2018-800076

上記当事者間の特許第６２７４６３４号発明「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。

結 論 特許第６２７４６３４号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項［１、２］について訂正することを認める。 特許第６２７４６３４号の請求項１に係る発明についての特許を無効とする。 特許第６２７４６３４号の請求項２についての審判請求を却下する。 審判費用は、被請求人の負担とする。

理 由 第１ 手続の経緯 本件特許第６２７４６３４号の請求項１及び２に係る発明についての出願（特願２０１７－０６１０９２号）は、平成２２年９月８日（優先権主張 平成２１年９月９日）を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を平成２７年５月２５日に新たな特許出願とした特願２０１５－１０５２６５号の一部を、さらに平成２８年４月１８日に新たな特許出願とした特願２０１６－０８２５８９号の一部を、またさらに平成２８年１１月１０日に新たな特許出願とした特願２０１６－２１９３２３号の一部を、その上さらに新たな特許出願として平成２９年３月２７日に出願されたものであって、平成３０年１月１９日にその発明について特許権の設定登録がなされたものである。 請求人は、平成３０年６月１２日付けで当該特許の請求項１及び２に係る発明について、特許無効審判請求を行った。本件特許無効審判手続の経緯は以下のとおりである。 平成３０年 ６月１２日 審判請求書の提出（受付日） 同年 ８月３０日 答弁書の提出 同年 １０月１１日 審理事項通知書（請求人）（起案日） 同年 １０月１１日 審理事項通知書（被請求人）（起案日） 同年 １０月１１日 参加申請書（ニプロ株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請）の提出 同年 １１月 １日 参加許否の決定（ニプロ株式会社の参加を許可） 同年 １１月 ５日 審理事項通知書（請求人）（起案日） 同年 １１月 ５日 審理事項通知書（ニプロ株式会社）（起案日） 同年 １１月 ５日 審理事項通知書（被請求人）（起案日） 同年 １１月 ８日 参加申請書（テバファーマスーティカル株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請）の提出 同年 １１月１３日 口頭審理陳述要領書（被請求人） 同年 １１月２６日 口頭審理陳述要領書（ニプロ株式会社） 同年 １１月２７日 口頭審理陳述要領書（請求人）（受付日） 同年 １２月 ３日 参加許否の決定（テバファーマスーティカル株式会社の参加を許可）（起案日） 同年 １２月１１日 口頭審理陳述要領書（テバファーマスーティカル株式会社）（受付日） 同年 １２月１１日 口頭審理 同年 １２月１７日 上申書（請求人） 同年 １２月１８日 上申書（ニプロ株式会社） 平成３１年 １月１５日 上申書（被請求人） 同年 １月２２日 審尋（請求人）（起案日） 同年 １月２２日 審尋（ニプロ株式会社）（起案日） 同年 １月２２日 審尋（テバファーマスーティカル株式会社）（起案日） 同年 ２月 ８日 上申書（請求人）（受付日） 同年 ２月 ８日 上申書（ニプロ株式会社） 同年 ２月 ８日 上申書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 ４月１１日 参加申請取下書（テバファーマスーティカル株式会社） 令和 １年 ７月２４日 参加申請取下書（ニプロ株式会社） 同年 ８月 ６日 審決の予告（起案日） 同年 １０月１１日 訂正請求書 同年 １０月１５日 上申書（被請求人） 上記のとおり、平成３１年４月１１日に「テバファーマスーティカル株式会社」の参加申請が取り下げられ、令和１年７月２４日に「ニプロ株式会社」の参加申請が取り下げられたため、これらについては「参加人」とはいわず、それぞれ、「テバファーマスーティカル株式会社」、「ニプロ株式会社」という。 第２ 訂正請求について １ 訂正請求の趣旨及び訂正の内容 被請求人が令和１年１０月１１日付け訂正請求書により請求する訂正は、本件特許の特許請求の範囲を訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１、２について訂正することを求めるものである。 その訂正の内容は、以下のとおりのものである（下線部が訂正箇所である）。 （１）訂正事項１ 請求項１に「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を対象とする、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」と記載されているのを、 「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を対象とする、骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」に訂正する。 （２）訂正事項２ 請求項２を削除する。 ２ 訂正の適否 （１）訂正事項１について ア 訂正の目的 訂正事項１は、訂正前の請求項１に記載の「ＰＴＨ（１－３４）」を概念的により下位の「ヒトＰＴＨ（１－３４）」という態様に限定するものである。また、訂正前の請求項１に記載の「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」を「骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」とすることで、その用途を限定するものである。したがって、訂正事項１は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 イ 新規事項の追加の有無 訂正事項１の「ヒトＰＴＨ（１－３４）」は、本件特許明細書の【００２３】において、ＰＴＨの中でも好ましい例として記載され、実施例２において（本件特許明細書の【００９８】以降）、ヒトＰＴＨ（１－３４）の酢酸塩に該当する（本件特許明細書の【００２２】）、テリパラチド酢酸塩が使用されている。また、「骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」は、本件特許明細書の【０１２６】、【０１３１】～【０１３２】、【００１８】、訂正前の特許請求の範囲の請求項２などの記載に基づいて導き出される事項である。 したがって、訂正事項１は、本件特許の願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内の訂正であり、特許法第１３４条の２第９項で準用する特許法第１２６条第５項の規定に適合する。 ウ 特許請求の範囲の実質拡張・変更の有無 上記アで述べたとおり、訂正事項１は、「ＰＴＨ（１－３４）」、「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」という発明特定事項について、それぞれ概念的により下位の「ヒトＰＴＨ（１－３４）」、「骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」という態様に特定するものであり、発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項１は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないため、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合する。 （２）訂正事項２ 訂正事項２は、請求項２を削除するものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 そして、訂正事項２に係る訂正は、請求項２を削除するというものであるから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもないことが明らかであるから、特許法第１３４条の２第９項で準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合する。 ３ 訂正請求についての結論 以上のとおり、本件訂正は、訂正の要件を全て満たすものであるから、これを認める。 第３ 本件特許発明 上記のとおり本件訂正が認められるから、本件特許の請求項１に係る発明は、令和１年１０月１１日付け訂正請求書に添付の訂正特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。 当該訂正により、本件特許の請求項２に係る発明は、存在しないものとなった。 なお、以下、本件訂正後の請求項１に係る発明を、「本件特許発明１」又は「本件特許発明」ということがある。 「【請求項１】 １回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を対象とする、骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤； （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する。 【請求項２】 （削除）」 第４ 請求人の主張及び証拠方法 請求人は、「特許第６２７４６３４号の請求項１及び２に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は、被請求人の負担とする。」との審決を求め、証拠方法として以下の書証を提出し、本件特許が無効とされるべき理由として、以下に要約される無効理由１～３を主張している。 １ 無効理由１（明確性要件） 本件特許発明１及び２に記載されている「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができない。 したがって、本件特許発明１及び２は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていないものであるから、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ２ 無効理由２（実施可能要件） 本件特許発明１及び２に記載されている「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件特許発明を実施することができない。 したがって、本件特許発明１及び２については、発明の詳細な説明の記載が、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、これらの請求項に係る発明についての特許は同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ３ 無効理由３（進歩性） 本件特許発明１及び２は、甲第７号証に記載された発明及び技術常識に基づき（甲第７号証が主引例、技術常識を示す証拠として甲第８号証ないし甲第１８号証）、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、本件特許発明１及び２は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。 ４ 証拠方法 ・甲第１号証 特願２００９－２０８０３９号（平成２１年９月９日特許出願） ・甲第２号証 ＷＯ２０１１／０３０７７４（２０１０年９月８日国際出願の再公表公報） ・甲第３号証 薬学図書館、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．４（１９８６年）ｐ．２００－２１９（１９８６年） ・甲第４号証 ＲＯＢＥＲＴ ＭＡＲＣＵＳ ａｎｄ Ｇ．Ｄ．ＡＵＲＢＡＣＨ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８５（１９６９年）ｐ．８０１－８１０ ・甲第５号証 米国特許第４０８６１９６号明細書（１９７８年） ・甲第６号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１～１２、ｐ．２０、ｐ．２４、ｐ．５２（平成２６年４月１８日） ・甲第７号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．９（１９９９年）ｐ．２９６－３０６ ・甲第８号証 医学のあゆみ、Ｖｏｌ．１５２、Ｎｏ．５（１９９０年）ｐ．２８８－２９０ ・甲第９号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（奥付は甲第３５号証） ・甲第１０号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．１８（２００７年）ｐ．５９－６８ ・甲第１１号証 日本慢性腎臓病対策協議会「腎機能をチェックしましょう」（インターネットホームページ ｈｔｔｐ：／／ｊ－ｃｋｄｉ．ｊｐ／ｃｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｈｔｍｌ）（平成３０年５月１６日出力） ・甲第１２号証 山口徹 外編「今日の治療指針 私はこう治療している ２００９」（２００９年１月１日）医学書院、ｐ．１１６７－１１７５ ・甲第１３号証 厚生省薬務局新医薬品課長通知「「高齢者に使用される医薬品の臨床評価法に関するガイドライン」について 薬新薬第１０４号」」（平成５年１２月２日） ・甲第１４号証 日本小児腎臓病学会雑誌、Ｖｏ．１９、Ｎｏ．２（２００６年）ｐ．４７－５９ ・甲第１５号証の１ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構「販売名 フォルテオ皮下注カート６００μｇ、同皮下注キット６００μｇ」の審査報告書（平成２２年４月６日、平成２２年５月６日付け審議結果報告書に添付） （合議体注：下記甲第１５号証の２には、甲第１５号証の１に係る審査報告書が２０１０年７月２６日に独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）のホームページサイト上に掲載されたことが記載されている。したがって、甲第１５号証の１の公知日は、２０１０年７月２６日であると認める。） ・甲第１５号証の２ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構からの、甲１５の１の承認情報掲載のお知らせ（２０１０年７月２６日） ・甲第１６号証 イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯＴＭ ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ（ｒＤＮＡ ｏｒｉｇｉｎ） ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ７５０ ｍｃｇ／３ｍＬ 米国添付文書」（２００２年） ・甲第１７号証の１ イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯのＣＬＩＮＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ａｎｄ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００４年３月２４日に甲第１７号証の２のホームページに掲載） ・甲第１７号証の２ イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯ ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ（ｒＤＮＡ ｏｒｉｇｉｎ） ｉｎｊｅｃｔｉｏｎの医薬承認情報」（アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のインターネットホームページ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２００２／２１－３１８＿Ｆｏｒｔｅｏ．ｃｆｍ）（２００４年３月２４日） ・甲第１８号証 イーライリリー・アンド・カンパニー「ＦＯＲＴＥＯのＭＥＤＩＣＡＬ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）」（２００４年３月２４日に甲第１７号証の２のホームページに掲載） （以上、審判請求書に添付。） ・甲第３４号証 沢井製薬株式会社 柳慎一郎「報告書」（平成３０年１１月１６日） ・甲第３５号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（甲第９号証と同じ） ・甲第３６号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ２６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９７５年）ｐ．９－１１ ・甲第３７号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３２ｎｄ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８２年）ｐ．２８－２９ ・甲第３８号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８７年）ｐ．２５－２６ ・甲第３９号証 Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．４（１９９８年）ｐ．４６５－４７２ ・甲第４０号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．２（１９７６年）ｐ．４２９－４３６ ・甲第４１号証 日本骨代謝学会雑誌 ＪＪＢＭ、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．１（１９８５年）ｐ．２９－３７ ・甲第４２号証 社団法人日本分析化学会 編「分析化学実験ハンドブック」（昭和６２年）丸善株式会社、ｐ．５７１－５９１ ・甲第４３号証 臨床薬理 Ｊｐｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、Ｖｏｌ．４０、Ｎｏ．２（２００９年３月）Ｐ．１１Ｓ－１２Ｓ ・甲第４４号証 平田純生 編「腎不全と薬の使い方Ｑ＆Ａ－腎不全時の薬物投与一覧－」（平成１７年）株式会社じほう、ｐ．４４、ｐ．６１、ｐ．６５－７８、ｐ．２４５－２５２ ・甲第４５号証 「イーケプラ（Ｒ）錠２５０ｍｇ イーケプラ（Ｒ）錠５００ｍｇ イーケプラ（Ｒ）ドライシロップ５０％の医薬品インタビューフォーム」（２０１８年９月改訂、シロップは２０１３年８月２９日発売、錠剤は２０１０年９月１７日発売） （合議体注：「（Ｒ）」は、丸囲いのＲである。以下同じ） ・甲第４６号証 医薬品医療機器総合機構理事長「ゾメタ注射液４ｍｇの審査結果通知書 薬機発第５２５号」（平成１６年６月２８日）ｐ．１－２７ ・甲第４７号証 社団法人日本生化学会編「生化学データブック Ｉ」（１９７９年）株式会社東京化学同人、ｐ．１３４８－１３５１ （以上、平成３０年１１月２７日受付け口頭審理陳述要領書に添付。） 以下、「甲第１号証」ないし「甲第４７号証」をそれぞれ「甲１」ないし「甲４７」ということがある。 第５ 被請求人の主張及び証拠方法 被請求人は、「本件審判請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求め、上記請求人の主張する無効理由は、いずれも理由がないと主張し、証拠方法として以下の書証を提出している。 ・乙第１号証 社団法人日本生化学会編「生化学データブック Ｉ 縮刷版」（１９８１年）株式会社東京化学同人、ｐ．１３４８－１３４９ ・乙第２号証 山科郁男 監修「レーニンジャーの新生化学〔上〕 第２版」廣川書店（平成１０年）ｐ．１６８－１６９ ・乙第３号証 厚生省医薬安全局審査管理課長「「臨床試験のための統計的原則」について 医薬審第１０４７号」（平成１０年１１月３０日）表紙、目次、ｐ．３５－３６ ・乙第４号証 異議２０１７－７００５９１の異議の決定（平成２９年９月２７日）（特許第６０４３００８号に対する異議の決定） ・乙第５号証の１ 「ゾメタ（Ｒ）点滴静注４ｍｇ／５ｍＬの添付文書」（２０１６年５月改訂、２００５年１月販売開始） ・乙第５号証の２ 「ガバペン（Ｒ）錠２００ｍｇ ガバペン（Ｒ）錠３００ｍｇ ガバペン（Ｒ）錠４００ｍｇの添付文書」（２０１６年４月改訂、２００６年９月販売開始） ・乙第５号証の３ 「イーケプラ（Ｒ）錠２５０ｍｇ イーケプラ（Ｒ）錠５００ｍｇの添付文書」（２０１６年５月改訂、２０１０年９月販売開始） ・乙第５号証の４（１） 「ザイザル（Ｒ）錠５ｍｇの添付文書」（２０１７年２月改訂、２０１０年１２月販売開始） ・乙第５号証の４（２） 「ＸＹＺＡＬ（Ｒ）５ｍｇ錠の添付文書」（２００８年１月）ｐ．１、ｐ．２、ｐ．９ ・乙第６号証 日本イーライリリー株式会社「フォルテオ皮下注キット６００μｇ フォルテオ皮下注カート６００μｇ ２．７．１ 生物薬剤学及び関連する分析法の概要」（発行日不明）表紙、ｐ．２１７－２１８ ・乙第７号証 日本チバガイギー株式会社「ゾメタ（Ｒ）注射液 ４ｍｇ（ゾレドロン酸水和物）に関する資料」（発行日不明）表紙、目次－１－目次－３、ｐ．ヘ－３３ ・乙第８号証の１ 「エルシトニン（Ｒ）注１０単位の医薬品インタビューフォーム」（２０１１年２月改訂、１９８２年９月１日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．１１、ｐ．２５ ・乙第８号証の２ 「カルシトラン（Ｒ）注１０の医薬品インタビューフォーム」（２０１５年３月改訂、１９９０年５月２５日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．１１、ｐ．１８ ・乙第８号証の３ 「ダイドロネル（Ｒ）錠２００の医薬品インタビューフォーム」（２０１３年９月改訂、１９９０年１１月３０日発売）表紙、ｐ．７、ｐ．２４ ・乙第８号証の４ 「ワンアルファ（Ｒ）錠０．２５μｇ ワンアルファ（Ｒ）錠０．５μｇ ワンアルファ（Ｒ）錠１．０μｇ ワンアルファ（Ｒ）内用液０．５μｇ／ｍＬの医薬品インタビューフォーム」（２０１４年１０月改訂、内用液は１９８７年１１月９日発売、錠剤は１９８８年７月２１日発売）表紙、ｐ．１４、ｐ．２７ ・乙第８号証の５ 「ロカルトロール（Ｒ）カプセル０．２５ ロカルトロール（Ｒ）カプセル０．５の医薬品インタビューフォーム」（２０１５年４月改訂、１９８６年５月６日発売）表紙、ｐ．１ ・乙第８号証の６ 「グラケー（Ｒ）カプセル１５ｍｇの医薬品インタビューフォーム」（２０１４年４月改訂、１９９５年１０月４日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．３０ ・乙第９号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｖｏｌ．２２（２００４年）ｐ．５６９－５７６ ・乙第１０号証 知的財産高等裁判所 平成２７年（行ケ）第１０２４１号の判決書（平成２８年１１月２８日判決言渡）ｐ．１－９、ｐ．６３－６５ ・乙第１１号証 ＮＰＯ法人日本腎臓病協会「腎機能をチェックしましょう」（インターネットホームページ ｈｔｔｐｓ：／／ｊ－ｋａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｐｈｐ）（平成３０年８月１０日出力） （以上、答弁書に添付。） ・乙第１０号証の２ 知的財産高等裁判所 平成２７年（行ケ）第１０２４１号の判決書（平成２８年１１月２８日判決言渡）ｐ．１、ｐ．７１ ・乙第１２号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１、ｐ．１２、ｐ．２０、ｐ．６２－６４（平成２６年４月１８日） ・乙第１３号証 総括班長 祖父江逸郎「厚生省厚生科学研究費補助金 シルバーサイエンス研究 昭和６３年度研究報告」（１９８９年）ｐ．８１－８２ ・乙第１４号証 日本イーライリリー株式会社「フォルテオ（Ｒ）皮下注キット６００μｇの医薬品インタビューフォーム」の表紙（２０１４年７月改訂、２０１０年７月２３日製造販売承認、２０１０年１０月１日発売） ・乙第１５号証 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年９月改訂、２００８年３月７日製造販売承認、２００８年６月２０日発売）表紙、ｐ．５、ｐ．７ ・乙第１６号証 Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ、Ｖｏｌ．３（１９８８年）ｐ．１９３－１９９ （以上、平成３０年１１月１３日付け口頭審理陳述要領書に添付。） ・乙第５号証の５ 「ザルティア（Ｒ）錠２．５ｍｇ ザルティア（Ｒ）錠５ｍｇの添付文書」（２０１８年８月改訂、２０１４年４月販売開始） ・乙第５号証の６ 「クレストール（Ｒ）錠２．５ｍｇ クレストール（Ｒ）錠５ｍｇ クレストール（Ｒ）ＯＤ錠２．５ｍｇ クレストール（Ｒ）ＯＤ錠５ｍｇの添付文書」（２０１８年１０月改訂、錠剤２００５年４月販売開始、ＯＤ錠２０１６年６月販売開始） ・乙第５号証の７ 「ベシケア（Ｒ）錠２．５ｍｇ ベシケア（Ｒ）錠５ｍｇの添付文書」（２０１６年６月改訂、２００６年６月販売開始） ・乙第９号証の２ 医療法人財団健康院理事長 健康院クリニック院長 折茂肇「陳述書」（平成２８年１月５日） ・乙第９号証の３ 五反田リハビリテーション病院院長補佐 中村利孝「陳述書」（平成２８年４月２８日） ・乙第１５号証の２ 東洋醸造株式会社「一般的名称 酢酸テリパラチド、販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）」の医薬品製造承認申請書（昭和６０年４月２２日）表紙、提出資料一覧表の表紙とｐ．１、提出資料のうちの「ヒトＰＴＨ（１－３４）の概要」の表紙、中表紙、目次、ｐ．１－３、ｐ．１８－２１ ・乙第１５号証の３ 日本内分泌学会雑誌、Ｖｏｌ．６０、Ｎｏ．３（１９８４年）ｐ．１５９－１７０ ・乙第１５号証の４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｊａｐｏｎ．、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１（１９８４年）ｐ．３３－４０ ・乙第１５号証の５ Ｂｏｎｅ、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．