2018-800065

上記当事者間の特許第６１９８３４６号「１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ含有骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」の特許無効審判事件についてされた令和２年４月２２日付け審決に対し、知的財産高等裁判所において、審決を取り消す判決（令和２年（行ケ）第１００６９号、令和３年１２月９日判決言渡）があり、当該判決はその後確定したので、更に審理のうえ、次のとおり審決する。

結 論 特許第６１９８３４６号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１、２〕について訂正することを認める。 特許第６１９８３４６号の請求項１及び２に係る発明についての特許を無効とする。 審判費用は被請求人の負担とする。

理 由 第１ 手続の経緯 特許第６１９８３４６号（以下「本件特許」という。）の請求項１及び２に係る発明についての出願（特願２０１５－１０５２６６号）は、平成２２年９月８日（優先権主張 平成２１年９月９日）を国際出願日とする特願２０１１－５３０８４４号の一部を、新たな特許出願として平成２７年５月２５日に出願されたものであって、平成２９年９月１日に特許権の設定登録がされたものである。 これに対して、請求人は、平成３０年５月２４日付けで本件特許の請求項１及び２に係る発明の特許を無効にすることについて、特許無効審判の請求を行った。本件特許無効審判手続の経緯は以下のとおりである（当審合議体による書面以外についての日付は、書面の受付日である。）。 １ 一次審決までの主な手続の経緯 平成３０年 ５月２４日 審判請求書 同年 ８月２０日 審判事件答弁書 同年 １０月１５日 参加申請書（ニプロ株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請） 同年 １０月１７日付け 審理事項通知書（請求人及び被請求人宛て） 同年 １１月 １日付け 参加許否の決定（ニプロ株式会社の参加を許可） 同年 １１月 ５日付け 審理事項通知書（請求人、被請求人及びニプロ株式会社宛て） 同年 １１月 ８日 参加申請書（テバファーマスーティカル株式会社、特許法第１４８条第１項の規定により請求人側に参加することを申請） 同年 １１月３０日 口頭審理陳述要領書（被請求人） 同年 １２月 ３日付け 参加許否の決定（テバファーマスーティカル株式会社の参加を許可） 同年 １２月 ３日付け 審理事項通知書（請求人、被請求人、ニプロ株式会社及びテバファーマ＋９スーティカル株式会社宛て） 同年 １２月１２日 口頭審理陳述要領書（請求人） 同年 １２月１４日 口頭審理陳述要領書（ニプロ株式会社） 同年 １２月１７日 口頭審理陳述要領書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 １２月２６日 口頭審理 平成３１年 １月１１日 上申書（請求人） 同年 １月１５日 上申書（ニプロ株式会社） 同年 １月１５日 上申書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 ２月１２日 上申書（被請求人） 同年 ２月１４日付け 審尋（請求人、ニプロ株式会社及びテバファーマスーティカル株式会社宛て） 同年 ３月 ４日 上申書（請求人） 同年 ３月 ５日 上申書（ニプロ株式会社） 同年 ３月 ６日 上申書（テバファーマスーティカル株式会社） 同年 ４月１１日 参加申請取下書（テバファーマスーティカル株式会社） 令和 １年 ７月２５日 参加申請取下書（ニプロ株式会社） 同年 ８月 ６日付け 審決の予告 同年 １０月１５日 訂正請求書 同年 １０月１７日 上申書（被請求人） 同年 １１月２８日 弁駁書 同年 １２月２７日 上申書（被請求人） 令和 ２年 ４月２２日付け 審決（以下「一次審決」という。） 上記のとおり、平成３１年４月１１日に「テバファーマスーティカル株式会社」の参加申請が取り下げられ、令和１年７月２５日に「ニプロ株式会社」の参加申請が取り下げられたため、これらについては「参加人」とはいわず、それぞれ、「テバファーマスーティカル株式会社」、「ニプロ株式会社」という。 ２ 一次審決 一次審決の結論は、 「 特許第６１９８３４６号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項２について訂正することを認める。 特許第６１９８３４６号の請求項１及び２に係る発明についての審判請求は成り立たない。 審判費用は請求人の負担とする。」 というものであり、同審決は、令和２年５月１日に請求人に送達された。 ３ 審決取消訴訟 請求人は、一次審決の取消しを求めて、令和２年５月２６日に知的財産高等裁判所に訴えを提起した。 上記訴えは、知的財産高等裁判所において、令和２年（行ケ）第１００６９号事件として審理され、令和３年１２月９日に、主文を 「１ 特許庁が無効２０１８－８０００６５号事件について令和２年４月２２日にした審決を取り消す。 ２ 訴訟費用は被告の負担とする。」 とする判決（以下「取消判決」という。）の言渡しがあり、その後、同判決は確定した。 ４ 取消判決確定後の主な手続の経緯 令和 ４年 ６月 ２日 訂正請求申立書（被請求人） 同年 ６月 ３日付け 審理再開通知（請求人及び被請求人宛て） 同年 ６月１０日付け 訂正請求のための期間指定通知（被請求人宛て） 同年 ６月２７日 訂正請求書（被請求人） 同年 ７月１２日 上申書（被請求人） 同年 ８月 ８日 弁駁書（請求人） 同年 １０月１４日 上申書（被請求人） 令和 ５年 ７月 ６日付け 審決の予告 同年 ９月 ６日 訂正請求書（被請求人） 第２ 訂正請求について 被請求人が提出した令和１年１０月１５日受付の訂正請求書を、以下「本件第１訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求を、以下「本件第１訂正請求」という。また、令和４年６月２７日受付の訂正請求書を、以下「本件第２訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求を、以下「本件第２訂正請求」という。そして、令和５年９月６日受付の訂正請求書を、以下「本件第３訂正請求書」といい、当該訂正請求書による訂正の請求及び訂正を、以下それぞれ、「本件第３訂正請求」及び「本件第３訂正」という。 １ 訂正請求の趣旨及び訂正の内容 本件第３訂正は、本件特許の特許請求の範囲を、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１、２について訂正することを求めるものであって、その内容は、以下の訂正事項１及び２のとおりのものである（下線部が訂正箇所である）。 なお、本件第３訂正前の請求項２は、請求項１の記載を引用するものであって、訂正事項１によって記載が訂正される請求項１に連動して訂正されるものであるから、本件第３訂正請求は、特許法第１３４条の２第３項に規定する一群の請求項である請求項１、２についてされたものである。 また、本件第１訂正請求及び本件第２訂正請求は、特許法１３４条の２第６項の規定により、取り下げられたものとみなす。 （１） 訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１に 「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤； （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」 と記載されているのを、 「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者の骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤； （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である。」 に訂正する。 （審決注：訂正事項１は、請求項１の記載を引用する請求項２も同様に訂正するものである。） （２） 訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項２に「ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩である、請求項１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。」 とあるのを、 「ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩であり、前記（２）の既存の骨折が既存の椎体骨折である、請求項１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。」 に訂正する。 ２ 訂正の適否の判断 （１） 訂正事項１について ア 訂正の目的の適否 訂正事項１は、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２における投与対象である骨粗鬆症患者を、「（４）クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である。」との条件によってさらに限定し、これに伴い、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす」とあったのを「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす」に訂正するものである。 訂正事項１は、また、「骨折抑制のための」とあったのを「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者の骨折抑制のための」に訂正することで、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２における骨折抑制の対象患者を、（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に限定するものである。 訂正事項１は、さらに、「４８週を超過して７２週以上までの間投与される」とあったのを、「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される」に訂正することで、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２において、骨粗鬆症治療ないし予防剤が、４８週を超過して７２週以上までの間投与される対象を、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率が特定の範囲内にある患者に限定するものである。 したがって、訂正事項１は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 イ 新規事項の追加の有無 本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」ともいう。）