2022-008814

本願は、２０１７年（平成２９年）６月６日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１６年６月７日、２０１６年１２月９日、いずれも（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、その主な手続の経緯は、次のとおりである。

令和２年 ４月２８日 手続補正書の提出

令和３年 ４月２３日付け 拒絶理由通知書

同年１０月２７日 意見書及び手続補正書の提出

令和４年 ２月１６日付け 拒絶査定

同年 ６月 ８日 審判請求書及び手続補正書の提出

令和５年１０月２４日 当審による拒絶理由通知書

令和６年 ４月２５日 意見書及び手続補正書の提出

同年 ６月１９日 当審による拒絶理由通知書

同年１２月１９日 意見書及び手続補正書の提出

（１）引用文献２の記載事項

当審拒絶理由において引用された、本願優先日前に発行された引用文献２（国際公開第２０１５／０２１０８９号）には、次の事項が記載されている。なお、引用文献２は英文のため、その記載事項は翻訳文で示す。翻訳文は、特表２０１６－５２７３１４号公報（以下「対応公表公報」という。）を参考にしたので、対応箇所も併記する（下線は当審が付したものである。以下同様。）。

・記載事項２－１（特許請求の範囲）

「請求項８

二重特異性の一価のＦｃダイアボディであって、前記二重特異性の一価のＦｃダイアボディが、ＣＤ３２ＢのエピトープおよびＣＤ７９ｂのエピトープに対して特異的に結合することができ、かつＩｇＧのＦｃドメインを保有し、前記二重特異性の一価のＦｃダイアボディが：

（１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド鎖と；

（２）配列番号１６のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチド鎖と；および

続きを表示（全16行）

（３）配列番号１７のアミノ酸配列を有する第三のポリペプチド鎖であって、前記第三のポリペプチド鎖のアミノ酸残基１～１０が、ペプチド１（配列番号１）であり、前記第三のポリペプチド鎖のアミノ酸残基１１～２２７が、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域のＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメイン（配列番号１０）であり；

前記第一のポリペプチド鎖および前記第二のポリペプチド鎖が第一のジスルフィド結合によって互いに共有結合され、前記第一のポリペプチド鎖および前記第三のポリペプチド鎖が第二のジスルフィド結合によって互いに共有結合される、二重特異性の一価のＦｃダイアボディ。

請求項９

請求項１～８のいずれか１項に記載の二重特異性の一価のＦｃダイアボディ、および生理学的に許容され得る担体を含んでいる、薬学的組成物。

請求項１０

炎症性の疾患または状態の処置における、請求項９に記載の薬学的組成物の使用。

請求項１１

前記炎症性の疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項１０に記載の使用。

請求項１２

前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、請求項１０に記載の使用。

請求項１３

前記炎症性の疾患または状態が移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）である、請求項１０に記載の使用。」

・記載事項２－２（［００１７］／対応公表公報【００１７】）

「炎症性の疾患または状態は、身体自体の細胞および組織に対する免疫系の攻撃（すなわち、「自己免疫」応答）を反映する。異なる経路で身体に影響する多くの異なる自己免疫障害がある。例えば、脳は、多発性硬化症を有する個体で影響され、腸は、クローン病を有する個体において影響され、種々の関節の滑膜、骨および軟骨が、関節リウマチを有する個体において影響される。自己免疫障害は、１種以上の身体組織の破壊を進行させるので、臓器の異常な成長、または臓器機能の変化が生じ得る。自己免疫障害は、１つだけの臓器または組織種に影響する場合もあるし、または多数の臓器および組織に影響する場合もある。自己免疫障害によって一般に影響される臓器および組織としては、赤血球、血管、結合組織、内分泌腺（例えば、甲状腺または膵臓）、筋肉、関節および皮膚が挙げられる。自己免疫障害の例としては、限定するものではないが、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、１型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、自己免疫内耳疾患、重症筋無力症、ライター症候群、グレーブス病、自己免疫肝炎、家族性腺腫様ポリープ、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。」

・記載事項２－３（［００４９］／対応公表公報【００４５】）

「発明の詳細な説明：

本発明は、免疫グロブリンＦｃドメインを含む二重特異性の一価のＦｃダイアボディ（「二重特異性の一価のＦｃダイアボディ」）であって、３つのポリペプチド鎖から構成されており、かつＣＤ３２Ｂのエピトープに特異的な少なくとも１つの結合部位、およびＣＤ７９ｂのエピトープに特異的な１つの結合部位を保有する二重特異性の一価のＦｃダイアボディ（すなわち、「ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディ」）に関する。」

・記載事項２－４（［００６７］～［００７３］／対応公表公報【００６３】～【００６９】）

「したがって、第一のポリペプチド鎖に好ましい配列は、Ｎ末端からＣ末端方向へ向かって：ペプチド１、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２－ＣＨ３ドメイン、リンカー１、ＣＤ３２Ｂに結合する抗体のＶＬドメイン（ＶＬCD32B）、リンカー２、ＣＤ７９ｂに結合する抗体のＶＨドメイン（ＶＨCD79b）、リンカー３、Ｅ－コイルドメイン、リンカー４およびＣ末端という構造を有する。このような好ましいポリペプチドのアミノ酸配列は、以下のとおりである（配列番号１５）。

DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED

PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK

CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLWCLVK

続きを表示（全27行）

GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG

NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGKAPS SSPMEDIQMT QSPSSLSASV