４（１９９５年）ｐ．４７７－４８４ ・乙第１５号証の６ 特開平５－７０３６７号公報（平成５年３月２３日） ・乙第１５号証の７ ＷＯ９３／０５８０５（１９９３年４月１日国際公開） ・乙第１５号証の８ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｖｏｌ．２０（１９８１年）ｐ．１８２３－１８３２ ・乙第１５号証の９ 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年９月改訂、２００８年３月７日製造販売承認、２００８年６月２０日発売）表紙、ｐ．１－３ ・乙第１７号証 日本透析医学会雑誌、Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．１０（２００６年）ｐ．１４３５－１４３９ ・乙第１８号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センター データサイエンス部 山路太一朗「実験成績証明書」（平成３０年１０月２５日） ・乙第１９号証 Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．３４４、Ｎｏ．１９（２００１年）ｐ．１４３４－１４４１ ・乙第２０号証 厚生省薬務局審査課長通知「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について 薬審第５９２号」（平成７年５月２４日） ・乙第２４号証 日本腎臓学会編「ＣＫＤ診療ガイド ２００９」（２００９年４月２０日改訂第２版第２刷）目次、ｐ．８３ （以上、平成３１年１月１５日付け上申書に添付。） ・乙第５０号証 旭化成ファーマ株式会社 メディカル・アフェアーズ部 鵜澤豊暢「陳述書」（２０１９年１０月７日） ・乙第５１号証 各都道府県衛生主管部（局）長あて厚生省医薬安全局審査管理課長通知「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて」 医薬審第７４２号（平成１１年４月１５日） ・乙第６０号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センター データサイエンス部 田中理砂「実験成績証明書Ｇ」（令和１年１０月１１日） ・乙第６１号証 旭化成ファーマ株式会社 医薬マーケティング本部 骨領域事業戦略部 中村泰朗「テリボンの開発に関する陳述書」（令和１年１０月９日） （以上、令和１年１０月１５日付け上申書に添付。） 以下、「乙第１号証」ないし「乙第６１号証」をそれぞれ「乙１」ないし「乙６１」ということがある。 第６ ニプロ株式会社が提出した文献のうち、合議体が引用する文献 ・引用文献Ａ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．３３－３５、ｐ．５０－５２ （当該引用文献Ａは、ニプロ株式会社が丙第２号証として、平成３０年１１月２６日付け口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） ・引用文献Ｂ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｌｃｉｕｍ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１（２００７年）ｐ．５６－６２ （当該引用文献Ｂは、ニプロ株式会社が丙第４号証として、平成３０年１１月２６日付け口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） 第７ テバファーマスーティカル株式会社が提出した文献のうち、合議体が引用する文献 ・引用文献１ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年）ライフサイエンス出版株式会社、ｉｉｉ－ｉｘ、ｐ．９－１２、ｐ．２２－８３、ｐ．９３－１０２、ｐ．１１０－１１３、ｐ．１２０－１４１ （当該引用文献１は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第４号証として、平成３０年１２月１１日受付け口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） 第８ 甲号証の記載事項 以下の甲号証には、それぞれ以下の事項が記載されている。 英語の甲号証（甲４、甲７、甲１０、甲１６、甲１７の１、甲１８、甲３６、甲３７、甲３８、甲４０）については、日本語訳文を記載する。 なお文中に挿入されている参照文献番号については、特に必要のない限り省略して記載する。 １ 甲３ 甲３記載事項－ア 「図７．ＰＴＨの標的細胞における作用機序 その作用はｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして発現される。・・・ ［図：0001385459000001.jpg］ 」 （ｐ．２０６図７） ２ 甲４ 甲４記載事項－ア 「酵素調製物 標準のＰｕｒｉｎａ ｃｈｏｗで、通常通りの飼育条件を保った、体重１５０－２００ｇの雄のＳＤラットを、断頭で死亡させた。腎臓を素早く切除し、冷やした０．２５Ｍスクロース中に入れ、外側の腎皮質を、可能な限り髄質を少なくするよう取り除き、切り離した。組織（５００ｍｇ、２つの腎臓の腎皮質を表す）を、４ｍｌの１０％ｖ／ｖジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４に移し、モーター駆動のテフロン乳棒を用いて、ガラスチューブ中でホモジナイズした。２０００×ｇで１０分間ホモジネートを遠心分離することにより微粒子状フラクションを得て、沈殿物を４ｍｌのＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に再懸濁し、再度遠心分離した。微粒子状酵素調製物をＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に懸濁して、約１５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度とし、少量ずつ分注して液体窒素中で保存した。タンパク質濃度はＬｏｗｒｙらの方法により決定した。」 （ｐ．８０２右欄第１～２２行） 甲４記載事項－イ 「ｉｎ ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ ５μｌの容量のペプチド調製物を反応混合物に加え、アデニルシクラーゼ懸濁液を添加することにより、反応を開始した。インキュベーションは、記載してある場合を除き、１０分間行った。活性は、タンパク質ｍｇ当たり、生成した３’５’－ＡＭＰのμμｍｏｌｅとして、表された；生成した３’５’－ＡＭＰの量は、添加した放射活性のある基質の既知の比活性から計算した。 バイオアッセイは、用量反応曲線の線形部分の中で、３つの濃度の標準調製物と、未知の調製物により行った。各濃度で、４回の測定を行った。結果はＧａｄｄｕｍの方法により解析し、全ての比較データは、並行性と線形性の基準を満たす副甲状腺ホルモンを示した。アッセイの傾きは、最小二乗法で計算した。副甲状腺ホルモンのラジオイムノアッセイは、以前報告された方法で行った。」 （ｐ．８０３左欄第２８行～同ページ右欄第１８行） 甲４記載事項－ウ 「アデニルシクラーゼのアッセイ α－標識ＡＴ３２Ｐから３’５’－ｃｙｃｌｉｃ ＡＭ３２Ｐ（３’５’－ＡＭＰ）の形成は、Ｋｒｉｓｈｎａらにより報告されているのと同様のアッセイに、ＫＣｌとＡＴＰの再生系を加えて修正して測定した。反応混合物は以下のものを含む：総容量７０μｌにおいて示される、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４；ＭｇＣｌ２、４．５×１０－３Ｍ；テオフィリン、９×１０－３Ｍ；ウシ血清アルブミン、０．０１３％；ＫＣｌ、３×１０－２Ｍ；ピルビン酸キナーゼ、０．０７ｍｇ／ｍｌ；ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、５．４×１０－３Ｍ；α－３２Ｐ－ＡＴＰ、１．１×１０－３Ｍ（比放射活性 約２５ｃｐｍ／μμｍｏｌｅ）；約４００μｇの酵素懸濁液；そして、ホルモン、ポリペプチド、またはＮａＦ。」 （ｐ．８０２右欄第２３行～ｐ．８０３左欄第１行） 甲４記載事項－エ 「インキュベーションは、Ｄｕｂｎｏｆｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｈａｋｅｒ中３７℃で行い、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４中に、ＡＴＰを４×１０－２Ｍ、３Ｈ－３’５’－ＡＭＰを１．２５×１０－２Ｍ（約３×１０４ｃｐｍ）含有するキャリア溶液１００μｌを加える事により、反応を停止させた。」 （ｐ．８０３左欄第１～７行） 甲４記載事項－オ 「使用したバイオアッセイの標準品は、我々の研究室で調製した、ＴＣＡフラクションの１ロットであり、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、 Ｍｉｌｌ Ｈｉｌｌ、ロンドンのＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌに提供し、ロット番号ＭＲＣ６７／３４２としてパッケージされ、流通している。副甲状腺抽出物ＵＳＰ（リリー）に対するｉｎ ｖｉｖｏのバイオアッセイをいくつか行った後、そのロットを２６５ＵＳＰ Ｕ／ｍｇの活性のあるタンパク質と指定した（１８０ＵＳＰ Ｕ／ｖｉａｌ）。」 （ｐ．８０１右欄第８～１６行） 甲４記載事項－カ 「副甲状腺腺腫から抽出し、ＴＣＡ沈殿の段階まで精製した、ヒト副甲状腺ホルモンによってもアデニルシクラーゼの活性化が起こった。しかし、反応の傾きはウシのホルモンで得られたものの３０％しかなく、効力を特定することは出来なかった。」 （ｐ．８０６右欄第２４～３１行） 甲４記載事項－キ 「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による、ｉｎ Ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」 （ｐ．８０１論文タイトル） ３ 甲７ 甲７記載事項－ア 「ヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対する間欠週１回投与の効果：３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」 （ｐ．２９６論文タイトル） 甲７記載事項－イ 「要約 骨粗鬆症治療における骨形成促進剤として見込まれるヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の効果を試験するため、二重盲検方式で無作為に３群に割り付けた７１施設の２２０人の骨粗鬆症患者で５０単位（Ｌ群）、１００単位（Ｍ群）又は２００単位（Ｈ群）のｈＰＴＨ（１－３４）の週１回皮下注射を開始した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による腰椎骨密度（ＢＭＤ）が４８週間後にＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％増加し、Ｌ群と比べてＭ及びＨ群の応答が有意に高かった（ｐ＜０．０５、マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定値の変動係数は１～２．５％に留まったため、３．６％及び８．１％の増加は有意であると思われた。Ｘ線写真測定法（ｒａｄｉｏｇｒａｍｍｅｔｒｙ）によって測定した中手骨ＢＭＤ及び皮質骨幅は有意に変化しなかった。各群で血清カルシウムが低下し、Ｍ及びＨ群で血清リンが低下した。Ｈ群で１２週目に、Ｍ及びＬ群で２４週目及び４８週目に尿カルシウム／クレアチニンが低下した。４８週目に各群で血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１、２５（ＯＨ）２ビタミンＤが低下した（ｐ＜０．０５）。Ｈ及びＭ群で４週目に血清骨型アルカリホスファターゼが増加し、Ｈ群では４８週目に低下した。各群で尿ヒドロキシプロリン、ピリジノリン及びデオキシピリジノリンが有意に減少した。各群の３０～４０％で背部痛が改善された。試験期間中、重篤な有害作用は認められなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠週１回注射は骨粗鬆症において腰椎ＢＭＤを増加させたことから、骨粗鬆症治療における有用性が示唆される。」 （ｐ．２９６左欄第１行～右欄第７行） 甲７記載事項－ウ 「緒言 閉経後及び退行期骨粗鬆症の治療は主に、エストロゲン、ビスホスホネート類及びカルシトニン類などの骨吸収抑制剤に頼っている。これらの薬剤の使用によって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため、骨折予防は飛躍的に進歩したことから、骨形成の刺激によって、骨吸収抑制剤の即効性の、時に一時的な効果が補完されることが考えられ、骨吸収抑制剤の骨形成促進作用の持続時間が長くなり、退行期骨粗鬆症、特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待される。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、特に間欠投与時に骨形成促進作用を有することが動物及びヒトで示されているが、骨が極めて高用量のＰＴＨに持続的に曝露されることによって、原発性副甲状腺機能亢進症に見られるような線維性骨炎が発生しないか懸念された。１００又は２００単位のヒトＰＴＨアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の単回皮下注射による予備試験では、血清リンの低下、血漿サイクリックＡＭＰの上昇並びにカルシウム及びサイクリックＡＭＰの尿中排泄量の増加など、有意な代謝効果が示された。１００又は２００単位の週１回注射は２６週間後に腰椎ＢＭＤの有意な増加をもたらしたが、週１回５単位は効果がなかった。 したがって、本試験においては、２２０人の骨粗鬆症患者で週１回５０、１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）の効果に関する無作為前向き二重盲検多施設試験を実施した。主要エンドポイントは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって評価した腰椎ＢＭＤであり、補助変数としてＸ線写真測定法による中手骨皮質骨ＢＭＤ及び骨代謝回転の生化学マーカーを用いた。取り組むべき問題は、週１回投与するこれらの用量のｈＰＴＨ（１－３４）（過去に試験されたことのない低用量間欠レジメンに相当する）が骨粗鬆症治療に有効か否かであった。」 （ｐ．２９６右欄第１０行～ｐ．２９７左欄第２５行） 甲７記載事項－エ 「被験者 ７１施設が参加する多施設試験を計画した。この試験は、厚生省の支援下にある委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された４５歳～９５歳の２２０人の被験者で実施した。この方式では、骨粗鬆症を単に非外傷性脊椎骨折が存在する、又は脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのでなく、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症として定義される）を本試験への組入れ基準とした。・・・Ｘ線写真上の骨減少は腰椎の側面Ｘ線像上での骨梁の粗鬆化、すなわち、（１）横走骨梁の欠損に起因する縦走骨梁の著明化、（２）縦走骨梁の粗化及び（３）縦走骨梁の減少が認められた場合とした。Ｘ線写真上の骨減少はＢＭＤの若年成人平均値から２０％又は２．５ＳＤの減少に相当する。・・・Ｘ線写真上の骨減少度がグレード１～３又はＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１、骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし、遠位橈骨骨折はスコア１とした。骨粗鬆症の診断を裏付ける因子に関して、正常な血清カルシウム、リン及びアルカリホスファターゼの値をスコア１とすることにより、骨軟化症、原発性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨ジストロフィーなどの骨減少に係る骨粗鬆症以外の原因を除外し、一方でこれらのうちの１つ以上が異常であった場合にはスコア１を減じた。同様に、被験者が閉経前である場合にはスコア１を減じた。 ２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している被験者、過敏症の既往がある被験者及び自覚症状の自己評価の信頼性が疑わしい被験者は除外した。・・・ 他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果を取り違えないように、試験開始３ヵ月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤は控えられた。こうした薬剤には、エストロゲン類、カルシトニン類、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類が含まれた。」 （ｐ．２９７左欄第２７行～右欄第２９行） 甲７記載事項－オ 「ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製及び投与方法 旭化成工業によって合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度及び生物学的効力について、国際標準ウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎皮質膜によるサイクリックＡＭＰ産生を利用してアッセイしたところ、３３００単位／ｍｇが得られた。各バイアルには５０、１００又は２００単位のテリパラチド酢酸塩が含まれ、これは約１５、３０及び６０μｇのペプチドに相当した。・・・ 週１回１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を２６週間投与したところ腰椎ＢＭＤが上昇した予備試験の結果に基づき、試験期間は４８週間に設定した。この期間は、恒常的に骨折の危険性及び不安を抱える骨粗鬆症集団において、脱落率が過度とならずに、定期的に骨測定並びに血液及び尿試料採取を行う適切に管理された多施設試験を実施できる限界とも考えられた。Ｓｃｈｗｉｅｔｅｒｔ ｅｔ ａｌ．がまた、ヒトにおける５μｇ／ｋｇ ＰＴＨ （１－８４）の投与の安全性に関しても報告している。」 （ｐ．２９７右欄第４３行～ｐ．２９８左欄第２４行） 甲７記載事項－カ 「自覚症状． 骨粗鬆症に起因する痛みを安静時自発痛と運動時痛に分類し、治療０、２、４、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に以下のグレード評価スキームによって評価した。安静時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；かなり痛いが耐えられる痛み、及び４；重度の耐えられない痛みとしてグレード分けした。運動時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；動きを妨げるかなりの痛み、及び４；動くことが不可能な激痛としてグレード分けした。患者は自身の痛みの程度をアナログ尺度で自己評価した。」 （ｐ．２９８左欄第３４～４４行） 甲７記載事項－キ 「骨所見． （ａ）腰椎ＢＭＤの測定． 治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に腰椎（Ｌ２－４）の骨塩量、骨面積及びＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈｏｌｏｇｉｃ）、ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ）又はＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ））によって前後方向投影で測定した。参加施設数が多いため、十分な品質管理を維持することが困難であった。各施設でＢＭＤ測定がルーチン的に行われ、装置に付随する推奨に従い毎日ファントムを測定した結果、変動係数（ＣＶ）が１％～２．５％に維持された。 患者の年齢が高いため、圧迫骨折及び結果として起こる変化に加え、脊椎の退行性変化が脊椎ＢＭＤの前後方向測定において深刻な問題となった。このため、Ｌ２、Ｌ３又はＬ４に骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者は全て、薬物効果の根拠となるデータから除外した。このため、脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定． 治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時にファントムと共に手の前後方向Ｘ線写真で非利き手側第２中手骨のＸ線写真測定法を行った。試験完了後、７１施設で撮影された全てのフィルムのコンピュータデジタル画像処理による測定がトーヨー検査センターで実施された。１人の観察者による同じフィルム上の中手骨ＢＭＤの１０回連続測定（ΣＧＳ／Ｄ）に基づくデジタル画像処理方法の精度により０．５９のＣＶが得られ、３人の観察者による同じ手順から１．４７のＣＶが得られた。同じ被験者から４枚の手のフィルムを撮影し、各々について測定を行ったところ、１．７２のＣＶが得られた。 （ｃ）椎体骨折評価． それぞれＬ３及びＴ８に焦点を絞った腰椎及び胸椎の側面Ｘ線像で、１人の放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁高／後縁高比の２５％以上の低下及び中央高／後縁高の２０％以上の低下を有意な変形と定義した。」 （ｐ．２９８左欄第４５行～右欄第３５行） 甲７記載事項－ク 「有害反応及び有害事象の調査． 試験中の有害事象を記録し、詳細を調査した。有害事象は、その経過、重症度、治療及び結果の総合的判定に基づき、（１）被験薬が原因である、（２）恐らく被験薬が原因である、（３）恐らく被験薬が原因ではない、及び（４）被験薬が原因ではないとしてグレード分けした。有害反応には暫定的に（１）～（３）を含めた。」 （ｐ．２９８右欄下から第５行～ｐ．２９９左欄第３行） 甲７記載事項－ケ 「結果 表１は、本試験への参加が認められた被験者の組入れ基準の詳細を要約する。 当初無作為二重盲検割り付けによって本試験に登録した２２０人の被験者［５０単位群（Ｌ）に７３人、１００単位群（Ｍ）に７５人及び２００単位群（Ｈ）に７２人］のうち、４１人は骨粗鬆症の診断基準を満たさず、また、前治療薬のウォッシュアウトが不十分なため、不適格とした。 ＢＭＤの正確な測定を妨げる腰椎の退行性変化及び圧迫変形を有する患者、及び指定時間外に測定が行われた患者の除外が、更に６４人の患者に上った。したがって腰椎ＢＭＤに対する効果の分析は１１５人の被験者：Ｌ群３９人、Ｍ群３８人及びＨ群３８人（表２）で行った。６１人の被験者は、副作用、中途での心変わりにより試験を拒絶、合併症の増悪等が理由で本試験を完了することができなかったが、最初の３か月以内に脱落しない限り、これらの被験者も分析群に含めた。 被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。３群とも被験者が一様に分布していることを確認した。」 （ｐ．２９９左欄第１０行～ｐ．３００左欄第３行） 甲７記載事項－コ 「 ［図：0001385459000002.jpg］ 」 （ｐ．２９９の表１） 甲７記載事項－サ 「 ［図：0001385459000003.jpg］ 」 （ｐ．２９９の表２） 甲７記載事項－シ 「 ［図：0001385459000004.jpg］ 」 （ｐ．３００の表３） 甲７記載事項－ス 「自覚症状 主に背部痛からなる自覚症状は、Ｌ群で５２人中２１人の被験者（４０％）、Ｍ群で６０人中１８人の被験者（３０％）及びＨ群で４７人中１７人の被験者（３６％）が中等度以上の改善を示した。群間に有意な差はなかった（表４）。」 （ｐ．３００左欄第４～１０行） 甲７記載事項－セ 「 ［図：0001385459000005.jpg］ 」 （ｐ．３００の表４） 甲７記載事項－ソ 「骨測定 本試験の４８週間における腰椎ＢＭＤの変化を図１に示す。腰椎ＢＭＤは、２４及び４８週間後に試験開始時のレベルと比較してＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％と用量依存的に増加した。この増加は２４及び４８週目にＬ群よりもＭ及びＨ群で高く、及び４８週目にＭ群よりもＨ群で大きかった（ｐ＜０．０５）。応答は、６４歳以下及び６５歳以上、体重４９ｋｇ以下及び５０ｋｇ以上、閉経後１０年未満、１０～２０年及び２０年超、椎骨骨折０、１及び２箇所以上の被験者サブ群間で同様であった。第２の中手骨（皮質骨からなる）のＸ線写真測定法による密度に有意な差は認められなかったことから、各群間で皮質骨及びＸ線写真上の骨減少の程度が維持されていることが示唆される。椎体骨折数はＬ群で３、Ｍ群で５及びＨ群で０発生した；各群間の差は有意でなかった。」 （ｐ．３００左欄第１１行～右欄末行） 甲７記載事項－タ 「 ［図：0001385459000006.jpg］ 図１．治療週数に対する腰椎ＢＭＤ（平均値±ＳＤ）のパーセンテージ変化。点線で結んだ白抜きの四角□：５０単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）のデータ、 実線で結んだ塗り潰しの丸●：１００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）のデータ、 破線で結んだ白抜きの丸○：２００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）のデータ ａ マン－ホイットニーのＵ検定によりＬ群の値とｐ ＜０．０５で有意差あり ｂ Ｍ群の値とｐ ＜０．０５で有意差あり。 ＊マン－ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０５で有意なベースライン値からの増加。」 （ｐ．３００の図１） 甲７記載事項－チ 「生化学パラメータ 図２に示されるとおり、血清Ｃａは２週目から低下し始め、４週目以降は基礎値よりも有意に低かった。血清Ｐもまた２週目から低下した。尿中Ｃａは２週目から低下し、試験期間を通じて基礎レベル未満に留まり、及び尿中Ｐもまた低下した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１、２５（ＯＨ）２ビタミンＤレベルは、図３に示されるとおり、各群で４８週目にベースライン値からやや低下した。図４に示されるとおり、骨型アルカリホスファターゼは４週目にベースラインレベルよりも高く、Ｈ群においてのみ２４及び４８週目に低かった。尿ピリジノリン、デオキシピリジノリン及びヒドロキシプロリン排泄量は、図５に示されるとおり、Ｌ及びＨ群で２４及び４８週目にベースライン値から減少した。 表５に示されるとおり、各群で本試験の経過中に何らかの異常検査所見が現れたが、いずれも顕著でなく、又は持続性でなく、被験薬が原因因子であることを示すものではなかった。表６は、治療中に起こった有害反応を要約する。２９症例で被験者が症状に起因して試験から脱落した。ｈＰＴＨ（１－３４）の用量の増加と合致して有害反応の総数が増加したものの、重篤な有害事象は認められなかった。」 （ｐ．３０１左欄第１行～右欄第４行） 甲７記載事項－ツ 「 ［図：0001385459000007.jpg］ 」 （ｐ．３０３の表５） 甲７記載事項－テ 「表６ 被験者における治療期間中の有害反応 ［図：0001385459000008.jpg］ ａ 臨床検査異常を含む ｂ 有害反応による脱落症例数」 （ｐ．３０５の表６） 甲７記載事項－ト 「考察 原発性副甲状腺機能亢進症における過剰量のＰＴＨの持続的な分泌は、骨、特に皮質骨の顕著な欠損によって特徴付けられるが、組織形態測定では皮質骨が比較的良好に保存されていることが示される。ＰＴＨはまた、骨芽細胞活性及び骨形成も刺激し、骨に形成促進作用を及ぼし得る。 動物試験ではＰＴＨの骨形成促進作用が高頻度で確認されており、骨の物理的特性の改善が報告されている。１つのＮ末端アミノ酸を取り除くと効果がほぼ消失したため、かかる骨形成促進作用はＰＴＨの失われていないＮ末端部分に依存するものと思われる。 海綿骨の増加が一貫して報告された一方、皮質骨は反応が低かった。間欠投与はＰＴＨの骨形成促進作用を生じさせるのに一層有効であるように思われた。これまで骨粗鬆症の治療には主にエストロゲン、カルシトニン及びビスホスホネートなどの骨吸収抑制剤が利用されており、骨吸収を刺激する骨形成促進剤は、特に低代謝回転型の骨粗鬆症において有用となり得る。フッ化物は、ＢＭＤの驚くべき増加を誘導するその作用にも関わらず、問題がないわけではない：フッ化物は骨折発生率を低下させることはできず、かつ骨疼痛などの副作用を生じる。ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の良好な候補である。ヒトにおいては、ＰＴＨもまた、高用量で用いる場合にＢＭＤを増加させるが、ヒトにおいて好ましい効果を生じる間欠投与方法は依然として未解決の問題である。Ｒｅｅｖｅらは、１２人の骨粗鬆症患者で間欠用量のｈＰＴＨ（１－３４）（７日間投与及び２１日間休薬を１６サイクル繰り返す）を用いて多施設試験を行い、様々な実施施設で全身Ｃａの僅かな増加が観察されたが、ＢＭＤの増加は有意でなかったと報告している。１日１回投与（これは持続注入と比べてなおも間欠的であり得る）は、より好ましい結果をもたらした。Ｒｅｅｖｅらは２１人の患者に６～２４ヵ月にわたって約２５０単位のｈＰＴＨ（１－３４）を１日１回投与して、重篤な有害作用のない、血清アルカリホスファターゼの１５％上昇を伴う顕著な骨の付着成長を実証した。Ｌｉｎｄｓａｙらは３年間の無作為化対照試験を実施し、ホルモン補充療法を受けている１７人の閉経後女性に１日１回の皮下注射によって２５μｇ ｈＰＴＨ（１－３４）を投与し、その結果を対照群であるホルモン補充療法単独を行った１７人の閉経後女性と比較した。ＰＴＨの投与を受けた群では椎骨ＢＭＤが１３．０％増加したが、対照群では有意な増加は示されなかった。他の試験では、ＰＴＨはエストロゲンとの併用が有効であった。 また、ビタミンＤ誘導体との併用によってＰＴＨの効果を増強することも試みられた。４００～５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１、２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と併せて投与したとき、骨梁の増加が認められた。カルシトニンとの併用もまた用いられた。Ｈｅｓｃｈらは７２０～７５０単位のｈＰＴＨ（１－３７）を８週間にわたって毎日、２～４日目、６～８日目及び８～１０日目の間に１日１回の鼻腔内カルシトニン投与を４サイクル繰り返した。Ｈｏｄｓｍａｎらもまた、１ヵ月間にわたる１日１回の８００単位のＰＴＨ投与の後に２ヵ月間休止する反復サイクルによる治療の結果として、２年で腰椎ＢＭＤの８～１０％の増加を達成した。 単位量当たりのｈＰＴＨ（１－３４）の生物学的活性は試験間で異なるように見える。例えば、Ｌｉｎｄｓａｙらの試験では、４００単位（２５μｇ）のｈＰＴＨ（１－３４）が用いられた。用いられた製剤が異なるため、ｈＰＴＨ（１－３４）の用量に関して本試験の結果を他と比較することは難しいが、本試験における間欠週１回投与は明らかに、多くの先行試験と比べてｈＰＴＨ（１－３４）の総用量を抑えることができる。中手骨骨密度（ほとんどが皮質骨からなる）を減少させることなく腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を４８週間という比較的短期間で有意に用量依存的に増加させたことにより、ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。」 （ｐ．３０１右欄第５行～ｐ．３０３右欄第２３行） 甲７記載事項－ナ 「 ［図：0001385459000009.jpg］ 図２ 治療週に対する血清中のＣａ（左）とＰ（右）の値（平均値±ＳＤ）。 □：５０単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）の値、 ●：１００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）の値、 ○：２００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）の値。 ＊マン・ホイットニーのＵ検定による危険率ｐ＜０．０５で基準値に対して有意差あり。」 （ｐ．３０１の図２） ４ 甲８ 甲８記載事項－ア 「 ［図：0001385459000010.jpg］ 」 （ｐ．２８９表３） ５ 甲９ 甲９記載事項－ア 「 ［図：0001385459000011.jpg］ 」 （ｐ．７８表３） ６ 甲１０ 甲１０記載事項－ア 「緒言 骨粗鬆症は低骨量、減少した骨強度、そして骨の脆弱性の慢性疾患である。 米国だけでおよそ一千万人が罹患している。骨粗鬆症と、腎障害は両方とも、罹患率が加齢とともに増加する。大規模の疫学調査においては、骨粗鬆症の女性の８５％が軽度から中程度の腎障害を有する。したがって、腎障害のある患者における骨粗鬆症治療薬の安全性と有効性に関する情報が必要とされている。 テリパラチドは閉経後骨粗鬆症女性において、腰椎と大腿骨頸部の骨密度（ＢＭＤ）を増加させ、椎体および非椎体骨折のリスクを低下させる。骨粗鬆症女性において腎障害が通常の共存症であることを前提として、今回の解析は、加齢による軽度［糸球体濾過率（ＧＦＲ）５０－７９ｍｌ／ｍｉｎ］または中程度（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／ｍｉｎ）の腎障害のある女性における、テリパラチドに対する有害事象の発生、ＢＭＤと骨折低下反応を調査した。」 （ｐ．６０左欄第１～２０行） 甲１０記載事項－イ 「糸球体濾過率 ＧＦＲはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて推定した： ［図：0001385459000012.jpg］ 腎機能は、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）、軽度障害（ＧＦＲ５０－７９ｍｌ／分）、中程度障害（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／分）、または重度障害（ＧＦＲ＜３０ｍｌ／分）と分類した。」 （ｐ．６１左欄下から第７行～末行） 甲１０記載事項－ウ 「骨粗鬆症と軽度または中程度の腎障害を有する閉経後女性におけるテリパラチド」 （ｐ．５９論文タイトル） 甲１０記載事項－エ 「要旨 序論 骨粗鬆症と腎障害の両方は加齢に伴い罹患率が増加する。 方法 骨折予防試験（Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ）のデータを用いて、骨粗鬆症と腎障害を有する閉経後女性におけるテリパラチド［ｒｈＰＴＨ（１－３４）］の安全性と有効性を調査した。患者は血清クレアチニン濃度が２．０ｍｇ／ｄｌ以下で、血清中副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）濃度が正常である必要があり、プラセボまたはテリパラチド２０または４０ｍｃｇ／日の皮下投与を受ける群に無作為に割り付けられた。糸球体濾過率（ＧＦＲ）はＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて推定した。患者はベースライン評価により、骨密度（ＢＭＤ）とＩ型プロコラーゲンのアミノ末端伸長ペプチド（ＰＩＮＰ）の解析においては、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）、軽度障害（ＧＦＲ５０－７９ｍｌ／分）、または中程度障害（ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／分）の腎機能の定義を用い、骨折の解析においては、正常（ＧＦＲ≧８０ｍｌ／分）または障害あり（ＧＦＲ＜８０ｍｌ／分）の腎機能の定義を用いた。 結果と考察 腎機能が正常な患者と比較して、腎障害を有する患者は、高齢で、より身長が低く、体重が軽く、閉経後の期間が長く、また、ベースラインの腰椎及び大腿骨頚部のＢＭＤがより低かった。プラセボと比較して、テリパラチドは、ＰＩＮＰと腰椎及び大腿骨頚部のＢＭＤを各腎機能サブグループにおいて有意に増加させ、腎機能不全によりこれらの増加が変わるというエビデンスは示されなかった（各サブグループによる治療の交互作用ｐ＞０．０５）。同様に、正常または障害の腎機能を有する患者間で、テリパラチドの介入があった椎体及び非椎体骨折のリスク低下は同等であり、有意な差はなかった。治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は、正常、軽度障害、中程度障害の腎機能サブグループの治療の割り当てを通して一貫していた。テリパラチドによる平均ＧＦＲにおける変化は、ベースラインの腎機能によって影響を受けなかった（正常、軽度障害、中程度障害の腎機能サブグループにおいて、腎機能による治療の交互作用ｐ＞０．０５）。プラセボに対して、テリパラチド２０または４０ｍｃｇを投与されたすべての腎機能カテゴリーの患者は、投与後４－６時間の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌ（正常値の上限）を超える発生率は増加した；しかし、テリパラチド２０ｍｃｇ／日はいずれの腎機能カテゴリーにおいても、投与後４－６時間の血清カルシウムが１１ｍｇ／ｄｌを超える発生率を有意に増加させることはなかった。 テリパラチド治療は、尿酸値上昇の発生率の増加と関連があり、中程度腎障害患者、テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者において最も発生率が高かった。しかしながら、有害事象のデータからは、テリパラチドを投与された、正常、軽度、中程度の腎障害の患者において、痛風又は関節痛、あるいは腎石症イベントの発生率の増加を示唆されなかった。」 （ｐ．５９左欄第１行～右欄下から第３行） 甲１０記載事項－オ 「方法 試験参加者 骨折予防試験（Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ）の方法と結果は既に発表されている。概略、この二重盲検試験では、４２歳から８２歳の年齢で、１６３７名の歩行可能な閉経後女性が、連日のカルシウム（１０００ｍｇ）とビタミンＤ（４００－１２００ＩＵ）の補充とともに、プラセボ（ｎ＝５４４）、テリパラチド２０ｍｃｇ／日（ｎ＝５４１）、または、テリパラチド４０ｍｃｇ／日（ｎ＝５５２）を連日皮下注射で自己投与を受けるよう無作為に割り付けられた。試験への組み入れは、ベースラインにおいて、血清クレアチンが２ｍｇ／ｄｌ以下であり、他の検査値が正常か異常でも臨床的に有意ではないことが必要であり、特定の要件としては、血清カルシウム、血清内因性副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、及び尿中カルシウムが正常範囲内であること、そして、血清２５－ヒドロキシビタミンＤが正常下限値から正常上限値の３倍までの間にあることが必要であった。現在または最近（無作為割付前一年以内）、骨代謝に影響を及ぼす疾患、例えば、副甲状腺機能亢進症や甲状腺機能亢進症のようなものの既往がある患者は除外された。副甲状腺ホルモン亢進症であることの診断は研究者の裁量でなされ、一方、甲状腺機能が正常であることは甲状腺刺激ホルモンの通常のスクリーニングによって、あるいは、研究者の意見における臨床検査値と試験内科医によって甲状腺機能が正常であることが十分確認されていることを組み合わせて、診断された。テリパラチドへの曝露期間の中央値は１９ヶ月であり、観察期間の中央値は２１ヶ月間であった。」 （ｐ．６０左欄第２１行～同欄末行） 甲１０記載事項－カ 「血清中のクレアチニン、投与後４－６時間後のカルシウム、及び、尿酸 血清サンプルは、ベースラインと、１ヶ月目（ｎ＝１、４９２）、３ヶ月目（ｎ＝１、４９８）、６ヶ月目（ｎ＝１、５０１）、１２ヶ月目（ｎ＝１、３９７）、１８ヶ月目（ｎ＝１、１６１）において、投与後およそ４－６時間後に採集した。スクリーニング時点で２．０ｍｇ／ｄｌを超える血清クレアチニン濃度は除外基準とした。被験薬の最終投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌ（２．６５ｍｍｌｏ／ｌ、正常値の上限）を超える場合、同様に、いずれかの訪問時において、１１．０ｍｇ／ｄｌ（２．７５ｍｍｏｌ／ｌ）を超える場合は、報告された。血清尿酸濃度が、いずれかの訪問時において、８．３ｍｇ／ｄｌ（０．５０ｍｍｏｌ／ｌ、正常値の上限）を超える場合、同様に、９．０ｍｇ／ｄｌ（０．５４ｍｍｏｌ／ｌ）を超える場合は、いずれの訪問時においても報告された。」 （ｐ．６１左欄第２７～３８行） 甲１０記載事項－キ 「有害事象の発生 正常、軽度または中程度の腎機能障害患者における、治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は表３に示されている。治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生は、正常、軽度障害、中程度障害のベースラインの腎機能障害カテゴリーにおける治療群を通して一貫していた。テリパラチドによる平均ＧＦＲにおける変化は、ベースラインの腎機能によって影響を受けなかった（正常、軽度障害、中程度障害の腎機能サブグループにおいて、腎機能による治療の交互作用ｐ＞０．０５；表４）。 被験薬による治療の間、高カルシウム血症（投与後４－６時間）又は高尿酸血症が少なくとも１回発生した率へ及ぼす腎機能障害の影響は、表５に示されている。正常範囲（血清中のカルシウムと尿酸、それぞれ１０．６と８．３ｍｇ／ｄｌ）を超える上昇と、少し高いレベルより大きい上昇（血清中のカルシウムと尿酸、それぞれ１１．０と９ｍｇ／ｄｌ）のデータが示されている。テリパラチド２０ｍｃｇ／日を投与された患者では、すべての腎機能サブグループにおいて、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超えるが１１ｍｇ／ｄｌは超えない状態の発生が、プラセボに対して有意に増加した。テリパラチド投与患者では、正常腎機能患者に対して、中程度の腎障害患者において、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超えるが１１ｍｇ／ｄｌは超えない状態の発生率が、有意に大きかった。投与後４－６時間後の血清カルシウムが１１ｍｇ／ｄｌを超える状態の発生率が有意でなかったのは、中程度の腎障害患者の数が少なかったせいかもしれない。テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者では、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超える上昇と、同様に１１ｍｇ／ｄｌを超える上昇が比較的より頻発しており、この高カルシウム血症の発生の増加は正常、軽度、および中程度の腎障害患者において、同等であった。 ・・・ 臨床的に有意な高カルシウム血症と高尿酸血症を評価するため、痛風又は関節痛、あるいは腎石症の発生率を、各ベースラインの腎機能カテゴリー内の治療群間で比較した。痛風又は関節痛、あるいは腎石症の発生率において有意な腎機能群間の差はなかった（表６）。」 （ｐ．６４右欄第６行～ｐ．６５右欄第１６行） 甲１０記載事項－ク 「表３ 治療により発現した腎臓関連の有害事象の発生率と相対リスクに及ぼす腎機能障害の影響 ［図：0001385459000013.jpg］ 」 （ｐ．６５表３） Ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｕｂｇｒｏｕｐ：腎機能サブグループ Ｐｌａｃｅｂｏ：プラセボ ＴＰＴＤ２０：テリパラチド２０μｇ／日 ＴＰＴＤ４０：テリパラチド４０μｇ／日 Ｎｏｒｍａｌ：腎機能正常者 ＡＥ：有害事象 Ｒｅｎａｌ－ｒｅｌａｔｅｄ ＡＥ：腎臓関連の有害事象 Ｍｉｌｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：腎機能軽度障害 Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：腎機能中程度障害 Ｄｅｆｉｎｅｄ ａｓ ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｈａｖｉｎｇ ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ＡＥｓ：１以上の有害事象が発生した女性数 ＲＲ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｂｏ：相対リスクはプラセボとの対比 甲１０記載事項－ケ 「 ［図：0001385459000014.jpg］ 」 （ｐ．６６表５の上部表） 甲１０記載事項－コ 「 ［図：0001385459000015.jpg］ 」 （ｐ．６６表６） 甲１０記載事項－サ 「結論として、軽度または中程度の腎障害があり内因性ＰＴＨ濃度が正常である、テリパラチド投与患者において、有害事象の増加は観察されず、ＢＭＤと骨折減少の反応は顕著で同等のものであることが観察された。ベースラインの腎機能に関わらず、テリパラチド投与患者は、正常範囲の１０．６ｍｇ／ｄｌを超える投与後４－６時間後の血清カルシウムの発生率が増加したが、上昇した投与後４－６時間後の血清カルシウム測定値は、テリパラチド２０ｍｃｇ／日投与群において１１ｍｇ／ｄｌ未満であることが一般的であった。テリパラチド治療は、尿酸値上昇の発生率の増加と関連があり、中程度腎障害患者、テリパラチド４０ｍｃｇ／日を投与された患者において最も発生率が高かった。いずれの腎機能において、また被験薬群においても、痛風、関節痛、または腎石症のリスクを上昇するエビデンスはなかった。重度腎障害患者、急性または慢性の透析を受けている患者、腎移植を受けている患者、腎不全で内因性ＰＴＨが上昇している患者におけるテリパラチドの安全性と有効性に関するデータは、示されていない。」（ｐ．６７右欄下から第１５行目～ｐ．６８左欄第６行） ７ 甲１２ 甲１２記載事項－ア 「血清クレアチニン［Ｃｒ］ ［保］ ｓｅｒｕｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ 基準値 男性：０．６５～１．０９ｍｇ／ｄＬ 女性：０．４６～０．８２ｍｇ／ｄＬ ●０．６５（女性０．４６）ｍｇ／ｄＬ以下（基準下限以下） ［高頻度］妊娠、糖尿病の初期、長期臥床 ●１．０９（女性０．８２）から２ｍｇ／ｄＬ（軽度上昇） ［高頻度・可能性］心不全、糸球体腎炎、間質性腎炎 ●２ｍｇ／ｄＬ以上（中等度・高度上昇） ［高頻度］腎不全」 （ｐ．１１７３左欄下から第１１行～最下行） 甲１２記載事項－イ 「クレアチニンクリアランス［Ｃｃｒ］ ［保］ ＜＜内因性クレアチニンクリアランス＞＞ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅ 基準値９１～１３０ｍＬ／分 ■Ｃｃｒの低値 ●腎機能軽度低下 ７１～９０ｍＬ／分 ●腎機能中等度低下 ５１～７０ｍＬ／分 ●腎機能高度低下 ３１～５０ｍＬ／分 ●腎不全 １１～３０ｍＬ／分 ●尿毒症期 １０ｍＬ／分以下～透析前 （日本腎臓学会編：腎疾患の生活指導・食事療法ガイドラインより） ［高頻度・可能性］（１）糸球体病変．（２）間質尿細管疾患．（３）腎血管性病変．」 （ｐ．１１７３右欄下から第７行～ｐ．１１７４左欄第７行） 甲１２記載事項－ウ 「血中尿素窒素［ＢＵＮ］ ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ 基準値 ９～２１ｍｇ／ｄＬ ●９ｍｇ／ｄＬ以下（基準下限以下） ［高頻度・可能性］肝不全、低蛋白食、妊娠 ●２１～３０ｍｇ／ｄＬ（軽度上昇） ［高頻度・可能性］高蛋白食、絶食、腎機能障害 ●３０～６０ｍｇ／ｄＬ（中等度上昇） ［高頻度・可能性］腎機能障害、消化管出血、脱水 ●６０ｍｇ／ｄＬ以上（高度上昇） ［高頻度］腎不全 ［可能性］心不全、高度血管内脱水」 （ｐ．１１７４右欄第１～１１行） ８ 甲１４ 甲１４記載事項－ア 「薬物の薬理効果および有害反応の発現強度は、体内の薬物量によって決定される。実際には、薬物は循環血液により組織中の作用部位に運ばれて作用および毒性を発現するが、一般的に血液中の薬物濃度は組織中の濃度と平衡関係にあるため、血中濃度が薬物治療の客観的な指標として用いられている。しかし、生体に投与された薬物は消化管などの投与部位から吸収された後、組織中へ分布され、また、肝臓での代謝、腎臓からの排泄により消失することから血中の薬物濃度は経時的に変化する。この体内薬物量、すなわち血中濃度の時間的推移（体内動態）を速度論的（薬物速度論的）に解析する学問分野が薬物動態学である。一方、体内に入った薬物が生体にどのような影響（薬理効果、有害作用）を及ぼすかを解析する学問を薬力学という。しかし、薬理効果や有害作用の強度は、生体内、すなわち作用部位での薬物量（濃度）によって変動することから、薬物の体内動態はその薬物の薬理効果を決定付ける最も重要な因子である。」 （ｐ．４７左欄下から第７行～右欄第１０行） 甲１４記載事項－イ 「半減期は血中濃度がいかなる濃度であっても、その濃度が１／２に低下するまでに必要な時間であるとともに、生体から薬物が消失するまでに必要なおよその時間を推察するためにも有益なパラメータであり、生体内の薬物量（濃度）は半減期の３倍の時間で１２．５％に、５倍の時間で３．１％に減少する。」 （ｐ．５０右欄第１２～１７行） 甲１４記載事項－ウ 「薬物療法を行う上で、薬物を単回で投与することはまれであり、通常、薬物は繰り返して投与される。一定量の薬物を一定時間ごとに繰り返して投与する場合、前回までに投与した薬物が体内に存在することが問題となり、薬物が体内に残存している間に次の薬物投与を行う場合には、投与回数が増えることにより体内に蓄積する薬物量が増加する。」 （ｐ．５１右欄第６～１２行） ９ 甲１５の１ 甲１５の１記載事項－ア 「本薬のラットにおける消失半減期が１１～２４分（１０～１０００μｇ／ｋｇ単回皮下投与時）と短く、吸収された本薬は急速にアミノ酸に分解された後にタンパク質生合成に利用されると考えられることから、本薬の正確な分布状態、代謝物、物質収支に関する有益な情報は得られないと考え、検討は行わなかった（「バイオテクノロジー応用医薬品の非臨床における安全性評価」（平成１２年２月２２日付 医薬審第３２６号））」 （ｐ．２５第５～９行） 甲１５の１記載事項－イ 「「３）特別な患者集団における薬物動態及び薬力学 （１）腎機能障害を有する被験者における薬物動態及び薬力学の検討（・・・ＧＨＡＷ試験・・・） 外国人男女を対象に、本剤投与による血清中カルシウム濃度及び尿中カルシウム濃度の変化に対する慢性腎障害の影響を検討することを主目的として、無作為化単盲検クロスオーバー試験が実施された。 用法・用量は、・・・本剤４０μｇを単回皮下投与及びプラセボ又はフロセミド（ＣＣＲ≧９０ｍＬ／ｍｉｎ：２０ｍｇ、５５～７５ｍＬ／ｍｉｎ：４０ｍｇ、３１～５４ｍＬ／ｍｉｎ：６０ｍｇ、１０～３０ｍＬ／ｍｉｎ：１００ｍｇ）を単回静脈内投与とされた。 治験薬が投与された２６例（健康被験者９例、軽度～中等度腎機能障害を有する被験者１２例、重度腎機能障害を有する被験者５例）全例が薬物動態、薬力学及び安全性解析対象とされた。 薬物動態について、本剤＋プラセボ投与では、本剤のＣｍａｘ（平均値（変動係数）；健康被験者、軽度～中等度腎機能障害を有する被験者、重度腎機能障害を有する被験者の順、以下同様）は２４１．８（３８．０％）、２１９．９（４０．５％）及び２４９．２（２５．１％）ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔは３５８．７（５０．５％）、３１６．７（４９．２％）及び７１９．９（８７．８％）ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、ｔ１／２は６０．７（３７．１％）、６１．６（５８．０％）及び８７．４（４９．０％）分、本剤＋フロセミド投与では、本剤のＣｍａｘは２０３．８（３７．