2021-800003

第１ 請求の趣旨及び答弁の趣旨

１ 請求の趣旨

特許第６３５３８３８号の請求項１～１６についての特許を無効とする、請求費用は被請求人の負担とする、との審決を求める。

２ 答弁の趣旨

訂正を認める、本件無効審判の請求は成り立たない、審判費用は請求人の負担とする、との審決を求める。

第３ 訂正請求について

１ 訂正請求の趣旨及び訂正の内容

被請求人は、令和４年４月５日付け訂正請求書により、本件特許の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～１６について訂正することを求めた（以下、令和４年４月５日付け訂正請求を、「本件訂正」という。）

本件訂正は、一群の請求項１～１６に対しての訂正事項１と、一群の請求項１１、１３～１６に対しての訂正事項２からなる。

訂正事項１は、訂正前の請求項１の記載を訂正するものであるところ、請求項２～１６は当該請求項を引用するものである。また、訂正事項２は、訂正前の請求項１１の記載を訂正するものであるところ、請求項１３～１６は当該請求項を引用するものである。

したがって、訂正前の請求項１～１６に対応する訂正後の請求項１～１６は、特許法第１３４条の２第３項に規定する一群の請求項である。

本件訂正の内容は、具体的には以下のとおりである。

（１）訂正事項１

特許請求の範囲の請求項１に「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」と記載されているのを「抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体」に訂正する。請求項１の記載を引用する請求項２～１６も同様に訂正する。

（２）訂正事項２

特許請求の範囲の請求項１１の（ａ）～（ｅ）に「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」と記載されているのを全て「抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体」に訂正する。請求項１１の記載を引用する請求項１３～１６も同様に訂正する。

２ 訂正の適否

（１）訂正事項１について

ア 訂正の目的

訂正前の請求項１の「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」との記載中、「ヒトインターロイキン－４」はサイトカインを表す用語であり、これに続く括弧内の「ＩＬ－４Ｒ」については、願書に添付した明細書（以下、「本件明細書」ともいう。）の【００９７】には、「本明細書で用いられる用語「ＩＬ－４Ｒ」は、ヒトインターロイキン－４受容体アルファ鎖を意味することが理解されるべきである。」と記載されている。このように、訂正前の請求項１における「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」との記載は、ヒトインターロイキン－４というサイトカインが記載された上で、当該記載に続く括弧内には、その受容体が記載されているという不整合がある結果、抗体の結合対象の特定に関し、ヒトインターロイキン－４とその受容体のいずれを指すのか不明瞭であった。

訂正事項１は、請求項１における「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」を「抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体」に訂正することで、上記の記載の不整合を解消し、抗体がヒトインターロイキン－４受容体に対する抗体であることを明瞭にするものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第３号に規定される、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。

訂正事項１は、訂正後の請求項２～１６についても、訂正後の請求項１に記載された「抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体」との記載を引用することにより、同様に、明瞭でない記載を正すものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第３号に規定される、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。

イ 新規事項について

「（ＩＬ－４Ｒ）」が「ヒトインターロイキン－４受容体」の省略形を意味することは、本件明細書の段落【０００１】【０００５】【００３５】【００３９】【００４２】【００５７】【００９６】の「インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）」との記載、及び願書に最初に添付した特許請求の範囲の請求項１～３、１９、４８、４９、６２、９３、１０３、１１０及び１２２における「インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）」との記載及び「ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）」に対応する用語は国際出願時の明細書の原文では「ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＩＬ－４Ｒ）」であって、「（ＩＬ－４Ｒ）」がインターロイキン４受容体の省略形であることからも明らかである。また、【００９７】には、「本明細書で用いられる用語「ＩＬ－４Ｒ」は、ヒトインターロイキン－４受容体アルファ鎖を意味することが理解されるべきである。」と記載されている。

そして、本件明細書には、たとえば【００７５】に、「アトピー性皮膚炎の長期的管理のための方法 本発明は、患者における中等度から重度のＡＤの長期的管理のための方法を含む。ある特定の実施形態においては、前記方法は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）のような従来の治療剤と同時にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む。さらなる実施形態においては、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、本明細書に記載の抗ＩＬ－４Ｒ抗体であってもよい。」、【００９６】に、「インターロイキン－４受容体アンタゴニスト 上記に詳細に開示されたように、本発明は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。本明細書で用いられる場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ－４Ｒに結合するか、またはそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで細胞上で発現される場合にＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定例としては、低分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドに基づくＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。」と記載されているほか、全体を通じ一貫して、抗ＩＬ－４Ｒ抗体、すなわち、ヒトインターロイキン－４受容体に特異的に結合する抗体がＩＬ－４Ｒアンタゴニストとしての作用に基づき、アトピー性皮膚炎の治療のための有効成分となることが記載されている。

したがって、訂正事項１は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第５項に適合するものである。

ウ 実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものであるかについて

上記アから明らかなように、訂正事項１は、請求項１における抗体が結合する抗原についての記載の不整合を、願書に添付した明細書及び特許請求の範囲の記載に基づいて導き出される事項の範囲内において解消することによって明瞭でない記載を正したものであり、請求項１に係る発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。

また、訂正事項１は、訂正前の請求項１の記載以外に訂正前の請求項２～１６の記載について何ら訂正するものではなく、訂正発明２～１６のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。

したがって、訂正事項１は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更する訂正ではなく、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第６項に適合するものである。

（２）訂正事項２について

ア 訂正の目的

上記（１）アで請求項１について述べたのと同様に、訂正前の請求項１１における「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」との記載は、ヒトインターロイキン－４というサイトカインが記載された上で、当該記載に続く括弧内には、その受容体が記載されているという不整合がある結果、抗体の結合対象の特定に関し、ヒトインターロイキン－４とその受容体のいずれを指すのか不明瞭であった。

訂正事項２は、請求項１１における「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」を「抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体」に訂正することで、上記の不整合を解消し、抗体がヒトインターロイキン－４受容体に対する抗体であることを明瞭にするものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第３号に規定される、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。

訂正事項２は、訂正後の請求項１３～１６についても、訂正後の請求項１１に記載された「抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体」との記載を引用することにより、同様に、明瞭でない記載を正すものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第３号に規定される、明瞭でない記載の釈明を目的とする訂正に該当する。

イ 新規事項について

上記（１）イで述べたのと同様の理由で、訂正事項２は、願書に添付した明細書及び特許請求の範囲の記載に基づいて導き出される事項である。

したがって、この訂正事項２は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第５項に適合するものである。

ウ 実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものであるかについて

上記アから明らかなように、訂正事項２は、請求項１１における抗体が結合する抗原についての記載の不整合を、願書に添付した明細書及び特許請求の範囲の記載に基づいて導き出される事項の範囲内において解消することによって、明瞭でない記載を正したものであり、請求項１１に係る発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更する訂正ではない。

また、訂正事項２は、訂正前の請求項１１の記載以外に訂正前の請求項１３～１６の記載について何ら訂正するものではなく、発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。

したがって、訂正事項２は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更する訂正ではなく、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第６項に適合するものである。

３ 小括

以上のとおり、本件訂正は、適法なものであるから、本件特許の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～１６について訂正することを認める。

第４ 本件特許の発明

上記のとおり、本件訂正が認められるから、本件特許の発明は、訂正後の特許請求の範囲に記載されたとおりの以下の事項により特定されるものと認められる（以下、請求項の番号によって「本件訂正発明１」などといい、まとめて「本件訂正発明」ということがある。）。

【請求項１】

患者において中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する方法に使用するための治療上有効量の抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物であって、ここで前記患者が局所コルチコステロイドまたは局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しないかまたは前記局所処置が勧められない患者である前記医薬組成物。

【請求項２】

患者が、局所コルチコステロイドまたは局所カルシニューリン阻害剤での外来処置に対して十分でない応答の病歴を有し、

（ｉ）少なくとも２８日間毎日中度から重度の強度の局所コルチコステロイドを適用する処置にもかかわらず０（消失）～２（軽度）の試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアを達成すのに失敗する；

（ｉｉ）少なくとも１４日間毎日超高度の強度の局所コルチコステロイドを適用する処置にもかかわらず０～２のＩＧＡスコアを達成すのに失敗する、のいずれかまたは両方を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項３】

前記方法で投与される医薬組成物の各用量が、７５ｍｇ～６００ｍｇの抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項４】

前記方法で投与される医薬組成物の各用量が、３００ｍｇの抗ヒトＩＬ－４ Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項５】

