2019-012449

本願は、２０１６年（平成２８年）６月２７日（パリ条約による優先権主張 ２０１５年６月２６日 ２０１５年１１月２４日 いずれも（ＫＲ）韓国）を国際出願日とする特許出願であり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。

平成３０年１０月２６日付け 拒絶理由通知書

平成３１年 ２月 ５日 手続補正書及び意見書の提出

令和 １年 ５月 ９日付け 拒絶査定

同年 ９月１９日 手続補正書及び審判請求書の提出

令和 ２年 ３月 ６日 上申書の提出

同年１２月２３日付け 拒絶理由通知書

令和 ３年 ４月 ５日 手続補正書及び意見書の提出

同年 ５月 ６日付け 拒絶理由通知書

同年１１月１１日 手続補正書及び意見書の提出

引用文献１、５及び６の記載事項等を以下に示す。下線は、一部を除き当審によるものであり、引用文献１及び５については訳文を示す。

（１）引用文献１（国際公開第２００６／０１１１５９号）の記載事項

（摘記１ア）

「特許請求の範囲

１．ラベプラゾール、場合によって１種又は複数のプロキネティック剤、及び１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、安定化された医薬組成物であって、ラベプラゾールの錠剤配合物に対してラベプラゾールの増強されたバイオアベイラビリティを提供する前記組成物。

…

３．ラベプラゾールは、ラベプラゾールナトリウム塩の形態である、請求項１に記載の医薬組成物

４．ラベプラゾールナトリウムは、腸溶性コーティングされたペレットの形態である、請求項１に記載の医薬組成物。

５．プロキネティック剤は、徐放性(sustained release)形態である、請求項１に記載の医薬組成物

…

７．プロキネティック剤がシサプリド、ダゾプリド、モサプリド、…又はその製薬上許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物

８．モサプリドの好ましい塩は、クエン酸モサプリド２水塩である、請求項７に記載の医薬組成物。」（特許請求の範囲の請求項１～８）

（摘記１イ）

「このような観点から、モサプリドの徐放性製剤は、非常に有用であろう。従来モサプリドに優る徐放性モサプリドの潜在的な利点は次のとおりである。

・より頻度の少ない投薬のために、患者の服用指示遵守が改善する。

・この製剤で持続した治療的血漿中レベルは、２４時間維持される。」（５頁下から３行～６頁４行）

（摘記１ウ）

「実施例－１

ラベプラゾール及びモサプリドSRカプセルの調製

…

腸溶性コーティングされたラベプラゾールペレットの調製

続きを表示（全16行）

…

モサプリドクエン酸塩徐放性錠剤の調製

本発明のモサプリドクエン酸塩を含有する、モサプリドクエン酸塩の徐放性錠剤における成分は以下に示され、湿式造粒法によって上記錠剤は調製される。

Ａ）ＩＲフラクションを調製するための処方

表７（省略）

…

Ｂ）徐放性（Sustained Release)フラクションを調製するための処方

表８（省略）

…

フラクションＡ及びＢ（それぞれＩＲ及びＳＲ）の二層からなるこのように得られた最終ブレンドを、１０＊５ｍｍのカプセル型のパンチを使用した錠剤圧縮機で、２２５ｍｇの二層錠に圧縮した。

…

ラベプラゾールの最終ペレットとモサプリド錠剤を硬質ゼラチンカプセルに充填した。」（２０頁１０行～２８頁末行）

（２）引用文献５（国際公開第２０１４／１４２６１６号）の記載事項（なお、参考までに、日本語対応ファミリー「特表２０１６－５１２２３５号公報」の対応箇所の段落番号も末尾に示す。）

（摘記５ア）

「［請求項１］

有効成分としてモサプリド又はその塩を含有する、１日１回経口投与の徐放性又は制御放出型製剤であって、

前記製剤は、胃腸管における滞留時間が１８時間～２４時間であり、胃腸管を通過する際に、胃腸から２０～５０％のモサプリド又はその塩を溶出させ、腸管から５０～８０％のモサプリド又はその塩を溶出させるものであり、