においては、高リスク患者について、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」（【００６８】）と定義されている。そして、本件明細書には、実施例２において、原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して、被験薬であるテリパラチド酢酸塩２００単位を含む注射用凍結乾燥製剤または対照薬であるテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤をそれぞれ生理的食塩水１ｍＬで用時溶解して７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与した試験を行ったことが記載され、当該試験の結果として、クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上の腎機能正常（【０１２４】）の骨粗鬆症患者である「Ｎｏｒｍａｌ（８０≦）」の被験者について、被験薬投与群である「ＰＴＨ２００群」と対照薬投与群である「Ｐ群」の新規椎体骨折発生率（％）に加えて、投与２４週後、投与４８週後、投与７２週後の新規椎体骨折発生率を示す表とともに、「上記の表が示すように、半年ごとの新規椎体骨折発生率は、Ｐ群では、いずれの区間も約５％でほぼ一定であった。それに対して、ＰＴＨ２００群では、投与期間が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており、４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかった。また、ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折発生率は、２４週以内、２４週～４８週、４８週～７２週のいずれの区間でもＰ群より低く、プラセボに対する相対リスク減少率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加した。」と記載されている（【００９８】【０１２６】【表２５】【０１３１】【表３４】【０１３２】）。これらの記載によれば、実施例２において、被験薬であるテリパラチド酢酸塩２００単位を含む製剤が、クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上の腎機能正常の上記（１）～（３）の条件を満たす高リスク骨粗鬆症患者に投与され、当該患者の骨折を抑制したことが理解できる。 したがって、投与対象である骨粗鬆症患者が「クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である」こと、及び、骨折抑制の対象患者を、訂正後の請求項１における「（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者」とすることは、本件明細書の記載から導き出せる事項である。 本件明細書には、実施例２における骨密度増加に関し、２４週後、４８週後、７２週後の腰椎骨密度変化率（％）の表が示され（【０１２７】【表２６】）、クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である腎機能正常の骨粗鬆症患者である「Ｎｏｒｍａｌ（８０≦）」のうち、「ＰＴＨ２００群」の４８週後の腰椎骨密度変化率（％）の平均値が５．４、標準偏差が３．７であることが記載されている。そして、【０１０４】に、腰椎骨密度の測定は開始時と以降２４週毎に実施したとの記載があることから、【表２６】に記載の「４８週後」、は「４８週投与時点」の意味であると理解できる。 したがって、骨粗鬆症治療ないし予防剤が４８週を超過して７２週以上までの間投与される対象が、「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、」であることは、本件明細書の記載から導き出せる事項である。 以上より、訂正事項１は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 ウ 特許請求の範囲の拡張・変更の存否 上記アのとおり、訂正事項１は、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する請求項２において、投与対象である骨粗鬆症患者を、「（４）クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である。」との条件によって、さらに限定するとともに、骨折抑制の対象患者を、（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に限定し、これに伴い、「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす」とし、さらに、骨折抑制の対象患者を、「（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者」に限定するとともに、骨粗鬆症治療ないし予防剤が、４８週を超過して７２週以上までの間投与される対象を、「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率が４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者範囲内にある患者に対し、」と限定するものであって、特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。そして、訂正事項１は、訂正前の請求項１及び請求項１を引用する訂正前の請求項２に係る発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項１は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないから、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 （２）訂正事項２について ア 訂正の目的の適否 訂正事項２は、請求項２において、引用先の請求項１における「（２）既存の骨折がある」について、「既存の骨折が既存の椎体骨折である」との特定により、特許請求の範囲を減縮しようとするものである。 したがって、訂正事項２は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものである。 イ 新規事項の追加の有無 高リスク患者について、本件明細書においては、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」（【００６８】）と定義されているところ、本件明細書における骨折は、椎体骨折及び非椎体骨折のいずれをも含むものであり（【００４５】）、高リスク患者を定義する上記の記載に続けて、「本発明でいう椎体骨折数は、例えば、Ｇｅｎａｎｔらの方法（非特許文献１４）により容易に計測可能である。椎体以外の部位の骨折は、例えば、レントゲンフィルムを用いて容易に確認され得る。」と記載されている（【００６９】）。そして、このことは、高リスク患者の要件として、年齢、既存の椎体骨折、骨密度あるいは骨萎縮度の点から定義されていることや（【００７９】【表１】）、実施例２において、対象とされる高リスク患者について、増悪椎体骨折を評価していることなどとも符合する（【００９８】、【０１１８】【表２０】）。そうすると、対象とする骨粗鬆症患者の満たす（２）の条件を「既存の椎体骨折」とすることは、本件明細書の記載から導き出せる事項である。 したがって、訂正事項２は、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第５項に適合するものである。 ウ 特許請求の範囲の拡張・変更の存否 上記アのとおり、訂正事項２は、請求項２に係る発明について、「既存の骨折が既存の椎体骨折である」態様に限定するものであり、訂正前の請求項２に係る発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではない。 したがって、訂正事項２は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではないから、特許法第１３４条の２第９項において準用する特許法第１２６条第６項に適合するものである。 （３） 独立特許要件 本件特許無効審判事件においては、全ての請求項が無効審判の請求の対象とされているので、訂正後の請求項１、２について、特許法第１３４条の２第９項で読み替えて準用する特許法第１２６条第７項に規定する要件（「独立特許要件」）は課されない。 ３ 訂正請求についての結論 以上のとおり、本件第３訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同法同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項に適合する。 よって、本件特許の特許請求の範囲を、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１、２〕について訂正することを認める。 第３ 本件第３訂正発明 上記第２のとおり、本件第３訂正が認められるから、本件特許の請求項１、２に係る発明は、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１、２に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである（下線部は本件第３訂正による訂正箇所である）。 なお、以下、本件第３訂正後の請求項１、２に係る発明を、その請求項に付された番号にしたがって、「本件第３訂正発明１」のように記載することがある。また、これらをまとめて「本件第３訂正発明」ということがある。 【請求項１】 １回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者の骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤； （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である。 【請求項２】 ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩であり、前記（２）の既存の骨折が既存の椎体骨折である、請求項１に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。 第４ 請求の趣旨、請求人の主張及び請求人が提出した証拠方法 請求人は、「特許第６１９８３４６号の請求項１及び２に係る発明についての特許を無効とする。審判費用は、被請求人の負担とする。」