前記方法が、医薬組成物の初期用量を患者に投与し、続いて該医薬組成物の１つまたはそれ以上の用量を患者に投与することを含み、ここで続く各用量が、直前の用量の投与の１週間または２週間後に患者に投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項６】

初期用量が、６００ｍｇの抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含み、そして続く用量が、７５～３００ｍｇの抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項７】

初期用量が、その後に続く用量の２倍である、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項８】

抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１６２／１６４からなるアミノ酸対である重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）内の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項９】

抗体またはその抗原結合断片が、それぞれ、配列番号１４８、１５０、１５２を含む３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）配列と、それぞれ、配列番号１５６、１５８および１６０を含む３つの軽鎖相補性決定（ＬＣＤＲ）配列とを含む、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項１０】

医薬組成物の投与後に患者が、下記の１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善を示し、ここで、前記1つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善が、

（Ｉ） 試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下；

（ＩＩ） 掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下；

（ＩＩＩ） 湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアのベースラインからの少なくとも４５％の低下；

（ＩＶ） ＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも３０％の低下；

（Ｖ） ５－Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも１５％の低下； または

（ＶＩ） アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）スコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下、

である、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項１１】

１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善が、

（ａ） 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の第１の用量の投与後、２２日目までにＩＧＡスコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下；

（ｂ） 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の第１の用量の投与後、２週間の終わりまでにＮＲＳスコアのベースラインからの少なくとも２５％の低下；

（ｃ） 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の第１の用量の投与後、２９日目までにＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも５０％の低下；

（ｄ） 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の第１の用量の投与後、２９日目までにＳＣＯＲＡＤスコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下；または

（ｅ） 抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の第１の用量の投与後、８５日目までに５－Ｄ掻痒感スケールのベースラインからの少なくとも２５％または少なくとも３０％の低下、である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項１２】

１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善が、医薬組成物の第１の用量の投与後、２９日目までにＢＳＡスコアのベースラインからの少なくとも３５％の低下である、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項１３】

請求項１に規定する方法が、さらに局所コルチコステロイドを同時に投与することを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項１４】

前記方法が、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片並びに局所コルチコステロイドを投与する初期処置期間と、その後に続く抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片の投与を継続しながら局所コルチコステロイドの用量を徐々に減少する期間を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項１５】

局所コルチコステロイドの量を初期処置期間の間の用量に対して、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％以上減少させる、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項１６】

医薬組成物が皮下注射により投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

第７ 職権無効理由通知

口頭審理の際に合議体が職権により無効理由を通知した。その内容は、以下のとおりである。

・理由 特許法第１２３条第１号第４号（特許法第３６条第６項第２号（明確性））

請求項１、１１の「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」という記載は、請求項１、１１に係る発明の医薬組成物が含む抗体が、何に対する抗体であるのかを不明瞭にする記載であり、その結果、請求項１、１１に記載された発明が明確でない。

同様の理由で、請求項１、１１を直接又は間接的に引用する請求項２～１０、１２～１６に記載された発明も、明確でない。

したがって、請求項１～１６に係る発明についての特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない出願についてされたものであるから、特許法第１２３条第１項第４号の規定により、無効とすべきものである。

第８ 当審の判断

１ 証拠の記載

両当事者の提出した主要な証拠には以下の記載がある。（以下、証拠について、甲号証及び乙号証の番号によって、「甲１」「乙１」などと言う。）

（１）甲号証の記載

甲１～６、８及び１０には、以下の記載がある。

ア 甲１の記載

甲１は外国語で記載されているので、訳文で示す。

（甲１ア）

ＮＩＨ 米国国立医学図書館

ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖアーカイブ

試験に関する変更の記録：ＮＣＴ０１５４８４０４

外因性の中等度から重度のアトピー性皮膚炎の成人患者におけるＲＥＧＮ６６８の試験

ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの最新版（２０１７年１１月１３日提出）

・試験バージョンを表の行で表す。

・比較する２つの試験バージョンを選択する。列Ａと列Ｂからそれぞれ１つずつ。

・「マージ（Ｍｅｒｇｅｄ）」又は「サイド－バイ－サイド（Ｓｉｄｅ－ｂｙ－Ｓｉｄｅ）」のいずれかの比較形式を選択して、２つの試験バージョンの表示方法を指定する。サイド－バイ－サイド形式を、試験のプロトコルセクションにのみ適用する。

・「比較（ｃｏｍｐａｒｅ）」をクリックして比較を行い、違いを表示する。

・バージョンの送信日リンクを選択して、そのバージョンの試験のレンダリングを表示する。

・表の黄色のＡ／Ｂの選択肢は、以下に現在比較されている試験バージョンを示す。黄色の表の行は、現在表示されている試験バージョンを示す。

・「組み入れ状況（Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ）」にカーソルを合わせると、試験の組み入れ状況がどのように変化したかを確認できる。

・試験の編集又は削除は赤で表示される。

・試験の追加は緑色で表示される。

［図：0001422769000001.jpg］

［図：0001422769000002.jpg］

試験ＮＣＴ０１５４８４０４

試験の識別

二次ＩＤ：

試験状況

［予測］

［予測］

ＱＣ基準を満たした初回提出：２０１２年３月７日

ＱＣ基準を満たした最後の更新提出：２０１２年４月１９日

治験依頼者／共同研究者

監督

米国ＦＤＡ規制薬：

米国ＦＤＡ規制デバイス：

試験の説明

詳細な説明：

対象疾患

キーワード：

試験計画

群及び治療介入

［図：0001422769000003.jpg］

評価項目

主要評価項目

１．ＥＡＳＩスコアのパーセント変化率

主要評価項目は、ベースラインから１２週目までの皮疹面積及び重症度の指標（ＥＡＳＩ）スコアのパーセント変化である。

［時間枠：ベースライン～１２週目］

副次評価項目

２．ＩＧＡスコア

１２週目に治験責任医師の全体的評価（ＩＧＡ）スコアが０又は１に達した患者の割合

［時間枠：１２週目］

３．ＥＡＳＩスコアの変化

ベースライン～１２週目

適格性

最高年齢：

性別ベース：

健康なボランティアの受け入れ：なし

選択基準には、以下が含まれるが、これらに限定されない：

１．男性又は女性、１８歳以上

２．少なくとも３年間の慢性アトピー性皮膚炎

３．スクリーニング来訪前３カ月以内のＡＤ治療として、局所コルチコステロイドあるいはカルシニューリン阻害剤の治療に変更がなく（≧１ 箇月）不十分な応答の病歴

イ 甲２の記載

甲２は外国語で記載されているので、訳文で示す。

（甲２ア）（１２９頁下から１４行～下から１３行）

ＡＤの対症療法のために、さらに新しい治療薬が求められている。

（甲２イ）（１２９頁、下から６行～下から４行）

２つの医薬について、ＡＤに対する臨床試験が、ＩＬ－４受容体を標的にして現在行われている（Ａｅｒｏｄｅｒｍ及びＲＥＧＮ－６６８）（Ｔａｂｌｅ １）。

（甲２ウ）（１３１頁、”Ｔａｂｌｅ １． Ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｉｐｅｌｉｎｅ （ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ）”）

ＲＥＧＮ－６８８（ＳＡＲ－２３１８９３） ＩＬ－４受容体に対するモノクローナル

ウ 甲３の記載

甲３は外国語で記載されているので、訳文で示す。なお、甲３の日本語対応公表公報が乙２として提出されているので、乙２における記載箇所も示す。

（甲３ア）１頁要約１行～４行、（乙２【要約】）

精製されたヒト抗体又はその抗体断片であり、ヒトインターロイキン－４受容体アルファ（ｈＩＬ－４Ｒα）に高い親和性（ＫＤ）で結合し、ｈＩＬ－４の活性及びｈＩＬ－１３の活性をブロックする。

（甲３イ）カラム１、１６～２５行（乙２【０００１】）

ＩＬ－４は、休止Ｂ細胞におけるクラスＩＩ主要組織適合複合体分子の発現を誘導し、そして刺激されたＢ細胞によるＩｇＥ及びＩｇＧ１アイソタイプの分泌を増強する。

（甲３ウ）カラム９、３９行～カラム１０、５０行（乙２【００４４】～【００４９】）

ヒト抗体の製造

ヒト抗体を生成する方法としては、例えばＵＳ６，５９６，５４１、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：１３－２１）、ＵＳ ５，５４５，８０７、ＵＳ ６，７８７，６３７に記載される方法が挙げられる。

