2018-800080

上記当事者間の特許第６１５０８４６号「１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ含有骨粗鬆症治療／予防剤」の特許無効審判事件についてされた令和２年４月３０日付審決に対し、知的財産高等裁判所において、審決を取り消す判決（令和２年（行ケ）第１００７１号、令和４年２２月２日判決言渡）があり、当該判決はその後確定したので、更に審理のうえ、次のとおり審決する。

結 論 特許第６１５０８４６号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１、２〕について訂正することを認める。 特許第６１５０８４６号の請求項１及び２に係る発明についての特許を無効とする。 審判費用は被請求人の負担とする。

理 由 第１ 手続の経緯 本件特許第６１５０８４６号（以下「本件特許」という。）の請求項１及び２に係る発明についての出願（特願２０１５－１０５２６５号）は、平成２２年９月８日（優先権主張 平成２１年９月９日）を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を、新たな特許出願として平成２７年５月２５日に出願されたものであって、平成２９年６月２日にその発明について特許権の設定登録がされたものである。 これに対して、請求人は、平成３０年６月２２日、本件特許の請求項１及び２に係る発明の特許を無効とすることについて、特許無効審判請求を行った。本件特許無効審判手続の経緯は以下のとおりである（当審合議体による書面以外についての日付は、書面の受付日である。）。 １ 一次審決までの主な手続の経緯 平成３０年 ６月２２日 審判請求書（請求人） 同年 ９月２５日 審判事件答弁書（被請求人） 同年 １０月１５日 参加申請書（ニプロ株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請） 同年 １１月 １日付け 参加許否の決定（ニプロ株式会社の参加を許可） 同年 １１月 ８日 参加申請書（テバファーマスーティカル株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請） 同年 １１月 ８日付け 審理事項通知書（請求人、ニプロ株式会社及び被請求人宛て） 同年 １１月３０日 口頭審理陳述要領書（被請求人） 同年 １２月 ３日付け 参加許否の決定（テバファーマスーティカル株式会社の参加を許可）及び審理事項通知書（請求人、ニプロ株式会社、テバファーマスーティカル株式会社及び被請求人宛て） 同年 １２月１２日 口頭審理陳述要領書（請求人） 同年 １２月１４日 口頭審理陳述要領書（ニプロ株式会社） 同年 １２月１７日 口頭審理陳述要領書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 １２月２６日 口頭審理 平成３１年 １月１１日 上申書（請求人） 同年 １月１５日 上申書（ニプロ株式会社） 同年 １月１５日 上申書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 ２月２５日 上申書（被請求人） 同年 ２月２７日付け 審尋（請求人、ニプロ株式会社及びテバファーマスーティカル株式会社宛て） 同年 ３月１５日 上申書（請求人） 同年 ３月１８日 上申書（ニプロ株式会社） 同年 ３月１９日 上申書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 ４月１１日 参加申請取下書（テバファーマスーティカル株式会社） 令和１年 ７月２５日 参加申請取下書（ニプロ株式会社） 同年 ８月 ６日付け 審決の予告 同年 １０月１５日 訂正請求書（被請求人） 同年 同月１７日 上申書（被請求人） 同年 １１月２８日 弁駁書（請求人） 同年 １２月２７日 上申書（被請求人） 同年 ４月３０日付け 審決（以下「一次審決」という。） 上記のとおり、平成３１年４月１１日に「テバファーマスーティカル株式会社」の参加申請が取り下げられ、令和１年７月２５日に「ニプロ株式会社」の参加申請が取り下げられたため、これらについては「参加人」とはいわず、それぞれ、「テバファーマスーティカル株式会社」、「ニプロ株式会社」という。 ２ 一次審決 一次審決の結論は、 「 特許第６１５０８４６号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項２について訂正することを認める。 特許第６１５０８４６号の請求項１及び２に係る発明についての審判請求は成り立たない。 審判費用は請求人の負担とする。」 というものであり、同審決は、令和２年５月１２日に請求人に送達された。 ３ 審決取消訴訟 請求人は、一次審決の取消しを求めて、令和２年６月９日に知的財産高等裁判所に訴えを提起した。 上記訴えは、知的財産高等裁判所において、令和２年（行ケ）第１００７１号事件として審理され、令和４年２月２日に、主文を 「１ 特許庁が無効２０１８－８０００８０号事件について令和２年４月３０日にした審決を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告の負担とする。」 とする判決（以下「取消判決」という。）の言渡しがあり、その後、同判決は確定した。 ４ 取消判決確定後の主な手続の経緯 令和４年 １０月２０日 訂正請求申立書（被請求人） 同年 １１月１８日付け 審理再開通知書（請求人及び被請求人宛て）及び訂正請求のための期間指定通知（被請求人宛て） 同年 １２月 １日 訂正請求書（被請求人） 令和５年 １月２４日 上申書（被請求人） 同年 ３月３１日 弁駁書（請求人） 同年 ８月 ７日 上申書（被請求人） 同年 １１月１０日付け 審決の予告 令和６年 １月１２日 訂正請求書（被請求人） 同年 １月１７日 上申書（被請求人） 第２ 訂正請求について 被請求人が提出した令和１年１０月１５日受付の訂正請求書を、以下「本件第１訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求及び訂正を、以下それぞれ、「本件第１訂正請求」及び「本件第１訂正」という。また、令和４ 年１２月１日受付の訂正請求書を、以下「本件第２訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求及び訂正を、以下それぞれ、「本件第２訂正請求」及び「本件第２訂正」という。そして、令和６年１月１２日受付の訂正請求書を、以下「本件第３訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求及び訂正を、以下それぞれ、「本件第３訂正請求」及び「本件第３訂正」という。 １ 訂正請求の趣旨及び訂正の内容 本件第３訂正は、本件特許の特許請求の範囲を、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１、２について訂正することを求めるものであって、その内容は、以下の訂正事項１及び２のとおりのものである（下線部が訂正箇所である）。 なお、本件第３訂正前の請求項２は、請求項１の記載を引用するものであって、訂正事項１によって記載が訂正される請求項１に連動して訂正されるものであるから、本件第３訂正請求は、特許法第１３４条の２第３項に規定する一群の請求項である請求項１、２についてされたものである。 また、本件第２訂正請求は、特許法１３４条の２第６項の規定により、取り下げられたものとみなす。 （１）訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１に 「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする、増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤； （１）年齢が６５歳以上である （２）既存椎体骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」 と記載されているのを、 「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤； （１）年齢が６５歳以上である （２）既存椎体骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである。」 に訂正する。 訂正事項１は、訂正前の請求項１の記載を引用する請求項２についても、同様に訂正するものである。 ２ 訂正の適否の判断 （１） 訂正の目的の適否 訂正事項１は、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２における、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者」を、「下記（１）～（４）の全ての条件を満た」すと限定し、（４）の条件を「（４）クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである。」と特定するとともに、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２における、「投与される」を「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される」に限定するものである。 したがって、訂正事項１は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に規定する「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 （２） 新規事項の追加の有無 本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」ともいう。）においては、高リスク患者について、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」（【００６８】）と定義されている。そして、本件明細書には、実施例２において、原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して、被験薬であるテリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤または対照薬であるテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤をそれぞれ生理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した試験を行ったことが記載され、当該試験の結果として、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである中等度腎機能障害（【０１２４】）の骨粗鬆症患者である「Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（＜５０）」被験者について、被験薬投与群である「ＰＴＨ２００群」と対照薬投与群である「Ｐ群」の新規椎体骨折発生率（％）に加えて、投与２４週後、投与４８週後、投与７２週後の新規椎体骨折発生率を示す【表２５】が示されている（【００９８】【表２５】）。これらの記載によれば、実施例２において、被験薬であるテリパラチド酢酸塩２００単位を含む製剤が、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎの中等度腎機能障害の上記（１）～（３）の条件を満たす高リスク骨粗鬆症患者に投与されたことが理解できる。 また、本件明細書には、実施例２における骨密度増加に関し、２４週後、４８週後、７２週後の腰椎骨密度変化率（％）の表が示され（【０１２７】【表２６】）、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである中等度腎機能障害の骨粗鬆症患者である「Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（＜５０）」のうち、「ＰＴＨ２００群」の４８週後の腰椎骨密度変化率（％）の平均値が４．９、標準偏差４．４であることが記載されている。そして、【０１０４】に、腰椎骨密度の測定は開始時と以降２４週毎に実施したとの記載があることから、【表２６】に記載の「４８週後」、は「４８週投与時点」の意味であると理解できる。 したがって、骨粗鬆症患者が、及び、訂正後の請求項１における「（１）～（４）の全ての条件を満た」し、（４）の条件が「クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである」こと、及び、「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対して、４８週を超過して７２週以上までの間投与される」ことは、本件明細書の記載から導き出せる事項である。 以上より、訂正事項１は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 （３） 特許請求の範囲の拡張・変更の存否 上記（１）から明らかなように、訂正事項１は、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２における、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者」を、「下記（１）～（４）の全ての条件を満た」すと限定し、（４）の条件を「（４）クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである。」と特定するとともに、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２における、「投与される」を「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される」に限定するものであるから、訂正前の請求項１及び２に係る発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項１は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないため、特許法第１３４条の２第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 第３ 本件第３訂正発明 上記第２のとおり、本件第３訂正が認められるから、本件特許の請求項１及び２に係る発明は、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１及び２に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである（下線部は本件第３訂正による訂正箇所である）。 なお、以下、本件第３訂正後の請求項１及び２に係る発明を、それぞれ、「本件第３訂正発明１」及び「本件第３訂正発明２」ということがある。 【請求項１】 １回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤； （１）年齢が６５歳以上である （２）既存椎体骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである。 【請求項２】 ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩である、請求項１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 第４ 請求の趣旨、請求人の主張及び請求人が提出した証拠方法 請求人は、「特許第６１５０８４６号の請求項１及び２に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は、被請求人の負担とする。」との審決を求め、証拠方法として以下の書証を提出し、本件特許が無効とされるべき理由として、以下に要約される無効理由１～３を主張している。 １ 無効理由１（明確性要件） 本件特許発明１及び２に記載されている「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができない。 したがって、本件特許発明１及び２は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていないものであるから、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ２ 無効理由２（実施可能要件） 本件特許発明１及び２に記載されている「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件特許発明を実施することができない。 したがって、本件特許発明１及び２については、発明の詳細な説明の記載が、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、これらの請求項に係る発明についての特許は同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ３ 無効理由３（進歩性） 本件特許発明１及び２は、甲第７号証に記載された発明及び技術常識に基づき（甲第７号証が主引例、技術常識を示す証拠として甲第８号証、甲第９号証、甲第１１号証、甲第１２号証、及び甲第３０号証ないし甲第３３号証）、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、本件特許発明１及び２は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。 ４ 証拠方法 ・甲第１号証 特願２００９－２０８０３９号の出願書類（平成２１年９月９日特許出願） ・甲第２号証 再公表特許ＷＯ２０１１／０３０７７４号（２０１０年９月８日国際出願の再公表） ・甲第３号証 薬学図書館、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．４（１９８６年）ｐ．２００－２１９（１９８６年） ・甲第４号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８５（１９６９年）ｐ．８０１－８１０ ・甲第５号証 米国特許第４０８６１９６号明細書（１９７８年） ・甲第６号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１～１２、ｐ．２０、ｐ．２４、ｐ．５２（平成２６年４月１８日） ・甲第７号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．９（１９９９年）ｐ．２９６－３０６ ・甲第８号証 「退行期骨粗鬆症の診断」、医学のあゆみ、Ｖｏｌ．１５２、Ｎｏ．５（１９９０年）ｐ．２８８－２９０ ・甲第９号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（奥付は甲第３５号証） ・甲第１１号証 日本慢性腎臓病対策協議会「腎機能をチェックしましょう」（インターネットホームページ ｈｔｔｐ：／／ｊ－ｃｋｄｉ．ｊｐ／ｃ ｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｈｔｍｌ）（平成３０年５月１６日出力） ・甲第１２号証 山口徹 外編「今日の治療指針 私はこう治療している２００９」（２００９年１月１日）医学書院、ｐ．１１６７－１１７５ ・甲第３０号証 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．１３、ｐ．５９－６０ ・甲第３１号証 厚生省医薬安全局審査管理課長「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて 医薬審第７４２号」（平成１１年４月１５日）表紙、ｐ．４－８ ・甲第３２号証の１ イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯのＭＥＤＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００４年３月２４日に甲第３２号証の２のホームページに掲載）ｐ．６２ ・甲第３２号証の２ イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯ ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ（ｒＤＮＡ ｏｒｉｇｉｎ） ｉｎｊｅｃｔｉｏｎの医薬承認情報」（アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のインターネットホームページ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２００２／２１－３１８＿Ｆｏｒｔｅｏ．ｃｆｍ）（２００４年３月２４日） ・甲第３３号証 イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯのＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００４年３月２４日に甲第３２号証の２のホームページに掲載）ｐ．２１（合議体注：甲第３３号証は、甲第５７号証のうちのｐ．２１のみであるから、以下では「甲第３３号証」の代わりに「甲第５７号証」を証拠として用いる。） （以上、審判請求書に添付。甲第１０号証及び甲第１３号証～甲第１８号証、甲第２１号証～甲第２９号証は欠番。甲第１９号証、甲第２０号証は、後に提出。） ・甲第３５号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（甲第９号証と同じ） ・甲第３６号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「 ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ２６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９７５年）ｐ．９－１１ ・甲第３７号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「 ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３２ｎｄ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８２年）ｐ．２８－２９ ・甲第３８号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８７年）ｐ．２５－２６ ・甲第３９号証 Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．４（１９９８年）ｐ．