2020-700179

特許第６５７７９８０号発明「アピキサバン製剤」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。

【結　論】 特許第６５７７９８０号の請求項１ないし１７、２３ないし２８に係る特許を取り消す。 特許第６５７７９８０号の請求項１８ないし２２に係る特許を維持する。

【理　由】 第１　手続の経緯 特許第６５７７９８０号（以下、「本件特許」という。）の請求項１～２８に係る特許についての出願は、２０１１年（平成２３年）２月２４日（パリ条約による優先権主張　２０１０年２月２５日（ＵＳ）米国）を国際出願日とする特願２０１２－５５５１２７号の一部を平成２７年１１月１９日に新たな出願（特願２０１５－２２６７９４号）とし、さらにその一部を平成２８年１０月２６日に新たな出願（特願２０１６－２０９３４７号）とし、さらにその一部を新たな出願として、平成２９年８月２日に出願された特願２０１７－１４９６４４号であり、令和１年８月３０日にその特許権の設定登録がされ、令和１年９月１８日に特許掲載公報が発行された。 その後、令和２年３月１７日に、請求項１～２８に係る特許に対し、特許異議申立人岩田明彦（以下、「申立人」という。）により特許異議の申立てがなされ、令和２年５月２１日付けで取消理由が通知され、期間を指定して意見書を提出する機会を与えたが、特許権者からは指定期間内に応答はなかった。 第２　本件特許発明 本件特許の請求項１～２８に係る発明（以下、請求項の番号順に、「本件特許発明１」～「本件特許発明２８」という。）は、本件特許の願書に添付した特許請求の範囲の請求項１～２８に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。 「【請求項１】 ２．５ｍｇ～５ｍｇのアピキサバンおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む固形医薬組成物であって、 前記アピキサバンが結晶形のアピキサバンを含むことを特徴とし、 ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で用いて測定すると、前記医薬組成物中のアピキサバンの少なくとも７７重量％が前記溶解媒体中に３０分以内に溶解するものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである、固形医薬組成物。 【請求項２】 前記結晶形のアピキサバンが、アピキサバンの形体Ｎ－１を含む、請求項１に記載の医薬組成物であって、前記アピキサバンの形体Ｎ－１は、下記の特徴； 表１： 【表１】 に示される単位格子パラメータと等しいもの；または １０．０±０．１、１０．６±０．１、１２．３±０．１、１２．９±０．１、１８．５±０．１、および２７．１±０．１の２θ値の室温でのＸ線回折ピーク を有するものである、医薬組成物。 【請求項３】 前記アピキサバンが、前記固形医薬組成物の製造時に造粒されるものである、請求項１に記載の医薬組成物。 【請求項４】 前記アピキサバンが、乾式造粒法によって造粒されるものである、請求項３に記載の医薬組成物。 【請求項５】 ２．５ｍｇのアピキサバンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。 【請求項６】 ５ｍｇのアピキサバンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。 【請求項７】 錠剤である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項８】 カプセル剤である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項９】 ２．５ｍｇ～５ｍｇのアピキサバンおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む固形医薬組成物であって、 ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で用いて測定すると、前記医薬組成物中のアピキサバンの少なくとも７７重量％が前記溶解媒体中に３０分以内に溶解するものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである、固形医薬組成物。 【請求項１０】 前記アピキサバンが、前記固形医薬組成物の製造時に造粒されるものである、請求項９に記載の医薬組成物。 【請求項１１】 前記アピキサバンが、乾式造粒法によって造粒されるものである、請求項１０に記載の医薬組成物。 【請求項１２】 ２．５ｍｇのアピキサバンを含む、請求項９に記載の医薬組成物。 【請求項１３】 ５ｍｇのアピキサバンを含む、請求項９に記載の医薬組成物。 