との審決を求め、本件特許が無効とされるべき理由として、審判請求書において下記１～４に要約される無効理由１～４を主張し、証拠方法として下記５の書証を提出している。 １ 無効理由１（明確性要件） 請求項１及び２に記載されている「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができない。 したがって、本件特許の特許請求の範囲の請求項１及び２の記載は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていないものであるから、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ２ 無効理由２（実施可能要件） 請求項１及び２に記載されている「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件特許発明を実施することができない。 したがって、本件特許発明１及び２については、発明の詳細な説明の記載が、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 ３ 無効理由３（サポート要件） 本件特許発明１及び２は、１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤を「７２週以上」の間投与する発明であるが、本件特許明細書には、上記骨粗鬆症治療ないし予防剤について、７２週を超えた投与及びその効果につき具体的な記載が何らなされていないから、７２週を超えた投与の有効性及び安全性は、発明の詳細な説明に開示された内容から拡張ないし一般化できるものではなく、これは、発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲を超えるものである。 したがって、本件特許の請求項１及び２の記載は、「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること」に適合していないから、特許法第３６条第６項第１号の規定に規定する要件を満たしていないものであり、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とされるべきである。 ４ 無効理由４（進歩性） 本件特許発明１及び２は、甲第７号証に記載された発明及び技術常識に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、本件特許発明１及び２は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、これらの請求項に係る発明についての特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。 ５ 証拠方法 ・甲第１号証 特願２００９－２０８０３９号の出願書類（平成２１年９月９日特許出願） ・甲第２号証 再公表特許ＷＯ２０１１／０３０７７４号（２０１０年９月８日国際出願の再公表） ・甲第３号証 薬学図書館、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．４（１９８６年）ｐ．２００－２１９（１９８６年） ・甲第４号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８５（１９６９年）ｐ．８０ １－８１０ ・甲第５号証 米国特許第４０８６１９６号明細書（１９７８年） ・甲第６号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１～１２、ｐ．２０、ｐ．２４、ｐ．５２（平成２６年４月１８日） ・甲第７号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ．９（１９９９年）ｐ．２９６－３０６ ・甲第８号証 「退行期骨粗鬆症の診断」、医学のあゆみ、Ｖｏｌ．１５２、Ｎｏ．５（１９９０年）ｐ．２８８－２９０ ・甲第９号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（奥付は甲第３５号証） ・甲第１１号証 日本慢性腎臓病対策協議会「腎機能をチェックしましょう」（インターネットホームページ ｈｔｔｐ：／／ｊ－ｃｋｄｉ．ｊｐ／ｃ ｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｈｔｍｌ）（平成３０年５月１６日出力） ・甲第１２号証 山口徹 外編「今日の治療指針 私はこう治療している２００９」（２００９年１月１日）医学書院、ｐ．１１６７－１１７５ ・甲第１９号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．２４、Ｎｏ．４（２００８年にオンライン出版）ｐ．７２６－７３６ ・甲第２０号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．１０（２００８年）ｐ．１５９１－１６００ （以上、審判請求書に添付。甲第１０号証、甲第１３号証～甲第１８号証は欠番。甲第１５号証は後に提出。） ・甲第１５号証の１ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構「販売名 フォルテオ皮下注カート６００μｇ、同皮下注キット６００μｇ」の審査報告書（平成２２年４月６日、平成２２年５月６日付け審議結果報告書に添付）ｐ．１－３、ｐ．５３－５７、ｐ．８５－８７ （審決注：下記甲第１５号証の２には、甲第１５号証の１に係る審査報告書が２０１０年７月２６日に独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）のホームページサイト上に掲載されたことが記載されている。したがって、甲第１５号証の１の公知日は、２０１０年７月２６日であると認める。） ・甲第１５号証の２ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構からの、甲１５の１の承認情報掲載のお知らせ（２０１０年７月２６日） ・甲第２２号証 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂 肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．５４－５５、ｐ．９３－９４ ・甲第３４号証 沢井製薬株式会社 柳慎一郎「報告書」（平成３０年１１月１６日） ・甲第３５号証 「原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）」日本骨代謝学会雑誌、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．３（２００１年）ｐ．７６－８２（甲第９号証と同じ） ・甲第３６号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「 ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ２６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９７５年）ｐ．９－１１ ・甲第３７号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「 ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３２ｎｄ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８２年）ｐ．２８－２９ ・甲第３８号証 Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ３６ｔｈ Ｒｅｐｏｒｔ」（１９８７年）ｐ．２５－２６ ・甲第３９号証 Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．４（１９９８年）ｐ．４６５－４７２ ・甲第４０号証 Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．９９、Ｎｏ．２（１９７６年）ｐ．４２９－４３６ ・甲第４１号証 日本骨代謝学会雑誌 ＪＪＢＭ、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．１（１９８５年）ｐ．２９－３７ ・甲第４２号証 社団法人日本分析化学会 編「分析化学実験ハンドブック」（昭和６２年）丸善株式会社、ｐ．５７１－５９１ ・甲第４３号証 臨床薬理 Ｊｐｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ、Ｖｏｌ．４０、Ｎｏ．２（２００９年３月）Ｐ．１１Ｓ－１２Ｓ ・甲第４４号証 平田純生 編「腎不全と薬の使い方Ｑ＆Ａ－腎不全時の薬物投与一覧－」（平成１７年）株式会社じほう、ｐ．２４５－２５２ ・甲第４８号証の１ 「ボノテオ（Ｒ）錠５０ｍｇ添付文書」（２０１８年４月改訂、２０１１年９月販売開始） （審決注：「（Ｒ）」は、丸囲いのＲである。以下同じ。） ・甲第４８号証の２ 「リカルボン（Ｒ）錠５０ｍｇ添付文書」（２０１８年４月改訂、２０１１年９月販売開始） ・甲第４８号証の３ 小野薬品工業株式会社 外「骨粗鬆症治療薬 月１回間歇経口剤「リカルボン（Ｒ）錠５０ｍｇ／ボノテオ（Ｒ）錠５０ｍｇ」国内承認申請のお知らせ」（２０１０年９月１０日） ・甲第４９号証 「テリボン（Ｒ）皮下注用５６．５μｇ添付文書」（２０１８年１月改訂、２０１３年１２月販売開始） ・甲第５０号証 西沢良記 外編「～かかりつけ医でみる～骨粗鬆症Ｑ＆Ａ」（２０１０年）株式会社先端医学社、ｐ．８６－９０ ・甲第５１号証 乙第２３号証の抄訳 ・甲第５２号証 Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．１６４、Ｎｏ．１８（２００４年）ｐ．２０２４－２０３０ ・甲第５９号証 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂 肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年）ライフサイエンス出版株式会社、ｐ．４８－５２ （以上、平成３０年１２月１２日受付の口頭審理陳述要領書に添付。甲第１６号証～甲第１８号証、甲第２１号証、甲第２３号証～甲第３３号証、甲第４５号証～甲第４７号証、甲第５３号証～甲第５８号証は欠番。） ・甲第６０号証 Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００７年）Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．１、ｐ．５９－６８（丁第１９号証）の抄訳 （以上、令和４年８月８日受付の弁駁書に添付。） 以下、甲号証については、その番号によって、「甲１」などということがある。 