GDRVTITCRA SQEISGYLSW LQQKPGKAPR RLIYAASTLD SGVPSRFSGS

ESGTEFTLTI SSLQPEDFAT YYCLQYFSYP LTFGGGTKVE IKGGGSGGGG

QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMNWVRQA PGQGLEWIGM

IDPSDSETHY NQKFKDRVTM TTDTSTSTAY MELRSLRSDD TAVYYCARAM

GYWGQGTTVT VSSGGCGGGE VAALEKEVAA LEKEVAALEK EVAALEKGGG

NS

・・・

第二のポリペプチド鎖の好ましい配列は、以下のとおりである（配列番号１６）。

DVVMTQSPLS LPVTLGQPAS ISCKSSQSLL DSDGKTYLNW FQQRPGQSPN

RLIYLVSKLD SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCWQGTHFP

LTFGGGTKLE IKGGGSGGGG EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS

DAWMDWVRQA PGKGLEWVAE IRNKAKNHAT YYAESVIGRF TISRDDAKNS

LYLQMNSLRA EDTAVYYCGA LGLDYWGQGT LVTVSSGGCG GGKVAALKEK

VAALKEKVAA LKEKVAALKE

・・・

第三のポリペプチド鎖に好ましい配列は、配列番号１７である。

DKTHTCPPCP APEAAGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSHED

PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK

CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSREEMTK NQVSLSCAVK

GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLVSKL TVDKSRWQQG

NVFSCSVMHE ALHNRYTQKS LSLSPGK」

・記載事項２－５（［００９６］、［００９７］／対応公表公報【００９２】、【００９３】）

「障害に関連する１つ以上の症状を処置、予防または改善するために有効である本発明のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディの量は、標準的な臨床技術により決定することができる。製剤中で用いる正確な用量はまた、投与経路、および病状の重篤度にも左右され、医師の判断および各患者の状況によって決定されねばならない。有効な用量をインビトロまたは動物モデル試験系から誘導した用量－応答曲線から推定してもよい。

本発明により包含されるＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディの場合、患者に投与される投薬量は、典型的には、被験体の体重に対して、少なくとも約０．０１μｇ／ｋｇ、少なくとも約０．０５μｇ／ｋｇ、少なくとも約０．１μｇ／ｋｇ、少なくとも約０．２μｇ／ｋｇ、少なくとも約０．５μｇ／ｋｇ、少なくとも約１μｇ／ｋｇ、少なくとも約２μｇ／ｋｇ、少なくとも約５μｇ／ｋｇ、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ、少なくとも約２０μｇ／ｋｇ、少なくとも約５０μｇ／ｋｇ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｋｇ以上である。」

・記載事項２－６（［００１０７］～［００１０９］／対応公表公報【０１０３】～【０１０６】）

「実施例１

ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂの二重特異性の一価のＦｃダイアボディおよび対照ダイアボディの構築

表１は、発現されて精製された、好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディのポリペプチド鎖の配列のリストを含む。さらに、２つの対照ダイアボディを生成した。１つは、ＣＤ３２ＢおよびＦＩＴＣについて二重特異性の一価のダイアボディであり、２つ目は、ＣＤ７９ｂおよびＦＩＴＣについて二重特異性の一価のダイアボディである。

［図：0001424852000001.jpg］

上記のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディは、ＣＤ３２ＢおよびＣＤ７９ｂに同時に結合し得ることが見出された。対照ＣＤ３２Ｂ×ＦＩＴＣダイアボディは、ＣＤ３２ＢおよびＦＩＴＣに同時に結合し得ることが見出された。対照ＣＤ７９ｂ×ＦＩＴＣダイアボディは、ＣＤ７９ｂおよびＦＩＴＣに同時に結合し得ることが見出された。ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディは、３つのポリペプチド鎖（各々の挙げられたアミノ酸配列のうち１つの鎖）から構成されるヘテロ三量体である。二重特異性の一価のダイアボディを形成するための方法は、ＷＯ２００６／１１３６６５、ＷＯ２００８／１５７３７９、ＷＯ２０１０／０８０５３８、ＷＯ２０１２／０１８６８７、ＷＯ２０１２／１６２０６８およびＷＯ２０１２／１６２０６７に示される。

このような好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディの利点をさらに実証するために、２つの非Ｆｃ含有ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂダイアボディも調製した。これらのダイアボディは、２つのポリペプチド鎖から各々構成され、ダイアボディのうちの１つ（ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ（ＡＢＤ）ダイアボディ）がアルブミン結合ドメインを含んでいるが、もう一方（ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂダイアボディ）は含まないという点で異なる。」

・記載事項２－７（［００１１２］～［００１１９］／対応公表公報【０１０９】～【０１１６】）

「実施例２

ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ二重特異性の一価のＦｃダイアボディは、ヒト初代Ｂ細胞増殖を阻害する。

本発明のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディが、免疫系を弱めるか、または阻害する能力をさらに実証するために、上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディを、２つのドナーから得た初代ヒトＢ細胞の存在下でインキュベートした。増殖は、ヤギ抗ヒトＩｇＭ Ｆｃ μＦ（ａｂ）2（５μｇ／ｍｌ）および種々の濃度のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディまたはＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＡＢＤダイアボディのいずれかの存在下で、４８時間後に、3Ｈ－ＴｄＲの取り込みによってモニターした。その結果を、図３Ａ（ドナー１）および図３Ｂ（ドナー２）に示しており、その結果は、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディまたはＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ（ＡＢＤ）ダイアボディの存在下におけるＢ細胞増殖の顕著な低下を示している。

実施例３

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ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ二重特異性の一価のＦｃダイアボディは、ナイーブＢ細胞および記憶Ｂ細胞におけるシグナル伝達を阻害する。

本発明のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディが、Ｂ細胞による免疫系のシグナル伝達を減弱させるまたは阻害する能力をさらに実証するために、精製されたナイーブＢ細胞または記憶Ｂ細胞を、ヤギ抗ヒトＩｇＭ Ｆｃμ（抗μ）（３０μｇ／ｍｌ）単独の存在下で、または追加して上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディの存在下で、３０分間インキュベートした。図４Ａ（ナイーブＢ細胞）および図４Ｂ（記憶Ｂ細胞）に示されるとおり、好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディ、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ（ＡＢＤ）ダイアボディ、またはＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂダイアボディの存在は、全てがＢ細胞シグナル伝達を顕著に低下させた。