齧歯動物を当該分野で公知のいずれかの方法により免疫することができる（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ １９８８ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ；Ｍａｌｉｋ ａｎｄ Ｌｉｌｌｅｈｏｊ （１９９４） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ＣＡを参照のこと）。本発明の抗体は、好ましくはＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥＴＭ技術（ＵＳ６，５９６，５４１）を使用して製造される。内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖可変領域が対応するヒト可変領域で置き換えられているトランスジェニックマウスを、目的の抗原で攻撃し、そして抗体を発現するマウスからリンパ球（例えばＢ細胞）を回収する。リンパ球を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を製造し得、そしてこのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニング、そして選択し、目的の抗原に対して特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離して、重鎖及び軽鎖の所望のアイソタイプ定常領域に連結し得る。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞で産生され得る。あるいは、抗原特異的キメラ抗体又は軽鎖及び重鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離され得る。

抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離してヒト重鎖及び軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いでこのＤＮＡを完全ヒト抗体を発現することができる細胞において発現させる。特定の実施態様において、細胞はＣＨＯ細胞である。

（甲３エ）カラム１１、５９行～カラム１２、２行（乙２【００５５】）

投与対象の年齢及び大きさ、対象である病気、病態、投与経路等によって用量は変えてよい。本発明の抗体を、ＩＬ－４Ｒが関与している種々の病態の処置及び病気に用いる際に、成人患者において利があるのは、本発明の抗体の静脈投与であり、その１回あたりの用量は通常約０．０１～約２０ mg/kg体重であり、より好ましくは約０．０２～約７ mg/kg体重、約０．０３～約５ mg/kg体重又は約０．０５～約３ｍｇ／ｋｇ体重である。病態の重篤度に応じて処置の頻度及び期間を調整することができる。

（甲３オ）カラム１３、１行～３５行（乙２【００６１】）

単剤療法及び組み合わせ療法 本発明の抗体及び抗体フラグメントは、ＩＬ－４活性を低減することにより改善、抑制又は軽減される疾患及び障害を処置するために有用である。これらの障害には、ＩＬ－４の異常若しくは過剰な発現、又はＩＬ－４産生に対する異常な宿主応答を特徴とする障害が含まれる。本抗体又は抗体フラグメントにより処置されるＩＬ－４関連障害としては、例えば、関節炎（化膿性関節炎を含む）、疱疹状疾患、慢性特発性蕁麻疹、強皮症、肥厚性瘢痕化、ウィップル病、良性前立腺肥大、肺障害、例えば喘息（軽度、中程度又は重度）、炎症性障害、例えば炎症性腸疾患、アレルギー反応、川崎病、鎌状赤血球症、チャーグ・ストラウス症候群、グレーブズ病、子癇前症、シェーグレン症候群、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性溶血性貧血、バレット食道、自己免疫性ブドウ膜炎、結核、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、線維症、及びネフローゼ（Ｕ．Ｓ．７，１８６，８０９を参照のこと）が挙げられる。

（甲３カ）カラム１３、５８行～カラム１６、３行（乙２【００６５】～【００７３】）

実施例１．ヒトＩＬ－４受容体に対するヒト抗体の作成

ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥＴＭマウス（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．；ＵＳ６，５９６，５４１）をヒトＩＬ－４Ｒ（ｈＩＬ－４Ｒ、配列番号２７４）、又はｈＩＬ－４Ｒ及びサル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）のＩＬ－４Ｒ（ｍｆＩＬ－４Ｒ、配列番号２７５）タンパク質若しくはＤＮＡの組み合わせで免疫した。最適な免疫応答を得るために、続いて動物を３～４週ごとにブーストし、そして抗抗原応答の進行を評価するために各ブーストの１０日後に採血した。

マウスが最大の免疫応答に達した場合、抗体発現Ｂ細胞を採取し、そしてマウス骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを形成した。あるいは、米国特許出願公開２００７／０２８０９４５Ａ１（参照によりその全体が本明細書に具体的に加入される）において記載されるように、抗原特異的抗体を、骨髄腫細胞への融合なしに直接Ｂ細胞から単離した。安定な組み換え抗体発現ＣＨＯ細胞株を単離された適切な組換え体から樹立した。機能的に望ましいモノクローナル抗体を、ハイブリドーマ又はトランスフェクトした細胞の馴化培地を特異性、抗原結合親和性及びｈＩＬ－４のｈＩＬ－４Ｒへの結合を遮断する効力（以下に記載される）についてスクリーニングすることにより選択した。

いくつかの抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体を前述の方法により得、これらにはＨ４Ｈ０８３Ｐ、Ｈ４Ｈ０９４Ｐ及びＨ４Ｈ０９５Ｐ、Ｈ４Ｈ０９８Ｐ及びＨ４Ｈ０９９Ｐと命名した典型的な抗体が含まれていた。これらの典型的な抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体、及びそれらの生物学的特性を以下の実施例においてより詳細に記載する。

実施例２．抗原結合親和性決定

２５℃又は３７℃のいずれかで、ｈＩＬ－４Ｒに関して選択された抗体の結合親和性（ＫＤ）を、実時間バイオセンサー表面プラズモン共鳴アッセイ（ＢＩＡＣＯＲＥＴＭ２０００）を使用して決定した。・・・結果を表１に示す。ＮＢ：抗体－抗原結合が実験条件下で観察されなかった。コントロール：完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体（米国特許第７，１８６、８０９号；配列番号：１０及び１２）。

［図：0001422769000004.jpg］

（甲３キ）カラム１４、２０行～カラム１６、３行（乙２【００７４】～【００７５】）

実施例３．インビトロでのｈＩＬ－４及びｈＩＬ－１３の生物学的作用の中和

精製した抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体のｈＩＬ－４Ｒ仲介細胞機能を中和する能力をインビトロで決定するためにヒトＳＴＡＴ６及びＳＴＡＴ６ルシフェラーゼレポーターを含有するよう操作したＨＫ２９３細胞株を使用するバイオアッセイを開発した。ｈＩＬ－４Ｒ誘導ルシフェラーゼ活性の阻害を以下のように決定した：細胞を９６ウェルプレートに培地中１×１０4細胞／ウェルで播種し、そして終夜３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。段階希釈で０～２０ｎＭの範囲の抗体タンパク質を、１０ｐＭのｈＩＬ－４又は４０ｐＭのｈＩＬ－１３のいずれかとともに細胞に加えた。次いで細胞を３７℃、５％ＣＯ2で６時間インキュベートした。細胞応答の程度をルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）で測定した。結果を表３に示す。ＮＢ：ルシフェラーゼ活性が上記の実験条件下で遮断されなかった。さらに、Ｈ４Ｈ０９８ＰはｍｆＩＬ－４Ｒ仲介細胞機能を３６０ｆＭ ｍｆＩＬ－４の存在下で１５０ｎＭのＩＣ５０で遮断することができた。

［図：0001422769000005.jpg］

エ 甲４の記載

（甲４ア）

【０１３８】

ＰｓＡ及び乾癬の改善は、ＰＡＳＩ応答、ＤＬＱＩ及びＢＳＡスコアを用いても決定され得る。ＤＬＱＩ（皮膚科学生活の質指数）は、ＰｓＡ及び乾癬を含む様々な皮膚病に対して広く使用されている、健康に関連した生活の質の指標である。身体表面積（ＢＳＡ；ｂｏｄｙ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ）スコアは、身長及び体重に基づく表面積の測定を与え、ｍ２で表される。

オ 甲５の記載

（甲５ア）４９１頁本文左欄１行～４行

アトピー性皮膚炎の治療では乳児期から成人期まで幅広い年齢を対象とし患者数も多く、患者のみならず家族のＱＯＬも含めた十分な説明が必要である

（甲５イ）４９２頁表１

［図：0001422769000006.jpg］

（甲５ウ）４９１頁右欄２４行～４９３頁左欄２行

・・・ステロイド外用剤を中止する際には，急激に中止することなく，症状をみながら漸減あるいは間欠投与を行い徐々に中止する．・・・

（甲５エ）４９３頁右欄２４行～３１行

・・・１日１回塗るとして４日間で１本使用してください。・・・２週間すると，塗る量はずいぶん少なくなります。たとえばお母さんの手で２枚分くらいに塗る場所が狭くなると，１０日間で１本です．

カ 甲６の記載

甲６は外国語で記載されているので、訳文で示す。

（甲６ア）３頁２行～３行

アレルギー性疾患及び免疫疾患のためのターゲットであるインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に対する抗体であるＲＥＧＮ６６８は、アトピー性皮膚炎に罹患している患者を対象としたフェーズ１ｂ試験を実施中である。