第５ 被請求人の主張及び証拠方法 被請求人は、「本件審判請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求め、上記請求人の主張する無効理由は、いずれも理由がないと主張し、証拠方法として以下の書証を提出している。 ・乙第１号証 社団法人日本生化学会編「生化学データブック Ｉ 縮刷版 」（１９８１年）株式会社東京化学同人、ｐ．１３４８－１３４９ ・乙第２号証 山科郁男 監修「レーニンジャーの新生化学〔上〕 第２版 」廣川書店（平成１０年）ｐ．１６８－１６９ ・乙第３号証 厚生省医薬安全局審査管理課長「「臨床試験のための統計的原則」について 医薬審第１０４７号」（平成１０年１１月３０日）表紙、目次、ｐ．３５－３６ ・乙第８号証の１ 「エルシトニン（Ｒ）注１０単位の医薬品インタビューフォーム」（２０１１年２月改訂、１９８２年９月１日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．１１、ｐ．２５ （審決注：（Ｒ）は○の中にＲを表す。） ・乙第８号証の２ 「カルシトラン（Ｒ）注１０の医薬品インタビューフォーム」（２０１５年３月改訂、１９９０年５月２５日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．１１、ｐ．１８ ・乙第８号証の３ 「ダイドロネル（Ｒ）錠２００の医薬品インタビューフォーム」（２０１３年９月改訂、１９９０年１１月３０日発売）表紙、ｐ．７、ｐ．２４ ・乙第８号証の４ 「ワンアルファ（Ｒ）錠０．２５μｇ ワンアルファ（Ｒ）錠０．５μｇ ワンアルファ（Ｒ）錠１．０μｇ ワンアルファ（Ｒ）内用液０．５μｇ／ｍＬの医薬品インタビューフォーム」（２０１４年１０月改訂、内用液は１９８７年１１月９日発売、錠剤は１９８８年７月２１日発売）表紙、ｐ．１４、ｐ．２７ ・乙第８号証の５ 「ロカルトロール（Ｒ）カプセル０．２５ ロカルトロール（Ｒ）カプセル０．５の医薬品インタビューフォーム」（２０１５年４月改訂、１９８６年５月６日発売）表紙、ｐ．１ ・乙第８号証の６ 「グラケー（Ｒ）カプセル１５ｍｇの医薬品インタビューフォーム」（２０１４年４月改訂、１９９５年１０月４日発売）表紙、ｐ．９、ｐ．３０ ・乙第９号証 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、Ｖｏｌ．２２（２００４年）ｐ．５６９－５７６ ・乙第１０号証 知的財産高等裁判所 平成２７年（行ケ）第１０２４１号の判決書（平成２８年１１月２８日判決言渡）ｐ．１－９、ｐ．６３－６５ ・乙第１１号証 ＮＰＯ法人日本腎臓病協会「腎機能をチェックしましょう」（インターネットＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｊ－ｋａ．ｏｒ．ｊｐ／ｃｋｄ／ｃｈｅｃｋ．ｐｈｐ）（平成３０年８月１０日出力） ・乙第２１号証 異議２０１８－７００２３２の異議の決定（平成３０年５月３０日付け）（特許第６１９８３４６号に対する異議の決定） ・乙第２２号証 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」、「ＩＩＩ 骨粗鬆症による骨折の危険因子」第１ページ、「Ｖ 骨粗鬆症の治療 Ａ．治療の目的と開始基準：骨折の危険因子をふまえて ａ．目標」ｐ．１－２（インターネットＵＲＬ ｈｔｔｐｓ：／／ｍｉｎｄｓ．ｊｃｑｈｃ．ｏｒ．ｊｐ／ｎ／ｍｅｄ／４／ｍｅｄ００４６／Ｇ００００１２９／０００１、ｈｔｔｐｓ：／／ｍｉｎｄｓ．ｊｃｑｈｃ．ｏｒ．ｊｐ／ｎ／ｍｅｄ／４／ｍｅｄ００４６／Ｇ００００１２９／００１８、ｈｔｔｐｓ：／／ｍｉｎｄｓ．ｊｃｑｈｃ．ｏｒ．ｊｐ／ｎ／ｍｅｄ／４／ｍｅｄ００４６／Ｇ００００１２９／００２２） ・乙第２３号証 Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．１１２（２００２年）ｐ．２８１－２８９ （以上、審判事件答弁書に添付。乙第４号証～乙第７号証、乙第１２号証～乙第２０号証は欠番。乙第１２号証、乙第１３号証、乙第１５号証、乙第１６号証、乙第１８号証は後に提出。） ・乙第１２号証 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１、ｐ．１２、ｐ．２０、ｐ．６２－６４（平成２６年４月１８日） ・乙第１２号証の２ 特願２０１１－５３０８４４号の審査過程において特許庁に提出された意見書ｐ．１、ｐ．２４（平成２６年４月１８日） ・乙第１２号証の３ ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１（２０００年）ｐ．１－５ ・乙第１３号証 総括班長 祖父江逸郎「厚生省厚生科学研究費補助金 シルバーサイエンス研究 昭和６３年度研究報告」（１９８９年）ｐ．８１－８２ ・乙第１５号証 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年９月改訂、２００８年３月７日製造販売承認、２００８年６月２０日発売）表紙、ｐ．５、ｐ．７ ・乙第１６号証 Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ、Ｖｏｌ．３（１９８８年）ｐ．１９３－１９９ ・乙第２２号証の２ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇 代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００７年）ライフサイエンス出版株式会社、表紙、奥付 （以上、平成３０年１１月３０日受付の口頭審理陳述要領書に添付。） ・乙第９号証の２ 医療法人財団健康院理事長 健康院クリニック院長 折茂肇「陳述書」（平成２８年１月５日） ・乙第９号証の３ 五反田リハビリテーション病院院長補佐 中村利孝「陳述書」（平成２８年４月２８日） ・乙第１５号証の２ 東洋醸造株式会社「一般的名称 酢酸テリパラチド、販売名 ヒトＰＴＨ（東洋）」の医薬品製造承認申請書（昭和６０年４月２２日）表紙、提出資料一覧表の表紙とｐ．１、提出資料のうちの「ヒトＰＴＨ（１－３４）の概要」表紙、中表紙、目次、ｐ．１－３、ｐ．１８－２１ ・乙第１５号証の３ 日本内分泌学会雑誌、Ｖｏｌ．６０、Ｎｏ．３（１９８４年）ｐ．１５９－１７０ ・乙第１５号証の４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｊａｐｏｎ．、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１（１９８４年）ｐ．３３－４０ ・乙第１５号証の５ Ｂｏｎｅ、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．４（１９９５年）ｐ．４７７－４８４ ・乙第１５号証の６ 特開平５－７０３６７号公報（平成５年３月２３日） ・乙第１５号証の７ ＷＯ９３／０５８０５（１９９３年４月１日国際公開） ・乙第１５号証 の８ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｖｏｌ．２０（１９８１年）ｐ．１８２３－１８３２ ・乙第１５号証の９ 旭化成ファーマ株式会社「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」の医薬品インタビューフォーム」（２００８年）表紙、ｐ．１－３ ・乙第１８号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センターデータサイエンス部 山路太一朗「実験成績証明書」（平成３０年１０月２５日） （以上、平成３１年２月１２日受付の上申書に添付。） ・乙第５０号証 旭化成ファーマ株式会社 メディカル・アフェアーズ部 鵜澤豊暢「陳述書」（２０１９年１０月７日） ・乙第５１号証 各都道府県衛生主管部（局）長あて厚生省医薬安全局審査管理課長通知「骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて」医薬審第７４２号（平成１１年４月１５日） ・乙第５５号証 旭化成ファーマ株式会社 臨床開発センター データサイエンス部 田中理砂「実験成績証明書Ｃ」（令和１年１０月１１日） ・乙第６１号証 旭化成ファーマ株式会社 医薬マーケティング本部 骨領域事業戦略部 中村泰朗「テリボンの開発に関する陳述書」（令和１年１０月９日） ・乙第６２号証 最高裁判所 平成３０年（行ヒ）第６９号の判決書（令和１年８月２７日判決言渡）ｐ．１－６ （以上、令和１年１０月１７日受付の上申書に添付。乙第２４号証～乙第４９号証、乙第５２号証～乙第５４号証、乙第５６号証～乙第６０号証は欠番。） ・乙第６３号証 独立行政法人医薬品医療機器総合機構「テリボン皮下注用５６．５μｇの再審査報告書」（平成３０年１１月８日） （以上、令和１年１２月２７日受付の上申書に添付。） ・乙第６６号証 Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２００１年）Ｖｏｌ．３４４、Ｎｏ．１９、ｐ．１４３４－１４４１（丁第７号証）の抄訳 （以上、令和４年７月１２日受付の上申書に添付。乙第６４号証～乙第６５号証は欠番。） 以下、乙号証については、その番号によって、「乙１」などということがある。 第６ テバファーマスーティカル株式会社が提出した文献のうち、合議体が引用する文献 ・引用文献１ 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 編、折茂肇代表「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン２００６年版」（２００６年）ライフサイエンス出版株式会社、ｉｉｉ－ｉｘ、ｐ．９－１２、ｐ．２２－８３、ｐ．９３－１０２、ｐ．１１０－１１３、ｐ．１２０－１４１ （当該引用文献１は、テバファーマスーティカル株式会社が丁第４号証として、平成３０年１２月１７日受付の口頭審理陳述要領書に添付して提出したものである。） 第７ 甲号証の記載事項 請求人が提出した甲号証には、以下の記載がある。外国語で記載された甲号証については、当審合議体による日本語訳文で摘記する。なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 甲３ 甲３－ア 「生体内のカルシウム代謝に関しては主として取り込み口として小腸、貯蔵所として骨、排出口として腎の三つの臓器が関与している。カルシウムの恒常性は３種類のカルシウム調節ホルモン、すなわち、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＰＴＨ）、カルチトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｅ、ＣＴ）、および活性型ビタミンＤ（一種のステロイドホルモン１，２５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎｅＤ３－１，２５（ＯＨ）２Ｄ３）が小腸、骨、および、腎臓を標的器官として相互に作用することにより維持されており、血液中のカルシウムレベルは９．