2018-800066

上記当事者間の特許第６３０１５２４号「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」の特許無効審判事件についてされた令和２年２月１８日付け審決に対し、知的財産高等裁判所において、審決を取り消す判決（令和２年（行ケ）第１００３８号、令和２年９月２８日判決言渡）があり、当該判決はその後確定したので、更に審理のうえ、次のとおり審決する。

結 論 特許第６３０１５２４号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１について訂正することを認める。 特許第６３０１５２４号の特許を無効とする。 審判費用は被請求人の負担とする。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第６３０１５２４号（以下「本件特許」という。）の請求項１に係る発明についての出願（特願２０１７－０６１０９３号）は、平成２２年９月８日（優先権主張 平成２１年９月９日）を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を、２７年５月２５日に新たな特許出願とした特願２０１５－１０５２６５号の一部を、さらに平成２８年４月１８日に新たな特許出願とした特願２０１６－０８２５８９号の一部を、またさらに平成２８年１１月１０日に新たな特許出願とした特願２０１６－２１９３２３号の一部を、その上さらに新たな特許出願として平成２９年３月２７日に出願されたものであって、平成３０年３月９日に特許権の設定登録がされたものである。 これに対し請求人は、平成３０年５月２４日、本件特許を無効にすることについて特許無効審判の請求を行った。本件特許無効審判手続の経緯は以下のとおりである（当審合議体による書面以外についての日付は、書面の受付日である。）。 １ 一次審決までの主な手続の経緯 平成３０年 ５月２４日 審判請求書 同年 ８月２０日 審判事件答弁書 同年 １０月１５日 参加申請書（ニプロ株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請） 同年 １０月１７日付け 審理事項通知書（請求人及び被請求人宛て） 同年 １１月 １日付け 参加許否の決定（ニプロ株式会社の参加を許可） 同年 １１月 ５日付け 審理事項通知書（請求人、被請求人及びニプロ株式会社宛て） 同年 １１月 ８日 参加申請書（テバファーマスーティカル株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請） 同年 １１月３０日 口頭審理陳述要領書（被請求人） 同年 １２月 ３日付け 参加許否の決定（テバファーマスーティカル株式会社の参加を許可） 同年 １２月 ３日付け 審理事項通知書（請求人、被請求人、ニプロ株式会社及びテバファーマスーティカル株式会社宛て） 同年 １２月１２日 口頭審理陳述要領書（請求人） 同年 １２月１４日 口頭審理陳述要領書（ニプロ株式会社） 同年 １２月１７日 口頭審理陳述要領書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 １２月２６日 口頭審理 平成３１年 １月１１日 上申書（請求人） 同年 １月１５日 上申書（ニプロ及びテバファーマスーティカル株式会社） 同年 ２月２０日付け 審尋（請求人、ニプロ株式会社及びテバファーマスーティカル株式会社宛て） 同年 ２月１８日 上申書（被請求人） 同年 ３月 ８日 上申書（請求人） 同年 ３月１１日 上申書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 ３月１２日 上申書（ニプロ株式会社） 同年 ４月１１日 参加申請取下書（テバファーマスーティカル株式会社） 令和 １年 ７月２５日 参加申請取下書（ニプロ株式会社） 同年 ８月 ６日付け 審決の予告 同年 １０月１５日 訂正請求書及び上申書（被請求人） 同年 １１月２８日 弁駁書 同年 １２月２７日 上申書（被請求人） 令和 ２年 ２月１８日付け 審決（以下「一次審決」という。） 上記のとおり、平成３１年４月１１日に「テバファーマスーティカル株式会社」の参加申請が取り下げられ、令和１年７月２５日に「ニプロ株式会社」の参加申請が取り下げられたため、これらについては「参加人」とはいわず、それぞれ、「テバファーマスーティカル株式会社」、「ニプロ株式会社」という。 ２ 一次審決 一次審決の結論は、 「 特許第６３０１５２４号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１について訂正することを認める。 特許第６３０１５２４号についての審判請求は成り立たない。 審判費用は請求人の負担とする。」 というものであり、同審決は、令和２年２月２８日に請求人に送達された。 ３ 審決取消訴訟 請求人は、一次審決の取消しを求めて令和２年３月２５日に知的財産高等裁判所に訴えを提起した。 上記訴えは、知的財産高等裁判所において、令和２年（行ケ）第１００３８号事件として審理され、令和３年９月２８日に、主文を 「１ 特許庁が無効２０１８－８０００６６号事件について令和２年２月１８日にした審決を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告の負担とする。」 とする判決（以下「取消判決」という。）の言渡しがあり、その後、同判決は確定した。 ４ 取消判決確定後の主な手続の経緯 令和 ４年 ３月 ９日 訂正請求申立書（被請求人） 同年 ５月１６日付け 審理再開通知（請求人及び被請求人宛て） 同年 ５月２０日付け 訂正請求のための期間指定通知（被請求人宛て） 同年 ６月 ６日 訂正請求書（被請求人） 同年 ６月１５日 上申書（被請求人） 同年 ８月 ８日 弁駁書（請求人） 同年 １０月２７日 上申書（被請求人） 令和 ５年 １０月 ４日 審決の予告 同年 １２月 ８日 訂正請求書（被請求人） 同年 同月１４日 上申書（被請求人） 第２ 訂正請求について 被請求人が提出した令和１年１０月１５日受付の訂正請求書を、以下「本件第１訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求及び訂正を、以下それぞれ、「本件第１訂正請求」及び「本件第１訂正」という。また、令和４年６月６日受付の訂正請求書を、以下「本件第２訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求を、以下「本件第２訂正請求」という。そして、令和５年１２月８日受付の訂正請求書を、以下「本件第３訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求及び訂正を、以下それぞれ、「本件第３訂正請求」及び「本件第３訂正」という。 １ 訂正請求の趣旨及び訂正の内容 本件第３訂正請求は、本件特許の特許請求の範囲を、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおりに訂正することを求めるものであって、その内容は、以下の訂正事項１のとおりのものである（下線部が訂正箇所である）。 また、本件第１訂正請求及び本件第２訂正請求は、特許法１３４条の２第６項の規定により、取り下げられたものとみなす。 訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１に「週１回投与される」と記載されているのを、「週１回、４８週を超過して７２週以上までの間投与される」に訂正する。 ２ 訂正の適否の判断 （１） 訂正の目的の適否 訂正事項１は、訂正前の請求項１に記載の「投与される」について、投与期間を「４８週を超過して７２週以上までの間投与される」という態様に限定するものである。 したがって、訂正事項１は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 （２） 新規事項の追加の有無 訂正事項１の「４８週を超過して７２週以上までの間投与される」ことは、本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」という。）の【００３２】に「投与期間として、２４週以上、２６週以上、４８週以上、５２週以上、７２週以上・・・を例示することができ」と記載されていることに加え、【００９８】に、実施例２において、「７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した。」との記載があり、実施例２の結果を示す【表２２】に、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムの各薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者について、「２４週後」、「４８週後」、「７２週後」新規椎体骨折発生率が記載されている。したがって、「４８週を超過して７２週以上までの間投与される」ことは、本件明細書のこれらの記載から導き出せる事項である。 したがって、訂正事項１は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第５項に適合する。 （３） 特許請求の範囲の拡張・変更の存否 上記アから明らかなように、訂正事項１は、訂正前の請求項１に係る発明について、「４８週を超過して７２週以上までの間投与される」という態様に限定するものであり、訂正前の請求項１に係る発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項１は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないから、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第６項に適合する。 （４） 独立特許要件 本件特許無効審判事件においては、全ての請求項が無効審判の請求の対象とされているので、訂正後の請求項１について、特許法第１３４条の２第９項で読み替えて準用する特許法第１２６条第７項に規定する要件（「独立特許要件」）は課されない。 ３ 訂正請求についての結論 以上のとおり、本件第３訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同法同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項に適合する。 よって、本件特許の特許請求の範囲を、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１について訂正することを認める。 第３ 本件第３訂正発明 上記第２のとおり、本件第３訂正が認められるから、本件特許の請求項１に係る発明は、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。 なお、以下、本件第３訂正後の請求項１に係る発明を、「本件第３訂正発明」ということがある。 【請求項１】 １回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回、４８週を超過して７２週以上までの間投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者であり、かつ、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者を対象とする、骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である 第４ 請求の趣旨、請求人の主張及び請求人が提出した証拠方法 請求人は、「特許第６３０１５２４号の特許を無効とする。審判費用は、被請求人の負担とする。」との審決を求め、本件特許が無効とされるべき理由として、審判請求書において下記１～４に要約される無効理由１～４を主張し、証拠方法として下記５の書証を提出している。 １ 無効理由１（明確性要件） 本件特許の請求項１に係る発明（以下、「本件特許発明１」という。）における「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができない。 したがって、本件特許の請求項１の記載は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていないものであるから、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ２ 無効理由２（実施可能要件） 本件特許発明１における「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件特許発明を実施することができない。 したがって、本件特許発明１については、発明の詳細な説明の記載が、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ３ 無効理由３（サポート要件） 本件特許発明１は、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＬ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１つの薬剤である骨粗鬆症患者を投与対象とするものであるが、本件明細書の発明の詳細な説明に記載された発明は、服薬歴を有する患者について、ｈＰＴＨ（１－３４）の投与開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）がなされていることを条件とし、これを充足しない患者を除外するものであるから、広く、上記に定める薬剤について「服薬歴」を有する患者についての発明ではない。 したがって、本件特許の請求項１の記載は、「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること」に適合していないから、特許法第３６条第６項第１号の規定に規定する要件を満たしていないものであり、請求項１に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とされるべきである。 ４ 無効理由４（進歩性） 本件特許発明１は、甲第７号証に記載された発明及び技術常識に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、本件特許発明１は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、その発明についての特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。 ５ 証拠方法 ・甲第１号証 特願２００９－２０８０３９号の出願書類（平成２１年９月９日特許出願） ・甲第２号証 再公表特許ＷＯ２０１１／０３０７７４号（２０１０年９月８日国際出願の再公表） ・甲第３号証 薬学図書館、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．４（１９８６年）ｐ．２００－２１９（１９８６年） ・甲第４号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８５（１９６９年）ｐ．８０１－８１０ ・甲第５号証 米国特許第４０８６１９６号明細書（１９７８年） ・甲第６号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１～１２、ｐ．２０、ｐ．２４、ｐ．５２（平成２６ 年４月１８日） ・甲第７号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．９（１９９９年）ｐ．２９６－３０６ ・甲第８号証 「退行期骨粗鬆症の診断」、医学のあゆみ、Ｖｏｌ．１５２、Ｎｏ．５（１９９０年）ｐ．２８８－２９０ ・甲第９号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（奥付は甲第３５号証） ・甲第１１号証 日本慢性腎臓病対策協議会「腎機能をチェックしましょう」（インターネットホームページ ｈｔｔｐ：／／ｊ－ｃｋｄｉ．ｊｐ／ｃ ｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｈｔｍｌ）（平成３０年５月１６日出力） ・甲第１２号証 山口徹 外編「今日の治療指針 私はこう治療している２００９」（２００９年１月１日）医学書院、ｐ．１１６７－１１７５ ・甲第２１号証 折笠秀樹 著「臨床研究デザイン 医学研究における統計入門」（１９９６年）真興交易医書出版部、ｐ．４８－６２ ・甲第２２号証 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂 肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．５４－５８、ｐ．７７－８５、ｐ．９３－９６、ｐ．９９ ・甲第２３号証 山口徹 外編「今日の治療指針 私はこう治療している ２００９」（２００９年１月１日）医学書院、ｐ．１６３２－１６３６ ・甲第２４号証 「アスパラ（Ｒ）－ＣＡ錠２００」添付文書（２０１７年１０月改訂、１９６８年１０月販売開始）（合議体注：「（Ｒ）」は、丸囲いのＲである。以下同じ。） ・甲第２５号証 「乳酸カルシウム（ホエイ）」添付文書（２０１３年１月改訂、１９５２年４月販売開始） ・甲第２６号証 「アルファロール（Ｒ）カプセル０．２５μｇ アルファロール（Ｒ）カプセル０．５μｇ アルファロール（Ｒ）カプセル１μｇ」添付文書（２０１１年３月改訂、１９８１年販売開始） ・甲第２７号証 「エビスタ（Ｒ）錠６０ｍｇ」添付文書（２０１５年８月改訂、２００４年５月販売開始） ・甲第２８号証 「エルシトニン（Ｒ）注１０単位」添付文書（２０１８年４月改訂、１９８２年９月販売開始） ・甲第２９号証 「グラケー（Ｒ）カプセル１５ｍｇ」添付文書（２０１４年４月改訂、１９９５年１０月販売開始） （以上、審判請求書に添付。甲第１０号証、甲第１３号証、甲第１４号証、甲第１６号証～甲第２０号証は欠番。