実施例４

ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ二重特異性の一価のＦｃダイアボディは、ＳＬＥ患者のＢ細胞の増殖を阻害する。

本発明のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディが、Ｂ細胞による免疫系のシグナル伝達を減弱させるまたは阻害する能力をさらに実証するために、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に罹患している患者のＢ細胞を、ヤギ抗ヒトＩｇＭ Ｆｃμ（抗μ）単独の存在下で、または追加して上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディの存在下で、インキュベートした。増殖は、3Ｈ－ＴｄＲの取り込みによってモニターした。

図５Ａに示されるとおり、上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディは、ＣＤ３２ＢおよびＣＤ７９ｂの両方に結合し得ることが見出された。図５Ｂでは、ヤギ抗ヒトＩｇＭ（ＧＡＨ抗μ）の供給が、対照と比較して、Ｂ細胞の増殖を増大させたこと、および上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディまたはＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ（ＡＢＤ）ダイアボディの追加の投与がこのような増殖の程度を顕著に阻害することを実証している。

上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディが、またはＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ（ＡＢＤ）ダイアボディがＳＬＥに罹患している個体のＢ細胞増殖の程度を低下させる能力は、疾患の状態とは関係がないことが見出された。活性または不活性なＳＬＥを有する患者におけるＢ細胞増殖の低下の程度は、ヤギ抗ヒトＩｇＭ（ＧＡＨ抗μ）のみの存在下で観察された増殖に対して約４０％であり、したがって、疾患状態とは関係がなかった（図５Ｃ）。図５Ｃでは、好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディの方が、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ（ＡＢＤ）ダイアボディよりも大きい阻害を提供したことを、さらに実証している。

実施例５

ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ二重特異性の一価のＦｃダイアボディは、インビボでＢ細胞の応答を調節する。

本発明のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディが、Ｂ細胞による免疫系のシグナル伝達を減弱させるまたは阻害する能力をさらに実証するために、ヒトＰＢＭＣを、免疫欠損のＮＳＧマウスに注射した（・・・）。動物には、対照ビヒクル（１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）／動物、ｑ３ｄ×２週）、上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディ（１００μｌ／動物、ｑ３ｄ×２週）、またはＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂダイアボディ（２つのポリペプチド鎖のみから構成されており、かつアルブミン結合ドメインを含んでいる）を投与した。血漿は、その両方とも移植片対宿主病の発現の指標である、ヒトＩｇＭ（図６Ａ）またはヒトＩｇＧ（図６Ｂ）の存在下で７日および１４日にＥＬＩＳＡによってアッセイした。

対照ビヒクルを投与されたマウスは、高レベルのヒトＩｇＭおよびヒトＩｇＧを呈した。対照的に、このような抗体は、上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディを投与されたマウスでは本質的に検出されなかった（図６Ａおよび図６Ｂ）。ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂダイアボディを投与されたマウスは、対照ビヒクルを投与されているマウスと比較して低下したレベルのヒトＩｇＭおよびヒトＩｇＧを呈したが、このようなレベルは、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディを投与されたマウスでのレベルよりも実質的に高かった。これらの知見によって、二重特異性の一価のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂダイアボディは、治療有用性および有効性を有するが、予想外なことに、本発明の上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディは、非Ｆｃダイアボディよりも優れており、より大きい治療有用性および有効性を保有することが実証されたのである（図６Ａおよび図６Ｂ）。

実施例６

ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂ二重特異性の一価のＦｃダイアボディは、マウスにおいて異種のＧｖＨＤを低下させる。

本発明のＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディが、Ｂ細胞による免疫系のシグナル伝達を減弱させるまたは阻害する能力をさらに実証するために、ヒトＰＢＭＣ（５×１０6細胞、静脈内注射）を免疫不全のＮＯＤ．ｓｃｉｄ ＩＬ２ｒγヌル（ｎｕｌｌ）ＮＳＧマウスに注射した。動物に、対照ビヒクル（１００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）／動物）、上記の好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディ（５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのいずれか）または抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ；５ｍｇ／ｋｇ；１回用量）を投与した。マウスの累積的生存を経時的に測定した。図７に示されるとおり、好ましいＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディのいずれかの用量を投与されている動物は、ＰＣＳ対照またはリツキシマブのいずれかを投与されているマウスに対して生存の顕著な向上を示した。」

（２）引用文献２に記載された発明

記載事項２－１の請求項８～１０によれば、引用文献２には、「二重特異性の一価のＦｃダイアボディであって、前記二重特異性の一価のＦｃダイアボディが、ＣＤ３２ＢのエピトープおよびＣＤ７９ｂのエピトープに対して特異的に結合することができ、かつＩｇＧのＦｃドメインを保有し、前記二重特異性の一価のＦｃダイアボディが：

（１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド鎖と；

（２）配列番号１６のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチド鎖と；および

（３）配列番号１７のアミノ酸配列を有する第三のポリペプチド鎖」である、「Ｆｃダイアボディ」が記載されており、当該「Ｆｃダイアボディ」を含む「薬学的組成物」を「炎症性の疾患または状態の処置」に使用することが記載されている。

そして、記載事項２－３によれば、「ＣＤ３２Ｂのエピトープに特異的な少なくとも１つの結合部位、およびＣＤ７９ｂのエピトープに特異的な１つの結合部位を保有する二重特異性の一価のＦｃダイアボディ」のことを「ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディ」と表記することが記載されている。