５～１０．５ｍｇ／１００ｍｌと恒常的な値に保たれている。」 （２００頁左欄９行～２２行） 甲３－イ 「図７．ＰＴＨの標的細胞における作用機序 その作用はｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして発現される。・・・ ［図：0001415602000001.jpg］ 」 （２０６頁図７） ２ 甲４ 甲４－ア 「酵素調製物。 標準のＰｕｒｉｎａ ｃｈｏｗで、通常通りの飼育条件を保った、体重１５０－２００ｇの雄のＳＤラットを、断頭で死亡させた。腎臓を素早く切除し、冷やした０．２５Ｍスクロース中に入れ、外側の腎皮質を、可能な限り髄質を少なくするよう取り除き、切り離した。組織（５００ｍｇ、２つの腎臓の腎皮質を表す）を、４ｍｌの１０％ｖ／ｖジメチルスル ホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４に移し、モーター駆動のテフロン乳棒を用いて、ガラスチューブ中でホモジナイズした。２０００×ｇで１０分間ホモジネートを遠心分離することにより微粒子状フラクションを得て、沈殿物を４ｍｌのＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に再懸濁し、再度遠心分離した。微粒子状酵素調製物をＴｒｉｓ－ＨＣｌ－ＤＭＳＯ中に懸濁して、約１５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度とし、少量ずつ分注して液体窒素中で保存した。タンパク質濃度はＬｏｗｒｙらの方法により決定した。」 （８０２頁右欄１行～２２行） 甲４－イ 「ｉｎ ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ。 ５μｌの容量のペプチド調製物を反応混合物に加え、アデニルシクラーゼ懸濁液を添加することにより、反応を開始した。インキュベーションは、記載してある場合を除き、１０分間行った。活性は、タンパク質ｍｇ当たり、生成した３’，５’－ＡＭＰのμｍｏｌｅとして、表された；生成した３’，５’－ＡＭＰの量は、添加した放射活性のある基質の既知の比活性から計算した。 バイオアッセイは、用量反応曲線の線形部分の中で、３つの濃度の標準調製物と、未知の調製物により行った。各濃度で、４回の測定を行った。結果はＧａｄｄｕｍの方法により解析し、全ての比較データは、並行性と線形性の基準を満たす副甲状腺ホルモンを示した。アッセイの傾きは、最小二乗法で計算した。副甲状腺ホルモンのラジオイムノアッセイは、以前報告された方法で行った。」 （８０３頁左欄２８行～同頁右欄１８行） 甲４－ウ 「アデニルシクラーゼのアッセイ。 α－標識ＡＴ３２Ｐから３’，５’－ｃｙｃｌｉｃＡＭ３２Ｐ（３’，５’－ＡＭＰ）の形成は、Ｋｒｉｓｈｎａらにより報告されているのと同様のアッセイに、ＫＣｌとＡＴＰの再生系を加えて修正して測定した。反応混合物は以下のものを含む：総容量７０μｌにおいて示される、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４；ＭｇＣｌ２、４．５×１０－３Ｍ；テオフィリン、９×１０－３Ｍ；ウシ血清アルブミン、０．０１３％；ＫＣｌ、３×１０－２Ｍ；ピルビン酸キナーゼ、０．０７ｍｇ／ｍｌ；ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）、５．４×１０－３Ｍ；α－３２Ｐ－ＡＴＰ、１．１×１０－３Ｍ（比放射活性 約２５ｃｐｍ／μｍｏｌｅ）；約４００μｇの酵素懸濁液；そして、ホルモン、ポリペプチド、またはＮａＦ。」 （８０２頁右欄２３行～８０３頁左欄１行） 甲４－エ 「インキュベーションは、Ｄｕｂｎｏｆｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｈａｋｅｒ中３７℃で行い、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．０５Ｍ、ｐＨ７．４中に、ＡＴＰを４×１０－２Ｍ、３Ｈ－３’，５’－ＡＭＰを１．２５×１０－２Ｍ（約３×１０４ｃｐｍ）含有するキャリア溶液１００μｌを加える事により、反応を停止させた。」 （８０３頁左欄１行～７行） 甲４－オ 「使用したバイオアッセイの標準品は、我々の研究室で調製した、ＴＣＡフラクションの１ロットであり、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｍｉｌｌ Ｈｉｌｌ、ロンドンのＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌに提供し、ロット番号ＭＲＣ６７／３４２としてパッケージされ、流通している。副甲状腺抽出物ＵＳＰ（リリー）に対するｉｎ ｖｉｖｏのバイオアッセイをいくつか行った後、そのロットを２６５ＵＳＰＵ／ｍｇの活性のあるタンパク質と指定した（１８０ＵＳＰＵ／ｖｉａｌ）。」 （８０１頁右欄８行～１６行） 甲４－カ 「副甲状腺腺腫から抽出し、ＴＣＡ沈殿の段階まで精製した、ヒト副甲状腺ホルモンによってもアデニルシクラーゼの活性化が起こった。しかし、反応の傾きはウシのホルモンで得られたものの３０％しかなく、効力を特定することは出来なかった。」 （８０６頁右欄２４行～３１行） 甲４－キ 「ラット腎臓からのアデニルシクラーゼの安定な調製による、ｉｎ Ｖｉｔｒｏの副甲状腺ホルモンのバイオアッセイ」 （８０１頁論文タイトル） ３ 甲７ 甲７－ア 「ヒト副甲状腺ホルモン（１－３４）の骨粗鬆症に対する間欠週１回投与の効果：３種類の投与量を用いた無作為化二重盲検前向き試験」 （２９６頁論文タイトル） 甲７－イ 「要約。 骨粗鬆症治療における骨形成促進剤として見込まれるヒト副甲状腺ホルモンのアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の効果を試験するため、二重盲検方式で無作為に３群に割り付けた７１施設の２２０人の骨粗鬆症患者で５０単位（Ｌ群）、１００単位（Ｍ群）又は２００単位（Ｈ群）のｈＰＴＨ（１－３４）の週１回皮下注射を開始した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による腰椎骨密度（ＢＭＤ）が４８週間後にＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％増加し、Ｌ群と比べてＭ及びＨ群の応答が有意に高かった（ｐ＜０．０５、マン・ホイットニーのＵ検定）。腰椎測定値の変動係数は１～２．５％に留まったため、３．６％及び８．１％の増加は有意であると思われた。Ｘ線写真測定法（ｒａｄｉｏｇｒａｍｍｅｔｒｙ）によって測定した中手骨ＢＭＤ及び皮質骨幅は有意に変化しなかった。各群で血清カルシウムが低下し、Ｍ及びＨ群で血清リンが低下した。Ｈ群で１２週目に、Ｍ及びＬ群で２４週目及び４８週目に尿カルシウム／クレアチニンが低下した。４８週目に各群で血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤが低下した（ｐ＜０．０５）。Ｈ及びＭ群で４週目に血清骨型アルカリホスファターゼが増加し、Ｈ群では４８週目に低下した。各群で尿ヒドロキシプロリン、ピリジノリン及びデオキシピリジノリンが有意に減少した。各群の３０～４０％で背部痛が改善された。試験期間中、重篤な有害作用は認められなかった。ｈＰＴＨ（１－３４）の間欠週１回注射は骨粗鬆症において腰椎ＢＭＤを増加させたことから、骨粗鬆症治療における有用性が示唆される。」 （２９６頁左欄１行～右欄７行） 甲７－ウ 「緒言 閉経後及び退行期骨粗鬆症の治療は主に、エストロゲン、ビスホスホネート類及びカルシトニン類などの骨吸収抑制剤に頼っている。これらの薬剤の使用によって骨密度（ＢＭＤ）が増加するため、骨折予防は飛躍的に進歩したことから、骨形成の刺激によって、骨吸収抑制剤の即効性の、時に一時的な効果が補完されることが考えられ、骨吸収抑制剤の骨形成促進作用の持続時間が長くなり、退行期骨粗鬆症、特に低回転型の疾患に対して注目すべき有効な治療となり得ることが期待される。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、特に間欠投与時に骨形成促進作用を有することが動物及びヒトで示されているが、骨が極めて高用量のＰＴＨに持続的に曝露されることによって、原発性副甲状腺機能亢進症に見られるような線維性骨炎が発生しないか懸念された。１００又は２００単位のヒトＰＴＨアミノ末端ペプチド１－３４（ｈＰＴＨ（１－３４））の単回皮下注射による予備試験では、血清リンの低下、血漿サイクリックＡＭＰの上昇並びにカルシウム及びサイクリックＡＭＰの尿中排泄量の増加など、有意な代謝効果が示された。１００又は２００単位の週１回注射は２６週間後に腰椎ＢＭＤの有意な増加をもたらしたが、週１回５単位は効果がなかった。 したがって、本試験においては、２２０人の骨粗鬆症患者で週１回５０、１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）の効果に関する無作為前向き二重盲検多施設試験を実施した。主要エンドポイントは二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）によって評価した腰椎ＢＭＤであり、補助変数としてＸ線写真測定法による中手骨皮質骨ＢＭＤ及び骨代謝回転の生化学マーカーを用いた。取り組むべき問題は、週１回投与するこれらの用量のｈＰＴＨ（１－３４）（過去に試験されたことのない低用量間欠レジメンに相当する）が骨粗鬆症治療に有効か否かであった。」 （２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行） 甲７－エ 「被験者 ７１施設が参加する多施設試験を計画した。この試験は、厚生省の支援下にある委員会が提唱した診断基準で骨粗鬆症と定義された４５歳～９５歳の２２０人の被験者で実施した。この方式では、骨粗鬆症を単に非外傷性脊椎骨折が存在する、又は脊椎骨折が２箇所に存在するものとして定義するのでなく、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義するものである。スコアの計が４より高い場合（骨粗鬆症として定義される）を本試験への組入れ基準とした。・・・Ｘ線写真上の骨減少は腰椎の側面Ｘ線像上での骨梁の粗鬆化、すなわち、（１）横走骨梁の欠損に起因する縦走骨梁の著明化、（２）縦走骨梁の粗化及び（３）縦走骨梁の減少が認められた場合とした。Ｘ線写真上の骨減少はＢＭＤの若年成人平均値から２０％又は２．５ＳＤの減少に相当する。・・・Ｘ線写真上の骨減少度がグレード１～３又はＢＭＤが若年成人の平均値から２．５ＳＤ未満の場合はスコア３とした。椎体骨折が１箇所の場合はスコア１、骨折が２箇所以上の場合はスコア２とした。