甲第１５号証は後に提出。） ・甲第３５号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（甲第９号証と同じ） ・甲第３６号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ２６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９７５年）ｐ．９－１１ ・甲第３７号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「 ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３２ｎｄ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８２年）ｐ．２８－２９ ・甲第３８号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８７年）ｐ．２５－２６ ・甲第３９号証 Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．４（１９９８年）ｐ．４６５－４７２ ・甲第４０号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．２（１９７６年）ｐ．４２９－４３６ ・甲第４１号証 日本骨代謝学会雑誌 ＪＪＢＭ、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．１（１９８５年）ｐ．２９－３７ ・甲第４２号証 社団法人日本分析化学会 編「分析化学実験ハンドブック」（昭和６２年）丸善株式会社、ｐ．５７１－５９１ ・甲第４３号証 臨床薬理 Ｊｐｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、Ｖｏｌ．４０、Ｎｏ．２（２００９年３月）Ｐ．１１Ｓ－１２Ｓ ・甲第４４号証 平田純生 編「腎不全と薬の使い方Ｑ＆Ａ－腎不全時の薬物投与一覧－」（平成１７年）株式会社じほう、ｐ．２４５－２５２ ・甲第５０号証 西沢良記 外編「～かかりつけ医でみる～骨粗鬆症Ｑ＆Ａ」（２０１０年）株式会社先端医学社、ｐ．８６－９０ ・甲第５３号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１９、Ｎｏ．５（２００４年）ｐ．７４５－７５１（乙第５６号証と同じ） ・甲第５４号証 Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．３４９（２００３年）ｐ．１２１６－１２２６ ・甲第５５号証 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｖｏｌ．９１、Ｎｏ．８（２００６年）ｐ．２８８２－２８８７ ・甲第５６号証 Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．３５３（２００５年）ｐ．５６６－５７５ （以上、平成３０年１２月１２日受付の口頭審理陳述要領書に添付。甲第３０号証～甲第３４号証、甲第４５号証～甲第４９号証、甲第５１号証、甲第５２号証は欠番。） ・甲第５７号証 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．７、ｐ．８６（１０９０）－９２（１０９６） （以上、令和４年８月８日受付の弁駁書に添付。） 以下、甲号証については、その番号によって、「甲１」などということがある。 第５ 被請求人の主張及び証拠方法 被請求人は、「本件審判請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求め、上記請求人の主張する無効理由は、いずれも理由がないと主張し、証拠方法として以下の書証を提出している。 ・乙第１号証 社団法人日本生化学会編「生化学データブック Ｉ 縮刷版」（１９８１年）株式会社東京化学同人、ｐ．１３４８－１３４９ ・乙第２号証 山科郁男 監修「レーニンジャーの新生化学〔上〕 第２版」廣川書店（平成１０年）ｐ．１６８－１６９ ・乙第３号証 厚生省医薬安全局審査管理課長「「臨床試験のための統計的原則」について」医薬審第１０４７号（平成１０年１１月３０日）表紙、目次、ｐ．３５－３６ ・乙第１０号証 知的財産高等裁判所 平成２７年（行ケ）第１０２４１号の判決書（平成２８年１１月２８日判決言渡）ｐ．１－９、ｐ．６３－６５ ・乙第１１号証 ＮＰＯ法人日本腎臓病協会「腎機能をチェックしましょう 」（インターネットＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｊ－ｋａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｐｈｐ）（平成３０年８月１０日出力） ・乙第３１号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．１０（２００８年）ｐ．１５９１－１６００ ・乙第３２号証 不服２０１７－１７９６８の拒絶理由通知書（平成３０年１月１９日付け） （以上、審判事件答弁書に添付。乙第４号証～乙第８号証、乙第１４号証、乙第１７号証、乙第１９号証～乙第２２号証、乙第２４号証～乙第３０号証は欠番。乙第９号証、乙第１２号証、乙第１３号証、乙第１５号証、乙第１６号証、乙第１８号証、乙第２３号証は後に提出。） ・乙第１２号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１、ｐ．１２、ｐ．２０、ｐ．６２－６４（平成２６年４月１８日） ・乙第１２号証の２ 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１、ｐ．２４（平成２６年４月１８日） ・乙第１２号証の３ ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１（２０００年）ｐ．１－５ ・乙第１３号証 総括班長 祖父江逸郎「厚生省厚生科学研究費補助金 シルバーサイエンス研究 昭和６３年度研究報告」（１９８９年）ｐ．８１－８２ ・乙第１５号証 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年９月改訂、２００８年３月７日製造販売承認、２００８年６月２０日発売）表紙、ｐ．５、ｐ．７ ・乙第１６号証 Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ、Ｖｏｌ．３（１９８８年）ｐ．１９３－１９９ （以上、平成３０年１１月３０日受付の口頭審理陳述要領書に添付。） ・乙第９号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｖｏｌ．２２（２００４年）ｐ．５６９－５７６ ・乙第９号証の２ 医療法人財団健康院理事長 健康院クリニック院長 折茂肇「陳述書」（平成２８年１月５日） ・乙第９号証の３ 五反田リハビリテーション病院院長補佐 中村利孝「陳述書」（平成２８年４月２８日） ・乙第１５号証の２ 東洋醸造株式会社「一般的名称 酢酸テリパラチド、販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）」の医薬品製造承認申請書（昭和６０年４月２２日）表紙、提出資料一覧表の表紙とｐ．１、提出資料のうちの「ヒトＰＴＨ（１－３４）の概要」の表紙、中表紙、目次、ｐ．１－３、ｐ．１８－２１ ・乙第１５号証の３ 日本内分泌学会雑誌、Ｖｏｌ．６０、Ｎｏ．３（１９８４年）ｐ．１５９－１７０ ・乙第１５号証の４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｊａｐｏｎ．、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１（１９８４年）ｐ．３３－４０ ・乙第１５号証の５ Ｂｏｎｅ、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．４（１９９５年）ｐ．４７７－４８４ ・乙第１５号証の６ 特開平５－７０３６７号公報（平成５年３月２３日） ・乙第１５号証の７ ＷＯ９３／０５８０５（１９９３年４月１日国際公開） ・乙第１５号証の８ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｖｏｌ．２０（１９８１年）ｐ．１８２３－１８３２ ・乙第１５号証の９ 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年）表紙、ｐ．１－３ ・乙第１８号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センターデータサイエンス部 山路太一朗「実験成績証明書」（平成３０年１０月２５日） ・乙第３３号証 Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．、Ｖｏｌ．９３、Ｎｏ．３（２００８年）ｐ．８５２－８６０ （以上、平成３１年２月１８日受付の上申書に添付。） ・乙第４１号証 大橋靖雄、浜田知久馬「生存時間解析 ＳＡＳによる生物統計」（１９９５年）ｐ．３２－３５ ・乙第５０号証 旭化成ファーマ株式会社 メディカル・アフェアーズ部 鵜澤豊暢「陳述書」（２０１９年１０月７日） ・乙第５６号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．１９、Ｎｏ．５（２００４）ｐ．７４５－７５１（甲第５３号証と同じ） ・乙第５７号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センター データサイエンス部 田中理砂「実験成績証明書Ｄ」（令和１年１０月９日） ・乙第６１号証 旭化成ファーマ株式会社 医薬マーケティング本部 骨領域事業戦略部 中村泰朗「テリボンの開発に関する陳述書」（令和１年１０月９日） （以上、令和１年１０月１５日受付の上申書に添付。乙第３４号証～乙第４０号証、乙第４２号証～乙第４９号証、乙第５１号証～乙第５５号証、乙第５８号証～乙第６０号証は欠番。） ・乙第６４号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センターデータサイエンス部 田中理砂「実験成績証明書Ｒ（令和４年６月８日） （以上、令和４年６月１５日受付の上申書に添付して提出。乙第６２号証～乙第６３号証は欠番。） ・乙第８の１号証 エルシトニン注１０単位（１９８２承認） 医薬品インタビューフォーム（２０１１年）表紙、ｐ．９、１１、２５ ・乙第８の４号証 ワンアルファ錠０．２５μｇ他（２００９年６月２６日承認） 医薬品インタビューフォーム（２０１４年）表紙、ｐ．１４、２７ ・乙第８の６号証 グラケーカプセル１５ｍｇ（１９９５年承認） 医薬品インタビューフォーム（２０１４年）表紙、ｐ．９、３０ ・乙第８の７号証 アスパラ?ＣＡ錠２００（１９６６年２月９日承認） 医薬品インタビューフォーム（２０２３年）表紙、ｐ．２２ ・乙第８の８号証 エビスタ錠６０ｍｇ（２００４年１月２９日承認） 医薬品インタビューフォーム（２０１９年）、表紙、ｐ．２０ ・乙第８の９号証 乳酸カルシウム「ケンエー」（１９８６年３月８日承認） 医薬品インタビューフォーム（２００８年）、表紙、ｐ．１４ ・乙第１９号証 Ｎ ＥＮＧＬ Ｊ ＭＥＤ、Ｖｏｌ．３４４、Ｎｏ．１９（２００１年）ｐ．１４３４－１４４１ ・乙第６７号証 令和元年７月５日厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知「治験における品質マネジメントに関する基本的考え方について」 ・乙第６８号証 「テリボン皮下注用５６．５μg」承認申請資料、第２部（モジュール２）２．７．６ 個々の試験のまとめ、２．７．６－１６３～２．７．６－１７６ https://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100155/index.html（出力日 令和５年１月２３日） ・乙第７１号証 「日本の骨粗鬆症指導に関する文献検討」、松井 宏樹 他、人間看護学研究、Ｖｏｌ．１６（２０１８年）ｐ．４９－５５ （以上、令和５年１２月１４日受付の上申書に添付して提出。） 以下、乙号証については、その番号によって、「乙１」などということがある。 第６ テバファーマスーティカル株式会社が提出した文献のうち、合議体が引用する文献 ・引用文献１ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年）ライフサイエンス出版株式会社、ｉｉｉ－ｉｘ、ｐ．９－１２、ｐ．２２－８３、ｐ．９３－１０２、ｐ．１１０－１１３、ｐ．１２０－１４１ （引用文献１は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第４号証として、平成３０年１２月１４日受付の口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） ・引用文献４ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｇｅｓｔ、Ｖｏｌ．３０、Ｎｏ．３（２００４年）ｐ．２３－３３ （当該引用文献４は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第２２号証として、平成３１年３月１１日受付の上申書に添付して提出したものである。） ・引用文献５ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ、Ｖｏｌ．２００７、Ｎｏ．１（２００７年）ｐ．４８－７１ （当該引用文献２は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第１号証の２号証として、平成３１年３月１１日受付の上申書に添付して提出したものである。） 第７ 甲号証の記載事項 請求人が提出した甲号証には、以下の記載がある。下線は当審合議体が付したものである。外国語で記載された甲号証については、当審合議体による日本語訳文で摘記する。なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 甲３ 甲３－ア 「生体内のカルシウム代謝に関しては主として取り込み口として小腸、貯蔵所として骨、排出口として腎の三つの臓器が関与している。カルシウムの恒常性は３種類のカルシウム調節ホルモン、すなわち、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＰＴＨ）、カルチトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｅ、ＣＴ）、および活性型ビタミンＤ（一種のステロイドホルモン１，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎｅＤ３－１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）が小腸、骨、および、腎臓を標的器官として相互に作用することにより維持されており、血液中のカルシウムレベルは９．５～１０．５ｍｇ／１００ｍｌと恒常的な値に保たれている。」 （２００頁左欄９行～２２行） 甲３－イ 「図７．ＰＴＨの標的細胞における作用機序 その作用はｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして発現される。・・・ ［図：0001415603000001.jpg］ 」 （２０６頁図７） ２ 甲４ 甲４－ア 「酵素調製物。 標準のＰｕｒｉｎａ ｃｈｏｗで、通常通りの飼育条件を保った、体重１５０－２００ｇの雄のＳＤラットを、断頭で死亡させた。腎臓を素早く切除し、冷やした０．２５Ｍスクロース中に入れ、外側の腎皮質を、可能な限り髄質を少なくするよう取り除き、切り離した。組織（５００ｍｇ、２つの腎臓の腎皮質を表す）を、４ｍｌの１０％ｖ／ｖジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４に移し、モーター駆動のテフロン乳棒を用いて、ガラスチューブ中でホモジナイズした。２０００×ｇで１０分間ホモジネートを遠心分離することにより微粒子状フラクションを得て、沈殿物を４ｍｌのＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に再懸濁し、再度遠心分離した。微粒子状酵素調製物をＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に懸濁して、約１５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度とし、少量ずつ分注して液体窒素中で保存した。タンパク質濃度はＬｏｗｒｙらの方法により決定した。」 （８０２頁右欄１行～２２行） 甲４－イ 「ｉｎ ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ。 ５μｌの容量のペプチド調製物を反応混合物に加え、アデニルシクラーゼ懸濁液を添加することにより、反応を開始した。インキュベーションは、記載してある場合を除き、１０分間行った。活性は、タンパク質ｍｇ当たり、生成した３’，５’－ＡＭＰのμｍｏｌｅとして、表された；生成した３’，５’－ＡＭＰの量は、添加した放射活性のある基質の既知の比活性から計算した。 バイオアッセイは、用量反応曲線の線形部分の中で、３つの濃度の標準調製物と、未知の調製物により行った。各濃度で、４回の測定を行った。結果はＧａｄｄｕｍの方法により解析し、全ての比較データは、並行性と線形性の基準を満たす副甲状腺ホルモンを示した。アッセイの傾きは、最小二乗法で計算した。副甲状腺ホルモンのラジオイムノアッセイは、以前報告された方法で行った。」 （８０３頁左欄２８行～同頁右欄１８行） 甲４－ウ 「アデニルシクラーゼのアッセイ。 α－標識ＡＴ３２Ｐから３’，５’－ｃｙｃｌｉｃＡＭ３２Ｐ（３’，５’－ＡＭＰ）の形成は、Ｋｒｉｓｈｎａらにより報告されているのと同様のアッセイに、ＫＣｌとＡＴＰの再生系を加えて修正して測定した。