2018-800077

上記当事者間の特許第６２７５９００号「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」の特許無効審判事件についてされた令和２年１０月９日付け審決に対し、知的財産高等裁判所において、請求項１に係る部分の審決を取り消す判決（令和２年（行ケ）第１０１３２号、令和３年８月３１日判決言渡）があり、当該判決はその後確定したので、特許法第１８１条第２項の規定により、請求項２～４に係る部分の審決を取り消して、一群の請求項１～４について更に審理のうえ、次のとおり審決する。

結 論 特許第６２７５９００号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１～４〕について訂正することを認める。 特許第６２７５９００号の請求項１、３及び４に係る発明についての特許を無効とする。 特許第６２７５９００号の請求項２についての審判請求を却下する。 審判費用は被請求人の負担とする。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第６２７５９００号（以下「本件特許」という。）の請求項１～４に係る発明についての出願（特願２０１７－６１０９１号）は、平成２２年９月８日（優先権主張 平成２１年９月９日）を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を平成２７年５月２５日に新たな特許出願とした特願２０１５－１０５２６５号の一部を、さらに平成２８年４月１８日に新たな特許出願とした特願２０１６－０８２５８９号の一部を、またさらに平成２８年１１月１０日に新たな特許出願とした特願２０１６－２１９３２３号の一部を、その上さらに新たな特許出願として平成２９年３月２７日出願されたものであって、平成３０年１月１９日に特許権の設定登録がなされたものである。 これに対して、請求人は、平成３０年６月１２日付けで本件特許の請求項１～４に係る発明の特許を無効にすることについて、特許無効審判の請求を行った。本件特許無効審判事件の手続の経緯は、以下のとおりである（当審合議体による書面以外についての日付は、書面の受付日である。）。 １ 一次審決までの主な手続の経緯 平成３０年 ６月１２日 審判請求書（請求人） 同年 ９月 ３日 審判事件答弁書（被請求人） 同年１０月１１日付け 審理事項通知書（請求人及び被請求人宛て） 同年 同月１５日 参加申請書（ニプロ株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請） 同年１１月 １日付け 参加許否の決定（ニプロ株式会社の参加を許可） 同年 同月 ５日付け 審理事項通知書（請求人、ニプロ株式会社及び被請求人宛て） 同年 同月 ８日 参加申請書（テバファーマスーティカル株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請） 同年 同月１４日 口頭審理陳述要領書（被請求人） 同年 同月２７日 口頭審理陳述要領書（請求人） 同年 同月２８日 口頭審理陳述要領書（ニプロ株式会社） 同年１２月 ３日付け 参加許否の決定（テバファーマスーティカル株式会社の参加を許可） 同年 同月１１日 口頭審理陳述要領書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 同月１１日 口頭審理 同年 同月１８日 上申書（請求人） 同年 同月１９日 上申書（ニプロ株式会社） 平成３１年 １月１７日 上申書（被請求人） 同年 同月２２日付け 審尋（請求人、ニプロ株式会社及びテバファーマスーティカル株式会社宛て） 同年 ２月 ８日 上申書（請求人及びテバファーマスーティカル株式会社） 同年 同月１２日 上申書（ニプロ株式会社） 同年 ４月１１日 参加申請取下書（テバファーマスーティカル株式会社） 令和 １年 ７月２５日 参加申請取下書（ニプロ株式会社） 同年 ８月 ６日付け 審決の予告 同年１０月１５日 訂正請求書（被請求人） 同年 同月１７日 上申書（被請求人） 同年１１月２８日 弁駁書（請求人） 同年１２月２７日 上申書（被請求人） 令和 ２年 ３月３１日付け 審決の予告 同年 ６月 ５日 訂正請求書及び上申書（被請求人） 同年 ７月１６日 弁駁書（請求人） 同年 ８月１７日 上申書（被請求人） 同年１０月 ９日付け 審決（以下「一次審決」という。） ２ 一次審決 一次審決の結論は、 「特許第６２７５９００号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項［１～４］について訂正することを認める。 特許第６２７５９００号の請求項１に係る発明についての審判請求は成り立たない。 特許第６２７５９００号の請求項２～４についての審判請求を却下する。 審判費用は請求人の負担とする。」 というものであり、同審決は、令和２年１０月２０日に請求人に送達された。 ３ 審決取消訴訟 請求人は、一次審決の取消しを求めて、令和２年１１月９日に知的財産高等裁判所に訴えを提起した。 上記訴えは、知的財産高等裁判所において、令和２年（行ケ）第１０１３２号事件として審理され、令和３年８月３１日に、主文を「１ 特許庁が無効２０１８－８０００７７号事件について令和２年１０月９日にした審決のうち、特許第６２７５９００号の請求項１に係る部分を取り消す。２ 訴訟費用は被告の負担とする。」とする判決（以下「取消判決」という。）の言渡しがあり、その後、同判決は確定した。 ４ 取消判決確定後の主な手続の経緯 令和 ４年 ３月 ９日 訂正請求申立書（被請求人） 同年 ５月１６日付け 審理再開通知書（請求人及び被請求人宛て） 同年 同月２０日付け 訂正請求のための期間指定通知（被請求人宛て） 同年 ６月 ６日 訂正請求書及び上申書（被請求人） 同年 ７月 ８日 上申書（被請求人） 同年 ８月 ８日 弁駁書（請求人） 同年１１月１７日 上申書（被請求人） 令和 ５年 ４月２１日付け 審決の予告 同年 ６月２７日 訂正請求書（被請求人） 同年 ９月２６日 上申書（被請求人） 上記２のとおり、一次審決は、訂正請求（後記「本件第２訂正請求」）がされた本件特許の一群の請求項１～４についての審決であって、上記３のとおり、一次審決のうち、請求項１に係る部分を取り消した取消判決が確定したので、特許法第１８１条第２項の規定により、審理を行うに際し、本件特許の請求項１と一群の請求項を構成するその他の請求項である請求項２～４についての一次審決を取り消して、一群の請求項１～４について更に審理した。 また、上記１のとおり、平成３１年４月１１日に「テバファーマスーティカル株式会社」の参加申請が取り下げられ、令和１年７月２５日に「ニプロ株式会社」の参加申請が取り下げられたため、これらについては「参加人」とはいわず、それぞれ、「テバファーマスーティカル株式会社」、「ニプロ株式会社」という。 第２ 訂正請求について 被請求人が提出した令和１年１０月１５日受付の訂正請求書を、以下「本件第１訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求を、以下「本件第１訂正請求」という。また、令和２年６月５日受付の訂正請求書を、以下「本件第２訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求を、以下「本件第２訂正請求」という。また、令和４年６月６日受付の訂正請求書を、以下「本件第３訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求を、以下「本件第３訂正請求」という。そして、令和５年６月２７日受付の訂正請求書を、以下「本件第４訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求及び訂正を、以下それぞれ、「本件第４訂正請求」及び「本件第４訂正」という。 １ 訂正請求の趣旨及び訂正の内容 本件第４訂正は、本件特許の特許請求の範囲を、本件第４訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～４について訂正することを求めるものであって、その内容は、以下の訂正事項１～４のとおりのものである（下線部が訂正箇所である。）。 なお、本件第４訂正前の請求項２～４は、請求項１の記載を引用するものであって、訂正事項１によって記載が訂正される請求項１に連動して訂正されるものであるから、本件第４訂正請求は、特許法第１３４条の２第３項に規定する一群の請求項である請求項１～４についてされたものである。 また、本件第１訂正請求～本件第３訂正請求は、特許法１３４条の２第６項の規定により、取り下げられたものとみなす。 （１） 訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１に 「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、クレアチニンクリアランスが３０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を対象とする、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 と記載されているのを、 「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回、４８週を超過して７２週以上までの間投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を対象とする、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 に訂正する。 （審決注：訂正事項１は、請求項１の記載を引用する請求項２～４も同様に訂正するものである。） （２） 訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項２を削除する。 （３） 訂正事項３ 特許請求の範囲の請求項３に「骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤である、請求項１又は２に記載の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」と記載されているのを、 「骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、前記骨粗鬆症患者が既存の椎体骨折を有する、請求項１に記載の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 に訂正する。 （審決注：訂正事項３は、請求項３の記載を引用する請求項４も同様に訂正するものである。） （４） 訂正事項４ 特許請求の範囲の請求項４に「前記投与が皮下注射投与である、請求項１～３のいずれか１項に記載の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 と記載されているのを、 「前記投与が皮下注射投与であり、４８週投与後の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有する、請求項１又は３に記載の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 に訂正する。 ２ 訂正の適否の判断 （１） 訂正事項１について ア 訂正の目的の適否 訂正事項１は、訂正前の請求項１について、投与期間を「４８週を超過して７２週以上までの間」と特定し、さらに限定するものである。また、対象となる骨粗鬆症患者について、「ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり」と特定し、さらに限定するとともに、クレアチニンクリアランスが３０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を、クレアチニンクリアランスが「５０未満ｍｌ／ｍｉｎ」である患者に、さらに限定するものである。 したがって、訂正事項１は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 イ 新規事項の追加の有無 本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」という。）には、「本発明は、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分とする骨粗鬆症治療ないし予防剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。」（【００１８】）との記載があり、【００３２】に、「投与期間として、２４週以上、４８週以上、・・・を例示することができ」と記載されていることに加え、実施例２において、原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して被験薬であるテリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤または対照薬であるテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤をそれぞれ生理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した試験を行ったことが記載されている（【００９８】）。 したがって、投与期間を「４８週を超過して７２週以上までの間」とすることは、本件明細書の記載から導き出せる事項である。 また、本件明細書には、実施例２における患者群の背景因子の分布を示す表において、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである中等度腎機能障害（【０１２４】）を表す「Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（＜５０）」の被験薬投与群「ＰＴＨ２００群」の患者のＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）は、平均値２１．２８、標準偏差３．２８であったことが記載されている（【０１２５】【表２４】）。 したがって、対象となる骨粗鬆症患者を、「ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内」であり、クレアチニンクリアランスが３０以上「５０未満ｍｌ／ｍｉｎ」である腎機能障害を有する骨粗鬆症患者とすることも、本件明細書の記載から導き出せる事項である。 したがって、訂正事項１は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 ウ 特許請求の範囲の拡張・変更の存否 上記アから明らかなように、訂正事項１は、訂正前の請求項１において、投与期間について「４８週を超過して７２週以上までの間」と特定し、さらに限定するものである。また、対象となる骨粗鬆症患者について、「ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり」と特定し、さらに限定するとともに、クレアチニンクリアランスが３０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を、クレアチニンクリアランスが「５０未満ｍｌ／ｍｉｎ」である患者に、さらに限定することによって、特許請求の範囲を減縮するものであり、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２～４に記載された発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項１は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないから、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 （２） 訂正事項２について ア 訂正の目的の適否 訂正事項２は、請求項２を削除するものである。 したがって、訂正事項２は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 イ 新規事項の追加の有無 訂正事項２は、訂正前の請求項２を削除するものであるから、訂正事項２による訂正は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 ウ 特許請求の範囲の拡張・変更の存否 訂正事項２は、訂正前の請求項２を削除するものであるから、訂正前の請求項２及び請求項２を引用する訂正前の請求項３、４に記載された発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項２は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないから、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 （３） 訂正事項３について ア 訂正の目的の適否 訂正事項３は、請求項３及び請求項３を引用する請求項４において、骨粗鬆症患者が「既存の椎体骨折を有する」という態様に特定し、更に限定するものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 イ 新規事項の追加の有無 上記（１）イのとおり、本件明細書には、実施例２として、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者に対し、テリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤または対照薬であるテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤をそれぞれ生理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した試験を行ったことが記載されている（【００９８】【０１２５】【表２４】）。高リスク患者について、本件明細書には、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」（【００６８】）と定義されているところ、本件明細書における骨折は、椎体骨折及び非椎体骨折のいずれをも含むものであり（【００４５】）、高リスク患者を定義する上記の記載に続けて、【００６９】には、「本発明でいう椎体骨折数は、例えば、Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）により容易に計測可能である。椎体以外の部位の骨折は、例えば、レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得る。」と記載されている。このことは、【００７９】【表１】に高リスク患者の要件として、年齢、既存の椎体骨折、骨密度あるいは骨萎縮度の点から定義されていることや、実施例２の臨床試験において、高リスク患者が対象とされ（【００９８】）、増悪椎体骨折が評価されていること（【０１１８】【表２０】）などとも符合する。 そうすると、対象とする骨粗鬆症患者が「既存の椎体骨折を有する」ことは、本件明細書の記載から導き出せる事項である。 したがって、訂正事項３は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 ウ 特許請求の範囲の拡張・変更の存否 訂正事項３は、対象とする「骨粗鬆症患者が既存の椎体骨折を有する」と特定し、訂正前の請求項３及び請求項３を引用する請求項４を限定するものであるから、訂正前の請求項３及び請求項３を引用する請求項４に記載された発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項３は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないから、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 （４） 訂正事項４について ア 訂正の目的の適否 訂正事項４は、請求項４における骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を「４８週投与後の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有する」ものに限定するものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 イ 新規事項の追加の有無 上記（１）イのとおり、本件明細書中、実施例２の結果を示す【０１２７】【表２６】には、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである中等度腎機能障害「Moderate impairment（＜５０）」である「ＰＴＨ２００群」の「４８週後の腰椎骨密度変化率（％）の平均値が４．９、標準偏差が４．４」であることが記載されており、訂正事項４は、本件明細書の記載に基づいて導き出せる事項である。 したがって、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が「４８週投与後の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有する」ことは、本件明細書の記載から導き出せる事項である。 したがって、訂正事項４は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項で準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 ウ 特許請求の範囲の拡張・変更の存否 訂正事項４は、請求項４に記載の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を「４８週後の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用」を有するものに限定するものであるから、訂正前の請求項４に記載された発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項４は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないから、特許法第１３４条の２第９項で準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 （５） 独立特許要件について なお、本件特許無効審判事件においては、全ての請求項が無効審判の請求の対象とされているので、訂正後の請求項１～４について、特許法第１３４条の２第９項で読み替えて準用する特許法第１２６条第７項に規定する要件（「独立特許要件」）は課されない。 ３ 訂正請求についての結論 以上のとおり、本件第４訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号又は第２号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同法同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合するものである。 よって、本件特許の特許請求の範囲を、本件第４訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１～４〕について訂正することを認める。 第３ 本件第４訂正発明 上記第２のとおり、本件第４訂正が認められるから、本件特許の請求項１～４に係る発明は、本件第４訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１～４に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである（下線部は本件第４訂正による訂正箇所である）。 