０％）、２３７．６（５９．５％）及び２０６．２（３３．０％）ｐｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔは２８４．７（３５．８％）、３３７．２（６７．４％）及び３９１．６（４６．３％）ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、ｔ１／２ は７５．７（４１．５％）、７９．４（９１．４％）及び１５５．０（５４．４％）分であった。 薬力学について、腎機能障害を有する被験者では健康被験者と比較して、血清中カルシウムイオン濃度、尿中カルシウム排泄速度及び血清中１、２５－（ＯＨ）２ ビタミンＤ 濃度は低下し、血清中総カルシウム濃度は同程度であった。本剤＋フロセミド投与では本剤＋プラセボ投与と比較して、血清中総カルシウム濃度及び尿中カルシウム排泄速度は上昇し、血清中カルシウムイオン濃度は同程度であった。 安全性について、有害事象は健康被験者６例、軽度～中等度腎機能障害を有する被験者３例、重度腎機能障害を有する被験者１例に認められた。死亡、その他の重篤な有害事象及び試験中止に至った有害事象は認められなかった。」 （ｐ．４２第４～２９行） 甲１５の１記載事項－ウ 「（２）腎機能障害患者への投与について 機構は、腎機能障害を有する日本人患者に本剤２０μｇを投与したときの曝露量及び安全性について説明を求めた。申請者は、以下のように回答した。ＧＨＡＷ試験において、軽度又は中等度の腎機能障害を有する外国人被験者の曝露量は、腎機能が正常な外国人被験者と同程度であったことから、軽度又は中等度の腎障害を有する日本人患者においても、腎機能が正常な日本人患者と曝露量及び安全性に大きな違いはないと考える。一方、重度の腎機能障害を有する外国人被験者のＡＵＣ０－ｔは、腎機能が正常な外国人被験者の約１．７３ 倍であったこと、腎機能が正常な日本人及び外国人被験者の本剤２０μｇ投与時のＡＵＣ０－ｔの幾何平均比（日本人/外国人）が約１．６９であったこと（ＧＨＣＯ試験）から、重度の腎障害を有する日本人患者に本剤２０μｇを投与したときのＡＵＣ０－ｔは、腎機能が正常な日本人患者に約３５μｇ投与時又は腎機能が正常な外国人患者に約５８μｇ投与時のＡＵＣ０－ｔに相当すると考えられる。ＧＨＣＳ試験において、日本人患者に本剤１０～４０μｇを６か月まで反復投与したとき、試験を中止した患者の割合及び因果関係を否定できない有害事象の発現頻度は４０μｇ群において高かったものの、忍容性は概ね良好であり、有害事象の重症度も概ね軽度又は中等度であった。ＧＨＣＯ試験において、本剤４０μｇ及び６０μｇ投与時には低用量投与時に比べて有害事象の発現件数が多かったものの、重症度はすべて軽度及び中等度であったこと、また、本剤投与後の血清カルシウム濃度の上昇は最大でもプラセボ投与時より５％の上昇であり、臨床的に問題とならないと考えられた。以上より、重度の腎機能障害を有する日本人患者に本剤２０μｇを投与したときの本薬血清中濃度は、安全性及び忍容性が確認された本薬血清中濃度の範囲内であると考えられるが、ＧＨＡＷ試験において腎機能障害により本薬の消失に遅延が認められているため、添付文書において、腎機能障害を有する患者には慎重に投与する必要がある旨を記載することとしている。 機構は、腎は本薬の消失に関与する主な臓器であり、本薬の消失の遅延により本剤投与後の血清カルシウムの上昇が持続し、腎機能がさらに低下する可能性も完全には否定できないこと等、薬物動態及び薬力学的観点から、腎機能障害を有する患者には慎重に投与する必要があると考える（「４．臨床に関する資料（ｉｉｉ）有効性及び安全性試験成績の概要＜審査の概略＞（７）特別な患者集団について １）腎機能障害患者」の項を参照）。」 （ｐ．４６第３～２８行） 甲１５の１記載事項－エ 「ｉｖ）肝機能、腎機能、心機能の影響 ・・・ＰＴＨ（１－３４）の分解には、肝細胞や他の組織中のタンパク分解酵素のほか、クッパー細胞やその他のマクロファージ等いくつもの因子が関わっていると思われる・・・。また、ＰＴＨ（１－３４）は腎、肝、肺等で分解されることが報告されている・・・。したがって、本剤は生体内の様々な組織において様々な因子により分解されると考えられることから、肝機能障害により本剤の薬物動態に大きな影響は生じないと考え、肝機能障害の有無が本剤の薬物動態に及ぼす影響については検討しなかった。・・・ 腎機能が正常な被験者と軽度及び中等度の腎機能障害を有する被験者におけるＣｍａｘ及びＡＵＣは同程度であった。一方、重度の腎機能障害を有する被験者においては、腎機能が正常な被験者と比較しＡＵＣが７３％増加した。」 （ｐ．７４第５～１７行） 甲１５の１記載事項－オ 「（１）臨床薬物動態及び臨床薬力学試験 １）健康成人における薬物動態及び薬力学 （１）第Ｉ相単回投与試験（・・・ＧＨＣＯ試験・・・） 健康高齢日本人女性及び外国人女性を対象に、本剤単回皮下投与時の日本人女性における安全性及び忍容性を検討することを主目的として、無作為化プラセボ対照単盲検用量漸増試験が実施された。 用法・用量は、各被験者に１週間の間隔でプラセボ、本剤１０μｇ（日本人のみ）、２０μｇ及び６０μｇを単回並びに４０μｇを２回皮下投与とされた。また、初回投与２週間前から最終投与終了までカルシウム（１０００ｍｇ／日）及びビタミンＤ（４００ＩＵ／日）が１日２回経口投与された。 治験薬が投与された３３例全例（日本人１８例、外国人１５例）が薬物動態及び安全性解析対象とされた。 本剤皮下投与時の薬物動態パラメータは、表３のとおりであった。日本人及び外国人のいずれにおいてもＣｍａｘは用量に比例して上昇し、ＡＵＣ０－ｔは用量比以上に上昇した。２０μｇ皮下投与時のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔの幾何平均比（日本人／外国人）とその９０％信頼区間は、１．３７［１．１０、１．７１］及び１．６９［１．２８、２．２２］であり、体重補正すると１．０４［０．８５、１．２７］及び１．２８［０．９９、１．６５］であった。 ［図：0001385459000016.jpg］ 安全性について、本剤との因果関係が否定できない有害事象は、日本人で本剤皮下投与時（１０、２０、４０（１回目）、４０（２回目）、６０μｇの順）に３例３件、３例３件、１０例１０件、７例９件及び１３例１３件、外国人で本剤皮下投与時（２０、４０（１ 回目）、４０（２回目）、６０μｇの順）に８例９件、１８例２０件、１１例１１件及び２０例２１件認められ、用量の増加に伴い発現頻度が上昇傾向を示した。最も高頻度に発現した事象は頭痛であった。起立性低血圧が日本人２例に４件、外国人２例に２件発現した。日本人及び外国人のいずれにおいても、本剤皮下投与後ではプラセボ投与後と比較して仰臥位及び立位脈拍数並びに血清中総カルシウム濃度が上昇し、血清中リン濃度が低下した。死亡、その他の重篤な有害事象及び有害事象による中止例は認められなかった。」 （ｐ．３７下から第６行～ｐ．３８下から第９行） 甲１５の１記載事項－カ 「副甲状腺ホルモン（以下、「ＰＴＨ」）は、骨及び腎臓におけるカルシウム及びリン酸代謝の主な調節因子であり、１日１回投与により骨形成促進作用を発揮することが知られている。フォルテオ注カート６００μｇ及びフォルテオ注キット６００μｇ（以下、「本剤」）の有効成分であるテリパラチド（遺伝子組換え）は、ヒトＰＴＨ（以下、「ｈＰＴＨ」）の１～３４番目のアミノ酸に相当する遺伝子組換えペプチド（以下、「ｒｈＰＴＨ（１－３４）」又は「本薬」）でありイーライリリー・アンド・カンパニーにより開発された薬剤である。」 （ｐ．３下から第９行～下から第４行） １０ 甲１６ 甲１６記載事項－ア 「腎不全―１１人の軽度または中等度の腎不全患者［クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）３０～７２ｍＬ／ｍｉｎ］にテリパラチドを単回投与した場合の薬物動態の差は認められなかった。５名の重度の腎不全患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）において、テリパラチドのＡＵＣおよびＴ１／２はそれぞれ７３％および７７％増加した。テリパラチドの最大血清濃度は増加しなかった。透析中の慢性腎不全患者では試験が行われていない（使用上の注意参照）。」 （ｐ．２下から第３行～ｐ．３第３行） 甲１６記載事項－イ 「作用機序 ８４個のアミノ酸からなる内因性の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、骨と腎臓におけるカルシウムおよびリン酸代謝の主要な調節因子である。ＰＴＨの生理学的作用は骨代謝の調節、カルシウムおよびリン酸の腎尿細管再吸収、および腸のカルシウム吸収を含む。ＰＴＨおよびテリパラチドの生物学的作用は特異的な高親和性細胞表面受容体への結合を通して媒介される。テリパラチドおよびＰＴＨのＮ末端から３４個のアミノ酸はこれらの受容体に同じ親和性で結合し、骨および腎臓に対して同じ生理学的作用を有する。テリパラチドは骨や他の組織に蓄積するとは考えられていない。」 （ｐ．２第２～９行） 甲１６記載事項－ウ 「血清カルシウム濃度 テリパラチド２０μｇを１日１回投与すると、血清カルシウム濃度は投与後、約２時間で上がり始めて、４～６時間で一時的な最大濃度（中央値は０．４ｍｇ／ｄＬ）に達する。血清カルシウム濃度は投与後、約６時間で減少し始め、投与後１６～２４時間までにベースラインに戻る。」 （ｐ．３第２５～３０行） １１ 甲１７の１ 甲１７の１記載事項－ア 「腎臓 健康な被験者と軽度から重度の腎不全患者を対象とした多施設、一重盲検、無作為化、クロスオーバー第１相試験であるＬＣ－ＧＨＡＷ試験では慢性腎機能障害がテリパラチドに及ぼす影響が評価された。試験デザインとして2つの治療群に分けた：治療群Ａ：テリパラチドを４０μｇ皮下投与＋プラセボ、合計２５人（男性１４人、女性１１人）と治療群Ｂ：テリパラチドを４０μｇ皮下投与＋フロセミド２０－１００ｍｇ静脈内投与、合計２６人（男性１５人、女性１１人）。Ａ群Ｂ群それぞれの治療群の下に３つの異なるグループがある：グループ１：慢性腎不全患者（ＣＲＩ）群（ＣｒＣｌ≧９０ｍＬ／ｍｉｎ）の性別と年齢に大体一致する健康な被験者：試験グループ２：症状が安定した軽度から中程度のＣＲＩ患者（３１－７５ｍＬ／ｍｉｎのＣｒＣｌ）：試験グループ３：症状が安定した重度のＣＲＩ患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）。 軽度から中程度腎不全患者（３１－７５ｍＬ／ｍｉｎのＣｒＣｌ、Ｎ＝１０）と健康な被験者（Ｎ＝８）には、どの薬物動態パラメーターにおいても有意な差はなかった。重度の腎不全患者と健康な被験者のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、Ｔ１／２に統計学的に有意な違いはなかったが、Ｔ１／２、ＡＵＣ０－ｔはそれぞれ７７％と７３％増加した。・・・ ＡＵＣ０－ｔとクレアチニンクリアランスに相関関係がある。次の図に記載したようにクレアチニンクリアランスが減少すると、ＡＵＣ０－ｔが増加する（ｐ＝０．０２７．、白丸=治療群Ａ、黒丸=治療群Ｂ）。しかしながら、治験依頼者は腎不全患者のために特別な投薬量を検討する必要はないと結論づけた。」 （ｐ．１１本文の第１１行～ｐ．１２第４行） １２ 甲１８ 甲１８記載事項－ア 「慢性腎不全 治験依頼者は腎機能が正常な被験者とＣＬＣｒが７２から１３ｍｌ／ｍｉｎ（軽度から重度の腎不全患者）の患者に４０μｇを単回投与したときの血清ならびに尿中カルシウム反応を調べた。いずれの群もＬＹ３３３３３４に対する有意な血清カルシウム反応がなく、高カルシウム血症も見られなかった。ＬＹ３３３３３４によるイオン化カルシウム反応は腎不全患者において有意に少なかった。腎のカルシウム排泄は増加しなかった。本試験の結果は腎不全患者においてＬＹ３３３３３４の４０μｇ投与が高カルシウム血症や高カルシウム尿症を発生するリスクを上昇させないことを示唆する。ＬＹ３３３３３４の長期間の有効性は重度の腎不全患者では試験されていないが、軽度から中程度の腎不全患者は第３相試験に含まれている。」 （ｐ．４１下から第８行～ｐ．４２第５行） 甲１８記載事項－イ 「ＬＹ３３３３３４は腹壁または太腿に皮下投与後すぐに吸収された。投与後およそ３０分で最高血清濃度に到達し、３時間後までに定量出来ないレベルまで減少する。全身クリアランスは肝血漿流量よりも大きい約９４Ｌ／ｈｒだった。これは肝クリアランスと肝臓外クリアランスを示唆している。 皮下注射後の消失半減期はおよそ１時間だった。静脈内注射後の薬物の半減期は約５分だった。これは排泄速度が吸収速度よりも約１５倍速いモデルに一致し、分子の全身への分布速度はより遅い吸収速度によって決定される。１日用量を複数回投与しても薬物の蓄積に関する証拠はなかった。 解説： 肝クリアランスに関連するデータは、一般的に複数の解剖学的部位でのタンパク質分解切断の結果として血漿から除去される多くのペプチドおよびタンパク質の典型そのものである。そのようなクリアランスは通常、一次速度論に従う。繰り返し連日投与でも薬物が蓄積しないことおよび皮下投与後と静脈内投与後の薬物動態の両方とも、他のタンパク質について公表された知見に基づくと、驚くべきことではない。」 （ｐ．３０第１６～３３行） 甲１８記載事項－ウ 「薬物の一般名と提案された商品名：フォルテオＴＭ［テリパラチド注射用（ｒＤＮＡ由来）、遺伝子組換えヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）、ＬＹ３３３３３４ ・・・ 要約：治験依頼者は閉経後骨粗鬆症と男性骨粗鬆症の治療に用いる骨特異的同化剤としてテリパラチド［遺伝子組換えヒトＰＴＨ（１－３４）、ＬＹ３３３３３４］を開発した。」 （ｐ．３第１８～３２行） １３ 甲３６ 甲３６記載事項－ア 「４．副甲状腺ホルモン 委員会は、ウシ副甲状腺ホルモンをヒトに投与する用途があることを記載した１９番目の報告書中の要望事項に応じて収集された情報について述べた。・・・部分的に精製されたウシ副甲状腺ホルモンをある量準備し、共同アッセイを行った。製品は最近使用されているホルモンのバイオアッセイの方法のための国際参照品として適切であり、十分に安定という結果が示された。委員会は、それゆえ、その成分をバイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモンの国際参照品として定めた。 この製品（従来、ナンバー６７／３４２でコード化）は、すでにある国の局方品の効力とおおよそ数値的に同等の効力が割り当てられた製品として広く使用され、このことは受け入れられていた。これに基づいて、委員会は、バイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモンの国際単位を、国際参照品０．０２７６５ｍｇが示す活性として定義した。 この成分は特定のバイオアッセイ（例えば、腎アデニルシクラーゼアッセイ、ニワトリ静注高カルシウム血症アッセイ）において異常な結果をもたらすことが明らかとなったため、委員会は、国際参照品として適切に校正された、より高純度の有効な参照製品をそのようなアッセイで使用するように推奨した。」 （ｐ．９第３３行～ｐ．１０第２０行） １４ 甲３７ 甲３７記載事項－ア 「２７．バイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモン 委員会は１９７４年に規定したバイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモンの国際参照品は、特定のｉｎ ｖｉｔｒｏバイオアッセイ系での使用に不適切となる不純物を含むことが示されてきたこと（ＷＨＯ／ＢＳ８１．１３１５）を述べた。」 （ｐ．２８第２６～３０行） 甲３７記載事項－イ 「委員会は、また、国際参照品をｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ両方のバイオアッセイに適しており、かつ、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏのバイオアッセイに適切な量で供給される製品に置換されるべきである、そしてその製品には大きく異なる量の材料が必要となる、と述べた。委員会は、この目的を達成するためウシの副甲状腺を十分な数得るには非常に費用が高く、様々な機関からサポートまたは協力を求める必要があろうと認識している。 委員会は、ロンドンの国立生物学的製剤研究所に、そのようなウシの副甲状腺を得て、それらから高度に精製されたウシ副甲状腺ホルモンを調製することを試みるように要求した。」 （ｐ．２８第３０～ｐ．２９第６行） １５ 甲３８ 甲３８記載事項－ア 「３１．ｉｎ ｖｉｔｒｏバイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモン ・・・ 委員会は、８２／６３２でコード化されたアンプルの研究対象の製品をｉｎ ｖｉｔｒｏバイオアッセイ用ウシ副甲状腺ホルモンの国際標準品と定め、共同研究の参加者間の同意により、国立生物学的製剤研究所が国際単位を定義することを認めた。」 （ｐ．２５下から４行～ｐ．２６第９行） １６ 甲４０ 甲４０記載事項－ア 「腎皮質アデニルシクラーゼをｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化するＰＴＨの能力は、正確で信頼できるバイオアッセイの基礎を築いた。しかしながら、我々やその他によって、ある種の動物由来、特にラット由来の腎皮質細胞膜によりｉｎ ｖｉｔｒｏでウシＰＴＨが急速に分解されることが示されている。ゆえに、この論文で我々が報告したヒトとウシのＰＴＨにおける生物活性の差は、我々が使用した３種のアデニルシクラーゼ調製物による、ホルモンの分解および／または不活化における差に一因がある。」 （ｐ．４３３右欄第６行～ｐ．４３４右欄１０行） 甲４０記載事項－イ 「我々の結果は、ｈＰＴＨの生物活性を評価するためには、ラットの腎皮質細胞膜以外のアッセイ系を用いる必要があることを強調する。」 （ｐ．４２９要旨欄の右欄第７～１０行） 甲４０記載事項－ウ 「ラットアデニルシクラーゼはヒトとウシのＰＴＨの生物活性を評価するのにもっとも頻繁に使用されてきたが、我々の結果は酵素も他の種を使用する必要があることを表す。」 （ｐ．４３２左欄下から第１０行～下から第５行） １７ 甲４１ 甲４１記載事項－ア 「腎についてはＢｏｔｔｉらがウシおよびラット皮質膜分画にＰＴＨからＮ端断片とＣ端断片を生成する分解活性が存在することを見い出し、生成されるＣ端断片のＮ末端アミノ酸の位置を（表１）のごとく決定した。」 （ｐ．３１右欄第７～１２行） 甲４１記載事項－イ 「３．ＰＴＨ（１－３４）の分解機序 ＰＴＨ（１－３４）は代表的な活性型ＰＴＨ断片であり、その分解機序についてはＦｕｊｉｔａらのヒトＰＴＨ（１－３４）とラット腎を用いた検討が詳しい。それによると・・・Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅによる切断が起こることが示されている（図４）。」 （ｐ．３３左欄第２～１２行） １８ 甲４３ 甲４３記載事項－ア 「医学研究を始める際には研究計画書を作成する。このときには研究対象とする疾患を、まず規定するが、患者集団全体（いわゆる想定する母集団（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ））が研究対象となるわけではない。臨床試験では患者の適格基準と除外基準を設定して、研究対象集団を定義する。通常は腎臓や肝臓に重篤な疾患を持つ患者や、妊婦、極端な高齢者は安全性あるいは評価が困難であるという理由で除かれることになる。」 （ｐ．１１Ｓ右欄第１２～１９行） １９ 甲４４ 甲４４記載事項－ア 「慢性腎不全はネフロンが徐々に破壊され、数が減ってくるために腎臓の機能が低下する病態です。一般的に腎機能が３０～５０％程度に低下した状態を腎機能障害ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙと呼び、３０％以下に低下した状態を腎不全ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅと呼びますが、これは血清クレアチニン濃度でいうとほぼ２ｍｇ／ｄＬ以上といえます。」 （ｐ．２４９下から第６行～下から第３行） 甲４４記載事項－イ 「腎臓の機能が低下することを総称して「腎障害」と言いますが、厳密に言うと、腎臓の機能が低下し始めた初期段階を「腎機能障害」と言い、この段階では症状はすぐに現れるとは限りません。腎機能が３０％以下に低下することを「腎不全」と言いますから、具体的には、クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以下と規定することができます（健常者のクレアチニンクリアランスを１００ｍＬ／ｍｉｎとした場合）。・・・（図４）。」 （ｐ．２５０下から第１２行～下から第６行） 甲４４記載事項－ウ 「 ［図：0001385459000017.jpg］ 」 （ｐ．２５１図４） 合議体注：グラフ横軸の「ＣＣｒ」は「クレアチニンクリアランス」の略 甲４４記載事項－エ 「保存期腎不全患者の薬物投与設計 腎不全で減量すべき薬物 当然のことですが腎不全患者だからといってすべての薬物の投与量を減量する必要はありません。・・・全身クリアランスに対する腎クリアランスの寄与の大きい薬物は減量を考慮する必要があります。そのような腎排泄型の薬物は血中消失半減期が延長してきますので、その延長の程度に応じて、投与間隔を延長させ、そして有効血中濃度内に入るように１回の投与量を設定するのが最も簡単な投与設計法と思われます。・・・ 添付文書によるとＣａ拮抗薬のニフェジピンは２４時間以内の尿中排泄率が７０～８０％と書かれていますが、ほとんどが薬理学的活性がない代謝物として尿中に排泄されるため、腎不全患者でも減量する必要はありません。減量すべき薬物は尿中未変化体（または活性体）排泄率の高い薬物です。・・・・」 （ｐ．６５第２～１４行） 甲４４記載事項－オ 「１「尿中排泄率」の意義 Ｐｏｉｎｔ！ 尿中未変化体排泄率と尿中回収率は厳密に区別する必要がある。 Ｑ－１ 腎排泄型の薬物は減量する必要があると聞きました。添付文書をみるとテオフィリンの尿中排泄率は９０％なのに、ほとんどの書物では「腎不全患者では減量する必要がない」となっているのはなぜなのでしょうか？ Ａ テオフィリンの尿中排泄率は確かに９０％ですが、活性を持たない代謝物がほとんどで、活性を有する未変化体の尿中排泄率は１０％にすぎませんから減量する必要はありません。この場合、尿中排泄率と言うよりも尿中回収率と表現すべきでしょう。腎不全患者で減量すべき薬物は活性体（ほとんどの場合、未変化体）尿中排泄率の高い薬物です。もう１つ添付文書に書かれてある尿中排泄率で注意すべきことがあります。たとえば尿中未変化体排泄率５０％（２４時間）、７５％（７２時間）と書かれていることがあります。この薬物の場合、２４時間で尿中への排泄が完了していないため、腎排泄の寄与が過小評価されてしまいます。そのため、できるだけ長い時間経過した７５％の方が、より投与設計に有用なパラメーターになります。」 （ｐ．６５第１８行～ｐ．６６第１２行） ２０ 甲４７ 甲４７記載事項－ア 「ＰＴＨの循環血中の半減期は正常人ではＮ端ＰＴＨが５．５分、Ｃ端ＰＴＨが数時間、腎不全患者であればＮ端ＰＴＨの平均半減期は８分。」 （ｐ．１３５０右欄第２３～２６行） 第９ 乙号証の記載事項 以下の乙号証には、それぞれ以下の事項が記載されている。 英語の乙号証（乙９、乙１５の４、乙１６）については、日本語訳文を記載する。 なお文中に挿入されている参照文献番号については、特に必要のない限り省略して記載する。 １ 乙１ 乙１記載事項－ア 「ｄ．活性測定 ｉ）バイオアッセイ １）ｉｎ ｖｉｔｒｏ法：一般にｉｎ ｖｉｖｏによる測定法より感度、再現性が高い。 （１）ラットアデニルシクラーゼ法２）３）：ＰＴＨによるラットの腎皮質のアデニルシクラーゼの活性化を３２Ｐで標識したＡＴＰを用いて測定。」 （ｐ．１３４９右欄第１～７行） 乙１記載事項－イ 「１）・・・ ２）Ｒ．Ｍａｒｃｕｓ、Ｇ．Ｄ．Ａｕｒｂａｃｈ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、８５、８０１（１９６９） ３）・・・」 （ｐ．１３４９下欄の引用文献の箇所） ２ 乙５の５ 乙５の５記載事項－ア 「【用法・用量】 通常、成人には１日１回タダラフィルとして５ｍｇを経口投与する。 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ １. 中等度の腎障害のある患者では、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があること及び投与経験が限られていることから、患者の状態を観察しながら１日１回２．５ｍｇから投与を開始するなども考慮すること。［「薬物動態」の項参照］」 （ｐ．１右欄第７～１３行） 乙５の５記載事項－イ 「３． 吸収・代謝・排泄（外国人での成績） 健康成人６例に１４Ｃ－タダラフィル１００ｍｇを単回経口投与したときの、投与後３１２時間までの放射能回収率は糞便中６０．５％、尿中３６．１％であった。糞便中には主にメチルカテコール体、カテコール体、尿中には主にメチルカテコールグルクロン酸抱合体及びカテコールグルクロン酸抱合体が認められた。血漿中には主にタダラフィル未変化体及びメチルカテコールグルクロン酸抱合体が認められた。血漿中のメチルカテコール体はメチルカテコールグルクロン酸抱合体の１０％未満であった。 （ｐ．３右欄第１～７行） 乙５の５記載事項－ウ 「【薬物動態】 １．血漿中濃度 （１）単回投与 日本人健康成人３６例にタダラフィル５、１０、２０、４０ｍｇを単回経口投与したときのタダラフィルの血漿中濃度は、投与０．５～４時間（Ｔｍａｘの中央値、３時間）の間にピークに達した後、消失した。消失半減期は約１４～１５時間であった。 ・・・ ２．血漿蛋白結合率 タダラフィルの血漿蛋白結合率は９４％（ｉｎ ｖｉｔｒｏ、平衡透析法）であり、主にアルブミン及びα１酸性糖蛋白と結合する。」 （ｐ．３左欄第２７行～末行） ３ 乙５の６ 乙５の６記載事項－ア 「【用法・用量】 通常、成人にはロスバスタチンとして１日１回２．５ｍｇより投与を開始するが、早期にＬＤＬ－コレステロール値を低下させる必要がある場合には５ｍｇより投与を開始してもよい。なお、年齢・症状により適宜増減し、投与開始後あるいは増量後、４週以降にＬＤＬ－コレステロール値の低下が不十分な場合には、漸次１０ｍｇまで増量できる。