反応混合物は以下のものを含む：総容量７０μｌにおいて示される、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４；ＭｇＣｌ２、４．５×１０－３Ｍ；テオフィリン、９×１０－３Ｍ；ウシ血清アルブミン、０．０１３％；ＫＣｌ、３×１０－２Ｍ；ピルビン酸キナーゼ、０．０７ｍｇ／ｍｌ；ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、５．４×１０－３Ｍ；α－３２Ｐ－ＡＴＰ、１．１×１０－３Ｍ（比放射活性 約２５ｃｐｍ／μｍｏｌｅ）；約４００μｇの酵素懸濁液；そして、ホルモン、ポリペプチド、またはＮａＦ。」 （８０２頁右欄２３行～８０３頁左欄１行） 甲４－エ 「インキュベーションは、Ｄｕｂｎｏｆｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｈａｋｅｒ中３７℃で行い、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４中に、ＡＴＰを４×１０－２Ｍ、３Ｈ－３’，５’－ＡＭＰを１．２５×１０－２Ｍ（約３×１０４ｃｐｍ）含有するキャリア溶液１００μｌを加える事により、反応を停止させた。」 （８０３頁左欄１行～７行） 甲４－オ 「使用したバイオアッセイの標準品は、我々の研究室で調製した、ＴＣＡフラクションの１ロットであり、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｍｉｌｌ Ｈｉｌｌ、ロンドンのＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌに提供し、ロット番号ＭＲＣ６７／３４２としてパッケージされ、流通している。副甲状腺抽出物ＵＳＰ（リリー）に対するｉｎ ｖｉｖｏのバイオアッセイをいくつか行った後、そのロットを２６５ＵＳＰＵ／ｍｇの活性のあるタンパク質と指定した（１８０ＵＳＰＵ／ｖｉａｌ）。」 （８０１頁右欄８行～１６行） ３ 甲７ 甲７－ア 「ヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対する間欠週１回投与の効果：３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」 （２９６頁論文タイトル） 甲７－イ 「要約。 骨粗鬆症治療における骨形成促進剤として見込まれるヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の効果を試験するため、二重盲検方式で無作為に３群に割り付けた７１施設の２２０人の骨粗鬆症患者で５０単位（Ｌ群）、１００単位（Ｍ群）又は２００単位（Ｈ群）のｈＰＴＨ（１－３４）の週１回皮下注射を開始した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による腰椎骨密度（ＢＭＤ）が４８週間後にＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％増加し、Ｌ群と比べてＭ及びＨ群の応答が有意に高かった（ｐ＜０．０５、マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定値の変動係数は１～２．５％に留まったため、３．６％及び８．１％の増加は有意であると思われた。Ｘ線写真測定法（ｒａｄｉｏｇｒａｍｍｅｔｒｙ）によって測定した中手骨ＢＭＤ及び皮質骨幅は有意に変化しなかった。各群で血清カルシウムが低下し、Ｍ及びＨ群で血清リンが低下した。Ｈ群で１２週目に、Ｍ及びＬ群で２４週目及び４８週目に尿カルシウム／クレアチニンが低下した。４８週目に各群で血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤが低下した（ｐ＜０．０５）。Ｈ及びＭ群で４週目に血清骨型アルカリホスファターゼが増加し、Ｈ群では４８週目に低下した。各群で尿ヒドロキシプロリン、ピリジノリン及びデオキシピリジノリンが有意に減少した。各群の３０～４０％で背部痛が改善された。試験期間中、重篤な有害作用は認められなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠週１回注射は骨粗鬆症において腰椎ＢＭＤを増加させたことから、骨粗鬆症治療における有用性が示唆される。」 （２９６頁左欄１行～右欄７行） 甲７－ウ 「緒言 閉経後及び退行期骨粗鬆症の治療は主に、エストロゲン、ビスホスホネート類及びカルシトニン類などの骨吸収抑制剤に頼っている。これらの薬剤の使用によって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため、骨折予防は飛躍的に進歩したことから、骨形成の刺激によって、骨吸収抑制剤の即効性の、時に一時的な効果が補完されることが考えられ、骨吸収抑制剤の骨形成促進作用の持続時間が長くなり、退行期骨粗鬆症、特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待される。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、特に間欠投与時に骨形成促進作用を有することが動物及びヒトで示されているが、骨が極めて高用量のＰＴＨに持続的に曝露されることによって、原発性副甲状腺機能亢進症に見られるような線維性骨炎が発生しないか懸念された。１００又は２００単位のヒトＰＴＨアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の単回皮下注射による予備試験では、血清リンの低下、血漿サイクリックＡＭＰの上昇並びにカルシウム及びサイクリックＡＭＰの尿中排泄量の増加など、有意な代謝効果が示された。１００又は２００単位の週１回注射は２６週間後に腰椎ＢＭＤの有意な増加をもたらしたが、週１回５単位は効果がなかった。 したがって、本試験においては、２２０人の骨粗鬆症患者で週１回５０、１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）の効果に関する無作為前向き二重盲検多施設試験を実施した。主要エンドポイントは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって評価した腰椎ＢＭＤであり、補助変数としてＸ線写真測定法による中手骨皮質骨ＢＭＤ及び骨代謝回転の生化学マーカーを用いた。取り組むべき問題は、週１回投与するこれらの用量のｈＰＴＨ（１－３４）（過去に試験されたことのない低用量間欠レジメンに相当する）が骨粗鬆症治療に有効か否かであった。」 （２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行） 甲７－エ 「被験者 ７１施設が参加する多施設試験を計画した。この試験は、厚生省の支援下にある委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された４５歳～９５歳の２２０人の被験者で実施した。この方式では、骨粗鬆症を単に非外傷性脊椎骨折が存在する、又は脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのでなく、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症として定義される）を本試験への組入れ基準とした。・・・Ｘ線写真上の骨減少は腰椎の側面Ｘ線像上での骨梁の粗鬆化、すなわち、（１）横走骨梁の欠損に起因する縦走骨梁の著明化、（２）縦走骨梁の粗化及び（３）縦走骨梁の減少が認められた場合とした。Ｘ線写真上の骨減少はＢＭＤの若年成人平均値から２０％又は２．５ＳＤの減少に相当する。・・・Ｘ線写真上の骨減少度がグレード１～３又はＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１、骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし、遠位橈骨骨折はスコア１とした。骨粗鬆症の診断を裏付ける因子に関して、正常な血清カルシウム、リン及びアルカリホスファターゼの値をスコア１とすることにより、骨軟化症、原発性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨ジストロフィーなどの骨減少に係る骨粗鬆症以外の原因を除外し、一方でこれらのうちの１つ以上が異常であった場合にはスコア１を減じた。同様に、被験者が閉経前である場合にはスコア１を減じた。 ２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している被験者、過敏症の既往がある被験者及び自覚症状の自己評価の信頼性が疑わしい被験者は除外した。・・・ 他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果を取り違えないように、試験開始３ヵ月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤は控えられた。こうした薬剤には、エストロゲン類、カルシトニン類、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類が含まれた。」 （２９７頁左欄２７行～右欄２９行） 甲７－オ 「ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製及び投与方法 旭化成工業によって合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度及び生物学的効力について、国際標準ウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎皮質膜によるサイクリックＡＭＰ産生を利用してアッセイしたところ、３３００単位／ｍｇが得られた。各バイアルには５０、１００又は２００単位のテリパラチド酢酸塩が含まれ、これは約１５、３０及び６０μｇのペプチドに相当した。・・・バイアルの内容物を使用直前に１ｍｌの生理食塩水に溶解し、週１回、４８週間にわたって皮下注射した。 ・・・ 週１回１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を２６週間投与したところ腰椎ＢＭＤが上昇した予備試験の結果に基づき、試験期間は４８週間に設定した。この期間は、恒常的に骨折の危険性及び不安を抱える骨粗鬆症集団において、脱落率が過度とならずに、定期的に骨測定並びに血液及び尿試料採取を行う適切に管理された多施設試験を実施できる限界とも考えられた。Ｓｃｈｗｉｅｔｅｒｔ ｅｔ ａｌ．がまた、ヒトにおける５μｇ／ｋｇＰＴＨ（１－８４）の投与の安全性に関しても報告している。」 （２９７頁右欄４３行～２９８頁左欄２４行） 甲７－カ 「収集されたデータ ベースラインデータ。 年齢、性別、閉経時年齢、身長、体重、入院又は外来通院状態、一般病歴、ｈＰＴＨ（１－８４）抗原性に関する皮内テストの結果、骨粗鬆症の診断スコア、既往歴、骨粗鬆症に対する治療歴及びその合併症、試験期間中に服用する被験薬以外の薬物、一般用カルシウム製品及び乳製品の使用を記録した。 自覚症状。 骨粗鬆症に起因する痛みを安静時自発痛と運動時痛に分類し、治療０、２、４、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に以下のグレード評価スキームによって評価した。安静時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；かなり痛いが耐えられる痛み、及び４；重度の耐えられない痛みとしてグレード分けした。運動時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；動きを妨げるかなりの痛み、及び４；動くことが不可能な激痛としてグレード分けした。患者は自身の痛みの程度をアナログ尺度で自己評価した。 骨所見。 （ａ）腰椎ＢＭＤの測定。治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に腰椎（Ｌ２－４）の骨塩量、骨面積及びＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈｏｌｏｇｉｃ）、ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ）又はＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ）によって前後方向投影で測定した。参加施設数が多いため、十分な品質管理を維持することが困難であった。各施設でＢＭＤ測定がルーチン的に行われ、装置に付随する推奨に従い毎日ファントムを測定した結果、変動係数（ＣＶ）が１％～２．５％に維持された。 患者の年齢が高いため、圧迫骨折及び結果として起こる変化に加え、脊椎の退行性変化が脊椎ＢＭＤの前後方向測定において深刻な問題となった。このため、Ｌ２、Ｌ３又はＬ４に骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者は全て、薬物効果の根拠となるデータから除外した。このため、脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。 治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時にファントムと共に手の前後方向Ｘ線写真で非利き手側第２中手骨のＸ線写真測定法を行った。試験完了後、７１施設で撮影された全てのフィルムのコンピュータデジタル画像処理による測定がトーヨー検査センターで実施された。１人の観察者による同じフィルム上の中手骨ＢＭＤの１０回連続測定（ΣＧＳ／Ｄ）に基づくデジタル画像処理方法の精度により０．５９のＣＶが得られ、３人の観察者による同じ手順から１．４７のＣＶが得られた。同じ被験者から４枚の手のフィルムを撮影し、各々について測定を行ったところ、１．７２のＣＶが得られた。 （ｃ）椎体骨折評価。 それぞれＬ３及びＴ８に焦点を絞った腰椎及び胸椎の側面Ｘ線像で、１人の放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁高／後縁高比の２５％以上の低下及び中央高／後縁高の２０％以上の低下を有意な変形と定義した。 生化学パラメータ。 治療前及び治療２、４、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に、日本最大の商業的臨床検査所であるスペシアルレファレンスラボラトリーにより、カルシウム（Ｃａ）、リン（Ｐ）、２５（ＯＨ）ビタミンＤ（競合タンパク質結合分析による）、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ（ラジオレセプターアッセイによる）、オステオカルシン、中間部ＰＴＨ（ラジオイムノアッセイによる）、血清中の全及び骨型アルカリホスファターゼ及びアルブミン並びに尿中のＣａ、Ｐ、ヒドロキシプロリン、ピリジノリン、デオキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる）及びクレアチニンが測定された。 治療０、１２、２４、３６及び４８週間後又は試験終了時に各施設で血球計算（ＲＢＣ、ＷＢＣ及び白血球分画、ヘマトクリット、ヘモグロビン及び血小板数）、血清生化学検査（ＧＯＴ、ＧＰＴ、Ａ／Ｇ、ＢＵＮ、クレアチニン、総コレステロール、ＣＰＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ及びグルコース）及び検尿（潜血、タンパク、糖、ウロビリノーゲン、ビリルビン及びｐＨ）を行った。 有害反応及び有害事象の調査。 試験中の有害事象を記録し、詳細を調査した。有害事象は、その経過、重症度、治療及び結果の総合的判定に基づき、（１）被験薬が原因である、（２）恐らく被験薬が原因である、（３）恐らく被験薬が原因ではない、及び（４）被験薬が原因ではないとしてグレード分けした。有害反応には暫定的に（１）～（３）を含めた。」 （２９８頁左欄２５行～２９９頁左欄３行） 甲７－キ 「結果 表１は、本試験への参加が認められた被験者の組入れ基準の詳細を要約する。 当初無作為二重盲検割り付けによって本試験に登録した２２０人の被験者［５０単位群（Ｌ）に７３人、１００単位群（Ｍ）に７５人及び２００単位群（Ｈ）に７２人］のうち、４１人は骨粗鬆症の診断基準を満たさず、また、前治療薬のウォッシュアウトが不十分なため、不適格とした。 ＢＭＤの正確な測定を妨げる腰椎の退行性変化及び圧迫変形を有する患者、及び指定時間外に測定が行われた患者の除外が、更に６４人の患者に上った。したがって腰椎ＢＭＤに対する効果の分析は１１５人の被験者：Ｌ群３９人、Ｍ群３８人及びＨ群３８人（表２）で行った。６１人の被験者は、副作用、中途での心変わりにより試験を拒絶、合併症の増悪等が理由で本試験を完了することができなかったが、最初の３か月以内に脱落しない限り、これらの被験者も分析群に含めた。 被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。 ３群とも被験者が一様に分布していることを確認した。」 （２９９頁左欄１０行～３００頁左欄３行） 甲７－ク 「 ［図：0001415603000002.jpg］ 」 （２９９頁表１） 甲７－ケ 「 ［図：0001415603000003.jpg］ 」 （２９９頁表２） 甲７－コ 「 ［図：0001415603000004.jpg］ 」 （３００頁表３） 甲７－サ 「自覚症状 主に背部痛からなる自覚症状は、Ｌ群で５２人中２１人の被験者（４０％）、Ｍ群で６０人中１８人の被験者（３０％）及びＨ群で４７人中１７人の被験者（３６％）が中等度以上の改善を示した。群間に有意な差はなかった（表４）。」 （３００頁左欄４行～１０行） 甲７－シ 「 ［図：0001415603000005.jpg］ 」 （３００頁表４） 甲７－ス 「骨測定 本試験の４８週間における腰椎ＢＭＤの変化を図１に示す。