キ 甲８の記載

甲８は外国語で記載されているので、訳文（乙１２）で示す。

（甲８ア）Ｓ１０５右欄下から２行～Ｓ１０６左欄７行

ＩＬ－４とＩＬ－１３は、ＩｇＥアイソタイプスイッチの誘導、Ｔｈ２リンパ球の分化、内皮を通過する好酸球遊走の促進など、アレルギー性疾患において重複する役割を果たす。ＩＬ－４はＩＬ－４Ｒαと共通のγ鎖で構成されるＩ型受容体を介して、およびＩＬ４ＲαとＩＬ１３Ｒα１サブユニットで構成されるＩＩ型受容体を介してシグナルを伝達する一方、ＩＬ－４とＩＬ－１３どちらもＩＩ型受容体を介したシグナルを伝達することができる。

（甲８イ）Ｓ１０６左欄２４行～２６行

ケモカインＴＡＲＣとエオタキシン－３はアトピーのバイオマーカーとして報告されている。

ク 甲１０の記載

（甲１０ア）１０頁右欄１行～１１頁左欄３１行

アトピー性皮膚炎の客観的な重症度評価

１）血清ＴＡＲＣによるアトピー性皮膚炎の重症度評価

ＴＡＲＣは、ＣＣｌｉｇａｎｄ１７（ＣＣＬ１７）とも呼ばれ、ＣＣケモカインの１つで、その受容体ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４（ＣＣＲ４）はＴｈ２好塩基球に発現している。また、アトピー性皮膚炎の病変部では、主として表皮角化細胞、血管内皮細胞、浸潤Ｔ細胞にＴＡＲＣの発現が強く認められ、ＣＣＲ４を発現したＴｈ２リンパ球を遊走させることによりアトピー性皮膚炎の病態形成に深く関与していると考えられている。・・・血清ＴＡＲＣ値は、アトピー性皮膚炎の重症度スコアであるＳｅｖｅｒｉｔｙ おｆ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎｄｅｘ（ＡＤ）ＳＣＯＲＡＤ）やＥｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）とも有意な相関を示している。さらに治療によりＳＣＯＥＡＤやＥＡＳＩの変化と一致して変化し、他のマーカーであるＬＤＨや好酸球、ＩｇＥと比較して最も鋭敏に変動するため、アトピー性皮膚炎ガイドラインにおいても短期的な病勢のマーカーであり、鋭敏に病勢を反映すると記載されている。・・・また、血清ＴＡＲＣはアトピー性皮膚炎の重症度や治療効果を患者に伝えて、認識を患者と共有する客観的な指標として有用であり、患者とのコミュニケーションツールの１つとしても活用されている。

なお、血清ＴＡＲＣの高値はアトピー性皮膚炎に特に特異性が高いことが示されているが、他の疾患では蕁麻疹や炎症性角化証、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、水疱性類天疱瘡などで高値の報告がある。・・・なお、血清ＴＡＲＣの測定は２００８年よりアトピー性皮膚炎に保険適用となっている。

（２）乙号証の記載

乙１、３～８には、以下の記載がある。

ア 乙１の記載

乙１は外国語で記載されているので、訳文で示す。

（乙１ア）７頁３行～５行

以前の医薬品開発フェーズ移行の成功率の研究と一致して、フェーズＩＩの成功率は他のどのフェーズよりもはるかに低く、フェーズＩはフェーズＩＩＩよりわずかに高いことがわかった。

（乙１イ）７頁１０行～１２行

フェーズＩＩからの移行の成功率（３０．７％、ｎ＝３，８６２）はフェーズＩよりもかなり低く、検討した４つのフェーズのうち最も低かった。一般に、実証という概念を人間の被験者で慎重にテストするための最初の段階であるため、フェーズＩＩは一貫してすべてのフェーズの中で最も低い成功率を示した。

（乙１ウ）１０頁図３

［図：0001422769000007.jpg］

イ 乙３の記載

乙３は外国語で記載されているので、訳文で示す。

（乙３ア）Ａｂｓｔｒａｃｔ１０行～１６行

ＴＨ細胞応答に関しては、皮膚のアレルゲンに対する湿疹応答の明確な二分法が観察された。開始段階では、ＴＨ２及びＴＨ０細胞によるＩＬ－４産生は、ＴＨ１及びＴＨ０細胞によるインターフェロンガンマ産生よりも優勢である。後期及び慢性期では、状況が逆転し、ＴＨ１及びＴＨ０細胞によるインターフェロンガンマ産生が、ＴＨ２及びＴＨ０細胞によるＩＬ－４産生よりも優勢になる。観察された二相性反応と、ＡＤの臨床症状との関係を理解することは、治療戦略の開発にとって重要である。

ウ 乙４の記載

乙４は外国語で記載されているので、訳文で示す。

（乙４ア）６５２頁 図１の説明８行～１１行

ＡＤの炎症は、急性皮膚病変におけるＴｈ２細胞の増加と関連しているが、慢性のＡＤは、炎症性ＩＤＥＣ、マクロファージ（Ｍφ）、及び好酸球の浸潤を引き起こす。これらのさまざまな細胞型によるＩＬ－１２産生は、ＩＦＮγ発現の増加に関連するＴｈ１型サイトカイン環境への切り替えをもたらす。

（乙４イ）６５２頁左欄１行～４行

ＡＤ患者の正常な皮膚又は関与していない皮膚と比較した場合、急性皮膚病変は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３ｍＴＮＡ発現細胞の数が有意に多いが、ＩＦＮγ又はＩＬ－１２ｍＲＮＡ発現細胞はほとんどない。

（乙４ウ）６５２頁左欄１５行～２０行

慢性ＡＤ皮膚病変は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３ｍＲＮＡ発現細胞が有意に少ないが、急性ＡＤよりもＩＬ－５、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１２及びＩＦＮγｍＲＮＡ発現細胞の数が多い。最近の研究は、慢性ＡＤ中のコラーゲン沈着は、線維化促進性サイトカインであるＩＬ－１１の遺伝子発現の増加によるものであることを示唆している。

（乙４エ）６５６頁左欄３１行～３５行

特定の細胞とサイトカインがＡＤで果たす役割についての洞察は、標的療法の開発の機会を生み出す。しかし、関与する生物学的プロセスの複雑さを考えると、これまでにテストされた化合物のどれも特効薬であることが証明されていない。

（乙４オ）６５６頁右欄５行～１２行

私たちの将来の課題は、ＡＤの治療においてより効果的で安全な薬剤を開発することである。ＡＤにつながる免疫経路の複雑さを考えると、より選択的な抗炎症剤又は免疫抑制剤の効果はより低い可能性がある。したがって、ＡＤの表現型が異なると、治療薬の効果も異なる可能性があるので、ＡＤのさまざまな表現型をもたらす主要な免疫経路の特徴を明らかにすることが重要である。

エ 乙５の記載

（乙５ア）２４頁右欄１３行～２５頁左欄２行

アレルギー疾患患者では反復するアレルゲンの侵入によってＴｈ２優位な状態がつくり出され、維持されるものと推定されている。したがって、Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスを定常状態あるいはＴｈ１細胞優位な状態へ矯正することがアレルギー疾患の治療に有効であると考えられ、基礎研究においてはＴｈ１／Ｔｈ２バランスの矯正に有効性を示す漢方方剤も確認されている。Ｔｈｅｐｅｎらはアトピー性皮膚炎患者の皮膚試験の組織化学的解析から、初期に観察されるＴｈ２細胞優位の状態が次第にＴｈ１細胞優位の状態へ移行することを示しており、Ｔｈ１／Ｔｈ２ バランスが比較的限局された部位においても、また、病期によっても変化し、さらに、同一個体内の部位によってバランスが異なる可能性もあり、Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスのみでアレルギー疾患を理解することには無理もあるように思われる。

オ 乙６の記載

（乙６ア）１２９頁左欄１７行～２２行

アレルギー的側面では、Ｔｈ２細胞優位によりＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０などの産生によりＩｇＥ値上昇、好酸球増多などを認める。またアトピー性皮膚炎は、炎症の強い急性期ではＴｈ２細胞が優位になるが、慢性状態になるとＴｈ１細胞優位となり、Ｔｈ２細胞とＴｈ１細胞間で揺れ動く。