４６５－４７２ ・甲第４０号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．２（１９７６年）ｐ．４２９－４３６ ・甲第４１号証 日本骨代謝学会雑誌 ＪＪＢＭ、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．１（１９８５年）ｐ．２９－３７ ・甲第４２号証 社団法人日本分析化学会 編「分析化学実験ハンドブック」（昭和６２年）丸善株式会社、ｐ．５７１－５９１ ・甲第４３号証 臨床薬理 Ｊｐｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、Ｖｏｌ．４０、Ｎｏ．２（２００９年３月）Ｐ．１１Ｓ－１２Ｓ ・甲第４４号証 平田純生 編「腎不全と薬の使い方Ｑ＆Ａ－腎不全時の薬物投与一覧－」（平成１７年）株式会社じほう、ｐ．２４５－２５２ ・甲第５７号証 イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯのＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００４年３月２４日に甲第３２号証の２のホームページに掲載）ｐ．１～２３ （合議体注：甲第３３号証は、甲第５７号証のうちのｐ．２１のみ） ・甲第５８号証 桑島巌 監修「ＭＲサポートシリーズ（１）エビデンス」（２００３年）株式会社メディカルエデュケーション、ｐ．２４－２５、ｐ．４４－４５（合議体注：上記「（１）」は丸囲みの１） （以上、平成３０年１２月１２日受付け口頭審理陳述要領書に添付。甲第３４号証及び甲第４５号証～甲第５６号証は欠番。） ・甲第６０号証 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年２月１日）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．２－３ （以上、令和１年１１月２８日受付の弁駁書に添付。甲第５９号証は欠番。） ・甲第１９号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．４（２００９年）ｐ．７２６－７３６ ・甲第２０号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１０（２００８年）ｐ．１５９１－１６００ ・甲第６１号証 令和２年（行ケ）第１００６９号判決（知的財産高等裁判所 令和３年１２月９日判決言渡） ・甲第６２号証 Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１６４，Ｎｏ．１５（２００４年）ｐ．２０２４－２０３０ ・甲第６３号証 「メルクマニュアル 第１８版 日本語版」日経ＢＰ社（２００６年）ｐ．３２２－３２６ （以上、令和５年３月３１日受付の弁駁書に添付。） 以下、「甲第１号証」～「甲第６３号証」をそれぞれ「甲１」～「甲６３」ということがある。 第５ 被請求人の主張及び証拠方法 被請求人は、「本件審判請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求め、上記請求人の主張する無効理由は、いずれも理由がないと主張し、証拠方法として以下の書証を提出している。 ・乙第１号証 社団法人日本生化学会編「生化学データブック Ｉ 縮刷版」（１９８１年）株式会社東京化学同人、ｐ．１３４８－１３４９ ・乙第２号証 山科郁男 監修「レーニンジャーの新生化学〔上〕 第２版」廣川書店（平成１０年）ｐ．１６８－１６９ ・乙第３号証 厚生省医薬安全局審査管理課長「「臨床試験のための統計的原則」について 医薬審第１０４７号」（平成１０年１１月３０日）表紙、目次、ｐ．３５－３６ ・乙第８号証の１ 「エルシトニン（Ｒ）注１０単位の医薬品インタビューフォーム」（２０１１年２月改訂、１９８２年９月１日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．１１、ｐ．２５ ・乙第８号証の２ 「カルシトラン（Ｒ）注１０の医薬品インタビューフォーム」（２０１５年３月改訂、１９９０年５月２５日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．１１、ｐ．１８ ・乙第８号証の３ 「ダイドロネル（Ｒ）錠２００の医薬品インタビューフォーム」（２０１３年９月改訂、１９９０年１１月３０日発売）表紙、ｐ．７、ｐ．２４ ・乙第８号証の４ 「ワンアルファ（Ｒ）錠０．２５μｇ ワンアルファ（Ｒ）錠０．５μｇ ワンアルファ（Ｒ）錠１．０μｇ ワンアルファ（Ｒ）内用液０．５μｇ／ｍＬの医薬品インタビューフォーム」（２０１４年１０月改訂、内用液は１９８７年１１月９日発売、錠剤は１９８８年７月２１日発売）表紙、ｐ．１４、ｐ．２７ ・乙第８号証の５ 「ロカルトロール（Ｒ）カプセル０．２５ ロカルトロール（Ｒ）カプセル０．５の医薬品インタビューフォーム」（２０１５年４月改訂、１９８６年５月６日発売）表紙、ｐ．１ ・乙第８号証の６ 「グラケー（Ｒ）カプセル１５ｍｇの医薬品インタビューフォーム」（２０１４年４月改訂、１９９５年１０月４日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．３０ ・乙第９号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｖｏｌ．２２（２００４年）ｐ．５６９－５７６ ・乙第１０号証 知的財産高等裁判所 平成２７年（行ケ）第１０２４１号の判決書（平成２８年１１月２８日判決言渡）ｐ．１－９、ｐ．６３－６５ ・乙第１１号証 ＮＰＯ法人日本腎臓病協会「腎機能をチェックしましょう 」（インターネットＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｊ－ｋａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｐｈｐ）（平成３０年８月１０日出力） ・乙第２１号証 異議２０１８－７００２３２の異議の決定（平成３０年５月３０日付け）（特許第６１９８３４６号に対する異議の決定） ・乙第２２号証 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」の「ＩＩＩ 骨粗鬆症による骨折の危険因子」の第１ページ、「Ｖ 骨粗鬆症の治療 Ａ．治療の目的と開始基準：骨折の危険因子をふまえて ａ．目標」のｐ．１－２（インターネットＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｍｉｎｄｓ．ｊｃｑｈｃ．ｏｒ．ｊｐ／ｎ／ｍｅｄ／４／ｍｅｄ００４６／Ｇ００００１２９／０００１、ｈｔｔｐｓ：／／ｍｉｎｄｓ．ｊｃｑｈｃ．ｏｒ．ｊｐ／ｎ／ｍｅｄ／４／ｍｅｄ００４６／Ｇ００００１２９／００１８、ｈｔｔｐｓ：／／ｍｉｎｄｓ．ｊｃｑｈｃ．ｏｒ．ｊｐ／ｎ／ｍｅｄ／４／ｍｅｄ００４６／Ｇ００００１２９／００２２） ・乙第４０号証 異議２０１７－７０１２１９の異議の決定（平成３０年３月２８日）（特許第６１５０８４６号に対する異議の決定） （以上、答弁書に添付。乙第４号証～乙第７号証、乙第１２号証～乙第１８号証、乙第２０号証、乙第２１号証及び乙第２３号証～乙第３９号証は欠番。乙第１２号証、乙第１３号証、乙第１５号証、乙第１６号証及び乙第１９号証は後に提出。） ・乙第１２号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１、ｐ．１２、ｐ．２０、ｐ．６２－６４（平成２６年４月１８日） ・乙第１２号証の２ 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１、ｐ．２４（平成２６年４月１８日） ・乙第１２号証の３ ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１（２０００年）ｐ．１－５ ・乙第１３号証 総括班長 祖父江逸郎「厚生省厚生科学研究費補助金 シルバーサイエンス研究 昭和６３年度研究報告」（１９８９年）ｐ．８１－８２ ・乙第１５号証 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年９月改訂、２００８年３月７日製造販売承認、２００８年６月２０日発売）表紙、ｐ．５、ｐ．７ ・乙第１６号証 Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ、Ｖｏｌ．３（１９８８年）ｐ．１９３－１９９ ・乙第２２号証の２ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年）ライフサイエンス出版株式会社、表紙、奥付 ・乙第４１号証 大橋靖雄 外著「生存時間解析 ＳＡＳによる生物統計」（１９９５年）財団法人東京大学出版会、ｐ．３２－３５ （以上、平成３０年１１月２８日受付の口頭審理陳述要領書に添付。） ・乙第９号証の２ 医療法人財団健康院理事長 健康院クリニック院長 折茂肇「陳述書」（平成２８年１月５日） ・乙第９号証の３ 五反田リハビリテーション病院院長補佐 中村利孝「陳述書」（平成２８年４月２８日） ・乙第１５号証の２ 東洋醸造株式会社「一般的名称 酢酸テリパラチド、販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）」の医薬品製造承認申請書（昭和６０年４月２２日）表紙、提出資料一覧表の表紙とｐ．１、提出資料のうちの「ヒトＰＴＨ（１－３４）の概要」の表紙、中表紙、目次、ｐ．１－３、ｐ．１８－２１ ・乙第１５号証の３ 日本内分泌学会雑誌、Ｖｏｌ．６０、Ｎｏ．３（１９８４年）ｐ．１５９－１７０ ・乙第１５号証の４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｊａｐｏｎ．、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１（１９８４年）ｐ．３３－４０ ・乙第１５号証の５ Ｂｏｎｅ、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．４（１９９５年）ｐ．４７７－４８４ ・乙第１５号証の６ 特開平５－７０３６７号公報（平成５年３月２３日） ・乙第１５号証の７ ＷＯ９３／０５８０５（１９９３年４月１日国際公開） ・乙第１５号証の８ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｖｏｌ．２０（１９８１年）ｐ．１８２３－１８３２ ・乙第１５号証の９ 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年）表紙、ｐ．１－３ ・乙第１５号証の９ 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年）表紙、ｐ．１－３ ・乙第４２号証 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｖｏｌ．１０、Ｎｏ．７（２０００年）ｐ．７７－８３ ・乙第４３号証 黒川清 外「骨粗鬆症 正しい知識と予防法」（１９９５年）株式会社日本メディカルセンター、ｐ．１９－２５ （以上、平成３１年２月２５日受付の上申書に添付。） ・乙第５０号証 旭化成ファーマ株式会社 メディカル・アフェアーズ部 鵜澤豊暢「陳述書」（２０１９年１０月７日） ・乙第５１号証 各都道府県衛生主管部（局）長あて厚生省医薬安全局審査管理課長通知「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて」医薬審第７４２号（平成１１年４月１５日） ・乙第５２号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センター データサイエンス部 田中理砂「実験成績証明書Ａ」（令和１年１０月１１日） ・乙第５３号証 Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、Ｖｏｌ．５０、Ｎｏ．１２（２００４）ｐ．４０２８－４０３４ ・乙第５４号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センター データサイエンス部 田中理砂「実験成績証明書Ｂ」（令和１年１０月９日） ・乙第６１号証 旭化成ファーマ株式会社 医薬マーケティング本部 骨領域事業戦略部 中村泰朗「テリボンの開発に関する陳述書」（令和１年１０月９日） ・乙第６２号証 最高裁判所 平成３０年（行ヒ）第６９号の判決書（令和１年８月２７日判決言渡）ｐ．１－６ （以上、令和１年１０月１７日受付の上申書に添付。乙第４４号証～乙第４９号証及び乙第５５号証～乙第６０号証は欠番。） ・乙第６７号証 「治験における品質マネジメントに関する基本的考え方について」、厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長からの通達、令和元年７月５日 ・乙第６８号証 「テリボン皮下注用56.μg」の承認申請資料、第2部（モジュール2）2.7.6 個々の試験のまとめ、2.7.6-163～2.7.6-176頁 https://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100155/index.html ・乙第６９号証 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」１３～１４頁、ライフサイエンス出版株式会社 ・乙第７０号証 「脆弱性骨折患者に対する二次骨折予防─「再骨折予防手帳」の使い方」、山本智章、２～５頁、日本医事新報社 ・乙第７１号証 「日本の骨粗鬆症指導に関する文献検討」、松井 宏樹 他、人間看護学研究16：49－55（2018） ・乙第７２号証 第6回庄の原健康講座 「骨粗鬆症の話」～寝たきりにならないために～ （庄の原クリニックホームページより）https://www.oitagunshi-ishikai.jp/syonoharu-clinic/lecture/osteoporosis.pdf （令和５年８月７日受付の上申書に添付。乙第６３号証～乙第６６号証は欠番。） ・乙１９ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、Ｖｏｌ．３４４、Ｎｏ．１９（２００１年）ｐ．１４３４－１４４１ ・乙７３ フォルテオ皮下注キット６００μｇ 承認申請資料「２．７．６ 個々の試験のまとめ」、表紙、目次（１～８枚まで）、ｐ．３７４－３７７、２０１０年承認（令和５年９月２２日出力） （令和６年１月１７日受付の上申書に添付。） 以下、「乙第１号証」～「乙第７３号証」をそれぞれ「乙１」～「乙７３」ということがある。 第６ テバファーマスーティカル株式会社が提出した文献のうち、合議体が引用する文献 ・引用文献１ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年）ライフサイエンス出版株式会社、ｉｉｉ－ｉｘ、ｐ．９－１２、ｐ．２２－８３、ｐ．９３－１０２、ｐ．１１０－１１３、ｐ．１２０－１４１ （当該引用文献１は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第４号証として、平成３０年１２月１４日受付の口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） ・引用文献２ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構「販売名 フォルテオ皮下注カート６００μｇ、同皮下注キット６００μｇ」の審査報告書（平成２２年４月６日、平成２２年５月６日付け審議結果報告書に添付）ｐ．１－１０６ （当該引用文献２は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第１５号証の１として、平成３０年１２月１４日受付の口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） ・引用文献３ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．１８（２００７年）ｐ．５９－６８ （当該引用文献３は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第１５号証の１として、平成３０年１２月１４日受付の口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） 第７ 甲号証の記載事項 １ 甲３ 甲３－ア 「図７．ＰＴＨの標的細胞における作用機序 その作用はｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして発現される。・・・ ［図：0001415605000001.jpg］ 」 （２０６頁図７） ２ 甲４ 甲４－ア 「酵素調製物 標準のＰｕｒｉｎａ ｃｈｏｗで、通常通りの飼育条件を保った、体重１５０－２００ｇの雄のＳＤラットを、断頭で死亡させた。腎臓を素早く切除し、冷やした０．２５Ｍスクロース中に入れ、外側の腎皮質を、可能な限り髄質を少なくするよう取り除き、切り離した。組織（５００ｍｇ、２つの腎臓の腎皮質を表す）を、４ｍｌの１０％ｖ／ｖジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４に移し、モーター駆動のテフロン乳棒を用いて、ガラスチューブ中でホモジナイズした。２０００×ｇで１０分間ホモジネートを遠心分離することにより微粒子状フラクションを得て、沈殿物を４ｍｌのＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に再懸濁し、再度遠心分離した。微粒子状酵素調製物をＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に懸濁して、約１５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度とし、少量ずつ分注して液体窒素中で保存した。タンパク質濃度はＬｏｗｒｙらの方法により決定した。」 （８０２頁右欄１行～２２行） 甲４－イ 「ｉｎ ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ ５μｌの容量のペプチド調製物を反応混合物に加え、アデニルシクラーゼ懸濁液を添加することにより、反応を開始した。インキュベーションは、記載してある場合を除き、１０分間行った。活性は、タンパク質ｍｇ当たり、生成した３’５’－ＡＭＰのμｍｏｌｅとして、表された；生成した３’５’－ＡＭＰの量は、添加した放射活性のある基質の既知の比活性から計算した。 バイオアッセイは、用量反応曲線の線形部分の中で、３つの濃度の標準調製物と、未知の調製物により行った。各濃度で、４回の測定を行った。結果はＧａｄｄｕｍの方法により解析し、全ての比較データは、並行性と線形性の基準を満たす副甲状腺ホルモンを示した。アッセイの傾きは、最小二乗法で計算した。副甲状腺ホルモンのラジオイムノアッセイは、以前報告された方法で行った。」 （８０３頁左欄２８行～右欄１８行） 甲４－ウ 「アデニルシクラーゼのアッセイ α－標識ＡＴ３２Ｐから３’５’－ｃｙｃｌｉｃ ＡＭ３２Ｐ（３’５’－ＡＭＰ）の形成は、Ｋｒｉｓｈｎａらにより報告されているのと同様のアッセイに、ＫＣｌとＡＴＰの再生系を加えて修正して測定した。反応混合物は以下のものを含む：総容量７０μｌにおいて示される、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４；ＭｇＣｌ２、４．５×１０－３Ｍ；テオフィリン、９×１０－３Ｍ；ウシ血清アルブミン、０．０１３％；ＫＣｌ、３×１０－２Ｍ；ピルビン酸キナーゼ、０．０７ｍｇ／ｍｌ；ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、５．４×１０－３Ｍ；α－３２Ｐ－ＡＴＰ、１．１×１０－３Ｍ（比放射活性 約２５ｃｐｍ／μｍｏｌｅ）；約４００μｇの酵素懸濁液；そして、ホルモン、ポリペプチド、またはＮａＦ。」 （８０２頁右欄２３行～８０３頁左欄１行） 甲４－エ 「インキュベーションは、Ｄｕｂｎｏｆｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｈａｋｅｒ中３７℃で行い、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４中に、ＡＴＰを４×１０－２Ｍ、３Ｈ－３’５’－ＡＭＰを１．２５×１０－２Ｍ（約３×１０４ｃｐｍ）含有するキャリア溶液１００μｌを加える事により、反応を停止させた。」 （８０３頁左欄１行～７行） 甲４－オ 「使用したバイオアッセイの標準品は、我々の研究室で調製した、ＴＣＡフラクションの１ロットであり、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、 Ｍｉｌｌ Ｈｉｌｌ、ロンドンのＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌに提供し、ロット番号ＭＲＣ６７／３４２としてパッケージされ、流通している。副甲状腺抽出物ＵＳＰ（リリー）に対するｉｎ ｖｉｖｏのバイオアッセイをいくつか行った後、そのロットを２６５ＵＳＰ Ｕ／ｍｇの活性のあるタンパク質と指定した（１８０ＵＳＰ Ｕ／ｖｉａｌ）。」 （８０１頁右欄８行～１６行） 甲４－カ 「副甲状腺腺腫から抽出し、ＴＣＡ沈殿の段階まで精製した、ヒト副甲状腺ホルモンによってもアデニルシクラーゼの活性化が起こった。しかし、反応の傾きはウシのホルモンで得られたものの３０％しかなく、効力を特定することは出来なかった。」 （８０６頁右欄２４行～３１行） 甲４－キ 「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による、ｉｎ Ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」 （８０１頁論文タイトル） ３ 甲７ 甲７－ア 「ヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対する間欠週１回投与の効果：３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」 （２９６頁論文タイトル） 甲７－イ 「要約 骨粗鬆症治療における骨形成促進剤として見込まれるヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の効果を試験するため、二重盲検方式で無作為に３群に割り付けた７１施設の２２０人の骨粗鬆症患者で５０単位（Ｌ群）、１００単位（Ｍ群）又は２００単位（Ｈ群）のｈＰＴＨ（１－３４）の週１回皮下注射を開始した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による腰椎骨密度（ＢＭＤ）が４８週間後にＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％増加し、Ｌ群と比べてＭ及びＨ群の応答が有意に高かった（ｐ＜０．