なお、以下、本件第４訂正後の請求項１～４に係る発明を、その請求項に付された番号にしたがって、「本件第４訂正発明１」のように記載することがある。また、これらをまとめて「本件第４訂正発明」ということがある。 【請求項１】 １回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回、４８週を超過して７２週以上までの間投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を対象とする、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 【請求項２】 （削除） 【請求項３】 骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、前記骨粗鬆症患者が既存の椎体骨折を有する、請求項１に記載の骨粗症治療剤ないし予防剤。 【請求項４】 前記投与が皮下注射投与であり、４８週投与後の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有する、請求項１又は３に記載の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 第４ 請求の趣旨、請求人の主張及び請求人が提出した証拠方法 請求人は、「特許第６２７５９００号の請求項１～４に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は、被請求人の負担とする。」との審決を求め、本件特許が無効とされるべき理由として、審判請求書において下記１～３に要約される無効理由１～３を主張し、証拠方法として下記４の書証を提出している。 １ 無効理由１（明確性要件違反） 本件特許の請求項１～４の発明（以下それぞれ、請求項の番号によって「本件発明１」などといい、まとめて「本件発明」ということがある。）における「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができない。 したがって、請求項１～４に係る特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであるから、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ２ 無効理由２（実施可能要件違反） 本件発明における「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件発明を実施することができない。 したがって、本件発明については、発明の詳細な説明の記載が、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものではないから、請求項１～４に係る特許は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ３ 無効理由３（進歩性欠如） 本件発明は、甲第７号証に記載された発明及び技術常識に基いて（甲第７号証が主引例、技術常識を示す証拠として甲第８号証～甲第１８号証）、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、請求項１～４に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。 ４ 証拠方法 ・甲第１号証 特願２００９－２０８０３９号の願書、特許請求の範囲、明細書及び図面（平成２１年９月９日特許出願） ・甲第２号証 再公表特許ＷＯ２０１１／０３０７７４号（２０１０年９月８日国際出願の再公表特許） ・甲第３号証 薬学図書館、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．４（１９８６年）ｐ．２００－２１９ ・甲第４号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８５（１９６９年）ｐ．８０１－８１０ ・甲第５号証 米国特許第４０８６１９６号明細書（１９７８年） ・甲第６号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１～１２、ｐ．２０、ｐ．２４、ｐ．５２（平成２６年４月１８日） ・甲第７号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．９（１９９９年）ｐ．２９６－３０６ ・甲第１０号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．１８（２００７年）ｐ．５９－６８ ・甲第１１号証 日本慢性腎臓病対策協議会「腎機能をチェックしましょう」（インターネットＵＲＬ： ｈｔｔｐ：／／ｊ－ｃｋｄｉ．ｊｐ／ｃｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｈｔｍｌ）（平成３０年５月１６日出力） ・甲第１２号証 山口徹 外編「今日の治療指針 私はこう治療している ２００９」（２００９年１月１日）医学書院、ｐ．１１６７－１１７５ ・甲第１３号証 厚生省薬務局新医薬品課長通知「「高齢者に使用される医薬品の臨床評価法に関するガイドライン」について 薬新薬第１０４号」（平成５年１２月２日） ・甲第１４号証 日本小児腎臓病学会雑誌、Ｖｏ．１９、Ｎｏ．２（２００６年）ｐ．４７－５９ ・甲第１５号証の１ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構「販売名 フォルテオ皮下注カート６００μｇ、同皮下注キット６００μｇ」の審査報告書（平成２２年４月６日、平成２２年５月６日付け審議結果報告書に添付）（当審注：下記甲第１５号証の２には、甲第１５号証の１に係る審査報告書が２０１０年７月２６日に独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）のウェブサイト上に掲載されたことが記載されているから、甲第１５号証の１の公知日は、２０１０年７月２６日であると認める。） ・甲第１５号証の２ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構からの、甲１５の１の承認情報掲載のお知らせ（２０１０年７月２６日） ・甲第１６号証 イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯＴＭ ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ（ｒＤＮＡ ｏｒｉｇｉｎ） ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ７５０ ｍｃｇ／３ｍＬ 米国添付文書」（２００２年） ・甲第１７号証の１ イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯのＣＬＩＮＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ａｎｄ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００４年３月２４日に甲第１７号証の２のウェブページに掲載） ・甲第１７号証の２ イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯ ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ（ｒＤＮＡ ｏｒｉｇｉｎ） ｉｎｊｅｃｔｉｏｎの医薬承認情報」（アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のインターネットＵＲＬ： ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２００２／２１－３１８＿Ｆｏｒｔｅｏ．ｃｆｍ）（２００４年３月２４日） ・甲第１８号証 イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯのＭＥＤＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００４年３月２４日に甲第１７号証の２のウェブページに掲載） （以上、審判請求書に添付。甲第８号証～甲第９号証は欠番（後に提出）。） ・甲第３４号証 沢井製薬株式会社 柳慎一郎「報告書」（平成３０年１１月１６日） ・甲第３５号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（甲第９号証と同じ） ・甲第３６号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ２６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９７５年）ｐ．９－１１ ・甲第３７号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３２ｎｄ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８２年）ｐ．２８－２９ ・甲第３８号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８７年）ｐ．２５－２６ ・甲第３９号証 Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．４（１９９８年）ｐ．４６５－４７２ ・甲第４０号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．２（１９７６年）ｐ．４２９－４３６ ・甲第４１号証 日本骨代謝学会雑誌 ＪＪＢＭ、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．１（１９８５年）ｐ．２９－３７ ・甲第４２号証 社団法人日本分析化学会 編「分析化学実験ハンドブック」（昭和６２年）丸善株式会社、ｐ．５７１－５９１ ・甲第４３号証 臨床薬理 Ｊｐｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、Ｖｏｌ．４０、Ｎｏ．２（２００９年３月）Ｐ．１１Ｓ－１２Ｓ ・甲第４４号証 平田純生 編「腎不全と薬の使い方Ｑ＆Ａ－腎不全時の薬物投与一覧－」（平成１７年）株式会社じほう、ｐ．４４、ｐ．６１、ｐ．６５－７８、ｐ．２４５－２５２ ・甲第４５号証 「イーケプラ（Ｒ）錠２５０ｍｇ イーケプラ（Ｒ）錠５００ｍｇ イーケプラ（Ｒ）ドライシロップ５０％の医薬品インタビューフォーム」（２０１８年９月改訂、シロップは２０１３年８月２９日発売、錠剤は２０１０年９月１７日発売）（当審注：「（Ｒ）」は、丸囲いのＲである。以下同じ） ・甲第４６号証 医薬品医療機器総合機構理事長「ゾメタ注射液４ｍｇの審査結果通知書 薬機発第５２５号」（平成１６年６月２８日）ｐ．１－２７・甲第４７号証 社団法人日本生化学会編「生化学データブック Ｉ」（１９７９年）株式会社東京化学同人、ｐ．１３４８－１３５１ （以上、平成３０年１１月２７日受付の口頭審理陳述要領書に添付。甲第１９号証～甲第３３号証は欠番。） ・甲第８号証 医学のあゆみ、Ｖｏｌ．１５２、Ｎｏ．５（１９９０年）ｐ．２８８－２９０ ・甲第９号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（奥付は甲第３５号証） ・甲第６０号証 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年２月１日）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．２－３ （以上、令和１年１１月２８日受付の弁駁書に添付。甲第４８号証～甲第５９号証は欠番。） ・甲第６１号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｊａｐａｎ、Ｖｏｌ．２１、Ｎｏ．１（２０１３年）ｐ．２５－３２ ・甲第６２号証 山崎 力 外編「全体像がひと晩でわかる！臨床研究 いろはにほ」（２０１５年４月２７日）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．５８－６１ ・甲第６３号証 厚生労働省医薬局審査管理課長「「臨床試験における対照群の選択とそれに関する諸問題」について 医薬審発第１３６号」（平成１３年２月２７日） ・甲第６４号証 Ａｌｅｊａｎｄｒｏ Ｊａｄａｄ 著、舟喜光一 外訳「ランダム化比較試験 １００のｑｕｅｓｔｉｏｎｓに学ぶ」（平成１６年６月３０日）株式会社じほう、ｐ．３４－３７ ・甲第６５号証 「テリボン（Ｒ）皮下注用５６．５μｇの添付文書」（２０１８年１月改訂、２０１３年１２月販売開始） ・甲第６６号証の１ 「エルシトニン（Ｒ）注１０単位の添付文書」（２０１８年８月改訂、１９８２年９月販売開始）・甲第６６号証の２ 「エルシトニン（Ｒ）注２０Ｓの添付文書」（２０１８年８月改訂、１９９３年１１月販売開始） ・甲第６６号証の３ 「エルシトニン（Ｒ）注２０Ｓディスポの添付文書」（２０１８年８月改訂、２００４年８月販売開始） ・甲第６６号証の４ 「エルシトニン（Ｒ）注４０単位の添付文書」（２０１８年８月改訂、２００６年６月販売開始） ・甲第６７号証 折笠秀樹 著「臨床研究デザイン 医学研究における統計入門」（１９９６年５月１０日）真興交易（株）医書出版部、ｐ．９－１８ （以上、令和２年７月１６日受付の弁駁書に添付。） ・甲第６８号証 厚生労働省健康局総務課生活習慣病対策室「平成１６年国民健康・栄養調査結果の概要（抜粋）」（２００６年）栄養学雑誌Ｖｏｌ．６４、Ｎｏ．３、ｐ．１９５－２０３ ・甲第６９号証 「肥満と肥満症」（平成２３年）日本内科学会雑誌Ｖｏｌ．１００、Ｎｏ．４、ｐ．８９７－９０２ （以上、令和４年８月８日受付の弁駁書に添付。） 以下、甲号証については、その番号によって「甲１」などということがある。 第５ 答弁の趣旨、被請求人の主張及び被請求人が提出した証拠方法 被請求人は、「本件審判請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求め、上記請求人の主張する無効理由は、いずれも理由がないと主張し、証拠方法として以下の書証を提出している。 ・乙第１号証 社団法人日本生化学会編「生化学データブック Ｉ 縮刷版」（１９８１年）株式会社東京化学同人、ｐ．１３４８－１３４９ ・乙第２号証 山科郁男 監修「レーニンジャーの新生化学〔上〕 第２版」廣川書店（平成１０年）ｐ．１６８－１６９ ・乙第４号証 異議２０１７－７００５９１の異議の決定（平成２９年９月２７日）（特許第６２７５９００号に対する異議の決定） ・乙第５号証の１ 「ゾメタ（Ｒ）点滴静注４ｍｇ／５ｍＬの添付文書」（２０１６年５月改訂、２００５年１月販売開始） ・乙第５号証の２ 「ガバペン（Ｒ）錠２００ｍｇ ガバペン（Ｒ）錠３００ｍｇ ガバペン（Ｒ）錠４００ｍｇの添付文書」（２０１６年４月改訂、２００６年９月販売開始） ・乙第５号証の３ 「イーケプラ（Ｒ）錠２５０ｍｇ イーケプラ（Ｒ）錠５００ｍｇの添付文書」（２０１６年５月改訂、２０１０年９月販売開始） ・乙第５号証の４（１） 「ザイザル（Ｒ）錠５ｍｇの添付文書」（２０１７年２月改訂、２０１０年１２月販売開始） ・乙第５号証の４（２） 「ＸＹＺＡＬ（Ｒ）５ｍｇ錠の添付文書」（２００８年１月）ｐ．１、ｐ．２、ｐ．９ ・乙第６号証 日本イーライリリー株式会社「フォルテオ皮下注キット６００μｇ フォルテオ皮下注カート６００μｇ ２．７．１ 生物薬剤学及び関連する分析法の概要」（発行日不明）表紙、ｐ．２１７－２１８ ・乙第７号証 日本チバガイギー株式会社「ゾメタ（Ｒ）注射液４ｍｇ（ゾレドロン酸水和物）に関する資料」（発行日不明）表紙、目次－１－目次－３、ｐ．ヘ－３３ ・乙第８号証の１ 「エルシトニン（Ｒ）注１０単位の医薬品インタビューフォーム」（２０１１年２月改訂、１９８２年９月１日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．１１、ｐ．２５・乙第８号証の２ 「カルシトラン（Ｒ）注１０の医薬品インタビューフォーム」（２０１５年３月改訂、１９９０年５月２５日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．１１、ｐ．１８ ・乙第８号証の３ 「ダイドロネル（Ｒ）錠２００の医薬品インタビューフォーム」（２０１３年９月改訂、１９９０年１１月３０日発売）表紙、ｐ．７、ｐ．２４ ・乙第８号証の４ 「ワンアルファ（Ｒ）錠０．２５μｇ ワンアルファ（Ｒ）錠０．５μｇ ワンアルファ（Ｒ）錠１．０μｇ ワンアルファ（Ｒ）内用液０．５μｇ／ｍＬの医薬品インタビューフォーム」（２０１４年１０月改訂、内用液は１９８７年１１月９日発売、錠剤は１９８８年７月２１日発売）表紙、ｐ．１４、ｐ．２７ ・乙第８号証の５ 「ロカルトロール（Ｒ）カプセル０．２５ ロカルトロール（Ｒ）カプセル０．５の医薬品インタビューフォーム」（２０１５年４月改訂、１９８６年５月６日発売）表紙、ｐ．１ ・乙第８号証の６ 「グラケー（Ｒ）カプセル１５ｍｇの医薬品インタビューフォーム」（２０１４年４月改訂、１９９５年１０月４日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．３０ ・乙第９号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｖｏｌ．２２（２００４年）ｐ．５６９－５７６ ・乙第１０号証 知的財産高等裁判所 平成２７年（行ケ）第１０２４１号の判決書（平成２８年１１月２８日判決言渡）ｐ．１－９、ｐ．６３－６５ ・乙第１１号証 ＮＰＯ法人日本腎臓病協会「腎機能をチェックしましょう」（インターネットＵＲＬ： ｈｔｔｐｓ：／／ｊ－ｋａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｐｈｐ）（平成３０年８月１０日出力） （以上、審判事件答弁書に添付。乙第３号証は欠番。） ・乙第１２号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１、ｐ．１２、ｐ．２０、ｐ．６２－６４（平成２６年４月１８日） ・乙第１３号証 総括班長 祖父江逸郎「厚生省厚生科学研究費補助金 シルバーサイエンス研究 昭和６３年度研究報告」（１９８９年）ｐ．８１－８２ ・乙第１４号証 日本イーライリリー株式会社「フォルテオ（Ｒ）皮下注キット６００μｇの医薬品インタビューフォーム」の表紙（２０１４年７月改訂、２０１０年７月２３日製造販売承認、２０１０年１０月１日発売） ・乙第１５号証 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年９月改訂、２００８年３月７日製造販売承認、２００８年６月２０日発売）表紙、ｐ．５、ｐ．７ ・乙第１６号証 Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ、Ｖｏｌ．３（１９８８年）ｐ．１９３－１９９ （以上、平成３０年１１月１４日受付の口頭審理陳述要領書に添付。） ・乙第５号証の５ 「ザルティア（Ｒ）錠２．５ｍｇ ザルティア（Ｒ）錠５ｍｇの添付文書」（２０１８年８月改訂、２０１４年４月販売開始） ・乙第５号証の６ 「クレストール（Ｒ）錠２．５ｍｇ クレストール（Ｒ）錠５ｍｇ クレストール（Ｒ）ＯＤ錠２．５ｍｇ クレストール（Ｒ）ＯＤ錠５ｍｇの添付文書」（２０１８年１０月改訂、錠剤２００５年４月販売開始、ＯＤ錠２０１６年６月販売開始） ・乙第５号証の７ 「ベシケア（Ｒ）錠２．５ｍｇ ベシケア（Ｒ）錠５ｍｇの添付文書」（２０１６年６月改訂、２００６年６月販売開始） ・乙第９号証の２ 医療法人財団健康院理事長 健康院クリニック院長 折茂肇「陳述書」（平成２８年１月５日） ・乙第９号証の３ 五反田リハビリテーション病院院長補佐 中村利孝「陳述書」（平成２８年４月２８日） ・乙第１５号証の２ 東洋醸造株式会社「一般的名称 酢酸テリパラチド、販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）」の医薬品製造承認申請書（昭和６０年４月２２日）表紙、提出資料一覧表の表紙とｐ．１、提出資料のうちの「ヒトＰＴＨ（１－３４）の概要」の表紙、中表紙、目次、ｐ．１－３、ｐ．１８－２１ ・乙第１５号証の３ 日本内分泌学会雑誌、Ｖｏｌ．６０、Ｎｏ．３（１９８４年）ｐ．１５９－１７０・乙第１５号証の４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｊａｐｏｎ．、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１（１９８４年）ｐ．３３－４０ ・乙第１５号証の５ Ｂｏｎｅ、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．４（１９９５年）ｐ．４７７－４８４ ・乙第１５号証の６ 特開平５－７０３６７号公報（平成５年３月２３日） ・乙第１５号証の７ ＷＯ９３／０５８０５（１９９３年４月１日国際公開） ・乙第１５号証の８ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｖｏｌ．２０（１９８１年）ｐ．１８２３－１８３２ ・乙第１５号証の９ 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年９月改訂、２００８年３月７日製造販売承認、２００８年６月２０日発売）表紙、ｐ．１－３ ・乙第１７号証 日本透析医学会雑誌、Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．１０（２００６年）ｐ．１４３５－１４３９・乙第１９号証 Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．３４４、Ｎｏ．１９（２００１年）ｐ．１４３４－１４４１ ・乙第２０号証 厚生省薬務局審査課長通知「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について 薬審第５９２号」（平成７年５月２４日） ・乙第２４号証 日本腎臓学会編「ＣＫＤ診療ガイド ２００９」（２００９年４月２０日改訂第２版第２刷）目次、ｐ．８３ （以上、平成３１年１月１７日受付の上申書に添付。乙第１８号証、乙第２１号証～乙第２３号証は欠番。） ・乙第５０号証 旭化成ファーマ株式会社 メディカル・アフェアーズ部 鵜澤豊暢「陳述書」（２０１９年１０月７日） ・乙第５１号証 各都道府県衛生主管部（局）長あて厚生省医薬安全局審査管理課長通知「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて」 医薬審第７４２号（平成１１年４月１５日） ・乙第５９号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センター データサイエンス部 田中理砂「実験成績証明書Ｆ」（令和１年１０月１１日） ・乙第６１号証 旭化成ファーマ株式会社 医薬マーケティング本部 骨領域事業戦略部 中村泰朗「テリボンの開発に関する陳述書」（令和１年１０月９日） （以上、令和１年１０月１７日受付の上申書に添付。乙第２５号証～乙第４９号証、乙第５２号証～乙第５８号証、乙第６０号証は欠番（乙第５８号証は後に提出）。） ・乙第６３号証 独立行政法人医薬品医療機器総合機構「テリボン皮下注用５６．５μｇの再審査報告書」（平成３０年１１月８日） （以上、令和１年１２月２７日受付の上申書に添付。