カ 乙７の記載

（乙７ア）１３７頁表題

抗真菌薬はアトピー性皮膚炎患者Ｔ細胞のＩＬ－４、ＩＬ－５産生を抑制する

（乙７イ）１４１頁左欄下から４行～右欄５行

したがって、抗真菌薬はｉｎ ｖｉｖｏでも生理的濃度でＩＬ－４、ＩＬ－５の産生を抑制すると考えられる。ＩＬ－４、ＩＬ－５等、Ｔｈ２系サイトカインはアトピー性皮膚炎の急性期の炎症を惹起し、一方、慢性期ではＩＦＮγを産生するＴｈ１細胞が炎症の増幅を司っていると考えられている。したがって、抗真菌薬は、すでに起こっている炎症を鎮静化するのではなく、新たな炎症性病変の新生を抑制すると考えられる。

キ 乙８の記載

（乙８ア）１８頁５行～１９頁２１行

１）アトピー性皮膚炎の炎症に関与する細胞

（１）Ｔ細胞

Ｔ細胞はアトピー性皮膚炎の炎症において中心的な役割をもつリンパ球の1つである。Ｔ細胞は産生するサイトカインの種類によって大きくＴｈ１細胞とＴｈ２細胞に分類される。アトピー性皮膚炎の急性期の病巣部位にはＩＬ－４やＩＬ－１３と呼ばれるサイトカインを産生するＴｈ２細胞が多く集まりＩＦＮγを産生するＴｈ１細胞はあまりみられないことから、アトピー性皮膚炎の初期炎症ではＴｈ２細胞が重要な役割をもっていると考えられている。慢性期の炎症部位ではＩＦＮγを産生するＴｈ１細胞も増加するといわれている。

アトピー性皮膚炎の炎症に関与するサイトカインは他の細胞からも産生されるが、急性期の病巣部位ではＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３などを産生する細胞が多く集まり、慢性期の病巣部位ではＩＬ－５、ＧＭＣＳＦ、ＩＬ－１２、ＩＦＮγなどを産生する細胞も出現してくることが知られている。なお、本症では臨床的に症状がみられない部位でもＴｈ２細胞の出現がみられるといわれている。

（２）抗原提示細胞（ランゲルハンス細胞、樹状細胞）

アトピー性皮膚炎の皮膚では、高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）を多く発現しＩｇＥを結合しているランゲルハンス細胞（ＬＣ）あるいは樹状細胞（ＩＤＥＣ）が多く存在することが知られている。これらの細胞は免疫・アレルギー反応の中心をなす細胞であるが、ＦｃεＲＩ＋/ＩｇＥ＋ＬＣは皮膚に湿疹病変が生じることに重要な働きをしていると考えられている。

（３）ケラチノサイト（角化細胞）

皮膚の最上層に存在する表皮のケラチノサイトの機能は角化して角層を形成することであるが、皮膚の炎症に関与する様々な物質も産生することが分かってきた。例えば、引っ掻くなどの機械的刺激やＴＮＦ－αやＩＦＮγなどのサイトカインの刺激を受けるとＲＡＮＴＥＳなどの炎症に関与する物質を産生したり、また樹状細胞を活性化するＴＳＬＰ（ｔｈｙｍｉｃ ｓｔｒｏｍａｌ Ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｔｉｎ）を産生する。

・・・

（４）マスト細胞、好酸球、好中球、単球など

マスト細胞はＩｇＥ抗体を付着して抗原と反応するとヒスタミンやロイコトリエンなどの炎症性化学伝達物質を遊離したりサイトカインを産生して炎症に関与する。急性期の炎症の場に浸潤してきた好酸球はＩＬ－１２を産生して慢性期のＴｈ１細胞の出現を誘導していると考えられている。

このようにアトピー性皮膚炎の炎症には、様々な細胞やそれらが産生・遊離する化学伝達物質、サイトカイン、ケモカインなどが総合的に関与している。

２ 無効理由１（進歩性）について

（２）無効理由１（進歩性）についての当審の判断

ア 本件訂正発明１について

（ア）引用発明

甲１は、米国ＦＤＡの監督下で行われる臨床試験の情報データベースであるＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに掲載された情報を出力したものであって、その内容は、表題及び試験記録バージョンの選択表示からみて、ＮＣＴ０１５４８４０４と呼ばれる外因性の中等度から重度のアトピー性皮膚炎の成人患者におけるＲＥＧＮ６６８の試験臨床試験に関し、２０１２年４月１９日に提出されたバージョンの情報を表示したものであると認められる。甲１には、固有プロトコルＩＤ：Ｒ６６８－ＡＤ－１１１７についての情報として、「試験の識別」の項目における「正式なタイトル：外因性の中等度から重度のアトピー性皮膚炎の成人患者における皮下投与されたＲＥＧＮ６６８の有効性、安全性、忍容性及び薬力学の無作為化二重盲検プラセボ対照複数回用量による試験」と記載されていることからみて、甲１に記載された、試験ＮＣＴ０１５４８４０４における固有プロトコルＩＤ：Ｒ６６８－ＡＤ－１１１７による試験は、ＲＥＧＮ６６８が特定の患者に対して有効性等を有するか否かを評価するための試験であると認められる。

また、甲１の「適格性」の項目における「基準：選択基準：」として「選択基準には、以下が含まれるが、これらに限定されない：」として、「１．男性又は女性、１８歳以上 ２．少なくとも３年間の慢性アトピー性皮膚炎 ３．スクリーニング来訪前３カ月以内のＡＤ治療として、局所コルチコステロイドあるいはカルシニューリン阻害剤の治療に変更がなく（≧１箇月）不十分な応答の病歴」が記載されていることから、甲１に記載された上記試験において、投与対象は、１８歳以上で、少なくとも３年間の慢性アトピー性皮膚炎を患っており、局所コルチコステロイドあるいはカルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しない患者であると認められる。

甲１における試験ＮＣＴ０１５４８４０４における固有プロトコルＩＤ：Ｒ６６８－ＡＤ－１１１７についての上記記載から、当該プロトコルに用いる治験薬組成物として、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているといえる。

（引用発明）

「中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者に対する効果、安全性などを評価するための試験に使用される、ＲＥＧＮ６６８を含む治験薬組成物であって、ここで前記患者が１８歳以上で、少なくとも３年間の慢性アトピー性皮膚炎を患っており、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しない患者である前記治験薬組成物。」

（イ）対比

甲２には、ＡＤに対する臨床試験が、ＩＬ－４受容体を標的にして行われており、その一つはＲＥＧＮ－６６８であることが記載され（甲２イ、ウ）、甲６には、ＲＥＧＮ６６８は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に対する抗体であるところ、アレルギー性疾患及び免疫疾患のためのターゲットであるインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に対する抗体であるＲＥＧＮ６６８について、アトピー性皮膚炎に罹患している患者を対象としたフェーズ１ｂの臨床試験を実施中であるとの記載があるから（甲６ア）、ＲＥＧＮ６６８は抗ＩＬ－４Ｒ抗体であることが理解できる。また、引用発明の組成物はヒトを投与対象とするものであるから、ＲＥＧＮ６６８は抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体であると認められる。

そうすると、本件訂正発明１と引用発明の一致点及び相違点は、以下のとおりである。

（一致点）

抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む組成物であって、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）であって、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しない患者に投与されるものである点。

（相違点）

本件訂正発明１は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）であって、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しない患者を処置する方法に使用するための、治療上有効な量の抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物であるのに対し、引用発明は、治験薬組成物である点。

（ウ）判断

ａ 甲１～甲６の記載内容について

甲１には、ＲＥＧＮ６６８を含む治験組成物が、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しない中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）に対する有効性などを評価するために、該当の患者に投与されることが記載されているが、投与した結果については、何ら記載されていない。

上記（イ）で指摘したとおり、甲２及び甲６には、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）に対する抗体であるＲＥＧＮ６６８は、アトピー性皮膚炎に罹患している患者について臨床試験中であることが記載されている（甲２イ、甲６ア）。しかしながら、甲２及び甲６のいずれにも、当該試験の結果や、インターロイキン－４受容体に対する抗体であるＲＥＧＮ６６８のアトピー性皮膚炎に対する有効性については、何ら記載されていない。