有効成分、充填剤、崩解剤及び添加剤を含む速放層と、

続きを表示（全11行）

有効成分、充填剤、崩解剤、放出制御基剤及び添加剤を含む徐放層を含み、

前記放出制御基剤は、８０，０００ｃｐｓ～１２０，０００ｃｐｓの高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２，０００ｃｐｓ～２０，０００ｃｐｓの低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が１０～１：１で混合使用し、大韓民国薬典溶出試験法第２法（パドル法）に基づいて３７℃、ｐＨ４.０、６.８、１.２の溶出液及び水において下記溶出プロファイル：

１）ｐＨ４.０、ｐＨ１.２の溶出液及び水の条件で含まれた有効成分の溶出率が、１時間後に２５～４５％、８時間後に６０～８０％、２４時間後に８５％以上である

２）ｐＨ６.８の溶出液の条件で含まれた有効成分の溶出率が、１６時間後に４５％以下である

を満たすことを特徴とする、モサプリド経口投与製剤。

［請求項２］

高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース：低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が２.６～１：１であることを特徴とする、請求項１に記載のモサプリド含有経口投与徐放錠製剤。」

（摘記５イ）

「［７］モサプリドは、半減期が１．３～２時間と短いため、薬物が体内に吸収された後、急速に消失して薬効持続時間が短く、一日に数回服用しなければならないという問題を有している。モサプリドは、現在、錠剤の形で開発されて市販中にあり、モサプリド５ｍｇ含有のものが１回につき１錠、１日３回投与されている。したがって、服用回数を減らすことで、患者の服薬順応度を高め、薬物の血中濃度を持続的に維持させて薬効を持続的に維持させる必要がある。

［８］一般の徐放錠の場合、初期に有効血中濃度に達するのに長時間がかかるという欠点がある。また、経口投与後、迅速な薬理活性を発現させると、有効な薬理活性を２４時間持続させるのが困難である。

［９］発明の概要

発明が解決しようとする課題

［１０］本発明の目的は、経口投与後、迅速な薬理活性を発現させながら２４時間有効な薬理活性を持続させる、総重量が２００ｍｇ以下、好ましくは１５０ｍｇ～１６０ｍｇの小さいサイズのモサプリドを含有する、１日１回経口投与徐放錠製剤を提供することにある。」（【０００４】～【０００７】）

（摘記５ウ）

「［２４］本発明に係るモサプリド経口投与製剤は、モサプリド又はその塩（例えば、クエン酸塩）、充填剤、崩解剤、添加剤（例えば、結合剤）を含む速放層と、モサプリド又はその塩、充填剤、崩解剤、放出制御基剤、及び添加剤（例えば、結合剤）を含む徐放層を含み、二層錠又は多重錠であってもよく、必要に応じて滑沢剤を含むことができる。」（【００１１】）

（摘記５エ）

「［２６］一方、本発明は、モサプリド又はその塩を含有する経口投与製剤の迅速な薬理活性の発現と２４時間薬理活性の持続を同時に満たすために、薬物を速やかに放出させる速放層と徐々に放出させる徐放層からなる二層型錠剤の製造の際に、徐放層内の放出制御基剤として高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を混用しながら、これらの重量比を調節し、ｐＨが相違する各胃腸管内の部位での溶出率及び／又は胃腸管での滞留時間を制御することを特徴とする。

［２７］本発明者らは、ｐＨ４における溶出率の実験を通じて、徐放化基剤として低粘度ＨＰＭＣのみを使用すれば、モサプリド又はその塩が６時間経過する前に１００％溶出してしまい、徐放化基剤として高粘度ＨＰＭＣのみ使用すると、モサプリド又はその塩が２４時間後にも１００％溶出しないことを見いだした。本発明者らは、これに基づいて、低粘度ＨＰＭＣと高粘度ＨＰＭＣを一定の割合で混合し、～ｐＨ６.８である小腸及び／又は大腸でもモサプリド又はその塩が溶出されるように、小腸以前までの滞留時間及び溶出率だけでなく、小腸以後の滞留時間及び溶出率を調節することにより、２４時間、有効な薬理活性を持続させる１日１回経口投与徐放錠製剤を製造した（図９及び図１０）。