さらに、引用文献２の実施例には、記載事項２－１の請求項８に記載されたＦｃダイアボディである「ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディ」が「ヒト初代Ｂ細胞増殖を阻害」したこと、「ナイーブＢ細胞および記憶Ｂ細胞におけるシグナル伝達を阻害」したこと、「ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者のＢ細胞の増殖を阻害」したこと、「インビボでＢ細胞の応答を調節」したこと、及び「マウスにおいて異種のＧｖＨＤ（移植片対宿主病）を低下」したこと（記載事項２－６、２－７）が薬理試験データの裏付けをもって記載されている。

そうすると、引用文献２には、次の発明が記載されていると認められる。

「炎症性疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、

ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディを含み、

前記ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディが、ＣＤ３２ＢのエピトープおよびＣＤ７９ｂのエピトープに対して特異的に結合することができ、かつＩｇＧのＦｃドメインを保有し、前記ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディが：

（１）配列番号１５のアミノ酸配列を有する第一のポリペプチド鎖と；

（２）配列番号１６のアミノ酸配列を有する第二のポリペプチド鎖と；および

（３）配列番号１７のアミノ酸配列を有する第三のポリペプチド鎖である、ＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９ｂのＦｃダイアボディ、

である医薬組成物。」（以下「引用発明２」という。）

当審拒絶理由において引用された、本願優先日前に電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用文献３（WEI Chen et al, "Development of human B-lymphocyte targeted bi-specific DART molecules for the treatment of autoimmune disorders", 2014,

<http://ir.macrogenics.com/static-files/53c3b25b-c147-4db8-8555-cfdff933440d>）には、次の事項が記載されている。なお、引用文献３は英文のため、その記載事項は翻訳文で示す。

・記載事項３－１（題名）

「自己免疫疾患治療のためのヒトＢリンパ球標的二重特異性ＤＡＲＴ（Ｒ）分子の開発」（当審合議体注：登録商標であることを示す「○囲みのＲ」を「（Ｒ）」で置き換えて表記している。以下、同様。）

・記載事項３－２（左欄「アブストラクト」の項）

「自己免疫疾患に対するＢ細胞標的免疫療法は、Ｂ細胞のホメオスタシスが著しく阻害されることによって引き起こされる全般的な免疫抑制によって、しばしば制限される。これを克服するために、我々は、Ｂ細胞上の阻害性Ｆｃγ受容体ＩＩｂ（ＣＤ３２Ｂ）とＢ細胞受容体（ＢＣＲ）構成要素であるＣＤ７９Ｂを共ライゲーションする二重特異的二重親和性再標的（ＤＡＲＴ（Ｒ））分子であるＭＧＤ０１０を開発した。これまでの研究で、ＣＤ３２ＢｘＣＤ７９Ｂ ＤＡＲＴｓはＢＣＲ依存的にＣＤ３２Ｂと結合し、Ｂ細胞を枯渇させることなくＢ細胞の活性化を抑制することが示されている。ＰＫ特性を向上させるためにＦｃドメインを持つＣＤ３２ＢｘＣＤ７９Ｂ ＤＡＲＴであるＭＧＤ０１０は、臨床開発の可能性をサポートするために作製された。ＭＧＤ０１０を１０ｍｇ／ｋｇまで漸増投与した非ヒト霊長類において、良好なＰＫ特性が認められ、サイトカイン放出やＢ細胞枯渇などの安全性シグナルの欠如は認められなかった。ＰＤ解析では、Ｂ細胞への標的結合が用量相関的に認められ、ｅｘ ｖｉｖｏでのＢＣＲ架橋により誘導されるＢ細胞のカルシウムフラックスが減少した。さらに、ＭＧＤ０１０は自己免疫患者のサンプルにおいて生体外でのＢ細胞機能を阻害した。また、ＭＧＤ０１０の反復投与は、慢性ＧｖＨＤのヒト化マウスモデルにおいて、体液性免疫応答と移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発症の両方を抑制した。このように、Ｆｃを有するＣＤ３２ＢｘＣＤ７９Ｂ ＤＡＲＴであるＭＧＤ０１０は、免疫系におけるＢ細胞のホメオスタシスを阻害することなく、自己免疫疾患の治療における有望なＢ細胞介入戦略であると考えられる。」

・記載事項３－３（左欄「イントロダクション」の項）

「・ 臨床的エビデンスによれば、現在のＢ細胞枯渇に基づく免疫療法は、感染症のリスク増加、Ｂ型肝炎の再活性化、Ｂ細胞増殖因子のレベル上昇など、自己免疫疾患患者における安全性の懸念をもたらす。

・ Ｂ細胞上のＣＤ３２ＢとＢＣＲの共ライゲーションは、内在性の抑制経路を利用することで、自己免疫疾患に対する有望な治療戦略である。

・ われわれは以前、ＣＤ３２ＢとＣＤ７９Ｂ分子を同時に共ライゲーションするＤＡＲＴ分子を作製し、コラーゲン誘発関節リウマチのマウスモデルにおいてＢ細胞の機能を阻害し、自己免疫を抑制した。

－ 臨床応用のためには、ＣＤ３２ＢｘＣＤ７９ＢのＤＡＲＴｓは、最適な治療投与をサポートするために、長期のＰＫ特性を持つことが望ましい。

－ ＰＫ特性が向上した新世代のＣＤ３２ＢｘＣＤ７９Ｂ ＤＡＲＴ分子であるＭＧＤ０１０が開発され、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で、その生物活性、安全性、薬物動態、薬力学的特性について、非ヒト霊長類を含めて系統的に特性評価が行われた。」