甲３は、医薬組成物として、ｈＩＬ－４Ｒ、すなわち、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する組み換えヒト抗体及び許容可能なキャリアーを含むものを特徴とする発明に関する特許文献であって、ヒトインターロイキン－４受容体アルファ（ｈＩＬ－４Ｒα）に高い親和性（ＫＤ）で結合し、ｈＩＬ－４の活性及びｈＩＬ－１３の活性をブロックする抗体についての記載があり（甲３ア、甲３カ、甲３キ）、抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体が適用できる多くのＩＬ－４関連障害の１つとしてアトピー性皮膚炎が挙げられ（甲３オ）、適用が検討されると見込まれる用量の広範な範囲を示している（甲３エ）。しかしながら、甲３には、ｈＩＬ－４の活性及びｈＩＬ－１３の活性をブロックする抗体の適用により、実際にアトピー性皮膚炎に対して治療効果があったことを示すような具体的な試験結果等は記載されておらず、この抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体が中等度から重度の段階のＡＤに対して有効であるのか、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して応答しないＡＤに対しても有効であるのかについては何ら記載がない。

甲４は、皮膚病の臨床評価に用いられるスコアとしてＤＬＱＩ及びＢＳＡスコアがあること（甲４ア）、甲５は、アトピー性皮膚炎の治療において用いられる各種ステロイドの使用方法（甲５ア～エ）を記載したもので、甲４及び甲５の記載も、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体が中等度から重度の慢性アトピー性皮膚炎の治療に有効であることの予測や、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を中等度から重度の慢性アトピー性皮膚炎の治療のために用いることに対する動機づけを与えるものではない。

ｂ 本件特許の優先日におけるアトピー性皮膚炎に関する技術常識について

アトピー性皮膚炎におけるサイトカインの役割に関し、本件特許の優先日前の文献には、皮膚のアレルゲンに対する湿疹応答の開始段階では、ＴＨ２及びＴＨ０細胞によるＩＬ－４産生は、ＴＨ１及びＴＨ０細胞によるインターフェロンガンマ産生よりも優勢であるのに対し、後期及び慢性期では、ＴＨ１及びＴＨ０細胞によるインターフェロンガンマ産生が、ＴＨ２及びＴＨ０細胞によるＩＬ－４産生よりも優勢になること（乙３ア）、ＡＤ患者の正常な皮膚又は関与していない皮膚と比較した場合、急性皮膚病変は、ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３ｍＴＮＡ発現細胞の数が有意に多く（乙４ア）、慢性ＡＤ皮膚病変は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３ｍＲＮＡ発現細胞が有意に少ないが、急性ＡＤよりもＩＬ－５、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１２及びＩＦＮγｍＲＮＡ発現細胞の数が多いこと（乙４イ）、ＩＬ－４、ＩＬ－５等、Ｔｈ２系サイトカインはアトピー性皮膚炎の急性期の炎症を惹起し、一方、慢性期ではＩＦＮγを産生するＴｈ１細胞が炎症の増幅を司っていると考えられている（乙７イ）との記載がある。そして、同じく、本件特許の優先日前の文献の記載として、アトピー性皮膚炎患者の皮膚試験の組織化学的解析から、初期に観察されるＴｈ２細胞優位の状態が次第にＴｈ１細胞優位の状態へ移行することを示す報告があるものの、Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスが比較的限局された部位においても、また、病期によっても変化し、さらに、同一個体内の部位によってバランスが異なる可能性もあること（乙５ア）、アレルギー的側面では、Ｔｈ２細胞優位によりＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０などの産生によりＩｇＥ値上昇、好酸球増多などを認め、アトピー性皮膚炎は、炎症の強い急性期ではＴｈ２細胞が優位になるが、慢性状態になるとＴｈ１細胞優位となり、Ｔｈ２細胞とＴｈ１細胞間で揺れ動くとの知見があった（乙６ア）。

これらのことからみて、アトピー性皮膚炎では、病期や部位により複雑にＴｈ１／Ｔｈ２バランスが変化し、急性期ではＩＬ－４、ＩＬ－１３などのＴｈ２系サイトカインの産生が優勢であるが、慢性期に入ると、ＩＬ－４などのＴｈ２系サイトカインよりもインターフェロンガンマ、ＩＬ－１２産生が優勢となることが本件特許の優先日おける技術常識であったと認められる。

ｃ 相違点の容易想到性について

甲３に、抗ＩＬ－４Ｒ抗体が適用できる多くのＩＬ－４関連障害の１つとしてアトピー性皮膚炎が挙げられ、本件訂正発明における用量を包含する広範な用量の範囲が示されているとしても、甲３には、ｈＩＬ－４の活性及びｈＩＬ－１３の活性をブロックする抗体の適用により、実際にアトピー性皮膚炎に対して治療効果があったことを示すような具体的な試験結果等は記載されておらず、甲３の記載から、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体が中等度から重度の段階のＡＤに対して有効であることや、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して応答しないＡＤに対しても有効であることを認識することはできない。

甲１の試験はフェーズ２臨床試験であるところ、フェーズ２の前に行われるフェーズ１臨床試験は、通常少数の健康人に対し治験薬の安全性や薬物動態を調査するものであり、患者に対する有効性の確認はフェーズ２臨床試験から始められることが技術常識である。そして、乙１によれば、フェーズ２臨床試験の成功の確率は他のどのフェーズよりもはるかに低く（乙１ア）、アレルギー疾患の場合、３３％程度であり（乙１イ）、このことからすると、フェーズ２臨床試験が行われていることから直ちに、当該治験薬が試験結果を見るまでもなく当然に治療上有効であると当業者が理解するとはいえない。

また、甲２～６を検討しても、本件特許の優先日前に、アトピー性皮膚炎患者に抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体が投与されて、実際に治療効果が得られたことを示す証拠はない。

上記ｂのアトピー性皮膚炎の急性期と慢性期におけるサイトカインの役割に関する本件特許出願の優先日における技術常識を踏まえると、甲１で使用されているＲＥＧＮ６６８（抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体）が、甲３における抗体と同様、ＩＬ－４活性及びＩＬ―１３活性を遮断する能力を有するものであるとしても、少なくとも３年間の慢性アトピー性皮膚炎を患っており、ＩＬ－４が優勢である急性期とは異なり、ＩＬ－４よりもインターフェロンガンマ、ＩＬ－１２産生が優勢となっていると考えられる引用発明における患者に対し、ＲＥＧＮ６６８（抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体）を治療上有効に用いることを当業者が想到し得たとはいえず、また、臨床症状の改善をもたらすことを容易に予測はできない状況であったと認められる。

また、乙４に、特定の細胞とサイトカインがＡＤで果たす役割についての洞察は、標的療法の開発の機会を生み出すが、関与する生物学的プロセスの複雑さを考えると、これまでにテストされた化合物のどれも特効薬であることが証明されておらず、ＡＤにつながる免疫経路の複雑さを考えると、より選択的な抗炎症剤又は免疫抑制剤の効果はより低い可能性がある（乙４エ、乙４オ）と記載されるように、アトピー性皮膚炎における免疫経路の複雑さを考慮すると、ＩＬ－４の作用の遮断という、本件特許の優先日において、アトピー性皮膚炎の治療に対する使用実績のない特定のメカニズムに基づく治療薬について、臨床試験の結果を待つことなく、中等度から重度のアトピー性皮膚炎に対して治療効果が得られると予測をすることは困難であると認められる。

これに対し、本件明細書においては、以下の３（２）ウに示すとおり、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者に対する抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体の効果を確認した試験において、実際にアトピー性皮膚炎の臨床症状が改善したことが記載されている。

そうすると、引用発明について、中等度から重度のアトピー性皮膚炎であって、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しない患者を処置する方法に使用するための、治療上有効な量の抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物であるという相違点に係る構成を備え、本件訂正発明１に該当する患者において、実際に本件明細書に示されたアトピー性皮膚炎の臨床症状の改善効果を示すものとすることは、甲１～６の記載から当業者が容易になし得たことであるとはいえない。

ｅ まとめ

以上のとおり、本件訂正発明１は、引用発明及び甲１～甲６の記載に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものでない。

イ 本件訂正発明２～１６について

本件訂正発明２～１６は、本件訂正発明１をさらに限定した発明であり、本件訂正発明１は、甲１に記載された発明及び甲１～甲６の記載に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものでないのであるから、本件訂正発明２～１６も、甲１に記載された発明及び甲１～甲６の記載に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものでないことは明らかである。

ウ 小括

以上より、訂正請求項１～１６に係る発明に特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではないから、無効理由１によって無効とされるべきものでない。

３ 無効理由２（サポート要件）について

（２）無効理由２（サポート要件）についての当審の判断

ア サポート要件について

特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件、いわゆるサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。