…

［３０］したがって、本発明に係るモサプリド含有経口投与徐放錠製剤は、高粘度ＨＰＭＣ及び低粘度ＨＰＭＣの混合比を調節し、好ましくは胃腸管を通過する際に、胃で２０～５０％のモサプリド又はその塩を溶出させ、腸管で５０～８０％のモサプリド又はその塩を溶出させることができる。

…

［３２］…高粘度ＨＰＭＣ：低粘度ＨＰＭＣの重量比が…、好ましくは２．６～１：１で混合して使用することができる。」（【００１３】～【００１８】）

（摘記５オ）

「［５４］一具体例として、本発明に係るモサプリド経口投与製剤は、徐放層と速放層を混合、混練及び顆粒化工程によりそれぞれ製造した後、打錠して製造することができる。まず、徐放層には徐放層の総重量を基準として、薬理学的有効成分としてモサプリド又はその塩１３～１５重量％、乳糖１５～３０重量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２５～３５重量％、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５～３０重量％を混合した後、予め適量のエタノールに溶解したポビドン３～１０重量％を結合液として加えて混練及び顆粒化工程を行い、キャビネット乾燥機で５０～６０℃の温度で乾燥減量（ＬＯＤ）２％以下に乾燥整粒させる。その後、適量の滑沢剤類を混合して製造する。速放層には速放層の総重量を基準として、モサプリド又はその塩６～８重量％、乳糖１５～３０重量％、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５～４０重量％を混合した後、予め適量のエタノールに溶解したポビドン３～１０重量％を結合液として加え、混練及び顆粒化工程を行い、キャビネット乾燥機で５０～６０℃の温度でＬＯＤ２％以下に乾燥整粒させる。その後、適量の滑沢剤類を混合して製造する。上記で製造した混合物中、徐放層を一次打錠した後、その上に上記速放層を充填して二次打錠を行うことにより、多層錠剤を製造することができる。このとき、必ずしも徐放層を打錠した後に速放層の打錠が行われなければならないわけではなく、速放層の打錠が優先的に行われ、これに徐放層の顆粒を充填して打錠することも可能である。また、速放層及び徐放層をそれぞれ順次又は逆順で充填して単回打錠することも可能である。」（【００３３】）

（摘記５カ）

「［６３］発明の効果

本発明により製造された速放層と徐放層の二層からなる経口投与用錠剤は、薬学的に許容可能な徐放化基剤を用いることによって、薬物の溶出速度を制御放出することができ、従来の技術と生物学的活性は同一でありながら、かつ服用時には迅速に有効治療血中濃度に到達し、即時に胃腸管運動障害の改善効果を示すだけでなく、かなりの長時間にわたり活性成分及び有効活性代謝体が血漿内で持続的に一定の濃度を維持する。したがって、既存の製剤に比べて投薬回数を減らしながらも、製剤のサイズを小型化して服用の利便性を増進させることにより、結果として患者に対する薬物適応性を高めて投薬順応性を高めることができ、非常に有用である。」（【００３９】）

（摘記５キ）

「［７８］実施例１～７及び比較例１～６

［７９］速放層の製造：表１及び表２に記載された成分の含有量に応じて、モサプリドクエン酸塩と微結晶セルロース、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールに溶かしたポビドンＫ－３０液を加えて混練及び顆粒化し、キャビネット乾燥機で５０～６０℃の温度で３０～４０分乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。整粒した後、残りの滑沢剤を混合した。

［８０］徐放層の製造：表１及び表２に記載された成分の含有量に応じて、モサプリドクエン酸塩と微結晶セルロース、乳糖水和物、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ２９１０）、高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００，０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ２２０８）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）を混合した後、予めエタノールに溶かしたポビドンＫ－３０液を加えて混練及び顆粒化し、キャビネット乾燥機で５０～６０℃の温度で３０～４０分乾燥させた（ＬＯＤ２％以下）。整粒した後、残りの滑沢剤を混合した。