０５、マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定値の変動係数は１～２．５％に留まったため、３．６％及び８．１％の増加は有意であると思われた。Ｘ線写真測定法（ｒａｄｉｏｇｒａｍｍｅｔｒｙ）によって測定した中手骨ＢＭＤ及び皮質骨幅は有意に変化しなかった。各群で血清カルシウムが低下し、Ｍ及びＨ群で血清リンが低下した。Ｈ群で１２週目に、Ｍ及びＬ群で２４週目及び４８週目に尿カルシウム／クレアチニンが低下した。４８週目に各群で血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１、２５（ＯＨ）２ビタミンＤが低下した（ｐ＜０．０５）。Ｈ及びＭ群で４週目に血清骨型アルカリホスファターゼが増加し、Ｈ群では４８週目に低下した。各群で尿ヒドロキシプロリン、ピリジノリン及びデオキシピリジノリンが有意に減少した。各群の３０～４０％で背部痛が改善された。試験期間中、重篤な有害作用は認められなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠週１回注射は骨粗鬆症において腰椎ＢＭＤを増加させたことから、骨粗鬆症治療における有用性が示唆される。」 （２９６頁左欄１行～右欄７行） 甲７－ウ 「緒言 閉経後及び退行期骨粗鬆症の治療は主に、エストロゲン、ビスホスホネート類及びカルシトニン類などの骨吸収抑制剤に頼っている。これらの薬剤の使用によって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため、骨折予防は飛躍的に進歩したことから、骨形成の刺激によって、骨吸収抑制剤の即効性の、時に一時的な効果が補完されることが考えられ、骨吸収抑制剤の骨形成促進作用の持続時間が長くなり、退行期骨粗鬆症、特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待される。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、特に間欠投与時に骨形成促進作用を有することが動物及びヒトで示されているが、骨が極めて高用量のＰＴＨに持続的に曝露されることによって、原発性副甲状腺機能亢進症に見られるような線維性骨炎が発生しないか懸念された。１００又は２００単位のヒトＰＴＨアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の単回皮下注射による予備試験では、血清リンの低下、血漿サイクリックＡＭＰの上昇並びにカルシウム及びサイクリックＡＭＰの尿中排泄量の増加など、有意な代謝効果が示された。１００又は２００単位の週１回注射は２６週間後に腰椎ＢＭＤの有意な増加をもたらしたが、週１回５単位は効果がなかった。 したがって、本試験においては、２２０人の骨粗鬆症患者で週１回５０、１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）の効果に関する無作為前向き二重盲検多施設試験を実施した。主要エンドポイントは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって評価した腰椎ＢＭＤであり、補助変数としてＸ線写真測定法による中手骨皮質骨ＢＭＤ及び骨代謝回転の生化学マーカーを用いた。取り組むべき問題は、週１回投与するこれらの用量のｈＰＴＨ（１－３４）（過去に試験されたことのない低用量間欠レジメンに相当する）が骨粗鬆症治療に有効か否かであった。」 （２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行） 甲７－エ 「被験者 ７１施設が参加する多施設試験を計画した。この試験は、厚生省の支援下にある委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された４５歳～９５歳の２２０人の被験者で実施した。この方式では、骨粗鬆症を単に非外傷性脊椎骨折が存在する、又は脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのでなく、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症として定義される）を本試験への組入れ基準とした。・・・Ｘ線写真上の骨減少は腰椎の側面Ｘ線像上での骨梁の粗鬆化、すなわち、（１）横走骨梁の欠損に起因する縦走骨梁の著明化、（２）縦走骨梁の粗化及び（３）縦走骨梁の減少が認められた場合とした。Ｘ線写真上の骨減少はＢＭＤの若年成人平均値から２０％又は２．５ＳＤの減少に相当する。・・・Ｘ線写真上の骨減少度がグレード１～３又はＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１、骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし、遠位橈骨骨折はスコア１とした。骨粗鬆症の診断を裏付ける因子に関して、正常な血清カルシウム、リン及びアルカリホスファターゼの値をスコア１とすることにより、骨軟化症、原発性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨ジストロフィーなどの骨減少に係る骨粗鬆症以外の原因を除外し、一方でこれらのうちの１つ以上が異常であった場合にはスコア１を減じた。同様に、被験者が閉経前である場合にはスコア１を減じた。 ２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している被験者、過敏症の既往がある被験者及び自覚症状の自己評価の信頼性が疑わしい被験者は除外した。・・・ 他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果を取り違えないように、試験開始３ヵ月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤は控えられた。こうした薬剤には、エストロゲン類、カルシトニン類、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類が含まれた。」 （２９７頁左欄２７行～右欄２９行） 甲７－オ 「ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製及び投与方法 旭化成工業によって合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度及び生物学的効力について、国際標準ウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎皮質膜によるサイクリックＡＭＰ産生を利用してアッセイしたところ、３３００単位／ｍｇが得られた。各バイアルには５０、１００又は２００単位のテリパラチド酢酸塩が含まれ、これは約１５、３０及び６０μｇのペプチドに相当した。・・・ 週１回１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を２６週間投与したところ腰椎ＢＭＤが上昇した予備試験の結果に基づき、試験期間は４８週間に設定した。この期間は、恒常的に骨折の危険性及び不安を抱える骨粗鬆症集団において、脱落率が過度とならずに、定期的に骨測定並びに血液及び尿試料採取を行う適切に管理された多施設試験を実施できる限界とも考えられた。Ｓｃｈｗｉｅｔｅｒｔ ｅｔ ａｌ．がまた、ヒトにおける５μｇ／ｋｇ ＰＴＨ（１－８４）の投与の安全性に関しても報告している。」 （２９７頁右欄４３行～２９８頁左欄２４行） 甲７－カ 「自覚症状． 骨粗鬆症に起因する痛みを安静時自発痛と運動時痛に分類し、治療０、２、４、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に以下のグレード評価スキームによって評価した。安静時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；かなり痛いが耐えられる痛み、及び４；重度の耐えられない痛みとしてグレード分けした。運動時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；動きを妨げるかなりの痛み、及び４；動くことが不可能な激痛としてグレード分けした。患者は自身の痛みの程度をアナログ尺度で自己評価した。」 （２９８頁左欄３４行～４４行） 甲７－キ 「骨所見． （ａ）腰椎ＢＭＤの測定． 治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に腰椎（Ｌ２－４）の骨塩量、骨面積及びＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈｏｌｏｇｉｃ）、ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ）又はＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ））によって前後方向投影で測定した。参加施設数が多いため、十分な品質管理を維持することが困難であった。各施設でＢＭＤ測定がルーチン的に行われ、装置に付随する推奨に従い毎日ファントムを測定した結果、変動係数（ＣＶ）が１％～２．５％に維持された。 患者の年齢が高いため、圧迫骨折及び結果として起こる変化に加え、脊椎の退行性変化が脊椎ＢＭＤの前後方向測定において深刻な問題となった。このため、Ｌ２、Ｌ３又はＬ４に骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者は全て、薬物効果の根拠となるデータから除外した。このため、脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定． 治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時にファントムと共に手の前後方向Ｘ線写真で非利き手側第２中手骨のＸ線写真測定法を行った。試験完了後、７１施設で撮影された全てのフィルムのコンピュータデジタル画像処理による測定がトーヨー検査センターで実施された。１人の観察者による同じフィルム上の中手骨ＢＭＤの１０回連続測定（ΣＧＳ／Ｄ）に基づくデジタル画像処理方法の精度により０．５９のＣＶが得られ、３人の観察者による同じ手順から１．４７のＣＶが得られた。同じ被験者から４枚の手のフィルムを撮影し、各々について測定を行ったところ、１．７２のＣＶが得られた。 （ｃ）椎体骨折評価． それぞれＬ３及びＴ８に焦点を絞った腰椎及び胸椎の側面Ｘ線像で、１人の放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁高／後縁高比の２５％以上の低下及び中央高／後縁高の２０％以上の低下を有意な変形と定義した。」 （２９８頁左欄４５行～右欄３５行） 甲７－ク 「有害反応及び有害事象の調査． 試験中の有害事象を記録し、詳細を調査した。有害事象は、その経過、重症度、治療及び結果の総合的判定に基づき、（１）被験薬が原因である、（２）恐らく被験薬が原因である、（３）恐らく被験薬が原因ではない、及び（４）被験薬が原因ではないとしてグレード分けした。有害反応には暫定的に（１）～（３）を含めた。」 （２９８頁右欄下から５行～２９９頁左欄３行） 甲７－ケ 「結果 表１は、本試験への参加が認められた被験者の組入れ基準の詳細を要約する。 当初無作為二重盲検割り付けによって本試験に登録した２２０人の被験者（５０単位群（Ｌ）に７３人、１００単位群（Ｍ）に７５人及び２００単位群（Ｈ）に７２人］のうち、４１人は骨粗鬆症の診断基準を満たさず、また、前治療薬のウォッシュアウトが不十分なため、不適格とした。 ＢＭＤの正確な測定を妨げる腰椎の退行性変化及び圧迫変形を有する患者、及び指定時間外に測定が行われた患者の除外が、更に６４人の患者に上った。したがって腰椎ＢＭＤに対する効果の分析は１１５人の被験者：Ｌ群３９人、Ｍ群３８人及びＨ群３８人（表２）で行った。６１人の被験者は、副作用、中途での心変わりにより試験を拒絶、合併症の増悪等が理由で本試験を完了することができなかったが、最初の３か月以内に脱落しない限り、これらの被験者も分析群に含めた。 被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。３群とも被験者が一様に分布していることを確認した。」 （２９９頁左欄１０行～３００頁左欄３行） 甲７－コ 「 ［図：0001415605000002.jpg］ 」 （２９９頁表１） 甲７－サ 「 ［図：0001415605000003.jpg］ 」 （２９９頁表２） 甲７－シ 「 ［図：0001415605000004.jpg］ 」 （３００頁表３） 甲７－ス 「自覚症状 主に背部痛からなる自覚症状は、Ｌ群で５２人中２１人の被験者（４０％ ）、Ｍ群で６０人中１８人の被験者（３０％）及びＨ群で４７人中１７人の 被験者（３６％）が中等度以上の改善を示した。群間に有意な差はなかった （表４）。」 （３００頁左欄４行～１０行） 甲７－セ 「 ［図：0001415605000005.jpg］ 」 （３００頁表４） 甲７－ソ 「骨測定 本試験の４８週間における腰椎ＢＭＤの変化を図１に示す。腰椎ＢＭＤは、２４及び４８週間後に試験開始時のレベルと比較してＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％と用量依存的に増加した。この増加は２４及び４８週目にＬ群よりもＭ及びＨ群で高く、及び４８週目にＭ群よりもＨ群で大きかった（ｐ＜０．０５）。応答は、６４歳以下及び６５歳以上、体重４９ｋｇ以下及び５０ｋｇ以上、閉経後１０年未満、１０～２０年及び２０年超、椎骨骨折０、１及び２箇所以上の被験者サブ群間で同様であった。第２の中手骨（皮質骨からなる）のＸ線写真測定法による密度に有意な差は認められなかったことから、各群間で皮質骨及びＸ線写真上の骨減少の程度が維持されていることが示唆される。椎体骨折数はＬ群で３、Ｍ群で５及びＨ群で０発生した；各群間の差は有意でなかった。」 （３００頁左欄１１行～右欄末行） 甲７－タ 「 ［図：0001415605000006.jpg］ 図１．治療週数に対する腰椎ＢＭＤ（平均値±ＳＤ）のパーセンテージ変化。 点線で結んだ白抜きの四角□：５０単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）のデータ、 実線で結んだ塗り潰しの丸●：１００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）のデータ、 破線で結んだ白抜きの丸○：２００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）のデータ ａ マン－ホイットニーのＵ検定によりＬ群の値とｐ＜０．０５で有意差あり ｂ Ｍ群の値とｐ＜０．０５で有意差あり。 ＊マン－ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０５で有意なベースライン値からの増加。」 （３００頁図１） 甲７－チ 「生化学パラメータ 図２に示されるとおり、血清Ｃａは２週目から低下し始め、４週目以降は基礎値よりも有意に低かった。血清Ｐもまた２週目から低下した。尿中Ｃａは２週目から低下し、試験期間を通じて基礎レベル未満に留まり、及び尿中Ｐもまた低下した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１、２５（ＯＨ）２ビタミンＤレベルは、図３に示されるとおり、各群で４８週目にベースライン値からやや低下した。図４に示されるとおり、骨型アルカリホスファターゼは４週目にベースラインレベルよりも高く、Ｈ群においてのみ２４及び４８週目に低かった。尿ピリジノリン、デオキシピリジノリン及びヒドロキシプロリン排泄量は、図５に示されるとおり、Ｌ及びＨ群で２４及び４８週目にベースライン値から減少した。 表５に示されるとおり、各群で本試験の経過中に何らかの異常検査所見が現れたが、いずれも顕著でなく、又は持続性でなく、被験薬が原因因子であることを示すものではなかった。表６は、治療中に起こった有害反応を要約する。２９症例で被験者が症状に起因して試験から脱落した。ｈＰＴＨ（１－３４）の用量の増加と合致して有害反応の総数が増加したものの、重篤な有害事象は認められなかった。」 （３０１頁左欄１行～右欄４行） 甲７－ツ 「 ［図：0001415605000007.jpg］ 」 （３０３頁表５） 甲７－テ 「 ［図：0001415605000008.jpg］ 表６ 被験者における治療期間中の有害反応 ａ 臨床検査異常を含む ｂ 有害反応による脱落症例数」 （３０５頁表６） 甲７－ト 「考察 原発性副甲状腺機能亢進症における過剰量のＰＴＨの持続的な分泌は、骨、特に皮質骨の顕著な欠損によって特徴付けられるが、組織形態測定では皮質骨が比較的良好に保存されていることが示される。ＰＴＨはまた、骨芽細胞活性及び骨形成も刺激し、骨に形成促進作用を及ぼし得る。 動物試験ではＰＴＨの骨形成促進作用が高頻度で確認されており、骨の物理的特性の改善が報告されている。１つのＮ末端アミノ酸を取り除くと効果がほぼ消失したため、かかる骨形成促進作用はＰＴＨの失われていないＮ末端部分に依存するものと思われる。 海綿骨の増加が一貫して報告された一方、皮質骨は反応が低かった。間欠投与はＰＴＨの骨形成促進作用を生じさせるのに一層有効であるように思われた。これまで骨粗鬆症の治療には主にエストロゲン、カルシトニン及びビスホスホネートなどの骨吸収抑制剤が利用されており、骨吸収を刺激する骨形成促進剤は、特に低代謝回転型の骨粗鬆症において有用となり得る。フッ化物は、ＢＭＤの驚くべき増加を誘導するその作用にも関わらず、問題がないわけではない：フッ化物は骨折発生率を低下させることはできず、かつ骨疼痛などの副作用を生じる。ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の良好な候補である。ヒトにおいては、ＰＴＨもまた、高用量で用いる場合にＢＭＤを増加させるが、ヒトにおいて好ましい効果を生じる間欠投与方法は依然として未解決の問題である。Ｒｅｅｖｅらは、１２人の骨粗鬆症患者で間欠用量のｈＰＴＨ（１－３４）（７日間投与及び２１日間休薬を１６サイクル繰り返す）を用いて多施設試験を行い、様々な実施施設で全身Ｃａの僅かな増加が観察されたが、ＢＭＤの増加は有意でなかったと報告している。１日１回投与（これは持続注入と比べてなおも間欠的であり得る）は、より好ましい結果をもたらした。Ｒｅｅｖｅらは２１人の患者に６～２４ヵ月にわたって約２５０単位のｈＰＴＨ（１－３４）を１日１回投与して、重篤な有害作用のない、血清アルカリホスファターゼの１５％上昇を伴う顕著な骨の付着成長を実証した。Ｌｉｎｄｓａｙらは３年間の無作為化対照試験を実施し、ホルモン補充療法を受けている１７人の閉経後女性に１日１回の皮下注射によって２５μｇ ｈＰＴＨ（１－３４）を投与し、その結果を対照群であるホルモン補充療法単独を行った１７人の閉経後女性と比較した。ＰＴＨの投与を受けた群では椎骨ＢＭＤが１３．０％増加したが、対照群では有意な増加は示されなかった。他の試験では、ＰＴＨはエストロゲンとの併用が有効であった。 また、ビタミンＤ誘導体との併用によってＰＴＨの効果を増強することも試みられた。４００～５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１、２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と併せて投与したとき、骨梁の増加が認められた。カルシトニンとの併用もまた用いられた。Ｈｅｓｃｈらは７２０～７５０単位のｈＰＴＨ（１－３７）を８週間にわたって毎日、２～４日目、６～８日目及び８～１０日目の間に１日１回の鼻腔内カルシトニン投与を４サイクル繰り返した。Ｈｏｄｓｍａｎらもまた、１ヵ月間にわたる１日１回の８００単位のＰＴＨ投与の後に２ヵ月間休止する反復サイクルによる治療の結果として、２年で腰椎ＢＭＤの８～１０％の増加を達成した。 単位量当たりのｈＰＴＨ（１－３４）の生物学的活性は試験間で異なるように見える。例えば、Ｌｉｎｄｓａｙらの試験では、４００単位（２５μｇ）のｈＰＴＨ（１－３４）が用いられた。用いられた製剤が異なるため、ｈＰＴＨ（１－３４）の用量に関して本試験の結果を他と比較することは難しいが、本試験における間欠週１回投与は明らかに、多くの先行試験と比べてｈＰＴＨ（１－３４）の総用量を抑えることができる。中手骨骨密度（ほとんどが皮質骨からなる）を減少させることなく腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を４８週間という比較的短期間で有意に用量依存的に増加させたことにより、ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。」 （３０１頁右欄５行～３０３頁右欄２３行） 甲７－ナ 「 ［図：0001415605000009.jpg］ 図２ 治療週に対する血清中のＣａ（左）とＰ（右）の値（平均値±ＳＤ） □：５０単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）の値、 ●：１００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）の値、 ○：２００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）の値。 ＊マン・ホイットニーのＵ検定による危険率ｐ＜０．０５で基準値に対して有意差あり。」 （３０１頁図２） 甲７－ニ 「収集データ ベースラインデータ。 年齢、性別、閉経時の年齢、身長、体重、入院・通院状況、一般的な治療歴、ｈＰＴＨ（１－３４）免疫原性の皮内テストの結果、骨粗鬆症の診断スコア、病歴、骨粗鬆症合併症のために以前に受けた治療、試験期間中に服用した他の薬物、非処方箋のカルシウム調製物や乳製品の使用が記録された。」 （２９８頁左欄２５行～３３行） ４ 甲８ 甲８－ア 「 ［図：0001415605000010.jpg］ 」 （２８９頁表３） ５ 甲９ 甲９－ア 「 ［図：0001415605000011.jpg］ 」 （７８頁表３） ６ 甲１９ 甲１９－ア 「要旨：重症骨粗鬆症のテリパラチド治療の中止後、治療をすべきかどうかは明らかになっていない。２年間の前向き無作為化コントール試験において、我々は、１年間のテリパラチドの後、３つのフォローアップ治療のＢＭＤへの効果と臨床上の安全性を比較した（テリパラチドによる骨形成、ラロキシフェンによる骨吸収抑制、または、積極的な治療なし）。