・記載事項３－４（右欄「結果」の項、図６Ａ）

図６Ａ

［図：0001424852000002.jpg］

」

図６Ａの題名「交差反応性非ヒト霊長類におけるＭＧＤ０１０の薬物動態学的特性評価」

図６ＡのパネルＢの説明「パネルＡで概説した用量漸増スキームに従ったＭＧＤ０１０の血清中循環濃度の時間経過。投与量レベル１～１０ｍｇ／ｋｇのデータを２コンパートメントモデリングしたところ、平均β半減期は１４２時間、平均滞留時間は２６６時間であった。」

図６ＡのパネルＣの説明「ＭＧＤ０１０の血清中Ｃｍａｘと投与量（０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）との間に直線関係が認められた。試験１６２日目までＡＤＡは認められなかった。」

・記載事項３－５（右欄「結果」の項、図６Ｂ）

「

［図：0001424852000003.jpg］

」

図６Ｂの題名「末梢Ｂ細胞へのＭＧＤ０１０結合の検出」

図６Ｂの説明「ＭＧＤ０１０（０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）注入後の非ヒト霊長類の末梢Ｂ細胞へのＭＧＤ０１０結合のＦＡＣＳ解析。試験中の異なる時点で採取した非ヒト霊長類の血液サンプル（５０μＬ）を、ビオチン化抗Ｅ／Ｋ ｃｏｉｌｍＡｂおよびＳＡ－ＡＰＣ、ならびにＣＤ１９に対する蛍光ｍＡｂとともにインキュベートした。各色の線は、異なる時点におけるゲートされたＢ細胞上のＭＧＤ０１０の結合シグナルを示す。投与前のサンプルから作成された黒い実線の曲線は、ＭＧＤ０１０の結合を評価するためのベースラインとみなされる。赤矢印は、投与６３日目からの結合シグナル曲線が、ＭＧＤ０１０ １０ｍｇ／ｋｇの前投与時と類似していることを示している。」

・記載事項３－６（右欄図６Ｃ）

「

［図：0001424852000004.jpg］

」

図６Ｃの題名「交差反応性非ヒト霊長類を用いたＭＧＤ０１０の薬力学的評価」

図６Ｃの説明「・ＭＧＤ０１０ １０ｍｇ／ｋｇ注入後のフローサイトメトリーによる非ヒト霊長類末梢Ｂ細胞上のＣＤ３２ＢおよびＣＤ７９Ｂのモニタリング。Ｂ細胞上のＣＤ３２ＢとＣＤ７９Ｂを検出するための蛍光マウス抗ヒトＣＤ４５およびＣＤ１９、アレクサフルオロ４８８に結合したキメラ８Ｂ５（Ｎ２９７Ｑ）ｍＡｂ、およびマウス抗ヒトＣＤ７９Ｂ－ＰＥｍＡｂ。８Ｂ５ｍＡｂと抗ヒトＣＤ７９ＢｍＡｂは、Ｂ細胞上のＭＧＤ０１０の結合部位に対して競合的である。

・ 非ヒト霊長類Ｂ細胞のカルシウム動員をフローサイトメトリーで記録したもの。投与期間中の異なる時点で採取した血液サンプルからＰＢＭＣを単離し、Ｆｌｕｏ－ＮＷ色素を予め添加した。細胞はさらに蛍光性抗ＣＤ１９ｍＡｂで染色した。ヤギ抗ヒトＩｇＭ、Ｆｃ－μＦ（ａｂ）２（３０μｇ／ｍＬ）によりＣａ２＋フラックスを誘導し、Ｂ細胞上のカルシウムフラックスのトレースを示した。」

・記載事項３－７（右欄「結論」の項）

「・ＰＫ特性が向上したＭＧＤ０１０は、Ｂ細胞受容体（ＣＤ７９Ｂ）とＦｃＲＩＩｂ（ＣＤ３２Ｂ）の二重の一価相互作用を通じて優先的なシス係合を保持する

・ ＭＧＤ０１０は自己免疫におけるＢ細胞応答を調節する：

－ ヒト化マウスモデルで観察

－ ＳＬＥ患者サンプルで観察

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－ 迅速な作用発現を示す

－ 広範なＢ細胞の枯渇を伴わず、自己反応性Ｂ細胞の活性化を減少させる

・ ＭＧＤ０１０は、交差反応性非ヒト霊長類において、良好な安全性、薬物動態および薬力学的活性を示す

－ １０ｍｇ／ｋｇまで良好な忍容性

－ 半減期が長く（平均ＭＲＴ＝２６６時間）、用量範囲にわたって直線的なＰＫを示す

－ 標的Ｂ細胞との結合が持続

－ Ｂ細胞の枯渇およびサイトカイン放出の欠如

－ Ｂ細胞機能の調節

・ ＭＧＤ０１０は自己免疫疾患の臨床開発に適した治療薬候補である可能性がある」

当審拒絶理由において引用された、本願優先日前に電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった引用文献４（「新医薬品の臨床評価に関する一般指針について」（平成４年６月２９日薬新薬第４３号各都道府県衛生主管部局長あて厚生省薬務局新医薬品課長通知）

< https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00ta7179&dataType=1&pageNo=1 >）には、以下の事項が記載されている。

・記載事項４－１（１頁本文１行～２行）

「○新医薬品の臨床評価に関する一般指針について

（平成四年六月二九日）

（薬新薬第四三号）

（各都道府県衛生主管部局長あて厚生省薬務局新医薬品課長通知）

標記について、医療用医薬品たる新医薬品の承認申請の目的で実施される臨床試験の臨床評価に関し、その一般指針を別添のとおり取りまとめたので参考までに通知する。」

・記載事項４－２（〔別添〕第二章第八１の１～２行）

「第八 臨床試験の管理と留意点

当審において周知技術を示すために引用する、本願優先日前に発行された「臨床試験ハンドブック－デザインと統計解析－、株式会社朝倉書店、2006年3月30日、p.27～29」（以下「参考文献５」という。）には、以下の事項が記載されている。