１０ｍｇを投与してもＬＤＬ－コレステロール値の低下が十分でない、家族性高コレステロール血症患者などの重症患者に限り、さらに増量できるが、１日最大２０ｍｇまでとする。 ＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ １．クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の患者に投与する場合には、２．５ｍｇより投与を開始し、１日最大投与量は５ｍｇとする。（「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）」 （ｐ．１右欄下から第２７行～下から第１６行） 乙５の６記載事項－イ 「６．代謝・排泄（外国人データ） 健康成人男性６例に１４Ｃ－ロスバスタチンカルシウム２０ｍｇを単回経口投与したところ、放射能は主に糞中に排泄され（９０．２％）、尿中放射能排泄率は１０．４％であった。また、尿及び糞中に存在する放射能の主成分は未変化体であり、それぞれ投与量の４．９％及び７６．８％であった。更に、尿糞中の主な代謝物は、Ｎ－脱メチル体及び５Ｓ－ラクトン体であった。ヒト血漿中にはＮ－脱メチル体及び５Ｓ－ラクトン体が検出されたが、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害活性体濃度はロスバスタチン濃度と同様の推移を示し、血漿中におけるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害活性に対する代謝物の寄与はわずかであると考えられた。」 （ｐ．４左欄下から第４行～右欄第６行） 乙５の６記載事項－ウ 「１０．蛋白結合率（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） ヒト血漿中におけるロスバスタチンの蛋白結合率は８９．０％（日本人）～８８．０％（外国人）であり、主結合蛋白はアルブミンであった」 （ｐ．４右欄下から第３行～末行） 乙５の６記載事項－エ 「【薬物動態】 １．血中濃度 （１）単回投与後の血漿中濃度 健康成人男性６例にロスバスタチンカルシウムを５ｍｇの用量で空腹時に単回経口投与したところ、血漿中ロスバスタチン濃度は投与後５時間にＣｍａｘを示し、消失半減期（ｔ１／２）は２０．２±７．８時間であった。」 （ｐ．３右欄第４～１０行） ４ 乙５の７ 乙５の７記載事項－ア 「【用法・用量】 通常、成人にはコハク酸ソリフェナシンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日最高投与量は１０ｍｇまでとする。 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 （１）中等度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）への投与は１日１回２．５ｍｇから開始し、慎重に投与する。投与量の上限は１日１回５ｍｇまでとする。軽度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ａ）への投与は１日１回５ｍｇから開始し、増量に際しては副作用発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこと。［肝機能障害患者では血中濃度が上昇すると予想される。（「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）］ （２）重度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）への投与は１日１回２．５ｍｇから開始し、慎重に投与する。投与量の上限は１日１回５ｍｇまでとする。軽度及び中等度の腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ以上かつ８０ｍＬ／ｍｉｎ以下）への投与は１日１回５ｍｇから開始し、増量に際しては副作用発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら慎重に行うこと。［腎機能障害患者では血中濃度が上昇すると予想される。（「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照）］」 （ｐ．１右欄第１３～３８行） 乙５の７記載事項－イ 「（５）排泄（外国人データ） １４Ｃ標識体１０ｍｇを単回経口投与した後、投与量の６９．２％の放射活性が尿中に、２２．５％が糞中に回収された。尿中では投与量の１５％未満が未変化体として排泄され、１７．８％がＮ－酸化体、８．９％が４Ｒ－水酸化－Ｎ－酸化体、そして８．３％が４Ｒ－水酸化体としてそれぞれ排泄された。」 （ｐ．４左欄第１４～１９行） 乙５の７記載事項－ウ 「（３）分布 静脈内投与時の定常状態における分布容積は６００Ｌであった。（外国人データ）血漿蛋白結合率は９６％であり、主結合蛋白はα１－酸性糖蛋白質であった。」 （ｐ．３右欄下から４行～末行） 乙５の７記載事項－エ 「【薬物動態】 １．健康成人 （１）血中濃度 １）単回投与 健康成人男性に本剤を絶食下単回経口投与したときのＣｍａｘ及びＡＵＣは、投与量にほぼ比例して上昇した。Ｔｍａｘ、ｔ１／２及びＣＬ／Ｆの平均値は各用量間でほぼ一定であった。 ［図：0001385459000018.jpg］ 」 （ｐ．３右欄第１６～３５行） ５ 乙６ 乙６記載事項－ア 「・・・外国における臨床推奨用量の設定根拠 外国におけるテリパラチドの推奨用量はプラセボ対照二重盲検比較試験であるＧＨＡＣ試験及びＧＨＡＪ試験の結果より設定された。 ＧＨＡＣ試験において、プラセボ及びテリパラチド２０μｇ、４０μｇを１日１回１９か月間（中央値）投与した際の有効性及び安全性を検討した結果、主要評価項目である新規椎体骨折において、テリパラチドのプラセボに対する優越性が認められた。・・・ 安全性については、ＧＨＡＣ試験及びＧＨＡＪ試験おいて各投与群間の有害事象の発現率は同程度であり、認められた有害事象の重症度は、概して軽度又は中等度であった・・・。しかしながら、高カルシウム血症については２０μｇ群に比較して４０μｇ群において発現率が高く、血清カルシウムの上昇の程度も大きかった・・・。また、ＧＨＡＣ試験において血清カルシウムの上昇に関連する被験者の中止の割合も２０μｇ群に比較して４０μｇ群で多かった・・・。 以上の結果より、椎体及び非椎体の骨折発生抑制については２０μｇ群及び４０μｇ群で類似しており、安全性に関しては４０μｇ群において高カルシウム血症の発現及び血清カルシウムの上昇に関連する中止率が高かったことから、外国において２０μｇを臨床推奨用量として設定された。」 （ｐ．２１７第１７行～ｐ．２１８第２行） ６ 乙９ 乙９記載事項－ア 「１年に亘って毎週５０、１００、又は２００単位を投与する、多施設臨床試験が行われた。ＬＭＢＤの用量依存的な増加が認められ、一方で２００単位の使用によって非常に頻繁に副作用が認められ、一般的な臨床使用においては１００単位が適当であることが示された。」 （ｐ．５７０左欄第２５～３１行） ７ 乙９の２ 乙９の２記載事項－ア 「上記論文における安全性の評価では、Ｌ群、Ｍ群で１９％に、Ｈ群で４２％に副作用が認められています。Ｈ群で認められたもっとも頻度の高い副作用はＮａｕｓｅａ（悪心）であり、２０．８％の患者にも認められています。さらに、Ｈ群では２２％の患者が副作用により臨床試験から脱落しています。骨粗鬆症は生活習慣病であり治療は長期間にわたりますので、患者の症状や治療継続意思に直接に影響する副作用が起きる治療は望ましくありません。・・・２００単位／週は副作用発現頻度が高いことから、１００単位／週が実臨床での治療薬としてふさわしい・・・このような考え方は、私のみならず、骨粗鬆症の治療に携わっている多くの臨床医も、おそらく同様のお考えであろうかと思います。」 （ｐ．４第５～１９行） ８ 乙９の３ 乙９の３記載事項－ア 「上記論文の安全性の評価結果として、Ｌ群、Ｍ群で１９％に、Ｈ群で４２％の患者に副作用が発現しています。Ｈ群での発現率は、当時の他剤の治験成績を踏まえても高いものと考えられます。そのうち、最も高い頻度で認められた副作用はＮａｕｓｅａ（悪心）であり、Ｈ群では２０．８％の患者に発生しています。重篤な副作用ではなかったものの、Ｈ群では２２％の患者が副作用により臨床試験から脱落しています。従ってｎａｕｓｅａが治療の継続へ悪影響をもたらしていることが推察されます。 骨粗鬆症の治療は長期にわたりますので、副作用による治療からの脱落は望ましいものと考えられず、Ｈ群を適正用量とすることは難しいものと考えます。 三木先生の論文中においても１００単位／週が、実地医療に適切である旨が記載されていますが、上記の考え方に基づくものと思います。 私は、長年、骨粗鬆症の専門医として治療を行ってきましたが、Ｈ群の用量についての上記の見解は、当時、専門医にとって、共通の認識であったと信じます。」 （ｐ．２末行～ｐ．３第１１行） ９ 乙１２ 乙１２記載事項－ア 「３）後期第ＩＩ相試験・・・ 日本人退行期骨粗鬆症患者４７・・・を対象に、本剤の至適用量を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験が実施された。 用法・用量は、本剤５０、１００又は２００単位を週１回皮下投与とされた。投与期間は４８週とされた。 総投与症例２２０例（５０単位／週群７３例、１００単位／週群７５例、２００単位／週群７２例）全例が安全性解析対象集団とされた。・・・４１例を除外した・・・ ・・・骨密度評価例数は、５０単位／週群３９例、１００単位／週群３８例、２００単位／週群３８例とされている。 開始時及び４８週時に全椎体が計測できた症例について、治験期間中に新たに発生した椎体骨折数は、５０単位／週群の２／６２例（３．２％）で３個、１００単位／週群の４／６０例（６．７％）で５個、２００単位／週群では０／４８（０％）であった。」 （ｐ．６４第１１～３４行） 乙１２記載事項－イ 「４７ 主な選択基準：厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」で４点（ほぼ確実）以上の患者（合計５点以上：確実、合計４点：ほぼ確実、合計３点：疑いあり、合計２点以下：否定的・・・） （ｐ．６２下から第４行～最下行） １０ 乙１３ 乙１３記載事項－ア 「 ［図：0001385459000019.jpg］ 」 （ｐ．８１表２） １１ 乙１５の２ 乙１５の２記載事項－ア 「 ［図：0001385459000020.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書） 乙１５の２記載事項－イ 「 ［図：0001385459000021.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の表紙） 乙１５の２記載事項－ウ 「 ［図：0001385459000022.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の緒言） 乙１５の２記載事項－エ 「 ［図：0001385459000023.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料の目次及びｐ．１） 乙１５の２記載事項－オ 「 ［図：0001385459000024.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料のｐ．２～３） 乙１５の２記載事項－カ 「 ［図：0001385459000025.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料のｐ．１８～１９） 乙１５の２記載事項－キ 「 ［図：0001385459000026.jpg］ 」 （医薬品製造承認申請書の添付資料のｐ．２０～２１） １２ 乙１５の４ 乙１５の４記載事項－ア 「ヒトＰＴＨ（１－３４）は液相法で合成され、比活性が３、３００国際単位／ｍｇ（ウシＰＴＨ（６７／３４２ＷＨＯ）を標準品としインビトロ ラット腎皮質細胞膜アデニルシクラーゼ法による、東洋醸造株式会社（日本））であった。・・・」 （ｐ．３４右欄第４～９行） １３ 乙１５の６ 乙１５の６記載事項－ア 「【００３０】 ・・・ ｈ－ＰＴＨ（１－３４）（比活性３、３００単位／ｍｇ※；酢酸テリパラチド；東洋醸造社製）・・・ 」 （ｐ．７【００３０】） 乙１５の６記載事項－イ 「【００３６】＊）酢酸テリパラチドの活性は、酢酸テリパラチド標準品を基準にしてラット腎皮質細胞膜を用いる生物学的測定法により測定し、酢酸テリパラチド単位で表示される。酢酸テリパラチド単位とは、上記に示した測定法によりウシ副甲状腺ホルモン（１－８４）の標準品（ＷＨＯより提供された２００国際単位／アンプル；ＷＨＯ６７／３４２）をもとにして酢酸テリパラチド標準品の相対活性をもとめたところ３３００単位／ｍｇであったことより、この酢酸テリパラチド標準品を３３００酢酸テリパラチド単位／ｍｇとして表したものである。」 （ｐ．８【００３６】） 乙１５の６記載事項－ウ 「【００３１】※ＰＴＨ活性測定法を以下に説明する。 （ア）ＰＴＨレセプターの調製 ＳＤ系雄ラット（体重２００～２５０ｇ）を断頭、放血し、開腹後、腎を摘出し、その表面被膜を取り除き、腎皮質部分を切り取り、氷冷する。以下の操作はできるだけ低温（０－４℃）下で行う。上記の腎皮質部分を０．２５Ｍシュクロースおよび１ｍＭ ＥＤＴＡ含有１０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）（以下Ａ液と称す）中に浸し、テフロンペッスルを用いたガラス外套管で腎皮質をその湿重（ｇ）の３倍容量（ｍｌ）のＡ液を加えてホモゲナイズする。このホモジネートを１５０×Ｇ、１０分間遠心分離し、その上清をさらに２２００×Ｇ、１５分間遠心分離する。上清を捨て、沈殿物の上層の乳濁色の部分をＡ液に懸濁し、この懸濁液を２５０００×Ｇ、１５分間遠心分離により洗浄し、再び懸濁して容器に分注し、－７０℃で凍結して－２０℃で保存する。 【００３２】（イ）ＰＴＨとＰＴＨレセプターの反応 被検品を２μｇ／ｍｌと１０μｇ／ｍｌの濃度になるようにＡＴＰ－Ｍｇ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ、ＫＣｌ６０ｍＭ、ＧＴＰ２０μＭ、イソブチルメチルキサンチン１ｍＭ、クレアチンホスフェート８ｍＭおよび牛血清アルブミン（ＢＳＡ）０．２％含有１００ｍＭトリス塩酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）（以下Ｂ液と称す）に溶かし、これを酢酸テリパラチド標準品＊についても行う 【００３３】これら４つの溶液を５０μｌずつガラス試験管に分注し、各々８本ずつ用意する。試料は氷水中に保ち、ＡＴＰなど他の物質の分解を抑える。－２０℃に保存したＰＴＨレセプター調製品を室温で解凍し、Ａ液にあらかじめ溶かしておいたクレアチンキナーゼを加え、さらにＡ液でクレアチンキナーゼ０．１ｍｇ／ｍｌ、ＰＴＨレセプター調製品蛋白量１．４ｍｇ／ｍｌになるように調製し、氷冷中で保つ。上記の分注された試料溶液を３７℃の恒温槽に数分間つけた後に、上記のＰＴＨレセプタークレアチンキナーゼ液を５０μｌずつ加え、３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）１００μｌを加え、直ちに氷水中につけた後、速やかに試験管を沸騰水で１分間熱し、反応を停止させる。 【００３４】（ウ）生成Ｃ－ＡＴＰの測定 上記の反応停止試料を蒸留水で１０～３０倍に希釈し、２０００×Ｇ、１５分間の遠心分離により除蛋白を行う。その上清のＣ－ＡＴＰ量をＲＩＡキット（ヤマサ醤油社製）で測定する。 【００３５】（エ）ＰＴＨ力値の測定 Ｃ－ＡＴＰの測定値をＰＭ／ｍｇ ＰＴＨレセプター蛋白／分の単位に換算し、これを反応の値とし、標準品によって得られた値に大して被検品を平行線検定２×２点法を用いて検定する。」 （ｐ．８～９【００３１】～【００３５】） １４ 乙１６ 乙１６記載事項－ア 「ヒトＰＴＨ（１－３４）は、東洋醸造株式会社により合成された。逆相ＨＰＬＣ分析でシングルピークを示し、ラットの腎皮質細胞膜アデニルシクラーゼ法［１７］を用いて測定した場合、３３００Ｕ／ｍｇの生物学的活性を示した。」 （ｐ．１９４下から第１４行～下から１２行） 乙１６記載事項－イ 「１７ Ｍａｒｃｕｓ Ｒ、Ａｕｒｂａｃｈ ＧＤ．Ｂｉｏａｓｓａｙ ｏｆｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｗｉｔｈ ａ ｓｔａｂｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｋｉｄｎｅｙ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９６９；８５：８０１－８１０」 （ｐ．１９９下から第１６行～下から第１５行） １５ 乙１８ 乙１８記載事項－ア 「 ［図：0001385459000027.jpg］ ［図：0001385459000028.jpg］ 」 １６ 乙６０ 乙６０記載事項－ア 「 ［図：0001385459000029.jpg］ ［図：0001385459000030.jpg］ 」 第１０ 引用文献の記載事項 以下の引用文献には、以下の事項が記載されている。 なお文中に挿入されている参照文献番号については、特に必要のない限り省略して記載する。 １ 引用文献Ａ 引用文献Ａ記載事項－ア 「ＩＩＩ 骨粗鬆症による骨折の危険因子 ＲＱ 骨粗鬆症による骨折の危険因子は 骨折の危険因子は、「骨密度低下」「骨質低下」「外力（転倒など）」に影響を与える因子である。骨折高リスク者を判定するには、骨密度測定に加えて、「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する必要があり、骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知っておくことがポイントとなる。 年齢、性 椎体骨折、大腿骨頸部骨折発生率は女性で高く、男女とも年齢とともに指数関数的に増加する。女性、高齢は骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子である。年齢は骨密度とは独立した骨折危険因子で、同じ骨密度を示していても年齢が高いほど骨折リスクは高い（レベルＩ）。 低骨密度 低骨密度は骨折を強く予測する。 ・・・（レベルＩ）。 骨折既往 男女とも部位にかかわらず既存骨折があると将来の骨折リスクは約２倍になる。特に、既存椎体骨折があると将来の椎体骨折は約４倍に高まる（レベルＩ）。」 （ｐ．３４冒頭のタイトル、ｐ．３４左欄第１～２８行） ２ 引用文献Ｂ 引用文献Ｂ記載事項－ア 「さらに藤田らの報告１５）では、ＰＴＨ週１回投与でも、腰椎骨密度の増加は用量依存的かつ非常に強力であり、強力な既存薬であるアレンドロネートやリセドロネートの国内データの効果を上回り、海外のＰＴＨ連日投与の効果と比較しても遜色のない骨量増加作用がＰＴＨの週１回皮下投与でも認められることが明らかになった。 本２重盲検試験の成績は、週１回投与の方がむしろ効率がよく、骨吸収を亢進させることなく骨形成を促進していることを示しており、少なくとも骨密度に対する効果の点では、ＰＴＨは必ずしも連日投与する必要がないことを示唆している。」 （ｐ．５９右欄下から第２行～ｐ．６０左欄第１０行 引用文献Ｂ記載事項－イ 「 ［図：0001385459000031.jpg］ 」 （ｐ．６０図３） 引用文献Ｂ記載事項－ウ 「これらの点を踏まえると、本邦における週１回投与の週当たりの投与量は、海外の投与量よりも少なくてすむことから、安全性に関してより配慮された用法と言えるかも知れない。・・・骨量に対して連日投与と同程度の効果が期待できる週１回投与は、効果、安全性、コンプライアンスに配慮して、骨形成促進作用を期待した骨粗鬆症治療を行う場合の、貴重な選択肢になる可能性があると考えられる。」 （ｐ．６０右欄第８～１９行） 引用文献Ｂ記載事項－エ 「また、トータルの投与量という点で、安全性に考慮した用法である週１回投与でも、質の高い試験で十分な骨量増加作用が証明できていることや、本用法では骨吸収に対してむしろ抑制的に作用すること、ＰＴＨは骨質に対し有用である可能性が高いことから、週１回投与においても骨折抑制効果が十分期待できると考える。」 （ｐ．６１左欄第１３～２０行） 引用文献Ｂ記載事項－オ 「１５）Ｆｕｊｉｔａ Ｔ，Ｉｎｏｕｅ Ｔ，Ｍｏｒｉｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｓｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１－３４） ｏｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ－ｍａｓｋｅｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｒｅｅ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ．Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｉｎｔ ９：２９６－３０６，１９９９．」 （ｐ．６２右欄第４～９行） （合議体注：ここで挙げられている「１５）文献」は甲７と同じ文献である。） ３ 引用文献１ 引用文献１記載事項－ア 「（９）現在開発中の薬物」 （ｐ．９９表題） 引用文献１記載事項－イ 「■副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ） ヒトＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド）皮下注射剤 骨形成促進薬としての効果が期待されているＰＴＨは、海外において大規模臨床試験が実施され、すでに米国をはじめとする多くの国で許可されている。 ・・・骨粗鬆症患者を対象とした大規模臨床試験では、２０μｇのヒトＰＴＨ（１－３４）の平均１８ヶ月にわたる連日自己皮下注射により、新規椎体骨折の発生を対照群の１４％から５％へと１／３近く低下させた。・・・以上の成績は、ヒトＰＴＨ（１－３４）の連日皮下投与により、顕著な骨折率の減少が１８ヶ月という短期間で得られることを示したものであり、骨形成の促進により、骨代謝回転が高まっても骨強度は増加することを臨床的に証明したものである。これらの成績をもとに、わが国でも、骨粗鬆症患者を対象としたヒトＰＴＨ（１－３４）の連日自己皮下注射による臨床試験が進行中である。一方、これまでに週１回の皮下注射製剤の効果も検討されており、その第ＩＩ相臨床試験の成績では、２００単位（約６０μｇ相当）週１回１年投与で、椎体骨密度を８．１％増加させることが示された。」 （ｐ．９９右欄第１～２５行） 第１１ 当審の判断 本件特許の請求項２に記載された発明は、上記訂正により削除されたため、その請求項に対して請求人がした審判の請求は、不適法な請求であって、その補正をすることができないものであるから、特許法第１３５条の規定により、これを却下する。 １ 無効理由１（明確性要件）について （１）請求人の主張 請求人は、本件特許発明１に記載の投与量「２００単位」に係るＰＴＨの１単位量について、本件特許明細書の【００３４】には、「ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」と記載されているが、同明細書の記載及び非特許文献９である甲４（本件特許明細書の【００１１】参照）の記載を斟酌しても、上記「２００単位」にかかるＰＴＨ１単位量は具体的な特定を欠いていて、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができないから、本件特許発明１は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない旨、主張する。 （２）判断 しかしながら、本件特許明細書の【００３４】に甲４（非特許文献９）を引用して記載されているＰＴＨの単位の測定法は、同じく甲４を引用している生化学データブック（乙１）にも示されるような、ＰＴＨの生物活性の測定法としてごく一般的なラットアデニルシクラーゼ法である。具体的には、ＰＴＨによるラット腎皮質のアデニルシクラーゼ酵素の活性化を、３２Ｐで標識したＡＴＰ（ＡＴ３２Ｐ）を用いて測定するものである（乙１記載事項－ア、乙１記載事項－イ）。 ＰＴＨは、ラット腎皮質の受容体に結合し、その受容体と連関するアデニルシクラーゼ酵素を活性化させ、そのアデニルシクラーゼ酵素の反応によってＡＴＰからｃＡＭＰ（「３’５’ＡＭＰ」、「ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ」とも表記される）へと変換する（甲３記載事項－ア）。ラットアデニルシクラーゼ法は、ＡＴ３２Ｐを用い、酵素反応によって生成したｃＡＭ３２Ｐ（ｃＡＭＰのＰが３２Ｐ放射標識体であるもの）を定量することにより、ＰＴＨの生物活性を測定する方法である。甲４では、ラット腎皮質をホモジナイズ、精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（調製法については甲４記載事項－ア）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に、測定目的のＰＴＨ試料と、生物活性既知の標準品をそれぞれ添加し、両者のｃＡＭ３２Ｐ産生量を比較することにより（測定方法については甲４記載事項－イ、酵素反応用の反応混合物の組成については甲４記載事項－ウ、酵素反応のインキュベーション条件と反応中止条件については甲４記載事項－エ、標準品については甲４記載事項－オ）、ＰＴＨ試料の生物活性の結果を得ている。 したがって、ＰＴＨ試料として、本件特許発明１に記載のヒトＰＴＨ（１－３４）を用いたときにも、本件特許明細書で引用されている甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ結果を再現できる同等の方法を用いることにより、２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）の量を当業者は特定できるから、本件特許発明１は明確である。 （３）さらなる請求人の主張について ア ラットの個体差、酵素の純度について試験間の差を平準化する指標が甲４に記載されていないことから、本件特許発明が不明確であるとする請求人の主張について 請求人は、甲４には、ラットの個体差、酵素の純度について試験間の差を平準化する指標が定められていないため、再現性及び普遍性をもって「２００単位」のＰＴＨ（１－３４）を測定・確認できないから、不明確である旨主張する。 