骨粗鬆症で最近脆弱性骨折の既往があった閉経後女性が、非盲検でテリパラチド（２０μｇ／日）を１２ヶ月間投与された後、テリパラチドを継続する群（ｎ＝３０５）、ラロキシフェン６０ｍｇ／日に切り替える群（ｎ＝１００）、２年目は何も積極的な治療を受けない群（ｎ＝１０２）にランダムに割り付けられた（３：１：１）。全患者はカルシウムとビタミンＤの補充を受けた。部分的ＢＭＤにおけるベースラインから２４ヶ月後の変化を混合モデルの反復測定を用いて解析した。２年間の連日のテリパラチド投与は腰椎ＢＭＤを１０.７％有意に増加した。２年目にラロキシフェンを投与した患者は、１年目から腰椎ＢＭＤにさらなる変化はなく（ベースラインからの変化、７．９％）、一方、何も積極的な治療を受けない患者は、２年目に２．５％ＢＭＤが減少した（ベースラインからの変化、＋３．８％）。股関節における、ベースラインから２年目のＢＭＤ増加は、テリパラチドで２．５％、ラロキシフェンで２．３％、積極的な治療なしで０．５％であった。；大腿骨頚部については、それぞれ３．５％、３．１％、そして１．３％の変化であった。本試験は骨折に対する有効性を評価するには不十分である。結論として、重症骨粗鬆症女性における２年間にわたるテリパラチド治療で、ＢＭＤは漸進的に増加した。テリパラチドの中止後、ラロキシフェンは腰椎ＢＭＤを維持し、股関節ＢＭＤを増加した。」 （７２６頁要旨欄） 甲１９－イ 「材料と方法 研究仮説 複合的な第一の研究仮説は、２年間続けたテリパラチド投与か、１年間のテリパラチドに続いて１年間のラロキシフェンの投与か、いずれが、１年間のテリパラチドに続いて１年間何も積極的な治療を受けない場合（すなわち、カルシウムとビタミンＤの補充のみ）に得られるＢＭＤ対して、優れたＢＭＤの結果を生み出すのか、である。この報告に関連する第二の仮説は、１年間のテリパラチドの後、２年目のテリパラチドが、ＢＭＤに対して、ラロキシフェンよりも優れたＢＭＤの結果を生み出すのかどうか、である。」 （７２７頁左欄４１行～５１行） 甲１９－ウ 「被験者 ＥＵＲＯＦＯＲＳは１０の欧州の国の９５施設で行われた。我々は、閉経後少なくとも２年経過した５５歳以上の歩行可能な女性で、腰椎、股関節、又は大腿骨頚部でＴ－ｓｃｏｒｅ＜－２．５であり、過去３年以内に１以上の椎体または非椎体の脆弱性骨折の既往がある患者を組み入れた。適格な女性は、また、血清中のＰＴＨ、アルカリホスファターゼ、カルシウムのベースラインレベルが正常でなくてはならず、骨粗鬆症以外の重症または慢性的な障害を持っていないこと、とされた。腰椎Ｌ２－Ｌ４のうち少なくとも２つがＢＭＤの評価が可能でなくてはならなかった。 我々は、骨粗鬆症を二次的に作り出す原因となることが知られている薬剤を摂取しているか、そのような疾患を持っている女性、または、テリパラチドまたはラロキシフェンでの治療に禁忌となっている女性は除外した。いずれの骨吸収抑制剤の使用歴があっても、制限やウォッシュアウト期間なしで許可されたが、これらの薬剤はベースラインの時点では中止しなければならなかった。参加女性は、（１）治療経験なし（すなわち、試験の参加前に何も骨粗鬆症治療薬を投与されたことがない）；（２）骨吸収抑制剤で前治療がある（ＡＲ前治療あり）；または（３）ＡＲ前治療で不十分な臨床的成果であった（不十分なＡＲ反応患者）であり得た。」 （７２７頁左欄５２行～右欄１８行） 甲１９－エ 「試験デザインと手順 試験は、２つのサブスタディと、ぞれぞれ１２ヶ月間の２つの治療フェーズから構成された（図１）。この報告では、サブスタディ１のみの結果を示す。・・・登録のための適格性を調べる１ヶ月間のスクリーニング期間の後、全患者は、治療の最初の年を通じて、カルシウム（５００ｍｇ／日）とビタミンＤ（４００－８００ＩＵ／日）の補充とともに、テリパラチド（２０μｇ／日）を１日１回の皮下自己注射で投与された。１２ヶ月後、すべての治療経験なしの参加者とＡＲ前治療のある参加者は、２年目の間、テリパラチドを継続する群（治療群１）、ラロキシフェン６０ｍｇ／日に切り替える群（治療群２）、２年目は何も積極的な治療を受けない群（治療群３）にランダムに割り付けられた（３：１：１）（サブスタディ１）。・・・ 試験の間、最も重要な結果の測定値である部位ＢＭＤは、ベースラインと、治療の６、１２、１８、２４ヶ月目に、種々の密度計（Ｈｏｌｏｇｉｃ、Ｌｕｎａｒ、または、Ｎｏｒｌａｎｄ）を用いたＤＸＡにより、腰椎（Ｌ１－Ｌ４）、股関節、大腿骨頚部について評価した。密度計は、相互校正され、すべてのＢＭＤスキャンは、品質評価と解析のために、中央の読み取り担当者（バイオイメージングテクノロジーズ、ライデン、オランダ）に送付された。試験は、非盲検で遂行された；しかし、中央の読み取り担当者は、患者個人の治療群の割付について、盲検化された。」 （７２７頁右欄２６行～７２８頁左欄１０行） 甲１９－オ 「治療期間のＢＭＤの変化 腰椎ＢＭＤは、各治療群で全ての時点においてベースラインから有意に増加した。腰椎ＢＭＤの増加（ベースラインＢＭＤの平均値のある患者について）は、ラロキシフェンに切り替えた女性と、積極的な治療なしの女性についてはベースラインから２４ヶ月で、それぞれ７．９％と３．８％であったのに比べて、ランダム割付後テリパラチドの投与を続けた女性については、１０．７％であった（図３Ａ）。ベースラインから２４ヶ月後の腰椎ＢＭＤにおける絶対的変化は、積極的な治療なし群と比べて、テリパラチド群で（治療群の差、０．０５１ｇ／ｃｍ２；９５％ＣＩ、０．０３９－０．０６２；ｐ＜０．００１）、積極的な治療なし群と比べてラロキシフェン群で（治療群の差、０．０３０ｇ／ｃｍ２；９５％ＣＩ、０．０１７－０．０４４；ｐ＜０．００１）、ラロキシフェン群に比べてテリパラチド群で有意に大きかった（治療群の差、０．０２０ｇ／ｃｍ２；９５％ＣＩ、０．００９－０．０３１；ｐ＜０．００１）。 治療２年目の間、腰椎ＢＭＤは、テリパラチド群において有意に増加し続け、ラロキシフェン群において有意な変化はなく、積極的な治療なしの群において有意に減少した（表２）。 股関節ＢＭＤは、テリパラチド群とラロキシフェン群において、ベースラインから１８ヶ月目、２４ヶ月目で、有意に増加した（図３Ｂ）。一方、積極的な治療なしの群においては、いずれのフォローアップ評価の時点においてもベースラインから有意な変化はなかった。ベースラインから２４ヶ月目までの股関節ＢＭＤのパーセント変化（ベースラインＢＭＤの平均値のある患者について）は、積極的な治療なしの群（０．５％）より、テリパラチド群（２．５％）とラロキシフェン群（２．４％）で大きかった（図３Ｂ）。ベースラインから２４ヶ月目の股関節ＢＭＤにおける絶対的変化は、積極的な治療なしの群に対してテリパラチド群で大きく（治療群の差、０．０１４；９５％ＣＩ、０．００５－０．０２２；ｐ＝０．００１）、積極的な治療なしの群に対してラロキシフェン群で有意に大きかった（治療群の差、０．０１３；９５％ＣＩ、０．００３－０．０２３；ｐ＝０．０１２；図３Ｂ）；テリパラチド群とラロキシフェン群の差は統計学的に有意ではなかった（治療群の差、０．００１；９５％ＣＩ、－０．００７から０．００９；ｐ＝０．８４９）。股関節ＢＭＤの値は、テリパラチド群とラロキシフェン群では１２ヶ月から２４ヶ月で有意に増加したが、積極的な治療なしの群では有意な変化はなかった（表２）。 大腿骨頚部ＢＭＤは、３つすべての治療群でベースラインから１８ヶ月目と２４ヶ月目に有意に増加したが、ベースラインから２４ヶ月目のパーセント変化は、テリパラチド群（３．５％）とラロキシフェン群（３．１％）で、積極的な治療なしの群より大きかった（１．３％；図３Ｃ）。ベースラインから２４ヶ月目の大腿骨頚部ＢＭＤにおける絶対的変化は、積極的な治療なしの群に対してテリパラチド群で（治療群の差、０．０１４；９５％ＣＩ、０．００５－０．０２３；ｐ＝０．００２）、積極的な治療なしの群に対してラロキシフェン群で有意に大きかったが（治療群の差、０．０１１；９５％ＣＩ、０．０００－０．０２２；ｐ＝０．０４４）、ラロキシフェン群に対してテリパラチド群は有意差がなかった（治療群の差、０．００３；９５％ＣＩ、-０．００６－０．０１２；ｐ＝０．５７７）。大腿骨頚部ＢＭＤの値は、３つすべての治療群で１２ヶ月から２４ヶ月で有意に増加したが、テリパラチド群における増加量は、積極的な治療なしの群において得られた増加量より有意に大きかった（表２）。」 （７２９頁右欄１０行～７３０頁右欄７行） 甲１９－カ 「臨床的脆弱性骨折 ２年の試験の間、サブスタディ１の評価可能な患者６３２名の内６４名（１０．１％）が、計７７の臨床的骨折を被り、内５６は脆弱性骨折と分類された（１５が椎体、４１が非椎体）。これらの骨折の内、１６がランダム割付後に発生した：テリパラチド群で１３（４．３％）（椎体４、前腕／手首３、下腿２、股関節１、その他３）、ラロキシフェン群で２（２．１％）（１が上腕骨、１が骨盤）、そして、治療薬なし群で１（１．０％）（下腿１）。グループ間の差は統計的に有意ではなかった。すべての評価可能なサブスタディ１の患者と、２年目にテリパラチド群にランダム割付された患者における、臨床的脆弱性骨折の縦断的な記述解析は、表３に示されている。」 （７３０頁右欄８～２０行） 甲１９－キ 「考察 本報告は、重症骨粗鬆症の閉経後女性において、テリパラチド一年間投与後の逐次的治療に対して３つの異なるアプローチ（骨形成、骨吸収抑制、そして、治療薬なし）の効果を直接比較した初めての無作為化コントロール試験である。本試験は、結果の変数として部分的ＢＭＤを用い、次の事を示すことにより治療効果の明確なヒエラルキーを確立するものである。（１）テリパラチドの２年目は腰椎と股関節いずれにおいても優位で漸進的なＢＭＤ増加を伴う。（２）テリパラチド投与一年の後に続くラロキシフェンによる治療は腰椎のＢＭＤ増加を維持し、股関節のＢＭＤをさらに増加する。（３）カルシウムとビタミンＤのみによる逐次的治療は、テリパラチドにより前もって増加した腰椎ＢＭＤを部分的に喪失することを伴う。」 （７３２頁右欄１行～７３３頁左欄４行） 甲１９－ク 「我々の試験は骨折に対する効果を評価するためにデザインされておらず、適切に評価する検出力もない。予測通り、試験期間中の臨床的脆弱性骨折の全数は少なく、ランダムに割り付けられた２年目の治療の群間比較は、３つの逐次的治療の相対的な骨折抑制効果に関して導かれるどの結論も許可されるものではない。しかしながら、時間と共に骨折発生率が徐々に減少することは（表３）、興味深い記述的な発見であるが、確認のためのさらなる試験を必要とするであろう。テリパラチドによる２年間の治療は一般に安全で、良好な忍容性を示した。２年目の間、テリパラチドに関連する可能性のある有害事象（高カルシウム血症と腎石症）は、他の治療群と同等の発生率であった。ラロキシフェンの有名な副作用である、筋痙攣、顔面潮紅、そして、不眠は、ラロキシフェン群において他の治療群よりも、有意に多くの女性から報告された。（７３３頁右欄４１行～５７行） 甲１９－ケ 「まとめると、２４ヶ月に渡るテリパラチドによる治療において、腰椎の一部と股関節のＢＭＤは漸進的に増加する。１２ヶ月のテリパラチド治療に続いて、ラロキシフェンで１２ヶ月治療するとき、股関節と大腿骨頚部のＢＭＤは漸進的に増加し、腰椎ＢＭＤは２年目の間安定に維持される。我々の結果は、初めて３群の直接比較を用い、テリパラチドによる骨形成治療の追加の一年が、骨吸収抑制剤（ラロキシフェン）への切り替えよりも優れていること、同様に、カルシウムとビタミンＤのみによるフォローアップ治療より勝ることを示すことにより、（ＢＭＤに関しての）治療効果のヒエラルキーを確立するものである。」 （７３４頁左欄４０行～５２行） 甲１９－コ 「 ［図：0001415605000012.jpg］ 」 （７３１頁図３Ａ） 甲１９－サ 「 ［図：0001415605000013.jpg］ 」 （７３１頁図３Ｂ） 甲１９－シ 「 「 ［図：0001415605000014.jpg］ 」 （７３１図３Ｃ） 甲１９－ス 「図３ ＥＵＲＯＦＯＲＳのサブスタディ１参加者におけるＢＭＤの変化。ベースラインから治療６、１２、１８、２４ヶ月後のＢＭＤ（ｇ／ｃｍ２）における絶対的変化（Ａ）が腰椎、（Ｂ）が股関節、および、（Ｃ）が大腿骨頸部（最大の解析対象集団）。棒グラフの頂点にある数字はベースラインからのＢＭＤ変化率。」 （７３１頁図３Ｃの説明） 甲１９－セ 「 ［図：0001415605000015.jpg］ 表２．治療２４ヶ月目におけるランダム割り付け（１２ヶ月目）からのＢＭＤの変化」 （７３２頁表２） 甲１９－ソ 「 ［図：0001415605000016.jpg］ 表３ すべてのランダム割り付けされた集団と、治療群１（テリパラチドを２年間継続）における、６ヶ月毎の臨床的脆弱性骨折 ＊これらの数値はラロキシフェン治療群で生じた２の脆弱性骨折と、治療薬なし群で生じた１の脆弱性骨折を含む。」 （７３２頁表３） ７ 甲２０ 甲２０－ア 「要旨：骨吸収抑制剤（ＡＲ）の前治療は、テリパラチドヘの反応に影響を及ぼす可能性がある。我々は、２４ヶ月間、テリパラチド投与を受けた骨粗鬆症の閉経後女性５０３名のサブグループにおいて、ＢＭＤの反応と安全性を調査した。患者はＡＲの前治療に基づいて、３群に分類された：治療経験なし（ｎ＝８４）；前治療があり、治療反応が不十分であったエビデンスなし（ｎ＝１３４）；前治療があり、ＡＲ投与に対して不十分な反応を示した（ｎ＝２８５）、不十分な反応については、治療中に、骨折、持続的に低いＢＭＤ、及び／または、明らかなＢＭＤの喪失の発生により、あらかじめ定義された。ベースラインからのＢＭＤの変化は混合モデルの反復測定を用いて解析した。腰椎ＢＭＤは３群すべてで、ベースラインから６、１２、１８、２４ヶ月目に、有意に増加した。２４ヶ月にわたる腰椎ＢＭＤの平均の増加は、治療経験なし（治療ナイーブ）群（０．０９５ｇ／ｃｍ２；１３．１％）において、ＡＲ前治療あり群（０．０７４ｇ／ｃｍ２；１０．２％；ｐ＜０．００５）と不十分なＡＲ反応患者（０．０７１ｇ／ｃｍ２；９．８％；ｐ＜０．００１）よりも、大きかった。股関節ＢＭＤは、同様の増加であり、それぞれ、３．８％、２．３％及び２．３％であった。不十分なＡＲ反応患者における股関節ＢＭＤの早期の低下は、投与１８ヶ月後までには逆転した。１８ヶ月目と２４ヶ月目の間におけるＢＭＤの増加は、大きく有意なものであった。吐き気（１３．３％）と関節痛（１１．７％）は最も頻回に報告された有害事象であった。無症候性の高カルシウム血症は患者の５．０％で報告があった。２４ヶ月のテリパラチド治療は、ＡＲの使用歴がある患者およびない患者において、ＢＭＤの有意な増加に関与する。ＡＲ前治療はテリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。安全性は、現在処方されている添付文書と一致するものであった。」 （１５９１頁要旨部分） 甲２０－イ 「序論 遺伝子組み換えヒトＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド）の連日の皮下注射による治療は、骨代謝速度、小柱骨の結合性、皮質骨厚を増加することにより新しい骨形成を導く。テリパラチドは骨の生体力学的特徴を改善し、骨粗鬆症の閉経後女性における椎体及び非椎体脆弱性骨折の割合を減少させる。 テリパラチドは通常、骨折のリスクの高い重症骨粗鬆症の閉経後女性と男性の治療として用いられる。テリパラチドはまた、骨粗鬆症治療用の他の薬剤、特にビスホスホネートに反応しなかったか、忍容性のなかった患者の代替治療でもある。故に、テリパラチドを投与されている多くの患者が、以前に骨吸収抑制剤（ＡＲ）を投与されたことがある。 重要な医学的疑問は、ＡＲの前治療がテリパラチドに対する骨形成反応を変化させるかどうかである。卵巣切除ラットでは、アレンドロン酸（アレンドロネート）、エストロゲン、又はラロキシフェンに前もって長期間暴露されているにも関わらず、テリパラチドは新たに骨形成を導いた。しかしながら、いくつかの臨床試験で、ＡＲ、特にビスホスホネートによる前治療が、テリパラチドの骨形成効果に影響する可能性があることを示唆している。Ｋらは、平均２８ヶ月間のアレンドロン酸（アレンドロネート）による連日の前治療が、腰椎のテリパラチドに対するＢＭＤの早期の反応遅延と、股関節のＢＭＤにおける早期の一時的減少を伴った事を報告した。しかしながら、エストロゲンまたはラロキシフェンを以前に服用したこと、または同時に服用したことによって、テリパラチドが導く腰椎または股関節ＢＭＤの増加が減じることはなかった。 Ｆｏｒｓｔｅｏの欧州試験（ＥＵＲＯＦＯＲＳ）は、１年間のテリパラチド治療後、種々の逐次的治療レジメン（テリパラチドを含む）を調査するためにデザインされた、骨粗鬆症と確定診断された閉経後女性における、２年間の前向き無作為化試験であった。全患者は一年目の間、テリパラチドを投与され、一部が２年目の間テリパラチド投与を継続した。これらの前もって定めた解析は、２年間の連日テリパラチド投与を受けた患者に限定されている。加えて、我々は、１８ヶ月と２４ヶ月の治療の間で、何らかの違いが存在するかどうか解析を行った。我々は、ＡＲ前治療のない女性（治療経験なし（ナイーブ）群）、ＡＲで前もって治療されていた女性（ＡＲ前治療あり群）、そして、ＡＲ前治療に対して不十分な反応であった女性（不十分なＡＲ反応患者群）における、２４ヶ月のテリパラチド連日投与に対するＢＭＤ反応を比較する、サブグループ解析も行った。ＡＲ前治療に対する不十分な反応の基準は、治療ガイドラインにおいて最も受け入れられている基準に従って、あらかじめ定義した（すなわち、長期の治療期間で脆弱性骨折が発生した、及び／または治療前のベースラインレベルを下回るＢＭＤにおける有意な減少）。」 （１５９１頁左欄１行～１５９２頁左欄２９行） 甲２０－ウ 「材料と方法 試験設計 ＥＵＲＯＦＯＲＳは、骨粗鬆症と確定診断された閉経後女性８６８名の、２年間の前向きコントロール無作為化非盲検臨床試験であった。試験は、２つのサブスタディ（１と２）と、２つの治療フェーズからなり、欧州の１０カ国の９５施設で行われた。患者の組み入れ適格性を判断する１ヶ月のスクリーニング期間後、両方のサブスタディの全患者は、治療一年目の間、テリパラチド（２０μｇ／日）を一日一回自己注射で皮下投与された。１２ヶ月目、サブスタディ１の患者は、テリパラチド群（２０μｇ／日）、ラロキシフェン群（６０ｍｇ／日）、あるいは積極的なＡＲ治療なし（治療ナイーブ）の群にランダムに割り付けられた（３：１：１）。サブスタディ２は、もっぱら不十分なＡＲ反応の患者（以下に定義する）のみを含み、試験を通してランダム割付されることなく、非盲検でテリパラチドを継続するオプションが与えられた。すべての患者は、試験を通して、カルシウム（５００ｍｇ／日）とビタミンＤ（４００－８００ＩＵ／日）を補充投与された。これらの解析は、２４ヶ月間連日テリパラチド注射を受けた患者からのデ－タを用いて行われた（すなわち、サブスタディ１でテリパラチド群にランダム割付された患者と、サブスタディ２の全患者は合わせられた）。 ・・・ 患者 参加者は、閉経後少なくとも２年であり、腰椎、股関節または大腿骨頚部のＢＭＤのＴスコアが－２．５以下であり、試験参加前の３年以内に少なくとも椎体又は非椎体の脆弱性骨折と１回以上診断された、５５歳以上の歩行可能な女性であった。研究者の見解で、伴った外傷が、正常な骨であれば骨折は起こらなかったであろうという場合、骨折は、脆弱性骨折として定義した。加えて、参加者は、血清中のＰＴＨ、全アルカリホスファターゼ（トータルＡＬＰ）、全カルシウムのベースラインのレベルが正常であり、骨粗鬆症以外の重症または慢性的に障害を持っていない必要があった。腰椎Ｌ２－Ｌ４のうち少なくとも２つがＢＭＤの評価が可能でなくてはならなかった。 次の女性は除外された。閉経後骨粗鬆症の他に代謝性骨疾患の既往がある場合；骨格領域への放射線療法；明らかな腎または肝機能の障害；乳癌、子宮癌、その他エストロゲン依存性の癌；過去５年以内に何か他の癌；血栓塞栓性の疾患；重度の閉経後の主観的症状や愁訴；過去１２ヶ月以内にコルチコステロイドの薬学的用量による全身治療；過去１２ヶ月以内にフッ素化合物による全身の治療的な使用；過去６ヶ月以内に何か他の骨形成治療薬の使用。あらゆるＡＲ（ビスホスホネート、ラロキシフェン、エストロゲンとエスロトロゲン／プログスチン療法、カルシトニン、ビタミンＤ類似体）の前使用は、単剤も併用も、制限やウォッシュアウト期間なしで許可されたが、これらの薬剤はベースライン時点では中止しなければならなかった。各患者の医学的既往と薬剤使用の詳細は、投与量、前のＡＲの開始日と中止日、ＢＭＤ評価歴の結果、正確な骨折歴を含めて、記録された。 患者は、試験組み入れ前のＡＲ治療に基づき、３群に振り分けられた：（１群）治療経験がない（治療ナイーブ、すなわち、試験組み入れ前に何の骨粗鬆症治療も受けたことがない）（２群）骨吸収抑制剤による前治療がある（ＡＲ前治療あり）（３群）臨床的に不十分な結果となったＡＲ前治療がある（不十分なＡＲ反応患者）。次の基準の内１つ以上に当てはまる女性は、不十分なＡＲ反応患者として分類された：（１）先に少なくとも１２ヶ月間のＡＲ治療の処方があったにもかかわらず、１つ以上の新規椎体または非椎体の脆弱性骨折が生じた；（２）少なくとも２４ヶ月間のＡＲ前治療歴の後、腰椎、股関節または大腿骨頚部ＢＭＤのＴスコアが－３．０以下であった；および／または（３）前述の２４ヶ月間に、ＡＲ治療薬の継続的な処方歴があったにもかかわらず、測定した骨部位のいずれか一つのＢＭＤにおいて、２年間で３．５％を超える減少があった。以前ＡＲ治療を受けており、これらの基準のいずれにも当てはまらない、他の全女性は、２つめの群（ＡＲ治療歴あり）に割り付けられた。」 （１５９２頁左欄３０行～右欄５３行） 甲２０－エ 「ベースラインからのＢＭＤ変化 腰椎ＢＭＤは、テリパラチド投与患者の各サブグループにおいて、すべてのフォローアップ時点で、ＡＲ前治療に関わらず、ベースラインから有意に増加した（図２Ａ）。テリパラチド投与患者のすべての群において、ベースラインから２４ヶ月後までの腰椎の％変化は、平均１０．５％であった。ベースラインからの腰椎ＢＭＤの絶対的変化量（平均±ＳＥ）は、ＡＲ前治療あり（０．０７４±０．００４ｇ／ｃｍ２；１０．２％；ｐ＝０．００３）と、不十分なＡＲ反応患者（０．０７１±０．００３ｇ／ｃｍ２；９．８％；ｐ＜０．００１）のサブグループよりも、治療経験なし（治療ナイーブ）のサブグループ（０．０９５±０．００６ｇ/ｃｍ２；１３．１％）で、有意に大きかった（図２Ａ；表３）。 ２４ヶ月時点で、股関節ＢＭＤは患者のすべての３つのサブグループにおいて、ベースラインから有意に増加した（図２Ｂ）；平均±ＳＥ変化は、治療経験なしサブグループにおいて、不十分なＡＲ反応患者サブグループと比較して、有意に大きかった（０．０２６±０．００４対０．０１６±０．００２ｇ／ｃｍ２；ｐ＜０．０５）。股関節ＢＭＤのベースラインから２４ヶ月後の変化率は、テリパラチドを投与されたすべての患者で２．６％であり、治療経験なし、ＡＲ前治療あり、不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては、それぞれ、３．８％、２．３％及び２．３％であった（図２Ｂ）。不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいて、テリパラチド治療の最初の６ヶ月間に、股関節ＢＭＤは有意に減少したが、この減少は１８ヶ月後までに逆転した：ＢＭＤのベースラインからの変化（平均±ＳＥ）は、６ヶ月、１２ヶ月時点で、それぞれ、－０．