腰椎ＢＭＤは、２４及び４８週間後に試験開始時のレベルと比較してＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％と用量依存的に増加した。この増加は２４及び４８週目にＬ群よりもＭ及びＨ群で高く、及び４８週目にＭ群よりもＨ群で大きかった（ｐ＜０．０５）。応答は、６４歳以下及び６５歳以上、体重４９ｋｇ以下及び５０ｋｇ以上、閉経後１０年未満、１０～２０年及び２０年超、椎骨骨折０、１及び２箇所以上の被験者サブ群間で同様であった。第２の中手骨（皮質骨からなる）のＸ線写真測定法による密度に有意な差は認められなかったことから、各群間で皮質骨及びＸ線写真上の骨減少の程度が維持されていることが示唆される。椎体骨折数はＬ群で３、Ｍ群で５及びＨ群で０発生した；各群間の差は有意でなかった。」 （３００頁左欄１１行～右欄末行） 甲７－セ 「 ［図：0001415603000006.jpg］ 図１．治療週数に対する腰椎ＢＭＤ（平均値±ＳＤ）のパーセンテージ変化。点線で結んだ白抜きの四角□：５０単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）のデータ、実線で結んだ塗り潰しの丸●：１００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）のデータ、破線で結んだ白抜きの丸○：２００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）のデータ ａマン－ホイットニーのＵ検定によりＬ群の値とｐ＜０．０５で有意差あり ｂＭ群の値とｐ＜０．０５で有意差あり。＊マン－ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０５で有意なベースライン値からの増加。」 （３００頁図１） 甲７－ソ 「生化学パラメータ 図２に示されるとおり、血清Ｃａは２週目から低下し始め、４週目以降は基礎値よりも有意に低かった。血清Ｐもまた２週目から低下した。尿中Ｃａは２週目から低下し、試験期間を通じて基礎レベル未満に留まり、及び尿中Ｐもまた低下した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤレベルは、図３に示されるとおり、各群で４８週目にベースライン値からやや低下した。図４に示されるとおり、骨型アルカリホスファターゼは４週目にベースラインレベルよりも高く、Ｈ群においてのみ２４及び４８週目に低かった。尿ピリジノリン、デオキシピリジノリン及びヒドロキシプロリン排泄量は、図５に示されるとおり、Ｌ及びＨ群で２４及び４８週目にベースライン値から減少した。 表５に示されるとおり、各群で本試験の経過中に何らかの異常検査所見が現れたが、いずれも顕著でなく、又は持続性でなく、被験薬が原因因子であることを示すものではなかった。表６は、治療中に起こった有害反応を要約する。２９症例で被験者が症状に起因して試験から脱落した。ｈＰＴＨ（１－３４）の用量の増加と合致して有害反応の総数が増加したものの、重篤な有害事象は認められなかった。」 （３０１頁左欄１行～右欄４行） 甲７－タ 「 ［図：0001415603000007.jpg］ 」 （３０３頁表５） 甲７－チ 「表６被験者における治療期間中の有害反応 ［図：0001415603000008.jpg］ ａ 臨床検査異常を含む。 ｂ 有害反応による脱落症例数。」 （３０５頁表６） 甲７－ツ 「考察 原発性副甲状腺機能亢進症における過剰量のＰＴＨの持続的な分泌は、骨、特に皮質骨の顕著な欠損によって特徴付けられるが、組織形態測定では皮質骨が比較的良好に保存されていることが示される。ＰＴＨはまた、骨芽細胞活性及び骨形成も刺激し、骨に形成促進作用を及ぼし得る。 動物試験ではＰＴＨの骨形成促進作用が高頻度で確認されており、骨の物理的特性の改善が報告されている。１つのＮ末端アミノ酸を取り除くと効果がほぼ消失したため、かかる骨形成促進作用はＰＴＨの失われていないＮ末端部分に依存するものと思われる。 海綿骨の増加が一貫して報告された一方、皮質骨は反応が低かった。間欠投与はＰＴＨの骨形成促進作用を生じさせるのに一層有効であるように思われた。これまで骨粗鬆症の治療には主にエストロゲン、カルシトニン及びビスホスホネートなどの骨吸収抑制剤が利用されており、骨吸収を刺激する骨形成促進剤は、特に低代謝回転型の骨粗鬆症において有用となり得る。フッ化物は、ＢＭＤの驚くべき増加を誘導するその作用にも関わらず、問題がないわけではない：フッ化物は骨折発生率を低下させることはできず、かつ骨疼痛などの副作用を生じる。ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の良好な候補である。ヒトにおいては、ＰＴＨもまた、高用量で用いる場合にＢＭＤを増加させるが、ヒトにおいて好ましい効果を生じる間欠投与方法は依然として未解決の問題である。Ｒｅｅｖｅらは、１２人の骨粗鬆症患者で間欠用量のｈＰＴＨ（１－３４）（７日間投与及び２１日間休薬を１６サイクル繰り返す）を用いて多施設試験を行い、様々な実施施設で全身Ｃａの僅かな増加が観察されたが、ＢＭＤの増加は有意でなかったと報告している。１日１回投与（これは持続注入と比べてなおも間欠的であり得る）は、より好ましい結果をもたらした。Ｒｅｅｖｅらは２１人の患者に６～２４ヵ月にわたって約２５０単位のｈＰＴＨ（１－３４）を１日１回投与して、重篤な有害作用のない、血清アルカリホスファターゼの１５％上昇を伴う顕著な骨の付着成長を実証した。Ｌｉｎｄｓａｙらは３年間の無作為化対照試験を実施し、ホルモン補充療法を受けている１７人の閉経後女性に１日１回の皮下注射によって２５μｇｈＰＴＨ（１－３４）を投与し、その結果を対照群であるホルモン補充療法単独を行った１７人の閉経後女性と比較した。ＰＴＨの投与を受けた群では椎骨ＢＭＤが１３．０％増加したが、対照群では有意な増加は示されなかった。他の試験では、ＰＴＨはエストロゲンとの併用が有効であった。 また、ビタミンＤ誘導体との併用によってＰＴＨの効果を増強することも試みられた。４００～５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１、２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と併せて投与したとき、骨梁の増加が認められた。カルシトニンとの併用もまた用いられた。Ｈｅｓｃｈらは７２０～７５０単位のｈＰＴＨ（１－３７）を８週間にわたって毎日、２～４日目、６～８日目及び８～１０日目の間に１日１回の鼻腔内カルシトニン投与を４サイクル繰り返した。Ｈｏｄｓｍａｎらもまた、１ヵ月間にわたる１日１回の８００単位のＰＴＨ投与の後に２ヵ月間休止する反復サイクルによる治療の結果として、２年で腰椎ＢＭＤの８～１０％の増加を達成した。 単位量当たりのｈＰＴＨ（１－３４）の生物学的活性は試験間で異なるように見える。例えば、Ｌｉｎｄｓａｙらの試験では、４００単位（２５μｇ）のｈＰＴＨ（１－３４）が用いられた。用いられた製剤が異なるため、ｈＰＴＨ（１－３４）の用量に関して本試験の結果を他と比較することは難しいが、本試験における間欠週１回投与は明らかに、多くの先行試験と比べてｈＰＴＨ（１－３４）の総用量を抑えることができる。中手骨骨密度（ほとんどが皮質骨からなる）を減少させることなく腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を４８週間という比較的短期間で有意に用量依存的に増加させたことにより、ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。」 （３０１頁右欄５行～３０３右欄２３行） 甲７－テ 「 ［図：0001415603000009.jpg］ 図２．治療週に対する血清中のＣａ（左）とＰ（右）の値（平均値±ＳＤ）。 白抜きの四角、□：５０単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）の値、 黒塗りの丸、●：１００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）の値、 白抜きの丸、○：２００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）の値。 ＊マン・ホイットニーのＵ検定による危険率ｐ＜０．０５で基準値に対して 有意差あり。」 （３０１頁図２） ４ 甲８ 甲８－ア 「本症の発生頻度は加齢とともに増加するので、本症は骨の生理的加齢現象にすぎないと考える人もあるがそうではない。加齢に伴い、生理的にも骨のなかの蛋白およびＣａ、Ｐが減少するが、このような骨の生理的加齢を基盤に、さまざまな要因が加わって発症し、腰背痛や、病的骨折を伴うものを骨粗鬆症とよぶべきである。」 （２８８頁左欄１３行～１８行） 甲８－イ 「骨粗鬆症の骨病変は通常胸椎および腰椎に認められるので、退行期骨粗鬆症の診断にさいしてまず必要なことは、胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真撮影を行うことである。ついでこの胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真を用いて骨密度の減少あるいは圧迫骨折の有無をチェックする。・・・胸椎・腰椎の骨密度の減少を判定する方法としては慈恵大の方式が一般に用いられている。 骨粗鬆症ではまず椎体の密度が減少するために椎体のＸ線透過度が増大し、ついで縦の骨梁がめだつようになり、さらに進行すると上下面が陥没し・・・ついには椎体が崩れて圧迫骨折の像を呈するに至る。慈恵大方式では、このような骨Ｘ線像を基にして骨粗鬆症の程度をＩ～III度に分類している。・・・最近、厚生省骨粗鬆症研究班では、これをより簡略化したものとして表２に示すような骨萎縮度の基準を提唱しており、今後はこの方法が広く用いられることが期待される。」 （２８８頁右欄７行～２８９頁左欄１７行） 甲８－ウ 「表２骨萎縮度の基準 ［図：0001415603000010.jpg］ 」 （２８９頁） 甲８－エ 「１９８８年度から、厚生省シルバーサイエンスプロジェクトとして「老人性骨粗鬆症の予防および治療法に関する総合的研究班」（班長：折茂肇）が結成されたが、この研究班ではこのような立場から本症において認められる自・他覚所見をスコア化し、そのスコアに応じて、○１（合議体注：丸数字の１を表す。以下、同様に、○に続けてアラビア数字を記載されているのは、丸数字を表す。）確実、○２ほぼ確実、○３疑いあり、○４否定的、の４つに分類する診断基準を提唱している（表３）」 （２９０頁左欄２０行～２６行） 甲８－オ 「 ［図：0001415603000011.jpg］ 」 （２８９頁表３） ５ 甲９ 甲９－ア 「表１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版） ［図：0001415603000012.jpg］ 」 （７７頁表１） 甲９－イ 「 ［図：0001415603000013.jpg］ 」 （７８頁表３） ６ 甲２２ 甲２２－ア 「 ａ．骨量 骨量は骨粗鬆症の診断に限らず、治療効果の評価にも広く用いられている。一方、骨量測定法には測定の部位と方法にいくつかの種類があり、治療固化の判定においては、各測定法の特徴に留意して測定結果を評価する必要がある。 なお、診断・総論の項（ｐ．１２）に記載されているように、骨量、骨塩量および骨密度はそれぞれ別の概念を示す用語であるが、本稿では同じ意味として用いた。・・・ ＲＱ 骨量測定法のＣＶ 表３２に主な骨量測定法のＣＶを示す。・・・ ［図：0001415603000014.jpg］ 」 （表３２） 甲２２－イ 「（７）カルシトニン製剤 解説 破骨細胞や前破骨細胞には、カルシトニン受容体が存在し、カルシトニンはこれらの細胞に直接作用してその機能を抑制する骨吸収抑制剤である。我が国で使用可能なカルシトニン製剤は、サケカルシトニンおよびウナギカルシトニンの合成誘導体であるエルカトニン筋注製剤のみである。 骨密度に対する効果 エルカトニン２０単位週１回（または１０単位週２回）投与の骨密度増加作用については、これまでＲＣＴ（このうち一つは二重盲検下での試験）が５件、非無作為化比較試験（ＣＣＴ）とケースシリーズがそれぞれ一件報告されている。このうち、一つのＲＣＴ、ＣＣＴ、ケースシリーズで、単独投与あるいは乳酸カルシウムの併用により、対照群に比して腰椎骨密度の増加が観察された。このほかの試験で、橈骨、第二中手骨の骨密度増加が認められた。 骨折予防効果 最近報告されたＲＣＴでは、エルカトニン２０単位週１回の投与によって、椎体骨折発生を対照群に比較して５９％低下させた（ｐ＜０．０５）。しかしながら、この報告以外に、エルカトニンの骨折予防効果を証明したＲＣＴあるいはＣＣＴは現在までには報告されていない。また筋注サケカルシトニンによる骨折予防効果は証明されていない。 単独投与に比べて活性型ビタミンＤ３との併用投与で腰椎骨密度の増加効果が大きいとするサケカルシトニンのＲＣＴ、エルカトニンのＣＣＴが報告されている。 ・・・ カルシトニンは中枢性の鎮痛作用を有し、この作用にはセロトニン抑制系の可逆的変化が関与していると考えられる。二重盲検下のＲＣＴにおいて、エルカトニンが、対照（低用量）に比べて有意に骨粗鬆症に伴う腰背痛の改善効果を示した（改善度が１９％優っていた）。椎体骨折により生じた疼痛に対する鎮痛効果に関するシステマティックレビューでは、治療開始１～４週間後から、継続的に日常生活動作での疼痛スコアが本剤投与により有意に低下すると結論された。また生活の質（ＱＯＬ）に関して、ＳＦ－３６を用いたＣＣＴが行われ、３ヶ月目で対照との間に有意なさが観察された。 推奨 疼痛：鎮痛作用を有し、疼痛を改善する（グレードＡ）。 骨密度：わずかではあるが増加作用がある（グレードＢ）。 非椎体骨折：非椎体骨折の防止効果が期待される（グレードＣ）。 カルシトニンは鎮痛作用を有し、疼痛を改善する。骨密度増加効果がわずかに認められるが、骨折防止効果に関するエビデンスは少ない。 （総合評価：グレードＢ） Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ カルシトニンの有する骨吸収抑制、骨代謝回転抑制作用からすれば、高代謝回転型骨粗鬆症が最もよい適応と考えられる。また、骨粗鬆症に起因する腰背部痛を有する高代謝回転型骨粗鬆症の症例には、第一に選択される薬剤の一つである。」 （９５頁） ７ 甲２８ 甲２８－ア 「【組成・性状】 ［図：0001415603000015.jpg］ 」 （１頁左欄【組成・性状】の項） 甲２８－イ 「【効能・効果】 骨粗鬆症における疼痛」 （１頁左欄【効能・効果】の項） ８ 甲５０ 甲５０－ア 「 ［図：0001415603000016.jpg］ 」 （８７頁表１） 甲５０－イ 「２．骨折予防のエビデンス 骨粗鬆症治療薬のうち、椎体骨折予防効果について高いレベルのエビデンスを有する薬剤は、窒素含有ビスフォスフォネート製剤（アレンドロネート、リセドロネート、ミノドロネート）、ラロキシフェン、女性ホルモン（エストロゲン）です（表２）。・・・ 大腿骨近位部骨折に関しては、アレンドロネート、リセドロネート、エストロゲンが二重盲検下の大規模臨床試験でプラセボ群に比較して有意な抑制効果が証明されています（図１）。」 （８７頁表１） 甲５０－ウ 「 ［図：0001415603000017.jpg］ 」 （８８頁図１） 甲５０－エ 「 骨粗鬆症治療薬は前述のように、薬剤によって骨折予防効果のエビデンスに差を認めるのに加えて、薬剤ごとに特徴を有します。したがって、それぞれの特徴を把握したうえで使い分けをおこなう必要があります。 骨吸収抑制薬のうち、エストロゲンは閉経後の更年期障害のさまざまな症状を改善する作用がある一方、乳がんおよび子宮癌の発症が増加することが明らかとなっています。そこで、現在では更年期障害を有する症例にかぎって使用されています。これに対して、ラロキシフェンには、乳がんに対する抑制効果が期待されていますが、更年期障害の発現する年齢では投与は控える必要があります。一方で、これらの薬剤は血栓症のリスクを高めるため、その既往例やリスクの高い症例、また不動を強いられる例では使用ができません。 ビスフォスフォネーと製剤は投与後すみやかに骨に沈着し、効果を発現し、一定期間投与が継続されれば、中止後ただちにその効果が消失するわけではありません。 このほか、カルシトニン製剤には鎮痛作用があることが明らかとなっています。また、ビタミンＤやビタミンＫは高齢者で不足する頻度が高いことが報告されています。 以上のような特徴を踏まえて、年齢と骨折リスクに応じて治療薬を使い分けるのが最も適切と考えられます。年齢はそれ自体が骨折リスクを高めます。それ以外に骨折リスクを高める主な要因には、骨密度の低値、骨折の既往、骨代謝マーカーの高値（骨吸収の亢進）があげられます。年齢と骨折リスクに応じた薬剤の使い分けの一例を図２に示します。カルシトニン製剤は鎮痛効果を有するため、疼痛を有する例での使用が進められ、活性型ビタミンＤ２製剤はビタミンＫ２製剤はとくに高齢者での併用が勧められます。」 （８９頁） 第８ 乙号証の記載事項 被請求人が提出した乙号証には、以下の記載がある。外国語で記載された乙号証については、当審合議体による日本語訳文で摘記する。 なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 乙１ 乙１－ア 「ｄ．活性測定 ｉ）バイオアッセイ １）ｉｎ ｖｉｔｒｏ法：一般にｉｎ ｖｉｖｏによる測定法より感度、再現性が高い。 （１）ラットアデニルシクラーゼ法２）３）：ＰＴＨによるラットの腎皮質のアデニルシクラーゼの活性化を３２Ｐで標識したＡＴＰを用いて測定。」 （１３４９頁右欄１行～７行） 乙１－イ 「１）・・・ ２）Ｒ．Ｍａｒｃｕｓ、Ｇ．Ｄ．Ａｕｒｂａｃｈ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、８５、８０１（１９６９） ３）・・・」 （１３４９頁下欄の引用文献の箇所） ２ 乙１２ 乙１２－ア 「３）後期第ＩＩ相試験・・・ 日本人退行期骨粗鬆症患者４７・・・を対象に、本剤の至適用量を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された。 