［８１］二層錠の製造：上記製造した速放層と徐放層の混合物を用いて二層錠を打錠し、オパドライ-OY-C-7000A（カラコン社の商品名）コーティング基剤で通常の方法によりフィルムコーティングし、１錠中のモサプリドとして１５ｍｇ含有されたモサプリドクエン酸塩徐放錠を製造した。

続きを表示（全29行）

［８２］表１

［図：0001386439000001.jpg］

…

［８６］実験例１

［８７］市販されているガスモチン錠５ｍｇ（モサプリド５ｍｇ、大熊製薬）製剤と上記比較例１で製造した速放層のみからなる錠剤に対し、ｐＨ４.０の溶出液における溶出様相を比較し、この時、大韓民国薬典一般試験法第２法に従って、パドルを５０ｒｐｍ／分で回転させたイン・ビトロ溶出試験を行った。その結果は、図１に示した。速放層のみからなる比較例１の場合、ガスモチン錠と類似して３０分以内で１００％の薬物が溶出された。

…

［８９］一方、徐放層に高粘度又は低粘度の放出制御基剤（徐放化基剤）の添加有無及び添加量（重量）による製剤の溶出様相の変化を確認するために、表２に記載された成分の含有量に応じて、比較例２～６のモサプリドクエン酸塩錠剤を製造した。ただし、錠剤の重量は充填剤である微結晶セルロース賦形剤で補正した。上記比較例２～６の錠剤に対してｐＨ４.０で溶出様相を確認し、その結果は図２～３に示した。

…

［９１］考察

［９２］比較例２～４のように、低粘度の徐放化基剤（ＨＰＭＣ２９１０）のみを用いて製造した錠剤の溶出率は、６時間が経過する以前に薬物が１００％溶出して徐放化（sustain-release）を示さなかった（図２）。一方、比較例５及び６のように高粘度の徐放化基剤（ＨＰＭＣ２２０８）のみを用いて製造した錠剤の溶出率は、２４時間後も薬物が１００％溶出されず、長い徐放化を示した（図３）。

［９３］一方、図４（当審注：下に挿入）には、実施例１～７のように低粘度と高粘度の徐放化基剤を一定の割合で混合して製造した錠剤の溶出率が示されている。実施例５～７の場合、低粘度の徐放化基剤の使用量がさらに多ければ多いほど初期溶出が速く、薬物が１００％溶出される時間が速くなって、１日１回服用の効果を期待するのは難しい。

【図４】

［図：0001386439000002.jpg］

［９４］実施例１及び４の場合、高粘度の徐放化基剤が低粘度の徐放化基剤よりも多い場合であり、４時間が経過しても薬が６０％又はそれ以下で溶出される。実施例３の場合、溶出率の初期には速放層の薬物含量と類似して、約３０％前後で溶出され、２０時間前後まで一定して徐放化された溶出率と共に２０時間～２４時間付近で薬物が１００％溶出された。従って、理想的な最小有効血中濃度と最高血中濃度を期待することができ、１日１回の服用を目標とした徐放化製剤として好ましい。

…

［１０１］－多様なｐＨ溶出液の条件における溶出率テスト

［１０２］検体：実施例４のモサプリドクエン酸塩徐放錠製剤

［１０３］溶出試験液：大韓民国薬局方崩壊試験法（ｐＨ１.２、４.０、６.８の溶出液、水）９００ｍｌ、

［１０４］試験温度：３７±０.５℃

［１０５］溶出方法：大韓薬局方溶出試験第２法（パドル法）、１分当たり５０回転

…

［１０７］イン・ビトロ（In-vitro）で溶出率テストを行い、ｐＨの変化によるモサプリドクエン酸塩徐放錠製剤の溶出様相を確認し、その結果を表４と図５～図８に示した。