００９±０．００２ｇ／ｃｍ２（－１．３％）、－０．００２±０．００２ｇ／ｃｍ２（－０．３％）であった（表３）。同様に、不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいて、治療６ヶ月後、大腿骨頚部ＢＭＤは減少した（表３）。大腿骨頚部ＢＭＤの、治療経験なしと不十分なＡＲ反応患者のサブグループの差は、１２ヶ月後なお有意であった（それぞれ、０．０１４±０．００４ｇ／ｃｍ２；＋２．２％対０．００１±０．００２ｇ／ｃｍ２；＋０．１％；ｐ＝０．００８）。しかしながら、２４ヶ月後、大腿骨頚部ＢＭＤは患者のすべての３つのサブグループにおいて、ベースラインから優に増加し（図２Ｃ）、変化の平均はこれら３つ前治療に関するサブグループを通して、有意差がなかった。大腿骨頚部ＢＭＤのベースラインから２４ヶ月後の変化率は平均で、テリパラチドを投与されたすべての患者で３．９％であり、治療経験なし、ＡＲ前治療あり、不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては、それぞれ、４．８％、３．４％及び３．９％であった（図２Ｃ）。 腰椎、股関節、大腿骨頚部のＢＭＤ値の比較は、全グループの患者において、連日テリパラチド投与を受けた１８ヶ月目と２４ヶ月目で統計学的に有意な増加を示した（表３）。２つのＡＲ前治療グループでは、股関節と大腿骨頚部のＢＭＤにおける２４ヶ月の増加が、治療１８ヶ月後に見られたものと比べて、おおよそ２倍であった（表３）。」 （１５９５頁左欄８行～５７行） 甲２０－オ 「考察 本試験の結果は、骨粗鬆症で最近脆弱性骨折のあった閉経後女性において、２４ヶ月のテリパラチドの治療が、ＡＲ治療の有無にかかわらず、ＢＭＤの有意な増加を伴うことを示した。ＢＭＤの増加は、過去に治療を経験していない患者で、最も大きかった。不十分なＡＲ反応患者群における、股関節と大腿骨頚部のＢＭＤの一時的な減少は、連日のテリパラチド治療１８ヶ月後と２４ヶ月後に逆転し、最後の６ヶ月間に最もＢＭＤが増加した。 テリパラチドの枢要な登録試験（骨折予防試験[ＦＰＴ]）で計画されていた期間は３６ヶ月であった・・・平均１８±５ヶ月のテリパラチドの曝露期間という結果になり、ＦＰＴの集団における参加者の１％未満が２４ヶ月目の受診に到達した。ＦＰＴが終了して以来、ＥＵＲＯＦＯＲＳは、１８ヶ月を超えるテリパラチド（２０μｇ／日）による治療を調査した初めて完遂された試験である。ゆえに、重要な回答すべき研究の疑問は、３つすべての部位において、２４ヶ月時点のＢＭＤが、１８ヶ月時点よりも統計学的に有意に高かったかどうかである。この２つの時点の間におけるＢＭＤの絶対的な増加は、ＡＲ前治療を受けた患者群の股関節において特に著しく、１８ヶ月と２４ヶ月の間で、ＢＭＤの平均増加量は倍となった。股関節ＢＭＤが、最初の１２ヶ月間より、治療期間の１２から２４ヶ月の間において、より顕著であったという発見は、アレンドロン酸（アレンドロネート）により治療された後、合成ｈＰＴＨ（１－３４）４０μｇを連日投与された骨粗鬆症男性の試験において、Ｌらにより既に報告されている。」 （１５９７頁左欄１０行～１５９８頁左欄１３行） 甲２０－カ 「結論として、２４ヶ月間のテリパラチド治療は、ＡＲの前治療がある患者とない患者において、腰椎、股関節、大腿骨頚部のＢＭＤにおける有意な増加を伴う。ＡＲ前治療は、テリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。２４ヶ月間の連日のテリパラチド治療は１８ヶ月間の治療と比較して、ＢＭＤを有意に大きく増加させる結果となり、１８ヶ月間の治療である既報の試験と一致する患者の安全性プロファイルであった。さらなる研究により、ＡＲ前治療の後に観察されたＢＭＤ変化が、テリパラチドの骨折抑制効果に影響するかどうか明らかにするべきである。」 （１５９８頁右欄４５行～５６行） ８ 甲３０ 甲３０－ア 「骨粗鬆症は、骨量の減少と骨質の劣化により骨強度が悪化して骨折のリスクが増加しやすいことが特徴的な骨疾患と定義される。・・・骨折は椎体、前腕骨遠位部、大腿骨頸部、上腕骨近位部、肋骨などの部位で生じやすい。・・・一方、最も頻度の高い骨折は椎体骨折であり、わが国では７０歳代前半の２５％、そして８０歳以上の４３％が椎体骨折を有しているという。しかも７０歳以降では、その半数以上は複数個の骨折を有している。この骨折の特徴は、２／３以上は無症状であること、そして次々と周囲椎体の骨折連鎖を引き起こすことである。」 （１３頁左欄１行～２６行） 甲３０－イ 「治療前後での骨折判定はどのように行うべきか ・・・ 既存骨折は、既存骨折のない症例に比して新たな骨折発生リスクが高いことから、既存骨折の有無別に分けて、それぞれにおいて、治療前後で新規骨折の発生を判定し、比較することが適切であろう。椎体骨折、非椎体骨折別に発生率への治療効果を評価する。」 （６０頁右欄４行～１５行） ９ 甲３１ 甲３１－ア 「３．骨粗鬆症用薬の臨床評価法 （１）骨強度の測定、骨折頻度の判定 ・・・ また、治療期間中に新規の骨折を起こした場合と、既存の骨折部位の変形の程度が増悪した場合とを、それぞれ区別して評価することも必要である。」 （５頁１６行～３４行） １０ 甲３２の１ 甲３２の１－ア 「以下の表で、半定量視覚評価グレードと椎体の高さ変化との関係を概説する。 ［図：0001415605000017.jpg］ ・・・ 注釈：エントリー基準にベースラインにおける１つの中等度（グレード２）または２つの軽度（グレード１）の非侵襲性椎体骨折、および少なくとも７つの評価可能な非骨折椎体（すなわち、グレード０）の存在が含まれることを想起することで分析方法論を要約することは有用である。新しい椎体骨折の基準を満たすためには、ベースライン時のグレード０からエンドポイント時のグレード１、２、または３に（少なくとも１つの椎体の）骨折状態が変化することが必要である。新しい中程度または重度の骨折（グレード０からグレード２または３への変化）を有する患者の人数および割合をそれぞれ分析した。グレード１から２、１から３、または２から３のような変化では増悪骨折と定義される・・・。」 （６２頁４行～下から１４行） １１ 甲３６ 甲３６－ア 「４．副甲状腺ホルモン 委員会は、ウシ副甲状腺ホルモンをヒトに投与する用途があることを記載した１９番目の報告書中の要望事項に応じて収集された情報について述べた。・・・部分的に精製されたウシ副甲状腺ホルモンをある量準備し、共同アッセイを行った。製品は最近使用されているホルモンのバイオアッセイの方法のための国際参照品として適切であり、十分に安定という結果が示された。委員会は、それゆえ、その成分をバイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモンの国際参照品として定めた。 この製品（従来、ナンバー６７／３４２でコード化）は、すでにある国の局方品の効力とおおよそ数値的に同等の効力が割り当てられた製品として広く使用され、このことは受け入れられていた。これに基づいて、委員会は、バイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモンの国際単位を、国際参照品０．０２７６５ｍｇが示す活性として定義した。 この成分は特定のバイオアッセイ（例えば、腎アデニルシクラーゼアッセイ、ニワトリ静注高カルシウム血症アッセイ）において異常な結果をもたらすことが明らかとなったため、委員会は、国際参照品として適切に校正された、より高純度の有効な参照製品をそのようなアッセイで使用するように推奨した。」 （９頁３３行～１０頁２０行） １２ 甲３７ 甲３７－ア 「２７．バイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモン 委員会は１９７４年に規定したバイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモンの国際参照品は、特定のｉｎ ｖｉｔｒｏバイオアッセイ系での使用に不適切となる不純物を含むことが示されてきたこと（ＷＨＯ／ＢＳ８１．１３１５）を述べた。」 （２８頁２６行～３０行） 甲３７－イ 「委員会は、また、国際参照品をｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ両方のバイオアッセイに適しており、かつ、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏのバイオアッセイに適切な量で供給される製品に置換されるべきである、そしてその製品には大きく異なる量の材料が必要となる、と述べた。委員会は、この目的を達成するためウシの副甲状腺を十分な数得るには非常に費用が高く、様々な機関からサポートまたは協力を求める必要があろうと認識している。 委員会は、ロンドンの国立生物学的製剤研究所に、そのようなウシの副甲状腺を得て、それらから高度に精製されたウシ副甲状腺ホルモンを調製することを試みるように要求した。」 （２８頁３０行～２９頁６行） １３ 甲３８ 甲３８－ア 「３１．ｉｎ ｖｉｔｒｏバイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモン ・・・ 委員会は、８２／６３２でコード化されたアンプルの研究対象の製品をｉｎ ｖｉｔｒｏバイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモンの国際標準品と定め、共同研究の参加者間の同意により、国立生物学的製剤研究所が国際単位を定義することを認めた。」 （２５頁下から４行～２６頁９行） １４ 甲４０ 甲４０－ア 「腎皮質アデニルシクラーゼをｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化するＰＴＨの能力は、正確で信頼できるバイオアッセイの基礎を築いた。しかしながら、我々やその他によって、ある種の動物由来、特にラット由来の腎皮質細胞膜によりｉｎ ｖｉｔｒｏでウシＰＴＨが急速に分解されることが示されている。ゆえに、この論文で我々が報告したヒトとウシのＰＴＨにおける生物活性の差は、我々が使用した３種のアデニルシクラーゼ調製物による、ホルモンの分解および／または不活化における差に一因がある。」 （４３３頁右欄６行～４３４頁右欄１０行） 甲４０－イ 「我々の結果は、ｈＰＴＨの生物活性を評価するためには、ラットの腎皮質細胞膜以外のアッセイ系を用いる必要があることを強調する。」 （４２９頁要旨欄の右欄７行～１０行） 甲４０－ウ 「ラットアデニルシクラーゼはヒトとウシのＰＴＨの生物活性を評価するのにもっとも頻繁に使用されてきたが、我々の結果は酵素も他の種を使用する必要があることを表す。」 （４３２頁左欄下から１０行～下から５行） １５ 甲４１ 甲４１－ア 「腎についてはＢｏｔｔｉらがウシおよびラット皮質膜分画にＰＴＨからＮ端断片とＣ端断片を生成する分解活性が存在することを見い出し、生成されるＣ端断片のＮ末端アミノ酸の位置を（表１）のごとく決定した。」 （３１頁右欄７行～１２行） 甲４１－イ 「３．ＰＴＨ（１－３４）の分解機序 ＰＴＨ（１－３４）は代表的な活性型ＰＴＨ断片であり、その分解機序についてはＦｕｊｉｔａらのヒトＰＴＨ（１－３４）とラット腎を用いた検討が詳しい。それによると・・・Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅによる切断が起こることが示されている（図４）。」 （３３頁左欄２行～１２行） １６ 甲４４ 甲４４－ア 「ＮＯＴＥ：ＧＦＲマーカー物質腎から尿中に排泄されやすい物質であれば、腎動脈から血液を糸球体で濾過して原尿を作り出す能力をクリアランス試験によって定量的に評価できる。そのためＧＦＲを評価するマーカーとして、○１血漿蛋白と結合せず、○２糸球体基底膜を自由に通過し、○３尿細管で再吸収、分泌を受けず合成や分解もされない物質（イヌリン）が利用される。全身クリアランスが腎クリアランスに相当する物質で、さらに臨床的有用性・簡便さから、○４一定速度で常に産生される内因性物質で、○５測定が簡単な物質が望ましいため、臨床ではクレアチニンが用いられる。」（審決注：○の後ろにアラビア数字は、丸囲いの数字を表す。）」 （４４頁） 甲４４－イ 「Ｑ－４ では、腎機能の低下によってどのように薬物の投与設計を行えばよいのでしょうか？ Ａ 腎不全では、水溶性薬物や水溶性の代謝物が蓄積しますので、腎機能に応じた適切な減量が必要になります。一般的に、薬物の腎クリアランスの変化はクレアチニンクリアランスＣＬＣｒの変化に比例することが認められています。このことは前述のように糸球体濾過値ＧＦＲが糸球体だけでなく腎臓全体の機能を表すことを意味しています。このことを利用したＧｌｕｓｔｉ ａｎｄ Ｈａｙｔｏｎ法によって（１）消失半減期ｔ２／１の延長の程度（あるいは消失速度定数Ｋｅｌの低下の程度）によって投与間隔を設定することができます。あるいは（２）当該薬物の腎排泄の寄与率（薬物の尿中未変化体排泄率、あるいは総クリアランスにおける腎クリアランスの割合）と患者の腎機能（ＣＬＣｒ）から腎障害の程度に応じた至適投与量、あるいは至適投与間隔の設定をすることができます。」 （６８頁） １７ 甲５７ 甲５７－ア 「ＧＨＡＣ試験（１２／９６から１２／９８） デザイン ＧＨＡＣ試験は、テリパラチド（ＰＴＨ）が閉経後女性の新規椎体骨折の発生率（主要エンドポイント）を減少することを示すためにデザインされた第III相、多施設、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験である。 本試験は以下の４段階から構成されるように計画された。 １．Ｃａ（～１０００ｍｇ／日）とビタミンＤ（４００～１２００ＩＵ／日）を２週から６か月まで投与 ２．ＣａとビタミンＤ投与に、プラセボを２週間注射 ３．ＣａとビタミンＤ投与に、無作為化された注射治療を３年間 ４．約２年間までの３段階目の任意の延長 本試験は２３か月後に治験依頼者によって中止され、薬剤投与期間の中央値は約１９か月であった。いずれの患者も３段階目が完了しなかった。 本試験の組み入れ基準は以下を含むものであった： ・３０～８５歳の閉経後女性である ・中等度の非外傷性椎体骨折を１つ以上または軽度の非外傷性椎体骨折を２つ以上有する ・７つ以上の評価可能な骨折していない椎体を有する プロトコルにおける、主要および副次目的を以下に記載する。 主要目的 ・プラセボと比較してＰＴＨによる新規椎体骨折患者の割合の減少を示す。（このプロトコルは、ＰＴＨ群（２０μｇおよび４０μｇ）の組合せと各群について、別々にプラセボとの比較を示すことを意味する。）」 （５頁１行～２２行） 甲５７－イ 「プロトコルに定義されていない追加の効果測定 ・・・ 本件評価者は治験依頼者に増悪骨折についてデータを求めた。プロトコルは、既存の骨折がベースラインとエンドポイントで評価されると示しているが（これを説明するプロトコルの抜粋は２０ページの上部を参照）、分析されていない。新規および増悪骨折患者の割合が他の骨粗鬆症治療薬について分析されており、それがこの申請に利用可能であったため、本件の評価者はこのエンドポイントの結果を求め、ここに提示した。」 （１８頁１行～末行） 甲５７－ウ 「新規椎体骨折および増悪椎体骨折 本試験では、新規および増悪椎体骨折はあらかじめ指定されたエンドポイントではなかったが、このセクションに記載されている他の変数と同様に、この変数についてもデータが収集された。この結果が他の骨粗鬆症薬で報告されてきたため、本件評価者はこれを検討することに決めた。 治験依頼者は表１６に示す結果を提示した。「増悪骨折のみ」について、薬剤治療群は、有意に異なる。「新規及び増悪骨折」について、それぞれのＰＴＨの用量はプラセボ群とは有意に異なる（ｐ＜０．０１、ピアソンのカイ二乗検定）。 ［図：0001415605000018.jpg］ 」 （２１頁１３行～２４行） １８ 甲６２ 甲６２－ア 「方法：この試験は、閉経後骨粗鬆症女性に平均１８か月間テリパラチド（２０または４０μｇ）を１日１回投与した無作為化プラセボ対照試験、骨折抑制試験（ＦＰＴ）のフォローアップ試験である。ＦＰＴ終了時に残っていた女性の９０％以上がフォローアップ試験を継続した（ｎ＝１２６２）」 （２０２４頁要旨欄６行～１２行） 甲６２－イ 「 ［図：0001415605000019.jpg］ 図３ テリパラチド（遺伝子組換えヒト副甲状腺ホルモン）治療中および治療後の腰椎の骨密度（ＢＭＤ）変化。・・・骨粗鬆症治療薬を全く使用しなかった女性（Ｃ）。 ＥＰは骨折抑制試験の終了時点を示す。アスタリスクはＰ＜．００１、エラーバーは標準偏差を表す」 （２０２８頁図３Ｃ） １９ 甲６３ 「合成副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ１－３４；ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）を平均２０カ月間毎日注射すると、骨量が増し骨折が減少する。」 （３２６頁） 第８ 乙号証の記載事項 以下の乙号証には、それぞれ以下の事項が記載されている。 英語の乙号証については、日本語訳文を記載する。 なお文中に挿入されている参照文献番号については、特に必要のない限り省略して記載する。 １ 乙１ 乙１－ア 「ｄ．活性測定 ｉ）バイオアッセイ １）ｉｎ ｖｉｔｒｏ法：一般にｉｎ ｖｉｖｏによる測定法より感度、再現性が高い。 （１）ラットアデニルシクラーゼ法２）３）：ＰＴＨによるラットの腎皮質のアデニルシクラーゼの活性化を３２Ｐで標識したＡＴＰを用いて測定。」 （１３４９頁右欄１行～７行） 乙１－イ 「１）・・・ ２）Ｒ．Ｍａｒｃｕｓ、Ｇ．Ｄ．Ａｕｒｂａｃｈ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、８５、８０１（１９６９） ３）・・・」 （１３４９頁下欄の引用文献の箇所） ２ 乙１２ 乙１２－ア 「３）後期第ＩＩ相試験・・・ 日本人退行期骨粗鬆症患者４７・・・を対象に、本剤の至適用量を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された。 用法・用量は、本剤５０、１００又は２００単位を週１回皮下投与とされた。投与期間は４８週とされた。 総投与症例２２０例（５０単位／週群７３例、１００単位／週群７５例、２００単位／週群７２例）全例が安全性解析対象集団とされた。・・・４１例を除外した・・・ ・・・骨密度評価例数は、５０単位／週群３９例、１００単位／週群３８例、２００単位／週群３８例とされている。 開始時及び４８週時に全椎体が計測できた症例について、治験期間中に新たに発生した椎体骨折数は、５０単位／週群の２／６２例（３．２％）で３個、１００単位／週群の４／６０例（６．７％）で５個、２００単位／週群では０／４８（０％）であった。」 （６４頁１１行～３４行） 乙１２－イ 「４７ 主な選択基準：厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」で４点（ほぼ確実）以上の患者（合計５点以上：確実、合計４点：ほぼ確実、合計３点：疑いあり、合計２点以下：否定的・・・）」 （６２頁下から４行～最下行） ３ 乙１３ 乙１３－ア 「 ［図：0001415605000020.jpg］ 」 （８１頁表２） ４ 乙１５の２ 乙１５の２－ア 「 ［図：0001415605000021.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書） 乙１５の２－イ 「 ［図：0001415605000022.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の表紙） 乙１５の２－ウ 「 ［図：0001415605000023.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の緒言） 乙１５の２－エ 「 ［図：0001415605000024.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の目次及び１） 乙１５の２－オ 「 ［図：0001415605000025.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の２～３） 乙１５の２－カ 「 ［図：0001415605000026.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の１８～１９） 乙１５の２－キ 「 ［図：0001415605000027.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の２０頁～２１頁） ５ 乙１５の４ 乙１５の４－ア 「ヒトＰＴＨ（１－３４）は液相法で合成され、比活性が３，３００国際単位／ｍｇ（ウシＰＴＨ（６７／３４２ＷＨＯ）を標準品としインビトロ ラット腎皮質細胞膜アデニルシクラーゼ法による、東洋醸造株式会社（日本））であった。・・・」 （３４頁右欄４行～９行） ６ 乙１５の６ 乙１５の６－ア 「【００３０】 ・・・ ｈ－ＰＴＨ（１－３４）（比活性３，３００単位／ｍｇ※；酢酸テリパラチド；東洋醸造社製）・・・」 乙１５の６－イ 「【００３６】＊）酢酸テリパラチドの活性は、酢酸テリパラチド標準品を基準にしてラット腎皮質細胞膜を用いる生物学的測定法により測定し、酢酸テリパラチド単位で表示される。酢酸テリパラチド単位とは、上記に示した測定法によりウシ副甲状腺ホルモン（１－８４）の標準品（ＷＨＯより提供された２００国際単位／アンプル；ＷＨＯ６７／３４２）をもとにして酢酸テリパラチド標準品の相対活性をもとめたところ３３００単位／ｍｇであったことより、この酢酸テリパラチド標準品を３３００酢酸テリパラチド単位／ｍｇとして表したものである。」 乙１５の６－ウ 「【００３１】※ＰＴＨ活性測定法を以下に説明する。 （ア）ＰＴＨレセプターの調製 ＳＤ系雄ラット（体重２００～２５０ｇ）を断頭、放血し、開腹後、腎を摘出し、その表面被膜を取り除き、腎皮質部分を切り取り、氷冷する。以下の操作はできるだけ低温（０－４℃）下で行う。上記の腎皮質部分を０．２５Ｍシュクロースおよび１ｍＭ ＥＤＴＡ含有１０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）（以下Ａ液と称す）中に浸し、テフロンペッスルを用いたガラス外套管で腎皮質をその湿重（ｇ）の３倍容量（ｍｌ）のＡ液を加えてホモゲナイズする。このホモジネートを１５０×Ｇ、１０分間遠心分離し、その上清をさらに２２００×Ｇ、１５分間遠心分離する。上清を捨て、沈殿物の上層の乳濁色の部分をＡ液に懸濁し、この懸濁液を２５０００×Ｇ、１５分間遠心分離により洗浄し、再び懸濁して容器に分注し、－７０℃で凍結して－２０℃で保存する。 