～［０２７８］） （摘記３ｆ）「［０２７８］ ・・・ 実施例１１ スタチン毒性の軽減 ［０２７９］ＥＳ細胞を、４つの６ウェルプレート上で、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間増殖させた。次いで、細胞を０、８００又は５０００ｎＭのロバスタチン（最終濃度）で処理し、さらに５００μＭのＮＡＲ、１ｍＭのＯＥＮＲ、１ｍＭのＴＡＥＮＲの１つで処理するか、化合物なしで処理した。４８時間後、細胞培地を除去し、トリプシン処理により細胞を回収した。血球計算法及びヨウ化プロピジウム染色を使用して細胞を計数し、生存率を評価した。スタチン処理なし、８００ｎＭ及び５μＭスタチン処理の各グループについて細胞をカウントした。細胞死パーセンテージは、各グループの生存細胞を、対応するスタチン未処理グループの細胞数で割ることによって決定した。各グループの対照（スタチンなし）の細胞数は同様であり、処理細胞に対する添加されたニコチン酸リボシド化合物の毒性が低いことを示した。 ［０２８０］図１０は、スタチン毒性がニコチン酸リボシド化合物によって軽減されることを示唆するデータを示す。細胞死の割合が低いことは、ニコチン酸リボシド化合物が、毒性のスタチン処理によって細胞が死ぬのを防ぐことを示す。 我々は、これらの化合物は、ＮＡＤ＋前駆体としてのこれらの分子の効力に関する我々の研究で実証されているように、ＮＡＤ＋代謝に入ることができ、それによって細胞をストレスや毒性から保護すると考えている。したがって、疾患の進行に伴う様々な変性障害は、これらの化合物を使用することによって治療することができる。」（［０２７８］～［０２８０］） （摘記３ｇ）「 ［図：0001429218000002.jpg］ 」（［図１０］） （摘記３ｈ）「 ［図：0001429218000003.jpg］ 」（［図１１］） ２ 引用文献４ 引用文献４には、次の事項が記載されている。なお、原文は英文のため当審による和訳を示す。 （摘記４ａ）「本発明は、真皮及び表皮皮膚細胞のＮＡＤ含量を高めることができるＮＡＤ前駆体を使用する方法に関する。これらのＮＡＤ前駆体は、ＤＮＡ修復及びＤＮＡ損傷に対する他の保護反応を増強するために、局所的、経口的、又は非経口的に投与され得る。 本発明はさらに、細胞内ＮＡＤ含有量を効果的に増加させるＮＡＤ前駆体を含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、皮膚細胞のＤＮＡ損傷に起因する日焼け及びその他の皮膚劣化などの疾患を治療するためにＮＡＤ前駆体を使用する方法に関する。」（要約） （摘記４ｂ）「［０００４］２．背景の説明 ［０００５］本発明は、ＤＮＡ損傷に対する皮膚細胞の本来有する防御反応を増強する目的のために、薬剤の局所適用により、細胞のニコチンアミド－アデニン－ジヌクレオチド（ＮＡＤ）の含有量を調節し、アップレギュレーションすることができる方法及び組成物に関する。この方法及び組成物は、皮膚の細胞に対してＤＮＡ損傷に起因する皮膚の劣化の予防及び治療に有効である。このような皮膚の症状は多く、典型的には、水分の損失、小皺、深い皺、ちりめん皺、萎縮性硬化症のような弾力性の喪失及び皮膚の傷が挙げられる。皮膚は、内部及び外部因子への長期暴露の結果として年齢と共に悪化する。劣化要因は、全ての組織の老化を引き起こすフリーラジカルのような天然の代謝副産物が含まれる。外部の劣化要因は、日光のような電離放射線、汚染及びタバコの煙のような化学的傷害を含む。・・・」（［０００４］～［０００５］） （摘記４ｃ）「［０００９］環境中の化学的及び物理的作用のような外部要因もまた、皮膚の劣化を導くＤＮＡ損傷を引き起こす可能性がある。外部因子は、日光、汚染物質、及び喫煙や食物から摂取された化学物質を含む。」（［０００９］） （摘記４ｄ）「［００６０］驚くべきことに、実施例のセクションに示すように、ＮＡＤは、ゲノム損傷に対する細胞応答における制御因子であることが見出された。ここで説明した本発明は、（１）・・・、（２）皮膚細胞のＮＡＤ含有量は、特定の生物活性分子の局所適用により増加できる；（３）細胞内のＮＡＤレベルの上昇は、細胞性ＤＮＡ修復機構を強化する。これらの所見は、実施例セクションに記載されている。 ・・・ ［００６２］・・・“治療有効量”は、皮膚劣化の軽減、予防、及び／又は後退させる効果を生じるのに有効な薬剤の量を意味する。皮膚劣化は、背景技術に挙げた多数の環境要因によって引き起こされる可能性がある。このような因子は、日光のような紫外線放射源、化学物質、及び汚染物質を含む。皮膚の劣化を引き起こす他の要因は、環境傷害及び／又は代謝により生成される活性酸素種が含まれる。 ［００６３］用語“ＮＡＤ前駆体”は、対象への投与及びその後の吸収の後、代謝などの何らかの過程を介してｉｎ ｖｉｖｏで活性種に変換されるＮＡＤの前駆物質を指す。・・・」（［００６０］～［００６３］） （摘記４ｅ）「［０１０７］ ・・・ 実施例３ ＤＮＡ修復能力とＮＡＤ含有量の相関関係の決定 ［０１０８］ヒトの皮膚細胞のＮＡＤ含有量は大きく異なるため、ＮＡＤ含有量の機能としての、皮膚のＤＮＡ修復及びＤＮＡ損傷に対する応答能力を調べる一連の実験が行われた。遺伝毒性ストレスによる細胞殺傷効果から回復する細胞の能力は、ＤＮＡ損傷を修復し、遺伝毒性ストレスに応答して複数のＤＮＡ損傷応答経路を活性化する能力に依存する。要するに、正常なヒト皮膚線維芽細胞及びヒト皮膚ケラチノサイトを、上記実施例１について記載したように、対照又は最適ではないナイアシン培地（すなわち、実施例１のニコチンアミド欠損培地）中で培養した。これにより、ＮＡＤ含有量が正常又は減少した細胞が生成される。次いで、細胞を、太陽からの光を模した太陽光に曝露し、太陽光曝露から５日後の細胞の増殖を測定することによって、異なる線量の太陽光から細胞が回復する能力を測定した。 ［０１０９］図７は、ＮＡＤ含量が低下したヒト皮膚線維芽細胞及びヒト皮膚ケラチノサイトは、ソーラーシミュレーターによる太陽放射への曝露から回復する能力が低下していることを示している。ＮＡＤ含量が低下した細胞の培地にＮＡＤ前駆体を添加することによりＮＡＤ含量を正常に戻すと、正常な修復プロファイルが回復した。ＮＡＤ含有量の関数としてのＤＮＡ修復プロファイルは、「コメットアッセイ」と呼ばれる技術によっても評価されている。コメットアッセイ（Ｏ．Ｏｓｔｌｉｎｇ及びＫ．Ｊ．Ｊｏｈａｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１２３：２９１（１９８４）；Ｐ．Ｌ．Ｏｌｉｖｅ及びＪ．Ｐ．Ｂａｎａｔｈ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２２１：１９（１９９５））では、細胞は担体上の液体アガロースに包埋された後プレーティングされ、アガロースゲルの形成後にその場で溶解される。次に、個々の細胞のＤＮＡが電場中でその場で分離される。鎖切断を含む損傷を受けたＤＮＡは、その小さいサイズのために細胞核から移動し、この移動により、核がコメットの頭部として現れ、壊れたＤＮＡがコメットの尾として現れる画像が得られる。ゲノムＤＮＡの分解が進むほど、移動可能なＤＮＡの量が多くなり、「コメットの尾」が長くなる。 ［０１１０］図８は、遺伝毒性ストレスの非存在下及び遺伝毒性ストレス後の両方における、ＮＡＤ含量の関数としてのヒト細胞のＤＮＡ完全性の分析を示す。結果は、修復されていない損傷レベルが最も高い細胞に対応する「タイプ３」及び「タイプ４」のコメットの割合を示す。第一に、この実験では、ＮＡＤ含有量が最適ではない細胞では、遺伝毒性ストレスがない場合でも、かなりの量の未修復の損傷があることが示されている。第二に、ＮＡＤが低い細胞は、遺伝毒性ストレス後にはるかに高いレベルの未修復の損傷を示す。」（［０１０７］～［０１１０］） （摘記４ｆ）「［０１１１］ ・・・ 実施例５ 最適なＮＡＤ前駆体の決定 ［０１１２］・・・ ［０１１３］上述したモデルに基づいて、本発明者らは、４つのクラス：（１）ニコチンアミド、（２）化学的又は酵素的にニコチンアミドに変換することができるニコチンアミド誘導体、（３）ニコチン酸、及び（４）化学的又は酵素的にニコチン酸に変換することができるニコチン酸の誘導体、にＮＡＤ前駆体をグループ化した。実験は、培養物中のヒト皮膚線維芽細胞を用いて、上述した４つのクラスのうち３つにより行われ、図１１に典型的な実験の結果を示す。結果は、ニコチンアミド、ニコチン酸、及びニコチン酸の４つの異なるエステルが、皮膚線維芽細胞においてＮＡＤに生物変換することができることを示している。