［１０８］［表４］

［図：0001386439000003.jpg］

」（【００４２】～【００４６】）

（３）引用文献６（特表平１１－５０１９４９号公報）の記載事項等

ア 引用文献６には、次のとおり記載されている。

（摘記６ア）

「【特許請求の範囲】

１．剤形が医薬活性成分少なくとも２種を含有する固定単位剤形の形態であり、プロトンポンプ抑制剤が腸溶性コーティング層により保護されるような、プロキネティック剤少なくとも１種および場合により医薬的に許容される賦形剤とともに酸感受性プロトンポンプ抑制剤を含有する経口用医薬剤形。

２．剤形が錠剤である請求項１記載の剤形。

…

２１．錠剤が、プロキネティック剤を含有する層により包囲されたプロトンポンプ抑制剤を含有する腸溶性コーティング層保有錠剤であるような請求項２記載の錠剤剤形。

…

２５．プロトンポンプ抑制剤を錠剤賦形剤と混合して予備圧縮して錠剤とし、その後、錠剤を腸溶性コーティング層で被覆し、場合により腸溶性コーティング層の前に分離層を適用し、そしてその後、医薬的に許容される賦形剤と混合したプロキネティック剤を腸溶性コーティング層保有錠剤上にプレスコートすることを特徴とする、腸溶性コーティング層保有錠剤中にプロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種以上を含有する固定剤形の製造方法。」

（摘記６イ）

「発明の分野

本発明は胃食道逆流に関る疾患の予防および治療において特に使用するための新しい経口用医薬調製物に関する。本発明の調製物は、新しい固定単位（fixed unit）剤形、特に錠剤中にプロキネティック剤１種以上と組合わせてプロトンポンプ抑制剤のような胃酸抑制剤を含有する。更に、本発明はこのような調製物の製造方法、および、そのような調製物の医療、特に胃食道逆流障害および他の胃腸疾患の治療における使用に関する。」（６頁４～１０行）

（摘記６ウ）

「本発明の要旨

本発明は経口固定単位剤形、すなわちマルチプルユニット（multiple unit）錠剤剤形、多層錠剤または１種以上の医薬活性化合物を充填したカプセル剤を提供する。剤形中に存在する活性化合物は、好ましくは腸溶性コーティング層で保護された酸感受性プロトンポンプ抑制剤およびプロキネティック剤１種以上である。これらの新しい剤形は用法を簡素化し患者の服薬指示遵守を改善する。」（９頁４～９行）

（摘記６エ）

「製剤のプロキネティック部分は即時放出性、徐放性または延長放出性の製剤としてよい。」（１１頁１１～１２行）

（摘記６オ）

「活性物質

胃酸抑制剤は、好ましくは酸感受性プロトンポンプ抑制剤である。このようなプロトンポンプ抑制剤は、例えば下記式Ｉ：…の化合物である。

式Ｉのプロトンポンプ抑制剤の例を以下に示す。

［図：0001386439000004.jpg］

…

［図：0001386439000005.jpg］

」（１１頁１３行～１４頁上から２番目の式）

（摘記６カ）

「広範な種類のプロキネティック化合物を本発明の固定単位剤形中の適当なプロトンポンプ抑制剤とともに組合わせて使用してよい。このようなプロキネティック剤としては、例えば、シサプリド、モサプリド、メトクロプラミドおよびドムペリドンが包含される。活性プロキネティック剤は標準的な形態であるか、または塩、水和物、エステル等として使用してよい。２種以上の上記薬剤の組合せも使用してよい。新しい固定剤形のための好ましいプロキネティック剤はモサプリドまたはシサプリドである。」（１５頁下から７～１行）