【請求項１４】 錠剤である、請求項９～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１５】 カプセル剤である、請求項９～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 【請求項１６】 ５ｍｇ以下のアピキサバンおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む錠剤であって、 少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する溶解特性を示し、溶解試験は、ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で用いて、３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で行われるものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである、錠剤。 【請求項１７】 前記錠剤が、アピキサバンの形体Ｎ－１を含む、請求項１６に記載の錠剤であって、前記形体Ｎ－１は、下記の特徴； 表１： 【表２】 に示される単位格子パラメータと等しいもの；または １０．０±０．１、１０．６±０．１、１２．３±０．１、１２．９±０．１、１８．５±０．１、および２７．１±０．１の２θ値の室温でのＸ線回折ピーク を有するものである、錠剤。 【請求項１８】 前記アピキサバンが、８９μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。 【請求項１９】 前記アピキサバンが、８５μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。 【請求項２０】 前記アピキサバンが、５０μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。 【請求項２１】 前記アピキサバンが、３０μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。 【請求項２２】 前記アピキサバンが、２５μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む、請求項１６または１７に記載の錠剤。 【請求項２３】 前記錠剤に含まれるアピキサバンの量が、 （ａ）２．５～５ｍｇ；または （ｂ）２．５ｍｇまたは５ｍｇ である、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の錠剤。 【請求項２４】 請求項１６～２３のいずれか１項に記載の錠剤である、血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。 【請求項２５】 １日２回経口で投与される、請求項２４に記載の血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。 【請求項２６】 前記錠剤に含まれるアピキサバンの量が、２．５～５ｍｇである、請求項２４または２５に記載の血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。 【請求項２７】 前記錠剤に含まれるアピキサバンの量が、２．５ｍｇである、請求項２４または２５に記載の血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。 【請求項２８】 前記錠剤に含まれるアピキサバンの量が、５ｍｇである、請求項２４または２５に記載の血栓塞栓性疾患の治療における使用のための錠剤。」 第３　取消理由の概要 当審が令和２年５月２１日付けの取消理由通知にて特許権者に通知した取消理由の概要は、次のとおりである。 [取消理由１] 本件特許発明１～２３、２７～２８は、発明の詳細な説明に記載したものとはいえないため、本件特許は特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。 [取消理由２] 本件特許は、明細書が本件特許発明１～２３、２７～２８を実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものでないため、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。 [取消理由３] 本件特許発明３、４、７、８、１０、１１、１４及び１５は、明確でないため、本件特許は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。 第４　当審の判断 １　本件特許発明１～１７、２３～２８について 上記第３のとおり、本件特許発明１～１７、２３～２８について、令和２年５月２１日付けで取消理由を通知し、期間を指定して意見書を提出する機会を与えたが、特許権者からは応答がなかった。 そして、令和２年５月２１日付けで通知した取消理由はいずれも妥当なものと認められるので、本件特許発明１～１７、２３～２８に係る特許は、これらの取消理由によって取り消すべきものである。 ２　本件特許発明１８～２２について（取消理由通知において採用しなかった特許異議申立理由） （１）申立人は、証拠方法として甲第１～６号証（以下、番号順に「甲１」～「甲６」ということがある。）を提出し、本件特許発明１８～２２に係る特許については、以下の申立理由１及び２を主張している。 