乙第６２号証は欠番。） ・乙第５８号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センター データサイエンス部 田中理砂「実験成績証明書Ｅ」（令和１年１０月１１日） （以上、令和２年６月５日受付の上申書に添付。） ・乙第６５号証 加藤隆一 著「臨床薬物動態学（改訂第４版）」（２００９年）（株）南江堂、３３２頁～３３５頁 （以上、令和４年７月８日受付の上申書に添付。乙第６４号証は欠番。） ・乙６７ 「治験における品質マネジメントに関する基本的考え方について」、厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長からの通達、令和元年７月５日 ・乙６８ 「テリボン皮下注用５６．５μｇ」承認申請資料、第２部（モジュール２）２．７．６ 個々の試験のまとめ、２．７．６－１６３～２．７．６－１７６https://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100155/index.html（令和５年１月２３日出力） ・乙６９ 「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年２月１日）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．１３～１４ ・乙７０ 山本智章「脆弱性骨折患者に対する二次骨折予防─「再骨折予防手帳」の使い方」（２０２１年）日本医事新報社、ｐ．２～５ ・乙７１ 松井 宏樹 他「日本の骨粗鬆症指導に関する文献検討」、人間看護学研究、Ｖｏｌ．１６（２０１８年）ｐ．４９－５５ ・乙７２ 第6回庄の原健康講座 「骨粗鬆症の話」～寝たきりにならないために～（庄の原クリニックホームページhttps://www.oitagunshi-ishikai.jp/syonoharu-clinic/lecture/osteoporosis.pdf（令和５年１月２３日出力） ・乙７３ フォルテオ皮下注キット６００μｇ 承認申請資料「２２．７．６ 個々の試験のまとめ」、表紙、目次（１～８枚まで）、ｐ．３７４～３７７、２０１０年承認（令和５年９月２２日出力） （以上、令和５年９月２６日受付の上申書に添付。） 以下、乙号証については、その番号によって、「乙１」などということがある。 第６ テバファーマスーティカル株式会社が提出した文献のうち、当審において引用する文献 ・引用文献１ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年）ライフサイエンス出版株式会社、ｉｉｉ－ｉｘ、ｐ．９－１２、ｐ．２２－８３、ｐ．９３－１０２、ｐ．１１０－１１３、ｐ．１２０－１４１ （当該引用文献１は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第４号証として、平成３０年１２月１１日受付の口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） ・引用文献２ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ，Ｖｏｌ．２００７，Ｎｏ．１（２００７年）ｐ．４８－７１ （当該引用文献２は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第１号証の２号証として、平成３１年２月８日受付の上申書に添付して提出したものである。） ・引用文献３ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｇｅｓｔ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．３（２００４年）ｐ．２３－３３ （当該引用文献３は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第２２号証として、平成３１年２月８日受付の上申書に添付して提出したものである。） 第７ 甲号証の記載事項 請求人が提出した甲号証には、以下の記載がある。外国語で記載された甲号証については、当審合議体による日本語訳文で摘記する。 なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 甲３ 甲３－ア 「生体内のカルシウム代謝に関しては主として取り込み口として小腸、貯蔵所として骨、排出口として腎の三つの臓器が関与している。カルシウムの恒常性は３種類のカルシウム調節ホルモン、すなわち、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＰＴＨ）、カルチトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｅ、ＣＴ）、および活性型ビタミンＤ（一種のステロイドホルモン１，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎｅＤ３－１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）が小腸、骨、および、腎臓を標的器官として相互に作用することにより維持されており、血液中のカルシウムレベルは９．５～１０．５ｍｇ／１００ｍｌと恒常的な値に保たれている。」 （２００頁左欄９行～２２行） 甲３－イ 「図７．ＰＴＨの標的細胞における作用機序 その作用はｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして発現される。・・・ ［図：0001415604000001.jpg］ 」 （２０６頁図７） ２ 甲４ 甲４－ア 「酵素調製物。 標準のＰｕｒｉｎａ ｃｈｏｗで、通常通りの飼育条件を保った、体重１５０－２００ｇの雄のＳＤラットを、断頭で死亡させた。腎臓を素早く切除し、冷やした０．２５Ｍスクロース中に入れ、外側の腎皮質を、可能な限り髄質を少なくするよう取り除き、切り離した。組織（５００ｍｇ、２つの腎臓の腎皮質を表す）を、４ｍｌの１０％ｖ／ｖジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４に移し、モーター駆動のテフロン乳棒を用いて、ガラスチューブ中でホモジナイズした。２０００×ｇで１０分間ホモジネートを遠心分離することにより微粒子状フラクションを得て、沈殿物を４ｍｌのＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に再懸濁し、再度遠心分離した。微粒子状酵素調製物をＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に懸濁して、約１５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度とし、少量ずつ分注して液体窒素中で保存した。タンパク質濃度はＬｏｗｒｙらの方法により決定した。」 （８０２頁右欄１行～２２行） 甲４－イ 「ｉｎ ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ。 ５μｌの容量のペプチド調製物を反応混合物に加え、アデニルシクラーゼ懸濁液を添加することにより、反応を開始した。インキュベーションは、記載してある場合を除き、１０分間行った。活性は、タンパク質ｍｇ当たり、生成した３’，５’－ＡＭＰのμｍｏｌｅとして、表された；生成した３’，５’－ＡＭＰの量は、添加した放射活性のある基質の既知の比活性から計算した。 バイオアッセイは、用量反応曲線の線形部分の中で、３つの濃度の標準調製物と、未知の調製物により行った。各濃度で、４回の測定を行った。結果はＧａｄｄｕｍの方法により解析し、全ての比較データは、並行性と線形性の基準を満たす副甲状腺ホルモンを示した。アッセイの傾きは、最小二乗法で計算した。副甲状腺ホルモンのラジオイムノアッセイは、以前報告された方法で行った。」 （８０３頁左欄２８行～同頁右欄１８行） 甲４－ウ 「アデニルシクラーゼのアッセイ。 α－標識ＡＴ３２Ｐから３’，５’－ｃｙｃｌｉｃ ＡＭ３２Ｐ（３’，５’－ＡＭＰ）の形成は、Ｋｒｉｓｈｎａらにより報告されているのと同様のアッセイに、ＫＣｌとＡＴＰの再生系を加えて修正して測定した。反応混合物は以下のものを含む：総容量７０μｌにおいて示される、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４；ＭｇＣｌ２、４．５×１０－３Ｍ；テオフィリン、９×１０－３Ｍ；ウシ血清アルブミン、０．０１３％；ＫＣｌ、３×１０－２Ｍ；ピルビン酸キナーゼ、０．０７ｍｇ／ｍｌ；ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、５．４×１０－３Ｍ；α－３２Ｐ－ＡＴＰ、１．１×１０－３Ｍ（比放射活性 約２５ｃｐｍ／μｍｏｌｅ）；約４００μｇの酵素懸濁液；そして、ホルモン、ポリペプチド、またはＮａＦ。」 （８０２頁右欄２３行～８０３頁左欄１行） 甲４－エ 「インキュベーションは、Ｄｕｂｎｏｆｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｈａｋｅｒ中３７℃で行い、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４中に、ＡＴＰを４×１０－２Ｍ、３Ｈ－３’，５’－ＡＭＰを１．２５×１０－２Ｍ（約３×１０４ｃｐｍ）含有するキャリア溶液１００μｌを加える事により、反応を停止させた。」 （８０３頁左欄１行～７行） 甲４－オ 「使用したバイオアッセイの標準品は、我々の研究室で調製した、ＴＣＡフラクションの１ロットであり、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｍｉｌｌ Ｈｉｌｌ、ロンドンのＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌに提供し、ロット番号ＭＲＣ６７／３４２としてパッケージされ、流通している。副甲状腺抽出物ＵＳＰ（リリー）に対するｉｎ ｖｉｖｏのバイオアッセイをいくつか行った後、そのロットを２６５ＵＳＰＵ／ｍｇの活性のあるタンパク質と指定した（１８０ＵＳＰＵ／ｖｉａｌ）。」 （８０１頁右欄８行～１６行） 甲４－カ 「副甲状腺腺腫から抽出し、ＴＣＡ沈殿の段階まで精製した、ヒト副甲状腺ホルモンによってもアデニルシクラーゼの活性化が起こった。しかし、反応の傾きはウシのホルモンで得られたものの３０％しかなく、効力を特定することは出来なかった。」 （８０６頁右欄２４行～３１行） 甲４－キ 「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による、ｉｎ Ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」 （８０１頁論文タイトル） ３ 甲７ 甲７－ア 「ヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対する間欠週１回投与の効果：３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」 （２９６頁論文タイトル） 甲７－イ 「要約。 骨粗鬆症治療における骨形成促進剤として見込まれるヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の効果を試験するため、二重盲検方式で無作為に３群に割り付けた７１施設の２２０人の骨粗鬆症患者で５０単位（Ｌ群）、１００単位（Ｍ群）又は２００単位（Ｈ群）のｈＰＴＨ（１－３４）の週１回皮下注射を開始した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による腰椎骨密度（ＢＭＤ）が４８週間後にＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％増加し、Ｌ群と比べてＭ及びＨ群の応答が有意に高かった（ｐ＜０．０５、マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定値の変動係数は１～２．５％に留まったため、３．６％及び８．１％の増加は有意であると思われた。Ｘ線写真測定法（ｒａｄｉｏｇｒａｍｍｅｔｒｙ）によって測定した中手骨ＢＭＤ及び皮質骨幅は有意に変化しなかった。各群で血清カルシウムが低下し、Ｍ及びＨ群で血清リンが低下した。Ｈ群で１２週目に、Ｍ及びＬ群で２４週目及び４８週目に尿カルシウム／クレアチニンが低下した。４８週目に各群で血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤが低下した（ｐ＜０．０５）。Ｈ及びＭ群で４週目に血清骨型アルカリホスファターゼが増加し、Ｈ群では４８週目に低下した。各群で尿ヒドロキシプロリン、ピリジノリン及びデオキシピリジノリンが有意に減少した。各群の３０～４０％で背部痛が改善された。試験期間中、重篤な有害作用は認められなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠週１回注射は骨粗鬆症において腰椎ＢＭＤを増加させたことから、骨粗鬆症治療における有用性が示唆される。」 （２９６頁左欄１行～右欄７行） 甲７－ウ 「緒言 閉経後及び退行期骨粗鬆症の治療は主に、エストロゲン、ビスホスホネート類及びカルシトニン類などの骨吸収抑制剤に頼っている。これらの薬剤の使用によって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため、骨折予防は飛躍的に進歩したことから、骨形成の刺激によって、骨吸収抑制剤の即効性の、時に一時的な効果が補完されることが考えられ、骨吸収抑制剤の骨形成促進作用の持続時間が長くなり、退行期骨粗鬆症、特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待される。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、特に間欠投与時に骨形成促進作用を有することが動物及びヒトで示されているが、骨が極めて高用量のＰＴＨに持続的に曝露されることによって、原発性副甲状腺機能亢進症に見られるような線維性骨炎が発生しないか懸念された。１００又は２００単位のヒトＰＴＨアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の単回皮下注射による予備試験では、血清リンの低下、血漿サイクリックＡＭＰの上昇並びにカルシウム及びサイクリックＡＭＰの尿中排泄量の増加など、有意な代謝効果が示された。１００又は２００単位の週１回注射は２６週間後に腰椎ＢＭＤの有意な増加をもたらしたが、週１回５単位は効果がなかった。 したがって、本試験においては、２２０人の骨粗鬆症患者で週１回５０、１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）の効果に関する無作為前向き二重盲検多施設試験を実施した。主要エンドポイントは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって評価した腰椎ＢＭＤであり、補助変数としてＸ線写真測定法による中手骨皮質骨ＢＭＤ及び骨代謝回転の生化学マーカーを用いた。取り組むべき問題は、週１回投与するこれらの用量のｈＰＴＨ（１－３４）（過去に試験されたことのない低用量間欠レジメンに相当する）が骨粗鬆症治療に有効か否かであった。」 （２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行） 甲７－エ 「被験者７１施設が参加する多施設試験を計画した。この試験は、厚生省の支援下にある委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された４５歳～９５歳の２２０人の被験者で実施した。この方式では、骨粗鬆症を単に非外傷性脊椎骨折が存在する、又は脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのでなく、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症として定義される）を本試験への組入れ基準とした。・・・Ｘ線写真上の骨減少は腰椎の側面Ｘ線像上での骨梁の粗鬆化、すなわち、（１）横走骨梁の欠損に起因する縦走骨梁の著明化、（２）縦走骨梁の粗化及び（３）縦走骨梁の減少が認められた場合とした。Ｘ線写真上の骨減少はＢＭＤの若年成人平均値から２０％又は２．５ＳＤの減少に相当する。・・・Ｘ線写真上の骨減少度がグレード１～３又はＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１、骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし、遠位橈骨骨折はスコア１とした。骨粗鬆症の診断を裏付ける因子に関して、正常な血清カルシウム、リン及びアルカリホスファターゼの値をスコア１とすることにより、骨軟化症、原発性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨ジストロフィーなどの骨減少に係る骨粗鬆症以外の原因を除外し、一方でこれらのうちの１つ以上が異常であった場合にはスコア１を減じた。同様に、被験者が閉経前である場合にはスコア１を減じた。 ２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している被験者、過敏症の既往がある被験者及び自覚症状の自己評価の信頼性が疑わしい被験者は除外した。・・・ 他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果を取り違えないように、試験開始３ヵ月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤は控えられた。こうした薬剤には、エストロゲン類、カルシトニン類、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類が含まれた。」 （２９７頁左欄２７行～右欄２９行） 甲７－オ 「ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製及び投与方法旭化成工業によって合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度及び生物学的効力について、国際標準ウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎皮質膜によるサイクリックＡＭＰ産生を利用してアッセイしたところ、３３００単位／ｍｇが得られた。各バイアルには５０、１００又は２００単位のテリパラチド酢酸塩が含まれ、これは約１５、３０及び６０μｇのペプチドに相当した。・・・バイアルの内容物を使用直前に１ｍｌの生理食塩水に溶解し、週１回、４８週間にわたって皮下注射した。 ・・・ 週１回１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を２６週間投与したところ腰椎ＢＭＤが上昇した予備試験の結果に基づき、試験期間は４８週間に設定した。この期間は、恒常的に骨折の危険性及び不安を抱える骨粗鬆症集団において、脱落率が過度とならずに、定期的に骨測定並びに血液及び尿試料採取を行う適切に管理された多施設試験を実施できる限界とも考えられた。Ｓｃｈｗｉｅｔｅｒｔ ｅｔ ａｌ．がまた、ヒトにおける５μｇ／ｋｇＰＴＨ（１－８４）の投与の安全性に関しても報告している。」 （２９７頁右欄４３行～２９８頁左欄２４行） 甲７－カ 「収集されたデータベースラインデータ。 年齢、性別、閉経時年齢、身長、体重、入院又は外来通院状態、一般病歴、ｈＰＴＨ（１－８４）抗原性に関する皮内テストの結果、骨粗鬆症の診断スコア、既往歴、骨粗鬆症に対する治療歴及びその合併症、試験期間中に服用する被験薬以外の薬物、一般用カルシウム製品及び乳製品の使用を記録した。 自覚症状。 骨粗鬆症に起因する痛みを安静時自発痛と運動時痛に分類し、治療０、２、４、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に以下のグレード評価スキームによって評価した。安静時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；かなり痛いが耐えられる痛み、及び４；重度の耐えられない痛みとしてグレード分けした。運動時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；動きを妨げるかなりの痛み、及び４；動くことが不可能な激痛としてグレード分けした。患者は自身の痛みの程度をアナログ尺度で自己評価した。 骨所見。 （ａ）腰椎ＢＭＤの測定。治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に腰椎（Ｌ２－４）の骨塩量、骨面積及びＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈｏｌｏｇｉｃ）、ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ）又はＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ）によって前後方向投影で測定した。参加施設数が多いため、十分な品質管理を維持することが困難であった。各施設でＢＭＤ測定がルーチン的に行われ、装置に付随する推奨に従い毎日ファントムを測定した結果、変動係数（ＣＶ）が１％～２．５％に維持された。 患者の年齢が高いため、圧迫骨折及び結果として起こる変化に加え、脊椎の退行性変化が脊椎ＢＭＤの前後方向測定において深刻な問題となった。このため、Ｌ２、Ｌ３又はＬ４に骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者は全て、薬物効果の根拠となるデータから除外した。このため、脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。 治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時にファントムと共に手の前後方向Ｘ線写真で非利き手側第２中手骨のＸ線写真測定法を行った。試験完了後、７１施設で撮影された全てのフィルムのコンピュータデジタル画像処理による測定がトーヨー検査センターで実施された。１人の観察者による同じフィルム上の中手骨ＢＭＤの１０回連続測定（ΣＧＳ／Ｄ）に基づくデジタル画像処理方法の精度により０．５９のＣＶが得られ、３人の観察者による同じ手順から１．４７のＣＶが得られた。同じ被験者から４枚の手のフィルムを撮影し、各々について測定を行ったところ、１．７２のＣＶが得られた。 （ｃ）椎体骨折評価。 それぞれＬ３及びＴ８に焦点を絞った腰椎及び胸椎の側面Ｘ線像で、１人の放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁高／後縁高比の２５％以上の低下及び中央高／後縁高の２０％以上の低下を有意な変形と定義した。 生化学パラメータ。 治療前及び治療２、４、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に、日本最大の商業的臨床検査所であるスペシアルレファレンスラボラトリーにより、カルシウム（Ｃａ）、リン（Ｐ）、２５（ＯＨ）ビタミンＤ（競合タンパク質結合分析による）、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ（ラジオレセプターアッセイによる）、オステオカルシン、中間部ＰＴＨ（ラジオイムノアッセイによる）、血清中の全及び骨型アルカリホスファターゼ及びアルブミン並びに尿中のＣａ、Ｐ、ヒドロキシプロリン、ピリジノリン、デオキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる）及びクレアチニンが測定された。