・参考文献５－１（２８頁２１行～２９頁４行）

「3.1.2 第Ｉ相単回投与試験

第Ｉ相試験では，単回投与試験により被験薬がはじめてヒトに投与される．低用量から投与を開始し，安全性を確認しながら順次増量して，単回投与における安全性と薬物動態が評価される．通常，食事の影響を避け，薬物動態のバラツキが小さく，嘔吐などの安全性上のリスクが少ない，空腹時投与が選択される．

ａ． 用量の設定

第Ｉ相単回投与試験の初回（最低）用量は，被験者の安全性を確保するために，できるだけ少量から開始すればよいが，初回用量が低すぎる場合には，被験者の浪費というデメリットも考えられる．よって，非臨床試験で得られた情報をもとに，適切な初回用量を設定する必要がある．初回用量を算定するための目安として，（１）単回投与毒性試験で最も感受性が高かった動物の50％致死量（ＬＤ50）の1/600以下、（２）反復投与毒性試験などで最も感受性の高かった動物の無毒性用量の1/60以下，（３）最も感受性の高い動物の50％有効量（ＥＤ50）の1/60以下，（４）推定臨床用量の1/10～1/20などのクライテリアが知られている4）．また，米国食品医薬品局（ＦＤＡ，Food and Drug Administration）のガイダンスでは，非臨床試験で使用した動物種における最大安全量をもとに，体表面積などを考慮した計算式によりヒト相当量に変換した上で，初回用量を設計するという考えが紹介されている5)．このような基準を参考にして，非臨床試験の成績を十分に吟味した上で初回用量が設定され，順次増量して（非臨床試験や類薬の情報から推定された）臨床効果が十分期待される用量までの増量が計画される．」

当審において周知技術を示すために引用する、本願優先日前に発行された「Guidance for Industry -Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers-、アメリカ食品医薬品局、2005年7月」（以下「参考文献６」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、参考文献６は英文のため、その記載事項は翻訳文で示す。

・参考文献６－１（１頁１０～１９行）

「I. はじめに

本ガイダンスは，成人健康ボランティアを対象とした新規分子化合物のヒト初回臨床試験における最大推奨開始用量（ＭＲＳＤ）を導き出すためのプロセス（アルゴリズム）と用語を概説し，ＭＲＳＤを選択するための標準化されたプロセスを推奨するものである。このプロセスの目的は，ヒトボランティアの安全性を確保することである。

本ガイダンスの目的は以下のとおりである：(1)開始用量を検討するための一貫した用語を確立すること，(2)ヒト等価用量（ＨＥＤ）を算出するための共通の換算係数を提供すること，(3)予測される臨床用途にかかわらず，成人健康ボランティアのＭＲＳＤを選択するための手順を明確にすること。このプロセスは，動物データからＭＲＳＤを算出するために使用される判断と計算を示すフローチャートに示されている（Appendix E参照）。」

・参考文献６－２（４頁１７～２５行）

「次に，安全係数（safety factor）をＨＥＤに適用して，ヒトの初回用量が副作用を起こさないことの保証を高める必要がある。安全係数の使用は，ヒトが動物モデルから予測されるよりも治療薬の毒性作用に対してより敏感である可能性，バイオアベイラビリティが種によって異なる可能性，及び，試験したモデルがヒトに起こり得る全ての毒性を評価していない可能性に基づくべきである。例えば，ヒトにおける眼の障害や痛み（例えば，重度の頭痛）は，動物実験では検出されない重大な用量制限毒性になる可能性がある。

一般に，少なくとも１０の安全係数の使用を検討すべきである。ＭＲＳＤは，ＨＥＤを安全係数で除算して算出すべきである。」

・参考文献６－３（５頁３～１２行）

「IV． ステップ１：無毒性量（ＮＯＡＥＬ）の決定

ＭＲＳＤを決定する最初のステップは，各試験でＮＯＡＥＬを決定できるよう，入手可能な動物データを検討・評価することである。ＮＯＡＥＬにはいくつかの定義があるが，開始用量の選択には，対照群と比較して有害事象が有意に増加しない最高用量レベルを用いる。この観点から，生物学的に有意な有害事象（たとえ統計学的に有意でなくても）は，ＮＯＡＥＬの決定において考慮されるべきである。ＮＯＡＥＬは，適切な動物実験から得られた場合，一般に受け入れられている安全性の基準であり，健康な（又は無症状の）ヒトボランティアにおける新しい治療法の合理的に安全な開始用量を決定する出発点として役立つ。」

・参考文献６－４（６頁４行～７頁４行、表１）

「V． ステップ２：ヒト等価用量計算

A. 体表面積に基づく換算

関連する動物試験でＮＯＡＥＬが決定された後，それをＨＥＤに換算する。動物用量をヒト等価用量に外挿するための最も適切な方法について決定する必要がある。ＭＴＤ（最大耐用量）のような動物に全身投与された治療薬の毒性エンドポイントは，通常，投与量を体表面積（すなわち，mg/ m2）で正規化した場合，種間でうまく調整されると仮定されている（EPA 1992; Lowe and Davis 1998）。この仮定の根拠は，主にFreireichら（1966）とScheinら（1970）の研究にある。この研究者らは，抗悪性腫瘍薬について，投与量を同じ投与スケジュールで正規化し，mg/m2で表した場合，げっ歯類の10％に致死する用量（ＬＤ10）と非げっ歯類におけるＭＴＤが，ともにヒトのＭＴＤと相関することを報告した。その後，この一連の薬剤のＭＴＤは，投与量をＷ0.67（体表面積正規化特有のもの）ではなくＷ0.75に正規化した場合に，動物種間で最も良好にスケールすることが解析で示されたにもかかわらず（Travis and White 1988; Watanabe et al. 1992），体表面積正規化は，動物の投与量に基づいてＨＥＤを推定するための広範な慣行として残っている。