ニコチンアミドに生物変換することができるニコチンアミドの誘導体は、ニコチンアミドについて本明細書に開示した結果に基づいて、ＮＡＤ前駆体として期待できる。 実施例６ ニコチン酸経路は、皮膚細胞のＮＡＤ含量の上昇に好ましい ［０１１４］・・・ニコチン酸経路によるＮＡＤの上昇が好ましかったという結論は、ＤＮＡ修復、及び他のＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に、ニコチン酸又はニコチンアミド（Ｎａｍ）の高レベルの効果を試験することによって確認した。図１２Ａは、アルキル化剤ＭＮＮＧにより誘発された遺伝毒性ストレス後にニコチンアミドの通常レベル（５０マイクロモル）又は高レベルで培養された細胞中のＤＮＡの完全性を比較する。ニコチンアミドの存在下では、ＤＮＡ修復及びＤＮＡ損傷応答経路の阻害の結果として減少したＤＮＡの完全性をもたらすことを理解することができる。ｐ５３シグナル伝達経路に対するニコチンアミド又は高レベルのニコチン酸の高レベルの効果を図１２Ｂに示す。ニコチンアミドの高レベルの存在は、遺伝毒性ストレスがなくても、遺伝毒性ストレスを与えても、異常に高レベルのｐ５３を示した。一方、ニコチン酸の高レベルの存在下での応答は、驚くべきことに、ニコチンアミドの通常レベルにおいて観察された応答と同様であった。これらの実験は、ニコチン酸経路が、皮膚細胞のＮＡＤ含量の上昇のための好ましい経路であることを示している。 ・・・ ［０１２０］ ・・・ 実施例８ ＮＡＤ前駆体の局所適用により皮膚のＮＡＤ含量が上昇し得る ［０１２１］ＮＡＤの薬剤の評価に基づく局所送達による皮膚細胞ＮＡＤ含量の上昇についての原理実験の証明は、無毛マウスのモデルを使用して行った。要するに、ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅを最初の研究に使用した。１％ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅのクリームを１日３回、動物の背中に局所適用し、腹部には適用しなかった。３回目適用に続いて、背部及び腹部の皮膚のＮＡＤ含量について分析した。・・・結果は図１５のとおり、試験動物の背中に１％ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｔｅを含有するクリームを１日３回局所適用した動物の皮膚のＮＡＤ含量は、基剤クリームのみで治療した対照動物に対して、１４３％であった。処置動物の腹部の皮膚のＮＡＤ含量が増加しなかったことを示している図１５は、ＮＡＤ含量の増加が局所送達に起因することの証拠を提供する。」（［０１１１］～［０１２１］） （摘記４ｇ）「１．被験体の細胞内のＮＡＤを上昇させるのに十分な濃度でＮＡＤ前駆体及び薬学的に許容される担体を含み、前記ＮＡＤ前駆体は、細胞内ＮＡＤ含量の増加のためのものである医薬組成物。 ２．薬学的に許容される担体を含有させることによって皮膚への局所投与に適合された、請求項１に記載の医薬組成物。 ３．前記ＮＡＤ前駆体は、下記の式を有する１種以上の化合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。 ［図：0001429218000004.jpg］ 式中、Ｒ１は、水素、又は酵素的、化学的に除去され、前記被験体への投与後に、ニコチン酸を生成することができる基。 ・・・ ２６．皮膚の劣化を治療し又は遅延させるのに有効な量の請求項１に記載の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを特徴とする、皮膚を処置し又は劣化を遅延させるための方法。 ・・・」（特許請求の範囲） 第５ 判断 １ 引用文献３に記載された発明 引用文献３には、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、細胞の酸化還元反応の仲介者等として機能する天然の補酵素であり、細胞内のＮＡＤ＋のレベルを変えることで細胞の健康状態を向上できること、ニコチン酸リボシドは、ＮＡＤ＋の細胞内レベルの増加を促進することで医薬組成物の製造に使用できることが記載されている（摘記３ａ）。 