2022-014301

第１ 手続きの経緯

本願は、２０１７年（平成２９年）７月２６日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１６年８月１日、（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続の経緯は、次のとおりである。

平成３１年 ３月１９日 特許協力条約３４条補正の翻訳文提出書の提出

令和 ３年 ６月２５日付け 拒絶理由通知書

令和 ４年 １月 ６日 意見書及び手続補正書の提出

同年 ４月１９日付け 拒絶査定

同年 ９月１２日 審判請求書及び手続補正書の提出

令和 ６年 ７月１６日付け 拒絶理由通知書（当審）

令和 ７年 １月２３日 意見書及び手続補正書の提出

第２ 本願発明

本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、令和７年１月２３日提出の手続補正書によって補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された以下のとおりのものである。なお、下線は補正された箇所を示す。

「【請求項１】

患者の癌を治療するための医薬品組み合わせ物であって、前記癌は、第一、第二または第三選択の治療に対して難治性であり、前記医薬品組み合わせ物は、治療的有効量のＴＨ－３０２、ならびに、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２の阻害剤、および４－１ＢＢの作動薬から選択される治療的有効量の免疫調節物質を含み、ここで、前記患者は、以前に免疫調節物質またはＴＨ－３０２で治療されたが、治療にも関わらず癌が進行しているか、または癌の進行のために治療が中断されており、そして、前記ＴＨ－３０２および免疫調節物質の投与が、いずれかの薬物単独と比較して、腫瘍体積倍加に必要な時間を延長し、前記ＴＨ－３０２が１もしくは複数の投薬量サイクルにわたって投与されるものであり、それぞれのサイクルが、約３２０ｍｇ／ｍ2未満の用量におけるＴＨ－３０２の注入を含み、ここで、前記免疫調節物質は、１～３サイクルにわたり、１日目、４日目、７日目および１３日目、１６日目、１９日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）で与えられる、医薬品組み合わせ物。」

第３ 拒絶の理由

当審が、令和６年７月１６日付けで通知した拒絶の理由（以下「当審拒絶理由」という。）のうち、「理由１（進歩性）」で通知した拒絶の理由は、概略、次のとおりのものである。

この出願の請求項１～１９に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物である引用文献１に記載された発明及び引用文献２に記載された技術的事項、並びに、本願優先日における技術常識に基づいて、その優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。

＜引用文献等一覧＞

１．Cancer Research, 2014, 74(19 Supplement), Abstract 629

２．特表２０１２－５０６４４８号公報

３．国際公開第２０１６／５４５５５号

４．Journal of Immunotoxicology, 2012, Vol.9, No.3, p.241-247

５．Pharmaceutical Society of Japan,1997, Vol.33, No.1, p.46-50

第４ 引用文献の記載及び引用発明

１ 引用文献１に記載された事項及び引用文献１に記載された発明

（２）引用文献１に記載された発明

引用文献１の記載事項１－１及び１－２の下線部によれば、前立腺腺癌モデルマウスに対する、ＴＨ－３０２と、Ｔ細胞チェックポイント阻害薬である抗ＣＴＬＡ－４抗体や抗ＰＤ－１抗体との併用療法により、マウスにおける腫瘍拒絶率が、どちらか一方のみの療法よりも有意に高まることが記載されている。ここで、ＴＨ－３０２と、抗ＣＴＬＡ－４抗体や抗ＰＤ－１抗体を併用するということは、医薬品であるＴＨ－３０２と、同じく医薬品である抗ＣＴＬＡ－４抗体や抗ＰＤ－１抗体を組み合わせることを意味する。そして、前立腺癌モデルマウスにおいて、腫瘍拒絶率が高まるということは、前立腺癌を拒絶する割合が高いということであるから、引用文献１には、前立腺癌モデルマウスにおいて、前立腺癌が治療されることが記載されているといえる。

そうすると、引用文献１には、次の発明が記載されていると認める。

「前立腺癌を治療するための医薬品組み合わせ物であって、

前記医薬品組み合わせ物は、ＴＨ－３０２、並びに、抗ＣＴＬＡ－４抗体あるいは抗ＰＤ－１抗体を含み、

ＴＨ－３０２、並びに、抗ＣＴＬＡ－４抗体あるいは抗ＰＤ－１抗体の投与が、いずれかの一方の療法と比較して腫瘍拒絶率が有意に高まる、医薬品組み合わせ物。」（以下「引用発明１」という。）