大腿骨頸部骨折がある場合はスコア３とし、遠位橈骨骨折はスコア１とした。骨粗鬆症の診断を裏付ける因子に関して、正常な血清カルシウム、リン及びアルカリホスファターゼの値をスコア１とすることにより、骨軟化症、原発性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨ジストロフィーなどの骨減少に係る骨粗鬆症以外の原因を除外し、一方でこれらのうちの１つ以上が異常であった場合にはスコア１を減じた。同様に、被験者が閉経前である場合にはスコア１を減じた。 ２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している被験者、過敏症の既往がある被験者及び自覚症状の自己評価の信頼性が疑わしい被験者は除外した。・・・ 他の薬物の効果とｈＰＴＨ（１－３４）の効果を取り違えないように、試験開始３ヵ月前から試験期間を通して、骨代謝及び骨粗鬆症の経過に影響を及ぼす可能性のある薬剤は控えられた。こうした薬剤には、エストロゲン類、カルシトニン類、活性型ビタミンＤ、ビタミンＫ２、イプリフラボン、ビスホスホネート類及びアナボリックステロイド類が含まれた。」 （２９７頁左欄２７行～右欄２９行） 甲７－オ 「ｈＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド酢酸塩）の調製及び投与方法 旭化成工業によって合成されたｈＰＴＨ（１－３４）の純度及び生物学的効力について、国際標準ウシＰＴＨ（１－８４）に対するラット腎皮質膜によるサイクリックＡＭＰ産生を利用してアッセイしたところ、３３００単位／ｍｇが得られた。各バイアルには５０、１００又は２００単位のテリパラチド酢酸塩が含まれ、これは約１５、３０及び６０μｇのペプチドに相当した。・・・バイアルの内容物を使用直前に１ｍｌの生理食塩水に溶解し、週１回、４８週間にわたって皮下注射した。 ・・・ 週１回１００又は２００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を２６週間投与したところ腰椎ＢＭＤが上昇した予備試験の結果に基づき、試験期間は４８週間に設定した。この期間は、恒常的に骨折の危険性及び不安を抱える骨粗鬆症集団において、脱落率が過度とならずに、定期的に骨測定並びに血液及び尿試料採取を行う適切に管理された多施設試験を実施できる限界とも考えられた。Ｓｃｈｗｉｅｔｅｒｔ ｅｔ ａｌ．がまた、ヒトにおける５μｇ／ｋｇＰＴＨ（１－８４）の投与の安全性に関しても報告している。」 （２９７頁右欄４３行～２９８頁左欄２４行） 甲７－カ 「収集されたデータ ベースラインデータ。 年齢、性別、閉経時年齢、身長、体重、入院又は外来通院状態、一般病歴、ｈＰＴＨ（１－８４）抗原性に関する皮内テストの結果、骨粗鬆症の診断スコア、既往歴、骨粗鬆症に対する治療歴及びその合併症、試験期間中に服用する被験薬以外の薬物、一般用カルシウム製品及び乳製品の使用を記録した。 自覚症状。 骨粗鬆症に起因する痛みを安静時自発痛と運動時痛に分類し、治療０、２、４、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に以下のグレード評価スキームによって評価した。安静時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；かなり痛いが耐えられる痛み、及び４；重度の耐えられない痛みとしてグレード分けした。運動時痛は、１；痛みなし、２；中等度の痛み、３；動きを妨げるかなりの痛み、及び４；動くことが不可能な激痛としてグレード分けした。患者は自身の痛みの程度をアナログ尺度で自己評価した。 骨所見。 （ａ）腰椎ＢＭＤの測定。治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に腰椎（Ｌ２－４）の骨塩量、骨面積及びＢＭＤをＤＸＡ（ＱＤＲ（Ｈｏｌｏｇｉｃ）、ＤＰＸ（Ｌｕｎａｒ）又はＸＲ（Ｎｏｒｌａｎｄ）によって前後方向投影で測定した。参加施設数が多いため、十分な品質管理を維持することが困難であった。各施設でＢＭＤ測定がルーチン的に行われ、装置に付随する推奨に従い毎日ファントムを測定した結果、変動係数（ＣＶ）が１％～２．５％に維持された。 患者の年齢が高いため、圧迫骨折及び結果として起こる変化に加え、脊椎の退行性変化が脊椎ＢＭＤの前後方向測定において深刻な問題となった。このため、Ｌ２、Ｌ３又はＬ４に骨棘や圧迫変形などの脊椎の退行性変化を有する被験者は全て、薬物効果の根拠となるデータから除外した。このため、脊椎ＢＭＤ測定における組み入れ前の脱落率が高くなった。 （ｂ）中手骨ＢＭＤの測定。 治療０、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時にファントムと共に手の前後方向Ｘ線写真で非利き手側第２中手骨のＸ線写真測定法を行った。試験完了後、７１施設で撮影された全てのフィルムのコンピュータデジタル画像処理による測定がトーヨー検査センターで実施された。１人の観察者による同じフィルム上の中手骨ＢＭＤの１０回連続測定（ΣＧＳ／Ｄ）に基づくデジタル画像処理方法の精度により０．５９のＣＶが得られ、３人の観察者による同じ手順から１．４７のＣＶが得られた。同じ被験者から４枚の手のフィルムを撮影し、各々について測定を行ったところ、１．７２のＣＶが得られた。 （ｃ）椎体骨折評価。 それぞれＬ３及びＴ８に焦点を絞った腰椎及び胸椎の側面Ｘ線像で、１人の放射線科医が椎体の圧迫骨折や変形を評価した。前縁高／後縁高比の２５％以上の低下及び中央高／後縁高の２０％以上の低下を有意な変形と定義した。 生化学パラメータ。 治療前及び治療２、４、１２、２４及び４８週間後又は試験終了時に、日本最大の商業的臨床検査所であるスペシアルレファレンスラボラトリーにより、カルシウム（Ｃａ）、リン（Ｐ）、２５（ＯＨ）ビタミンＤ（競合タンパク質結合分析による）、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ（ラジオレセプターアッセイによる）、オステオカルシン、中間部ＰＴＨ（ラジオイムノアッセイによる）、血清中の全及び骨型アルカリホスファターゼ及びアルブミン並びに尿中のＣａ、Ｐ、ヒドロキシプロリン、ピリジノリン、デオキシピリジノリン（ＨＰＬＣによる）及びクレアチニンが測定された。 治療０、１２、２４、３６及び４８週間後又は試験終了時に各施設で血球計算（ＲＢＣ、ＷＢＣ及び白血球分画、ヘマトクリット、ヘモグロビン及び血小板数）、血清生化学検査（ＧＯＴ、ＧＰＴ、Ａ／Ｇ、ＢＵＮ、クレアチニン、総コレステロール、ＣＰＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ及びグルコース）及び検尿（潜血、タンパク、糖、ウロビリノーゲン、ビリルビン及びｐＨ）を行った。 有害反応及び有害事象の調査。 試験中の有害事象を記録し、詳細を調査した。有害事象は、その経過、重症度、治療及び結果の総合的判定に基づき、（１）被験薬が原因である、（２）恐らく被験薬が原因である、（３）恐らく被験薬が原因ではない、及び（４）被験薬が原因ではないとしてグレード分けした。有害反応には暫定的に（１）～（３）を含めた。」 （２９８頁左欄２５行～２９９頁左欄３行） 甲７－キ 「結果 表１は、本試験への参加が認められた被験者の組入れ基準の詳細を要約する。 当初無作為二重盲検割り付けによって本試験に登録した２２０人の被験者［５０単位群（Ｌ）に７３人、１００単位群（Ｍ）に７５人及び２００単位群（Ｈ）に７２人］のうち、４１人は骨粗鬆症の診断基準を満たさず、また、前治療薬のウォッシュアウトが不十分なため、不適格とした。 ＢＭＤの正確な測定を妨げる腰椎の退行性変化及び圧迫変形を有する患者、及び指定時間外に測定が行われた患者の除外が、更に６４人の患者に上った。したがって腰椎ＢＭＤに対する効果の分析は１１５人の被験者：Ｌ群３９人、Ｍ群３８人及びＨ群３８人（表２）で行った。６１人の被験者は、副作用、中途での心変わりにより試験を拒絶、合併症の増悪等が理由で本試験を完了することができなかったが、最初の３か月以内に脱落しない限り、これらの被験者も分析群に含めた。 被験者の治療開始時の特徴を各グループで比較したものを表３に示した。 ３群とも被験者が一様に分布していることを確認した。」 （２９９頁左欄１０行～３００頁左欄３行） 甲７－ク 「 ［図：0001415602000002.jpg］ 」 （２９９頁表１） 甲７－ケ 「 ［図：0001415602000003.jpg］ 」 （２９９頁表２） 甲７－コ 「 ［図：0001415602000004.jpg］ 」 （３００頁表３） 甲７－サ 「自覚症状 主に背部痛からなる自覚症状は、Ｌ群で５２人中２１人の被験者（４０％）、Ｍ群で６０人中１８人の被験者（３０％）及びＨ群で４７人中１７人の被験者（３６％）が中等度以上の改善を示した。群間に有意な差はなかった（表４）。」 （３００頁左欄４行～１０行） 甲７－シ 「 ［図：0001415602000005.jpg］ 」 （３００頁表４） 甲７－ス 「骨測定 本試験の４８週間における腰椎ＢＭＤの変化を図１に示す。腰椎ＢＭＤは、２４及び４８週間後に試験開始時のレベルと比較してＬ、Ｍ及びＨ群でそれぞれ０．６％、３．６％及び８．１％と用量依存的に増加した。この増加は２４及び４８週目にＬ群よりもＭ及びＨ群で高く、及び４８週目にＭ群よりもＨ群で大きかった（ｐ＜０．０５）。応答は、６４歳以下及び６５歳以上、体重４９ｋｇ以下及び５０ｋｇ以上、閉経後１０年未満、１０～２０年及び２０年超、椎骨骨折０、１及び２箇所以上の被験者サブ群間で同様であった。第２の中手骨（皮質骨からなる）のＸ線写真測定法による密度に有意な差は認められなかったことから、各群間で皮質骨及びＸ線写真上の骨減少の程度が維持されていることが示唆される。椎体骨折数はＬ群で３、Ｍ群で５及びＨ群で０発生した；各群間の差は有意でなかった。」 （３００頁左欄１１行～右欄末行） 甲７－セ 「 ［図：0001415602000006.jpg］ 図１．治療週数に対する腰椎ＢＭＤ（平均値±ＳＤ）のパーセンテージ変化。点線で結んだ白抜きの四角□：５０単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）のデータ、実線で結んだ塗り潰しの丸●：１００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）のデータ、破線で結んだ白抜きの丸○：２００単位ＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）のデータ ａマン－ホイットニーのＵ検定によりＬ群の値とｐ＜０．０５で有意差あり ｂＭ群の値とｐ＜０．０５で有意差あり。＊マン－ホイットニーのＵ検定によりｐ＜０．０５で有意なベースライン値からの増加。」 （３００頁図１） 甲７－ソ 「生化学パラメータ 図２に示されるとおり、血清Ｃａは２週目から低下し始め、４週目以降は基礎値よりも有意に低かった。血清Ｐもまた２週目から低下した。