（摘記６キ）

「腸溶性コーティング層保有錠剤をプロキネティック化合物を含有する顆粒とともにプレスコートする。」（２１頁５～６行）

（摘記６ク）

「実施例 ２

オメプラゾールマグネシウムおよびモサプリドを含有するマルチプルユニット剤

形（バッチサイズ500錠）

モサプリド顆粒

続きを表示（全12行）

クエン酸モサプリド２水塩 46.8ｇ

乳糖１水和物 350ｇ

コーンスターチ 184ｇ

ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ 25ｇ

精製水 225ｇ

ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ） 152ｇ

ステアリン酸マグネシウム 7.4g

」

（摘記６ケ）

「実施例 ６

オメプラゾールマグネシウムおよびモサプリドのプレスコート錠剤（バッチサイズ10000錠）

オメプラゾール錠剤

Mg-オメプラゾール 112.5ｇ

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マンニトール 287ｇ

微結晶セルロース 94ｇ

ナトリウム澱粉グリコレート 30ｇ

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 30ｇ

タルク 25ｇ

微結晶セルロース 31ｇ

ナトリウムステアリルフマレート 12.5ｇ

精製水 200ｇ

分離層用溶液(10kg錠剤用)

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 300ｇ

過酸化水素(30％) 0.003ｇ

精製水 2700ｇ

腸溶性コーティング層用溶液(10kg錠剤用)

メタクリル酸共重合体分散液(30％) 2450ｇ

ポリエチレングリコール400 80ｇ

二酸化チタンカラー 100ｇ

精製水 1960ｇ

プレスコート錠剤

Mg-オメプラゾール錠剤 10000錠

モサプリド顆粒(実施例２の製法と組成) 3800ｇ

錠剤コーティング溶液(10kg錠剤用)

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 250ｇ

ポリエチレングリコール6000 62.5ｇ

二酸化チタン 62.5ｇ

精製水 2125ｇ

過酸化水素 0.75ｇ

オメプラゾールマグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉グリコレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを乾式混合した。粉末混合物を精製水で湿潤させた。顆粒を乾燥し、適当なミル中１ｍｍのふるいを通してミリングした。プロトンポンプ抑制剤を含有する調製済み顆粒をタルク、微結晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートと混合し、５ｍｍのパンチを有するロータリー錠剤製造器を用いて圧縮成形して錠剤とした。

得られた錠剤を分離層および腸溶性コーティング層でコーティング積層した。次にこの錠剤を１１ｍｍのパンチを有するプレスコート器を用いてモサプリド顆粒でプレスコートした。

錠剤を従来の錠剤フィルムコーティング層で被覆した。」（３３頁下から２行～３５頁１１行）

（摘記６コ）

「

［図：0001386439000006.jpg］

」（４２頁）

「図３は、腸溶性コーティング層(8)により包囲された錠剤コア(5)中で医薬的に許容される賦形剤との混合物中にプロトンポンプ抑制剤を、そしてその上に医薬的に許容される賦形剤との混合物(6)中にプロキネティックの層を有するような腸溶性コーティング層保有錠剤の断面図である。錠剤はフィルムコーティング層(7)で被覆される。」（９頁１９～２３行）

イ 上記アの記載事項によれば、引用文献６には、胃食道逆流障害の治療のための医薬として用いられ、用法を簡素化し患者の服用指示遵守を改善する、腸溶性コーティング層で保護されたプロトンポンプ抑制剤、及び、プロキネティック剤を活性成分とする、多層錠剤が開示されている（摘記６ア～６ウ）。

また、プロトンポンプ抑制剤としてオメプラゾールやパリプラゾール等が例示され（摘記６オ）、プロキネティック剤としてモサプリド等が例示されている（摘記６カ）。

そして、多層錠剤について、図３にその断面図が記載され（摘記６コ）、実施例６には、腸溶性コーティングしたオメプラゾール錠剤を、モサプリド顆粒でプレスコートした多層錠剤が記載されている（摘記６ケ）。実施例６の多層錠剤は、図３の断面図からみて、腸溶性コーティングしたオメプラゾール錠剤をモサプリド顆粒が包囲していると解される。

そうすると、引用文献６には、次の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。

「腸溶性コーティングしたオメプラゾール錠剤を、モサプリド顆粒で包囲しプレスコートした多層錠剤。」