３ 周知技術を示すための参考文献１（再公表特許ＷＯ２０１５／１９０５３８号）

本願優先日前である２０１５年６月１０日に発行された参考文献１には、次の事項が記載されている。

・記載事項参１－１

「【００６９】

実施例４：乳がん細胞に対する抗CD4抗体＋免疫チェックポイント抗体併用での抗腫瘍効果

BALB/c系統マウス（雌、8週齢、n=10）の乳腺脂肪組織にマウス乳がん細胞株4T1（1x105 cells/mouse）を皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった（Day0＝がん細胞移植日）。免疫チェックポイント抗体として、抗PD-1抗体（J43、アンタゴニスト性抗体、BioXcell社製）、抗PD-L1抗体（10F.9G2、BioXcell社製）を用いた。

【００７０】

【表４】

［図：0001426142000001.jpg］

」

４ 周知技術を示すための参考文献２（国際公開ＷＯ２０１６／１１１６４５号）

本願優先日前である２０１６年７月１４日に発行された参考文献２には、次の事項が記載されている。

・記載事項参２－１（５３頁５行～９行）

「 図２１は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（またはアイソタイプ対照）の存在下または非存在下で、ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１の結合を調べる実験の結果を提示する（２つ組の平均±ＳＤ）。抗ＰＤ－Ｌ１抗体Ｈ１２およびＣ４は、ＰＤ－Ｌ１のその受容体ＰＤ－１への結合をブロッキング可能である。Ｈ１２およびＣ４の両方が、アテゾリズマブよりも高い効率で、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－１の間の相互作用をブロッキング可能であった。」

・記載事項参２－２（５０頁１８行～２９行）

「 実施例９：Ｈ１２抗体の予備的ｉｎ ｖｉｖｏ有効性

２つの腫瘍モデル：ＣＴ２６細胞株を用いた結腸癌モデルおよびＢ１６Ｆ１０細胞株を用いた黒色腫モデルにおいて、Ｈ１２を試験した。

Ｂａｌｂ／ＣまたはＣ５７ＢＬ／６マウスの左脇腹に、それぞれ、０．５ｘ１０６ ＣＴ２６または０．２ｘ１０６ Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞を第０日に接種し、そして第７日、第１１日、第１４日、第１８日および第２１日に、２５０μｇのＨ１２またはアイソタイプＩｇＧ１を腹腔内注射した。次いで、腫瘍増殖を分析し、ノギスでサイズを測定し、そして以下のように体積を計算した。Ｖ＝Ｉ２ｘＬ／２（Ｉ＝短い側およびＬ＝長い側）。

図１６Ａおよび１６Ｂは、両方のモデルにおける腫瘍接種後の腫瘍増殖を示す。Ｈ１２は、両方のモデルにおいて、腫瘍増殖を阻害した。」

５ 周知技術を示すための参考文献３（再公表特許ＷＯ２０１６／０２１７２０号）

本願優先日前である２０１６年２月１１日に発行された参考文献３には、次の事項が記載されている。

・記載事項参３－１

「【０１３２】

〔実施例１：ＣＴ－２６細胞を腹腔内投与したマウスの生存率に対する、抗ＣＴＬＡ－４抗体およびＩＬ－１８を含有する癌治療薬の効果〕

上記実験方法の（１）に記載したＣＴ－２６細胞について、細胞濃度５．０×１０４個／０．２５ｍｌの懸濁液を０．２５ｍｌ、上記ＢＡＬＢ/Ｃ野生型マウスの腹腔内に注射し、移植した。

【０１３３】

上記マウスは、治療薬として、対照としてのウサギＩｇＧ １００μｇを投与する群；ＩＬ－１８のみ２μｇを投与する群；抗ＣＴＬＡ－４抗体のみ１００μｇを投与する群；抗ＣＴＬＡ－４抗体１００μｇおよびＩＬ－１８ ２μｇを投与する群、とに分け、各群は５匹のマウスから構成した。上記ＣＴ－２６細胞を注射した日の３日後、７日後、１０日後、１４日後に、計４回、上記治療薬を腹腔内注射した。以下、全ての実施例において、実験は３回繰り返して行った。」

第５ 当審における判断

１ 対比

本願発明と引用発明１を対比すると次のことがいえる。

・引用発明１の「前立腺癌を治療するための医薬品組み合わせ物」は、本願発明の「患者の癌を治療するための医薬品組み合わせ物」に相当する。

・引用発明１の「抗ＣＴＬＡ－４抗体」、「抗ＰＤ－１抗体」は、それぞれ本願発明の「ＣＴＬＡ－４」「の阻害剤」、「ＰＤ－１」「の阻害剤」に相当する。

・引用発明１の医薬品組み合わせ物は、「腫瘍拒絶率が有意に高まる」という作用を有するものであるから、「抗ＣＴＬＡ－４抗体あるいは抗ＰＤ－１抗体」及び「ＴＨ－３０２」がそれぞれ「治療有効量」含まれていることは明らかである。