治療０、１２、２４、３６及び４８週間後又は試験終了時に各施設で血球計算（ＲＢＣ、ＷＢＣ及び白血球分画、ヘマトクリット、ヘモグロビン及び血小板数）、血清生化学検査（ＧＯＴ、ＧＰＴ、Ａ／Ｇ、ＢＵＮ、クレアチニン、総コレステロール、ＣＰＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ及びグルコース）及び検尿（潜血、タンパク、糖、ウロビリノーゲン、ビリルビン及びｐＨ）を行った。 有害反応及び有害事象の調査。 試験中の有害事象を記録し、詳細を調査した。有害事象は、その経過、重症度、治療及び結果の総合的判定に基づき、（１）被験薬が原因である、（２）恐らく被験薬が原因である、（３）恐らく被験薬が原因ではない、及び（４）被験薬が原因ではないとしてグレード分けした。有害反応には暫定的に（１）～（３）を含めた。」 （２９８頁左欄２５行～２９９頁左欄３行） 甲７－キ 「結果 表１は、本試験への参加が認められた被験者の組入れ基準の詳細を要約する。 当初無作為二重盲検割り付けによって本試験に登録した２２０人の被験者［５０単位群（Ｌ）に７３人、１００単位群（Ｍ）に７５人及び２００単位群（Ｈ）に７２人］のうち、４１人は骨粗鬆症の診断基準を満たさず、また、前治療薬のウォッシュアウトが不十分なため、不適格とした。 ＢＭＤの正確な測定を妨げる腰椎の退行性変化及び圧迫変形を有する患者、及び指定時間外に測定が行われた患者の除外が、更に６４人の患者に上った。したがって腰椎ＢＭＤに対する効果の分析は１１５人の被験者：Ｌ群３９人、Ｍ群３８人及びＨ群３８人（表２）で行った。６１人の被験者は、副作用、中途での心変わりにより試験を拒絶、合併症の増悪等が理由で本試験を完了することができなかったが、最初の３か月以内に脱落しない限り、これらの被験者も分析群に含めた。 被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。３群とも被験者が一様に分布していることを確認した。」 （２９９頁左欄１０行～３００頁左欄３行） 甲７－ク 「 ［図：0001415604000002.jpg］ 」 （２９９頁表１） 甲７－ケ 「 ［図：0001415604000003.jpg］ 」 （２９９頁表２） 甲７－コ 「 ［図：0001415604000004.jpg］ 」 （３００頁表３） 甲７－サ 「自覚症状主に背部痛からなる自覚症状は、Ｌ群で５２人中２１人の被験者（４０％）、Ｍ群で６０人中１８人の被験者（３０％）及びＨ群で４７人中１７人の被験者（３６％）が中等度以上の改善を示した。群間に有意な差はなかった（表４）。」 （３００頁左欄４行～１０行） 甲７－シ 「 ［図：0001415604000005.jpg］ 」 （３００頁表４） 甲７－ス 「骨測定本試験の４８週間における腰椎ＢＭＤの変化を図１に示す。腰椎ＢＭＤは、２４及び４８週間後に試験開始時のレベルと比較してＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％と用量依存的に増加した。この増加は２４及び４８週目にＬ群よりもＭ及びＨ群で高く、及び４８週目にＭ群よりもＨ群で大きかった（ｐ＜０．０５）。応答は、６４歳以下及び６５歳以上、体重４９ｋｇ以下及び５０ｋｇ以上、閉経後１０年未満、１０～２０年及び２０年超、椎骨骨折０、１及び２箇所以上の被験者サブ群間で同様であった。第２の中手骨（皮質骨からなる）のＸ線写真測定法による密度に有意な差は認められなかったことから、各群間で皮質骨及びＸ線写真上の骨減少の程度が維持されていることが示唆される。椎体骨折数はＬ群で３、Ｍ群で５及びＨ群で０発生した；各群間の差は有意でなかった。」 （３００頁左欄１１行～右欄末行） 甲７－セ 「 ［図：0001415604000006.jpg］ 図１．治療週数に対する腰椎ＢＭＤ（平均値±ＳＤ）のパーセンテージ変化。点線で結んだ白抜きの四角□：５０単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）のデータ、実線で結んだ塗り潰しの丸●：１００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）のデータ、破線で結んだ白抜きの丸○：２００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）のデータ ａマン－ホイットニーのＵ検定によりＬ群の値とｐ＜０．０５で有意差あり ｂＭ群の値とｐ＜０．０５で有意差あり。＊マン－ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０５で有意なベースライン値からの増加。」 （３００頁図１） 甲７－ソ 「生化学パラメータ 図２に示されるとおり、血清Ｃａは２週目から低下し始め、４週目以降は基礎値よりも有意に低かった。血清Ｐもまた２週目から低下した。尿中Ｃａは２週目から低下し、試験期間を通じて基礎レベル未満に留まり、及び尿中Ｐもまた低下した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤレベルは、図３に示されるとおり、各群で４８週目にベースライン値からやや低下した。図４に示されるとおり、骨型アルカリホスファターゼは４週目にベースラインレベルよりも高く、Ｈ群においてのみ２４及び４８週目に低かった。尿ピリジノリン、デオキシピリジノリン及びヒドロキシプロリン排泄量は、図５に示されるとおり、Ｌ及びＨ群で２４及び４８週目にベースライン値から減少した。 表５に示されるとおり、各群で本試験の経過中に何らかの異常検査所見が現れたが、いずれも顕著でなく、又は持続性でなく、被験薬が原因因子であることを示すものではなかった。表６は、治療中に起こった有害反応を要約する。２９症例で被験者が症状に起因して試験から脱落した。ｈＰＴＨ（１－３４）の用量の増加と合致して有害反応の総数が増加したものの、重篤な有害事象は認められなかった。」 （３０１頁左欄１行～右欄４行） 甲７－タ 「 ［図：0001415604000007.jpg］ 」（３０３頁表５） 甲７－チ 「表６ 被験者における治療期間中の有害反応 ［図：0001415604000008.jpg］ ａ 臨床検査異常を含む。 ｂ 有害反応による脱落症例数。」 （３０５頁表６） 甲７－ツ 「考察 原発性副甲状腺機能亢進症における過剰量のＰＴＨの持続的な分泌は、骨、特に皮質骨の顕著な欠損によって特徴付けられるが、組織形態測定では皮質骨が比較的良好に保存されていることが示される。ＰＴＨはまた、骨芽細胞活性及び骨形成も刺激し、骨に形成促進作用を及ぼし得る。 動物試験ではＰＴＨの骨形成促進作用が高頻度で確認されており、骨の物理的特性の改善が報告されている。１つのＮ末端アミノ酸を取り除くと効果がほぼ消失したため、かかる骨形成促進作用はＰＴＨの失われていないＮ末端部分に依存するものと思われる。 海綿骨の増加が一貫して報告された一方、皮質骨は反応が低かった。間欠投与はＰＴＨの骨形成促進作用を生じさせるのに一層有効であるように思われた。これまで骨粗鬆症の治療には主にエストロゲン、カルシトニン及びビスホスホネートなどの骨吸収抑制剤が利用されており、骨吸収を刺激する骨形成促進剤は、特に低代謝回転型の骨粗鬆症において有用となり得る。フッ化物は、ＢＭＤの驚くべき増加を誘導するその作用にも関わらず、問題がないわけではない：フッ化物は骨折発生率を低下させることはできず、かつ骨疼痛などの副作用を生じる。ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の良好な候補である。ヒトにおいては、ＰＴＨもまた、高用量で用いる場合にＢＭＤを増加させるが、ヒトにおいて好ましい効果を生じる間欠投与方法は依然として未解決の問題である。Ｒｅｅｖｅらは、１２人の骨粗鬆症患者で間欠用量のｈＰＴＨ（１－３４）（７日間投与及び２１日間休薬を１６サイクル繰り返す）を用いて多施設試験を行い、様々な実施施設で全身Ｃａの僅かな増加が観察されたが、ＢＭＤの増加は有意でなかったと報告している。１日１回投与（これは持続注入と比べてなおも間欠的であり得る）は、より好ましい結果をもたらした。Ｒｅｅｖｅらは２１人の患者に６～２４ヵ月にわたって約２５０単位のｈＰＴＨ（１－３４）を１日１回投与して、重篤な有害作用のない、血清アルカリホスファターゼの１５％上昇を伴う顕著な骨の付着成長を実証した。Ｌｉｎｄｓａｙらは３年間の無作為化対照試験を実施し、ホルモン補充療法を受けている１７人の閉経後女性に１日１回の皮下注射によって２５μｇｈＰＴＨ（１－３４）を投与し、その結果を対照群であるホルモン補充療法単独を行った１７人の閉経後女性と比較した。ＰＴＨの投与を受けた群では椎骨ＢＭＤが１３．０％増加したが、対照群では有意な増加は示されなかった。他の試験では、ＰＴＨはエストロゲンとの併用が有効であった。 また、ビタミンＤ誘導体との併用によってＰＴＨの効果を増強することも試みられた。４００～５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と併せて投与したとき、骨梁の増加が認められた。カルシトニンとの併用もまた用いられた。Ｈｅｓｃｈらは７２０～７５０単位のｈＰＴＨ（１－３７）を８週間にわたって毎日、２～４日目、６～８日目及び８～１０日目の間に１日１回の鼻腔内カルシトニン投与を４サイクル繰り返した。Ｈｏｄｓｍａｎらもまた、１ヵ月間にわたる１日１回の８００単位のＰＴＨ投与の後に２ヵ月間休止する反復サイクルによる治療の結果として、２年で腰椎ＢＭＤの８～１０％の増加を達成した。 単位量当たりのｈＰＴＨ（１－３４）の生物学的活性は試験間で異なるように見える。例えば、Ｌｉｎｄｓａｙらの試験では、４００単位（２５μｇ）のｈＰＴＨ（１－３４）が用いられた。用いられた製剤が異なるため、ｈＰＴＨ（１－３４）の用量に関して本試験の結果を他と比較することは難しいが、本試験における間欠週１回投与は明らかに、多くの先行試験と比べてｈＰＴＨ（１－３４）の総用量を抑えることができる。中手骨骨密度（ほとんどが皮質骨からなる）を減少させることなく腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を４８週間という比較的短期間で有意に用量依存的に増加させたことにより、ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。」 （３０１頁右欄５行～３０３右欄２３行） 甲７－テ 「 ［図：0001415604000009.jpg］ 図２．治療週に対する血清中のＣａ（左）とＰ（右）の値（平均値±ＳＤ）。白抜きの四角、□：５０単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）の値、黒塗りの丸、●：１００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）の値、白抜きの丸、○：２００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）の値。 ＊マン・ホイットニーのＵ検定による危険率ｐ＜０．０５で基準値に対して有意差あり。」 （３０１頁図２） 甲８－イ 「骨粗鬆症の骨病変は通常胸椎および腰椎に認められるので、退行期骨粗鬆症の診断にさいしてまず必要なことは、胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真撮影を行うことである。ついでこの胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真を用いて骨密度の減少あるいは圧迫骨折の有無をチェックする。・・・胸椎・腰椎の骨密度の減少を判定する方法としては慈恵大の方式が一般に用いられている。 骨粗鬆症ではまず椎体の密度が減少するために椎体のＸ線透過度が増大し、ついで縦の骨梁がめだつようになり、さらに進行すると上下面が陥没し・・・ついには椎体が崩れて圧迫骨折の像を呈するに至る。慈恵大方式では、このような骨Ｘ線像を基にして骨粗鬆症の程度をＩ～III度に分類している。・・・最近、厚生省骨粗鬆症研究班では、これをより簡略化したものとして表２に示すような骨萎縮度の基準を提唱しており、今後はこの方法が広く用いられることが期待される。」 （２８８頁右欄７行～２８９頁左欄１７行） 甲８－ウ 「表２骨萎縮度の基準 ［図：0001415604000010.jpg］ 」 （２８９頁） 甲８－エ 「１９８８年度から、厚生省シルバーサイエンスプロジェクトとして「老人性骨粗鬆症の予防および治療法に関する総合的研究班」（班長：折茂肇）が結成されたが、この研究班ではこのような立場から本症において認められる自・他覚所見をスコア化し、そのスコアに応じて、○１（合議体注：丸数字の１を表す。以下、同様に、○に続けてアラビア数字を記載されているのは、丸数字を表す。）確実、○２ほぼ確実、○３疑いあり、○４否定的、の４つに分類する診断基準を提唱している（表３）」 （２９０頁左欄２０行～２６行） 甲８－オ 「 ［図：0001415604000011.jpg］ 」 （２８９頁表３） ５ 甲９ 甲９－ア 「表１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版） ［図：0001415604000012.jpg］ 」 （７７頁表１） 甲９－イ 「 ［図：0001415604000013.jpg］ 」 （７８頁表３） ６ 甲１０ 甲１０－ア 「骨粗鬆症と軽度または中等度の腎障害を有する閉経後女性におけるテリパラチド」 （５９頁論文タイトル） 甲１０－イ 「要旨序論 骨粗鬆症と腎障害の両方は加齢に伴い罹患率が増加する。 方法 骨折予防試験（Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ）のデータを用いて、骨粗鬆症と腎障害を有する閉経後女性におけるテリパラチド［ｒｈＰＴＨ（１－３４）］の安全性と有効性を調査した。患者は血清クレアチニン濃度が２．０ｍｇ／ｄｌ以下で、血清中副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度が正常である必要があり、プラセボまたはテリパラチド２０または４０ｍｃｇ／日の皮下投与を受ける群に無作為に割り付けられた。糸球体濾過率（ＧＦＲ）はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて推定した。患者はベースライン評価により、骨密度（ＢＭＤ）とＩ型プロコラーゲンのアミノ末端伸長ペプチド（ＰＩＮＰ）の解析においては、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）、軽度障害（ＧＦＲ５０－７９ｍｌ／分）、または中等度障害（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／分）の腎機能の定義を用い、骨折の解析においては、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）または障害あり（ＧＦＲ＜８０ｍｌ／分）の腎機能の定義を用いた。 結果と考察 腎機能が正常な患者と比較して、腎障害を有する患者は、高齢で、より身長が低く、体重が軽く、閉経後の期間が長く、また、ベースラインの腰椎及び大腿骨頚部のＢＭＤがより低かった。プラセボと比較して、テリパラチドは、ＰＩＮＰと腰椎及び大腿骨頚部のＢＭＤを各腎機能サブグループにおいて有意に増加させ、腎機能不全によりこれらの増加が変わるというエビデンスは示されなかった（各サブグループによる治療の交互作用ｐ＞０．０５）。同様に、正常または障害の腎機能を有する患者間で、テリパラチドの介入があった椎体及び非椎体骨折のリスク低下は同等であり、有意な差はなかった。治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は、正常、軽度障害、中等度障害の腎機能サブグループの治療の割り当てを通して一貫していた。テリパラチドによる平均ＧＦＲにおける変化は、ベースラインの腎機能によって影響を受けなかった（正常、軽度障害、中等度障害の腎機能サブグループにおいて、腎機能による治療の交互作用ｐ＞０．０５）。プラセボに対して、テリパラチド２０または４０ｍｃｇを投与されたすべての腎機能カテゴリーの患者は、投与後４－６時間の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌ（正常値の上限）を超える発生率は増加した；しかし、テリパラチド２０ｍｃｇ／日はいずれの腎機能カテゴリーにおいても、投与後４－６時間の血清カルシウムが１１ｍｇ／ｄｌを超える発生率を有意に増加させることはなかった。 テリパラチド治療は、尿酸値上昇の発生率の増加と関連があり、中等度腎障害患者、テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者において最も発生率が高かった。しかしながら、有害事象のデータからは、テリパラチドを投与された、正常、軽度、中等度の腎障害の患者において、痛風又は関節痛、あるいは腎石症イベントの発生率の増加を示唆されなかった。」 （５９頁左欄１行～右欄下から３行） 甲１０－ウ 「緒言 骨粗鬆症は低骨量、減少した骨強度、そして骨の脆弱性の慢性疾患である。米国だけでおよそ一千万人が罹患している。骨粗鬆症と、腎障害は両方とも、罹患率が加齢とともに増加する。大規模の疫学調査においては、骨粗鬆症の女性の８５％が軽度から中等度の腎障害を有する。したがって、腎障害のある患者における骨粗鬆症治療薬の安全性と有効性に関する情報が必要とされている。 テリパラチドは閉経後骨粗鬆症女性において、腰椎と大腿骨頸部の骨密度（ＢＭＤ）を増加させ、椎体および非椎体骨折のリスクを低下させる。骨粗鬆症女性において腎障害が通常の共存症であることを前提として、今回の解析は、加齢による軽度［糸球体濾過率（ＧＦＲ）５０－７９ｍｌ／ｍｉｎ］または中等度（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／ｍｉｎ）の腎障害のある女性における、テリパラチドに対する有害事象の発生、ＢＭＤと骨折低下反応を調査した。」 （６０頁左欄１行～２０行） 甲１０－エ 「方法試験参加者骨折予防試験（Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ）の方法と結果は既に発表されている。概略、この二重盲検試験では、４２歳から８２歳の年齢で、１６３７名の歩行可能な閉経後女性が、連日のカルシウム（１０００ｍｇ）とビタミンＤ（４００－１２００ＩＵ）の補充とともに、プラセボ（ｎ＝５４４）、テリパラチド２０ｍｃｇ／日（ｎ＝５４１）、または、テリパラチド４０ｍｃｇ／日（ｎ＝５５２）を連日皮下注射で自己投与を受けるよう無作為に割り付けられた。試験への組み入れは、ベースラインにおいて、血清クレアチニンが２ｍｇ／ｄｌ以下であり、他の検査値が正常か異常でも臨床的に有意ではないことが必要であり、特定の要件としては、血清カルシウム、血清内因性副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及び尿中カルシウムが正常範囲内であること、そして、血清２５－ヒドロキシビタミンＤが正常下限値から正常上限値の３倍までの間にあることが必要であった。現在または最近（無作為割付前一年以内）、骨代謝に影響を及ぼす疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症や甲状腺機能亢進症のようなものの既往がある患者は除外された。副甲状腺ホルモン亢進症であることの診断は研究者の裁量でなされ、一方、甲状腺機能が正常であることは甲状腺刺激ホルモンの通常のスクリーニングによって、あるいは、研究者の意見における臨床検査値と試験内科医によって甲状腺機能が正常であることが十分確認されていることを組み合わせて、診断された。テリパラチドへの曝露期間の中央値は１９ヶ月であり、観察期間の中央値は２１ヶ月間であった。」 （６０頁左欄２１行～同欄末行） 甲１０－オ 「血清中のクレアチニン、投与後４－６時間後のカルシウム、及び、尿酸 血清サンプルは、ベースラインと、１ヶ月目（ｎ＝１、４９２）、３ヶ月目（ｎ＝１、４９８）、６ヶ月目（ｎ＝１、５０１）、１２ヶ月目（ｎ＝１、３９７）、１８ヶ月目（ｎ＝１、１６１）において、投与後およそ４－６時間後に採集した。スクリーニング時点で２．０ｍｇ／ｄｌを超える血清クレアチニン濃度は除外基準とした。被験薬の最終投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌ（２．６５ｍｍｌｏ／ｌ、正常値の上限）を超える場合、同様に、いずれかの訪問時において、１１．０ｍｇ／ｄｌ（２．７５ｍｍｏｌ／ｌ）を超える場合は、報告された。血清尿酸濃度が、いずれかの訪問時において、８．３ｍｇ／ｄｌ（０．５０ｍｍｏｌ／ｌ、正常値の上限）を超える場合、同様に、９．０ｍｇ／ｄｌ（０．５４ｍｍｏｌ／ｌ）を超える場合は、いずれの訪問時においても報告された。 ［図：0001415604000014.jpg］ 糸球体濾過率 ＧＦＲはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて推定した：腎機能は、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）、軽度障害（ＧＦＲ５０－７９ｍｌ／分）、中等度障害（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／分）、または重度障害（ＧＦＲ＜３０ｍｌ／分）と分類した。」 （６１頁左欄２７行～右欄２行） 甲１０－カ 「統計解析（中略） 各治療群における、ベースラインの腎機能状態が骨折リスクに及ぼす影響についても、モデルにおけるサブグループ（正常対腎機能障害）とロジスティック回帰を用いて評価した。イベントの数は限られていたため、骨折の解析においては、腎機能を正常（GFR80ml/分）または障害あり（GFR<80ml/分）として定義した。重度腎機能障害（GFR<30ml/分）の女性は、この解析には含まれていない。すべての試験集団において、骨折リスクの低下は2つの投与量で同等だったため、テリパラチド投与群のデータを合わせた。投与後4-6時間後の血清カルシウム濃度（>10.6mg/dl又は＞11.0mg/dl）と、血清尿酸濃度（>0.50mmol/l又は＞0.54mmol/l）の発生率のための、各腎機能サブグループにおける治療群の比較においては、フィシャーの正確確率検定を実施した。」 （６１頁右欄３行～４４行） 甲１０－キ 「有害事象の発生正常、軽度または中等度の腎機能障害患者における、治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は表３に示されている。治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は、正常、軽度障害、中等度障害のベースラインの腎機能障害カテゴリーにおける治療群を通して一貫していた。テリパラチドによる平均ＧＦＲにおける変化は、ベースラインの腎機能によって影響を受けなかった（正常、軽度障害、中等度障害の腎機能サブグループにおいて、腎機能による治療の交互作用ｐ＞０．０５；表４）。 被験薬による治療の間、高カルシウム血症（投与後４－６時間）又は高尿酸血症が少なくとも１回発生した率へ及ぼす腎機能障害の影響は、表５に示されている。正常範囲（血清中のカルシウムと尿酸、それぞれ１０．６と８．３ｍｇ／ｄｌ）を超える上昇と、少し高いレベルより大きい上昇（血清中のカルシウムと尿酸、それぞれ１１．０と９ｍｇ／ｄｌ）のデータが示されている。テリパラチド２０ｍｃｇ／日を投与された患者では、すべての腎機能サブグループにおいて、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超えるが１１ｍｇ／ｄｌは超えない状態の発生が、プラセボに対して有意に増加した。