申立理由１ 本件特許発明１８～２２は、甲１～６から当業者が容易に想到できたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、本件特許発明１８～２２に係る特許は、特許法第１１３条第２号により取り消されるべきものである。 申立理由２ 請求項１９で規定する「８５μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子」は、発明の詳細な説明に記載がなく、本件特許発明１９は、発明の詳細な説明に記載した範囲を超えるものであるため、本願は特許法第３６条第６項第１号の規定により特許を受けることができないものであり、本件特許発明１９に係る特許は、特許法第１１３条第４号により取り消されるべきものである。 甲第１号証：特許第４２４９６２１号公報　第１～２頁、第６頁、第１３１頁、第１５０～１５２頁 甲第２号証：“Apixaban, an Oral, Direct, Selective Factor Xa Inhibitor, in Combination With Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome”, Circulation, ２００９年, Vol.119, pp.2877-2885 ( https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.832139) 甲第３号証：国際公開第２０１０／１４７９７８号（翻訳文：特表２０１２－５３０１４１号公報）　第１～２頁、第１０～１１頁、第３７頁、第６２～６３頁、第７３～７６頁 甲第４号証：第十五改正日本薬局方（平成１８年３月３１日厚生労働省告示第２８５号）第１０４～１０９頁 （https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000066530.html） 甲第５号証：医薬審第５９９号　厚生省医薬安全局審査管理課長通知「医療用医薬品の品質に係る再評価の予試験について」（平成１０年７月１５日）　第１～６頁 甲第６号証：杉山雄一・山本恵司編、総合製剤学、株式会社南山堂発行（２０００年４月３日　１版１刷）第４３１～４３７頁 （２）申立人が主張する申立理由１（特許法第２９条第２項）について ア　甲１の記載事項及び甲１発明 甲１の実施例１８には、1-(4-メトキシフェニル)-7-オキソ-6-[4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾール-[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミド、すなわち、甲１の請求項１に記載された式（１）の化合物を、再結晶化工程を経て取得したことが記載されている。 そうすると、甲１には、次のとおりの発明（以下、「甲１発明」という。）が記載されていると認められる。 「式（１） の化合物の結晶。 」 イ　請求項１６を引用する本件特許発明１８について （ア）対比 本件特許発明１８は、請求項１６又は請求項１７を引用するものであるところ、請求項１６を引用する本件特許発明１８と甲１発明とを対比する。 本件特許発明１８の「アピキサバン」は、本件特許明細書【０００２】に【化１】として記載される以下の化学構造のものであり、本件特許明細書【０００３】のとおり、「１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソ－１－ピペリジニル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド」というＩＵＰＡＣ名で知られるものである。そうすると、甲１発明における「式（１）の化合物」は、本件特許発明１８の「アピキサバン」に相当する。 してみれば、甲１発明と本件特許発明１８は、以下の点において一致及び相違するといえる。 【化１】 ＜一致点＞ 「結晶形であるアピキサバン」 ＜相違点１＞ 本件特許発明１８は、「５ｍｇ以下のアピキサバンおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む錠剤」であるのに対し、甲１発明は、そのような特定がなされていない点。 ＜相違点２＞ 本件特許発明１８では、アピキサバンの粒径が「８９μｍと同等またはそれ以下のＤ９０」であり、「少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する溶解特性を示し、溶解試験は、ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で用いて、３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で行われるものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである」との特定がなされているのに対し、甲１発明では、そのような特定がなされていない点。 （イ）相違点についての判断 ａ　相違点１について 甲２（要約の「方法と結果」及び「結論」の項）には、臨床試験において、急性冠症候群の患者に対して、２．