動物用量をＨＥＤに換算する際のアロメトリック指数が及ぼす影響の分析が行われた（Appendix A参照）。この分析に基づき，また，体表面積を補正することで，より慎重な開始用量推定値が得られ，臨床試験の安全性が高まるという事実に基づき，健康成人ボランティアを対象とした初期試験の開始用量を選択する際には，体表面積補正係数（すなわち，Ｗ0.67）に基づいてＮＯＡＥＬ用量をＨＥＤに換算するアプローチを維持すべきであるとの結論に達した。しかし，状況によっては，ヒトの投与量をmg/kg単位でＮＯＡＥＬと直接同等とするなど，別の用量正規化方法を用いることが適切な場合もある。動物用量をＨＥＤに換算する場合，体表面積法からの逸脱はその妥当性を示すべきである。mg/kgの直接換算を妥当とする根拠と，他の正規化方法が適切な例については，以下の小節で述べる。

体表面積による正規化は，生物種間の線量を外挿するための適切な方法であるが，mg/kgからmg/m2へ線量を換算するための統一された係数は必ずしも使用されていない。体表面積による正規化がＨＥＤを推定するための合理的な方法であることを考えると，各生物種の用量を換算するための係数は標準化されるべきである。体表面積はＷ0.67によって変化するため，換算係数は試験動物の体重に依存する。しかし，体重が実際のＢＳＡ－ＣＦに及ぼす影に対処するために行われた分析では，標準的な係数を用いれば，ヒトと動物の体重の広い範囲にわたってＨＥＤの妥当な推定値が得られることが示された（Appendix B参照）。従って，表１に示す換算係数と除数を，ＮＯＡＥＬの種間用量換算に用いる標準的な係数として推奨する。（これらの係数は，比較のための他のデータ（すなわち，ＡＵＣ）が入手できないか，比較に不適切な場合に，他の毒性エンドポイント(例えば，生殖毒性や発がん性)の安全域を比較する場合にも適用できる)。

［図：0001424852000005.jpg］

a 体重60kgの人間を想定。リストにない種または標準範囲外の体重の場合，ＨＥＤは以下の式から算出できる：

ＨＥＤ＝動物用量（mg/kg）×（動物体重（kg）/ヒト体重（kg））0.33。

b 健康な小児が第１相試験のボランティアになることはまれであるため，このkm値は参考としてのみ提供する。

c 例えば，カニクイザル，アカゲザル，ベニガオザル。」

・参考文献６－５（９頁６～１２行）

「ＶＩ． ステップ３：最適な生物種の選択

ヒトでの臨床試験に関連するすべての毒性試験のＮＯＡＥＬからＨＥＤを決定した後，次のステップではＭＲＳＤを導くためのＨＥＤを１つ選択する。このＨＥＤは最も適切な生物種から選ぶべきである。生物種の関連性に関するデータがない場合，基本的な考え方として，成人健常人を対象とした試験のＭＲＳＤを導出するために最も適切な生物種は，最も感受性の高い生物種（すなわち，最も低いＨＥＤを同定できる生物種）である。」

・参考文献６－６（９頁下から４行目～１０頁１８行）

「ＶＩＩ． ステップ４：安全係数の適用

最も適切な生物種におけるＮＯＡＥＬのＨＥＤが決定されたら，最初の臨床用量を受けるヒト被験者を保護するための安全域を提供するために，安全係数を適用すべきである。この安全係数は，動物毒性試験からヒトにおける試験への外挿において，（１）動物に比べてヒトの薬理活性に対する感度が高いことによる不確実性，（２）動物における特定の毒性（例えば，頭痛，筋肉痛，精神障害）の検出が困難であること，（３）受容体密度または親和性の違い，（４）予期しない毒性，（５）治療薬のＡＤＭＥにおける種間の違い，から生じる変動を許容するものである。これらの差異は，選択された生物種のＮＯＡＥＬのＨＥＤからヒトの開始用量を下げることで対応できる。

実際には，臨床試験のＭＲＳＤは動物ＮＯＡＥＬから得られたＨＥＤを安全係数で割って決定されるべきである。通常使用されるべきデフォルトの安全係数は10である。これは歴史的に認められている値であるが，以下に述べるように，入手可能な情報に基づいて評価すべきである。

安全係数10は，すべての場合に適切とは限らない。安全係数は，懸念が増大する理由がある場合には上げるべきであり，利用可能なデータによって安全性がさらに保証され，懸念が減少した場合には下げるべきである。これは，健康なボランティアへの危害の懸念を緩和する知見と，より大きな懸念が正当化されることを示唆する知見とのバランスをとる，スライディングスケールとして可視化することができる。どの程度増減するかは，入手可能な情報を用いて判断することが大部分である。安全係数が既定値の10と異なる場合，特に10未満の場合は，適用した安全係数の根拠を明確に説明することが評価者の責務である。」

・参考文献６－７（１２頁２２～３０行）

「ＩＸ． まとめ

成人健康ボランティアを対象とした新規治療薬の臨床試験において，最大推奨開始用量を決定するための戦略が提案されている。要約すると，通常，関連する動物実験から得られたＮＯＡＥＬは，表１に示された標準的な係数を用いてＨＥＤに変換されるべきである。健全な科学的判断に基づき，最も適切な動物種のＨＥＤに安全係数を適用してＭＲＳＤを算出する。このプロセスは，推奨される開始用量の上限を定義するものであり，一般的には，より低い開始用量が適切な場合もある。本ガイダンスに記載されているプロセスは，治験依頼者と審査担当者間の一貫性を促進するものである。」