テリパラチド投与患者では、正常腎機能患者に対して、中等度の腎障害患者において、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超えるが１１ｍｇ／ｄｌは超えない状態の発生率が、有意に大きかった。投与後４－６時間後の血清カルシウムが１１ｍｇ／ｄｌを超える状態の発生率が有意でなかったのは、中等度の腎障害患者の数が少なかったせいかもしれない。テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者では、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超える上昇と、同様に１１ｍｇ／ｄｌを超える上昇が比較的より頻発しており、この高カルシウム血症の発生の増加は正常、軽度、および中等度の腎障害患者において、同等であった。 ・・・臨床的に有意な高カルシウム血症と高尿酸血症を評価するため、痛風又は関節痛、あるいは腎石症の発生率を、各ベースラインの腎機能カテゴリー内の治療群間で比較した。痛風又は関節痛、あるいは腎石症の発生率において有意な腎機能群間の差はなかった（表６）。」 （６４頁右欄６行～６５頁右欄１６行） 甲１０－ク 「表３ 治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生率と相対リスクに及ぼす腎機能障害の影響 ［図：0001415604000015.jpg］ Ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｕｂｇｒｏｕｐ：腎機能サブグループＰｌａｃｅｂｏ：プラセボ ＴＰＴＤ２０：テリパラチド２０μｇ／日 ＴＰＴＤ４０：テリパラチド４０μｇ／日 Ｎｏｒｍａｌ：腎機能正常者 ＡＥ：有害事象 Ｒｅｎａｌ－ｒｅｌａｔｅｄＡＥ：腎臓関連の有害事象 Ｍｉｌｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：腎機能軽度障害 Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：腎機能中等度障害 Ｄｅｆｉｎｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｈａｖｉｎｇ ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ＡＥｓ：１以上の有害事象が発生した女性数 ＲＲ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｂｏ：相対リスクはプラセボとの対比」 （６５頁表３） 甲１０－ケ 「 ［図：0001415604000016.jpg］ 」（６６頁表５） 甲１０－コ 「 ［図：0001415604000017.jpg］ 」 （６６頁表６） 甲１０－サ 「結論として、軽度または中等度の腎障害があり内因性ＰＴＨ濃度が正常である、テリパラチド投与患者において、有害事象の増加は観察されず、ＢＭＤと骨折減少の反応は顕著で同等のものであることが観察された。ベースラインの腎機能に関わらず、テリパラチド投与患者は、正常範囲の１０．６ｍｇ／ｄｌを超える投与後４－６時間後の血清カルシウムの発生率が増加したが、上昇した投与後４－６時間後の血清カルシウム測定値は、テリパラチド２０ｍｃｇ／日投与群において１１ｍｇ／ｄｌ未満であることが一般的であった。テリパラチド治療は、尿酸値上昇の発生率の増加と関連があり、中等度腎障害患者、テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者において最も発生率が高かった。いずれの腎機能において、また被験薬群においても、痛風、関節痛、または腎石症のリスクを上昇するエビデンスはなかった。重度腎障害患者、急性または慢性の透析を受けている患者、腎移植を受けている患者、腎不全で内因性ＰＴＨが上昇している患者におけるテリパラチドの安全性と有効性に関するデータは、示されていない。」 （６７頁右欄下から１５行～６８頁左欄６行） 甲１０－シ 「 ［図：0001415604000018.jpg］ 」 （６３頁図１左） ７ 甲１４ 甲１４－ア 「薬物の薬理効果および有害反応の発現強度は、体内の薬物量によって決定される。実際には、薬物は循環血液により組織中の作用部位に運ばれて作用および毒性を発現するが、一般的に血液中の薬物濃度は組織中の濃度と平衡関係にあるため、血中濃度が薬物治療の客観的な指標として用いられている。しかし、生体に投与された薬物は消化管などの投与部位から吸収された後、組織中へ分布され、また、肝臓での代謝、腎臓からの排泄により消失することから血中の薬物濃度は経時的に変化する。この体内薬物量、すなわち血中濃度の時間的推移（体内動態）を速度論的（薬物速度論的）に解析する学問分野が薬物動態学である。一方、体内に入った薬物が生体にどのような影響（薬理効果、有害作用）を及ぼすかを解析する学問を薬力学という。しかし、薬理効果や有害作用の強度は、生体内、すなわち作用部位での薬物量（濃度）によって変動することから、薬物の体内動態はその薬物の薬理効果を決定付ける最も重要な因子である。」 （４７頁左欄下から７行～右欄１０行） ８ 甲１５の１ 甲１５の１－ア 「本薬のラットにおける消失半減期が１１～２４分（１０～１０００μｇ／ｋｇ単回皮下投与時）と短く、吸収された本薬は急速にアミノ酸に分解された後にタンパク質生合成に利用されると考えられることから、本薬の正確な分布状態、代謝物、物質収支に関する有益な情報は得られないと考え、検討は行わなかった（「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価」（平成１２年２月２２日付医薬審第３２６号）」（２５頁５行～９行） 甲１５の１－イ「３）特別な患者集団における薬物動態及び薬力学１○腎機能障害を有する被験者における薬物動態及び薬力学の検討（・・・ＧＨＡＷ試験・・・） 外国人男女を対象に、本剤投与による血清中カルシウム濃度及び尿中カルシウム濃度の変化に対する慢性腎障害の影響を検討することを主目的として、無作為化単盲検クロスオーバー試験が実施された。 用法・用量は、・・・本剤４０μｇを単回皮下投与及びプラセボ又はフロセミド（ＣＣＲ≧９０ｍＬ／ｍｉｎ：２０ｍｇ、５５～７５ｍＬ／ｍｉｎ：４０ｍｇ、３１～５４ｍＬ／ｍｉｎ：６０ｍｇ、１０～３０ｍＬ／ｍｉｎ：１００ｍｇ）を単回静脈内投与とされた。 治験薬が投与された２６例（健康被験者９例、軽度～中等度腎機能障害を有する被験者１２例、重度腎機能障害を有する被験者５例）全例が薬物動態、薬力学及び安全性解析対象とされた。 薬物動態について、本剤＋プラセボ投与では、本剤のＣｍａｘ（平均値（変動係数）；健康被験者、軽度～中等度腎機能障害を有する被験者、重度腎機能障害を有する被験者の順、以下同様）は２４１．８（３８．０％）、２１９．９（４０．５％）及び２４９．２（２５．１％）ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔは３５８．７（５０．５％）、３１６．７（４９．２％）及び７１９．９（８７．８％）ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、ｔ１／２は６０．７（３７．１％）、６１．６（５８．０％）及び８７．４（４９．０％）分、本剤＋フロセミド投与では、本剤のＣｍａｘは２０３．８（３７．０％）、２３７．６（５９．５％）及び２０６．２（３３．０％）ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔは２８４．７（３５．８％）、３３７．２（６７．４％）及び３９１．６（４６．３％）ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、ｔ１／２は７５．７（４１．５％）、７９．４（９１．４％）及び１５５．０（５４．４％）分であった。 薬力学について、腎機能障害を有する被験者では健康被験者と比較して、血清中カルシウムイオン濃度、尿中カルシウム排泄速度及び血清中１，２５－（ＯＨ）２ビタミンＤ濃度は低下し、血清中総カルシウム濃度は同程度であった。本剤＋フロセミド投与では本剤＋プラセボ投与と比較して、血清中総カルシウム濃度及び尿中カルシウム排泄速度は上昇し、血清中カルシウムイオン濃度は同程度であった。 安全性について、有害事象は健康被験者６例、軽度～中等度腎機能障害を有する被験者３例、重度腎機能障害を有する被験者１例に認められた。死亡、その他の重篤な有害事象及び試験中止に至った有害事象は認められなかった。」 （４２頁４行～２９行） 甲１５の１－ウ 「（２）腎機能障害患者への投与について 機構は、腎機能障害を有する日本人患者に本剤２０μｇを投与したときの曝露量及び安全性について説明を求めた。申請者は、以下のように回答した。ＧＨＡＷ試験において、軽度又は中等度の腎機能障害を有する外国人被験者の曝露量は、腎機能が正常な外国人被験者と同程度であったことから、軽度又は中等度の腎障害を有する日本人患者においても、腎機能が正常な日本人患者と曝露量及び安全性に大きな違いはないと考える。一方、重度の腎機能障害を有する外国人被験者のＡＵＣ０－ｔは、腎機能が正常な外国人被験者の約１．７３倍であったこと、腎機能が正常な日本人及び外国人被験者の本剤２０μｇ投与時のＡＵＣ０－ｔの幾何平均比（日本人/外国人）が約１．６９であったこと（ＧＨＣＯ試験）から、重度の腎障害を有する日本人患者に本剤２０μｇを投与したときのＡＵＣ０－ｔは、腎機能が正常な日本人患者に約３５μｇ投与時又は腎機能が正常な外国人患者に約５８μｇ投与時のＡＵＣ０－ｔに相当すると考えられる。ＧＨＣＳ試験において、日本人患者に本剤１０～４０μｇを６か月まで反復投与したとき、試験を中止した患者の割合及び因果関係を否定できない有害事象の発現頻度は４０μｇ群において高かったものの、忍容性は概ね良好であり、有害事象の重症度も概ね軽度又は中等度であった。ＧＨＣＯ試験において、本剤４０μｇ及び６０μｇ投与時には低用量投与時に比べて有害事象の発現件数が多かったものの、重症度はすべて軽度及び中等度であったこと、また、本剤投与後の血清カルシウム濃度の上昇は最大でもプラセボ投与時より５％の上昇であり、臨床的に問題とならないと考えられた。以上より、重度の腎機能障害を有する日本人患者に本剤２０μｇを投与したときの本薬血清中濃度は、安全性及び忍容性が確認された本薬血清中濃度の範囲内であると考えられるが、ＧＨＡＷ試験において腎機能障害により本薬の消失に遅延が認められているため、添付文書において、腎機能障害を有する患者には慎重に投与する必要がある旨を記載することとしている。 機構は、腎は本薬の消失に関与する主な臓器であり、本薬の消失の遅延により本剤投与後の血清カルシウムの上昇が持続し、腎機能がさらに低下する可能性も完全には否定できないこと等、薬物動態及び薬力学的観点から、腎機能障害を有する患者には慎重に投与する必要があると考える（「４．臨床に関する資料（ｉｉｉ）有効性及び安全性試験成績の概要＜審査の概略＞（７）特別な患者集団について１）腎機能障害患者」の項を参照）。」 （４６頁３行～２８行） 甲１５の１－エ 「ｉｖ）肝機能、腎機能、心機能の影響・・・ＰＴＨ（１－３４）の分解には、肝細胞や他の組織中のタンパク分解酵素のほか、クッパー細胞やその他のマクロファージ等いくつもの因子が関わっていると思われる・・・。また、ＰＴＨ（１－３４）は腎、肝、肺等で分解されることが報告されている・・・。したがって、本剤は生体内の様々な組織において様々な因子により分解されると考えられることから、肝機能障害により本剤の薬物動態に大きな影響は生じないと考え、肝機能障害の有無が本剤の薬物動態に及ぼす影響については検討しなかった。・・・腎機能が正常な被験者と軽度及び中等度の腎機能障害を有する被験者におけるＣｍａｘ及びＡＵＣは同程度であった。一方、重度の腎機能障害を有する被験者においては、腎機能が正常な被験者と比較しＡＵＣが７３％増加した。」 （７４頁５行～１７行） 甲１５の１－オ 「（１）臨床薬物動態及び臨床薬力学試験１）健康成人における薬物動態及び薬力学１○第Ｉ相単回投与試験（・・・ＧＨＣＯ試験・・・） 健康高齢日本人女性及び外国人女性を対象に、本剤単回皮下投与時の日本人女性における安全性及び忍容性を検討することを主目的として、無作為化プラセボ対照単盲検用量漸増試験が実施された。 用法・用量は、各被験者に１週間の間隔でプラセボ、本剤１０μｇ（日本人のみ）、２０μｇ及び６０μｇを単回並びに４０μｇを２回皮下投与とされた。また、初回投与２週間前から最終投与終了までカルシウム（１０００ｍｇ／日）及びビタミンＤ（４００ＩＵ／日）が１日２回経口投与された。治験薬が投与された３３例全例（日本人１８例、外国人１５例）が薬物動態及び安全性解析対象とされた。 本剤皮下投与時の薬物動態パラメータは、表３のとおりであった。日本人及び外国人のいずれにおいてもＣｍａｘは用量に比例して上昇し、ＡＵＣ０－ｔは用量比以上に上昇した。２０μｇ皮下投与時のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔの幾何平均比（日本人／外国人）とその９０％信頼区間は、１．３７［１．１０、１．７１］及び１．６９［１．２８、２．２２］であり、体重補正すると１．０４［０．８５、１．２７］及び１．２８［０．９９、１．６５］であった。 ［図：0001415604000019.jpg］ 安全性について、本剤との因果関係が否定できない有害事象は、日本人で本剤皮下投与時（１０、２０、４０（１回目）、４０（２回目）、６０μｇの順）に３例３件、３例３件、１０例１０件、７例９件及び１３例１３件、外国人で本剤皮下投与時（２０、４０（１回目）、４０（２回目）、６０μｇの順）に８例９件、１８例２０件、１１例１１件及び２０例２１件認められ、用量の増加に伴い発現頻度が上昇傾向を示した。最も高頻度に発現した事象は頭痛であった。起立性低血圧が日本人２例に４件、外国人２例に２件発現した。日本人及び外国人のいずれにおいても、本剤皮下投与後ではプラセボ投与後と比較して仰臥位及び立位脈拍数並びに血清中総カルシウム濃度が上昇し、血清中リン濃度が低下した。死亡、その他の重篤な有害事象及び有害事象による中止例は認められなかった。」 （３７頁下から６行～３８頁下から９行） 甲１５の１－カ 「副甲状腺ホルモン（以下、「ＰＴＨ」）は、骨及び腎臓におけるカルシウム及びリン酸代謝の主な調節因子であり、１日１回投与により骨形成促進作用を発揮することが知られている。フォルテオ注カート６００μｇ及びフォルテオ注キット６００μｇ（以下、「本剤」）の有効成分であるテリパラチド（遺伝子組換え）は、ヒトＰＴＨ（以下、「ｈＰＴＨ」）の１～３４番目のアミノ酸に相当する遺伝子組換えペプチド（以下、「ｒｈＰＴＨ（１－３４）」又は「本薬」）でありイーライリリー・アンド・カンパニーにより開発された薬剤である。」（３頁下から９行～下から４行） 甲１５の１－キ「ＧＨＡＣ試験では、表５０に示したように、ＣＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満の本剤２０μg及び４０μg群の各１例でＣＣＲの低下（それぞれ－０．７ｍＬ／ｍｉｎ及び－０．２ｍＬ／ｍｉｎ）を認めたものの、ＣＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満及び５０ｍＬ／ｍｉｎ以上８０ｍＬ／ｍｉｎ未満では本剤群もプラセボ群もＣＣＲの低下は認められず、またＣＣＲが８０ｍＬ／ｍｉｎ以上の群に関しても本剤群ではＣＣＲの低下はなく、むしろプラセボ群でＣＣＲが低下していた（－３．０±１６．８ｍＬ／ｍｉｎ）。特にＣＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満の群に関しては、ＧＨＤＢ試験で示されたようなＣＣＲの低下量及びプラセボ群との低下量の差は認められなかった。 ［図：0001415604000020.jpg］ ＧＨＡＪ試験では、表５０に示したように、ＣＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満の本本剤２０μg群の１例で－４．１ｍＬ／ｍｉｎとＣＣＲの低下を認めたが、ＣＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満及び５０ｍＬ／ｍｉｎ以上８０ｍＬ／ｍｉｎ未満では本剤群及びプラセボ群でＣＣＲの低下は認められず、ＧＨＡＣ試験と同様、ＣＣＲが８０ｍＬ／ｍｉｎ以上ではプラセボ群の方がＣＣＲは低下した（－０．５±９．７ｍＬ／ｍｉｎ）。なお、ＣＣＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ以上５０ｍＬ／ｍｉｎ未満の群に関しては、例数が少なかった。国内ＧＨＤＢ試験の結果ではＣＣＲの低下が示され、その要因の１つとして加齢の可能性が推測されたが、ＧＨＡＣ試験及びＧＨＡＪ試験ではＣＣＲの低下は示されなかった。これらの試験結果から、少なくともＣＣＲの変化と本剤投与との間に明確な関連性は認められず、本剤投与により腎機能が悪化することはないと考えられる。ただし、重度の腎機能障害を有する患者では、本剤の消失遅延が認められたことから、本剤を重度の腎機能障害を有する患者に投与する場合は慎重に投与すべきと考え、添付文書において注意喚起を行う予定である。」 ［図：0001415604000021.jpg］ 」 （９８頁１行～下から６行） ９ 甲１６ 甲１６－ア 「腎不全―１１人の軽度または中等度の腎不全患者［クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）３０～７２ｍＬ／ｍｉｎ］にテリパラチドを単回投与した場合の薬物動態の差は認められなかった。５名の重度の腎不全患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）において、テリパラチドのＡＵＣおよびＴ１／２はそれぞれ７３％および７７％増加した。テリパラチドの最大血清濃度は増加しなかった。透析中の慢性腎不全患者では試験が行われていない（使用上の注意を参照）。」 （２頁下から３行～３頁３行） １０ 甲１７の１ 甲１７の１－ア 「腎臓 健康な被験者と軽度から重度の腎不全患者を対象とした多施設、一重盲検、無作為化、クロスオーバー第１相試験であるＬＣ－ＧＨＡＷ試験では慢性腎機能障害がテリパラチドに及ぼす影響が評価された。試験デザインとして2つの治療群に分けた：治療群Ａ：テリパラチドを４０μｇ皮下投与＋プラセボ、合計２５人（男性１４人、女性１１人）と治療群Ｂ：テリパラチドを４０μｇ皮下投与＋フロセミド２０－１００ｍｇ静脈内投与、合計２６人（男性１５人、女性１１人）。Ａ群Ｂ群それぞれの治療群の下に３つの異なるグループがある：グループ１：慢性腎不全患者（ＣＲＩ）群（ＣｒＣｌ≧９０ｍＬ／ｍｉｎ）の性別と年齢に大体一致する健康な被験者：試験グループ２：症状が安定した軽度から中等度のＣＲＩ患者（３１－７５ｍＬ／ｍｉｎのＣｒＣｌ）：試験グループ３：症状が安定した重度のＣＲＩ患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）。 軽度から中等度腎不全患者（３１－７５ｍＬ／ｍｉｎのＣｒＣｌ、Ｎ＝１０）と健康な被験者（Ｎ＝８）には、どの薬物動態パラメータにおいても有意な差はなかった。重度の腎不全患者と健康な被験者のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、Ｔ１／２に統計学的に有意な違いはなかったが、Ｔ１／２、ＡＵＣ０－ｔはそれぞれ７７％と７３％増加した。・・・ ＡＵＣ０－ｔとクレアチニンクリアランスに相関関係がある。次の図に記載したようにクレアチニンクリアランスが減少すると、ＡＵＣ０－ｔが増加する（ｐ＝０．０２７、白丸=治療群Ａ、黒丸=治療群Ｂ）。しかしながら、治験依頼者は腎不全患者のために特別な投薬量を検討する必要はないと結論づけた。」 （１１頁本文１１行～１２頁４行） １１ 甲１８ 甲１８－ア 「薬物の一般名と提案された商品名：フォルテオＴＭ［テリパラチド注射用（ｒＤＮＡ由来）、遺伝子組換えヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）、ＬＹ３３３３３４・・・要約：治験依頼者は閉経後骨粗鬆症と男性骨粗鬆症の治療に用いる骨特異的同化剤としてテリパラチド［遺伝子組換えヒトＰＴＨ（１－３４）、ＬＹ３３３３３４］を開発した。」 （３頁１８行～３２行） 甲１８－イ 「治験依頼者は４０μｇのペプチド（フロセミドの併用の有無）を軽度から重度の腎不全患者に単回投与後の分布を評価することでＬＹ３３３３３４の薬物動態に対する腎不全の影響も調べた。これらの患者で観察された薬物動態パラメータは健常被験者に同じ量のＬＹ３３３３３４を投与した薬物動態パラメータと比較された。治験依頼者は軽度から中等度の腎不全患者と通常被験者の間にあらゆる薬物動態パラメータに有意な差がないという知見を得た。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－３、ＡＵＣ０－ｔは健康人とクレアチニンクリアランス≦３０ｍＬ／ｍｉｎの患者（重度の腎不全）に違いはなかった。しかしながら、重度の腎不全患者は、ＡＵＣ０－∞において健康被験者に対して統計学的に有意な増加（約８９％高い、Ｐ＜０．０２）を示した。数名の患者は時間曲線の最終部分でＬＹ３３３３３４の濃度を持続していたため、治験依頼者は対数変換を使ってこのパラメータ（ＡＵＣ０－∞）を再度分析した。これにより分散の不均一性が生じた。対数変換データの再分析によって通常被験者と重度の腎不全患者のあらゆる薬物動態パラメータに統計学的に有意な違いはないことが明らかになった。」 （３３頁下から７行～最終行） 甲１８－ウ 「慢性腎不全 治験依頼者は腎機能が正常な被験者とＣＬＣｒが７２から１３ｍｌ／ｍｉｎ（軽度から重度の腎不全患者）の患者に４０μｇを単回投与したときの血清ならびに尿中カルシウム反応を調べた。いずれの群もＬＹ３３３３３４に対する有意な血清カルシウム反応がなく、高カルシウム血症も見られなかった。ＬＹ３３３３３４によるイオン化カルシウム反応は腎不全患者において有意に少なかった。腎のカルシウム排泄は増加しなかった。本試験の結果は腎不全患者においてＬＹ３３３３３４の４０μｇ投与が高カルシウム血症や高カルシウム尿症を発生するリスクを上昇させないことを示唆する。ＬＹ３３３３３４の長期間の有効性は重度の腎不全患者では試験されていないが、軽度から中等度の腎不全患者は第３相試験に含まれている。」 （４１頁下から８行～４２頁５行） １２ 甲４４ 甲４４－ア 「ＮＯＴＥ：ＧＦＲマーカー物質 腎から尿中に排泄されやすい物質であれば、腎動脈から血液を糸球体で濾過して原尿を作り出す能力をクリアランス試験によって定量的に評価できる。そのためＧＦＲを評価するマーカーとして、○１血漿蛋白と結合せず、○２糸球体基底膜を自由に通過し、○３尿細管で再吸収、分泌を受けず合成や分解もされない物質（イヌリン）が利用される。全身クリアランスが腎クリアランスに相当する物質で、さらに臨床的有用性・簡便さから、○４一定速度で常に産生される内因性物質で、○５測定が簡単な物質が望ましいため、臨床ではクレアチニンが用いられる。」（審決注：○の後ろにアラビア数字は、丸囲いの数字を表す。） （４４頁） 甲４４－イ 「Ｑ－４ では、腎機能の低下によってどのように薬物の投与設計を行えばよいのでしょうか？ Ａ 腎不全では、水溶性薬物や水溶性の代謝物が蓄積しますので、腎機能に応じた適切な減量が必要になります。一般的に、薬物の腎クリアランスの変化はクレアチニンクリアランスＣＬＣｒの変化に比例することが認められています。このことは前述のように糸球体濾過値ＧＦＲが糸球体だけでなく腎臓全体の機能を表すことを意味しています。このことを利用したＧｌｕｓｔｉ ａｎｄ Ｈａｙｔｏｎ法によって（１）消失半減期ｔ２／１の延長の程度（あるいは消失速度定数Ｋｅｌの低下の程度）によって投与間隔を設定することができます。