【００３２】（イ）ＰＴＨとＰＴＨレセプターの反応 被検品を２μｇ／ｍｌと１０μｇ／ｍｌの濃度になるようにＡＴＰ－Ｍｇ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、ＫＣｌ６０ｍＭ、ＧＴＰ２０μＭ、イソブチルメチルキサンチン１ｍＭ、クレアチンホスフェート８ｍＭおよび牛血清アルブミン（ＢＳＡ）０．２％含有１００ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）（以下Ｂ液と称す）に溶かし、これを酢酸テリパラチド標準品＊についても行う。 【００３３】これら４つの溶液を５０μｌずつガラス試験管に分注し、各々８本ずつ用意する。試料は氷水中に保ち、ＡＴＰなど他の物質の分解を抑える。－２０℃に保存したＰＴＨレセプター調製品を室温で解凍し、Ａ液にあらかじめ溶かしておいたクレアチンキナーゼを加え、さらにＡ液でクレアチンキナーゼ０．１ｍｇ／ｍｌ、ＰＴＨレセプター調製品蛋白量１．４ｍｇ／ｍｌになるように調製し、氷冷中で保つ。上記の分注された試料溶液を３７℃の恒温槽に数分間つけた後に、上記のＰＴＨレセプタークレアチンキナーゼ液を５０μｌずつ加え、３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）１００μｌを加え、直ちに氷水中につけた後、速やかに試験管を沸騰水で１分間熱し、反応を停止させる。 【００３４】（ウ）生成Ｃ－ＡＴＰの測定 上記の反応停止試料を蒸留水で１０～３０倍に希釈し、２０００×Ｇ、１５分間の遠心分離により除蛋白を行う。その上清のＣ－ＡＴＰ量をＲＩＡキット（ヤマサ醤油社製）で測定する。 【００３５】（エ）ＰＴＨ力値の測定 Ｃ－ＡＴＰの測定値をＰＭ／ｍｇ ＰＴＨレセプター蛋白／分の単位に換算し、これを反応の値とし、標準品によって得られた値に対して被検品を平行線検定２×２点法を用いて検定する。」 ７ 乙１６ 乙１６－ア 「ヒトＰＴＨ（１－３４）は、東洋醸造株式会社により合成された。逆相ＨＰＬＣ分析でシングルピークを示し、ラットの腎皮質細胞膜アデニルシクラーゼ法［１７］を用いて測定した場合、３３００Ｕ／ｍｇの生物学的活性を示した。」 （１９４頁下から１４行～下から１２行） 乙１６－イ 「１７ Ｍａｒｃｕｓ Ｒ、Ａｕｒｂａｃｈ ＧＤ．Ｂｉｏａｓｓａｙ ｏｆｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｗｉｔｈ ａ ｓｔａｂｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｋｉｄｎｅｙ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９６９；８５：８０１－８１０」 （１９９頁下から１６行～下から１５行） ８ 乙５３ 乙５３－ア 「プラセボ群（ｎ＝４４８）においては、１４名の患者が新規ＳＱ３骨折を経験し、８名の患者が増悪ＳＱ３骨折を経験した。なお、この中には１新規ＳＱ３骨折と１増悪骨折を経験した患者が含まれる。２０μｇ／日テリパラチド投与群（ｎ＝４４４）においては、新規ＳＱ骨折を経験した患者はおらず、３名の患者が増悪ＳＱ３骨折を経験した。４０μｇ／日テリパラチド投与群（ｎ＝４３４）においては、３名の患者が新規ＳＱ３骨折を経験し、４名の患者が増悪ＳＱ３骨折を経験した。全般に、新規又は増悪ＳＱ３椎体骨折は２０μｇ／日テリパラチド投与群では３名（０．７％）、４０μｇ／日テリパラチド投与群では７名（１．６％）生じることと比較して、プラセボ群においては２１名（４．７％）も生じた（図３）。このように、プラセボと比較して、毎日テリパラチドを２０μｇ又は４０μｇ処置すると、新規又は増悪ＳＱ３椎体骨折になるリスクが、各々８６％（Ｐ＜０．００１）及び６６％（Ｐ＜０．００１）と有意に減少した（図３）。」 （４０３２頁左欄８行～２６行） 乙５３－イ 「 ［図：0001415605000028.jpg］ 」 図の下の説明部分の訳文：骨折抑制試験における、無作為に割り付けられた２０μｇ／日テリパラチド投与群（ＴＰＴＤ２０）、４０μｇ／日テリパラチド投与群（ＴＰＴＤ４０）もしくはプラセボ投与群（Ｐｌａｃｅｂｏ）の、新規もしくは増悪ＳＱ３骨折。ＲＲＲ＝骨折相対リスク減少 Ｐｅｒｃｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ：患者のパーセント」 （４０３２頁図３及び図の下の説明部分） 第９ 引用文献の記載事項 引用文献には、以下の事項が記載されている。 なお文中に挿入されている参照文献番号については、特に必要のない限り省略して記載する。 １ 引用文献１ 引用文献１－ア 「■副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ） ヒトＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド）皮下注射剤 骨形成促進薬としての効果が期待されているＰＴＨは、海外において大規模臨床試験が実施され、すでに米国をはじめとする多くの国で許可されている。 ・・・骨粗鬆症患者を対象とした大規模臨床試験では、２０μｇのヒトＰＴＨ（１－３４）の平均１８ヶ月にわたる連日自己皮下注射により、新規椎体骨折の発生を対照群の１４％から５％へと１／３近く低下させた。・・・以上の成績は、ヒトＰＴＨ（１－３４）の連日皮下投与により、顕著な骨折率の減少が１８ヶ月という短期間で得られることを示したものであり、骨形成の促進により、骨代謝回転が高まっても骨強度は増加することを臨床的に証明したものである。これらの成績をもとに、わが国でも、骨粗鬆症患者を対象としたヒトＰＴＨ（１－３４）の連日自己皮下注射による臨床試験が進行中である。一方、これまでに週１回の皮下注射製剤の効果も検討されており、その第ＩＩ相臨床試験の成績では、２００単位（約６０μｇ相当）週１回１年投与で、椎体骨密度を８．１％増加させることが示された。」 （９９頁右欄１行～２５行） ２ 引用文献２ 引用文献２－ア 「３）投与期間の上限・・・それまでに実施した臨床試験における投与期間を基に設定することとし、米国及び欧州では投与期間の上限を２４ヵ月間として承認されている。国内においては、ＧＨＤＢ試験での１８ヵ月間のデータより安全性が確認されることを前提に、投与期間の上限を１８ヵ月間として承認申請を行い、その後１８ヵ月時点のデータを提出した。なお、国内ＧＨＤＢ試験において２４ヵ月間投与の使用経験を得るため、投与期間を２４ヵ月間に延長して２００９年９月に終了した。」 （９６頁） 引用文献２－イ 「 ［図：0001415605000029.jpg］ 」 （９８頁表５０） 引用文献２－ウ 「 ［図：0001415605000030.jpg］ 」 （９８頁表５１） ３ 引用文献３ 引用文献３－ア 「骨粗鬆症と軽度または中等度の腎障害を有する閉経後女性におけるテリパラチド」 （５９頁、論文タイトル） 引用文献３－イ 「要旨 序論 骨粗鬆症と腎障害の両方は加齢に伴い罹患率が増加する。 方法 骨折予防試験（ＦｒａｃｔｕｒｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＴｒｉａｌ）のデータを用いて、骨粗鬆症と腎障害を有する閉経後女性におけるテリパラチド［ｒｈＰＴＨ（１－３４）］の安全性と有効性を調査した。患者は血清クレアチニン濃度が２．０ｍｇ／ｄｌ以下で、血清中副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度が正常である必要があり、プラセボまたはテリパラチド２０または４０ｍｃｇ／日の皮下投与を受ける群に無作為に割り付けられた。糸球体濾過率（ＧＦＲ）はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて推定した。患者はベースライン評価により、骨密度（ＢＭＤ）とＩ型プロコラーゲンのアミノ末端伸長ペプチド（ＰＩＮＰ）の解析においては、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）、軽度障害（ＧＦＲ５０－７９ｍｌ／分）、または中等度障害（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／分）の腎機能の定義を用い、骨折の解析においては、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）または障害あり（ＧＦＲ＜８０ｍｌ／分）の腎機能の定義を用いた。 結果と考察 腎機能が正常な患者と比較して、腎障害を有する患者は、高齢で、より身長が低く、体重が軽く、閉経後の期間が長く、また、ベースラインの腰椎及び大腿骨頚部のＢＭＤがより低かった。プラセボと比較して、テリパラチドは、ＰＩＮＰと腰椎及び大腿骨頚部のＢＭＤを各腎機能サブグループにおいて有意に増加させ、腎機能不全によりこれらの増加が変わるというエビデンスは示されなかった（各サブグループによる治療の交互作用ｐ＞０．０５）。同様に、正常または障害の腎機能を有する患者間で、テリパラチドの介入があった椎体及び非椎体骨折のリスク低下は同等であり、有意な差はなかった。治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は、正常、軽度障害、中等度障害の腎機能サブグループの治療の割り当てを通して一貫していた。テリパラチドによる平均ＧＦＲにおける変化は、ベースラインの腎機能によって影響を受けなかった（正常、軽度障害、中等度障害の腎機能サブグループにおいて、腎機能による治療の交互作用ｐ＞０．０５）。プラセボに対して、テリパラチド２０または４０ｍｃｇを投与されたすべての腎機能カテゴリーの患者は、投与後４－６時間の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌ（正常値の上限）を超える発生率は増加した；しかし、テリパラチド２０ｍｃｇ／日はいずれの腎機能カテゴリーにおいても、投与後４－６時間の血清カルシウムが１１ｍｇ／ｄｌを超える発生率を有意に増加させることはなかった。 テリパラチド治療は、尿酸値上昇の発生率の増加と関連があり、中等度腎障害患者、テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者において最も発生率が高かった。しかしながら、有害事象のデータからは、テリパラチドを投与された、正常、軽度、中等度の腎障害の患者において、痛風又は関節痛、あるいは腎石症イベントの発生率の増加を示唆されなかった。」 （５９頁左欄１行～右欄下から３行） 引用文献３－ウ 「緒言 骨粗鬆症は低骨量、減少した骨強度、そして骨の脆弱性の慢性疾患である。米国だけでおよそ一千万人が罹患している。骨粗鬆症と、腎障害は両方とも、罹患率が加齢とともに増加する。大規模の疫学調査においては、骨粗鬆症の女性の８５％が軽度から中等度の腎障害を有する。したがって、腎障害のある患者における骨粗鬆症治療薬の安全性と有効性に関する情報が必要とされている。 テリパラチドは閉経後骨粗鬆症女性において、腰椎と大腿骨頸部の骨密度（ＢＭＤ）を増加させ、椎体および非椎体骨折のリスクを低下させる。骨粗鬆症女性において腎障害が通常の共存症であることを前提として、今回の解析は、加齢による軽度［糸球体濾過率（ＧＦＲ）５０－７９ｍｌ／ｍｉｎ］または中等度（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／ｍｉｎ）の腎障害のある女性における、テリパラチドに対する有害事象の発生、ＢＭＤと骨折低下反応を調査した。」 （６０頁左欄１行～２０行） 引用文献３－エ 「方法 試験参加者 骨折予防試験（ＦｒａｃｔｕｒｅＰｒｅあり、観察期間の中央値は２１ヶ月間であった。」 （６０頁左欄２１行～同欄末行） 引用文献３－オ 「血清中のクレアチニン、投与後４－６時間後のカルシウム、及び、尿酸血清サンプルは、ベースラインと、１ヶ月目（ｎ＝１、４９２）、３ヶ月目（ｎ＝１、４９８）、６ヶ月目（ｎ＝１、５０１）、１２ヶ月目（ｎ＝１、３９７）、１８ヶ月目（ｎ＝１、１６１）において、投与後およそ４－６時間後に採集した。スクリーニング時点で２．０ｍｇ／ｄｌを超える血清クレアチニン濃度は除外基準とした。被験薬の最終投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌ（２．６５ｍｍｌｏ／ｌ、正常値の上限）を超える場合、同様に、いずれかの訪問時において、１１．０ｍｇ／ｄｌ（２．７５ｍｍｏｌ／ｌ）を超える場合は、報告された。血清尿酸濃度が、いずれかの訪問時において、８．３ｍｇ／ｄｌ（０．５０ｍｍｏｌ／ｌ、正常値の上限）を超える場合、同様に、９．０ｍｇ／ｄｌ（０．５４ｍｍｏｌ／ｌ）を超える場合は、いずれの訪問時においても報告された。 ［図：0001415605000031.jpg］ 糸球体濾過率 ＧＦＲはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて推定した： 腎機能は、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）、軽度障害（ＧＦＲ５０－７９ｍｌ／分）、中等度障害（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／分）、または重度障害（ＧＦＲ＜３０ｍｌ／分）と分類した。」 （６１頁左欄２７行～右欄２行） 引用文献３－カ 「統計解析 （中略） 各治療群における、ベースラインの腎機能状態が骨折リスクに及ぼす影響についても、モデルにおけるサプグループ（正常対腎機能障害）とロジスティック回帰を用いて評価した。イベントの数は限られていたため、骨折の解析においては、腎機能を正常（GFR>80ml/分）または障害あり（GFR<80ml/分）として定義した。重度腎機能障害（GFR<30ml/分）の女性は、この解析には含まれていない。すべての試験集団において、骨折リスクの低下は2つの投与量で同等だったため、テリパラチド投与群のデータを合わせた。投与後4-6時間後の血清カルシウム濃度（>10.6mg/dl又は＞11.0mg/dl）と、血清尿酸濃度（>0.50mmol/l又は＞0.54mmol/l）の発生率のための、各腎機能サブグループにおける治療群の比較においては、フィシャーの正確確率検定を実施した。」 （６１頁右欄３行～４４行） 引用文献３－キ 「有害事象の発生 正常、軽度または中等度の腎機能障害患者における、治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は表３に示されている。治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は、正常、軽度障害、中等度障害のベースラインの腎機能障害カテゴリーにおける治療群を通して一貫していた。テリパラチドによる平均ＧＦＲにおける変化は、ベースラインの腎機能によって影響を受けなかった（正常、軽度障害、中等度障害の腎機能サブグループにおいて、腎機能による治療の交互作用ｐ＞０．０５；表４）。 被験薬による治療の間、高カルシウム血症（投与後４－６時間）又は高尿酸血症が少なくとも１回発生した率へ及ぼす腎機能障害の影響は、表５に示されている。正常範囲（血清中のカルシウムと尿酸、それぞれ１０．６と８．３ｍｇ／ｄｌ）を超える上昇と、少し高いレベルより大きい上昇（血清中のカルシウムと尿酸、それぞれ１１．０と９ｍｇ／ｄｌ）のデータが示されている。テリパラチド２０ｍｃｇ／日を投与された患者では、すべての腎機能サブグループにおいて、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超えるが１１ｍｇ／ｄｌは超えない状態の発生が、プラセボに対して有意に増加した。テリパラチド投与患者では、正常腎機能患者に対して、中等度の腎障害患者において、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超えるが１１ｍｇ／ｄｌは超えない状態の発生率が、有意に大きかった。投与後４－６時間後の血清カルシウムが１１ｍｇ／ｄｌを超える状態の発生率が有意でなかったのは、中等度の腎障害患者の数が少なかったせいかもしれない。テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者では、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超える上昇と、同様に１１ｍｇ／ｄｌを超える上昇が比較的より頻発しており、この高カルシウム血症の発生の増加は正常、軽度、および中等度の腎障害患者において、同等であった。 ・・・ 臨床的に有意な高カルシウム血症と高尿酸血症を評価するため、痛風又は関節痛、あるいは腎石症の発生率を、各ベースラインの腎機能カテゴリー内の治療群間で比較した。痛風又は関節痛、あるいは腎石症の発生率において有意な腎機能群間の差はなかった（表６）。」 （６４頁右欄６行～６５頁右欄１６行） 引用文献３－ク 「表３ 治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生率と相対リスクに及ぼす腎機能障害の影響 ［図：0001415605000032.jpg］ Ｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｕｂｇｒｏｕｐ：腎機能サブグループ Ｐｌａｃｅｂｏ：プラセボ ＴＰＴＤ２０：テリパラチド２０μｇ／日 ＴＰＴＤ４０：テリパラチド４０μｇ／日 Ｎｏｒｍａｌ：腎機能正常者 ＡＥ：有害事象 Ｒｅｎａｌ－ｒｅｌａｔｅｄＡＥ：腎臓関連の有害事象 Ｍｉｌｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：腎機能軽度障害 Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：腎機能中等度障害 Ｄｅｆｉｎｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｈａｖｉｎｇ ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ＡＥｓ：１以上の有害事象が発生した女性数 ＲＲ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｂｏ：相対リスクはプラセボとの対比」 （６５頁表３） 引用文献３－ケ 「 ［図：0001415605000033.jpg］ 」 （６６頁表５） 引用文献３－コ 「 ［図：0001415605000034.jpg］ 」 （６６頁表６） 引用文献３－サ 「結論として、軽度または中等度の腎障害があり内因性ＰＴＨ濃度が正常で ある、テリパラチド投与患者において、有害事象の増加は観察されず、ＢＭ Ｄと骨折減少の反応は顕著で同等のものであることが観察された。ベースラ インの腎機能に関わらず、テリパラチド投与患者は、正常範囲の１０．６ｍ ｇ／ｄｌを超える投与後４－６時間後の血清カルシウムの発生率が増加した が、上昇した投与後４－６時間後の血清カルシウム測定値は、テリパラチド２０ｍｃｇ／日投与群において１１ｍｇ／ｄｌ未満であることが一般的であった。テリパラチド治療は、尿酸値上昇の発生率の増加と関連があり、中等度腎障害患者、テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者において最も発生率が高かった。いずれの腎機能において、また被験薬群においても、痛風、関節痛、または腎石症のリスクを上昇するエビデンスはなかった。重度腎障害患者、急性または慢性の透析を受けている患者、腎移植を受けている患者、腎不全で内因性ＰＴＨが上昇している患者におけるテリパラチドの安全性と有効性に関するデータは、示されていない。」 （６７頁右欄下から１５行～６８頁左欄６行） 引用文献３－シ 「 ［図：0001415605000035.jpg］ 」 （６３頁図１左） 第１０ 当審の判断 事案に鑑み、無効理由３（進歩性欠如）から、判断する。 １ 無効理由３（進歩性欠如）について （１） 優先権について ア 本件特許は、 （ｉ）平成２１年９月９日に優先権の基礎となる特許出願（特願２００９－２０８０３９号（甲１））（以下「本件基礎出願」という。）がされ、 （ｉｉ）平成２２年９月８日に本件基礎出願に基づく優先権を主張した国際特許出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）（以下「本件国際出願」という。）がされ、 （ｉｉｉ）本件国際出願が日本国に国内移行がされたもの（特願２０１１－５３０８４４号）の一部を平成２７年５月２５日に新たな特許出願としたものについて、特許権の設定登録がなされたものであり、 （ｉｖ）本件特許に係る出願は、適法に分割された出願であると認められるから、本件特許に係る出願の出願日は、本件国際出願の国際出願日である平成２２年９月８日とみなされる。 イ 本件第３訂正発明１は、上記第３に記載のとおり、１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、増悪椎体骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤の発明である。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存椎体骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである。 ウ しかしながら、本件基礎出願の特許請求の範囲及び明細書には、「１回当たり２００単位」のヒトＰＴＨ（１－３４）の投与について、わずかに以下に示す記載があるだけで、具体的な実施例の記載などは全くない（同明細書に記載の唯一の実施例である「（実施例１）」は、５単位、１００単位の投与結果を示すものである）。 「【請求項１】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 ・・・ 【請求項８】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」 「【００１４】 すなわち、本発明は、以下に関するものである。 〔１〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 ・・・ 〔８〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」 「【００１８】 本発明は、カルシウム（カルシウム剤）併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下、「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする、ＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また、本発明は、カルシウム併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分とする骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに、本発明は、前記骨粗鬆症治療剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。」 