イ 本件訂正発明の課題

本件明細書【０００４】の「ＡＤのための典型的な処置は、局所ローションおよび保湿剤、局所コルチコステロイド軟膏、クリームまたは注射を含む。しかしながら、多くの処置選択肢は、一時的な、不完全な、症状の緩和を提供するに過ぎない。さらに、中等度から重度のＡＤを有する多くの患者は、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による処置に対して耐性になる。かくして、ＡＤの処置および／または防止のための新規標的療法が当業界で必要である。」との記載及び特許請求の範囲の記載からみて、本件訂正発明の課題は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者であって、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しないか又は前記局所処置が勧められない患者を処置する方法に使用するための、治療上有効な医薬組成物を提供することであると認められる。

ウ サポート要件の判断

（ア）本件明細書には、実施例１として、「ヒトＩＬ－４Ｒに対するヒト抗体の作成」が記載され、ヒト抗ｈＩＬ－４Ｒ抗体を、米国特許第７，６０８，６９３号（甲３）に記載のように作製したことが記載され、表１には選択された抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体及びその対応する抗体名の重鎖及び軽鎖可変領域アミノ酸配列対とＣＤＲアミノ酸配列に関する配列識別子が記載され（【０１５３】～【０１５５】）、実施例で例示的ＩＬ－４Ｒアンタゴニストとして用いるヒト抗ＩＬ４Ｒ抗体であるｍＡｂ１は、Ｈ１Ｈ０９８－ｂであると記載されている（【０１５６】）。Ｈ１Ｈ０９８－ｂの重鎖のアミノ酸配列は配列番号１６２、軽鎖のアミノ酸配列は配列番号１６４である（【０１５４】表１）。

なお、本件明細書【０１５３】で、抗体の作成方法に関し引用されている甲３には、抗体の作成方法についての一般的な説明が記載され（甲３ウ）、実施例１には、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体の作成、実施例２には、得られた抗体の抗原結合の親和性の測定が記載され（甲３カ）、実施例３には、得られた抗体のｈＩＬ－４及びｈＩＬ－１３の中和活性とその結果のＩＣ５０の値が示されている（甲３キ）。甲３のカラム４ ３行～７行には、ｍＡｂ１と同じ重鎖のアミノ酸配列は配列番号１６２、軽鎖のアミノ酸配列は配列番号１６４である抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体が記載されている。

（イ）本件明細書には、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者に対する抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体の効果を確認した以下の試験が記載されている。

ａ 実施例１０「中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における皮下投与された抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の反復用量臨床試験」

「ｍＡｂ１」と呼ばれる、抗ＩＬ－４Ｒ ｍＡｂの２８週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験において、１０９人の患者を１：１の比で無作為化して、プラセボの５４人および３００ｍｇの抗体の５５人に分けて試験を実施し（【０３５２】）、患者の組入れ基準には、「（２）スクリーニング来院前に少なくとも３年間存在していた、Ｈａｎｎｉｆ ｉｎおよびＲａｊｋａのＥｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ改訂基準により診断された、慢性ＡＤ； （３）スクリーニングおよびベースライン来院時に１６以上のＥＡＳＩスコア；（４）スクリーニングおよびベースライン来院時に３ 以上のＩＧＡ スコア； （５）スクリーニングおよびベースライン来院時に１０％ 以上のＡＤ病変のＢＳＡ； （６）スクリーニング来院より前の最後の３カ月以内のＡＤのための処置としての局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤を用いる安定（１カ月以上）なレジメンに対する不十分な応答の履歴」が含まれていること（【０３５４】）、患者を１２週間にわたって週１回、３００ｍｇの皮下ｍＡｂ１、又はプラセボで処置した結果が、図２３～３３および表２７～３５に示されていることが記載されている（【０３７８】）。

その上で、試験で得られた結論として、【０３８９】には以下の記載がある。

「 Ｈ．結論

中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者への抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の皮下投与は、１２週間の３００ｍｇの投与後に一般に安全であり、良好に忍容された。３００ｍｇでのｍＡｂ１の投与は、ベースラインと比較した場合、平均ならびに絶対変化および変化率の両方において８５日目までにＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤおよびＮＲＳ掻痒感の有意な改善をもたらした（表２７～３３を参照されたい）。３００ｍｇ群について８５日目で０または１のＩＧＡスコアを達成する患者の割合は４０．０％であったが、プラセボに関する同じ数は７．４％であった（表３４）。８５日目で、ＥＡＳＩスコアの５０％の低下率（「ＥＡＳＩ－５０」）を達成した患者の割合は、３００ｍｇ群については８５．５％であったが、８５日目でのプラセボ処置された患者のＥＡＳＩ－５０は３５．２％であった（表３５）。ｍＡｂ１のベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化率は、プラセボ群とは統計的有意差があった（－７４．０％と－２３．０％、ｐ値＜０．０００１）。処置群は、全ての副次的効能評価項目においてプラセボ群と統計的に有意に異なっていた。以下は、それぞれ、ＩＧＡ応答者（０または１）（＜０．０００１）、ＥＡＳＩ応答者（＜０．０００１）、ベースラインからのＥＡＳＩ絶対変化（＜０．０００１）、ベースラインからのＩＧＡの絶対変化（＜０．０００１）、ベースラインからのＩＧＡの変化率（＜０．０００１）、ＢＳＡの絶対変化（＜０．０００１）、ＳＣＯＲＡＤの絶対変化（＜０．０００１）、掻痒感ＮＲＳの絶対変化（＜０．０００１）、およびベースラインから１２週目までの５－Ｄ掻痒感スケールの絶対変化（＜０．０００１）のｐ値であった。」

なお、実施例１０で用いられた効能変数について、本件明細書には、試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）は、０（消失）から５（非常に重篤）までの６点の範囲でＡＤの重症度および処置に対する臨床応答を決定するための評価スケールであること（【００６０】）、アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）は、身体のそれぞれの主要な部分（頭部、胴体、腕および脚）について、組み合わせた全ての主要な身体部分のパーセンテージとして報告されるものであること（【００６１】）、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）は、ＡＤの重症度および程度を評価するために、４つのＡＤ疾患特性が、０（なし）から３（重篤）までのスケールで医療専門家によって重症度について評価され、さらに、ＡＤ病変の面積が、頭部、胴体、腕および脚の体面積によりパーセンテージとして評価されてから０～６のスコアに変換されるものであること（【００６２】）、アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）は、アトピー性皮膚炎の重症度の臨床評価であり、その計算においては、ＡＤの程度を、それぞれ定義される体面積のパーセンテージとして評価される「Ａ」、ＡＤの６つの特異的症状の重症度を、なし（０）、軽度（１）、中等度（２）、又は重度（３）を用いて評価した最大１８の合計点である「Ｂ」、痒みおよび不眠の主観的評価した最大可能スコアは２０である「Ｃ」に基づき、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃとして計算されるものであること（【００６３】）、掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）は、１～１０のスケールで前の１２時間における対象の最悪の痒みを評価する評価ツールであること（【００６５】）が記載されている。上記の記載より、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤおよびＮＲＳ掻痒感は、いずれもスコアの低下が症状改善を表すものと理解できる。

ｂ 実施例１２の「Ｃ．中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する対象へのｍＡｂ１の反復投与」

実施例１２Ｃ．には、実施例１０に対応する、１２回の週用量で３００ｍｇのｍＡｂ１又はプラセボを投与した中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象を含む実施例１０の臨床試験に由来する試料中のＩｇＥ及びＴＡＲＣ（胸腺及び活性化調節ケモカイン）レベルを測定し（【０４４１】）、ＴＡＲＣに対するｍＡｂ１の薬力学的効果（【０４４１】）及び総ＩｇＥに対するｍＡｂ１の薬力学的効果（【０４４２】）について評価した結果、初期の臨床試験から得られた結果と一致して、ＴＡＲＣ及びＩｇＥレベルは低下し、１６週間の処置後フォローアップ期間までベースラインより下に抑制されたままであったことが記載されている（【０４４４】、図５５～５６）。