しかしながら、甲４記載の方法は、１試験内においては、同じラット、同じ酵素調製物を用いて、生物活性既知の標準品と、測定対象の試料に等しく適用され、標準品によって産生されたｃＡＭＰ量との比較によって試料の生物活性を求める、という相対的な評価法を採用しており、試験間のラットや酵素調製物の相違による測定値への影響が生じにくい方法である。 そしてまた、請求人が指摘する点は、バイオアッセイ（生物を用いた試験）におけるごく通常の問題であるところ、当業者は、そのようなバイオアッセイにおける試験間の差の平準化や測定結果の再現性担保のために当業者が通常工夫する実験手法や統計学的手法を適用して、甲４記載の方法を行い、測定結果の統計学的な評価も行うものであるから、バイオアッセイを行う当業者にとっては、甲４記載の方法で測定された２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）の量は明確である。 したがって、請求人の主張は採用できない。 イ 甲４記載の標準品「ＭＲＣ６７／３４２」がラットアデニルシクラーゼ法を阻害する不純物を含んでいたこと、及び、ラット腎皮質細胞膜がウシＰＴＨを分解することから、本件特許発明が不明確であるとする請求人の主張について また請求人は、甲３６、甲３７を挙げて、甲４記載の方法において標準品として用いられる「ＭＲＣ６７／３４２」がラットアデニルシクラーゼ法を阻害する不純物を含んでいたこと（甲３６記載事項－ア、甲３７記載事項－ア）及び、甲４０、甲４１を挙げて、ラット腎皮質細胞膜によってウシＰＴＨが急速に分解されることから（甲４０記載事項－ア、甲４１記載事項－ア）、ウシＰＴＨであるＭＲＣ６７／３４２を標準品として用いる甲４記載の方法では、再現性及び普遍性をもって「２００単位」のＰＴＨ（１－３４）を測定・確認することができず、不明確である旨を主張する。 しかしながら、これらの請求人が挙げる甲３６、３７、４０、４１のいずれにも甲４記載の方法によりＰＴＨの生物活性を測定できないなどとは記載されておらず、むしろ上述のとおり、甲４記載の方法は、生化学データブック（乙１）にも引用されるような、生化学分野における汎用の方法である。そして本件では、甲４記載の方法によりＰＴＨ（１－３４）の生物活性を測定して本件特許発明のＰＴＨ（１－３４）の２００単位を定めることができる旨が特許明細書に明記されているのであるから、本件特許発明１に記載の２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）は、甲４記載の方法で測定されたものであり、明確である。 したがって、請求人の主張は採用できない。 ウ ヒトＰＴＨがラット腎皮質細胞膜で分解されることから、本件特許発明が不明確であるとする請求人の主張について 請求人は甲４を挙げて、ラット腎皮質由来の酵素調製物を使用してＰＴＨの生物学的活性を測定するラットアデニルシクラーゼ法においては、ヒトＰＴＨの場合、十分な用量反応曲線が得られず、生物活性を測定することが困難であり（甲４記載事項－カ）、また、甲４０及び甲４１を挙げて、ヒトＰＴＨ（１－３４）がラット腎由来のアミノペプチターゼ等により分解され（甲４１記載事項－イ）、ラットアデニルシクラーゼ法では他の種由来の酵素を使用することが提案されているから（甲４０記載事項－イ～ウ）、甲４記載のラットアデニルシクラーゼ法は、ヒトＰＴＨの生物学的活性には適用できないものであり、本件特許発明の「単位」は明確性要件に違反するものである旨を主張する。 しかしながら、甲４において述べられているものは、ただ一試料のヒトＰＴＨにおいて、アデニルシクラーゼの活性化は起こったものの、反応の傾きがウシのＰＴＨで得られたものの３０％しかなく、効力を特定できなかったという現象があったことを示すに留まり、ヒトＰＴＨ一般を測定できないことを示すものなどではなく、また、甲４０において、他の種由来の酵素を使用することが提案されてはいるものの、他方、これらの甲号証のいずれにも、ラット腎皮質由来のアデニルシクラーゼを用いる甲４記載の方法によってはヒトＰＴＨの生物活性の測定が不可能であることなどは記載されていない。甲４記載の方法は、むしろ上述のとおり、ヒトＰＴＨを含むＰＴＨの生物活性を測定する汎用の方法であり、また、本件特許発明のヒトＰＴＨ（１－３４）も当該方法で２００単位を定められることが本件特許明細書に明記されているのであるから、本件特許発明１に記載の２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）は、甲４記載の方法で測定されたものであり、明確である。 したがって、請求人の主張は採用できない。 エ 甲４記載の標準品の入手困難性から、本件特許発明が不明確であるとする請求人の主張について （ａ）請求人は、甲４で標準品として用いられたウシ副甲状腺ホルモン「ＭＲＣ６７／３４２」が新しい国際標準品に置き換えられたため（甲３６記載事項－ア、甲３７記載事項－イ、甲３８記載事項－ア）、「ＭＲＣ６７／３４２」に基づく測定は、本件特許の出願当時に現実に行うことができないか、少なくとも困難になっていたから、本件特許発明は明確性要件を満たしていない旨も主張する。 しかしながら、そのようなことがあった場合には、「以前に、「ＭＲＣ６７／３４２」を標準品として甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ測定結果を再現できる同等の方法で生物活性を測定したもの」を「代替の標準品」として測定を行うことにより、「ＭＲＣ６７／３４２」を標準品として測定を行った場合と同等の結果を再現することができると認められる。 （ｂ）この点、甲４を文献６）として挙げる（乙１５の２記載事項－キ右欄の「文献６）」）、東洋醸造株式会社の「販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）、一般的名称 酢酸テリパラチド」の昭和６０年４月２２日付けの医薬品製造承認申請書の添付資料「ヒトＰＴＨ（１－３４）の概要」には（乙１５の２記載事項－ア～キ）、同社が、１９８１年に厚生省特定疾患ホルモン受容体異常症調査研究班偽性副甲状腺機能低下症分科会の依頼を受けて、液相法で合成した、副甲状腺ホルモン負荷試験（Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ－Ｈｏｗａｒｄ試験）用のヒトＰＴＨ（１－３４）が（乙１５の２記載事項－ウ～オ）、１－８４ウシＰＴＨを標準物質として平行線検定を行うと、「比活性３３００単位／ｍｇ、１００単位（３０μｇ）」であったことが記載されている（乙１５の２記載事項－オ）。なお、この医薬品の一般的名称は「酢酸テリパラチド」であって酢酸塩であることが明らかであるから、この乙１５の２に記載の「ヒトＰＴＨ（１－３４）」も、正確には「ヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩」である。当該添付資料「ヒトＰＴＨ（１－３４）の概要」には、文献６）（甲４）の参照元を表す「６）」の記載はないが、文献５）の参照元を示す「５）」の記載位置と文献７）の参照元を示す「７）」の記載位置との関係（乙１５の２記載事項－エ～オ）、及び、文献６）（甲４）の論文タイトルが、「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による、ｉｎ Ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」であることを考慮すると（甲４記載事項－キ）、当該文献６）（甲４）の参照元の記載位置は、上記添付資料ｐ．２「II－２」第一段落の、「ラット腎皮質の膜成分を用いたｉｎ Ｖｉｔｒｏの活性測定方法とその結果について言及する箇所」（乙１５の２記載事項－オ左欄下から第７行～下から第３行）であると認められる。 そうすると、乙１５の２の、東洋醸造株式会社が製造し、厚生大臣に医薬品製造承認申請を行った、「販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）、一般的名称 酢酸テリパラチド」は、甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ測定結果を再現できる同等の方法で生物活性を測定した結果、ヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩として比活性３３００単位／ｍｇ、１００単位（３０μｇ）の値を得たものであると認められる。 乙１５の２には、標準品として用いた１－８４ウシＰＴＨのコードについては記載がないが、乙１５の４に、液相法により合成した、東洋醸造株式会社製のｈＰＴＨ（１－３４）が３３００単位／ｍｇであり、そのアッセイがウシＰＴＨ（６７／３４２ ＷＨＯ）を標準品としてラット腎皮質アデニルシクラーゼ法で行われたものであることが記載されている（乙１５の４記載事項－ア）。ここで、ＰＴＨの標準品はＷＨＯの専門家委員会で決定されコード化されているものであり（甲３６～３８）、当該「ウシＰＴＨ（６７／３４２ ＷＨＯ）」は、「ＭＲＣ６７／３４２」と同義である。 そうすると、乙１５の２の東洋醸造株式会社製の「販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）、一般的名称 酢酸テリパラチド」は、ウシＰＴＨであるＭＲＣ６７／３４２を標準品として甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ測定結果を再現できる同等の方法で生物活性を測定済みの医薬品、すなわち、上記（ａ）で述べた「代替の標準品」となり得るものの一つであると認められる。 そして、この「販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）、一般的名称 酢酸テリパラチド」は、「ヒトＰＴＨ注（東洋）」として１９８７年に販売開始され、１９９２年の企業合併により「ヒトＰＴＨ注（旭化成）」と名称変更されて、２００８年６月に「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」とさらに名称変更されて、比活性が３３００単位／ｍｇ、１００単位のものとして、３０年以上の長きにわたり販売され、現在も販売されている医薬品であるから、「ＭＲＣ６７／３４２」が入手できないようなことがあった場合には、例えば「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を標準品として用いることにより、「ＭＲＣ６７／３４２」を標準品として用いた場合と同等の結果を再現できると認められる。 なお上記の「販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）、一般的名称 酢酸テリパラチド」から「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」までの販売名変遷の事実は、独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ掲載の２０１８年８月改訂第４版「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」の医薬品インタビューフォームｐ．２９第３～１１行の以下の記載から確認した。 「１０．製造販売承認年月日及び承認番号 製造販売承認年月日：２００８年６月２０日 ・・・ （販売名変更前の「ヒトＰＴＨ注（東洋）」（１９９２年１月１日より「ヒトＰＴＨ注（旭化成）」）は１９８７年３月３１日に製造が承認され、承認番号は・・・であった。） １１．薬価基準収載年月日 ２００８年６月２０日 （販売名変更前の「ヒトＰＴＨ注（東洋）」は１９８７年５月２８日に薬価基準収載された。その後、企業合併による名称変更により「ヒトＰＴＨ注（旭化成）」として１９９２年１月１日に再収載された。）」 （ｃ）請求人はさらに、乙１５の６及び乙１５の７を示して、「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」をＭＲＣ６７／３４２に代わる標準品として用いても、本件特許の２００単位を定量することはできない旨、主張している（乙１５の６と乙１５の７の内容は同じであるから、以下では乙１５の６について述べる）。 具体的には請求人は、「乙１５の６には、東洋醸造社製の酢酸テリパラチドｈＰＴＨ（１－３４）の比活性が「３、３００単位／ｍｇ」であることが記載されているが（乙１５の６記載事項－ア）、これは、甲４記載の標準品とは異なる「酢酸テリパラチド標準品」を標準品として用い（乙１５の６記載事項－イ）、甲４記載の方法とは異なる「ＰＴＨ活性測定法」（乙１５の６記載事項－ウ）により測定したものである。標準品や測定法が異なれば測定結果に影響を与えるから、乙１５の２の甲４記載の方法により行ったとする測定結果と、乙１５の６記載の方法により行った測定結果が３３００単位／ｍｇと一致することは現実的には考え難く、さらに乙１５の２では、ｃＡＭＰ生成量の測定を、甲４記載の方法とは異なり、乙１５の６記載の方法と一致するヤマサ醤油（株）社製キットを用いたＲａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙにより測定していることも併せ考慮すると、結局、乙１５の２に記載のラットアデニルシクラーゼ法も、甲４記載の方法ではなく、乙１５の６記載の方法により行われ、「３３００単位／ｍｇ」の測定結果を得たものにちがいない。 したがって、「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を、ＭＲＣ６７／３４２に代わる代替の標準品としたところで、本件特許の２００単位を定量することはできない」旨、主張している。 この点確かに、甲４記載の方法と、乙１５の６記載の方法を細かくみていくと、ラット体重、腎皮質をホモジナイズする溶液の組成、遠心分離条件、酵素調製物の酵素濃度、酵素反応用液の組成、反応中止条件、ｃＡＭＰ生成量の測定方法等が異なるが、他方で、 （ｉ）両方法は、ラットの腎皮質をホモジナイズ後、遠心分離により精製して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（なお乙１５の６では、アデニルシクラーゼの酵素調製は「ＰＴＨレセプターの調製」と記載されている）とＡＴＰを添加した酵素反応用液に、測定目的の試料と生物活性既知の標準品をそれぞれ添加し、両者のｃＡＭＰ産生量を比較することにより、試料の生物活性の結果を得るという酵素反応の本質である主要部分において何ら異なるものではなく、加えて、 （ｉｉ）いずれの方法も、生物活性既知の標準品に対しても等しく適用し、その標準品によって産生されたｃＡＭＰ産生量との比較によって試料の生物活性を求める、という相対的な評価法を採用しており、方法の相違による測定値への影響が相対評価を採ることにより相当程度吸収されると認められること、及び、 （ｉｉｉ）乙１５の６のｈＰＴＨ（１－３４）（酢酸テリパラチド；東洋醸造社製）は、「酢酸テリパラチド標準品」を標準品として測定されているところ（乙１５の６記載事項－イの第一文）、その「酢酸テリパラチド標準品」は、ＷＨＯ６７／３４２（「ＭＲＣ６７／３４２」）を標準品として３３００単位／ｍｇの生物活性の値を得たものであるから（乙１５の６記載事項－イの第二文）、当該「酢酸テリパラチド標準品」を標準品として測定した乙１５の６のｈＰＴＨ（１－３４）も、結局、間接的にＭＲＣ６７／３４２を標準品として生物活性を測定したものであること、 の（ｉ）～（ｉｉｉ）の点をふまえると、両者の測定法によって得られた比活性の値が同じであることが技術的に不合理であるとまではいえない。 したがって、請求人の主張する点は、上記（ｂ）に示した、乙１５の２の東洋醸造株式会社製の「販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）、一般的名称 酢酸テリパラチド」が、ＭＲＣ６７／３４２を標準品として甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ測定結果を再現できる同等の方法で生物活性を測定済みの医薬品であるとの認定を覆すものではない。 （ｄ）よって、「ＭＲＣ６７／３４２」が入手できないようなことがあった場合には、例えば「ヒトＰＴＨ注（東洋）」や「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を標準品として用いることにより、「ＭＲＣ６７／３４２」を標準品として用いた場合と同等の結果を再現できるから、請求人の上記主張は採用できない。 オ ウシＰＴＨとヒトＰＴＨはアミノ酸配列を異にしており、構造的及び立体配的な相違があり、生物学的活性の相違があることから、本件特許発明が不明確であるとする請求人の主張について 請求人は、ウシＰＴＨとヒトＰＴＨはアミノ酸配列を異にしており、構造的及び立体配座的な相違があって生物学的活性が相違するが、そのような生物学的活性が異なるホルモン間における単位の換算方法等の規定もなく、また、ウシＰＴＨの生物学的活性の単位を、ヒトＰＴＨの生物学的活性の単位に当然に転用するという技術常識などもないから、本件特許発明では、ウシＰＴＨ以外のＰＴＨについて単位が規定されておらず、明確性要件に違反する旨、主張する。 しかしながら、本件特許明細書では、本件特許発明のＰＴＨ（１－３４）として、ヒトＰＴＨ（１－３４）であるテリパラチド酢酸塩を用いることが記載されており（本件特許明細書の【００２２】や実施例）、そのヒトＰＴＨ（１－３４）の単位の測定法として甲４を引用したラットアデニルシクラーゼ法が明記されているのであるから（本件特許明細書の【００３４】）、本件特許発明１に記載の「２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）」は、当該方法により定めることができる２００単位量のヒトＰＴＨ（１－３４）を意味していることは明らかであり、明確である。 したがって、請求人のこの主張も採用できない。 （４）小括 以上のとおり、本件特許の請求項１に記載の「２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）」は明確であるから、本件特許発明１は特許を受けようとする発明が明確であり、請求人が主張する無効理由１には、理由がない。 ２ 無効理由２（実施可能要件）について 請求人は、上記無効理由１において述べた理由と同じ理由で、本件特許発明に記載の「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件特許発明を実施することができない旨、主張する。 しかしながら、上記１の（２）～（４）において述べたとおり、「２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）」は当業者が明確に理解できるものであり、また、甲４記載の「ＭＲＣ６７／３４２」が入手できないようなことがあった場合にも、例えば「ヒトＰＴＨ注（東洋）」や「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を標準品として用いることにより、本件特許発明に記載の２００単位量のヒトＰＴＨ（１－３４）を測定することができるものである。 したがって当業者は、本件特許明細書の記載及び出願時の技術常識に基づき、本件特許発明１を実施することができるから、本件特許の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件をみたすものであり、請求人が主張する無効理由２には、理由がない。 ３ 無効理由３（進歩性：甲７主発明及び技術常識）について （１）優先権主張の効果の享受が認められるか否かについて ア 本件特許は、 （ｉ）平成２１年９月９日に優先権の基礎となる特許出願がなされ（特願２００９－２０８０３９号（甲１））、 （ｉｉ）平成２２年９月８日に同出願を基礎として優先権を主張した国際出願がなされ（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）、 （ｉｉｉ）同国際出願が日本国に国内移行がなされたものを原出願として（特願２０１１－５３０８４４号）、平成２７年５月２５日に分割出願がなされ（特願２０１５－１０５２６５号）、 （ｉｖ）これに対し、平成２８年４月１８日に分割出願がなされ（特願２０１６－０８２５８９号）、 （ｖ）これに対し、平成２８年１１月１０日に分割出願がなされ（特願２０１６－２１９３２３号）、 （ｖｉ）さらに、これに対し、平成２９年３月２７日に分割出願されたものについて特許権設定登録がなされたものである。 イ そして本件特許発明１は、上記第３に記載のとおり、週１回当たりのヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩の投与量を「２００単位」とする骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤であって、 条件（１）年齢が６５歳以上である 条件（２）既存の骨折がある 条件（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である 条件（４）クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する、 の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を対象とする発明である。 ウ しかしながら、本件特許が優先権主張の基礎とする特願２００９－２０８０３９号（甲１）の特許請求の範囲及び明細書には、「２００単位」のヒトＰＴＨ（１－３４）の投与についてわずかに以下に示す記載があるだけで、具体的な実施例の記載などは全くない（同明細書に記載の唯一の実施例である「（実施例１）」は、５単位、１００単位の投与結果を示すものである）。 「【請求項１】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 ・・・ 【請求項８】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」 「【００１４】 すなわち、本発明は、以下に関するものである。 〔１〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 ・・・ 〔８〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」 「【００１８】 本発明は、カルシウム（カルシウム剤）併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下、「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする、ＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また、本発明は、カルシウム併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分とする骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに、本発明は、前記骨粗鬆症治療剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。」 「【００３２】 従って、本発明は、その投与量として、１回当たり１００～２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として、好ましく１回当たり１００又は２００単位、最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。」 「【００４５】 また、好ましくは、本剤は、骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として、１回当たり１００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）をカルシウムと併用して隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか、そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された薬剤とすることができる。」 エ このように、本件特許が優先権主張の基礎とする特許出願の特許請求の範囲及び明細書には、「２００単位」のヒトＰＴＨ（１－３４）を条件（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に対し投与することについて、試験条件や試験結果についてなんら具体的な記載がなされていない。本件特許明細書の投与量「２００単位」についての試験の記載（【００９８】～【０１３４】、図２～５に係る「（実施例２）」の記載）は、同出願を基礎として優先権を主張した国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）の明細書においてはじめて記載されたものである（甲２）。 したがって、「２００単位」の投与に係る本件特許発明については、上記特願２００９－２０８０３９号の出願がなされた平成２１年９月９日についての優先権主張の効果を享受することはできず、「本件特許発明の特許要件判断の基準日」は、上記「（実施例２）」の２００単位に係る試験結果が明細書にはじめて記載された、上記国際出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）の出願日である平成２２年９月８日と認める。 （２）甲７に記載された発明の認定 ア 甲７は、３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験による、ヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対する間欠毎週投与の効果に関する文献である（甲７記載事項－ア）。そして、ｈＰＴＨ（１－３４）の骨粗鬆症治療に対する効果を検討するために、骨粗鬆症患者２２０名を対象として、無作為に二重盲検下にて３群に割り付け、ｈＰＴＨ（１－３４）の５０単位（Ｌ群）、１００単位（Ｍ群）又は２００単位（Ｈ群）を、毎週皮下注射し、骨形成促進剤としての可能性について検討したことが記載され（甲７記載事項－イ）、前記試験は、厚生省による委員会が提唱した診断基準、すなわち、複数の因子をスコア化してスコアの計が４より高い場合を骨粗鬆症と定義する診断基準において骨粗鬆症とされた、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している被験者を含まない、年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者２２０人を対象として実施したことが記載されている（甲７記載事項－エ）。 