あるいは（２）当該薬物の腎排泄の寄与率（薬物の尿中未変化体排泄率、あるいは総クリアランスにおける腎クリアランスの割合）と患者の腎機能（ＣＬＣｒ）から腎障害の程度に応じた至適投与量、あるいは至適投与間隔の設定をすることができます。」 （６８頁） １３ 甲６０ 甲６０－ア 「ＮＩＨコンセンサス会議では、骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患・・・」に修正した。さらに、「骨強度」は骨密度と骨質の二つの要因からなり、ＢＭＤは骨強度のほぼ７０％を説明するとした。残りの３０％の説明要因を“骨質”という用語に集約し、その内容には、構造、骨代謝回転、微細損傷の集積、骨組織のミネラル化などをあげた。」 （２頁右欄２７行～３６行） 第８ 乙号証の記載事項 被請求人が提出した乙号証には以下の記載がある。外国語で記載された乙号証については、当審合議体による日本語訳文で摘記する。 なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 乙１ 乙１－ア 「ｄ．活性測定 ｉ）バイオアッセイ １）ｉｎ ｖｉｔｒｏ法：一般にｉｎ ｖｉｖｏによる測定法より感度、再現性が高い。 （１）ラットアデニルシクラーゼ法２）３）：ＰＴＨによるラットの腎皮質のアデニルシクラーゼの活性化を３２Ｐで標識したＡＴＰを用いて測定。」 （１３４９頁右欄１行～７行） 乙１－イ 「１）・・・ ２）Ｒ．Ｍａｒｃｕｓ、Ｇ．Ｄ．Ａｕｒｂａｃｈ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、８５、８０１（１９６９） ３）・・・」 （１３４９頁下欄の引用文献の箇所） ２ 乙１２ 乙１２－ア 「３）後期第ＩＩ相試験・・・ 日本人退行期骨粗鬆症患者４７・・・を対象に、本剤の至適用量を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された。用法・用量は、本剤５０、１００又は２００単位を週１回皮下投与とされた。投与期間は４８週とされた。 総投与症例２２０例（５０単位／週群７３例、１００単位／週群７５例、２００単位／週群７２例）全例が安全性解析対象集団とされた。・・・４１例を除外した・・・ ・・・骨密度評価例数は、５０単位／週群３９例、１００単位／週群３８例、２００単位／週群３８例とされている。 開始時及び４８週時に全椎体が計測できた症例について、治験期間中に新たに発生した椎体骨折数は、５０単位／週群の２／６２例（３．２％）で３個、１００単位／週群の４／６０例（６．７％）で５個、２００単位／週群では０／４８（０％）であった。」 （６４頁１１行～３４行） 乙１２－イ 「４７主な選択基準：厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」で４点（ほぼ確実）以上の患者（合計５点以上：確実、合計４点：ほぼ確実、合計３点：疑いあり、合計２点以下：否定的・・・）」 （６２頁下から４行～最下行） ３ 乙１３ 乙１３－ア 「 ［図：0001415604000022.jpg］ 」 （８１頁表２） 第９ 引用文献の記載事項 引用文献には、次の事項が記載されている。 なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 引用文献１ 引用文献１－ア 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に、１９９１年の国際骨粗鬆症会議において、骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によって特徴づけられる疾患であり、骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増大に結びつく疾患と定義された。この定義に従った診断基準がわが国でも整備され、１９９６年の日本骨代謝学会診断基準をもとに、２０００年に改訂版が作成されて今日に至っている（表２１）。」 （３１頁左欄３行～１０行） 引用文献１－イ 「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず、骨評価の結果が下記の条件を満たす場合、原発性骨粗鬆症と診断する。 ［図：0001415604000023.jpg］ 」 （３１頁） 引用文献１－ウ 「ＩＩＩ 骨粗鬆症による骨折の危険因子・・・骨折の危険因子は、「骨密度低下」「骨質低下」「外力（転倒など）」に影響を与える因子である。骨折高リスク者を判定するには、骨密度測定に加えて、「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する必要があり、骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知っておくことがポイントとなる。年齢、性・・・低骨密度・・・骨折既往・・・・・・」 （３４頁）。 引用文献１－エ 「表２２ 骨折の危険因子・・・（メタアナリシス、システマティック・レビューによる結果〔エビデンスレベルＩ〕のみ表示） ［図：0001415604000024.jpg］ 」 （３５頁） 引用文献１－オ 「現在、骨粗鬆症治療開始は骨密度を基準に行われているが、同じ骨密度を示していても年齢が高いほど、表２２の危険因子＊をもつほど、骨折リスクは高くなる。骨密度、年齢、危険因子を総合的に考慮に入れることで、骨折リスクの高い人をより効果的に判別できる。」 （３５頁） 引用文献１－カ 「表３０ 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方１．骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し、ＱＯＬの維持改善をはかることを目的とする。２．脆弱性骨折予防のための薬物治療開始基準は、骨粗鬆症診断基準とは別に定める。３．わが国では骨折危険因子として、低骨密度、既存骨折、年齢に関するエビデンスがあり、ＷＨＯのメタアナリシスでは過度のアルコール摂取（１日２単位以上）、現在の喫煙、大腿骨頸部骨折の家族歴が確定している。４．骨粗鬆症の薬物治療開始は上記の骨折危険因子を考慮して決定する。」 （５３頁） ２ 引用文献２ 引用文献２－ア 「臨床試験 １．骨折に対する効果 テリパラチドの間欠投与により、新規椎体骨折および新規非椎体骨折発生率の著明な抑制効果が示されている。 既存骨折を有する１，６３７例の閉経後骨粗鬆症女性を対象とした大規模臨床試験では、プラセボ、テリパラチド２０μｇまたは４０μｇが約１９カ月間（中央値）１日１回皮下投与され、テリパラチド投与群における新規椎体骨折の発生率は、プラセボ投与群に比し有意に低かった（表１）。従来報告されてきた種々の骨吸収抑制剤による新規椎体骨折の相対危険抑制率が３～４年間で５０％以下であることを考えると、その効果はより高いものであると推測される。 また、テリパラチド投与群における脆弱性非椎体骨折の発生率は、プラセボ投与群に比し有意に低く、プラセボ投与群を基準にした脆弱性非椎体骨折の相対危険抑制率は、２０μｇ投与群で５３％、４０μｇ投与群で５４％であり、比較的短期間で脆弱性非椎体骨折の危険性を低減する効果が示された（図１）。」 （４９頁右欄２０行～５０頁左欄５行） ３ 引用文献３ 引用文献３－ア 「 テリパラチドは、内因性のヒト副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ：ＰＴＨ）の遺伝子組換えヒトＮ－末端フラグメント［ＰＴＨ（１－３４）］であり、骨にアナボリックに作用し骨形成を促す初めての骨粗鬆症治療薬である。テリパラチドを１日１回皮下注射すると、骨の新規形成が促進され、喪失した骨構造が回復方向に転じる。閉経後骨粗鬆症患者にテリパラチド（２０μｇ／日）を投与することにより、骨形成マーカーは速やかに上昇し、新規椎体骨折の発生リスクを６５％、脆弱性非椎体骨折の発生リスクを５３％有意に低下させた。テリパラチドは、試験終了時点で腰椎骨密度を１０％増加させ、大腿骨頸部骨密度も３％増加させた。テリパラチドは骨粗鬆症を適応症として承認され、ヨーロッパではＦＯＲＳＴＥＯ、米国ではＦＯＲＴＥＯ（審決注：Ｅは、Ｅの上にダッシュ）の名称で販売されている。投与期間は１８から２４カ月であり、年齢または性別による用量調整の必要はない。」 （２３頁左欄要約の項） 第１０ 当審の判断 事案に鑑み、無効理由３（進歩性欠如）から判断する。 １ 無効理由３（進歩性欠如）について （１） 優先権について ア 本件特許は、（ｉ）平成２１年９月９日に優先権の基礎となる特許出願（特願２００９－２０８０３９号（甲１））（以下「本件基礎出願」という。）がされ、（ｉｉ）平成２２年９月８日に本件基礎出願に基づく優先権を主張した国際特許出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）（以下「本件国際出願」という。）がされ、（ｉｉｉ）本件国際出願が日本国に国内移行がされたもの（特願２０１１－５３０８４４号）の一部が、平成２７年５月２５日に新たな特許出願（特願２０１５－１０５２６５号、以下「分割第１世代出願」という。）とされ、（ｉｖ）さらに、分割第１世代出願の一部が、平成２８年４月１８日に新たな特許出願（特願２０１６－０８２５８９号、以下「分割第２世代出願」という。）とされたものについて、（ｖ）またさらに、分割第２世代出願の一部が、平成２８年１１月１０日に新たな特許出願（特願２０１６―２１９３２３号、以下「分割第３世代出願」という。）とされ、（ｖｉ）その上さらに、分割第３世代出願の一部を、平成２８年１１月１０日に新たな特許出願としたものについて、特許権の設定登録がなされたものであり、分割第１世代出願、分割第２世代出願、分割第３世代出願及び本件特許に係る出願は、いずれも適法に分割された出願であると認められるから、本件特許に係る出願の出願日は、本件国際出願の国際出願日である平成２２年９月８日とみなされる。 イ 本件第４訂正発明は、上記第３に記載のとおり、週１回当たりのヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩の投与量を「１回当たり２００単位」とし、４８週を超過して７２週以上までの間投与されることを特徴とする、骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者を対象とする発明である。 ウ しかしながら、本件基礎出願の特許請求の範囲及び明細書には、「１回当たり２００単位」のヒトＰＴＨ（１－３４）の投与について、わずかに以下に示す記載があるだけで、具体的な実施例の記載などは全くない（同明細書に記載の唯一の実施例である「（実施例１）」は、５単位、１００単位の投与結果を示すものである）。「【請求項１】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。・・・【請求項８】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」「【００１４】 すなわち、本発明は、以下に関するものである。〔１〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。・・・〔８〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」「【００１８】 本発明は、カルシウム（カルシウム剤）併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下、「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする、ＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また、本発明は、カルシウム併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分とする骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに、本発明は、前記骨粗鬆症治療剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。」「【００３２】 従って、本発明は、その投与量として、１回当たり１００～２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として、好ましく１回当たり１００又は２００単位、最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。」「【００４５】 また、好ましくは、本剤は、骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として、１回当たり１００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）をカルシウムと併用して隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか、そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された薬剤とすることができる。」 エ このように、本件基礎出願の特許請求の範囲及び明細書には、「１回当たり２００単位」のヒトＰＴＨ（１－３４）を本件第４訂正発明におけるＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与することについて、試験条件や試験結果について、何ら具体的な記載がなされていない。 本件明細書における投与量「１回当たり２００単位」についての試験の記載（【００９８】～【０１３４】、図２～５に係る「（実施例２）」の記載）は、本件基礎出願に基づく優先権を主張した本件国際出願の明細書において、初めて記載されたものである（甲２）。 したがって、「１回当たり２００単位」の投与に係る本件第４訂正発明の構成については、本件基礎出願に基づく優先権主張の利益を享受することはできず、本件第４訂正発明の特許要件の判断の基準日は、上記「（実施例２）」の１回当たり２００単位に係る試験結果が明細書に初めて記載された、本件国際出願の国際出願日である、平成２２年９月８日（以下「本件基準日」という。）となる。 （２） 甲７に記載された発明 取消判決において認定されたとおり、甲７の記載によると、一次審決が認定するとおりの甲７発明を認定することができ、当該甲７発明における「厚生省による委員会が提唱した１９８９年診断基準」とは、厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行性骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」である（以下、厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行性骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」を、「厚生省１９８９年診断基準」という。）。 （甲７発明） 「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって、厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者に投与される、骨粗鬆症治療剤。」 （３） 本件第４訂正発明１について ア 対比 本件第４訂正発明１と甲７発明とを対比する。 甲７発明の「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する」は、本件第４訂正発明１にいう「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、」に相当し、甲７発明の「骨粗鬆症治療剤」は、本件第４訂正発明１の「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」に相当する。 また、甲７発明の「厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者」も、また、本件第４訂正発明１の「ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者」も、いずれも骨粗鬆症患者のうちの「特定の骨粗鬆症患者」であることに変わりはない。 したがって、両者は、「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、特定の骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」である点で一致し、以下の点で相違する。 ・相違点１ 特定の骨粗鬆症患者が、本件第４訂正発明１では「ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者」であるのに対し、甲７発明では、「厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者」である点。 ・相違点２ 本件第４訂正発明１では、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が、「４８週を超過して７２週以上までの間投与されることを特徴とする、」ことが特定されているのに対し、甲７発明では、そのような特定がない点。 イ 相違点１についての検討 （ア） 本件第４訂正発明１における「ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する」の技術的意義 ａ 本件明細書には、本件第４訂正発明が、従来の骨粗鬆症薬であるＰＴＨについて、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れた骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること及び安全性の高い骨折抑制ないし予防方法を提供することを課題とすること（【００１２】）が記載されている。同明細書には、骨粗鬆症における骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して本件第４訂正発明の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいこと及び骨粗鬆症における骨折の危険因子としては、年齢、性、低骨密度、骨折既往、喫煙、アルコール飲酒、ステロイド使用、骨折家族歴、運動、転倒に関連する因子、骨代謝マーカー、体重、カルシウム摂取等が挙げられることが記載され、その上で、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。（１）年齢が６５歳以上である（２）既存骨折がある（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」と記載され、（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を「高リスク患者」として定義することが記載されている（【００６８】）。 本件明細書には、また、骨粗鬆症及び腎障害は加齢とともにその有病率が上昇するから、腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全な薬剤を提供することが重要であること（【００６４】）、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎは、中等度腎機能障害と判断できること（【００６６】）、クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎは、軽度腎機能障害と判断できることが記載されている。 そして、実施例１においては、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす高リスク患者について、ＰＴＨの週１回１００単位投与群は同５単位投与群に比べ、有意に高い骨密度の増加、有意に低い新規椎体骨折発生及び有意に低い椎体以外の骨折発生が認められたこと、実施例２においては、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす高リスク患者について、ＰＴＨの週１回２００単位投与群は対照薬（プラセボ）投与群に比べ、新規椎体多発骨折及び増悪骨折の抑制効果が認められ、血清カルシウムに関する安全性及び副作用発現率に関する安全性が、腎機能正常の骨粗鬆症患者群と軽度及び中等度の腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群で同等であったことが記載されている。また、本件明細書には、実施例２の各患者群における背景因子として、年齢、身長、体重、ＢＭＩ、閉経後年数、登録時既存椎体骨折数、投与前既存椎体骨折数、投与前の腰椎骨密度、投与前の大腿骨頸部骨密度、投与前の大腿骨近位部ｔｏｔａｌ骨密度が示され、クレアチニンクリアランス３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである中等度腎機能障害を有する患者では、被験薬投与群のＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が、平均値２１．２８、標準偏差３．２８であったことが記載されている（【０１２３】～【０１２５】、【０１２６】【表２４】）。 ｂ 上記ａによれば、本件第４訂正発明１における「クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する」との条件は、腎障害を有する骨粗鬆症患者に対しても有効かつ安全な薬剤を提供することは重要であるとの認識の下、腎機能障害が軽度又は中等度であっても腎機能正常者と安全性が同等であるとの知見を踏まえ、軽度又は中等度の腎機能障害を持つ患者の中から中等度腎機能障害を有する患者を取り出し、当該患者を投与対象とできることとして設定されたものであると認められる。また、本件第４訂正発明１における「ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８」との条件は、単に、実施例２において、クレアチニンクリアランス３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである中等度腎機能障害を有する患者の被験薬投与群では、背景因子のひとつであるＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が、平均値２１．２８、標準偏差３．２８であったことに基づき、設定されたものであると認められる。 本件明細書には、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者におけるＢＭＩと骨粗鬆症治療剤の効果や副作用との関係について説明する記載はなく、また、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者をＢＭＩによって分類して、骨粗鬆症治療剤の効果や副作用を比較したことは記載されていない。そして、本件明細書には、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲であるとの条件を加えたことによって、治療効果が奏されるとの記載はなく、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有するとの条件を満たすことによって、腎機能正常の骨粗鬆症患者と同等の安全性がもたらされるとの効果を奏するとの記載もない。 以上からすると、本件明細書には、本件第４訂正発明１におけるＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）の「２１．２８±３．