・引用発明１の医薬品組み合わせ物は、腫瘍拒絶率が有意に高いものであるところ、腫瘍を拒絶する割合が高いということは、「腫瘍体積倍加に必要な時間を延長」することであるともいえるから、引用発明１の「ＴＨ－３０２、並びに、抗ＣＴＬＡ－４抗体あるいは抗ＰＤ－１抗体の投与が、いずれかの一方の療法と比較して腫瘍拒絶率が有意に高まる」は、本願発明の「ＴＨ－３０２および免疫調節物質の投与が、いずれかの薬物単独と比較して、腫瘍体積倍加に必要な時間を延長し」に相当する。

そうすると、本願発明と引用発明１は、「患者の癌を治療するための医薬品組み合わせ物であって、前記医薬品組み合わせ物は、治療的有効量のＴＨ－３０２、ならびに、（ｉｉ）ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２の阻害剤である治療的有効量の免疫調節物質を含み、そして、前記ＴＨ－３０２および免疫調節物質の投与が、いずれかの薬物単独と比較して、腫瘍体積倍加に必要な時間を延長する、医薬品組み合わせ物」である点で一致し、次の点で相違する。

＜相違点１＞

本願発明では、「患者の癌」は「第一、第二または第三選択の治療に対して難治性であり」、「前記患者は、以前に免疫調節物質またはＴＨ－３０２で治療されたが、治療にも関わらず癌が進行しているか、または癌の進行のために治療が中断されて」いることが特定されているのに対し、引用発明１ではそのような特定がない点

＜相違点２＞

本願発明では、「前記ＴＨ－３０２が１もしくは複数の投薬量サイクルにわたって投与されるものであり、それぞれのサイクルが、約３２０ｍｇ／ｍ2未満の用量におけるＴＨ－３０２の注入を含む」ことが特定されているのに対し、引用発明１ではそのような特定がない点

＜相違点３＞

本願発明では、「前記免疫調節物質は、１～３サイクルにわたり、１日目、４日目、７日目および１３日目、１６日目、１９日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）で与えられる」ことが特定されているのに対し、引用発明１ではそのような特定がない点

２ 判断

（１）相違点について

上記相違点について検討する。

（ア）相違点１について

ａ 「第一、第二または第三選択の治療に対して難治性であり」について

抗腫瘍剤による治療に際しては、通常、承認済みの抗腫瘍剤から順に用い、その承認済みの抗腫瘍剤による効果が認められないときに他の抗腫瘍剤を用いるということが、本願優先日当時の一般的な臨床方針であったことが認められるところ、引用発明１における、ＴＨ－３０２と、Ｔ細胞チェックポイント阻害薬である抗ＣＴＬＡ－４抗体や抗ＰＤ－１抗体との併用治療を行うに際しても、第一選択～第三選択の治療剤に対して難治性である患者に対して用いることは、臨床現場の当業者がごく通常に行うことであったことである。

ｂ 「前記患者は、以前に免疫調節物質またはＴＨ－３０２で治療されたが、治療にも関わらず癌が進行しているか、または癌の進行のために治療が中断されて」について

ＴＨ－３０２単独、もしくは抗ＣＴＬＡ－４抗体や抗ＰＤ－１抗体といった免疫調節物質単独の処置がそれぞれ抗腫瘍作用を有することは、本願優先日当時における技術常識であるから、癌患者に対して、まず、ＴＨ－３０２単独又は抗ＣＴＬＡ－４抗体や抗ＰＤ－１抗体といった免疫調節物質単独による治療を行ったうえで、当該治療にも関わらず癌が進行しているか、または癌の進行のために治療が中断された患者を、一方の治療よりも治療効果が見込める併用療法の対象とすることは、当業者が容易に想到し得ることである。

（イ）相違点２について

引用文献２には、ＴＨ－３０２と、低酸素活性化型プロドラッグでない治療有効用量の抗がん薬との併用療法において、ＴＨ－３０２は２００ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２の範囲の量で投与されること、ＴＨ－３０２は、複数サイクルにわたって投与されることが記載されている（記載事項２－１、２－４）。