また、腰椎ＢＭＤに及ぼす効果の分析は、被検者１１５人で実施し、内訳は、Ｌ群で３９名、Ｍ群で３８名及びＨ群で３８名であったことが記載され（甲７記載事項－ケ、甲７記載事項－サ）、腰椎ＢＭＤは、試験開始時と比較して、治療後２４週と４８週目に用量依存的に増加し、腰椎ＢＭＤは、Ｌ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％増加し（甲７記載事項－ソ～タ）、さらに、主として背部痛からなる自覚症状は、群間に有意な差は認められなかったもののＨ群で被検者４７人中１７人（３６％）に中等度以上の改善がみられたこと（甲７記載事項－ス～セ）、第２中手骨の骨密度には有意な差は認められなかったこと、群間に有意な差は認められなかったもののＨ群での椎体骨折の発生は０人だったことが記載され（甲７記載事項－ソ）、有害反応の総数は、ｈＰＴＨ（１－３４）の用量が増加するのに合致して増加したものの、重篤な有害事象は認められなかったことが記載されている（甲７記載事項－チ、甲７記載事項－テ）。 さらに、ｈＰＴＨ（１－３４）の週１回の間欠投与が、中手骨の骨密度を減少させることなく、腰椎ＢＭＤを、４８週という比較的短期間で有意に用量依存的に増加させたことから、ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療は極めて将来有望であると思われると記載されている（甲７記載事項－ト）。 イ これらを総合すれば、甲７には、厚生省による委員会が提唱した、複数の因子をスコア化してスコアの計が４より高い場合を骨粗鬆症と定義する診断基準において骨粗鬆症とされた、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している被験者を含まない、年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者に対し、ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射したところ、被検者の腰椎骨密度（ＢＭＤ）を８．１％増加させる一方、第２中手骨の骨密度は変化させず、椎体骨折の発生もなかったことが記載されていると認められ、甲７には、甲７の２００単位投与の骨形成促進剤としての治療効果が記載されているといえる。また、甲７には、甲７の２００単位投与の有害反応はあったものの、重篤な有害事象は認められず、ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療は極めて将来有望であると思われることが記載されていると認められ、甲７には、ｈＰＴＨ（１－３４）２００単位の週１回の間欠投与によって骨粗鬆症を治療することを示唆する記載があると認められる。 ウ なお被請求人は、 （ａ）甲７記載の試験は、乙１２のｐ．６４（平成２３年８月２日医薬食品局審査管理課作成の審議結果報告書のｐ．４４）に記載された、日本人退行期骨粗鬆症患者を対象とする「後期第ＩＩ相試験」に該当し、 （ｂ）甲７記載の試験の被験者の選択基準も、乙１２の脚注４７に示される「厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」で４点（ほぼ確実）以上の患者」である（乙１２記載事項－イ）旨、説明している。 （ｉ）上記（ａ）の点について 乙１２に記載の後期第ＩＩ相試験におけるｈＰＴＨ（１－３４）の投与単位毎の割り付け（５０単位：７３例、１００単位：７５例、２００単位：７２例）や除外数（４１例）が甲７記載の試験と一致していること（甲７記載事項－ケ、乙１２記載事項－ア）、骨密度（ＢＭＤ）分析対象数（５０単位：３９例、１００単位３８例、２００単位：３８例）も一致していること（甲７記載事項－ケ、乙１２記載事項－ア）、新規椎体骨折の発生数（５０単位：３個、１００単位：５個、２００単位：０個）も一致していること（甲７記載事項－ソ、乙１２記載事項－ア）などから、甲７記載の試験が乙１２に記載の「後期第ＩＩ相試験」に該当するものであることが認められる。 （ｉｉ）上記（ｂ）の点について 乙１２の脚注４７に記載の「厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」」であるとして、被請求人が挙げる乙１３には、「退行期骨粗鬆症の診断基準」として、骨量の減少がある場合スコア３、脊椎（椎骨）骨折が１箇所の場合スコア１、２箇所以上の場合スコア２、大腿骨頸部骨折のある場合スコア３、橈骨骨折がある場合スコア１、正常な血清カルシウム、リン及びアルカリホスファターゼ値の場合スコア１などであることが記載されており、その診断基準は甲７に示されている診断基準と概ね一致している（乙１３記載事項－ア、甲７記載事項－エ）。そうすると、上述（ｉ）で示したとおり、甲７記載の試験が乙１２に記載の後期第ＩＩ相試験に該当すると認められることも併せ考慮すると、甲７記載の試験の被験者の選択基準が、乙１２の脚注４７に示される者、すなわち「厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める『退行期骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）』で４点（ほぼ確実）以上の患者」である旨の被請求人の説明を信頼することができる。 したがって、甲７に記載の、「厚生省の支援下にある委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された・・・複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症として定義される）を本試験への組入れ基準とした。」（甲７記載事項－エ）の試験組み入れ基準は、上記乙１２の脚注４７の記載より（乙１２記載事項－イ）、実際には、「スコアの計が４より高い場合」ではなく、「スコアの計が４以上の場合」を意味すると解される。 エ 以上によれば、甲７には、 「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって、厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者に投与される、骨粗鬆症治療剤。」 が記載されていることが認められる（以下、括弧内を「甲７発明」という。）。 （３）本件特許発明１について ア 対比 本件特許発明１と甲７発明とを対比する。 甲７発明の「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する」は、本件特許発明１にいう「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、」に該当し、甲７発明の「骨粗鬆症治療剤」は、本件特許発明１の「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」に該当する。 また、甲７発明の「厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者」も、また、 本件特許発明１の「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する」も、 いずれも骨粗鬆症患者のうちの「特定の骨粗鬆症患者」であることに変わりはない。 したがって、両者は、 「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、特定の骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 である点で一致し、以下の点で相違する。 ・相違点１ 特定の骨粗鬆症患者が、 本件特許発明１では 「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎである腎機能障害を有する」であるのに対し、 甲７発明では、 「厚生省による委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被検者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者」 である点 ・相違点２ 骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が、本件特許発明１では、「骨折抑制のための」ものであることが特定されているのに対し、甲７発明では、そのような特定がない点 イ 相違点１についての検討 （ａ）甲７には、本件特許発明１の投与対象である条件（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与することについての記載はない。 しかしながら、条件（１）に係る年齢も、条件（２）に係る既存骨折の有無も、また、条件（３）に係る骨密度の若年成人平均値との比較及び骨萎縮度も、いずれも、甲８記載事項－ア及び甲９記載事項－アに示されるとおり、骨粗鬆症の診断基準の要素として本件特許発明の特許要件判断の基準日前から採用されていたものであり、６５歳以上の高齢者であること、既存の骨折があること、骨密度が若年成人平均値の８０％未満であること、骨萎縮度Ｉ度以上あることのいずれも、骨粗鬆症の程度の重篤さやリスクの高さを示す指標であるから、これらの三つの条件をすべて満たす者は、骨粗鬆症に罹患している者の中でも、特に重篤な病態の者であることが認められる。そうすると、そのような既存の診断基準において示される要素で特定して、重篤な病態の骨粗鬆症患者に、甲７発明の骨粗鬆症治療剤を用いることは当業者が通常に行うことといえる。 具体的には、椎体骨折、大腿部頚部骨折発生率は年齢とともに指数関数的に増加し、高齢であることは骨粗鬆症による骨折の重要な危険因子であり、年齢は骨密度とは独立した、骨粗鬆症による骨折危険因子であることは、本件特許発明の特許要件判断の基準日以前から技術常識であったところ（引用文献Ａ記載事項－アの「年齢、性」の項）、「６５歳」とは、高齢者の医療の確保に関する法律において「高齢者」とされる年齢であるから（同法３２条）、当該高齢者である６５歳以上の骨粗鬆症患者は、若い者と比較して一般に骨折の危険性が高い者、すなわち骨粗鬆症の程度が重篤でありリスクの高い者である。また条件（２）について、既存骨折の存在は、甲８記載事項－アでも、甲９記載事項－アでも、骨粗鬆症の診断基準において主要な指標であり（甲８では、既存骨折があると個数や部位に応じてスコア１～３が計上され、甲９では、脆弱性骨折があると原発性骨粗鬆症と診断される）、加えて引用文献Ａには、既存骨折があると将来の骨折リスクが部位に応じて約２～４倍になることが記載されているから（引用文献Ａ記載事項－アの「骨折既往」の項）、既存骨折を有する骨粗鬆症患者は、一般に骨粗鬆症の程度が重篤であり、骨折リスクの高い者である。条件（３）についても、骨密度の若年成人平均値が８０％未満である者は、骨密度が減少していて異常であり、また、骨萎縮度がＩ度以上である者は、脊椎Ｘ線像での骨粗鬆化の疑いがある者であるから（甲９記載事項－ア）、当該条件に該当する骨粗鬆症患者も、一般に骨粗鬆症の程度が重篤であり、低骨密度は骨折を強く予測するものであるから（引用文献Ａ記載事項－アの「低骨密度」の項）、そのような低骨密度者も骨折リスクの高い者である。 要するに、条件（１）～（３）は、骨粗鬆症患者の中でも、高齢者であって、既に骨折の経験があり、骨密度が減少していて異常であり、及び／又は、脊椎Ｘ線像で骨粗鬆化の疑いのある所見があって正常とはいえない者であり、特にこのような条件を全て満たす者は、他の骨粗鬆症患者よりも、重篤な病態であり、骨折のリスクがより増大している者であるといえる。 そして甲７発明の骨粗鬆症治療剤は、投与により、４８週という比較的短期間で腰椎骨密度（ＢＭＤ）を８．１％も増加させた治療剤であるところ（甲７記載事項－ソ～タ）、骨密度の増加は骨折予防に寄与するものであり（甲７記載事項－ウの第二文）、また中手骨骨密度を減少させることなく腰椎ＢＭＤを比較的短期間で用量依存的に増加したことにより、きわめて将来有望であると期待される骨粗鬆症治療剤であるから（甲７記載事項－トの最終文）、そのような甲７発明の骨粗鬆症治療剤を、上記の重篤な病態であり、骨折のリスクがより増大している骨粗鬆症患者に用いることに、当業者の格別の創意を要したものとはいえない。 実際引用文献Ｂでも、当該甲７の報告を受けて、「藤田らの報告１５）では、ＰＴＨ週１回投与でも、腰椎骨密度の増加は用量依存的かつ非常に強力であり、強力な既存薬であるアレンドロネートやリセドロネートの国内データの効果を上回り、海外のＰＴＨ連日投与の効果と比較しても遜色のない骨量増加作用がＰＴＨの週１回皮下投与でも認められることが明らかになった。本２重盲検試験の成績は、週１回投与の方がむしろ効率がよく、骨吸収を亢進させることなく骨形成を促進していることを示しており、少なくとも骨密度に対する効果の点では、ＰＴＨは必ずしも連日投与する必要がないことを示唆している。」（引用文献Ｂ記載事項－ア～イ、引用文献Ｂ記載事項－オ）とか、「本邦における週１回投与の週当たりの投与量は、海外の投与量よりも少なくてすむことから、安全性に関してより配慮された用法と言えるかも知れない。・・・骨量に対して連日投与と同程度の効果が期待できる週１回投与は、効果、安全性、コンプライアンスに配慮して、骨形成促進作用を期待した骨粗鬆症治療を行う場合の、貴重な選択肢になる可能性があると考えられる。」（引用文献Ｂ記載事項－ウ）、また「トータルの投与量という点で、安全性に考慮した用法である週１回投与でも、質の高い試験で十分な骨量増加作用が証明できていることや、本用法では骨吸収に対してむしろ抑制的に作用すること、ＰＴＨは骨質に対し有用である可能性が高いことから、週１回投与においても骨折抑制効果が十分期待できると考える。」（引用文献Ｂ記載事項－エ）との報告がなされている。そうするとなおさら、そのような高い効果が見込まれる優れた甲７発明の骨粗鬆症治療剤を、上記の重篤な病態であり、骨折のリスクがより増大している骨粗鬆症患者に用いることは当業者が当然に行うことであるといえる。 （ｂ）また条件（４）について、甲７発明では、「２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者」は、その投与対象から除外されているが、この「２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン」とは、検査において「中等度・高度上昇」と評価される検査値であり（甲１２記載事項－ア）、腎不全や尿毒症などの「重篤な腎疾患を有する者」を意味するものである（本件特許明細書【０１００】の項目（１５）、甲１２記載事項－ア、甲４４記載事項－ア、甲４４記載事項－ウ（上部グラフ縦軸の血清クレアチニン濃度が２ｍｇ／ｄＬ以上の者は概ね第４期（尿毒症期）、第３期（腎機能不全期）の者である））。 また、「３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮ」も上記「２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン」の評価と同様、検査において「中等度上昇」、「高度上昇」と評価される検査値であるから（甲１２記載事項－ウ）、同程度の「重篤な腎疾患を有する者」を排除するための指標と認められる。 したがって甲７発明の骨粗鬆症治療剤は、そのような重篤な腎疾患者は投与対象に含めていない。しかしながら、本件特許明細書の【００６４】には、「女性の骨粗鬆症患者の８５％は軽度～中程度の腎障害を有しているという大規模な疫学研究報告もある（非特許文献３２）」と記載されており、当該非特許文献３２は２００７年刊行の甲１０であるところ（本件特許明細書【００１１】の【非特許文献３２】、甲１０記載事項－ア）、この「女性の骨粗鬆症患者の８５％は軽度～中程度の腎障害を有している」ということは、本件特許発明の特許要件判断の基準日以前からの技術常識であったと認められる。加えて甲１０では、「骨粗鬆症と、腎障害は両方とも、罹患率が加齢とともに増加する」とされており（甲１０記載事項－ア）、高齢者である骨粗鬆症患者においては、腎障害を有する者も増加することが認められるところ、骨粗鬆症治療剤の投与対象から、女性の骨粗鬆症患者の８５％をも占める軽度～中程度の腎障害の骨粗鬆症患者を排除することなどを当業者が望むはずもなく、したがって、甲７発明の骨粗鬆症治療剤の投与対象から、腎機能障害の程度が軽度の者を排除せず、含めておくことに対する困難性などを認めることはできない。 甲７でも、重篤な腎疾患者ではない腎機能障害の程度が軽度の者への投与を禁じておらず、また、そのような軽度の腎機能障害を有する者への投与を阻害する事由はみあたらない。上記（２）ウに示したとおり、甲７記載の試験は、医薬食品局審査管理課作成の審議結果報告書に報告された「後期第ＩＩ相の臨床試験」であるから、この重篤な腎疾患者の除外は、そのような臨床試験であることに伴う除外であると認められる。すなわち、臨床試験計画書について説明する甲４３に、「臨床試験では・・・通常は腎臓や肝臓に重篤な疾患を持つ患者・・・は安全性あるいは評価が困難であるという理由で除かれることになる。」との記載があるように（甲４３記載事項－ア）、臨床試験である甲７記載の試験においても、重篤な腎疾患者は除かれたのである。実際、本件特許発明に係る腎機能障害を有する者を含めた試験を行うに際してさえも（実施例２）、「血清クレアチニン値が２ｍｇ／ｄＬ以上」の重篤な腎疾患者については除外されている（本件特許明細書【０１００】の項目（１５））。したがって、甲７発明の骨粗鬆症治療剤の投与対象から、重篤な腎疾患者が除かれていることが、重篤な腎疾患者ではない腎機能障害の程度が軽度の者に用いることの阻害事由には当たらない。 そうすると、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者において、条件（４）に係る、軽度の腎機能障害を有する者（本件特許明細書【００６６】）に対しても含めて甲７発明の骨粗鬆症治療剤を投与することに対する困難性はない。 （ｃ）本件特許発明では、腎機能障害の程度を「軽度」と表すのではなく、そのクレアチニンクリアランス値「５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎ」で表しているが、このクレアチニンクリアランス値は、腎機能障害の程度を表現する一般的な診断基準にすぎない。例えば甲１０では、軽度腎障害を「糸球体濾過率（ＧＦＲ）５０－７９ｍｌ／ｍｉｎ」、中程度腎障害を「ＧＦＲ３０－４９ｍｌ／ｍｉｎ」と分類しているが（甲１０記載事項－ア等）、この「ＧＦＲ」は、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式により算出される「クレアチニンクリアランス」であると説明されているから（甲１０記載事項－イ）、結局、甲１０で「ＧＦＲ」として示されている「ｍｌ／ｍｉｎ」とは、「クレアチニンクリアランス」の「ｍｌ／ｍｉｎ」に対応するものとして記載されていることが認められる。したがって、上記「女性の骨粗鬆症患者の８５％は軽度～中程度の腎障害を有している」との記載における「軽度」、「中程度」の腎障害も、それぞれ、「クレアチニンクリアランス５０－７９ｍｌ／ｍｉｎ」、「クレアチニンクリアランス３０－４９ｍｌ／ｍｉｎ」を意味するものであり、これらの値は、本件特許における「クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上を腎機能正常、５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎを軽度腎機能障害、３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎを中等度腎機能障害と判定」（本件特許明細書【００６６】）の定義に対応するものである（甲１０定義の数値範囲を、「未満」の語を用いて表現すると本件特許明細書の定義となる）。 したがって、軽度の腎機能障害を有する者を表現するに際し、このような一般的な診断基準に即したクレアチニンクリアランス値「５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎ」を用いて表記することにも困難性はない。 （ｄ）以上のとおりであるから、甲７発明の骨粗鬆症治療剤を上記条件（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与することは当業者が容易に為し得たことであり、格別のことであるとは認められない。 ウ 相違点２についての検討 甲７発明の骨粗鬆症治療剤については、「骨折抑制のため」のものであることの特定はない。 しかしながら、上記イに記載のとおり、甲７発明の骨粗鬆症治療剤は、投与により、４８週という比較的短期間で腰椎骨密度（ＢＭＤ）を８．１％も増加させた治療剤であるところ（甲７記載事項－ソ～タ）、骨密度の増加は骨折予防に寄与するものであり（甲７記載事項－ウの第二文）、また中手骨骨密度を減少させることなく腰椎ＢＭＤを比較的短期間で用量依存的に増加したことにより、きわめて将来有望であると期待される骨粗鬆症治療剤であるから（甲７記載事項－トの最終文）、重篤化により骨折リスクが高まる疾病である（引用文献Ａ記載事項－ア）骨粗鬆症治療において、甲７発明の骨粗鬆症治療剤を骨折抑制のために用いることに、当業者の格別の創意を要したものとはいえない。 そして上記イにも記載のとおり、引用文献Ｂには、当該甲７を受けて、「ＰＴＨ週１回投与でも、腰椎骨密度の増加は用量依存的かつ非常に強力であり、強力な既存薬であるアレンドロネートやリセドロネートの国内データの効果を上回り、海外のＰＴＨ連日投与の効果と比較しても遜色のない骨量増加作用がＰＴＨの週１回皮下投与でも認められることが明らかになった。本２重盲検試験の成績は、週１回投与の方がむしろ効率がよく、骨吸収を亢進させることなく骨形成を促進していることを示しており、少なくとも骨密度に対する効果の点では、ＰＴＨは必ずしも連日投与する必要がないことを示唆している。」（引用文献Ｂ記載事項－ア～イ、引用文献Ｂ記載事項－オ）とか、「トータルの投与量という点で、安全性に考慮した用法である週１回投与でも、質の高い試験で十分な骨量増加作用が証明できていることや、本用法では骨吸収に対してむしろ抑制的に作用すること、ＰＴＨは骨質に対し有用である可能性が高いことから、週１回投与においても骨折抑制効果が十分期待できると考える。」（引用文献Ｂ記載事項－エ）との報告がなされており、当該引用文献Ｂの記載をみても、甲７発明の骨粗鬆症治療剤を、骨折抑制のために用いることは当業者が当然に行うことであるといえる。 エ 効果についての検討 （ａ）本件特許明細書には、 ・上記条件（１）～（４）を満たす骨粗鬆症患者と、 ・条件（１）～（３）は満たすが、腎機能の程度が異なる骨粗鬆症患者に対し、 ｈＰＴＨ（１－３４）酢酸塩２００単位週１回投与を７２週間行った被験薬投与群の試験結果が、プラセボ群（ｈＰＴＨ（１－３４）酢酸塩を含まない製剤を週１回７２週間投与）との対比において示され（【０１２３】～【０１３０】、【００９８】、【００８０】）、血清カルシウム値については、腎機能正常者群（クレアチニンクリアランス値が８０ｍｌ／ｍｉｎ以上）、軽度腎機能障害者群、中等度腎機能障害者群の間において有意差がなく全ての腎機能者群に対して被験薬が同等であると説明され（【０１２８】）、副作用発現率についても、どの腎機能者群に対しても被験薬は対照薬の約２倍の発現率を示し、全ての腎機能者群に対して被験薬が同等であったと説明されている（【０１２９】～【０１３０】）。 また条件（１）～（３）を満たす骨粗鬆症患者において、いずれの腎機能者群においても、ｈＰＴＨ（１－３４）投与群がプラセボ投与群よりも新規椎体骨折発生抑制効果と、腰椎骨密度増加効果が高かったことが本件特許明細書に説明されており（【０１２６】～【０１２７】）、さらに被請求人は、乙１８に係る実験成績証明書を示して、本件特許発明の前提となる条件（１）～（３）の３条件すべてを充足する３条件充足患者は、条件（１）～（３）の非３条件充足患者よりも、骨折抑制効果が顕著であるという予測外の効果を奏する旨、及び、乙６０に係る実験成績証明書Ｇを示して、条件（１）～（４）の４条件すべてを充足する４条件充足患者は、条件（１）～（４）の非４条件充足患者よりも、骨折抑制効果が顕著であるという予測外の効果を奏する旨を主張している。 しかしながら、これらの被請求人が主張する効果は、以下に示すとおりの理由で格別のものであるとは認められない。 （ｂ）腎機能障害の程度が異なっても副作用発現率と血清カルシウム値が同等である点について （ｉ）被請求人は、「本件特許発明は、腎機能が正常な患者に対する投与と比較して、意外にも、有効性のみならず副作用発現率に関する安全性が同等であることから、本件特許発明には、４条件充足患者に対して、用法・用量の調節が必要でない、という技術的意義がある。一方、甲７発明（２００単位）の副作用発現率が、４２％（甲７の表６）であり、ＰＴＨ５０単位、１００単位の１９％と比較しても、約２倍以上に高い。そのため、このような甲７に接した当業者は、腎機能に障害がある患者を投与対象とする場合には、２００単位という高用量は耐え難く、副作用が生じやすくなるであろうことを合理的に推認するものであり、２００単位の投与量を１００単位に減量するとか、同じ投与量であっても投与間隔を変更して投与するなど、用法・用量の調節が必要であると判断するのが、技術常識に従ったものである。したがって、そのような用法・用量の調節の不要な本件特許発明は、予測できない顕著な効果を奏するものというべきである」旨、主張する。 しかしながら、ｈＰＴＨ（１－３４）は、腎臓以外に、肝臓や肺等の生体内の様々な組織において分解されることが報告されている薬剤である（甲１５の１記載事項－エ、カ）。また甲４７には、「ＰＴＨの循環血中の半減期は正常人ではＮ端ＰＴＨが５．５分、Ｃ端ＰＴＨが数時間、腎不全患者であればＮ端ＰＴＨの平均半減期は８分。」との記載があり（甲４７記載事項－ア）、ｈＰＴＨ（１－３４）は、Ｎ端３４個のアミノ酸から構成されるＮ端ＰＴＨであるところ、その循環血中の半減期は正常人、腎不全患者共に５．５分、８分と極めて短時間である。