２８」、クレアチニンクリアランスの「３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎ」という数値の臨界的意義の記載はなく、本件第４訂正発明１において対象とする骨粗鬆症患者を「ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する」とすることの技術的意義を見いだすことはできない。 （イ） 本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症に関する技術常識について 取消判決が、進歩性についての取消事由の判断に際して認定したとおり、本件基準日において、（ｉ）骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患であり、その治療の目的は、骨折を予防し、ＱＯＬの維持改善を図ることである、（ｉｉ）骨粗鬆症は、加齢とともに発生が増加する、（ｉｉｉ）骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で、わが国では、低骨密度、既存骨折、年齢に関するエビデンスがある、（ｉｖ）骨粗鬆症の診断基準に関して、１９９０年当時、厚生省シルバーサイエンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および治療に関する総合的研究班」により提唱された診断基準（１９８９年診断基準。甲８、乙１３）があったが、１９９６年に診断基準が整備され（甲９、３５。以下、この診断基準を「１９９６年診断基準」という。）、その後、２０００年に改訂版が作成された（引用文献１）。以下、この基準を「２０００年診断基準」という。）、（ｖ）骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度が骨強度のほぼ７０％を、骨質が残りの３０％を説明することが当時の技術常識であったことが認められる。 （ウ） 本件基準日（平成２２年９月８日）時点の骨粗鬆症と腎機能障害との関係に関する技術常識について （ｉ）軽度又は中等度の腎機能障害者へのＰＴＨの投与においては、腎機能正常者との間で薬物動態パラメータに有意差がないこと（甲１０、甲１４、甲１５の１、甲１６、甲１７の１、甲１８）、（ｉｉ）甲１０文献の試験は、骨粗鬆症と腎機能障害の罹患率はいずれも加齢とともに増加すること、及び、大規模な疫学研究では骨粗鬆症女性の８５％が軽度から中等度の腎機能障害を有していたことに鑑み、加齢に関連した軽度又は中等度の腎機能障害を有する女性における、ＰＴＨによる有害事象の発生等を検討したものであること（５９頁左欄１行～右欄３２行、６０頁左欄１行～２０行）、（ｉｉｉ）甲１０文献の試験中に発生した腎臓に関連する有害事象の発生率は、腎機能正常、軽度障害、中等度障害のサブグループいずれでの治療の割り付けでも一貫していたこと、ＰＴＨにより誘導される平均ＧＦＲの変化は、ベースラインにおける腎機能の影響を受けなかったこと、テリパラチド２０μｇ又は４０μｇの投与を受けた患者は全ての腎機能区分で、投与４～６時間後の血清カルシウムが１０.６ｍｇ／ｄｌ（正常上限値）を超える発生率がプラセボに対して増加したが（６４頁右欄６行～６５頁右欄１６行、６５頁右欄２９行～６７頁左欄１５行）、同試験に先行する試験では、投与４～６時間後の血清カルシウムの上昇と有害事象との関連はなく、一時的なものであったこと（６５頁右欄２９行～６７頁左欄１５行）、（ｉｖ）甲１０文献の試験において、軽度又は中等度の腎機能障害を有する患者が、ＰＴＨによる治療を受けた際に有害事象の増加は観察されなかったこと（６７頁右欄３９行～６８頁左欄６行）が認められる。 （エ）容易想到性について ａ 甲７発明は、腎機能障害者の中から重症の者を投与対象から除外しているところ、患者の中に重度の腎障害を有する者と腎機能が正常の者のみの両端しかいないということは不自然であるから、投与対象の患者には腎機能正常者のみならず、軽度又は中等度腎機能障害を有する者も含まれていることを当然の前提にしていると解される。そして、前記（ウ）のとおり、骨粗鬆症と腎機能障害の罹患率はいずれも加齢とともに増加することや、大規模な疫学研究では骨粗鬆症女性の８５％が軽度から中等度の腎機能障害を有していたことが知られていたから、重度の腎機能障害患者を除くと明記された甲７文献の記載に接した当業者であれば、甲７発明の投与対象患者に軽度又は中等度の腎機能障害を有する患者が相当程度含まれていると認識することは明らかといえる。 甲７には、骨密度の増加が骨折予防に寄与することが記載され（２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行）、その上で、甲７発明が４８週で骨密度を８.１％増大させたことが開示されている（３００頁左欄１１行～右欄６行）。そして、前記イ（イ）のとおり、骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患で、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであり、骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識があることから、当業者は、骨密度の増加は骨折の予防に寄与すると理解する。そうすると、甲７に接した当業者は、甲７発明が、骨折抑制効果を奏し、クレアチニンクリアランスの「３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者にも有効であると理解するといえる。 さらに、前記（ウ）のとおり、骨粗鬆症治療薬についても腎機能障害を有する患者における安全性の確認が求められていたことは明らかであるから、甲７発明に接した当業者が、投与対象患者の腎機能に着目することは、当業者が当然に行うべきこととして格別なものではない。 ｂ ここで、クレアチニンクリアランスは、糸球体濾過値（ＧＦＲ）を、クレアチニンをマーカーとして測定したものであるところ（甲４４の４４頁、６８頁）、甲１０－イのとおり、甲１０文献では、「中等度」の腎機能障害を有する患者は、「ＧＦＲ３０～４９ｍｌ／分」の患者であると定義され、クレアチニンクリアランスが３０－４９ｍｌ／分である患者を、中等度機能障害を有する患者としている（甲１０－オ、甲１０－ク、甲１０－ケ）。また、審議結果報告書（甲１５の１）においては、腎機能障害の程度を、クレアチニンクリアランスを指標として、この値に沿って、「８０以上」、「５０以上８０未満」、「３０以上５０未満」及び「３０未満」と区分している（９８頁表５０、５１）。 そして、前記（ウ）のとおり、腎機能正常者と腎機能の障害が軽度又は中等度である者との間でＰＴＨ製剤の投与によって発生する有害事象の発生割合には差がなかったことが知られていたと認められる。 そうすると、甲７発明の投与対象患者の中から、腎機能障害の程度をクレアチニンクリアランスの値で表して、「３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎ」の者を「中等度」としてその投与対象とすることは、当業者であれば何ら困難を要しないものである。 ｃ また、ＢＭＩは、肥満の診断のために日常診療などの現場で用いられる体格指数であり、１８．５以上、２５未満が普通体重とされている（甲６９）。本件第４訂正発明１における対象患者のＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）の「２１．２８±３．２８」は、その大部分が普通体重と重複する範囲のＢＭＩであり、骨粗鬆症患者、あるいは、中等度腎機能障害を有する患者の体重は、普通体重の範囲内でなくなるとの技術常識の存在も認められない。 したがって、甲７発明の骨粗鬆症治療剤の投与対象患者を、ＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）が２１．２８±３．２８の範囲内であり、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する骨粗鬆症患者とすることにも、当業者は何ら困難を要しないものである。 ウ 相違点２についての検討 （ア）本件第４訂正発明１における「４８週を超過して７２週以上までの間」投与されることの技術的意義 本件第４訂正発明１は、投与期間を「４８週を超過して７２週以上までの間」とするものであるところ、これは、「までの間」として一定の期間内における投与を規定し、その始期（投与自体の開始は０週からである。）を「４８週を超過」と、同終期を「７２週以上」とするものと理解できる。 そして、本件明細書には、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験において、その効果が２４週後又は２６週後という早期から発現し、投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかったことが記載された上で、投与期間として、２４週以上、２６週以上、４８週以上、５２週以上、７２週以上や７８週以上が例示され、最も好ましいものを７８週以上としている（【００３２】）。 また、実施例２として、高リスク患者に対して、被験薬（ＰＴＨ２００単位）又は対照薬（プラセボ）を、７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与したところ（【００９８】）、半年毎の新規椎体骨折発生率は、対照薬投与群では、２４週以下、２４週を超えて４８週以下、４８週を超えて７２週以下のいずれの区間でも約５％でほぼ一定であったが、被験薬投与群では、投与期間が長くなるにつれて区間ごとの発生率が低下しており、４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったこと（【０１３１】、【０１３２】、【表３４】、【表３５】）、カプラン－マイヤー推定法による７２週後の椎体骨折（新規及び増悪）発生率が、被験薬投与群で３.５％、対照薬投与群で１６.３％であること（【０１３３】）が記載されている。 これらの記載によると、本件第４訂正発明１は、遅くても４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったことを踏まえて、始期を「４８週を超過」とし、試験期間が７２週であったことを踏まえて、少なくとも７２週までの継続した投与を要するとの趣旨で終期を「７２週以上まで」（７２週が含まれる。）としたものと理解される。 本件明細書には、上記のほかに「４８週」なる数値の技術的意義についての記載はないが、【表３４】において、４８週を超えて７２週までの間に骨折発生がなかったということは、２４週を超えて４８週以下までの間に発生した最後の骨折以降に更なる骨折発生がなかったことを意味し、しかも、その骨折発生時期は不明であるものの、２４週という相当長期の間に発生した骨折例数はわずか２例であること（本件明細書【表３５】）に鑑みると、単に新規椎体骨折発生の有無にだけ着目するならば、その効果は２４週を超えて４８週以下の区間で既に奏していたとの評価もできる。また、７２週を超える期間での骨折発生率は、本件明細書上不明である。 以上からすると、「４８週」「７２週以上」に臨界的意義を認めることは困難であり、本件第４訂正発明１の「４８週を超過して７２週以上までの間」との特定の時期をもって始期及び終期とする限定には格別の技術的意義を見いだすことができず、単に、適宜の区間についてＰＴＨの投与継続につれて骨折発生率が低下していることを示すためだけのものにすぎないと認められる。 （イ） 本件基準日（平成２２年９月８日）時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識等について 本件基準日時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識として、（ｉ）海外では既に投与期間の上限を２４か月とするＰＴＨ２０μｇ連日投与の製剤が認可されていたこと（甲１５の１、引用文献３）、（ｉｉ）骨粗鬆症の治療薬に関する総説である引用文献２に記載されるとおり、１９ヶ月間のＰＴＨ２０μｇ又は４０μｇ連日投与により骨密度の増加と新規椎体骨折の発生の抑制を得られることが当業者に知られていたものと認められる。 （ウ） 容易想到性について 上記（イ）のとおり、本件基準日において、連日投与のＰＴＨ製剤に関し、４８週を超えた投与により骨密度が上昇し、骨折発生が減少することが知られていた。 一方、甲７発明は、ＰＴＨ２００単位週１回投与により、４８週までの間、腰椎ＢＭＤが継続的に増加し、４８週後には８.１％有意に増加し（甲７の２９６頁左欄１行～右欄７行）、さらに、ＰＴＨ２００単位投与群であるＨ群では４８週の投与期間中に椎体骨折が発生しなかったものである（甲７の３００頁１１行～右欄６行）。そして、前記イ（イ）記載の技術常識によると、当業者であれば、そのような骨密度の増大は骨折の予防に寄与すると理解するといえるところ、甲７の試験は、４８週までの投与についてのものであるが、その増加率に逓減傾向があるとしても、腰椎ＢＭＤが継続的に増加していることが見て取れ（甲７の図１）、４８週を超えると、これが減少に転じるとする根拠は見当たらない。 以上からすると、連日投与のＰＴＨに関して、４８週を超えて、１８か月間（７６週）以上の投与がされ、それによる骨密度の上昇及び椎体骨折発生の減少が報告されていたことを踏まえ、甲７発明の骨粗鬆症治療剤においても、骨密度の上昇と骨折の抑制のために４８週を超過して７２週以上までの間投与するようにすることは、当業者として容易に想到することといえ、これにより本件第４訂正発明１に至るものといえる。 エ 効果について 本件第４訂正発明１の構成に基づく骨折抑制効果（【０１２６】）についてみると、甲７には、骨密度の増加が骨折予防に寄与することが記載され（２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行）、その上で、甲７発明は、４８週で骨密度を８.１％有意に増大し、４８週を超えても腰椎ＢＭＤが継続的に増加することが見込まれるものであり、甲７には、試験の結果を示す事実として、２００単位投与群では、４８週間の投与において椎体骨折が発生しなかったことが示されている（３００頁左欄１１行ないし右欄６行）。また、前記イ（イ）のとおり、骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患で、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであり、骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識があることから、当業者は、甲７発明による骨密度の増加は骨折の予防に寄与すると理解し、投与期間が４８週を超えても、骨折抑制の効果が継続すると考えるのが自然である。 したがって、本件第４訂正発明１の効果は、甲７発明から、当業者が予測する範囲内のものであり、格別顕著なものとはいえない。 オ 被請求人の主張について 被請求人は、本件第４訂正発明に対する無効理由３について、以下の主張をしている。 （ア） 被請求人の主張の概要 （ｉ） 本件第４訂正発明１で対象とする患者は、腎臓に中等度という重度の腎機能障害に比較的近いほどの障害をもち、しかもＢＭＩが肥満者ほどに高くないことから薬物の全身曝露の状態が長く続くことが懸念され、薬物のクリアランスが低下して副作用の発生が危惧され易い患者であるが、そのような患者に対して、副作用頻度がさらに高くなり脱落率が一段と高くなることが合理的に推測できるにもかかわらず、「４８週を超過して７２週以上までの間」投与を継続することは、当業者が行なうことではなく、安全性の観点から動機付けられないというべきである。 （令和５年９月２６日受付の上申書４頁～７頁、１５頁）。 （ｉｉ） 甲７の臨床試験における試験計画は、予備研究の結果に基づき試験期間が４８週間に設定されたこと、予備研究は週１回１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を２６週間投与したものであることが記載されている。投与期間を４８週間と設定したことについては、「恒常的に骨折のリスク及び不安を抱える骨粗鬆症集団において、高過ぎるドロップアウト率を被ることなく定期的に骨測定並びに血液及び尿試料採取を行う適切に管理された多施設試験の継続期間の限界とも考えられた」と記載され、４８週間が骨折の危険性と不安が常にある患者に対し、脱落率が過度とならない範囲で実施できる限界であったことが読み取れる。甲７における試験期間の設定経緯からみて、４８週を超過してまで投与する動機付けは甲７の開示から生じるとはいえない。 （令和５年９月２６日受付の上申書７頁～１１頁）。 （ｉｉｉ） 骨粗鬆症の治療には、継続して治療できることが重要である。しかし、本件訂正発明１で対象とする患者は、腎臓に中等度という重度の腎機能障害に近いほどの障害をもち、しかもＢＭＩが肥満者ほどの高さではないことから薬物の全身曝露の状態が長く続くことが懸念され、薬物のクリアランスが低下して副作用の発生が危惧され易い患者であるから、４８週の時点で既に４２％という異常に高い副作用が発現し、しかも副作用による脱落率が２２％という高いものであることから、そのような患者に対して「４８週を超過して７２週以上までの間」投与を継続することが、治療継続性の観点から望まれることとは到底いえない。 （令和５年９月２６日受付の上申書１１頁～１４頁）。 （ｉｖ） 予備研究よりも副作用発現率及び脱落率がさらに高い甲７の開示から、２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩を週１回、実施可能な限界である４８週を超過して投与する動機付けは生じるとはいえないし、むしろ阻害されるものであるところ、対象となる患者が、腎臓に中等度という重度の腎機能障害に比較的近いほどの障害をもち、しかもＢＭＩが肥満者ほどの高さではないことから薬物の全身曝露の状態が長く続くことが懸念され、薬物のクリアランスが低下して副作用の発生が危惧され易い患者であれば、なおさら阻害事由が存在する。 （令和５年９月２６日受付の上申書１５頁） （ｖ） 甲７では、４８週が治療限界と判断されていたため、４８週を超過して投与した場合の治療継続性は不明である。しかし、４８週の時点で２００単位群は既に４２％の副作用発現率で、脱落率が３３％という高値であり、しかも前記したように、副作用のほぼ半数が治療継続性に関係する悪心、嘔吐であったことが、甲７の表６の記載から理解される。そうすると、２００単位を４８週を超過して投与し、治療を継続することは患者にとって大きな負担であり、脱落率がさらに増加して治療継続性を確保できないであろうことは合理的に容易に推論される。してみると、前記構成により２００単位であっても、７２週まで治療ができたこと、すなわち治療継続性が認められたことは、前記構成からは全く予測できることではない。 （令和５年９月２６日受付の上申書２２頁） （イ） 被請求人の主張に対する判断 （ｉ）の主張について 被請求人は、本件第４訂正発明１の対象患者は、ＢＭＩが肥満者ほどに高くないことから薬物の全身曝露の状態が長く続くことが懸念され、薬物のクリアランスが低下して副作用の発生が危惧され易い患者であると主張する。被請求人が、当該主張の根拠とする乙６５には、肥満者においては著しい体重の増加に伴う分布容積、肝・腎などの機能及び血流量の変化が薬物動態に影響を与えるものと考えられると記載され、主として、腎から未変化体のまま排泄される薬物の全身クリアランス及び腎クリアランスの亢進は、正常体重者に比べて腎血流量が増加していることが原因として考えられることが記載されている（３３２頁２１行～２５行、３３５頁表ＸＶ－１５）。しかしながら、肥満者では、正常体重者に比べて腎血流量の増加により、水溶性薬物の全身クリアランス及び腎クリアランスが亢進しているからといって、ＢＭＩが普通の範囲である正常体重者の腎血流量は低下しているということはできず、被請求人が主張するように、ＢＭＩが普通の範囲である正常体重者では、薬物の全身クリアランスが低下して、副作用の発生が危惧され易いとはいえない。 甲７に接した当業者は、中等度腎機能障害を有する患者に４８週を超過して投与を継続することが、安全性の観点から妨げられるとは考えない。 したがって、被請求人の主張は、根拠を欠くものであり、妥当なものでない。 （ｉｉ）の主張について 確かに、甲７には、ＰＴＨ２００単位週１回投与のＨ群の副作用発生率は４２％であり、７２人のうち１６人（約２２％）が副作用により脱落していて、副作用発生率及び副作用による脱落率は、５０単位を投与したＬ群（副作用発生率１９％）及び１００単位を投与したＭ群（副作用発生率１９％）のいずれと比べても高いことが記載されており（表６）、骨粗鬆症の治療は長期間にわたるため、臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはないから、甲７の上記記載に接した当業者は、この点に限っていえば、２００単位の投与よりも１００単位の投与の方がより適当であると認識することが考えられる。 しかしながら、他方、甲７には、重篤な有害事象は認められないと記載されており（３０１頁左欄１行～右欄４行）、さらに、２００単位の投与が腰椎骨密度を４８週間後に８.１％増加させたこと、及び、その増加の程度は、１００単位投与の３.６％、及び、５０単位投与の０.６％のいずれよりも高いことが記載され、ＰＴＨは腰椎骨密度を４８週という比較的短期間で用量に依存して増加させる極めて有望なものと評価されており（３００頁左欄１１行～右欄６行、３０１頁右欄５行～３０３頁２３行）、有望とされた対象から、最も腰椎骨密度を増加させた２００単位の投与のみが排除されているとは理解し難い。そして、前記イ（イ）のとおり、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであるところ、骨密度が低いことは、既存骨折、年齢とともに、わが国でエビデンスがある骨折危険因子であり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識がある。 以上によれば、甲７に接した当業者は、２００単位週１回投与と１００単位週１回投与とを対比した場合に、副作用の面と効果の面を総合考慮して、いずれを選択するか判断するものと考えられ、２００単位週１回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られるとはいえず、これを選択することもまた十分に動機付けられているといえる。 被請求人は、甲７の臨床試験に先立ち行われた予備試験では副作用発現率と脱落率がともに高いことから、当業者は甲７の試験は２８週が許容限界とされ、４８週以上の投与が不可能であると理解する旨を主張する。 しかしながら、甲７には、「試験期間を４８週間に設定した。この期間は、骨折の危険性と不安が常にある患者を対象として通常の骨測定、血液と尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに、十分な制御下で多施設試験を実施できる限界であると思われた。」（２９７頁右欄４３行～２９８頁左欄２４行）と記載されているのであるから、甲７に記載の臨床試験において、試験期間が４８週に設定された直接の理由は臨床試験の管理上の問題を懸念したことによるものであることは明らかであり、しかも、試験期間の設定は当該試験の結果を知る前にされるものであることも併せ考えれば、甲７に記載された臨床試験の結果を見た当業者が、甲７発明の骨粗鬆症治療剤を治療の場面で用いる際、４８週を超えて投与することを阻害されるとはいえない。 （ｉｉｉ）の主張について 被請求人は、腎機能正常者と腎機能の障害が軽度又は中等度である者との間でＰＴＨ製剤の投与によって発生する有害事象の発生割合には差がなかったことが記載されている甲１０は、その表１に示されるように、もっぱら２２～２８程度という高いＢＭＩの肥満者、すなわち体重増加に伴い腎血流量が増大し、ＰＴＨの全身暴露量が低い患者での比較結果であるから、甲１０の結果が本件訂正発明１で対象とする患者に適用できないと主張する。 