尿中Ｃａは２週目から低下し、試験期間を通じて基礎レベル未満に留まり、及び尿中Ｐもまた低下した。血清２５（ＯＨ）ビタミンＤ及び１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤレベルは、図３に示されるとおり、各群で４８週目にベースライン値からやや低下した。図４に示されるとおり、骨型アルカリホスファターゼは４週目にベースラインレベルよりも高く、Ｈ群においてのみ２４及び４８週目に低かった。尿ピリジノリン、デオキシピリジノリン及びヒドロキシプロリン排泄量は、図５に示されるとおり、Ｌ及びＨ群で２４及び４８週目にベースライン値から減少した。 表５に示されるとおり、各群で本試験の経過中に何らかの異常検査所見が現れたが、いずれも顕著でなく、又は持続性でなく、被験薬が原因因子であることを示すものではなかった。表６は、治療中に起こった有害反応を要約する。２９症例で被験者が症状に起因して試験から脱落した。ｈＰＴＨ（１－３４）の用量の増加と合致して有害反応の総数が増加したものの、重篤な有害事象は認められなかった。」 （３０１頁左欄１行～右欄４行） 甲７－タ 「 ［図：0001415602000007.jpg］ 」 （３０３頁表５） 甲７－チ 「表６．被験者における治療期間中の有害反応 ［図：0001415602000008.jpg］ ａ 臨床検査異常を含む。 ｂ 有害反応による脱落症例数。」 （３０５頁表６） 甲７－ツ 「考察 原発性副甲状腺機能亢進症における過剰量のＰＴＨの持続的な分泌は、骨、特に皮質骨の顕著な欠損によって特徴付けられるが、組織形態測定では皮質骨が比較的良好に保存されていることが示される。ＰＴＨはまた、骨芽細胞活性及び骨形成も刺激し、骨に形成促進作用を及ぼし得る。 動物試験ではＰＴＨの骨形成促進作用が高頻度で確認されており、骨の物理的特性の改善が報告されている。１つのＮ末端アミノ酸を取り除くと効果がほぼ消失したため、かかる骨形成促進作用はＰＴＨの失われていないＮ末端部分に依存するものと思われる。 海綿骨の増加が一貫して報告された一方、皮質骨は反応が低かった。間欠投与はＰＴＨの骨形成促進作用を生じさせるのに一層有効であるように思われた。これまで骨粗鬆症の治療には主にエストロゲン、カルシトニン及びビスホスホネートなどの骨吸収抑制剤が利用されており、骨吸収を刺激する骨形成促進剤は、特に低代謝回転型の骨粗鬆症において有用となり得る。フッ化物は、ＢＭＤの驚くべき増加を誘導するその作用にも関わらず、問題がないわけではない：フッ化物は骨折発生率を低下させることはできず、かつ骨疼痛などの副作用を生じる。ＰＴＨは依然として骨形成促進剤の良好な候補である。ヒトにおいては、ＰＴＨもまた、高用量で用いる場合にＢＭＤを増加させるが、ヒトにおいて好ましい効果を生じる間欠投与方法は依然として未解決の問題である。Ｒｅｅｖｅらは、１２人の骨粗鬆症患者で間欠用量のｈＰＴＨ（１－３４）（７日間投与及び２１日間休薬を１６サイクル繰り返す）を用いて多施設試験を行い、様々な実施施設で全身Ｃａの僅かな増加が観察されたが、ＢＭＤの増加は有意でなかったと報告している。１日１回投与（これは持続注入と比べてなおも間欠的であり得る）は、より好ましい結果をもたらした。Ｒｅｅｖｅらは２１人の患者に６～２４ヵ月にわたって約２５０単位のｈＰＴＨ（１－３４）を１日１回投与して、重篤な有害作用のない、血清アルカリホスファターゼの１５％上昇を伴う顕著な骨の付着成長を実証した。Ｌｉｎｄｓａｙらは３年間の無作為化対照試験を実施し、ホルモン補充療法を受けている１７人の閉経後女性に１日１回の皮下注射によって２５μｇｈＰＴＨ（１－３４）を投与し、その結果を対照群であるホルモン補充療法単独を行った１７人の閉経後女性と比較した。ＰＴＨの投与を受けた群では椎骨ＢＭＤが１３．０％増加したが、対照群では有意な増加は示されなかった。他の試験では、ＰＴＨはエストロゲンとの併用が有効であった。 また、ビタミンＤ誘導体との併用によってＰＴＨの効果を増強することも試みられた。４００～５００単位のｈＰＴＨ（１－３４）を０．２５μｇの１、２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３と併せて投与したとき、骨梁の増加が認められた。カルシトニンとの併用もまた用いられた。Ｈｅｓｃｈらは７２０～７５０単位のｈＰＴＨ（１－３７）を８週間にわたって毎日、２～４日目、６～８日目及び８～１０日目の間に１日１回の鼻腔内カルシトニン投与を４サイクル繰り返した。Ｈｏｄｓｍａｎらもまた、１ヵ月間にわたる１日１回の８００単位のＰＴＨ投与の後に２ヵ月間休止する反復サイクルによる治療の結果として、２年で腰椎ＢＭＤの８～１０％の増加を達成した。 単位量当たりのｈＰＴＨ（１－３４）の生物学的活性は試験間で異なるように見える。例えば、Ｌｉｎｄｓａｙらの試験では、４００単位（２５μｇ）のｈＰＴＨ（１－３４）が用いられた。用いられた製剤が異なるため、ｈＰＴＨ（１－３４）の用量に関して本試験の結果を他と比較することは難しいが、本試験における間欠週１回投与は明らかに、多くの先行試験と比べてｈＰＴＨ（１－３４）の総用量を抑えることができる。中手骨骨密度（ほとんどが皮質骨からなる）を減少させることなく腰椎ＢＭＤ（主に海綿骨からなる）を４８週間という比較的短期間で有意に用量依存的に増加させたことにより、ｈＰＴＨ（１－３４）による骨粗鬆症治療はきわめて将来有望であると思われる。」 （３０１頁右欄５行～３０３右欄２３行） 甲７－テ 「 ［図：0001415602000009.jpg］ 図２．治療週に対する血清中のＣａ（左）とＰ（右）の値（平均値±ＳＤ）。 白抜きの四角、□：５０単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｌ群）の値、 黒塗りの丸、●：１００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｍ群）の値、 白抜きの丸、○：２００単位のＰＴＨを投与した被験者（Ｈ群）の値。 ＊マン・ホイットニーのＵ検定による危険率ｐ＜０．０５で基準値に対して有意差あり。」 （３０１頁図２） ４ 甲８ 甲８－ア 「本症の発生頻度は加齢とともに増加するので、本症は骨の生理的加齢現象にすぎないと考える人もあるがそうではない。加齢に伴い、生理的にも骨のなかの蛋白およびＣａ、Ｐが減少するが、このような骨の生理的加齢を基盤に、さまざまな要因が加わって発症し、腰背痛や、病的骨折を伴うものを骨粗鬆症とよぶべきである。」 （２８８頁左欄１３行～１８行） 甲８－イ 「骨粗鬆症の骨病変は通常胸椎および腰椎に認められるので、退行期骨粗鬆症の診断にさいしてまず必要なことは、胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真撮影を行うことである。ついでこの胸椎および腰椎の側面Ｘ線写真を用いて骨密度の減少あるいは圧迫骨折の有無をチェックする。・・・胸椎・腰椎の骨密度の減少を判定する方法としては慈恵大の方式が一般に用いられている。 骨粗鬆症ではまず椎体の密度が減少するために椎体のＸ線透過度が増大し、ついで縦の骨梁がめだつようになり、さらに進行すると上下面が陥没し・・・ついには椎体が崩れて圧迫骨折の像を呈するに至る。慈恵大方式では、このような骨Ｘ線像を基にして骨粗鬆症の程度をＩ～III度に分類している。・・・最近、厚生省骨粗鬆症研究班では、これをより簡略化したものとして表２に示すような骨萎縮度の基準を提唱しており、今後はこの方法が広く用いられることが期待される。」 （２８８頁右欄７行～２８９頁左欄１７行） 甲８－ウ 「表２ 骨萎縮度の基準 ［図：0001415602000010.jpg］ 」 （２８９頁） 甲８－エ 「１９８８年度から、厚生省シルバーサイエンスプロジェクトとして「老人性骨粗鬆症の予防および治療法に関する総合的研究班」（班長：折茂肇）が結成されたが、この研究班ではこのような立場から本症において認められる自・他覚所見をスコア化し、そのスコアに応じて、○１（審決注：丸数字の１を表す。以下、同様に、○に続けてアラビア数字を記載されているのは、丸数字を表す。）確実、○２ほぼ確実、○３疑いあり、○４否定的、の４つに分類する診断基準を提唱している（表３）」 （２９０頁左欄２０行～２６行） 甲８－オ 「 ［図：0001415602000011.jpg］ 」 （２８９頁表３） ５ 甲９ 甲９－ア 「表１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（１９９６年度改訂版） ［図：0001415602000012.jpg］ 」 （７７頁表１） 甲９－イ 「 ［図：0001415602000013.jpg］ 」 （７８頁表３） ６ 甲１５の１ 甲１５の１－ア ［用法・用量］ 通常、成人には１日１回テリパラチド（遺伝子組換え）として２０μｇを皮下に注射する。 なお、本剤の投与は１８ヵ月間までとすること。」 （２頁） ７ 甲１９ 甲１９－ア 「要旨：重症骨粗鬆症のテリパラチド治療の中止後、治療をすべきかどうかは明らかになっていない。２年間の前向き無作為化コントール試験において、我々は、１年間のテリパラチド投与の後、３つのフォローアップ治療のＢＭＤへの効果と臨床上の安全性を比較した（テリパラチドによる骨形成、ラロキシフェンによる骨吸収抑制、または、治療なし）。骨粗鬆症で最近脆弱性骨折の既往があった閉経後女性が、非盲検でテリパラチド（２０μｇ／日）を１２ヶ月間投与された後、テリパラチドを継続する群（ｎ＝３０５）、ラロキシフェン６０ｍｇ／日に切り替える群（ｎ＝１００）、２年目は何も積極的な治療を受けない群（ｎ＝１０２）にランダムに割り付けられた（３：１：１）。全患者はカルシウムとビタミンＤの補充を受けた。部位ＢＭＤにおけるベースラインから２４ヶ月後の変化を混合モデルの反復測定を用いて解析した。２年間の連日のテリパラチド投与は腰椎ＢＭＤを１０．７％有意に増加した。２年目にラロキシフェンを投与した患者は、１年目から腰椎ＢＭＤにさらなる変化はなく（ベースラインからの変化、７．９％）、一方、何も積極的な治療を受けない患者は、２年目に２．５％ＢＭＤが減少した（ベースラインからの変化、＋３．８％）。股関節における、ベースラインから２年目のＢＭＤ増加は、テリパラチドで２．５％、ラロキシフェンで２．３％、積極的な治療なしで０．５％であった。；大腿骨頚部については、それぞれ３．５％、３．１％、そして１．３％の変化であった。本試験は骨折に対する有効性を評価するには不十分である。結論として、重症骨粗鬆症女性における２年間にわたるテリパラチド治療で、ＢＭＤは漸進的に増加した。テリパラチドの中止後、ラロキシフェンは腰椎ＢＭＤを維持し、股関節ＢＭＤを増加した。」 （７２６頁要旨） 甲１９－イ 「材料と方法 研究仮説 複合的な第一の研究仮説は、２年間続けたテリパラチド投与か、１年間のテリパラチドに続いて１年間のラロキシフェンの投与かの、いずれが、１年間のテリパラチドに続いて１年間何も積極的な治療を受けない場合（すなわち、カルシウムとビタミンＤの補充のみ）に得られるＢＭＤ対して、優れたＢＭＤの結果を生み出すのか、である。