５ｍｇのアピキサバンを１日２回、１０ｍｇのアピキサバンを１日１回、１０ｍｇのアピキサバンを１日２回、もしくは、２０ｍｇのアピキサバンを１日回投与すると、再発のリスクが低下することが記載されている。 また、甲１（【００２１】）には、式（１）の化合物を錠剤として使用できることが記載されていることも考慮すると、甲１発明に係る式（１）の化合物の結晶を、甲２において効果が確認されている用量の範囲内の５ｍｇ以下の用量で含む錠剤とすることは、当業者が容易になし得ることといえる。 ｂ　相違点２について （ａ）甲１には、実施例１８において、再結晶を経て式（１）の化合物を得たことが記載されているものの、得られた結晶の粒径や溶解性については全く記載がない。 また、甲１（【００１９】）には、「背景技術」として、新たな第Ｘａ因子阻害剤の発見が望まれており、また、有利で改善された特性を有する化合物を見出すことも望ましいことであると記載され、その特性の一つとして「（ａ）医薬的特性（例えば、溶解性、透過性、および徐放性製剤への順応性）」が記載されているものの、式（１）の化合物の溶解性を改善する必要があることは記載されていない。 したがって、甲１の記載から、式（１）の化合物の結晶の粒子径がどの程度であるのか手がかりは見出せないし、また、溶解性を改善するために何らかの手段を講じる必要があることも認識できない。 （ｂ）また、甲３には、アピキサバンの溶解性改良形態としてアピキサバンおよびポリマーを含む固体非晶質分散物が開示され（請求項７）、固体非晶質分散物は、結晶性アピキサバン単独と比較して溶解性改良形態であったこと（実施例６）、５ｍｇのアピキサバンを含有する即時放出錠剤を調製したこと（実施例７）が記載されている。 甲３の記載に接した当業者であれば、甲１発明に係る式（１）の化合物の結晶の溶解性を改良する必要があることは認識し得るものの、そのためには、当該化合物を固体非晶質分散物とするものといえ、その他の溶解性改良手段を採用することを検討するとはいえない。 （ｃ）さらに、甲６（第４３５頁の下から１１行目～第４３６頁第１２行）には、薬物原末の粒子径はバイオアベイラビリティに影響する重要な要因であること、難溶性薬物の場合、粉末の粒子径が小さいほど全体の表面積は大きく、溶解速度は速いことが記載されている。 しかし、甲６には、難溶性薬物としてアピキサバンは記載されていないし、薬物の種類によっては、粒径が小さくなりすぎると凝集して有効表面積が大きくなり、逆に溶解性が低下するものもあることから、甲６の記載を参照しても、甲１発明に係る式（１）の化合物の結晶を、どの程度の粒子径とすれば溶解性が改善できるのかを、当業者が容易に想到できるとはいえない。 （ｄ）そして、甲４（第１０５頁右欄第７行～１０７頁右欄第５行）及び甲５（第２頁第１７行～第５頁第２行）には、本件特許発明１８で規定される溶解試験が日本薬局方で推奨される規格試験であることが記載されているが、これらの文献を考慮しても、甲１発明に係る式（１）の化合物の結晶を、甲４及び甲５に記載された溶解性に関する規格試験において良好な溶解性とするために、どのような手段を用いればよいのかについて具体的な示唆は見出せない。 （ｅ）上記（ａ）～（ｄ）を併せ考慮しても、甲１発明に係る式（１）の化合物の結晶の溶解性を改善するために、その粒径を「８９μｍと同等またはそれ以下のＤ９０」とし、特定の溶解試験において「少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する溶解特性」を示す錠剤とすることを、当業者が容易に想到することができたものとはいえない。 （ウ）効果について 本件特許発明１８が、８９μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子とすることで、それを含む錠剤が、一貫したインビボ露出が予想される溶解性を示すものとなることを、甲１～甲６の記載から当業者が予測できたとはいえない。 （エ）申立人の主張について 特許異議申立書では、甲４、甲５の記載を根拠として、「少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する」という記載は、日本薬局方が推奨する規格試験を行い、アピキサバンの試験結果を記載したにすぎないものであるから、発明を特定する事項にはなり得ないとの主張がなされている（第４４頁第３行～第４５頁第７行）。 しかし、錠剤からのアピキサバンの溶解速度は、アピキサバンの粒子径だけでなく、添加剤や錠剤の製造方法によっても変わり得る値であり、「８９μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む」「錠剤」が、「少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する溶解特性」という規定を必然的に充足するわけではない。 したがって、「少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する」との記載は、「８９μｍと同等またはそれ以下のＤ９０を有する結晶のアピキサバン粒子を含む」「錠剤」を、さらに特定する事項であるといえる。 （オ）以上によれば、請求項１６を引用する本件特許発明１８は、甲１に記載された発明、及び、甲２～６に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 ウ　請求項１７を引用する本件特許発明１８について 請求項１７は、請求項１６を引用し、「アピキサバン」の「Ｘ線回折ピーク」について特定を加えるものである。そうすると、甲１発明は、上記イで認定した相違点１及び２に加え、「アピキサバン」の「Ｘ線回折ピーク」を特定していない点においても、請求項１７を引用する本件特許発明１８とさらに相違するものである。 そして、甲１に記載された発明、及び、甲２～６に記載された事項に基づいて、上記相違点２に係る本件特許発明１８の構成に想到することが、当業者が容易になし得たこととはいえない点は、上記イで説示したとおりである。 よって、さらなる相違点を検討するまでもなく、請求項１７を引用する本件特許発明１８も、甲１に記載された発明、及び、甲２～６に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 エ　本件特許発明１９～２２について 本件特許発明１９～２２は、本件特許発明１８と同様に、「少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する溶解特性を示し、溶解試験は、ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で用いて、３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で行われるものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである」ことを特定し、かつ、「アピキサバン」の「Ｄ９０」として、本件特許発明１８よりもさらに小さい上限値を規定するものである。 そうすると、上記イでの説示と同様の理由により、本件特許発明１９～２２もまた、甲１に記載された発明、及び、甲２～６に記載された事項に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではない。 オ　小括 以上のとおり、本件特許発明１８～２２は、甲１に記載された発明、及び、甲２～６に記載された事項に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではないから、申立人が主張する申立理由１には理由がない。 （３）申立人が主張する申立理由２（特許法第３６条第６項第１号）について 本件特許明細書【０００５】、【０００８】、【００１３】等の記載からみて、本件特許発明１９が解決しようとする課題は、一貫したインビボ溶解、一貫した露出を可能とするアピキサバン製剤を提供することであると認められる。 そして、本件特許明細書には、「ＵＳＰ装置２を７５ｒｐｍのパドル回転速度で用いて、３７℃にて９００ｍＬの溶解媒体中で行われるものであり、前記溶解媒体は、０．０５％ ラウリル硫酸ナトリウムを含有するｐＨ６．８の０．０５Ｍ リン酸ナトリウムである」「溶解試験」において、「３０分で７７％」という溶解速度が一貫した露出を達成するための閾値であること（【００４０】）、アピキサバンの溶解速度は粒径の減少とともに増大すること（【００４１】、【図３】、【図４】）、粒径を８９μｍ以下に制御することで一貫したインビボ露出を確実にする溶解速度が生じること（【００４１】、【図３】、【図４】）、好ましい粒径の範囲は８９μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下、さらにより好ましくは３０μｍ以下、最も好ましくは２５μｍ以下のＤ９０であることが記載されている（【０００９】）。 これらの記載に照らせば、５ｍｇ以下のアピキサバンおよび医薬的に許容される希釈剤または担体を含む錠剤において、アピキサバンの粒径を８９μｍ以下とし、上記溶解試験において「少なくとも７７重量％に相当するアピキサバンの量が３０分以内に溶解する溶解特性」とすることで、一貫したインビボ溶解、一貫した露出を可能とする溶解速度は実現され、上記課題の解決が可能となることを当業者は理解できるし、アピキサバンの粒径を、本件特許発明１９に規定される「８５μｍと同等又はそれ以下」とする場合にも、同様に上記課題の解決が可能であると当業者は理解できるといえる。 よって、本件特許発明１９は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されたものであるといえる。 以上によれば、本件特許の請求項１９は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を充足するものであり、申立人が主張する申立理由２には理由がない。 第５　むすび 上記第４のとおり、本件特許の請求項１～１７、２３～２８に係る特許は特許法第１１３条第４号に該当し、取り消されるべきものである。 また、本件特許の請求項１８～２２に係る特許は、特許異議申立書に記載した特許異議申立ての理由によっては、取り消すことはできない。 さらに、他に本件特許の請求項１８～２２に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 よって、結論のとおり決定する。