また、引用文献３の実施例において、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）が、Ｈｅｌａ細胞内のＮＡＤ＋含有量を増加させたこと（摘記３ｅ）、ＥＳ細胞をスタチン毒性から保護し、細胞死の割合を低減させたこと（摘記３ｆ、３ｇ）が確認され、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）は、ＮＡＤ＋前駆体として細胞をストレスや毒性から保護し治療に使用できることが記載されている（摘記３ｆ）。 以上によると、引用文献３には、以下の発明が記載されているといえる（以下、「引用発明」という。）。 ＜引用発明＞ 「細胞内のＮＡＤ＋の含有量を増加させるための医薬組成物の製造における、ＮＡＤ＋前駆体であるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の使用。」 ２ 対比 本願発明と引用発明を対比すると、引用発明の「医薬組成物の製造」は、本願発明の「医薬の製造」に相当し、引用発明の「ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の使用」は、本願発明の「ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）またはその塩もしくは溶媒和物の使用」に相当する。 そうすると、本願発明と引用発明の一致点及び相違点は、次のとおりである。 ＜一致点＞ 「医薬の製造における、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）またはその塩もしくは溶媒和物の使用。」 ＜相違点１＞ 本願発明は、「医薬」が「個体の皮膚損傷を処置する方法に用いるための」ものであり、「前記方法が、そうした処置を必要とする前記個体に治療有効量の」「前記ＮＡＲを投与するステップを備えること」が特定されている方法であるのに対し、引用発明は、そのような方法であるか不明な点。 ＜相違点２＞ 「医薬」が、本願発明は、「水性製剤」であるのに対し、引用発明は、そのようなものであるか不明な点。 ３ 判断 （１）相違点１について ア 引用文献３には、細胞内ＮＡＤ＋レベルを増加させるニコチン酸リボシドで皮膚又は上皮細胞を処理することにより、しわの発生や弾力性の喪失などの皮膚の老化や、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、光線性角化症、角化障害、表皮水疱症、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑、太陽光又は他の光源によって生じた皮膚損傷などを治療する方法が記載されており（摘記３ｄ）、これらの皮膚損傷などの症状は、本願発明の「個体の皮膚損傷」に相当する。 そうすると、引用文献３には、引用発明のＮＡＤ＋前駆体であるニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）は、細胞内ＮＡＤ＋の含有量を増加させることで「個体の皮膚損傷を処置する方法に用いるための」医薬とすることが示唆されているといえる。 イ 加えて、引用文献４には、ＮＡＤ前駆体の局所適用により皮膚細胞のＮＡＤ含有量を増加できること、皮膚細胞内のＮＡＤ含有量の増加により細胞性ＤＮＡ修復機構を強化できることを実施例として具体的に確認したことが記載され（摘記４ｄ～ｆ）、これらの実施例を踏まえて、ＮＡＤ前駆体が、皮膚細胞のＤＮＡ損傷に起因する日焼け及びその他の皮膚劣化などを治療できること、すなわち、ＮＡＤ前駆体が「個体の皮膚損傷を処置する方法に用いるための」医薬として有用であることが記載されている（摘記４ａ～ｃ、４ｇ）。 ウ 上記ア、イによれば、引用文献３には、ＮＡＤ＋前駆体によりＮＡＤ＋の含有量を増加させることで「個体の皮膚損傷を処置する方法に用いるための」医薬とすることが示唆されており、加えて、引用文献４には、ＮＡＤ前駆体（ＮＡＤとＮＡＤ＋は技術的に同等）によりＮＡＤ含有量を増加させることで「個体の皮膚損傷を処置する方法に用いるための」医薬とできることを実施例として具体的に確認したことが記載されているから、引用発明において、ＮＡＤ＋前駆体により細胞内のＮＡＤ＋の含有量を増加させるための医薬組成物を「個体の皮膚損傷を処置する方法に用いるための」医薬とし、「そうした処置を必要とする個体に治療有効量」投与するステップを備えた方法とすることは、当業者が容易に行うことである。 （２）相違点２について 引用文献３には、ニコチン酸リボシドは、水性組成物中に存在し得ること（摘記３ｃ）、ローションやゲルなどの製剤として、皮膚に投与され得ることが記載されているところ（摘記３ｄ）、ローションやゲルは水性製剤であるから、引用発明の医薬組成物を製剤化するにあたり、「水性製剤」とすることは、当業者が容易に行うことである。 （３）本願発明の効果について ア 本願発明は、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）を有効成分とする医薬に関する発明であるところ、本願明細書には、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）を使用した実施例として以下の実施例４が記載されている。 「【０１１４】 実施例４ ＮＡＲＨ（ＩＩ－Ｈ）、ＮＲＨ（Ｉ－Ｈ）、ＮＡＲ（ＩＩ）およびＮＲ（Ｉ）と比較した、ヒト皮膚細胞の酸化損傷を予防するＮＲトリアセテート（１）およびＮＡＲトリアセテート（３）の処理 Ａ４３１ヒト類表皮細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ＰｅｎＳｔｒｅｐを補充したＤＭＥＭで維持し、培地を８０％コンフルエントに達するまで２～３日毎に交換した。細胞を０．２５％トリプシンＥＤＴＡ溶液を用いて回収し、１ウェルあたり５，０００細胞の密度になるようにカウントした９６ウェル透明底ブラックプレートに播種し、一晩接着させた。本化合物、ＮＲトリアセテート（１）、ＮＡＲトリアセテート（３）、ＮＡＲＨ（ＩＩ－Ｈａ）、ＮＲＨ（Ｉ－Ｈ）、ＮＡＲ（ＩＩ）およびＮＲ（Ｉ）を、３７℃／５％ＣＯ２で加湿インキュベーターにて過酸化水素を用いない２４時間の前処理下、所望の最終アッセイ濃度で加えた。前処理後、過酸化水素を１ｍＭの最終濃度で所望の濃度の被検化合物と共に加え、２４時間インキュベートした。各濃度を３回ずつ試験した。各アッセイにおいて適切な対照、すなわち化合物および過酸化水素を用いない細胞（細胞毒性なし；陰性対照）、化合物を用いないが、１ｍＭの過酸化水素の存在下の細胞（陽性対照）、ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅのみを含むウェル（ブランク）を維持した。 【０１１５】 インキュベーション後、プレートから培地を除去し、１００μＬの１×ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ溶液を含むＰＢＳで置き換えた。プレートを３７℃でさらに１～４時間インキュベートし、続いてＦｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎ３プレートリーダーでＥｘ／Ｅｍ＝５６０／５９０ｎｍにて読み取った。 【０１１６】 図４および５に示すように、１ｍＭのＨ２Ｏ２により引き起こされる酸化損傷に対して、０．０４ｍＭおよび０．２ｍＭのＮＲＨ（Ｉ－Ｈ）で＞４０％の細胞保護作用が観察された一方、ＮＡＲＨ（ＩＩ－Ｈ）の存在下で観察された細胞保護効果は２０％未満であった。ＮＡＲＨ（ＩＩ－Ｈ）およびＮＲＨ（Ｉ－Ｈ）はどちらも濃度が高くなると細胞毒性を示した。 【０１１７】 図６および７に示すように、１ｍＭのＨ２Ｏ２により引き起こされた酸化損傷に対して、０．０４ｍＭおよび０．２ｍＭのＮＡＲ（ＩＩ）で約４０％の細胞保護作用が観察された一方、ＮＲ（Ｉ）の存在下で用量依存性（＞４０％）の細胞保護効果が観察された。細胞毒性は５ｍＭのＮＡＲ（ＩＩ）で観察された一方、ＮＲ（Ｉ）は細胞毒性をまったく示さなかった。 【０１１８】 図８および９に示すように、１ｍＭのＨ２Ｏ２により引き起こされた酸化損傷に対して、用量依存性の細胞保護作用がＮＲＴＡ（１）およびＮＡＲＴＡ（３）で観察された。ＮＲＴＡ（１）およびＮＡＲＴＡ（３）の存在下で細胞毒性が観察されなかったのに対し、すべての被検化合物の中でＮＡＲＨ（ＩＩ－Ｈ）およびＮＲＨ（Ｉ－Ｈ）は、高濃度（５ｍＭ、１ｍＭのＮＲＨ（Ｉ－Ｈ）；５ｍＭ、１ｍＭおよび０．２ｍＭのＮＡＲＨ（ＩＩ－Ｈ））でＡ４３１細胞に細胞毒性があることが分かった。 ［図：0001429218000005.jpg］ 」 イ 上記アによれば、Ｈ２Ｏ２により引き起こされたヒト皮膚細胞の酸化損傷に対して、ニコチン酸リボシドによる約４０％の細胞保護作用が観察されたことが理解できる。 しかしながら、上記１のとおり、引用発明のニコチン酸リボシドは、ストレスや毒性から細胞を保護するものであり、また、上記（１）のとおり、引用文献３には、ニコチン酸リボシドが、皮損損傷の処置に使用できることが示唆されているから、ニコチン酸リボシドがヒト皮膚細胞に対して細胞保護作用を奏することは、当業者が予測し得る効果である。 ウ また、本願発明における医薬は、ニコチン酸リボシドを使用する水性製剤であるところ、上記実施例４には、ニコチン酸リボシドを水性製剤としたことによる効果は示されておらず、また、実施例４以外の本願明細書全体を検討しても、ニコチン酸リボシドを水性製剤とすることにより当業者が予測し得ないような優れた効果を奏することは記載されていない。 エ したがって、本願発明が、引用文献３、４の記載からは予測し得ないような優れた効果を奏するということはできない。 ４ 小括 以上のとおりであるから、本願発明は、引用文献３及び４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 第６ 請求人の主張について １ 請求人の主張 請求人は、令和６年１０月２日受付の意見書（以下、「令和６年意見書」という。）、及び令和７年５月７日受付の意見書（以下、「令和７年意見書」という。）において、概略以下の点を挙げて、本願発明は、当業者が引用文献３及び４の内容から容易に想到し得たものではないと主張している。 （１）本願明細書の実施例４に加えて証拠資料１で示されているように、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）は、水溶液中において、ｐＨ３．５で、さまざまな温度プロファイルで（４０℃、数日間にわたる場合でも）ニコチンアミド（ＮＲ）よりもはるかに安定しているから、本願発明のニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）を使用することにより、引用文献３、４に照らして予想外の効果が発揮される。（令和６年意見書３頁２５行～２９行、令和７年意見書２頁下から９行～３頁１行） （２）本願の請求項５において、「光損傷」との記載を削除したから、本願発明は、「皮膚細胞のＤＮＡ損傷に起因する日焼け及び他の皮膚劣化などの疾患を治療する方法」には該当しない。 上記の観点から、本願発明は、当業者が引用文献３、４の内容から容易に想到し得たものではなく、その効果は当該引用文献の内容から予想し得たことではない。（令和６年意見書４頁３行～１１行） （３）引用文献４には、「これらの実験は、ニコチン酸経路が、皮膚細胞のＮＡＤ含量の上昇のための好ましい経路であることを示している。」（摘記４ｆ、［０１１４］の末尾）、すなわち、ニコチン酸がニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）よりも優れていると記載されているから、引用文献４は、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の使用を推奨していない。そして、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）は、ＮＡＤ＋の生成に際して他の前駆体よりも代謝エネルギー面で有利であることは周知であり、本願明細書には、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）等の合成について記載されているから、本願発明は、引用文献３、４に記載された発明と比較して、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の二重の技術的利点を発揮するものである。（令和７年意見書１頁下から１４行～２頁下から１０行） ２ 請求人の主張に対する判断 上記１の請求人の主張について検討する。 （１）請求人は、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）は、水溶液中でニコチンアミドリボシド（ＮＲ）よりもはるかに安定していることを挙げて、本願発明は、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）を使用することにより、引用文献３、４に照らして予想外の効果が発揮されると主張するが、そもそも本願明細書には、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）を水性製剤とすることは直接記載されておらず（請求人が主張の根拠とする本願明細書【００８７】（令和６年意見書２頁４行～６行）には、結晶化溶媒に水性混合物が含まれることが記載されているにすぎない。）、また、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）が水溶液中でニコチンアミドリボシド（ＮＲ）よりもはるかに安定であることも記載されていない。そして、上記第５の３（３）ウのとおり、ニコチン酸リボシドを水性製剤とすることにより優れた効果を奏することも本願明細書には記載されていない。 したがって、上記主張（１）は、本願明細書の記載に基づかない主張であって採用することができない。 （２）本願の請求項５において「光損傷」との記載を削除しても、本願発明の「個体の皮膚損傷を処置する方法に用いるための」との用途が変更されるものではないから、上記削除に起因して、本願発明の用途と引用文献３、４記載の用途が区別できるようになるとはいえない。 そして、仮に、本願発明における「皮膚損傷」は「光損傷」を含まないとして検討したとしても、引用文献３には、皮膚損傷として、光損傷のみならず、炎症や自然老化、火傷を含む創傷等が記載され（摘記３ｄ）、引用文献４にも、光損傷以外の老化、汚染物質、タバコの煙のような化学物質を要因とする皮膚損傷が記載されている（摘記４ｂ～４ｄ）。 そうすると、上記第５の３（１）のとおり、引用発明のニコチン酸リボシドを「光損傷」以外の「皮膚損傷」を処置する方法に用いることは、引用文献３、４の記載に基づいて、当業者が容易に行うことである。 したがって、上記主張（２）は、採用することができない。 （３）引用文献４には、「これらの実験は、ニコチン酸経路が、皮膚細胞のＮＡＤ含量の上昇のための好ましい経路であることを示している。」と記載されているが、この記載からは、「ニコチン酸経路」が皮膚細胞のＮＡＤ含量の上昇のために好ましいことは理解できても、ニコチン酸リボシドとニコチン酸のどちらが優れているかは理解できないから、引用文献４が、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の使用を推奨していないとの請求人主張は採用することができない。 また、そもそも引用文献３に、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）が、ＮＡＤ＋の細胞内レベルの増加を促進することで医薬組成物の製造に使用できることが記載されているのであるから（摘記３ａ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の使用に関する本願発明は、引用文献３、４の記載に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 そして、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）が、ＮＡＤ＋の生成に際して他の前駆体よりも代謝エネルギーの面で有利であることは、本願明細書に記載されておらず、さらに、引用文献３には、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）について、ＮＡＤ＋の細胞内レベルの増加を促進することが具体的に記載されているから（摘記３ｅ）、本願発明が、引用文献３、４の記載から予測し得ないような優れた効果を奏するということはできない。 したがって、上記主張（３）は、採用することができない。 ３ 小括 よって、請求人の主張は、いずれも採用できない。 第７ むすび 以上のとおり、本願発明は、引用文献３及び４に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶されるべきものである。 よって、結論のとおり審決する。