そしてｈＰＴＨ（１－３４）は、分解されてアミノ酸になるものであるから（甲１５の１記載事項－ア、カ）、腎不全患者よりも障害の程度がより軽い軽度や中等度の腎機能障害者においても、循環血中で極めて短時間でアミノ酸に分解されるものであることが推認される。 そして、腎機能との関係で減量すべき薬剤について、甲４４には、「当然のことですが腎不全患者だからといってすべての薬物の投与量を減量する必要はありません。・・・全身クリアランスに対する腎クリアランスの寄与の大きい薬物は減量を考慮する必要があります。そのような腎排泄型の薬物は血中消失半減期が延長してきますので、その延長の程度に応じて、投与間隔を延長させ、そして有効血中濃度内に入るように１回の投与量を設定するのが最も簡単な投与設計法と思われます。・・・添付文書によるとＣａ拮抗薬のニフェジピンは２４時間以内の尿中排泄率が７０～８０％と書かれていますが、ほとんどが薬理学的活性がない代謝物として尿中に排泄されるため、腎不全患者でも減量する必要はありません。減量すべき薬物は尿中未変化体（または活性体）排泄率の高い薬物です。」（甲４４記載事項－エ）なる記載、及び、「１「尿中排泄率」の意義・・・尿中未変化体排泄率と尿中回収率は厳密に区別する必要がある。 Ｑ－１ 腎排泄型の薬物は減量する必要があると聞きました。添付文書をみるとテオフィリンの尿中排泄率は９０％なのに、ほとんどの書物では「腎不全患者では減量する必要がない」となっているのはなぜなのでしょうか？ Ａ テオフィリンの尿中排泄率は確かに９０％ですが、活性を持たない代謝物がほとんどで、活性を有する未変化体の尿中排泄率は１０％にすぎませんから減量する必要はありません。この場合、尿中排泄率と言うよりも尿中回収率と表現すべきでしょう。腎不全患者で減量すべき薬物は活性体（ほとんどの場合、未変化体）尿中排泄率の高い薬物です。」（甲４４記載事項－オ）なる記載があり、これらの記載から、腎不全患者で用法・用量の調節をすべき薬物は、「薬物の活性体の尿中排泄率が高い薬物」であることが認められる。 この点、ｈＰＴＨ（１－３４）は、上述のとおり、腎臓以外に、肝臓や肺等の生体内の様々な組織において分解されるものであり（甲１５の１記載事項－エ、カ）、加えて、軽度や中等度の腎機能障害者においても、腎排泄に至る前の循環血中において、極めて短時間で不活性体であるアミノ酸に分解されるものであるから（甲４７記載事項－ア、甲１５の１記載事項－ア、カ）、そのような「薬物の活性体の尿中排泄率が高い薬物」には該当せず、腎不全患者であっても用法・用量の調節が必要な薬物には当たらないと解される。 そうであれば、腎不全患者よりも腎機能障害の程度が軽い、軽度の腎機能障害者への投与においては、なおさら用法・用量を調節する必要性はないと当業者は認識し得たと解されるから、軽度の腎機能障害者への投与に際して甲７発明の用法・用量の調節が不要であったという被請求人が主張する点を顕著な効果と認めることはできない。 なお被請求人は、この点について、ザルティア錠（有効成分はタダラフィル）、クレストール錠（有効成分はロスバスタチン）、ベシケア錠（コソク酸ソリフェナシン）の添付文書を示し、活性体の尿中排泄率が低くても腎機能障害者において調節が必要な薬物があった旨を、主張している（乙５の５記載事項－ア～イ、乙５の６記載事項－ア～イ、乙５の７記載事項－ア～イ）。 しかしながら、これらの薬物は血中内のα１－酸性糖タンパク質やアルブミンなどへの蛋白結合率が極めて高いため（乙５の５記載事項－ウ、乙５の６記載事項－ウ、乙５の７記載事項－ウ）、消失半減期（ｔ１／２）が格段に長いものであるから（ザルティア錠約１４～１５時間（乙５の５記載事項－ウ）、クレストール錠２０．２±７．８時間（乙５の６記載事項－エ）、ベシケア錠３８．０３～４０．２８時間（乙５の７記載事項－エ））、血中で蛋白と結合することなどなく、極めて短時間で不活性体のアミノ酸に分解されてしまうｈＰＴＨ（１－３４）とはその性質が異なる薬物である。すなわち、これらの血中で蛋白と結合する例外的な薬物が存在しても、上記のとおり腎排泄に至る前の循環血中で極めて短時間でアミノ酸に分解されてしまうｈＰＴＨ（１－３４）について、上述の「腎不全患者で減量すべき薬物は活性体（ほとんどの場合、未変化体）の尿中排泄率の高い薬物である」という一般的な知見に基づき、用法・用量を維持したまま腎機能障害者にも用い、やはり用法・用量の調節が不要であったことを確認することに、困難性や予測外の効果を認めることはできない。 （ｉｉ）薬物動態が薬物の薬理効果や有害作用の発現強度を決定付ける最も重要な因子であるところ（甲１４記載事項－ア）、イーライリリー社のｈＰＴＨ（１－３４）４０μｇを腎機能障害者に単回皮下投与したとき（ＧＨＡＷ試験）、薬物動態の主要なパラメータである消失半減期が、重度腎機能障害者では８７．４分であったものの、軽度～中等度腎機能障害者では６１．６分、腎機能正常者では６０．７分であったことが報告され（甲１５の１記載事項－イ、カ）、軽度～中等度腎機能障害の消失半減期は腎機能正常者の半減期とほぼ同じであったことが認められる。（なお甲１８記載事項－イ～ウに、ｈＰＴＨ（１－３４）（ＬＹ３３３３３４）は「皮下注射後の消失半減期はおよそ１時間だった。静脈内注射後の薬物の半減期は約５分だった。」との記載があるとおり、上記（ｉ）で述べた甲４７に記載の半減期は、薬物が皮下から循環血に移行した後の、腎排泄にいたる前の循環血中でのｈＰＴＨ（１－３４）の分解しやすさを表す半減期であり、「消失半減期」とは、皮下注射したときの生体からの薬物が消失する半減期に係る薬物動態パラメータを意味する。）そして、甲１５の１及び甲１７の１では、当該ＧＨＡＷ試験の評価として、軽度又は中等度の腎機能障害と腎機能が正常な被験者には、いずれの薬物動態パラメータにおいても有意差はなく、曝露量及び安全性に大きな違いはなかった旨の報告がされている（甲１５の１記載事項－ウ～エ、カ、甲１７の１記載事項－ア）。また甲１６でも、テリパラチドを単回投与した場合、重度の腎不全患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍＬｍｉｎ）ではＡＵＣ及び半減期が増加したが、軽度または中等度の腎不全患者［クレアチニンクリアランス３０～７２ｍＬ／ｍｉｎ］では薬物動態の差が認められなかったと報告されている（甲１６記載事項－ア）。そうすると、軽度や中等度の腎機能障害者へのｈＰＴＨ（１－３４）の投与においては、腎機能正常者との間で薬物動態パラメータに有意差がなく、安全性に大きな違いがないということが、本件特許発明の特許要件判断の基準日当時の当業者の技術常識であったことが認められる。 （ｉｉｉ）本件特許発明を投与したときの血清カルシウムの平均値は、腎機能正常者群、軽度腎機能障害者群、中等度腎機能障害者群の間において有意差がなく、いずれにおいても、投与初期時の９．５～９．６ｍｇ／ｄＬから、投与期間を経るにつれて９．３～９．４ｍｇ／ｄＬに緩やかに減少し、血清カルシウムに関して安全であったことが認められる（本件特許明細書【０１２８】）。しかしながら、このｈＰＴＨ（１－３４）２００単位を投与したときの血清カルシウム値の漸減傾向は、既に甲７において示されていたものである（甲７記載事項－ナ）。 甲７でも同様に、投与初期時の９．３ｍｇ／ｄｌ程度から、投与期間を経るにつれて９．１ｍｇ／ｄｌ程度に緩やかに減少したことが示されており（甲７記載事項－ナ図２左列）、加えて「血清Ｃａは２週目から低下し始め、４週目以降は基礎値よりも有意に低かった。」と説明されている（甲７記載事項－チ）。そうすると、このような甲７の記載に接した当業者にとって、上述のとおり、薬物動態パラメータや安全性について、軽度や中等度の腎機能障害者と腎機能正常者との間で大きな違いがないことが知られていたｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分とする甲７発明の骨粗鬆症治療剤を用いたときに、軽度や中等度の腎機能障害者と腎機能正常者のいずれもが、甲７と同様の血清カルシウム値の推移を示し、血清カルシウムに関する安全性が同等であったことが予測外の効果であったとは認められない。 なお被請求人は、甲１０のｈＰＴＨ（１－３４）毎日２０μｇ投与もしくは毎日４０μｇ投与のイーライリリー社のフォルテオに係る長期投与の臨床試験結果を示して、高カルシウム血症の発生率が用量依存的に増加し、かつ１１．０ｍｇ／ｄｌを超える高カルシウム血症は、腎障害者と正常者とを対比した場合、腎障害者の方が数値的に高い傾向が読み取れ、血清カルシウム濃度の上昇や高カルシウム血症を理由に投与量の調節が必要になったり脱落者が発生しており、その割合は用量依存的であったこと、また、長期投与試験において、血清カルシウムの増加が複数の患者で認められ、かつその割合は毎日２０μｇ投与から４０μｇ投与に用量を増やすことで上昇したこと、これらをふまえて結局、フォルテオにおいては、毎日２０μｇ投与の製剤が承認されることとなったから（乙６記載事項－ア）、本件特許発明における血清カルシウムに係る効果が当業者に予測し得なかった旨、主張する。 しかしながら、甲１０の表５では、２０μｇ／日投与の場合に、投与後４～６時間の血清カルシウム値が１０．６ｍｇ／ｄｌを超えるが１１ｍｇ／ｄｌは超えない状態の発生割合が、腎機能正常者と比較して中程度腎機能障害者において有意に高かったことは示されているものの（甲１０記載事項－キ、甲１０記載事項－ケ）、その傾向はより投与量の大きい４０μｇ／日投与の場合には現れていない（甲１０記載事項－キ、甲１０記載事項－ケ）。また投与後４～６時間の血清カルシウム値が１１ｍｇ／ｄｌを超える者の割合も、腎機能正常、軽度機能障害、中程度機能障害の間において有意差がなかったことが示されており（甲１０記載事項－キ、甲１０記載事項－ケ）、高用量である４０μｇ／日投与においては、投与後４－６時間後の血清カルシウムが１０．６ｍｇ／ｄｌを超える上昇と、１１ｍｇ／ｄｌを超える上昇が比較的より頻発したものの、この高カルシウム血症の発生の増加は正常、軽度、および中程度の腎障害患者において、同等であった（甲１０記載事項－キ）というのであるから、これらの甲１０の記載に接しても、高カルシウム血症のリスクが、腎機能正常者と、軽度～中程度の腎機能障害者との間に有意差があるとは当業者は思い至らなかったと解される。 またそもそも、当該フォルテオは毎日投与の薬剤であるが、甲７発明及び本件特許発明は１週間に１回２００単位（フォルテオに換算すると６０．６μｇ；なおこの換算は、フォルテオと甲７発明のｈＰＴＨ（１－３４）が同じ比活性約３３００テリパラチド酢酸塩単位／ｍｇであることを前提として算出したものである。医薬である両者が同程度の比活性を有することについて当事者間に争いはない。）を投与するものであり、投与間隔が７倍も異なる。 この点、フォルテオ２０μｇを１日１回投与すると、血清カルシウム濃度は投与後、約６時間で減少し始め、投与後１６～２４時間までにベースラインに戻ると報告されており（甲１６記載事項－ウ）、１日１回投与のフォルテオは、１週間に１回投与の甲７発明や本件特許発明と比較して、血清カルシウム濃度がベースラインに戻るまでに要する時間と投与間隔が近接していることが認められる。また、消失半減期とは、生体から薬物が消失するまでに必要な時間を推察するために有益なパラメータであり、生体内の薬物量は消失半減期の３倍の時間で１２．５％に、５倍の時間で３．１％に減少し（甲１４記載事項－イ）、時間の経過によって指数関数的に減少して消失するものであるから、ｈＰＴＨ（１－３４）皮下注の軽度～中等度腎機能障害者及び腎機能正常者の消失半減期は上述のとおり６０分程度であり、１週間に１回の投与では、毎日投与の場合と比較して、前回投与分の薬物の影響が格段に低いことが認められる（甲１４記載事項－ウ）。 そうすると、１回の投与量が約１．５倍の約６０μｇであっても（腎機能正常者へ６０μｇ投与したときの半減期は０．８０６（０．４８４～１．３６）時間（甲１５の１記載事項－オ～カ、ＧＨＣＯ試験））、毎日投与の薬剤であるフォルテオにおける事象が、１週間１回の投与の場合にも同様に発生するとは当業者は認識し得なかったと認められる。 したがって、甲１０等の報告によっても、１週間に１回の投与である本件特許発明が、同じ１週間に１回の投与である甲７発明と同様の血清カルシウム値の推移を示したことが当業者に予測外の効果であるとは認められない。 （ｉｖ）本件特許明細書には、本件特許発明を投与したときの副作用の具体的な症状や、症状毎の件数については説明されていないが、発現率については、腎機能正常者群、軽度腎機能障害者群、中等度腎機能障害者群のいずれにおいても、被験薬は対照薬の約２倍の発現率であって同等であり、それぞれの被験薬による副作用発現率は４４．９％（腎機能正常者）、４５．０％（軽度腎機能障害者群）、３６．８％（中等度腎機能障害者群）であったことが記載されている（本件特許明細書【０１３０】）。 他方甲７においても、甲７発明の骨粗鬆症治療剤の有害反応の発現率は４２．０％であったことが記載されており（甲７記載事項－テ（表６））、その発現頻度は、上記の本件特許発明の腎機能正常者、軽度や中等度の腎機能障害者における発現頻度と大きな差はない。加えて甲７では、「各群で本試験の経過中に何らかの異常検査所見が現れたが、いずれも顕著でなく、又は持続性でなく、被験薬が原因因子であることを示すものではなかった。」（甲７記載事項－チ）、「ｈＰＴＨ（１－３４）の用量の増加と合致して有害反応の総数が増加したものの、重篤な有害事象は認められなかった。」（甲７記載事項－チ）と説明されており、甲７発明の骨粗鬆症治療剤において重篤な有害事象は発生しなかったことが認められる。 そうすると、このような甲７の記載に接した当業者にとって、上述のとおり、薬物動態パラメータや安全性について軽度や中等度の腎機能障害者と腎機能正常者との間で大きな違いがないことが知られていたｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分とする甲７発明の骨粗鬆症治療剤を用いたときに、軽度や中等度の腎機能障害者と腎機能正常者のいずれもが、甲７発明と同様の副作用発現率であったことが予測外の効果であったとは認められない。 なお被請求人は、「本件特許発明は、２００単位という高用量であるにもかかわらず、４条件充足患者に投与した場合に、腎機能が正常な３条件充足患者に対する投与と比較して、意外にも、有効性のみならず副作用発現率等に関する安全性が同等であることから、本件特許発明には、４条件充足患者に対して、用法・用量の調節が必要でない、という技術的意義がある。この点は、甲７発明（２００単位）の副作用発現率が、４２％（甲７の表６）であり、出願当時、承認されていた骨粗鬆症治療薬の副作用（一般に数％程度、答弁書３５ページ掲載の下記表参照）と比較して桁外れに高く、５０単位、１００単位の１９％と比較しても、約２倍以上に高いことからみて、全く予想外のことである」旨、主張している。 ［図：0001385459000032.jpg］ しかしながら上述のとおり、ｈＰＴＨ（１－３４）は、薬物動態パラメータや安全性について軽度や中等度の腎機能障害者と腎機能正常者との間で大きな違いがないことが知られていた成分なのであるから、甲７発明の骨粗鬆症治療剤の適用においても、両者が同等であることが当業者に予測外の効果であるとは認められない。 被請求人が挙げるカルシトニン、ビスホスホネート、活性型ビタミンＤ３、ビタミンＫ２などは、ｈＰＴＨ（１－３４）とは作用や効果の異なる従来型の薬剤に係るものであり、またｈＰＴＨ（１－３４）５０単位、１００単位の投与は、２００単位を投与する甲７発明とは異なる用量に係るものであるから、それらの副作用と比較して甲７発明の副作用が高かったとしても、上述のとおり、ｈＰＴＨ（１－３４）の薬物動態パラメータや安全性が軽度や中等度の腎機能障害者と正常者との間で大きな違いがないことが知られていた、高い薬理効果の見込まれる甲７発明を、軽度の腎機能障害者へ投与することを当業者が躊躇するとはいえない。そして、実際に軽度の腎機能障害者に甲７発明を投与し、腎機能正常者とやはり同等の安全性であることを確認したことが、予測外の効果であるともいえない。 （ｃ）腎機能障害の程度によらずプラセボ投与よりも新規椎体骨折発生抑制効果と、腰椎骨密度増加効果に優れている点について プラセボ投与とは、ｈＰＴＨ（１－３４）を実質的に含まない製剤を投与したことを意味するところ（本件特許明細書【００９８】）、甲７発明の骨粗鬆症治療剤は、上記（２）で述べたとおり、ｈＰＴＨ（１－３４）２００単位を含み、１週間１回の投与により、比較的短期間で腰椎骨密度（ＢＭＤ）を８．１％増加させた治療剤であって（甲７記載事項－ソ～タ）、骨密度の増加は骨折予防に寄与するものであり（甲７記載事項－ウの第二文）、きわめて将来有望な骨粗鬆症治療剤であったのだから（甲７記載事項－トの最終文）、そのような甲７発明の骨粗鬆症治療剤を重篤な骨粗鬆症患者に投与したときに、プラセボ投与と比較して新規の椎体骨折発生が抑制され、また、プラセボ投与と比較して腰椎骨密度が増加することは、当業者が当然に予測し得た事項である。 （ｄ）実験成績証明書（乙１８）及び実験成績証明書Ｇ（乙６０）に基づく被請求人の主張について 被請求人は、原発性骨粗鬆症患者であって、（１）年齢が６５歳以上である、（２）既存の骨折がある、（３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、及び／又は、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上であるという条件（１）～（３）の全てを満たす３条件充足患者にヒトＰＴＨ（１－３４）の２００単位の投与をすることにより奏される効果と、前記（１）～（３）の条件のうち、条件（２）又は（３）の少なくとも１つを満たさない者にヒトＰＴＨ（１－３４）の２００単位の投与をすることにより奏される効果の対比として、乙１８（腎機能障害の程度について記載はない）の実験成績証明書を提出し、非３条件充足患者においてＰＴＨ投与群ではコントロール群（プラセボ投与群）よりも骨折の発生が抑制されたものの有意差は認められず、他方、３条件充足患者においてはＰＴＨ投与群ではプラセボ投与群よりも骨折の発生が有意に抑制されているから、４条件充足性の前提となる３条件の充足において、骨折の発生抑制という観点から、それ自体も格別の技術的意義を有するものであり、加えて、乙６０（腎機能障害に係る条件（４）を満たす者）の実験成績証明書も提出し、軽度の腎機能障害を有する患者においても、非４条件充足患者においてＰＴＨ投与群ではコントロール群（プラセボ投与群）よりも骨折の発生が抑制されたものの有意差は認められず、他方、４条件充足患者においてはＰＴＨ投与群でプラセボ投与群よりも骨折の発生が有意に抑制されているから、４条件充足患者でプラセボ投与群との対比で優れた骨折発生抑制効果を発揮するという、当業者に予測外の顕著な効果を奏するものである旨、主張している。 しかしながら、乙１８の実験成績証明書において対象とされた患者については、腎機能についての条件（４）の充足・非充足が不明であり、乙１８の結果から、条件（１）～（４）の全てを充足する者を対象とする本件特許発明が、当業者に予測外の格別の効果を奏するものとは認められない。 乙６０の実験成績証明書Ｇには、「条件（１）及び（４）は満たすが、条件（２）又は（３）の少なくとも１つを満たさない非４条件充足患者ではプラセボ群よりも骨折の発生は抑制されたが、４条件充足患者においてはＰＴＨ投与群ではプラセボ群よりも骨折の発生が有意に抑制された。」旨の記載がされている。 しかしながら、当該実験成績証明書Ｇの結果を、本件特許明細書の【０１３２】に骨折抑制効果を確認する指標として記載されている「プラセボに対する相対リスク減少率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；ＲＲＲ）」を用いて算出すると、当該プラセボに対する相対リスク減少率ＲＲＲは、非４条件充足患者の方が高い値となることが認められる。すなわち、このＲＲＲ（％）は、「（１－（被験薬投与群における骨折率／プラセボ群における骨折率））×１００」によって算出される値であり、この値が大きいほどプラセボ群と比較して優れた骨折抑制効果を奏することを意味する。これを実験成績証明書Ｇの結果にあてはめると、４条件充足患者のプラセボに対するＲＲＲは「約７２％」（（１－（３．６／１２．７））×１００）であり、他方、非４条件充足患者のプラセボに対するＲＲＲは「約８１％」（（１－（１．６／８．３））×１００）であって、「プラセボ群に対するｈＰＴＨ（１－３４）投与群の骨折リスク減少の効果は、非４条件充足患者の方が高い」というものであるから、結局、実験成績証明書Ｇは、被請求人が主張する効果とは反対の結果が示されているものである。 したがって、実験成績証明書Ｇの結果を考慮しても、４条件充足患者が、非４条件充足患者と比較して、プラセボ群に対するｈＰＴＨ（１－３４）投与群の骨折リスク減少効果が高いとは認められず、被請求人の上記主張を採用することはできない。 （ｅ）よって、上記（ａ）～（ｄ）に示した理由により、本件特許発明の奏する効果を、当業者に予測外の格別のものであると認めることはできない。 オ さらなる被請求人の主張について （ａ）動機付けが不存在である旨の主張について 被請求人は、甲７の記載からでは、条件（１）～（４）の全てを充足する本件発明の患者群を甲７発明の患者群から取り出して認識することはできないし、また、甲７の著者である折茂肇医師や、陳述書作成当時五反田リハビリテーション病院院長補佐であった中村利孝医師なども２００単位／週はその副作用の発現率の高さから１００単位／週が一般的な実臨床において適切であるとの見解を示しているから（乙９記載事項－ア、乙９の２記載事項－ア、乙９の３記載事項－ア）、２００単位という高用量の薬剤を甲７発明の開示から開発しようとする動機付けがなく、ましてや、さらに副作用が増加する可能性が高い腎機能障害患者に投与しようとも思わない旨、主張する。 しかしながら、上記イにおいて述べたとおり、甲７の記載から、甲７発明が、２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を１週間に１回投与することにより、比較的短期間で腰痛骨密度（ＢＭＤ）を８．１％も用量依存的に増加させる治療剤であり、きわめて将来有望であると期待される骨粗鬆症治療剤であることは明確に読み取れる。なお実際、引用文献１「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」にも、現在開発中の骨粗鬆症の薬物治療として、ヒトＰＴＨ（１－２３）が骨形成促進薬として効果が期待されている薬剤として挙げられ、その中で、連日２０μｇ皮下投与のものと共に、「週１回の皮下注射製剤の効果も検討されており、その第ＩＩ相臨床試験の成績では、２００単位（約６０μｇ相当）週１回１年投与で、椎体骨密度を８．１％増加させることが示された。」との記載があり、週１回２００単位を投与する骨粗鬆症治療剤が、その高い椎体骨密度増加の効果により、特に期待されていたことが示されている（引用文献１記載事項－ア～イ）。 そして、条件（１）～（３）を全て満たす患者は重篤な骨粗鬆症疾患の患者であるから、そのような者に対してこそ、高い骨密度上昇効果を示す甲７発明の骨粗鬆症治療剤が必要とされることは当業者に自明なことであるし、女性の骨粗鬆症患者の８５％もの者が軽度～中程度の腎機能障害を有している状況において、そのような腎機能障害の程度が軽度の者を投与対象から除外することは考え難いのであるから、（１）～（４）の条件を全て満たす患者を甲７発明の投与対象に含めることは、当業者が通常に行うことである。 そして上述のとおり（エ（ｂ））、本件特許発明の特許要件判断の基準日において、当業者は、ｈＰＴＨ（１－３４）が、軽度や中等度の腎機能障害者と腎機能正常者との間で薬物動態パラメータに有意差がなく、安全性についても大きな違いがないことを認識し得たのであるから、甲７発明を軽度や中等度の腎機能障害者に投与したときに、正常者よりも副作用が増加するとは思わないと解される。 したがって、甲７発明と同等の副作用発現率である本件特許発明を想到することに対する困難性は認められず、被請求人の上記主張を採用することはできない。 （ｂ）甲７、引用文献Ｂ、引用文献１の記載についての被請求人の主張について 被請求人は、甲７、引用文献Ｂ、引用文献１のいずれにも、２００単位週１回の骨折抑制効果についての具体的なデータは示されておらず、本件特許発明により３条件充足患者に対する顕著な骨折抑制効果を示すまではその効果を予測することはできなかった旨、主張する。 しかしながら、甲７発明の骨粗鬆症治療剤は、投与により、４８週という比較的短期間で腰椎骨密度（ＢＭＤ）を８．１％も増加させた治療剤であるところ（甲７記載事項－ソ～タ）、骨密度の増加は骨折予防に寄与するものであり（甲７記載事項－ウの第二文）、また中手骨骨密度を減少させることなく腰椎ＢＭＤを比較的短期間で用量依存的に増加したことにより、きわめて将来有望であると期待される骨粗鬆症治療剤であるから（甲７記載事項－トの最終文）、重篤化により骨折リスクが高まる疾病である（引用文献Ａ記載事項－ア）骨粗鬆症治療において、甲７発明の骨粗鬆症治療剤を骨折抑制のために用いることに、当業者の格別の創意を要したものとはいえないことは、上記ウに記載のとおりである。 そして、上記エの（ｄ）において示したとおり、本件特許発明に係る、４条件充足患者が、非４条件充足患者と比較して、プラセボ群に対するｈＰＴＨ（１－３４）投与群の骨折リスク減少効果が高いとは認められないのであるから、被請求人の上記主張についても採用することはできない。 カ 本件特許発明１についての結論 よって、本件特許発明１は、甲７発明、及び、本件特許発明の特許要件判断の基準日当時当時の技術常識（甲８～１０、甲１２、甲１４、甲１５の１、甲１６、甲１７の１、甲１８、甲４３、甲４４、甲４７、引用文献Ａ、引用文献Ｂ、引用文献１）から、当業者が容易に発明をすることができたものであり、進歩性を有しない。 （４）小括 以上のとおり、本件特許発明１は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 第１２ むすび 以上のとおりであるから、本件訂正請求書に係る訂正請求は適法であり、本件請求項１に係る特許は、特許法第２９条第２項違反に基づく同法第１２３条第１項第２号によって無効とされるべきものである（無効理由３）。 本件特許の請求項２に記載された発明は、訂正により削除されたため、その請求項に対して請求人がした審判の請求は、不適法な請求であって、その補正をすることができないものであるから、特許法第１３５条の規定により、これを却下する。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項の規定で準用する民事訴訟法第６１条の規定により、被請求人が負担するものとする。 よって、結論のとおり審決する。