そして、一般に、医薬品の開発においては、前臨床の動物実験の結果に基づき臨床試験を行うに際し、有害な副作用がなく、かつ治療効果が発揮される用量を、低用量から出発した用量漸増試験により決定することは、当然に行われることであって、引用発明１において、前臨床の動物実験により確認された有効性及び安全性の結果に基づき、患者への適用を試みるに際し、引用文献２に記載されたＴＨ－３０２の用量を参考にしつつ、用量漸増試験を行って、患者における用量を実験的に最適化し、１回あたりの投与量を「約３２０未満／ｍ２」と決定すること、そして、当該用量を複数のサイクルにわたって投与することは、当業者が容易に想到し得ることである。

（ウ）相違点３について

「免疫調整物質」である抗ＣＴＬＡ－４抗体（ＣＴＬＡ－４の阻害剤）、抗ＰＤ－１抗体（ＰＤ－１の阻害剤）又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＰＤ－Ｌ１の阻害剤）をマウスに投与するに際し、３～４日の投与頻度で腹腔内投与することは、本願優先日当時における周知技術であることを考慮すれば（要すれば、第４の３～５参照）、引用発明１において、抗ＣＴＬＡ－４抗体や抗ＰＤ－１抗体の投与頻度、及び投与経路を「１～３サイクルにわたり、１日目、４日目、７日目および１３日目、１６日目、１９日目に腹腔内（ｉ．ｐ．）で与えられる」と設定することは、当業者が容易に想到し得ることである。

（２）本願発明の効果について

本願明細書には、本願発明の効果として、「データは、ＴＨ－３０２単独または免疫調節物質単独と共に、増殖遅延を生じたこと、およびＴＨ－３０２と免疫調節物質の組み合わせにより、いずれかの薬物単独と比較して、腫瘍体積倍加に必要な時間が有意に延長されたことを実証した」と定性的に記載されているものの（実施例１参照）、どの程度の延長効果があったのかは具体的な定量的なデータをもって記載されていないところ、本願明細書に記載された「いずれかの薬物単独と比較して、腫瘍体積倍加に必要な時間が有意に延長された」という効果は、引用文献１に記載された「ＴＨ－３０２投与と併用したＣＴＬＡ－４やＰＤ－１の抗体阻害により、どちらか一方のみの療法よりもマウスの腫瘍拒絶率が有意に高まることが分かった」との記載から当業者が予測できるものに過ぎない。そして、上記したように、本願明細書には、どの程度の延長効果があったのかは具体的に記載されていないのであるから、本願発明は引用文献１の記載から予測し得ない程の顕著な効果を奏するものとは認められない。

また、本願明細書には、相違点１のように患者群を特定したことによる効果、相違点２のようにＴＨ－３０２の用法用量を特定したことによる効果、及び相違点３のように免疫調節物質の用法を特定したことにより奏される効果も示されていない。

したがって、本願発明は、上記相違点１～相違点３に係る構成を採用したことにより、当業者が予測し得ない顕著な効果を奏するものとは認められない。

（３）請求人の主張について

令和７年１月２３日提出の意見書において、請求人は、本願明細書の実施例１には、本願発明に係る医薬品組み合わせ物により、いずれかの薬物単独と比較して、腫瘍体積倍加に必要な時間が有意に延長されたこと、ＴＨ－３０２活性が免疫調節物質との同時投与により有意に増強されること、及び免疫調節物質の同時投与により、異種移殖片におけるＴＨ－３０２媒介性抗腫瘍活性が有意に増強されることが実証されており、当該実施例において示されたデータは、免疫調節物質が、ＴＨ－３０２などのＨＡＰと組み合わせて投与されてより効果的な療法を提供する、癌の治療のための新規のアプローチを支持するものであるから、本願発明は進歩性を有する旨主張している。

しかしながら、上記（２）で説示したとおり、請求人の主張する効果は、引用文献１の記載から当業者が予測できるものに過ぎない。

また、請求人は、「当該実施例において示されたデータ」として、あたかも本願明細書の実施例にデータが示されている旨主張するが、本願明細書には、具体的なデータは何ら記載されていないうえ、意見書にも、請求人主張の効果を本願明細書の記載から推論し得ると認めるに足る具体的なデータが示されているわけでもないのであるから、本願発明は引用文献１の記載から予測し得ない程の顕著な効果を奏するものとは認められない。

よって、請求人の主張は採用することはできない。

第６ むすび

以上のとおりであるから、本願発明は、引用発明１、並びに引用文献２に記載された事項及び周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。

したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。

よって、結論のとおり審決する。