なお、ＴＡＲＣ及びＩｇＥは、アトピー性皮膚炎のバイオマーカーである（甲８イ、甲１０ア）。血清ＴＡＲＣ値は、アトピー性皮膚炎の重症度スコアであるＳｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｉｎｄｅｘ（ＡＤ）ＳＣＯＲＡＤ）やＥｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＥＡＳＩ）とも有意な相関を示し、治療によりＳＣＯＥＡＤやＥＡＳＩの変化と一致して変化し、他のマーカーであるＬＤＨや好酸球、ＩｇＥと比較して最も鋭敏に変動するため、アトピー性皮膚炎ガイドラインにおいても、短期的な病勢のマーカーであり、鋭敏に病勢を反映すると記載されているものであって、蕁麻疹等の疾患でも高値の報告があるものの、血清ＴＡＲＣの高値はアトピー性皮膚炎に特に特異性が高いことが示されており（甲１０ア）、ＡＤの疾患重症度と強く関係するものであるとされている（【０４４１】、甲８イ）。また、総ＩｇＥレベルの上昇はＡＤ重症度と相関するとされ、発症にも関与することがわかっている（甲１０、【０４４２】）。

（ウ）上記の実施例１０の試験の対象患者は、組み入れ基準（６）の「スクリーニング来院より前の最後の３カ月以内のＡＤのための処置としての局所コルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤を用いる安定（１カ月以上）なレジメンに対する不十分な応答の履歴」（【０３５４】）を満たす中等度から重度のアトピー性皮膚炎患者であるから、実施例１０には、本件訂正発明における対象患者に対し、実際に抗ＩＬ－４ＲであるｍＡｂ１を投与した試験において、アトピー性皮膚炎の重症度を臨床的に評価する指標であるＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤおよびＮＲＳ掻痒ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤおよびＮＲＳ掻痒感の有意な改善をもたらしたことが確認して記載されており（【０３８９】）、実施例１２では、同じ対象について、アトピー性皮膚炎のバイオマーカーであり、重症度を反映して上昇することが知られているＴＡＲＣ（甲８イ、甲１０）及び同じくアトピー性皮膚炎のバイオマーカーである総ＩｇＥ（甲１０、【０４４２】）の低下を確認し、臨床症状の改善と矛盾のない結果を得ているといえる。

（エ）本件明細書の【００９６】に「本明細書で用いられる場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ＩＬ－４Ｒに結合するか、またはそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒがｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにおいて細胞上で発現される場合にＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定例としては、・・・低分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、・・・およびヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。」と記載されるように、本件訂正発明における抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体は、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害するＩＬ－４Ｒアンタゴニストとして作用する抗体を意味すると解され、ｍＡｂ１も、当該作用を有するものである。そして、ＩＬ－４がＩｇＥの産生・分泌を促進するものであることが本願出願日時点の技術常識であると認められるから（甲３イ、甲８ア）、実施例１０のｍＡｂ１を投与された患者における総ＩｇＥレベルの抑制は、ｍＡｂ１のＩＬ－４遮断作用によるものと推認される。

そうすると、本件明細書におけるこれらの記載から、当業者は、ｍＡｂ１のＡＤ疾患に対する症状の改善は、ＩＬ－４／ＩＬ－１３の作用の遮断によるもの、すなわち抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体としての作用によるものであると理解するのが自然である。そして、上記のとおり、【００９６】の記載からみて、本件訂正発明における抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体は、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的シグナリング機能を阻害するＩＬ－４Ｒアンタゴニストとして作用する抗体を意味すると解されるから、本件訂正発明における、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体又は抗体の抗原結合断片は、これらが全てｍＡｂ１と同様にＡＤ疾患に対する症状の改善を示すといえる。

（オ）また、本件明細書には、局所コルチコステロイド又は等を投与する典型的な処置を続けた状態の患者とｍＡｂ１で処置した患者と比較した試験結果は記載されていないが、本件訂正発明が対象とする患者である実施例１０における患者は、いずれもスクリーニング来院より前の最後の３カ月以内のＡＤのための処置としての局所コルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤を用いる安定（１カ月以上）なレジメンに対する不十分な応答の履歴（【０３５４】）を有する者であり、本件明細書に記載の実施例１０の試験結果によって、当該患者に対して、臨床症状の改善が示され、本件訂正発明の上記課題が解決できることが認識できる。

（カ）実施例１０では、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体が局所コルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤に対する不十分な応答の病歴を持つ慢性のＡＤ患者特定の患者に対し、局所コルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤を使用しない状態で臨床試験を行い、ｍＡｂ１が症状の改善をすることを明らかにしている。そして、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置が勧められない患者のアトピー性皮膚炎について、抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体が奏功しないと予測させるような具体的根拠も見当たらず、当業者であれば、局所コルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤を使用しない状態で行われた実施例８及び１０の臨床試験の結果からみて、ｍＡｂ１が、局所コルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤による処置が勧められない患者に対しても有効に作用するであろうと当然に理解する。

（４）小括

以上より、訂正請求項１～１６に係る発明についての特許は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものでないから、無効理由２によって無効とされるべきものでない。

４ 無効理由３（実施可能要件）について

（２）無効理由３（実施可能要件）についての当審の判断

ア 実施可能要件について

特許法３６条４項１号は、発明の詳細な説明の記載は、発明が解決しようとする課題及びその解決手段その他のその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が発明の技術上の意義を理解するために必要な事項を、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでなければならないことを規定するものであり、同号の要件を充足するためには、明細書の発明の詳細な説明に、当業者が、明細書の発明の詳細な説明の記載及び出願当時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、その発明を実施することができる程度に発明の構成等の記載があることを要する。

そして、本件訂正発明は、特定の用途を有する物の発明であるので、本件訂正発明の実施をすることができるというためには、本件訂正発明の物を製造することができ、本件訂正発明における用途に使用することができることが必要である。そこで、以下、その観点から検討する。

イ 本件訂正発明の物を製造できることについて

上記３（２）ウ（ア）及び（３）アで述べたとおり、本件特許の出願時における技術常識であったモノクローナル抗体作製技術によって、甲３に記載されたように、ｈＩＬ－４及びｈＩＬ－１３の生物学的作用を中和することができる抗体として、実際にアミノ酸配列の異なるものが複数得られていることからすれば、当業者は、本件特許出願時の技術常識を考慮して、発明の詳細な説明の記載から、ｍＡｂ１以外の本件訂正発明における患者の治療に有効な抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を得ることができると認められるから、技術常識を考慮して、本件明細書の記載に接した当業者は、本件訂正発明における有効成分である抗ヒトＩＬ－４Ｒ抗体を得て、本件訂正発明の医薬組成物を製造することができるといえる。

ウ 本件訂正発明の物を使用できることについて

上記３（２）ウ（ウ）～（カ）で述べたとおり、本件明細書の記載から、当業者は、抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体又はその抗原結合断片を治療上有効量で含む医薬組成物であれば、局所コルチコステロイド又は局所カルシニューリン阻害剤による処置に対して十分に応答しないか又は前記局所処置が勧められない中等度から重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）患者の治療に有効であることを理解するのであるから、本件特許出願時の技術常識を考慮して、本件明細書の記載に接した当業者は、本件訂正発明の医薬組成物を使用することができるといえる。

請求人が主張する無効理由３の実施可能要件違反の内容である上記４（１）のア、イ、ウは、それぞれ順に、請求人が主張する無効理由２のサポート要件違反の内容である上記３（１）のイ、ア、ウに対応するものであって、実質的には、無効理由２のサポート要件違反において、発明の課題が解決できることを、使用できることの観点で言い換えたものである。これに対し、請求人の主張を考慮しても、本件特許出願時の技術常識を考慮して、本件特許明細書の記載に接した当業者は、本件訂正発明の医薬組成物を使用することができるといえることは、上記のとおりである。

エ 実施可能要件の判断

上記イ及びウのとおり、本件明細書の発明の詳細な記載から、当業者は、本件訂正発明の医薬組成物を製造することができ、使用することができる。

したがって、本件明細書の発明の詳細な説明の記載は、本件訂正発明について、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものである。

オ 小括

訂正請求項１～１６に係る発明についての特許は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものでないから、無効理由３によって無効とされるべきものでない。

５ 職権で通知した無効理由（明確性）について

本件訂正により、請求項１、１１における「抗ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４Ｒ）抗体」との記載は、「抗ヒトインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）抗体」と訂正された。訂正後の請求項１、１１の記載は、医薬組成物が含む抗体がヒトインターロイキン－４受容体に対する抗体であることが明確であり、請求項１、１１に記載された発明は明確である。

したがって、訂正請求項１～１６に係る発明についての特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものでないから、無効理由通知の理由によって無効とすべきものではない。

第９ むすび

以上のとおり、本件訂正は適法であり、訂正請求項１～１６に係る発明についての特許は、請求人が主張する無効理由１～３及び無効理由通知における無効理由のいずれによっても無効とすることはできない。

審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人の負担とする。

よって、結論のとおり、審決する。