・参考文献６－８（１５頁７行～下から２行）

「ヒト等価用量（ＨＥＤ）：動物において所定用量で観察される効果と同程 度の効果を与えることが予測されるヒト用量。本ガイダンスでは、企業(sponsors)からの多くのコミュニケーションと同様、用語ＨＥＤを、通常、ＮＯＡＥＬのヒト等価用量を指すために使用する。ＮＯＡＥＬ以外の用量のヒト等価量（ＰＡＤなど）に言及する場合、企業は、その使用法を明確かつ目立つように記載する必要がある。

…（略）…

最大推奨開始用量（ＭＲＳＤ）：臨床試験で初回用量として推奨される最高用量。成人健康ボランティアの臨床試験において、ＭＲＳＤは副作用を引き起こさないと予測される。用量の単位（例：mg/kg又はmg／m2）は、調査対象領域で採用されているプラクティスに応じて異なる場合がある。

…（略）…

無有害作用量（ＮＯＡＥＬ）：対照群と比較して有害作用の有意な増加を生じない、動物種で試験された最高用量。統計的に有意でなくても、生物学的に有意な有害作用は、ＮＯＡＥＬを決定する際に考慮する必要がある。

…（略）…

安全係数（ＳＦ） ：ＨＥＤと最大推奨開始用量との間に安全域を導入するために、ＨＥＤを除算する数値。」

・参考文献６－９（２７頁）

「

［図：0001424852000006.jpg］

」

請求人は、令和６年１２月１９日提出の意見書において、次の（ア）～（ウ）の点を述べ、本願発明１の進歩性を主張している。

（ア）引用文献３の投与量漸増研究は、１匹の雄チンパンジーに対して実施されたものであり、本願発明１の投薬レジメンとは異なり、本願発明１で特定した単位投薬量及び投薬レジメンには到達することはできないし、本願明細書の図６、図７、図１０、図１１で開示したヒト被験者における効果を予測することはできない。

（イ）本願明細書の図１６及び図１７に示されているシミュレートされた実験及び予測される変動データは、実施例２に記載されているように、ヒト化マウスモデルを使用したインビボ実験から得られたデータ、並びにヒト被験者へのＣＤ３２Ｂ×ＣＤ７９Ｂ結合分子のインビボ投与からの薬物動態プロファイルといった、出願人の実験によって作成された実際のデータを根拠としたものに基づいて作成されたものであるのに対し、引用文献２～４は、そのようなデータを開示しておらず、また、モデリング実験の根拠も開示していないから、本願明細書におけるモデリング実験結果は予想外のものである。

（ウ）本願発明１においては、２８日間で２回しか投与されず、３ｍｇ／ｋｇの単位投薬量の場合で６ｍｇ／ｋｇであり、１０ｍｇ／ｋｇの単位投薬量の場合でも２０ｍｇ／ｋｇであるのに対し、引用発明２では、実施例６及び図７によれば、最小で３５ｍｇ／ｋｇであり（５ｍｇ／ｋｇ×７回）、このような引用発明２の実施例における例示は、当時の当業者が設定する一般的な投薬レジメンを示唆しているところ、引用文献２～４には、本願発明のように総投与量をより少なくする理由及び動機付けについて何ら開示していない。

（ア）主張（ア）について

請求人は、引用文献３の開示から、本願発明１で特定する投薬レジメンには到達することはできない旨主張するが、上記（２）ア（ア）で説示した本件優先日当時の技術常識を踏まえつつ、引用文献３に記載された非臨床試験データも参考にして、本願発明１で特定する投薬レジメンに到達することは、当業者であれば容易に想到し得ることであることは、上記（２）ア（ウ）で説示したとおりである。

また、本願明細書の図６、図７、図１０、及び図１１で開示した実験結果は、本願発明の結合分子を健康なヒト被験者に単回投与した結果を示したにすぎず、本願発明１で特定する投薬レジメンを炎症性疾患の治療に適用したことによる効果を示すものではないから、本願発明１の進歩性の判断に影響を与えるものではない。

（イ）主張（イ）について

本願明細書の図１６、図１７の結果は、前記（２）イ（イ）で説示したように、当業者が、技術常識を踏まえて用法・用量を設定すれば容易に取得することができるデータであって、本願発明１の進歩性を推認し得る効果を示すものとはいえない。

（ウ）主張（ウ）について

引用文献２の実施例６及び図７には、マウスに対する実験において、総投与量は最小で３５ｍｇ／ｋｇとなる投薬レジメン（５ｍｇ／ｋｇ×７回）が記載されているが、これはあくまで引用発明２の医薬組成物を非臨床試験であるマウスに投与する場合の例示にすぎない。

他方、非臨床試験からヒトに対して十分に安全と見込まれる用量を推定して初回投与量を設定し、ヒトにおける用法・用量の検討を行うことは技術常識であり（引用文献４－３、参考文献５－１、参考文献６－１～６－９）、ヒトに対する初回投与量の設定は、ヒトに対する安全性を考慮して、動物実験によって決定された量よりも相当程度減量すること（50％致死量（ＬＤ50）の1/600以下、５０％有効量（ＥＤ50）の1/60以下、推定臨床用量の1／10～1／20、無毒性量(ＮＯＡＥＬ）のヒト等価用量（ＨＥＤ)の1/10など）もまた技術常識であった（参考文献５－２、参考文献６－１～６－９）。

このような技術常識を考慮すると、ヒトを対象とした医薬組成物の総投与量が非臨床試験での総投与量より少なく設定することは一般的に行われることであって、引用発明２において、ヒトに対する総投与量を引用文献２に例示されたマウスに対する投与量より少なくする動機付けがないとはいえない。

（オ） したがって、請求人の主張はいずれも採用することができない。