用法・用量は、本剤５０、１００又は２００単位を週１回皮下投与とされた。投与期間は４８週とされた。 総投与症例２２０例（５０単位／週群７３例、１００単位／週群７５例、２００単位／週群７２例）全例が安全性解析対象集団とされた。・・・４１例を除外した・・・ ・・・骨密度評価例数は、５０単位／週群３９例、１００単位／週群３８例、２００単位／週群３８例とされている。 開始時及び４８週時に全椎体が計測できた症例について、治験期間中に新たに発生した椎体骨折数は、５０単位／週群の２／６２例（３．２％）で３個、１００単位／週群の４／６０例（６．７％）で５個、２００単位／週群では０／４８（０％）であった。」 （６４頁１１行～３４行） 乙１２－イ 「４７主な選択基準：厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」で４点（ほぼ確実）以上の患者（合計５点以上：確実、合計４点：ほぼ確実、合計３点：疑いあり、合計２点以下：否定的・・・）」 （６２頁下から４行～最下行） ３ 乙１３ 乙１３－ア 「 ［図：0001415603000018.jpg］ 」 （８１頁表２） ４ 乙３１ 乙３１－ア 「要旨：骨吸収抑制剤（ＡＲ）の前治療は、テリパラチドヘの反応に影響を及ぼす可能性がある。我々は、２４ヶ月間、テリパラチド投与を受けた骨粗鬆症の閉経後女性５０３名のサブグループにおいて、ＢＭＤの反応と安全性を調査した。患者はＡＲの前治療に基づいて、３群に分類された：治療経験なし（ｎ＝８４）；前治療があり、治療反応が不十分であったエビデンスなし（ｎ＝１３４）；前治療があり、ＡＲ投与に対して不十分な反応を示した（ｎ＝２８５）、不十分な反応については、治療中に、骨折、持続的に低いＢＭＤ、及び／または、明らかなＢＭＤの喪失の発生により、あらかじめ定義された。ベースラインからのＢＭＤの変化は混合モデルの反復測定を用いて解析した。腰椎ＢＭＤは３群すべてで、ベースラインから６、１２、１８、２４ヶ月目に、有意に増加した。２４ヶ月にわたる脊椎ＢＭＤの平均の増加は、治療経験なし群（０.０９５ｇ／ｃｍ２；１３.１％）において、ＡＲ前治療あり群（０.０７４ｇ／ｃｍ２；１０.２％；ｐ＜０.００５）と不十分なＡＲ反応患者（０.０７１ｇ／ｃｍ２；９.８％；ｐ＜０．００１）よりも、大きかった。股関節ＢＭＤは、同様の増加であり、それぞれ、３.８％、２.３％及び２.３％であった。不十分なＡＲ反応患者における股関節ＢＭＤの早期の低下は、投与１８ヶ月後までには逆転した。１８ヶ月目と２４ヶ月目の間におけるＢＭＤの増加は、大きく有意なものであった。・・・２４ヶ月のテリパラチド治療は、ＡＲの使用歴がある患者およびない患者において、ＢＭＤの有意な増加に関与する。ＡＲ前治療はテリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。安全性は、現在処方されている添付文書と一致するものであった。」 （１５９１頁上段１～１６行） 乙３１－イ 「序論 遺伝子組み換えヒトＰＴＨ［１－３４］（テリパラチド）の連日の皮下注射による治療は、骨代謝速度、小柱骨の結合性、皮質骨厚を増加することにより新しい骨形成を導く。テリパラチドは骨の生体力学的特徴を改善し、骨粗鬆症の閉経後女性における椎体及び非椎体脆弱性骨折の割合を減少させる。 テリパラチドは通常、骨折のリスクの高い重症骨粗鬆症の閉経後女性と男性の治療として用いられる。骨粗鬆症治療に使った他の薬剤、特にビスホスホネートに反応しなかったか、忍容性のなかった患者の代替治療でもある。故に、テリパラチドを投与されている多くの患者が、以前に骨吸収抑制剤（ＡＲ）を投与されたことがある。 重要な医学的疑問は、ＡＲの前治療がテリパラチドに対する骨形成反応を変化させるかどうかである。卵巣切除ラットでは、アレンドロン酸、エストロゲン、又はラロキシフェンに前もって長期間暴露されているにも関わらず、テリパラチドは新たに骨形成を導いた。しかしながら、いくつかの臨床試験で、ＡＲ、特にビスホスホネートによる前治療が、テリパラチドの骨形成効果に影響する可能性があることを示唆している。Ｅｔｔｉｎｇｅｒらは、平均２８ヶ月間のアレンドロン酸による連日の前治療が、腰椎のテリパラチドに対するＢＭＤの早期の反応遅延と、股関節のＢＭＤにおける早期の一時的減少を伴った事を報告した。しかしながら、エストロゲンまたはラロキシフェンによる前治療あるいは併用は、テリパラチドが導く脊椎または股関節ＢＭＤの増加を減少させなかった。」 （１５９１頁左欄１行～１５９２頁左欄８行） 乙３１－ウ 「試験デザイン ＥＵＲＯＦＯＲＳは、骨粗鬆症と確定診断された閉経後女性８６８名の、２年間の前向きコントロール無作為化非盲検臨床試験であった。試験は、２つのサブスタディ（１と２）と、２つの治療フェーズからなり、欧州の１０カ国の９５施設で行われた。 患者の組み入れ適格性を判断する１ヶ月のスクリーニング期間後、両方のサブスタディの全患者は、治療１年目の間、テリパラチド（２０μｇ／日）を１日１回の自己注射で皮下投与された。１２ヶ月目、サブスタディ１の患者は、テリパラチド群（２０μｇ／日）、ラロキシフェン群（６０ｍｇ／日）、あるいは積極的なＡＲ治療なしの群にランダムに割り付けられた（３：１：１）。サブスタディ２は、もっぱら不十分なＡＲ反応の患者（以下に定義する）のみを含み、試験を通してランダムに割り付けられることなく、非盲検でテリパラチドを継続するオプションが与えられた。すべての患者は、試験を通して、カルシウム（５００ｍｇ／日）とビタミンＤ（４００―８００ＩＵ／日）を補充投与された。これらの解析は、２４ヶ月間連日テリパラチド注射を受けた患者からのデータを用いて行われた（すなわち、サブスタディ１でテリパラチド群にランダムに割付けされた患者と、サブスタディ２の全患者は合わせられた。）。」 （１５９２頁左欄３１～５２行） 乙３１－エ 「患者 ・・・いずれのＡＲ（ビスホスホネート、ラロキシフェン、エストロゲンとエストロゲン／プロゲスチン療法、カルシトニン、ビタミンＤ類似体）の前使用は、単剤も併用も、制限やウォッシュアウト期間なしで許可されたが、これらの薬剤はベースライン時点では中止しなければならなかった。各患者の医学的既往と薬剤使用の詳細は、投与量、前のＡＲの開始日と中止日、ＢＭＤ評価歴の結果、正確な骨折歴を含めて、記録された。 患者は、試験組み入れ前のＡＲ治療に基づき、３群に振り分けられた：（１）治療経験がない（すなわち、試験組み入れ前に何の骨粗鬆症治療も受けたことがない）（２）骨吸収抑制剤による前治療がある（ＡＲ前治療あり）（３）臨床的に不十分な結果となったＡＲ前治療がある（不十分なＡＲ反応患者）。次の基準の内１つ以上に当てはまる女性は、不十分なＡＲ反応患者として分類された：（１）先に少なくとも１２ヶ月間のＡＲ治療の処方があったにもかかわらず、１つ以上の新規椎体または非椎体の脆弱性骨折が生じた；（２）少なくとも２４ヶ月間のＡＲの前治療歴の後、腰椎、股関節または大腿骨頚部ＢＭＤのＴスコアが－３.０以下であった；および／または（３）前述の２４ヶ月間に、ＡＲ治療薬の継続的な処方歴があったにもかかわらず、測定した骨部位のいずれか一つのＢＭＤにおいて、２年間で３.５％を超える減少があった。以前ＡＲ治療を受けており、これらの基準のいずれにも当てはまらない、他の全女性は、２つめの群（ＡＲ治療歴あり）に割り付けられた。」 （１５９２頁右欄１～５３行） 乙３１－オ 「ベースラインからのＢＭＤ変化 腰椎ＢＭＤはテリパラチド投与患者の各サブグループにおいて、すべてのフォローアップ時点で、ＡＲ前治療に関わらず、ベースラインから有意に増加した、（図２Ａ）。テリパラチド投与患者のすべての群において、ベースラインから２４ヶ月後までの腰椎の％変化は、平均１０.５％であった。ベースラインからの腰椎ＢＭＤの絶対的変化量（平均±ＳＥ）は、ＡＲ前治療あり（０.０７４±０．００４ｇ／ｃｍ２；１０.２％；ｐ＝０．００３）と、不十分なＡＲ反応患者（０.０７１±０.００３ｇ／ｃｍ２；９．８％；ｐ＜０．００１）のサブグループよりも、治療経験なしのサブグループ（０.０９５±０.００６ｇ／ｃｍ２；１３.１％）で、有意に大きかった（図２Ａ、表３）。 ２４ヶ月時点で、股関節ＢＭＤは、患者の３つのサブグループにおいて、ベースラインから有意に増加した（図２Ｂ）；平均±ＳＥの変化は、治療経験なしサブグループにおいて、不十分なＡＲ反応患者サブグループと比較して、有意に大きかった（０.０２６±０.００４対０.０１６±０.００２ｇ／ｃｍ２；ｐ＜０.０５）。股関節ＢＭＤのベースラインから２４ヶ月後の変化率は、テリパラチドを投与されたすべての患者で２.６％であり、治療経験なし、ＡＲ前治療あり、不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては、それぞれ、３.８％、２.３％及び２.３％であった（図２Ｂ）。不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいて、テリパラチド治療の最初の６ヶ月間に、股関節ＢＭＤは有意に減少したが、この減少は１８ヶ月後までに逆転した。・・・同様に、不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいて、治療６ヶ月後、大腿骨頚部ＢＭＤは減少した（表３）。大腿骨頚部ＢＭＤの、治療経験なしと不十分なＡＲ反応患者のサブグループの差は、１２ヶ月後なお有意であった・・・。しかしながら、２４ヶ月後、大腿骨頚部ＢＭＤは患者のすべての３つのサブグループにおいて、ベースラインから有意に増加し（図２Ｃ）、変化の平均はこれら３つの前治療に関するサブグループを通じて、有意差がなかった。大腿骨頚部ＢＭＤのベースラインから２４ヶ月後の変化率は平均で、テリパラチドを投与されたすべての患者で３.９％であり、治療経験なし、ＡＲ前治療あり、不十分なＡＲ反応患者のサブグループにおいては、それぞれ４.８％、３.４％及び３.９％であった（図２Ｃ）。 脊椎、股関節、大腿骨頚部のＢＭＤ値の比較は、全グループの患者において、連日テリパラチド投与を受けた１８ヶ月目と２４ヶ月目で統計学的に有意な増加を示した（表３）。２つのＡＲ前治療グループでは、股関節と大腿骨頚部のＢＭＤにおける２４ヶ月の増加が、治療１８ヶ月後に見られたものと比べて、おおよそ２倍であった（表３）。」 （１５９５頁左欄９～５８行） 乙３１－カ 「考察 本試験の結果は、骨粗鬆症で最近脆弱性骨折のあった閉経後女性において、２４ヶ月のテリパラチドの治療が、ＡＲ治療の有無にかかわらず、ＢＭＤの有意な増加を伴うことを示した。ＢＭＤの増加は、過去に治療を経験していない患者で、最も大きかった。不十分なＡＲ反応患者群における、股関節と大腿骨頚部のＢＭＤの一時的な減少は、連日のテリパラチド治療１８ヶ月後と２４ヶ月後に逆転し、最後の６ヶ月間に最もＢＭＤが増加した。」 （１５９８頁右欄４５～５６行） 乙３１－キ 「結論として、２４ヶ月間のテリパラチド治療は、ＡＲの前治療がある患者とない患者において、腰椎、股関節、大腿骨頚部のＢＭＤにおける有意な増加を伴う。ＡＲ前治療は、テリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。２４ヶ月間の連日のテリパラチド治療は１８ヶ月間の治療と比較して、ＢＭＤを有意に大きく増加させる結果となり、１８ヶ月間の治療である既報の試験と一致する患者の完全性プロファイルであった。 さらなる研究により、ＡＲ前治療の後に観察されたＢＭＤの変化が、テリパラチドの骨折抑制効果に影響するかどうか明らかにするべきである。」 乙３１－ク 「３つの前治療サブグループと、全集団における、ベースラインからの調整した平均ＢＭＤの変化。（Ａ）腰椎、（Ｂ）股関節、（Ｃ）大腿骨頸部における、ベースラインから治療の６、１２、１８および２４ヶ月後のＢＭＤ（ｇ／ｃｍ２）の絶対変化量。縦棒の頂点の数字は、ベースラインからの変化率を示す。エラーバーはＳＥを示す。ＡＲ前治療群と不十分なＡＲ応答患者の間では、いずれの部位、いずれの時点においても統計学的に有意な差はなかった。」 （１５９７頁左欄１０行～右欄７行） ５ 乙３３ 乙３３－ア 「２４ヶ月間治療された８４人の未治療患者では、腰椎、大腿骨頸近位部、大腿骨頸部でＢＭＤの増加はそれぞれ１３.５、３.９、４.６％であった。全体として、この群では、以前に骨吸収抑制剤で治療された患者よりもＢＭＤの増加が高く、エチドロネートで前治療された患者と同様でした。」 （８５７頁右欄１０～１５行） 乙３３－イ 「結論として、テリパラチドは、骨吸収抑制剤の治療後、そのタイプや治療期間に関わらず、骨形成マーカーとＢＭＤの増加に効果的であったが、ＢＭＤ増加は、アレンドロン酸、リセドロン酸による治療歴のある患者群においては、治療経験のない群よりも効力が少なかった。・・・これらの知見は、長時間のアレンドロン酸、リセドロン酸による治療歴を含めて、従前の骨吸収抑制剤使用後の重度骨粗鬆症の女性患者に、効果的な治療オプションとしてのテリパラチドの使用を支持するものである。」 （８５９頁左欄９～１９行） 第９ 引用文献の記載事項 引用文献には、次の事項が記載されている。 なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 引用文献１ 引用文献１－ア 「用語解説 骨量・骨塩量・骨密度 骨量（ｂｏｎｅ ｍａｓｓ） 骨は骨基質（コラーゲンなど）と骨塩（ハイドロキシアパタイト）からなり、骨量はそれらの総和である。 骨塩量（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｅｎｔ、ＢＭＣ） ＤＸＡ、ＱＣＴ、ｐＱＣＴなどで測定されているのは骨塩量である。 骨密度（ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ、ＢＭＤ） 骨サイズの影響を除外するために，ＤＸＡでは骨塩量を骨断面積（ｃｍ２）で、ＱＣＴやｐＱＣＴでは骨塩量を骨体積（ｃｍ３）で除した量で示す。 骨量測定と骨塩定量：骨量測定とは、厳密には骨基質と骨塩を併せた量を測定することを意味する。しかし、現実には臨床上、骨基質を測定することが困難なため、骨塩量をＤＸＡなどで測定しているので骨塩定量という。ＱＵＳでは骨構造や骨密度など骨強度を反映する指標が得られる。 （１２頁）」 引用文献１－イ 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に、１９９１年の国際骨粗鬆症会議において、骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によって特徴づけられる疾患であり、骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増大に結びつく疾患と定義された。この定義に従った診断基準がわが国でも整備され、１９９６年の日本骨代謝学会診断基準をもとに、２０００年に改訂版が作成されて今日に至っている（表２１）。」 （３１頁左欄３行～１０行） 引用文献１－ウ 「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版） 低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず、骨評価の結果が下記の条件を満たす場合、原発性骨粗鬆症と診断する。 ［図：0001415603000019.jpg］ 」 （３１頁） 引用文献１－エ 「ＩＩＩ骨粗鬆症による骨折の危険因子 ＲＱ 骨粗鬆症における骨折の危険因子は 骨折の危険因子は、「骨密度低下」「骨質低下」「外力（転倒など）」に影響を与える因子である。骨折高リスク者を判定するには、骨密度測定に加えて、「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する必要があり、骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知っておくことがポイントとなる。 年齢、性・・・ 低骨密度 低骨密度は骨折を強く予測する。大腿骨頸部骨折は大腿骨頸部骨密度がよく予測するが、その他の骨密度測定部位においてはほぼ同じ程度に骨折を予測し、骨密度が１標準偏差低いと、男女とも１．５倍から２倍骨折リスクは高まる７７，１１２）。骨密度の骨折予知は男女同じで、骨密度１標準偏差低下における大腿骨頸部骨折の早退リスクは年齢が高くなるほど低下する（レベルＩ）。 骨折既往・・・ ・・・」 （３４頁） 引用文献１－オ 「表２２ 骨折の危険因子・・・（メタアナリシス、システマティック・レビューによる結果〔エビデンスレベルＩ〕のみ表示） ［図：0001415603000020.jpg］ 」 （３５頁） 引用文献１－カ 「ｂ．薬物治療開始基準 骨粗鬆症治療の目的は骨折危険性を抑制し、生活の質（ＱＯＬ）の維持と改善をはかることである。この目的を達成するために、薬物治療は有力な手段となる。骨粗鬆症の薬物治療では、適切な診断、骨折危険性の評価、治療の可能性と開始の決定という三つの過程が必要である。 ＲＱ 骨粗鬆症の危険性の診断はどのようにするか 骨強度は骨密度と骨質により規定され、骨強度の約７０％は骨密度に依存する。したがって、骨密度低下は、骨粗鬆症における骨折危険性増加の中心的要因である。」 （５０頁） 引用文献１－キ 「現在、骨粗鬆症治療開始は骨密度を基準に行われているが、同じ骨密度を示していても年齢が高いほど、表２２の危険因子＊をもつほど、骨折リスクは高くなる。骨密度、年齢、危険因子を総合的に考慮に入れることで、骨折リスクの高い人をより効果的に判別できる。」（３５頁） 引用文献１－ク 「表３０ 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方 １．骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し、ＱＯＬの維持改善をはかることを目的とする。 ２．脆弱性骨折予防のための薬物治療開始基準は、骨粗鬆症診断基準とは別 に定める。 ３．わが国では骨折危険因子として、低骨密度、既存骨折、年齢に関するエビデンスがあり、ＷＨＯのメタアナリシスでは過度のアルコール摂取（１日２単位以上）、現在の喫煙、大腿骨頸部骨折の家族歴が確定している。 ４．骨粗鬆症の薬物治療開始は上記の骨折危険因子を考慮して決定する。」 （５３頁） ２ 引用文献２ 引用文献２－ア 「ラロキシフェンと骨形成促進効果のあるＰＴＨの併用でも、有望な結果が得られている。ラロキシフェンによる治療を受けた患者は、ＰＴＨに対して速やかな反応を示した。他方、閉経後女性を対象としたＰＴＨとアレンドロネートの併用に関する最近の臨床試験の結果からは、ＰＴＨとビスホスホネートとの間に相乗効果は認められていない。それどころか、これらを併用した場合には、ＰＴＨの骨形成促進効果が抑制される傾向さえあった。」 （１５９頁下から４行～１６０頁３行） 引用文献２－イ 「ＰＴＨがリモデリングを刺激し、骨石灰化度の低い新しく合成された骨基質の割合が増加することがわかった。この結果は、ＰＴＨによる治療にはカルシウムとビタミンＤの併用が必要であることを示唆している。 ＰＴＨにカルシトリオールを併用すると、その骨形成促進効果が補強され、１～２年間の治療で１０～３０％の骨密度増加が得られる。骨折率にも大幅な低下が認められる。」 （１５９頁７行～１３行） ３ 引用文献４ 引用文献４－ア テリパラチドは、内因性のヒト副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ：ＰＴＨ）の遺伝子組換えヒトＮ－末端フラグメント［ＰＴＦＨ（１－３４）］であり、骨にアナボリックに作用し骨形成を促す初めての骨粗鬆症治療薬である。テリパラチドを１日１回皮下注射すると、骨の新規形成が促進され、喪失した骨構造が回復方向に転じる。閉経後骨粗鬆症患者にテリパラチド（２０μｇ／日）を投与することにより、骨形成マーカーは速やかに上昇し、新規椎体骨折の発生リスクを６５％、脆弱性非椎体骨折の発生リスクを５３％有意に低下させた。テリパラチドは、試験終了時点で腰椎骨密度を１０％増加させ、大腿骨頸部骨密度も３％増加させた。テリパラチドは骨粗鬆症を適応症として承認され、ヨーロッパではＦＯＲＴＥＯ、米国ではＦＯＲＴＥＯ（審決注：Ｅは、Ｅの上にダッシュ）の名称で販売されている。投与期間は１８から２４カ月であり、年齢または性別による用量調整の必要はない。 （２３頁左欄要約の項） ４ 引用文献５ 引用文献５－ア 「臨床試験 １．骨折に対する効果 テリパラチドの間欠投与により、新規椎体骨折および新規非椎体骨折発生率の著明な抑制効果が示されている。 既存骨折を有する１，６３７例の閉経後骨粗鬆症女性を対象とした大規模臨床試験では、プラセボ、テリパラチド２０μｇまたは４０μｇが約１９カ月間（中央値）１日１回皮下投与され、テリパラチド投与群における新規椎体骨折の発生率は、プラセボ投与群に比し有意に低かった（表１）。従来報告されてきた種々の骨吸収抑制剤による新規椎体骨折の相対危険抑制率が３～４年間で５０％以下であることを考えると、その効果はより高いものであると推測される。 また、テリパラチド投与群における脆弱性非椎体骨折の発生率は、プラセボ投与群に比し有意に低く、プラセボ投与群を基準にした脆弱性非椎体骨折の相対危険抑制率は、２０μｇ投与群で５３％、４０μｇ投与群で５４％であり、比較的短期間で脆弱性非椎体骨折の危険性を低減する効果が示された（図１）。」 （４９頁右欄２０行～５０頁左欄５行） 第１０ 当審の判断 事案に鑑み、無効理由４（進歩性欠如）から、まず判断する。 １ 無効理由４（進歩性欠如）について （１） 優先権について ア 本件特許は、 （ｉ）平成２１年９月９日に優先権の基礎となる特許出願（特願２００９－２０８０３９号（甲１））（以下「本件基礎出願」という。）がされ、 （ｉｉ）平成２２年９月８日に本件基礎出願に基づく優先権を主張した国際特許出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）（以下「本件国際出願」という。）がされ、 （ｉｉｉ）本件国際出願が日本国に国内移行がされたもの（特願２０１１－５３０８４４号）の一部を平成２７年５月２５日に新たな特許出願としたものについて、特許権の設定登録がなされたものであり、 （ｉｖ）本件特許に係る出願は、適法に分割された出願であると認められるから、本件特許に係る出願の出願日は、本件国際出願の国際出願日である平成２２年９月８日とみなされる。 イ 本件第３訂正発明は、上記第３に記載のとおり、１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回、４８週を超過して７２週以上までの間投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者であり、かつ、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者を対象とする、骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤の発明である。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である ウ しかしながら、本件基礎出願の特許請求の範囲及び明細書には、「１回当たり２００単位」のヒトＰＴＨ（１－３４）の投与について、わずかに以下に示す記載があるだけで、具体的な実施例の記載などは全くない（同明細書に記載の唯一の実施例である「（実施例１）」は、５単位、１００単位の投与結果を示すものである）。 「【請求項１】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 ・・・ 【請求項８】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」 「【００１４】 すなわち、本発明は、以下に関するものである。 〔１〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 ・・・ 〔８〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」 「【００１８】 本発明は、カルシウム（カルシウム剤）併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下、「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする、ＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また、本発明は、カルシウム併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分とする骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに、本発明は、前記骨粗鬆症治療剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。」 「【００３２】 従って、本発明は、その投与量として、１回当たり１００～２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として、好ましく１回当たり１００又は２００単位、最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。」 「【００４５】 また、好ましくは、本剤は、骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として、１回当たり１００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）をカルシウムと併用して隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか、そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された薬剤とすることができる。」 エ このように、本件基礎出願の特許請求の範囲及び明細書には、「２００単位」のＰＴＨ（１－３４）を条件（１）～（３）の全ての条件を満たし、かつ、所定の服薬歴を有する骨粗鬆症患者に対し投与することについて、試験条件や試験結果についてなんら具体的な記載がなされていない。本件特許明細書の投与量「２００単位」についての試験の記載（【００９８】～【０１３４】、図２～５に係る「（実施例２）」の記載）は、国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）の明細書においてはじめて記載されたものである（甲２）。 したがって、「１回当たり２００単位」の投与に係る本件第３訂正発明の構成については、本件基礎出願に基づく優先権主張の利益を享受することはできず、本件第３訂正発明の特許要件の判断の基準日は、上記「（実施例２）」の１回当たり２００単位に係る試験結果が明細書に初めて記載された、本件国際出願の国際出願日である、平成２２年９月８日（以下「本件基準日」という。）となる。 （２） 甲７に記載された発明 ア 取消判決は、甲７の記載によると、一次審決が認定するとおりの甲７発明を認定することができ、当該甲７発明における「厚生省による委員会が提唱した１９８９年診断基準」とは、厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行性骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」であるとした。そこで、当審の審理においては、取消判決が認定した、当該甲７発明が記載されていることを前提として判断する。（以下、厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行性骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」を、「厚生省１９８９年診断基準」という。） （甲７発明） 「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって、厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、試験開始３ヶ月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤（エストロゲン類、カルシトニン類、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせた患者に対し、投与される、骨粗鬆症治療剤。」 （３） 本件第３訂正発明について ア 対比 本件第３訂正発明と甲７発明とを対比する。 本件第３訂正発明の「ＰＴＨ（１－３４）」は、本件明細書の【００１９】及び【００２０】の記載からみて、ヒトＰＴＨ（１－３４）を包含するものであるから、甲７発明の「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する」は、本件第３訂正発明における「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与される、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する」に相当し、甲７発明の「骨粗鬆症治療剤」は、本件第３訂正発明の「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」に相当する。 また、甲７発明の「厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、試験開始３ヶ月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤（エストロゲン類、カルシトニン類、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせた患者」と、本件第３訂正発明の 「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者であり、かつ、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」 は、いずれも、骨粗鬆症患者のうちの「特定の骨粗鬆症患者」であることに変わりはない。 したがって、両者は、 「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与される、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、特定の骨粗鬆症患者に投与される、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 である点で一致し、以下の点で相違する。 ・相違点１ 特定の骨粗鬆症患者が、 本件第３訂正発明では 「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者であり、かつ、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」 と特定されているのに対し、 甲７発明では、 「厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、試験開始３ヶ月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤（エストロゲン類、カルシトニン類、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類を含む。）の使用を控えさせた患者」 である点。 ・相違点２ 本件第３訂正発明では、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が投与される期間について、「４８週を超過して７２週以上までの間」と特定されているのに対し、甲７発明では、そのような特定がない点。 イ 相違点１について （ア） 本件第３訂正発明における骨粗鬆症患者の特定の技術的意義 本件明細書には、本件第３訂正発明が、従来の骨粗鬆症薬であるＰＴＨについて、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れた骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること及び安全性の高い骨折抑制ないし予防方法を提供することを課題とすること（【００１２】）、骨粗鬆症における骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して本件第３訂正発明の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいこと及び骨粗鬆症における骨折の危険因子としては、年齢、性、低骨密度、骨折既往、喫煙、アルコール飲酒、ステロイド使用、骨折家族歴、運動、転倒に関連する因子、骨代謝マーカー、体重、カルシウム摂取等が挙げられることが記載され、その上で、本件３条件を全て満たす骨粗鬆症患者を「高リスク患者」として定義することが記載されている（【００６８】）。 そして、実施例１においては、本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件の全てを満たす高リスク患者について、ＰＴＨの週１回１００単位投与群は、同単位投与群に比べ、有意に高い骨密度の増加、有意に低い新規椎体骨折発生及び有意に低い椎体以外の骨折発生が認められたこと、実施例２においては、本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件の全てを満たす高リスク患者について、ＰＴＨの週１回２００単位投与群は、対照薬（プラセボ）投与群に比べ、新規椎体多発骨折及び増悪骨折の抑制効果が認められたこと、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者のプラセボ投与群に対する骨折発生率の割合が、これら薬剤の服薬歴のない患者のプラセボ投与群に対する骨折発生率の割合よりも低かったこと（【表２１】）、カルシトリオールを除く上記骨粗鬆症治療薬の服用歴のある患者において新規骨折の抑制が見られたことが記載されている。 上記の本件明細書の記載によれば、本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件は、骨折の危険性の高まった骨粗鬆症において、骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいとの認識の下、当該危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者を特定する条件として設定されたものと解される。また、服薬歴についての条件は、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者の骨折抑制効果がその服薬歴のない患者の骨折抑制効果よりも高いことが観察されたことを踏まえ、更なる骨折抑制効果を図ることを目的として設定されたものであると認められ、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有するとの条件を加えたことによって初めて骨折抑制効果が奏されるとするものではないし、本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件を全て満たし、かつ、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する者と、本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件の全部又は一部を満たさないが骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する者との間での骨折抑制効果の対比はされておらず、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴があると、当該服薬歴がない患者より骨折抑制効果が増強されるのは、本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件の全てを満たす患者のみであるとの記載もないから、本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件と、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有するとの条件の結合関係については明らかでないというほかない。