被請求人が甲１０の表１からＢＭＩが２２～２８程度であるとする根拠は定かでないが、試みに、甲１０の表１（６２頁）において、ＧＦＲ ３０～４９ｍｌ／ｍｉｎの中等度腎障害を有し、最大用量である４０ｍｃｇが投与された患者群における身長と体重の平均値からＢＭＩを計算すると、２３．３ｋｇ／ｍ２（５５．０ｋｇ／（１．５３６ｍ×１．５３６ｍ））である。これは普通体重の範囲内であるから（甲６９の８９７頁右欄４行～６行）、甲１０に記載されている中等度腎障害を有する骨粗鬆症患者についての結果が、特に薬物クリアランスが亢進しているような著しい体重増加のある肥満者についてのものであるとはいえない。 そして、前記（ｉｉ）のとおり、甲７発明の投与対象患者に軽度又は中等度の腎機能障害を有する患者が相当程度含まれていると認識することは明らかであるところ、甲７には、重篤な有害作用は認められなかったと記載されているのであるから（２９６頁左欄１行～右欄７行）、甲７に接した当業者は、甲７発明が中等度腎機能障害を有する患者に対して、治療の継続性が妨げられるような副作用があるとは考えない。 甲７は臨床試験についての論文であり、臨床試験においては、厳密に、定められたプロトコールのとおり被験薬が投与される必要があるのに対し、臨床上の治療においては、副作用の発現を勘案しながら継続性が保たれるように考慮して治療を行うという違いがあるにもかかわらず、両者の継続性を区別せずに論じている点からも、被請求人の主張は、妥当なものではない。 （ｉｖ）の主張について 本件訂正発明１で対象とする患者が、ＢＭＩが普通の範囲である正常体重者であることによって、特に全身クリアランスが低下して、副作用の発生が危惧され易い患者であるとはえず、甲７に接した当業者は、中等度腎機能障害を有する患者に対して、４８週を超過して投与を継続することが、安全性の観点から妨げられるとは考えないことは、既に（ｉ）の主張について述べたとおりであり、仮に、甲７における副作用発現率及び脱落率が予備研究よりも高いとしても、甲７に接した当業者は、本件第４訂正発明１の構成に到達することに対する阻害事由があるとは考えない。 （ｖ）の主張について 甲７に接した当業者は、中等度腎機能障害を有する患者に対して、４８週を超過して投与を継続することが、安全性の観点から妨げられるとは考えないことは、既に（ｉ）の主張について述べたとおりである。また、甲７は臨床試験についての論文であり、臨床試験においては、厳密に、定められたプロトコールのとおり被験薬が投与される必要があるのに対し、臨床上の治療においては、副作用の発現を勘案しながら継続性が保たれるように考慮して治療を行うという違いがあることは、上記（ｉｉｉ）の主張について述べたとおりであり、甲７において、ドロップアウトした患者が一定数いたことが、直ちに、甲７発明による臨床上の治療継続性を否定することにはならない。そして、本件明細書の記載を検討しても、本件第４訂正発明１は、甲７発明と同じ２００単位週１回投与を行うということのほかに、本件第４訂正発明１の対象患者における治療継続性を高めるための手段が講じられたものであることは記載されていない。 したがって、本件第４訂正発明１が、７２週まで投与できたことは、甲７発明から、当業者が予測する範囲内のものであり、格別顕著なものとはいえない。 カ 小括 以上のとおりであるから、本件第４訂正発明１は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （４） 本件第４訂正発明３について ア 対比 本件第４訂正発明３は、本件第４訂正発明１をさらに限定した発明であるから、本件第４訂正発明３と甲７発明を対比すると、両者の一致点及び相違点は、上記（３）アの一致点並びに相違点１及び２と同様の一致点及び相違点に加えて、以下の相違点において相違する。 ・相違点３ 本件第４訂正発明３は、対象とする「骨粗鬆症患者が既存の椎体骨折を有する」ことが特定されているのに対し、甲７発明においては、当該事項は特定されていない点。 イ 相違点についての判断 （ア） 相違点１及び２について 上記（３）で本件第４訂正発明１について検討したとおり、甲７発明を相違点１及び２に係る構成を備えるものとすることについては、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易になし得たことである。 （イ） 相違点３について 甲７発明で投与対象とされた患者は、前記１（２）のとおり、１９８９年診断基準で骨粗鬆症と診断された患者であるところ、甲７発明に接した当業者が、甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する対象患者を選択するのであれば、より新しい基準を参酌しながらその患者を選別することは、当業者がごく普通に行うことであるから、１９８９年診断基準とともに、より新しい、１９９６年診断基準又は２０００年診断基準を参酌するといえる。 そして、、１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉ）骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か、（ｉｉ）Ｘ線上椎体骨折を認めないが、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満である者であり、２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉｉｉ）骨萎縮度ＩＩ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量で、軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する者か、（ｉｖ）脆弱性骨折がないものの、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満の者である。 、「既存の椎体骨折」は上記（ｉ）における「非外傷性椎体骨折」を含むものであることからすれば、当業者が甲７発明の２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を既存の椎体骨折を有するとの条件で選別するのには何ら困難を要しない。 したがって、甲７発明の骨粗鬆症治療剤が対象とする骨粗鬆症患者を、既存の椎体骨折を有する者とすることも、当業者が容易になし得たことである。 ウ 効果について 本件第４訂正発明３の構成に基づく骨折抑制効果（【０１２６】）についてみても、上記（３）エのとおり、当業者は、甲７発明による骨密度の増加は骨折の予防に寄与すると理解し、投与期間が４８週を超えても、骨折抑制の効果が継続すると考えるのが自然であるから、本件第４訂正発明３の効果は、甲７発明から、当業者が予測する範囲内のものであり、格別顕著なものとはいえない。 エ 被請求人の主張について （ア） 被請求人の主張の概要 本件第４訂正発明３の対象患者は、既存椎体骨折があることから、骨折の危険性が約４倍も高く、治療の継続性が特に重要となる。したがって、このような患者に対して、脱落率が高くなり、治療の継続性が困難となる２００単位週１回の投与を４８週を超過して投与することは、治療継続性の観点で適切でなく、より一層の強い阻害要因が存在する。 （令和５年９月２６日受付の上申書１６頁～１８頁）。 （イ） 被請求人の主張に対する判断 前記（３）オにおいて、（ｉｉ）の主張について述べたとおり、甲７発明の投与対象患者に軽度又は中等度の腎機能障害を有する患者が相当程度含まれていると当業者が認識することは、明らかであるところ、甲７には、重篤な有害作用は認められなかったと記載されているのであるから（２９６頁左欄１行～右欄７行）、甲７に接した当業者は、甲７発明が中等度腎機能障害を有する患者に対して、治療の継続性が妨げられるような副作用があるとは考えない。 甲７は臨床試験についての論文であり、臨床試験においては、厳密に、定められたプロトコールのとおり被験薬が投与される必要があるのに対し、臨床上の治療においては、副作用の発現を勘案しながら継続性が保たれるように考慮して治療を行うという違いがあり、甲７において、一定数のドロップアウトがあったことが直ちに、甲７発明の臨床上の治療に対する継続性がないものであるとはいえず、本件第４訂正発明３の構成に至る阻害要因があるとはいえない。 オ 小括 したがって、本件第４訂正発明３は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （５） 本件第４訂正発明４について ア 対比 本件第４訂正発明４は、本件第４訂正発明１又は３について、投与が皮下注射投与であり、４８週投与後の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有する、との特定事項によって、さらに限定して特定した発明である。 本件第４訂正発明４と甲７発明を対比すると、両者の一致点及び相違点は、上記（３）アの一致点並びに相違点１及び２と同様の一致点及び相違点に加えて、以下の相違点において相違する。 ・相違点４ 本件第４訂正発明４は、投与が皮下注射投与であり、４８週投与後の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有すると特定されているのに対し、甲７発明においては、当該事項は特定されていない点。 イ 相違点についての判断 （ア） 相違点１及び２について 上記（３）で本件第４訂正発明１について検討したとおり、甲７発明を相違点１及び２に係る構成を備えるものとすることについては、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易になし得たことである。 （イ） 相違点４について ａ 甲７には、ＰＴＨが皮下注射されたことが記載されているから（甲７－オ）、本件第４訂正発明４と甲７発明とは、相違点４のうち、皮下注射投与であるかどうかにおいて実質的に相違するものではない。 ｂ ４８週投与時の腰椎骨密度変化率について、本件明細書には、実施例２において、中等度腎機能障害を有する患者群での４８週投与時における腰椎骨密度変化率の平均値及び標準偏差として、本件第４訂正発明４における腰椎骨密度変化率の平均値及び標準偏差と同じ値が得られたことが記載されているが、「（Ｈ－３）各患者群に対する被験薬の有効性（骨密度増加） 腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。」（【０１２７】）と記載されるほかは、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群における腰椎骨密度変化率についての記載はない。そうすると、本件第４訂正発明４の医薬は、上記（３）ウのとおり、新規椎体骨折発生の有無にだけ着目するならば、その効果は２４週を超えて４８週以下の区間で既に奏していたとの評価もできるものであるところ、腰椎骨密度についても、４８週投与時までに骨密度増加作用が発揮されたことを、実施例２の中等度腎機能障害を有する患者群について得た４８週投与時の腰椎骨密度変化率の平均値及び標準偏差で特定したものであるといえる。 以上からすると、４８週投与時の腰椎骨密度変化率（％）が「平均４．９、標準偏差４．４」の骨密度増加作用についても、臨界的意義を認めることは困難であり、本件第４訂正発明４の「４８週投与時の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有する」とする限定には格別の技術的意義を見いだすことができず、単に、投与開始から適宜の時点についてＰＴＨの投与継続につれて腰椎骨密度が増加していることを示すためだけのものにすぎないと認められる。 ｃ 腰椎骨密度の測定は、骨粗鬆症の診療において日常的に行われ（甲８、甲９）、治療効果を知るための指標の一つとされているのであって、骨粗鬆症治療剤を投与されている骨粗鬆症患者の骨密度増加作用を確認すべく、４８週投与時に腰椎骨密度を測定して腰椎骨密度変化率の平均値及び標準偏差を特定することは、当業者であれば、何ら困難を要しないことである。 以上からすると、連日投与のＰＴＨに関して４８週を超えての投与がされ、それによる骨密度の上昇が報告されていたことを踏まえ、甲７発明の骨粗鬆症治療剤においても、４８週投与時の腰椎骨密度を測定することにより得られた腰椎骨密度変化率を本件第４訂正発明４におけるように特定することは、当業者として容易に想到することといえ、これにより本件第４訂正発明４に至るものといえる。 ウ 効果について 本件第４訂正発明４の構成に基づく骨折抑制効果（【０１２６】）についてみても、上記（３）エのとおり、当業者は、甲７発明による骨密度の増加は骨折の予防に寄与すると理解し、投与期間が４８週を超えても、骨折抑制の効果が継続すると考えるのが自然であるから、本件第４訂正発明４の効果は、甲７発明から、当業者が予測する範囲内のものであり、格別顕著なものとはいえない。 エ 被請求人の主張について （ア） 被請求人の主張の概要 被請求人は、本件第４訂正発明４に対する無効理由３について、以下の主張をしている。 （ｉ） 本件訂正発明４で特定する４８週投与時点の腰椎骨密度変化率を考慮に入れると、４８週を超過して投与することは、リスクに見合うベネフィット、あるいはリスクを超えるベネフィットがあるとはいえないので、この観点からも動機づけられず、むしろ阻害要因があるというべきである。また、４８週投与以降の新規椎体骨折の骨折発生率は０％であり、甲７発明に比べて低い腰椎骨密度変化率で奏された効果として予想外のことである。 （令和５年９月２６日受付の上申書１８頁～２１頁）。 （ｉｉ） 本件訂正発明４は、「４８週投与時の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用」を有し、甲７発明の８．１％と比較して低い骨密度増加作用であるが、それにも拘らず、本件明細書の表３５に示されているように、「４８週＜≦７２週」の欄でＰ群の新規椎体骨折の骨折発生率は５．３％であるところ、ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折の骨折発生率は０％、換言すれば、実質的に完全に新規椎体骨折を抑制している。このような骨折抑制効果をもたらすことは、低い腰椎骨密度増加作用からみて予測できたとはいえない。特に、本件訂正発明４の腰椎骨密度変化率（４．９％）は、甲７に記載のＭ群の３．６％にかなり近接しているところ、腰椎骨密度変化率が３．６％の場合に、６．７％もの椎体骨折が生じていることから、腰椎骨密度変化率が僅かに増加して４．９％となった程度では、Ｍ群と同様に骨折が発生する危険性は相当にあることが合理的に推論される。したがって、そのような合理的な推論に反して、４．９％のように腰椎骨密度変化率の低い治療剤が４８週投与以降、７２週までの新規椎体骨折の発生を０％、換言すれば、実質的に完全に新規椎体骨折を抑制するという抑制効果を奏することは、甲７記載からみて全く予測はできない。 したがって、４８週投与以降、７２週までの新規椎体骨折の発生率が０％、換言すれば、実質的に完全に新規椎体骨折を抑制するという骨折抑制効果は、「特定のＢＭＩと特定クレアチニンクリアランスを有する骨粗鬆症患者に対し、４８週投与時の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有する骨粗鬆症治療剤又は予防剤を４８週を超過して７２週以上までの間投与」するという構成から当業者が予測することができなかったものであり、また、骨折の危険性が相当にあると合理的に推論され得たことからみて、当該構成から当業者が予測することができた範囲の効果を超える顕著なものである。 （令和５年５月２２日受付の上申書２２頁～２３頁）。 （イ） 被請求人の主張に対する判断 （ｉ）の主張について 前記イ（イ）のとおり、「４８週以上投与され、４８週投与時の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有し、４８週投与以降、７２週までの新規椎体骨折を抑制する」とする限定には格別の技術的意義を見いだすことはできない。 この点をさておいても、前記（３）ウ（ウ）のとおり、甲７発明において、同等の骨折抑制の効果が４８週を超過してもある程度継続すると考えるのが自然であるところ、試験の結果を示す事実にすぎないとはいえ、甲７発明でも、４８週間の投与において椎体骨折が発生していなかったことに鑑みると、本件第４訂正発明４において、４８週を超えて７２週までの区間での骨折発生数は０件であり、骨折発生率が０％であったとしても、その骨折抑制効果が当業者にとって意外なものとまではいえず、予測し得る範囲内のものであるといえる。 したがって、被請求人の（ｉ）の主張は採用できない。 （ｉｉ）の主張について 被請求人が、骨折が６．７％も発生していると指摘する甲７のＭ群は、甲７発明の認定の基礎にしたＨ群との対比において低用量である１００単位群であり（甲７－キ）、そのＰＴＨの投与量は、甲７発明や本件第４訂正発明４における投与量の半分にすぎない。そして投与量が少なければ、その効果が低減することは当業者の技術常識である。したがって、甲７のＭ群よりも、骨折抑制効果が高いからといって、本件第４訂正発明４の骨折抑制効果が予想外に高いものであるとはいえない。 前記イ（イ）のとおり、本件第４訂正発明４の「４８週以上投与され、４８週投与時の腰椎骨密度変化率（％）が平均４．９、標準偏差４．４の骨密度増加作用を有し、４８週投与以降、７２週までの新規椎体骨折を抑制する」とする限定には格別の技術的意義を見いだすことができず、甲７発明でも、４８週間の投与において椎体骨折が発生していなかったことに鑑みると、本件第４訂正発明４において、４８週を超えて７２週までの区間での骨折発生数は０件であり、骨折発生率が０％であったとしても、その骨折抑制効果が当業者にとって意外なものとまではいえず、予測し得る範囲内のものであるといえることは、上記（ｉ）の主張についてのとおりである。 したがって、被請求人の（ｉｉ）の主張は採用できない。 エ 小括 したがって、本件第４訂正発明４は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （６） 無効理由３についてのまとめ 以上のとおり、本件第４訂正発明１、３及び４は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、本件第４訂正発明１、３及び４に係る特許は、特許法第２９条の規定に違反してされたものであるから、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ２ 無効理由１（明確性要件）について （１） 請求人の主張 請求人は、本件発明における投与量「２００単位」に係るＰＴＨの１単位量について、本件明細書の【００３４】には、「ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」と記載されているが、同明細書の記載及び非特許文献９である甲４（本件明細書の【００１１】参照）の記載を斟酌しても、上記「２００単位」にかかるＰＴＨ１単位量は具体的な特定を欠いていて、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができないから、本件発明は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない旨、主張する。 （２） 判断 本件明細書の【００３４】に甲４（非特許文献９）を引用して記載されているＰＴＨの単位の測定法は、同じく甲４を引用している生化学データブック（乙１）にも示されるような、ＰＴＨの生物活性の測定法としてごく一般的なラットアデニルシクラーゼ法である。具体的には、ＰＴＨによるラット腎皮質のアデニルシクラーゼ酵素の活性化を、３２Ｐで標識したＡＴＰ（ＡＴ３２Ｐ）を用いて測定するものである（乙１－ア、乙１－イ）。 ＰＴＨは、ラット腎皮質の受容体に結合し、その受容体と連関するアデニルシクラーゼ酵素を活性化させ、そのアデニルシクラーゼ酵素の反応によってＡＴＰからｃＡＭＰ（「３’５’ＡＭＰ」、「ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ」とも表記される）へと変換する（甲３－ア）。ラットアデニルシクラーゼ法は、ＡＴ３２Ｐを用い、酵素反応によって生成したｃＡＭ３２Ｐ（ｃＡＭＰのＰが３２Ｐ放射標識体であるもの）を定量することにより、ＰＴＨの生物活性を測定する方法である。甲４では、ラット腎皮質をホモジナイズ、精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（調製法については甲４－ア）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に、測定目的のＰＴＨ試料と、生物活性既知の標準品をそれぞれ添加し、両者のｃＡＭ３２Ｐ産生量を比較することにより（測定方法については甲４－イ、酵素反応用の反応混合物の組成については甲４－ウ、酵素反応のインキュベーション条件と反応中止条件については甲４－エ、標準品については甲４－オ）、ＰＴＨ試料の生物活性の結果を得ている。 したがって、ＰＴＨ試料として、本件第４訂正発明１におけるヒトＰＴＨ（１－３４）を用いたときにも、本件明細書で引用されている甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ結果を再現できる同等の方法を用いることにより、２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）の量を当業者は特定できる。 したがって、本件第４訂正発明１、３及び４は明確であるから、請求人が主張する無効理由１には、理由がない。 ３ 無効理由２（実施可能要件）について 請求人は、上記無効理由１において述べた理由と同じ理由で、本件発明における「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件発明を実施することができない旨、主張する。 しかしながら、上記２の（２）において述べたとおり、「２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）」は当業者が明確に理解できるものであり、また、甲４記載の「ＭＲＣ６７／３４２」が入手できないようなことがあった場合にも、例えば「ヒトＰＴＨ注（東洋）」や「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を標準品として用いることにより、本件第４訂正発明１における２００単位量のヒトＰＴＨ（１－３４）を測定することができるものである。 したがって、当業者は、本件明細書の記載及び出願時の技術常識に基づき、本件第４訂正発明１、３及び４を実施することができるから、本件明細書の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件をみたすものであり、請求人が主張する無効理由２には、理由がない。 第１１ むすび 以上のとおりであるから、本件第４訂正請求は適法であり、本件特許の特許請求の範囲を、本件第４訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～４について訂正することを認める。そして、請求人が主張する無効理由３（進歩性欠如）には理由があり、本件第４訂正後の請求項１、３及び４に係る発明についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 本件第４訂正により請求項２は削除されたので、請求項２についての審判請求は不適法な請求であり、その補正をすることができないものであるから、特許法第１３５条の規定により却下する。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、被請求人が負担すべきものとする。 よって、結論のとおり審決する。