「【００３２】 従って、本発明は、その投与量として、１回当たり１００～２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として、好ましく１回当たり１００又は２００単位、最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。」 「【００４５】 また、好ましくは、本剤は、骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として、１回当たり１００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）をカルシウムと併用して隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか、そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された薬剤とすることができる。」 エ このように、本件基礎出願の特許請求の範囲及び明細書には、「２００単位」のＰＴＨ（１－３４）を本件第３訂正発明１における（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に対し投与することについて、試験条件や試験結果についてなんら具体的な記載がなされておらず、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与されることについても、なんら記載されていない。本件明細書の投与量「２００単位」についての試験の記載（【００９８】～【０１３４】、図２～５に係る「（実施例２）」の記載）は、国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）の明細書においてはじめて記載されたものである（甲２）。 したがって、「１回当たり２００単位」の投与に係る本件第３訂正発明の構成については、本件基礎出願に基づく優先権主張の利益を享受することはできず、本件第３訂正発明の特許要件の判断の基準日は、上記「（実施例２）」の１回当たり２００単位に係る試験結果が明細書に初めて記載された、本件国際出願の国際出願日である、平成２２年９月８日（以下「本件基準日」という。）となる。 （２） 甲７に記載された発明 取消判決において認定されたとおり、甲７の記載によると、一次審決が認定するとおりの甲７発明を認定することができ、当該甲７発明における「厚生省による委員会の定める「退行性骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」である（以下、厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行性骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」を、「厚生省１９８９年診断基準」という。）。 （甲７発明） 「ｈＰＴＨ（１－３４）酢酸塩の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）酢酸塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって、厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者に対し、投与される、骨粗鬆症治療剤。」 （３） 本件第３訂正発明１について ア 対比 本件第３訂正発明１と甲７発明とを対比する。 甲７発明の「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する」は、本件第３訂正発明１にいう「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、」に相当し、甲７発明の「骨粗鬆症治療剤」は、本件第３訂正発明１の「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」に該当する。 また、甲７発明の「厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者」と、本件第３訂正発明１の 「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存椎体骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである。」 は、いずれも、骨粗鬆症患者のうちの「特定の骨粗鬆症患者」であることに変わりはない。 したがって、両者は、 「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、特定の骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 である点で一致し、以下の点で相違する。 ・相違点１ 特定の骨粗鬆症患者が、 本件第３訂正発明１では 「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存椎体骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである。」 であるのに対し、 甲７発明では、 「厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者」 である点。 ・相違点２ 骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が、本件第３訂正発明１では、「増悪椎体骨折抑制のための」ものであると特定されているのに対し、甲７発明では、そのような特定がない点。 ・相違点３ 骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が、本件第３訂正発明１では、「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、」と特定されているのに対し、甲７発明では、そのような特定がない点。 イ 相違点１について （ア） 本件第３訂正発明１における（１）～（４）の条件の技術的意義 ａ 本件明細書には、本件第３訂正発明が、従来の骨粗鬆症薬であるＰＴＨについて、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れた骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること及び安全性の高い骨折抑制ないし予防方法を提供することを課題とすること（【００１２】）、骨粗鬆症における骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して本件第３訂正発明の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいこと及び骨粗鬆症における骨折の危険因子としては、年齢、性、低骨密度、骨折既往、喫煙、アルコール飲酒、ステロイド使用、骨折家族歴、運動、転倒に関連する因子、骨代謝マーカー、体重、カルシウム摂取等が挙げられることが記載され、その上で、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」と記載され、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者が「高リスク患者」として定義されている（【００６８】）。 また、本件明細書には、骨粗鬆症及び腎障害は加齢とともにその有病率が上昇するから、腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全な薬剤を提供することが重要であること（【００６４】）、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎは、中等度腎機能障害と判断できること（【００６６】）、クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎは、軽度腎機能障害と判断できることが記載されている。 そして、実施例１においては、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす高リスク患者について、ＰＴＨの週１回１００単位投与群は同５単位投与群に比べ、有意に高い骨密度の増加、有意に低い新規椎体骨折発生及び有意に低い椎体以外の骨折発生が認められたこと、実施例２においては、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす高リスク患者について、ＰＴＨの週１回２００単位投与群は対照薬（プラセボ）投与群に比べ、新規椎体多発骨折及び増悪骨折の抑制効果が認められ、血清カルシウムに関する安全性及び副作用発現率に関する安全性が、腎機能正常の骨粗鬆症患者群と軽度及び中等度の腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群で同等であったことが記載されている。 ｂ 上記ａによれば、本件第３訂正発明１における（１）～（３）の条件は、骨折の危険性の高まった骨粗鬆症において、骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいとの認識の下、当該危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者を特定する条件として設定されたものといえる。これに対し、本件第３訂正発明１における（４）の条件は、腎障害を有する骨粗鬆症患者に対しても有効かつ安全な薬剤を提供することは重要であるとの認識の下、腎機能障害が軽度又は中等度であっても腎機能正常者と安全性が同等であるとの知見を踏まえ、設定されたものであると認められる。他方で、実施例２においても、上記【００６８】に定義される（１）～（３）の全ての条件を満たし、軽度及び中等度の腎機能障害者を有する患者に対して、新規椎体骨折抑制効果及び骨密度増加効果が奏されるとの記載はあるが（本件明細書【０１２６】、【表２５】、【０１２７】、【表２６】）、本件第３訂正発明１における（４）の条件を加えたことによって骨折抑制効果が奏されるとの記載はない。したがって、本件第３訂正発明１における（１）～（３）の全ての条件と本件第３訂正発明１における（４）の条件とはその目的を異にする独立の条件であると理解できる。 （イ） 本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症に関する技術常識について 取消判決が、無効理由３についての判断の前提として認定したとおり、本件基準日において、（ｉ）骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患であり、その治療の目的は、骨折を予防し、ＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）の維持改善を図ることである、（ｉｉ）骨粗鬆症は、加齢とともに発生が増加する、（ｉｉｉ）骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で、わが国では、低骨密度、既存骨折、年齢に関するエビデンスがある、（ｉｖ）骨粗鬆症の診断基準に関して、１９９０年当時、厚生省シルバーサイエンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および治療に関する総合的研究班」により提唱された診断基準（１９８９年診断基準）があったが、１９９６年に診断基準が改訂され（１９９６年診断基準）、その後、２０００年に更に改訂された（２０００年診断基準）、（ｖ）骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度が骨強度のほぼ７０％を、骨質が残りの３０％を説明することが当時の技術常識であったことが認められる。 （ウ） 本件基準日（平成２２年９月８日）時点の骨粗鬆症と腎機能障害との関係に関する技術常識について 本件基準日（平成２２年９月８日）時点の骨粗鬆症と腎機能障害との関係に関する技術常識として、（ｉ）軽度又は中等度の腎機能障害者へのＰＴＨの投与においては、腎機能正常者との間で薬物動態パラメータに有意差がないこと、（ｉｉ）引用文献３の試験は、骨粗鬆症と腎機能障害の罹患率はいずれも加齢とともに増加すること、及び、大規模な疫学研究では骨粗鬆症女性の８５％が軽度から中等度の腎機能障害を有していたことに鑑み、加齢に関連した軽度又は中等度の腎機能障害を有する女性における、ＰＴＨによる有害事象の発生等を検討したものであること（５９頁左欄１行～右欄３２行、６０頁左欄１行～２０行目）、（ｉｉｉ）引用文献３の試験中に発生した腎臓に関連する有害事象の発生率は、腎機能正常、軽度障害、中等度障害のサブグループいずれでの治療の割り付けでも一貫していたこと、ＰＴＨにより誘導される平均ＧＦＲの変化は、ベースラインにおける腎機能の影響を受けなかったこと、テリパラチド２０μｇ又は４０μｇの投与を受けた患者は全ての腎機能区分で、投与４ないし６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌ（正常上限値）を超える発生率がプラセボに対して増加したが（６４頁右欄６行～６５頁右欄１６行、６５頁右欄２９行～６７頁左欄１５行）、同試験に先行する試験では、投与４ないし６時間後の血清カルシウムの上昇と有害事象との関連はなく、一時的なものであったこと（６５頁右欄２９行～６７頁左欄１５行）、（ｉｖ）引用文献３の試験において、軽度又は中等度の腎機能障害を有する患者が、ＰＴＨによる治療を受けた際に有害事象の増加は観察されなかったこと（６７頁右欄３９行～６８頁左欄６行）が認められる。 （エ） 本件第３訂正発明１における（１）～（３）の条件についての容易想到性 ａ 本件第３訂正発明１と甲７発明とは、「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする」との用量の点において一致するが、その投与の対象となる骨粗鬆症患者の範囲を異にする。 ｂ 甲７発明で投与対象とされた患者は、前記（２）のとおり、１９８９年診断基準で骨粗鬆症と診断された患者であるところ、より新しい基準を参酌しながらその患者を選別することは、当業者がごく普通に行うことであるから、甲７発明に接した当業者が、甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する対象患者を選択するのであれば、１９８９年診断基準とともに、より新しい、１９９６年診断基準又は２０００年診断基準を参酌するといえる。 そして、１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉ）骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か、（ｉｉ）Ｘ線上椎体骨折を認めないが、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満である者であり、２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉｉｉ）骨萎縮度ＩＩ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量で、軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する者か、（ｉｖ）脆弱性骨折がないものの、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満の者である（甲９及び引用文献１）。 本件第３訂正発明１における（２）の条件及び本件第３訂正発明１における（３）の条件は、上記（ｉ）と同じであるから（既存の骨折」は「非外傷性骨折」を含む。）、当業者が甲７発明の２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を本件第３訂正発明１における（２）の条件及び本件第３訂正発明１における（３）の条件で選別するのには何ら困難を要しない。 また、前記（イ）のとおり、骨粗鬆症は、加齢とともに発生が増加するとの技術常識があり、高齢者は加齢を重ねた者であるのは明らかであるところ、高齢者として６５歳以上の者を選択するのは常識的なことである。したがって、これらを参酌し、骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子として、低骨密度及び既存骨折に並んで年齢が掲げられていることに着目して投与する骨粗鬆症患者を６５歳以上として、本件第３訂正発明１における（２）の条件及び本件第３訂正発明１における（３）の条件に加えて本件第３訂正発明１における（１）の条件のように設定することはごく自然な選択であって、何ら困難を要しない。 そうすると、甲７発明に接した当業者が、投与対象患者を、本件第３訂正発明１における（１）～（３）の全ての条件を満たす患者と特定することは、当業者に格別の困難を要することではない。 （オ） 本件第３訂正発明１における（４）の条件についての容易想到性 ａ 甲７発明は、腎機能障害者の中から重症の者を投与対象から除外しているところ、患者の中に重度の腎障害を有する者と腎機能が正常の者のみの両端しかいないということは不自然であるから、投与対象の患者には腎機能正常者のみならず、軽度又は中等度腎機能障害を有する者も含まれていることを当然の前提にしていると解される。そして、前記（ウ）のとおり、骨粗鬆症と腎機能障害の罹患率はいずれも加齢とともに増加することや、大規模な疫学研究では骨粗鬆症女性の８５％が軽度から中等度の腎機能障害を有していたことが知られていたから、重度の腎機能障害患者を除くと明記された甲７の記載に接した当業者であれば、甲７発明の投与対象患者に軽度又は中等度の腎機能障害を有する患者が相当程度含まれていると認識することは明らかといえる。 さらに、前記（ウ）のとおり、骨粗鬆症治療薬についても腎機能障害を有する患者における安全性の確認が求められていたことは明らかであるから、甲７発明に接した当業者が、投与対象患者の腎機能に着目することは、当業者が当然に行うべきこととして格別なものではない。 ｂ ここで、クレアチニンクリアランスは、糸球体濾過値を、クレアチニンをマーカーとして測定したものである（甲４４）。また、販売名 フォルテオ皮下注カート６００μｇ、同皮下注キット６００μｇの審査結果報告書においては、腎機能障害の程度を、クレアチニンクリアランスを指標として、この値に沿って、「８０以上」、「５０以上８０未満」、「３０以上５０未満」及び「３０未満」と区分している（引用文献２－イ、ウ）。 そうすると、甲７発明の投与対象患者の中から、腎機能障害の程度をクレアチニンクリアランスの値で表して、「クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎ」の者を「中等度腎機能障害者」としてその投与対象とすることは、当業者であれば何ら困難を要しないものである。 ｃ 以上のとおりであるから、甲７発明の骨粗鬆症治療剤の投与対象患者を、本件第３訂正発明１における（４）の条件を満たす者とすることは、当業者にとって格別困難を要することとはいえない。 ウ 相違点２の構成の容易想到性について （ア） 本件基準日（平成２２年９月８日）時点の骨粗鬆症における椎体骨折に関する技術常識について 取消判決が、無効理由３についての判断の前提として認定したとおり、本件基準日時点において、（ｉ）骨粗鬆症で最も頻度の高い骨折は椎体骨折であること、（ｉｉ）椎体骨折が起こると、椎体変形が生じるところ、このような椎体変形を評価する方法として、椎体のエックス線写真により、正常（ｇｒａｄｅ０）、軽度変形（ｇｒａｄｅ１）、中等度変形（ｇｒａｄｅ２）、高度変形（ｇｒａｄｅ３）に視覚的に分類する半定量的（ＳＱ）評価法があること、（ｉｉｉ）新規椎体骨折を判定するには、基準となるエックス線写真とある期間経過後のエックス線写真を比較して行い、椎体形態がグレード１以上増加した場合、新規椎体骨折と判定すること、（ｉｖ）エックス線写真の経時的な変化に関して、最初の時点でＧｒａｄｅ０であるか、Ｇｒａｄｅ１又は２であるかにかかわらず、グレード１以上増加すれば、新規椎体骨折と判定すること、（ｖ）このような新規椎体骨折を、最初の時点でＧｒａｄｅ０であったか、Ｇｒａｄｅ１又は２であったかによって更に二分し、前者を新規椎体骨折、後者を増悪椎体骨折として区別することが当時の技術常識であったことが認められる。 （イ） 増悪椎体骨折の抑制について ａ 本件第３訂正発明の増悪椎体骨折について 本件明細書には、新規椎体骨折及び増悪椎体骨折の区分に関し、Ｇｅｎａｎｔの判定基準に従い、Ｇｒａｄｅ０からＧｒａｄｅ１、Ｇｒａｄｅ２又はＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には新規椎体骨折とし、Ｇｒａｄｅ１からＧｒａｄｅ２若しくはＧｒａｄｅ３、又は、Ｇｒａｄｅ２からＧｒａｄｅ３への変化が認められた場合には増悪椎体骨折とすることが記載され（【００４７】、【００６９】）、実際に、実施例２では、第４胸椎から第４腰椎までの正面、側面のＸ線撮影を行い、「Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）」を参考に、開始時と以降の時点のレントゲンフィルムを比較して、新規及び増悪椎体骨折が評価されている（【０１０８】）。 ここで、「非特許文献１４」は、「Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ、８、１１３７－４８、１９９３」であり（本件明細書【００１１】【非特許文献１４】）、「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」中の参照文献９７と同一のものである。 そうすると、本件明細書の記載に接した当業者は、本件明細書における「増悪椎体骨折」を、前記（ア）のとおり、新規椎体骨折と判定されるもののうち、最初の時点での椎体形態がＧｒａｄｅ０ではないものを指すと理解するといえる。 ｂ 容易想到性について 上記イ（ア）のとおり、骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患であること、骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明することが、本件基準日における技術常識であったから、当業者は、骨密度の増加は、骨折の予防に寄与すると理解する。このような理解は、甲７の「ここに挙げた薬剤を投与することによって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため、骨折予防は飛躍的に進歩した」（２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行）との記載とも合致するものである。 