したがって、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有するとの条件は、本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件に単純に追加された条件である。 （イ） 本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症に関する技術常識について 取消判決が、無効理由４についての判断の前提として認定したとおり、本件基準日において、（ｉ）骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患であり、その治療の目的は、骨折を予防し、ＱＯＬの維持改善を図ることである、（ｉｉ）骨粗鬆症は、加齢とともに発生が増加する、（ｉｉｉ）骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で、わが国では、低骨密度、既存骨折、年齢に関するエビデンスがある、（ｉｖ）骨粗鬆症の診断基準に関して、１９９０年当時、厚生省シルバーサイエンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および治療に関する総合的研究班」により提唱された診断基準（１９８９年診断基準）があったが、１９９６年に診断基準が整備され（以下、この診断基準を「１９９６年診断基準」という。）、その後、２０００年に改訂版が作成された。（以下、この基準を「２０００年診断基準」という。）、（ｖ）骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度が骨強度のほぼ７０％を、骨質が残りの３０％を説明することが当時の技術常識であったことが認められる。 （ウ） 本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症の治療に関する技術常識について （ｉ）本件基準日において、ＰＴＨは、高齢の骨折リスクの高い女性に他の骨粗鬆症治療薬に変えて選択されること、逆に言えば、ＰＴＨを投与する患者は他の骨粗鬆症治療薬を投与されている蓋然性があること、ＰＴＨを投与された患者の多くが骨折抑制剤を投与されたことがあることは、骨粗鬆症の治療における技術常識であることは、取消判決が、無効理由４についての判断の前提として認定したとおりである。 また、（ｉｉ）カルシトニンは鎮痛作用を有し、疼痛を改善することから、骨粗鬆症に起因する腰背部痛を有する高代謝回転型骨粗鬆症の症例には、第一に選択されるなどして、骨粗鬆症の治療に用いられるものであること（甲２２）、エルカトニンは、ウナギカルシトニンの合成誘導体であり、サケカルシトニンとともにカルシトニン製剤として分類される薬剤であって（甲２２）、骨粗鬆症の疼痛に用いられる薬剤であること（甲２８）、乙３１の試験は、骨吸収抑制剤（アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ビスホスホネート、カルシトニン、ラロキシフェン、エストロゲン治療／エストロゲン プロゲスチン治療、ビタミンＤ類縁物質を含む）の服薬歴のある患者（反応が十分でなかった患者とそれ以外の患者の２群）及び当該服用歴のない患者に対する２４か月のテリパラチドの投与によるＢＭＤの反応を試験したものであるが、その試験結果によると、いずれの患者群についてもＢＭＤの有意な増加がみられものの、骨吸収抑制剤の服薬歴がある患者についてはＢＭＤの変化を鈍くしたこと、（ｉｖ）乙３３は、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネートの服薬歴のある患者群並びにラロキシフェン（２２例）、ＥＴ／ＥＰＴ（２０例）、カルシトニン（６例）及びビタミンＤ代謝物（１例）の服薬歴のある「ＮＯＮ―ＢＰ群」の患者の２４か月のテリパラチドの投与によるＢＭＤの反応を骨粗鬆症治療薬ごとに報告するものであるが、エチドロネートの服薬歴のある患者は骨粗鬆症治療薬の服薬経験のない患者とＢＭＤ増加の程度が同程度で、「ＮＯＮ―ＢＰ群」はＢＭＤの増加がエチドロネートの服薬歴のある患者群よりも効力が少なかったものの、結論として、テリパラチドは、骨吸収抑制剤の治療後、そのタイプや治療期間に関わらずＢＭＤの増加に効果があったとの所見が記載されていることが認められる。 さらに、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム及び乳酸カルシウムは、カルシウム製剤であり、骨粗鬆症の治療に使用されること（甲２２、甲２４、甲２５）、活性型ビタミンＤであるアルファカルシドール（甲２６）、ビタミンＫ２であるメナテトレノン（甲２９）、ラロキシフェンの塩酸塩である塩酸ラロキシフェン（甲２７）、合成カルシトニン誘導体であるエルカトニン（甲２８）は、いずれも、骨粗鬆症治療剤として用いられていたものであることが認められる。 （エ） 本件第３訂正発明における（１）～（３）の条件についての容易想到性 甲７発明で投与対象とされた患者は、前記（２）のとおり、１９８９年診断基準で骨粗鬆症と診断された患者であるところ、甲７発明に接した当業者が、甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する対象患者を選択するのであれば、より新しい基準を参酌しながらその患者を選別することは、当業者がごく普通に行うことであるから、１９８９年診断基準とともに、より新しい、１９９６年診断基準又は２０００年診断基準を参酌するといえる。 そして、１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉ）骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か、（ｉｉ）Ｘ線上椎体骨折を認めないが、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満である者であり、２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉｉｉ）骨萎縮度ＩＩ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量で、軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する者か、（ｉｖ）脆弱性骨折がないものの、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満の者である（甲９及び引用文献１）。 本件第３訂正発明における（２）の条件及び本件第３訂正発明における（３）の条件は、上記（ｉ）と同じであるから（「既存の骨折」は「非外傷性骨折」を含む。）、当業者が甲７発明の２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を本件第３訂正発明における（２）の条件及び本件第３訂正発明における（３）の条件で選別するのには何ら困難を要しない。 また、前記（ア）のとおり、骨粗鬆症は、加齢とともに発生が増加するとの技術常識があり、高齢者は加齢を重ねた者であるのは明らかであるところ、高齢者として６５歳以上の者を選択するのは常識的なことである。したがって、これらを参酌し、骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子として、低骨密度及び既存骨折に並んで年齢が掲げられていることに着目し、投与する骨粗鬆症患者を６５歳以上として、本件第３訂正発明における（２）の条件及び本件第３訂正発明における（３）の条件に加えて本件第３訂正発明における（１）の条件のように設定することはごく自然な選択であって、何ら困難を要しない。 そうすると、甲７発明に接した当業者が、投与対象患者を、本件第３訂正発明における（１）～（３）の全ての条件を満たす患者と特定することは、当業者に格別の困難を要することではない。 （オ）本件第３訂正発明における、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有するとの条件についての容易想到性 ａ 甲７には、「閉経後および退行期の骨粗鬆症を治療するためには、主にエストロゲン、ビスホスホネートおよびカルシトニンなどの骨吸収抑制剤に頼っている」（甲７－ウ）と記載された上で、他の薬物の効果とＰＴＨの効果を取り違えないようにするため、投与対象患者に対し、試験開始３か月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤の使用を控えさせたこと、そのような薬剤として、「エストロゲン、カルシトニン、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネートおよび同化ステロイド」（甲７－エ）が例示されることが記載されている。 また、前記（イ）のとおり、ＰＴＨは、高齢の骨折リスクの高い女性に他の骨粗鬆症治療薬に変えて選択され、ＰＴＨを投与される患者の多くが他の骨粗鬆症治療剤、特に骨吸収抑制剤を投与されたことがあることは技術常識であるところ、甲７の試験は、７１の医療施設で骨粗鬆症治療中の患者を対象とした多施設試験であり（甲７－イ～甲７－オ）、甲７発明の２００単位（Ｈ群）の投与対象患者群は、平均年齢が７１.７±１０.７８歳、平均閉経後年数が２０.６±９.４３年であって（表３）、閉経後の年数も長い、比較的高齢の女性が多いと推認される。 これらの事項を併せ考えると、試験開始３か月前からは骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤の使用を控えさせたと明記された甲７の記載に接した当業者であれば、甲７発明の投与対象患者は試験開始３か月より前にはこれらの薬剤の服薬歴を有する患者が相当程度含まれていると認識することは明らかといえる。 さらに、前記（ウ）のとおり、骨形成促進剤であるＰＴＨについて他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある場合や同治療薬の併用がされた場合の効果の確認をした先行試験があることからすると、甲７発明に接した当業者が、投与対象患者の他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴に着目することは、当業者が自然に行うべきことと理解できる。 ｂ 前記（ウ）のとおり、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムは、いずれも一般的な骨粗鬆症治療薬である。そのうちのＬ－アスパラギン酸カルシウム及び乳酸カルシウムはカルシウム製剤であり、カルシウムを補給する効果を有する薬剤であるところ（甲２２の７７頁、甲２４、引用文献１の７７頁）、甲７の試験では試験期間中の非処方カルシウム製剤の使用が記録されることになっており（２９８頁左欄２５行～２９９頁左欄９行参照）、乙３３の試験でもカルシウム製剤が補充投与されている（１５９２頁左欄３１行～５２行）。次に、アルファカルシドールについてみると、同剤は活性型ビタミンＤ３製剤であり、活性型ビタミンＤ３製剤はビタミンＤ受容体を介して副甲状腺に作用して副甲状腺ホルモンの合成・分泌を抑制し、小腸からのカルシウムの吸収を促進する薬剤であるところ（甲２２の８１頁～８２頁、甲２３の１６３３頁、甲２６、引用文献１の８１頁～８２頁）、甲７にはその併用によってＰＴＨの効果を増強することが検討されている旨の記載があり（３０１頁右欄５行～３０３頁右欄２３行）、また、前述のとおり、甲７に骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤として使用を控えさせた旨が明記されているものである。さらに、塩酸ラロキシフェンについてみると、同剤は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）であり、女性ホルモンであるエストロゲン受容体（ＥＲ）にエストロゲンとほぼ同等の親和性で結合し、受容体の構造を特異的に変化させ、等に対してエストロゲン様の作用を発揮させる、吸収抑制作用が主な作用である薬剤であるところ（甲２２の９３頁、甲２３の１６３５頁、甲２７、引用文献１の９３頁）、前記（ウ）のとおり、塩酸ラロキシフェンとＰＴＨを併用するとＢＭＤの増加効果が上昇するとの試験結果や、塩酸ラロキシフェンを含む骨吸収抑制剤の服薬歴のある患者群についてテリパラチドを投与してもＢＭＤの有意な増加効果は見られるとの試験結果が知られていたと認められる。 骨吸収抑制剤であるカルシトニンは鎮痛作用を有し、疼痛を改善することから、骨粗鬆症に起因する腰背部痛を有する高代謝回転型骨粗鬆症の症例には、第一に選択されるなどして、骨粗鬆症の治療に用いられるものであり（甲２２）、ウナギカルシトニンの合成誘導体であるエルカトニンは、サケカルシトニンとともにカルシトニン製剤として分類される薬剤であり（甲２２－イ）、本件基準日において、骨粗鬆症の治療に用いられていた薬剤である（甲２８－イ）。 アルファカルシドールは、活性型ビタミンＤ３であり、小腸でカルシウム、リンの吸収を促し、骨折抑制効果を有し（甲２６、甲２２の８１頁左欄、８２頁）、メナテトレノンは、ビタミンＫ２であり、骨密度増加作用及び骨折予防効果を発揮することが知られていることから（甲２９、甲２２の８４頁）、骨粗鬆症治療薬として用いられていた薬剤である。 そうすると、甲７発明の投与対象患者について、他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴に着目し、上記の記載や示唆等に基づきＬ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴のある患者を甲７発明の骨粗鬆症治療薬の投与対象とすることは、当業者であれば何ら困難を要しないものである。 ｃ 以上のとおりであるから、甲７発明の骨粗鬆症治療剤の投与対象患者を、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者とすることは、当業者にとって格別困難を要することとはいえない。 ウ 相違点２について （ア） 本件基準日（平成２２年９月８日）時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識等について 本件基準日時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識として、以下の技術常識があったと認められる。（ｉ）海外では既に投与期間の上限を２４か月とするＰＴＨ２０μｇ連日投与の製剤が認可されていたこと（引用文献４－ア）、（ｉｉ）ＰＴＨ２０μｇ又は４０μｇ１８か月間以上の連日投与により骨密度の増加と新規椎体骨折の発生の抑制を得られること（引用文献５－ア）、（ｉｉｉ）ＰＴＨにカルシトリオールを併用すると、その骨形成促進効果が補強され、１～２年間の治療で１０～３０％の骨密度増加が得られ、骨折率にも大幅な低下が認められること（引用文献２－イ）が技術常識として当業者に知られていたものと認められる。 （イ） 「４８週を超過して７２週以上までの間」投与されることの技術的意義 本件第３訂正発明は、投与期間を「４８週を超過して７２週以上までの間」とするものであるところ、これは、「までの間」として一定の期間内における投与を規定し、その始期（投与自体の開始は０週からである。）を「４８週を超過」と、同終期を「７２週以上」とするものと理解できる。 そして、本件明細書には、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験において、その効果が２４週後又は２６週後という早期から発現し、投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかったことが記載された上で、投与期間として、２４週以上、２６週以上、４８週以上、５２週以上、７２週以上や７８週以上が例示され、最も好ましいものを７８週以上としている（【００３２】）。 また、実施例２として、本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）に対して、被験薬（ＰＴＨ２００単位）又は対照薬（プラセボ）を、７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与したところ（【００９８】）、半年毎の新規椎体骨折発生率は、対照薬投与群では、２４週以下、２４週を超えて４８週以下、４８週を超えて７２週以下のいずれの区間でも約５％でほぼ一定であったが、被験薬投与群では、投与期間が長くなるにつれて区間ごとの発生率が低下しており、４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったこと（【０１３１】、【０１３２】、【表３４】、【表３５】）、カプラン－マイヤー推定法による７２週後の椎体骨折（新規及び増悪）発生率が、被験薬投与群で３.５％、対照薬投与群で１６.３％であること（【０１３３】）が記載されている。 これらの記載によると、本件第３訂正発明は、遅くても４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったことを踏まえて、始期を「４８週を超過」とし、試験期間が７２週であったことを踏まえて、少なくとも７２週までの継続した投与を要するとの趣旨で終期を「７２週以上」（７２週が含まれる。）としたものと理解される。 本件明細書には、上記のほかに「４８週」なる数値の技術的意義についての記載はないが、【表３４】において、４８週を超えて７２週までの間に骨折発生がなかったということは、２４週を超えて４８週以下までの間に発生した最後の骨折以降に更なる骨折発生がなかったことを意味し、しかも、その骨折発生時期は不明であるものの、２４週という相当長期の間に発生した骨折例数はわずか２例であること（本件明細書【表３５】）に鑑みると、単に新規椎体骨折発生の有無にだけ着目するならば、その効果は２４週を超えて４８週以下の区間で既に奏していたとの評価もできる。また、７２週を超える期間での骨折発生率は、本件明細書上不明である。 以上からすると、「４８週」及び「７２週以上」に臨界的意義を認めることは困難であり、本件第３訂正発明の「４８週を超過して７２週以上までの間」との特定の時期をもって始期及び終期とする限定には格別の技術的意義を見いだすことができず、単に、適宜の区間についてＰＴＨの投与が継続されることを示すためだけのものにすぎないと解される。 （ウ） 容易想到性について 上記（ア）のとおり、本件基準日において、連日投与のＰＴＨ製剤に関し、４８週を超えた投与により骨密度が上昇し、骨折発生が減少することが知られていた。 一方、甲７発明は、ＰＴＨ２００単位週１回投与により、４８週までの間、腰椎ＢＭＤが継続的に増加し、４８週後には８.１％有意に増加し（甲７の２９６頁左欄１行～右欄７行）、さらに、ＰＴＨ２００単位投与群であるＨ群では４８週の投与期間中に椎体骨折が発生しなかったものである（甲７の３００頁左欄１１行～右欄６行）。そして、前記イ（ア）記載の技術常識によると、当業者であれば、そのような骨密度の増大は骨折の予防に寄与すると理解するといえるところ、甲７の試験は、４８週までの投与についてのものであるが、その増加率に逓減傾向があるとしても、腰椎ＢＭＤが継続的に増加していることが見て取れ（甲７の図１）、４８週を超えると、これが減少に転じるとする根拠は見当たらない。 以上からすると、連日投与のＰＴＨに関して、４８週を超えて、１８か月間（７６週）以上の投与がされ、それによる骨密度の上昇及び椎体骨折発生の減少が報告されていたことを踏まえ、甲７発明の骨粗鬆症治療剤においても、骨密度の上昇と新規椎体骨折の抑制のために４８週を超過して７２週以上までの間投与するようにすることは、当業者として容易に想到することといえ、これにより本件第３訂正発明に至るものといえる。 エ 効果について 本件第３訂正発明の構成に基づく骨密度増加効果（【０１２１】）についてみると、甲７発明は、４８週で骨密度を８．１％有意に増大し（甲７の２９６頁左欄１行～右欄７行）、４８週を超えても腰椎ＢＭＤが継続的に増加することが見込まれるものであるから（甲７の図１）、本件第３訂正発明の効果は、甲７発明から、当業者が予測する範囲内のものであり、格別顕著なものとはいえない。 オ 被請求人の主張について （ア） 被請求人の主張 被請求人は、本件第３訂正発明に対する無効理由４について、以下の主張をしている。 （ｉ）本件第３訂正発明におけるように、４８週を超過して７２週以上までの間投与されるものとすることは、甲７の記載からは、動機づけられるものではなく、治療継続性と安全性の観点からは、４８週を超過して投与することには阻害要因がある。 （令和５年１２月１３日受付の上申書３頁～１３頁） （ｉｉ）本件第３訂正発明で４８週を超過して７２週まで投与しても、甲７発明の４８週投与時点の副作用発現率程度の副作用発現率であり、副作用頻度を甲７発明以上に高めないで、長期にわたり治療を継続できるという本件第３訂正発明の効果は、４８週の時点で既に４２％の副作用発現率に達し、しかも４８週が投与限界と理解されていた甲７発明からは予測することはできない。また、副作用等の観点からみても４８週が限界と判断された甲７の開示に反して、７２週まで投与しても副作用発現率が甲７の４８週時点程度であることは、甲７からは予測の範囲外であり、格別な効果である。 （令和５年１２月１３日受付の上申書１３頁～１４頁） （イ） 被請求人の主張に対する判断 （ｉ）の主張について 確かに、甲７には，ＰＴＨ２００単位週１回投与のＨ群の副作用発生率は４２％であり、７２人のうち１６人（約２２％）が副作用により脱落していて、副作用発生率及び副作用による脱落率は、５０単位を投与したＬ群（副作用発生率１９％）及び１００単位を投与したＭ群（副作用発生率１９％）のいずれと比べても高いことが記載されており（表６）、骨粗鬆症の治療は長期間にわたるため、臨床使用において患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起こることは望ましくはないから、甲７の上記記載に接した当業者は、この点に限っていえば、２００単位の投与よりも１００単位の投与の方がより適当であると認識することが考えられる。 しかしながら、他方、甲７には、重篤な有害事象は認められないと記載されており（３０１頁左欄１行～右欄４行）、さらに、２００単位の投与が腰椎骨密度を４８週間後に８.１％増加させたこと、及び、その増加の程度は、１００単位投与の３.６％、及び、５０単位投与の０.６％のいずれよりも高いことが記載され、ＰＴＨは腰椎骨密度を４８週という比較的短期間で用量に依存して増加させる極めて有望なものと評価されており（３００頁左欄１１行～右欄６行、３０１頁右欄５行～３０３頁２３行）、有望とされた対象から、最も腰椎骨密度を増加させた２００単位の投与のみが排除されているとは理解し難い。そして、前記イ（ア）のとおり、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであるところ、骨密度が低いことは、既存骨折、年齢とともに、わが国でエビデンスがある骨折危険因子であり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識がある。 以上によれば、甲７に接した当業者は、２００単位週１回投与と１００単位週１回投与とを対比した場合に、副作用の面と効果の面を総合考慮して、いずれを選択するか判断するものと考えられ、２００単位週１回投与がその選択が排除されるほど劣位したものと見られるとはいえず、これを選択することもまた十分に動機付けられているといえる。 被請求人は、甲７の臨床試験に先立ち行われた予備試験が乙６８に記載の前期II相週１試験に該当し、乙６８に記載の試験では副作用発現率と脱落率がともに高いことから、当業者は甲７の試験は２８週が許容限界とされ、４８週以上の投与が不可能であると理解する旨を主張する。 しかしながら、甲７には、「試験期間を４８週間に設定した。この期間は、骨折の危険性と不安が常にある患者を対象として通常の骨測定、血液と尿の採取を行っても脱落率が過度とならずに、十分な制御下で多施設試験を実施できる限界であると思われた。」（２９７頁右欄４３行～２９８頁左欄２４行）と記載されているのであるから、甲７に記載の臨床試験において、試験期間が４８週に設定された直接の理由は臨床試験の管理上の問題を懸念したことによるものであることは明らかであり、しかも、試験期間の設定は当該試験の結果を知る前にされるものであることも併せ考えれば、甲７に記載された臨床試験の結果を見た当業者が、甲７発明の骨粗鬆症治療剤を治療の場面で用いる際、４８週を超えて投与することを阻害されるとはいえない。 （ｉｉ）の主張について 被請求人は、７２週までの間治療継続性が認められたことは、本件第３訂正発明の構成からは予測できないと主張する。しかしながら、既に述べたとおり、甲７の記載及び技術常識から、７２週までの間の投与が可能であると考えるのであるから、当該主張は採用できない。 また、被請求人は、７２週まで投与しても、副作用発現率が甲７に記載された試験の４８週程度であることが予測の範囲外であるから、格別の効果である旨を主張する。しかしながら、被請求人が当該主張の根拠とする本件明細書の表３１～３３に示されている副作用発現率は、服薬歴の有無ではなく、プラセボと比較したものであって、本件第３訂正発明とは関係がない。本件第３訂正発明における副作用（ｉ）の主張において、被請求人は、甲７では４８週時点の副作用発現率が４２％と異常に高く、治療継続性がないと主張しておきながら、副作用発現率が甲７の４８週と同程度であることを格別な効果とする主張は当を得ないものである。 カ 小括 以上のとおりであるから、本件第３訂正発明は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （４） 無効理由４についてのまとめ 以上のとおり、本件第３訂正発明は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、本件第３訂正発明に係る特許は、特許法第２９条の規定に違反してされたものであるから、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ２ 無効理由１（明確性要件）について （１） 請求人の主張 請求人は、本件発明における投与量「２００単位」に係るＰＴＨの１単位量について、本件明細書の【００３４】には、「ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」と記載されているが、同明細書の記載及び非特許文献９である甲４（本件第３訂正明細書の【００１１】参照）の記載を斟酌しても、上記「２００単位」にかかるＰＴＨ１単位量は具体的な特定を欠いていて、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができないから、本件発明は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない旨、主張する。 （２） 判断 本件明細書の【００３４】に甲４（非特許文献９）を引用して記載されているＰＴＨの単位の測定法は、同じく甲４を引用している生化学データブック（乙１）にも示されるような、ＰＴＨの生物活性の測定法としてごく一般的なラットアデニルシクラーゼ法である。具体的には、ＰＴＨによるラット腎皮質のアデニルシクラーゼ酵素の活性化を、３２Ｐで標識したＡＴＰ（ＡＴ３２Ｐ）を用いて測定するものである（乙１－ア、乙１－イ）。 ＰＴＨは、ラット腎皮質の受容体に結合し、その受容体と連関するアデニルシクラーゼ酵素を活性化させ、そのアデニルシクラーゼ酵素の反応によってＡＴＰからｃＡＭＰ（「３’５’ＡＭＰ」、「ｃｙｃｌｉｃＡＭＰ」とも表記される）へと変換する（甲３－ア）。ラットアデニルシクラーゼ法は、ＡＴ３２Ｐを用い、酵素反応によって生成したｃＡＭ３２Ｐ（ｃＡＭＰのＰが３２Ｐ放射標識体であるもの）を定量することにより、ＰＴＨの生物活性を測定する方法である。甲４では、ラット腎皮質をホモジナイズ、精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（調製法については甲４－ア）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に、測定目的のＰＴＨ試料と、生物活性既知の標準品をそれぞれ添加し、両者のｃＡＭ３２Ｐ産生量を比較することにより（測定方法については甲４－イ、酵素反応用の反応混合物の組成については甲４－ウ、酵素反応のインキュベーション条件と反応中止条件については甲４－エ、標準品については甲４－オ）、ＰＴＨ試料の生物活性の結果を得ている。 したがって、ＰＴＨ試料として、本件第３訂正発明におけるヒトＰＴＨ（１－３４）を用いたときにも、本件明細書で引用されている甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ結果を再現できる同等の方法を用いることにより、２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）の量を当業者は特定できる。 したがって、本件第３訂正発明は明確であるから、請求人が主張する無効理由１には、理由がない。 ３ 無効理由２（実施可能要件）について 請求人は、上記無効理由１において述べた理由と同じ理由で、本件発明における「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件発明を実施することができない旨、主張する。 しかしながら、上記２の（２）において述べたとおり、「２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）」は当業者が明確に理解できるものであり、また、甲４記載の「ＭＲＣ６７／３４２」が入手できないようなことがあった場合にも、例えば「ヒトＰＴＨ注（東洋）」や「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を標準品として用いることにより、本件第３訂正発明における２００単位量のヒトＰＴＨ（１－３４）を測定することができるものである。 したがって、当業者は、本件明細書の記載及び出願時の技術常識に基づき、本件第３訂正発明を実施することができるから、本件明細書の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件をみたすものであり、請求人が主張する無効理由２には、理由がない。 ４ 無効理由３（サポート要件）について （１） 請求人の主張 請求人は、「「本件特許発明の特許請求の範囲の記載は、広く「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＬ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１つの薬剤である骨粗鬆症患者」を投与対象とするものであるが、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載された発明は、服薬歴を有する患者については、治療開始までに８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）がなされていることを条件とし、これを充足しない患者を除外しているのである（本件特許明細書の【０１００】の項目（６））。すなわち、発明の詳細な説明に記載された発明は、骨粗鬆症治療薬の服薬歴がある患者であっても、ウォッシュアウトを経た患者でしかなく、広く、上記に定める薬剤の服薬歴を有する患者であることに基づく効果を実証したものではない。 したがって、上記の発明の詳細な説明の記載では、当業者は、広く、特許請求の範囲に記載された「他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴がＬ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、及び塩酸ラロキシフェンからなる群より選択される１つの薬剤である骨粗鬆症患者」について、発明の課題が解決できると認識することはできない。 したがって、本件特許発明は、特許請求の範囲の記載が「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること」に適合していないから、特許法第３６条第６項第１号の規定により特許を受けることができないものであり、これらの請求項に係る発明についての特許は同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とされるべきである。」旨、主張する。 （２） 判断 本件第３訂正発明は、「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与される、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者であり、かつ、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者を対象とする、大腿骨近位部の骨密度増加作用を特徴とする、骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である」 であり、その解決しようとする課題は、「上記条件（１）～（３）の全ての条件を満たし、かつ、骨粗鬆症治療薬として、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤の服薬歴を有する骨粗鬆症患者に対する、１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与される、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、大腿骨近位部の骨密度増加作用を特徴とする、骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を提供すること」と認められる。 この点確かに、本件特許明細書【０１１９】～【０１２２】に記載の試験は、ｈＰＴＨ（１－３４）の治療開始までに、前薬である骨粗鬆症治療薬について８週（５６日）以上の休薬（ウォッシュアウト）期間を経た患者の結果を示すに留まり、前薬のウォッシュアウト期間を経ていない患者についての結果を具体的に示すものではない。 しかしながら、前薬であるＬ－アスパラギン酸カルシウム、アルファカルシドール、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、メナテトレノン、及び乳酸カルシウムからなる群より選択される１以上の薬剤も「骨粗鬆症治療薬」なのであるから、それらの服薬時期と、ｈＰＴＨ（１－３４）の投与開始の時期が近接しても、本件特許明細書に記載の、ｈＰＴＨ（１－３４）の骨粗鬆症治療の効果を失わせるようなことはない、と合理的に推認することができる。 したがって、本件特許明細書は、当業者の技術常識も考慮すると、上記の発明の課題が解決できると認識できるように記載されていると認められ、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たすものである。 第１１ むすび 以上のとおりであるから、本件第３訂正請求は適法であり、本件特許の特許請求の範囲を、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１について訂正することを認める。そして、請求人が主張する無効理由４（進歩性欠如）には理由があり、本件第３訂正後の請求項１に係る発明についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、被請求人が負担すべきものとする。 よって、結論のとおり審決する。