そして、甲７には、甲７発明の２００単位週１回投与が、４８週で腰椎骨密度を８．１％増大させたことが記載されているから（３００頁左欄１１行～右欄６行）、当業者であれば、そのような骨密度の増大は、椎体（椎体は、腰椎を含む。）の骨折予防に寄与すると理解し、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであるとの技術常識、及び、骨粗鬆症で最も頻度の高い骨折は椎体骨折であるとの技術常識を踏まえ、その用途を、投与対象の椎体骨折抑制のためのものとすることは、容易に想到し得たものといえる。そして、本件基準日において、乙５３の記載によると、本件第３訂正発明と同一のＰＴＨ製剤であり、用量用法が異なる連日投与のフォルテオは、新規椎体骨折、増悪椎体骨折、及び、新規椎体骨折及び増悪椎体骨折（乙５３の４０２９頁右欄１６行～２０行）について、プラセボ投与群に対して有意な骨折抑制効果を有することが知られていた（甲５７の２１頁１３行～２０行、表１６、乙５３の４０３２頁左欄８行～２６行、図３）。そうであれば、甲７発明の治療剤についても、連日投与のＰＴＨ製剤と同様に、新規椎体骨折に対しても、増悪椎体骨折に対しても抑制効果を有すると予測し、これらのうちの増悪椎体骨折を抑制するためのものとしたことは、当業者が容易に想到し得たものである。 エ 相違点３について （ア） 本件基準日（平成２２年９月８日）時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識等について 本件基準日時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識として、（ｉ）ＰＴＨ２０μｇ又は４０μｇ１８か月間以上の連日投与により骨密度の増加と新規椎体骨折の発生の抑制を得られることが知られていたこと（甲１９、甲２０、甲６３）、（ｉｉ）甲１９の試験では、１年間のテリパラチド２０μｇ連日投与後、２年目もテリパラチドの投与を続けた群（３０５例）では、２年目も腰椎骨密度の上昇が継続したのに対し、２年目にテリパラチドの投与をやめて、ラロキシフェン投与に切り替えた群（１００例）では腰椎骨密度の変化はなく、２年目に積極的な治療を行わないでカルシウムとビタミンＤの補充のみに切り替えた群（１０２例）では腰椎骨密度が減少したこと（７２６頁要旨欄、７２９頁右欄１０行～７３０頁右欄７行、７３１頁図３Ａ、７３２頁右欄１行～７３３頁左欄４行、７３３頁表２、７３４頁４１行～５７行）、（ｉｉｉ）甲２０の試験では、２年間のテリパラチド２０μｇ連日投与により、腰椎骨密度が継続して上昇したこと（１５９５頁図２）が当業者に知られていたものと認められる。 （イ） 「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される」ことの技術的意義 本件第３訂正発明１は、投与期間を「４８週を超過して７２週以上までの間」とするものであるところ、これは、「までの間」として一定の期間内における投与を規定し、投与の開始を０週として、投与期間が「４８週を超過」し、終期が投与開始から「７２週以上」とするものと理解できる。 そして、本件明細書には、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験において、その効果が２４週後又は２６週後という早期から発現し、投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかったことが記載された上で、投与期間として、２４週以上、２６週以上、４８週以上、５２週以上、７２週以上や７８週以上が例示され、最も好ましいものを７８週以上としている（【００３２】）。 また、実施例２として、高リスク患者に対して、被験薬（ＰＴＨ２００単位）又は対照薬（プラセボ）を、７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与したところ（【００９８】）、２４週後、４８週後、７２週後の増悪椎体骨折発生率は、対照薬投与群では、いずれの時点でも２．３％であったが、被験薬投与群では、いずれの時点でも、０．４％であったこと（【表２０】）が示されており、対照薬投与群及び被験薬投与群のいずれにおいても、２４週以降に増悪椎体骨折の発生はなかったものと認められる。 さらに、半年毎の新規椎体骨折発生率は、対照薬投与群では、２４週以下、２４週を超えて４８週以下、４８週を超えて７２週以下のいずれの区間でも約５％でほぼ一定であったが、被験薬投与群では、投与期間が長くなるにつれて区間ごとの発生率が低下しており、４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったこと（【０１３１】、【０１３２】、【表３４】、【表３５】）、カプラン－マイヤー推定法による７２週後の椎体骨折（新規及び増悪）発生率が、被験薬投与群で３.５％、対照薬投与群で１６.３％であること（【０１３３】）が記載されている。 これらの記載によると、本件第３訂正発明１は、遅くても４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったことを踏まえて、投与を継続する期間を「４８週を超過して７２週以上までの間」としたものと理解される。 本件明細書には、上記のほかに「４８週」なる数値の技術的意義についての記載はないが、【表３４】において、４８週を超えて７２週までの間に骨折発生がなかったということは、２４週を超えて４８週以下までの間に発生した最後の骨折以降に更なる骨折発生がなかったことを意味し、しかも、その骨折発生時期は不明であるものの、２４週という相当長期の間に発生した骨折例数はわずか２例であること（本件明細書【表３５】）に鑑みると、単に新規椎体骨折発生の有無にだけ着目するならば、その効果は２４週を超えて４８週以下の区間で既に奏していたとの評価もできる。また、７２週を超える期間での骨折発生率は、本件明細書上不明である。 また、本件第３訂正発明１は、「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、」投与されるものであるところ、本件明細書には、上記実施例２の結果として、２４週後、４８週後、７２週後及び最終時の腰椎骨密度変化率が、骨粗鬆症患者の腎機能によって、クレアチニンクリアランスが８０以上である腎機能正常者、クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満である軽度腎機能障害者、クレアチニンクリアランスが５０未満である中等度腎機能障害者に分けて示され、腎機能正常の骨粗鬆症患者では、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）として、平均４．９、標準偏差４．４の数値が示されるとともに、「腎機能正常の骨粗鬆症患者、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。」との記載がある（【０１２７】、【表２６】）ほかは、腰椎骨密度ないしその増加率についての記載はない。そして、本件明細書には、他に中等度腎機能障害者において、骨粗鬆症治療剤の投与対象を、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲である患者に対して投与することの技術的意義についての記載は見当らない。 そうすると、本件第３訂正発明の１における「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間」投与されるとの特定は、単にＰＴＨが４８週投与された時点で、腰椎骨密度が増加した患者に対して、７２週以上継続して投与されることを、実施例２において、中等度腎機能障害の骨粗鬆症患者で得られた骨密度増加率の平均値及び標準偏差に基づき、表現したものであると認められる。 以上からすると、「４８週を超過して７２週以上までの間」、及び、「４８週投与時点」の腰椎骨密度変化率（％）が「平均４．９、標準偏差４．４」のいずれの数値範囲についても、臨界的意義を認めることは困難であり、本件第３訂正発明１の「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間」投与されるとの限定には格別の技術的意義を見いだすことができず、単に、適宜の区間についてＰＴＨの投与継続につれて腰椎骨密度が増加し、骨折発生率が低下していることを示すためだけのものにすぎないと認められる。 （ウ） 容易想到性について 上記（ア）のとおり、本件基準日において、連日投与のＰＴＨ製剤に関し、４８週を超えた投与により骨密度が上昇し、骨折発生が減少することが知られていた。 一方、甲７発明は、ＰＴＨ２００単位週１回投与により、４８週までの間、腰椎ＢＭＤが継続的に増加し、４８週後には８.１％有意に増加し（甲７の２９６頁左欄１行～右欄７行）、さらに、ＰＴＨ２００単位投与群であるＨ群では４８週の投与期間中に椎体骨折が発生しなかったものである（甲７の３００頁左欄１１行～右欄６行）。そして、前記イ（イ）記載の技術常識によると、当業者であれば、そのような骨密度の増大は骨折の予防に寄与すると理解するといえるところ、甲７の試験は、４８週までの投与についてのものであるが、その増加率に逓減傾向があるとしても、腰椎ＢＭＤが継続的に増加していることが見て取れ（甲７の図１）、４８週を超えると、これが減少に転じるとする根拠は見当たらない。 また、腰椎骨密度の測定は、骨粗鬆症の診療において日常的に行われ（甲８、甲９）、治療効果を知るための指標の一つとされているのであって、骨粗鬆症治療剤を投与されている骨粗鬆症患者の骨密度増加作用を確認すべく、４８週投与時点の腰椎骨密度を測定して腰椎骨密度変化率の平均値及び標準偏差を特定することは、当業者であれば、何ら困難を要しないことである。 以上からすると、連日投与のＰＴＨに関して、４８週を超えて、１８か月間（７６週）以上の投与がされ、それによる骨密度の上昇及び椎体骨折発生の減少が報告されていたことを踏まえ、甲７発明の骨粗鬆症治療剤においても、骨密度の上昇と増悪椎体骨折の抑制のために、４８週投与時点の腰椎骨密度を測定し、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して、７２週以上までの間投与するようにすることは、当業者として容易に想到することである。 オ 効果について 本件第３訂正発明１の構成に基づく骨折抑制効果（【０１２６】）についてみると、甲７には、骨密度の増加が骨折予防に寄与することが記載され（２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行）、その上で、甲７発明が４８週で骨密度を８.１％増大させたことが開示されている（３００頁左欄１１行～右欄６行）。そして、前記イ（イ）のとおり、骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患で、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであり、骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識があることから、当業者は、骨密度の増加は骨折の予防に寄与すると理解する。そうすると、甲７に接した当業者は、甲７発明が、骨折抑制効果を奏し、また、上記イ（オ）のとおり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎの骨粗鬆症患者にも有効であると理解するといえる。 したがって、本件第３訂正発明１の構成により奏される効果は、甲７発明から、当業者が予測する範囲内のものであり、格別顕著なものとはいえない。 カ 被請求人の主張について （ア） 被請求人の主張の概要 被請求人は、本件第３訂正発明１に対する無効理由３について、以下の主張をしている。 （ｉ） 本件訂正発明で対象とする患者は、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の範囲の骨粗鬆症患者であり、甲７発明の４８週投与による「８．１％」と比較すると、非常に低い骨密度増加しか示さないローレスポンダーの骨粗鬆症患者である。したがって、２００単位という高用量の投与継続に対し、高い副作用頻度を超えるベネフィットがあるとはいえず、むしろ阻害要因がある。（令和６年１月１６３日受付の上申書 １５頁～１６頁） （ｉｉ） 本件訂正発明は、「４８週投与時の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用」を有し、甲７発明の８．１％と比較して格別に低い骨密度増加であるが、それにも拘らず、４８週を超過して７２週以上までの間には増悪椎体骨折の発生はなく、４８週を超過して投与を継続することで増悪椎体骨折の発生が完全に抑制されている。このような骨折抑制効果をもたらすことは、低い腰椎骨密度増加しか示さないローレスポンダーの患者で予測できたとはいえない。 本件訂正発明で４８週を超過して７２週まで投与しても、甲７発明の４８週投与時点の副作用発現率と比較して格段に低い副作用発現率であり、治療継続性を保持しつつ長期にわたり治療を継続できるという本件訂正発明の効果は、４８週の時点で既に４２％の副作用発現率に達し、しかも４８週が投与限界と理解されていた甲７発明からは予測することはできず、格別な効果である。 （令和５年１月２３日受付の上申書 １６頁～１８頁） （イ） 被請求人の主張に対する判断 （ｉ）の主張について 確かに、甲７には，ＰＴＨ２００単位週１回投与のＨ群の副作用発生率は４２％であり、７２人のうち１６人（約２２％）が副作用により脱落していて、副作用発生率及び副作用による脱落率は、５０単位を投与したＬ群（副作用発生率１９％）及び１００単位を投与したＭ群（副作用発生率１９％）のいずれと比べても高いことが記載されており（表６）、骨粗鬆症の治療は長期間にわたるため、臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはないから（乙８の６、乙９、乙９の２、乙５１甲６９～甲７１、甲９６）、甲７の上記記載に接した当業者は、この点に限っていえば、２００単位の投与よりも１００単位の投与の方がより適当であると認識することが考えられる。 また、甲７には、「試験期間を４８週間に設定した。この期間は、骨折の危険性と不安が常にある患者を対象として通常の骨測定、血液と尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに、十分な制御下で多施設試験を実施できる限界であると思われた。」（２９７頁右欄４３行～２９８頁左欄２４行）と記載されている。 他方、甲７には、重篤な有害事象は認められないと記載されており（３０１頁左欄１行～右欄４行）、さらに、２００単位の投与が腰椎骨密度を４８週間後に８.１％増加させたこと、及び、その増加の程度は、１００単位投与の３.６％、及び、５０単位投与の０.６％のいずれよりも高いことが記載され、ＰＴＨは腰椎骨密度を４８週という比較的短期間で用量に依存して増加させる極めて有望なものと評価されており（３００頁左欄１１行～右欄６行、３０１頁右欄５行～３０３頁２３行）、有望とされた対象から、最も腰椎骨密度を増加させた２００単位の投与のみが排除されているとは理解し難い。そして、前記イ（イ）のとおり、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであるところ、骨密度が低いことは、既存骨折、年齢とともに、わが国でエビデンスがある骨折危険因子であり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識がある。 以上によれば、甲７に記載の臨床試験において、試験期間が４８週に設定された直接の理由は臨床試験の管理上の問題を懸念したことによるものであることは明らかであり、しかも、試験期間の設定は当該試験の結果を知る前にされるものであることも併せ考えれば、甲７に記載された臨床試験の結果を見た当業者が、甲７発明の骨粗鬆症治療剤を治療の場面で用いる際、４８週を超えて投与することを阻害されるとはいえない。そして、甲７に接した当業者は、４８週を超える２００単位週１回投与が骨密度を増加させ、骨折を抑制する効果を奏すると当然に予測するのであり、たとえ、ローレスポンダーであったとしても、骨密度が増加している以上、４８週を超えて投与することに阻害要因はない。 したがって、被告の上記（ｉ）の主張は、採用することができない。 （ｉｉ）の主張について 既に主張（ｉ）について述べたとおり、甲７には、重篤な有害事象は認められないと記載されており（３０１頁左欄１行～右欄４行）、甲７に記載の臨床試験において、試験期間が４８週に設定された直接の理由は臨床試験の管理上の問題を懸念したことによるものであることは明らかであり、また、甲７には、２００単位週１回のＰＴＨ（１－３４）酢酸塩の投与が腰椎骨密度を４８週間後に８.１％増加させたこと、及び、その増加の程度は、１００単位投与の３.６％、及び、５０単位投与の０.６％のいずれよりも高いことが記載され、ＰＴＨは腰椎骨密度を４８週という比較的短期間で用量に依存して増加させる極めて有望なものと評価されていたのであるから、４８週を超える投与において、増悪椎体骨折抑制効果が得られることは、甲７発明から当業者が予測し得た効果である。 したがって、被請求人の上記（ｉｉ）の主張は採用することができない。 キ 小括 以上のとおりであるから、本件第３訂正発明１は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （４） 無効理由３についてのまとめ 以上のとおり、本件第３訂正発明１及び２は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、本件第３訂正発明１及び２に係る特許は、特許法第２９条の規定に違反してされたものであるから、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ２ 無効理由１（明確性要件）について （１）請求人の主張 請求人は、本件特許発明１及び２における投与量「２００単位」に係るＰＴＨの１単位量について、本件明細書の【００３４】には、「ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」と記載されているが、同明細書の記載及び非特許文献９である甲４（本件明細書の【００１１】参照）の記載を斟酌しても、上記「２００単位」にかかるＰＴＨ１単位量は具体的な特定を欠いていて、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができないから、本件特許発明１及び２は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない旨、主張する。 （２）判断 しかしながら、本件明細書の【００３４】に甲４（非特許文献９）を引用して記載されているＰＴＨの単位の測定法は、同じく甲４を引用している生化学データブック（乙１）にも示されるような、ＰＴＨの生物活性の測定法としてごく一般的なラットアデニルシクラーゼ法である。具体的には、ＰＴＨによるラット腎皮質のアデニルシクラーゼ酵素の活性化を、３２Ｐで標識したＡＴＰ（ＡＴ３２Ｐ）を用いて測定するものである（乙１－ア、乙１－イ）。 ＰＴＨは、ラット腎皮質の受容体に結合し、その受容体と連関するアデニルシクラーゼ酵素を活性化させ、そのアデニルシクラーゼ酵素の反応によってＡＴＰからｃＡＭＰ（「３’５’ＡＭＰ」、「ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ」とも表記される）へと変換する（甲３－ア）。ラットアデニルシクラーゼ法は、ＡＴ３２Ｐを用い、酵素反応によって生成したｃＡＭ３２Ｐ（ｃＡＭＰのＰが３２Ｐ放射標識体であるもの）を定量することにより、ＰＴＨの生物活性を測定する方法である。甲４では、ラット腎皮質をホモジナイズ、精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（調製法については甲４－ア）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に、測定目的のＰＴＨ試料と、生物活性既知の標準品をそれぞれ添加し、両者のｃＡＭ３２Ｐ産生量を比較することにより（測定方法については甲４－イ、酵素反応用の反応混合物の組成については甲４－ウ、酵素反応のインキュベーション条件と反応中止条件については甲４－エ、標準品については甲４－オ）、ＰＴＨ試料の生物活性の結果を得ている。 したがって、ＰＴＨ試料として、本件第３訂正発明１及び２に記載のＰＴＨ（１－３４）を用いたときにも、本件明細書で引用されている甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ結果を再現できる同等の方法を用いることにより、２００単位のＰＴＨ（１－３４）の量を当業者は特定できるから、本件特許発明１及び２は明確である。 （４）小括 以上のとおり、本件第３訂正後の請求項１及び２に記載の「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」は明確であるから、本件第３訂正発明１及び２は特許を受けようとする発明が明確であり、請求人が主張する無効理由１には、理由がない。 ３ 無効理由２（実施可能要件）について 請求人は、上記無効理由１において述べた理由と同じ理由で、本件特許発明の「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件特許発明を実施することができない旨、主張する。 しかしながら、上記１の（２）～（４）において述べたとおり、「２００単位のＰＴＨ（１－３４）」は当業者が明確に理解できるものであり、また、甲４記載の「ＭＲＣ６７／３４２」が入手できないようなことがあった場合にも、例えば「ヒトＰＴＨ注（東洋）」や「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を標準品として用いることにより、２００単位量のＰＴＨ（１－３４）を測定することができるものである。 したがって当業者は、本件明細書の記載及び出願時の技術常識に基づき、本件第３訂正発明１及び２を実施することができるから、本件特許の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件をみたすものであり、請求人が主張する無効理由２には、理由がない。 第１１ むすび 以上のとおりであるから、本件第３訂正請求は適法であり、本件特許の特許請求の範囲を、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１、２について訂正することを認める。そして、請求人が主張する無効理由３（進歩性欠如）には理由があり、本件第３訂正後の請求項１及び２に係る発明についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、被請求人が負担すべきものとする。 よって、結論のとおり審決する。