この報告に関連する第二の仮説は、１年間のテリパラチドの後、２年目のテリパラチドが、ＢＭＤに対して、ラロキシフェンよりも優れたＢＭＤの結果を生み出すのかどうか、である。」 （７２７頁左欄４１行～５１行） 甲１９－ウ 「被験者 ＥＵＲＯＦＯＲＳは１０の欧州の国の９５施設で行われた。我々は、閉経後少なくとも２年経過した５５歳以上の歩行可能な女性で、腰椎、股関節、又は大腿骨頚部でＴ－ｓｃｏｒｅが－２．５以下であり、過去３年以内に１以上の椎体または非椎体の脆弱性骨折の既往がある患者を組み入れた。適格な女性は、また、血清中のＰＴＨ、アルカリホスファターゼ、カルシウムのベースラインレベルが正常でなくてはならず、骨粗鬆症以外の重症または慢性的な障害を持っていないこと、とされた。腰椎Ｌ２－Ｌ４のうち少なくとも２つがＢＭＤの評価が可能でなくてはならなかった。 我々は、骨粗鬆症を二次的に作り出す原因となることが知られている薬剤を摂取しているか、そのような疾患を持っている女性、または、テリパラチドまたはラロキシフェンでの治療に禁忌となっている女性は除外した。いずれの骨吸収抑制剤の使用歴があっても、制限やウォッシュアウト期間なしで許可されたが、これらの薬剤はベースラインの時点では中止しなければならなかった。 参加女性は、（１）治療経験なし（すなわち、試験の参加前に何も骨粗鬆症治療薬を投与されたことがない）；（２）骨吸収抑制剤で前治療がある（ＡＲ前治療あり）；または（３）ＡＲ前治療で不十分な臨床的成果であった（不十分なＡＲ反応患者）であり得た。」 （７２７頁左欄５２行～右欄１８行） 甲１９－エ 「試験デザインと手順 試験は、２つのサブスタディと、それぞれ１２ヶ月間の２つの治療フェーズから構成された（図１）。この報告では、サブスタディ１のみの結果を示す。・・・ 登録のための適格性を調べる１ヶ月間のスクリーニング期間の後、全患者、治療の最初の年を通じて、カルシウム（５００ｍｇ／日）とビタミンＤ（４００－８００ＩＵ／日）の補充とともに、テリパラチド（２０μｇ／日）を１日１回の皮下自己注射で投与された。１２ヶ月後、すべての治療経験なしの参加者とＡＲ前治療のある参加者は、２年目の間、テリパラチドを継続する群（治療群１）、ラロキシフェン６０ｍｇ／日に切り替える群（治療群２）、２年目は何も積極的な治療を受けない群（治療群３）にランダムに割り付けられた（３：１：１）（サブスタディ１）。 ・・・ 試験の間、最も重要な結果の測定値である部位ＢＭＤは、ベースラインと、治療の６、１２、１８、２４ヶ月目に、種々の密度計（Ｈｏｌｏｇｉｃ、Ｌｕｎａｒ、または、Ｎｏｒｌａｎｄ）を用いたＤＸＡにより、腰椎（Ｌ１－Ｌ４）、股関節、大腿骨頚部について評価した。密度計は、相互校正され、すべてのＢＭＤスキャンは、品質評価と解析のために、中央の読み取り担当者（バイオイメージングテクノロジーズ、ライデン、オランダ）に送付された。試験は、非盲検で遂行された；しかし、中央の読み取り担当者は、患者個人の治療群の割付について、盲検化された。」 （７２７頁右欄２６行～７２８頁左欄１０行） 甲１９－オ 「治療期間のＢＭＤの変化 腰椎ＢＭＤは、各治療群で全ての時点においてベースラインから有意に増加した。腰椎ＢＭＤの増加（平均的なベースラインＢＭＤを有する患者について）は、ラロキシフェンに切り替えた女性と、積極的な治療なしの女性についてはベースラインから２４ヶ月で、それぞれ７．９％と３．８％であったのに比べて、ランダム割付後テリパラチドの投与を続けた女性については、１０．７％であった（図３Ａ）。ベースラインから２４ヶ月後の腰椎ＢＭＤにおける絶対的変化は、積極的な治療なし群と比べて、テリパラチド群で（治療群の差、０．０５１ｇ／ｃｍ２；９５％ ＣＩ、０．０３９－０．０６２；ｐ＜０．００１）、積極的な治療なし群と比べてラロキシフェン群で（治療群の差、０．０３０ｇ／ｃｍ２；９５％ ＣＩ、０．０１７－０．０４４；ｐ＜０．００１）、ラロキシフェン群に比べてテリパラチド群で有意に大きかった（治療群の差、０．０２０ｇ／ｃｍ２；９５％ ＣＩ、０．００９－０．０３１；ｐ＜０．００１）。 治療２年目の間、腰椎ＢＭＤは、テリパラチド群において有意に増加し続け、ラロキシフェン群において有意な変化はなく、積極的な治療なしの群にいて有意に減少した（表２）。 股関節ＢＭＤは、テリパラチド群とラロキシフェン群において、ベースラインから１８ヶ月目、２４ヶ月目で、有意に増加した（図３Ｂ）。一方、積極的な治療なしの群においては、いずれのフォローアップ評価の時点においてもベースラインから有意な変化はなかった。ベースラインから２４ヶ月目までの股関節ＢＭＤのパーセント変化（平均的なベースラインＢＭＤを有する患者について）は、積極的な治療なしの群（０．５％）より、テリパラチド群（２．５％）とラロキシフェン群（２．４％）で大きかった（図３Ｂ）。ベースラインから２４ヶ月目の股関節ＢＭＤにおける絶対的変化は、積極的な治療なしの群に対してテリパラチド群で大きく（治療群の差、０．０１４；９５％ ＣＩ、０．００５－０．０２２；ｐ＝０．００１）、積極的な治療なしの群に対してラロキシフェン群で有意に大きかった（治療群の差、０．０１３；９５％ ＣＩ、０．００３－０．０２３；ｐ＝０．０１２；図３Ｂ）；テリパラチド群とラロキシフェン群の差は統計学的に有意ではなかった（治療群の差、０．００１；９５％ ＣＩ、－０．００７から０．００９；ｐ＝０．８４９）。股関節ＢＭＤの値は、テリパラチド群とラロキシフェン群では１２ヶ月から２４ヶ月で有意に増加したが、積極的な治療なしの群では有意な変化はなかった（表２）。 大腿骨頚部ＢＭＤは、３つすべての治療群でベースラインから１８ヶ月目と２４ヶ月目に有意に増加したが、ベースラインから２４ヶ月目のパーセント変化は、テリパラチド群（３．５％）とラロキシフェン群（３．１％）で、積極的な治療なしの群より大きかった（１．３％；図３Ｃ）。ベースラインから２４ヶ月目の大腿骨頚部ＢＭＤにおける絶対的変化は、積極的な治療なしの群に対してテリパラチド群で（治療群の差、０．０１４；９５％ＣＩ、０．００５－０．０２３；ｐ＝０．００２）、積極的な治療なしの群に対してラロキシフェン群で有意に大きかったが（治療群の差、０．０１１；９５％ＣＩ、０．０００－０．０２２；ｐ＝０．０４４）、ラロキシフェン群に対してテリパラチド群は有意差がなかった（治療群の差、０．００３；９５％ ＣＩ、－０．００６－０．０１２；ｐ＝０．５７７）。大腿骨頚部ＢＭＤの値は、３つすべての治療群で１２ヶ月から２４ヶ月で有意に増加したが、テリパラチド群における増加量は、積極的な治療なしの群において得られた増加量より有意に大きかった（表２）。」 （７２９頁右欄１０行～７３０頁右欄７行） 甲１９－カ 「 ［図：0001415602000014.jpg］ 」 （７３１頁図３Ａ） 甲１９－キ 「 ［図：0001415602000015.jpg］ 」 （７３１頁図３Ｂ） 甲１９－ク 「 ［図：0001415602000016.jpg］ 図３ ＥＵＲＯＦＯＲＳのサブスタディ１参加者におけるＢＭＤの変化。ベースラインから治療６、１２、１８、２４ヶ月後のＢＭＤ（ｇ／ｃｍ２）における絶対的変化（Ａ）が腰椎、（Ｂ）が股関節、および、（Ｃ）が大腿骨頸部（最大の解析対象集団）。棒グラフの頂点にある数字はベースラインからのＢＭＤ変化率。」 （７３１頁図３Ｃ、及び、図３Ａ～図３Ｃ全体についての説明） 甲１９－ケ 「 ［図：0001415602000017.jpg］ 」 （７３２頁表２） タイトルの訳：表２．治療２４ヶ月目におけるランダム割り付け（１２ヶ月目）からのＢＭＤの変化 ＢＭＤ：骨密度 Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍ：治療群１ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｍ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ：治療群比較 ＴＰＴＤ：テリパラチド群（２年間テリパラチド投与群） Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ：ラロキシフェン群（１年目テリパラチド、２年目ラロキシフェン投与群） Ｎｏ ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｍｅｎｔ：積極的治療なし群（１年目テリパラチド、２年目積極的治療なし（カルシウムとビタミンＤの投与のみ）） ＴＰＴＤ ｖｓ． ｎｏ ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｍｅｎｔ：テリパラチド群 対 積極的治療なし群 Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ ｖｓ． ｎｏ ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｍｅｎｔ：ラロキシフェン群 対 積極的治療なし群 ＴＰＴＤ ｖｓ． Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ：テリパラチド群 対 ラロキシフェン群 Ｌｕｍｂａｒ ｓｐｉｎｅ：腰椎 Ｍｅａｎ Ｃｈａｎｇｅ：平均の変化 ｐ ｖａｌｕｅ：ｐ値 Ｍｅａｎ ％ ｃｈａｎｇｅ：平均の変化％ Ｔｏｔａｌ ｈｉｐ：股関節 Ｆｅｍｏｒａｌ ｎｅｃｋ：大腿骨頸部 甲１９－コ 「臨床的脆弱性骨折 ２年の試験の間、サブスタディ１の評価可能な患者６３２名の内６４名（１０．１％）が、計７７の臨床的骨折を被り、内５６は脆弱性骨折と分類された（１５が椎体、４１が非椎体）。これらの骨折の内、１６がランダム割付後に発生した：テリパラチド群で１３（４．３％）（椎体４、前腕／手首３、下腿２、股関節１、その他３）、ラロキシフェン群で２（２．１％）（１が上腕骨、１が骨盤）、そして、治療薬なし群で１（１．０％）（下腿１）。グループ間の差は統計的に有意ではなかった。すべての評価可能なサブスタディ１の患者と、２年目にテリパラチド群にランダム割付された患者における、臨床的脆弱性骨折の縦断的な記述解析は、表３に示されている。」 （７３０頁右欄８行～２０行） 甲１９－サ 「安全性 すべての患者がテリパラチドを投与されている治療１年目の間、最も頻発した有害事象は、吐き気（１２．４％）、関節痛（７．９％）、頭痛（６９％）、そして四肢における痛み（５．１％）であった。２年の試験期間全体にわたり、連日テリパラチド群に割り付けられた患者のうち３７名（４．３％）で高カルシウム血症が報告された。しかしながら、治療２年目のみの期間では、高カルシウム血症と腎石症の発生率は、すべての群で３％未満のままであり、サブスタディ１の３つの治療群間で有意差はなかった（フィッシャーの正確確率検定）：高カルシウム血症（テリパラチド群１．０％、ラロキシフェン群０％、治療薬なし群１．０％；ｐ＞０．９９９）；腎石症（テリパラチド群０．７％、ラロキシフェン群０％、治療薬なし群０％；ｐ＞０．３６５）。 治療２年目の間に最も頻発した有害事象と、そのグループ間での統計学的な有意性は、表４にまとめられている。ラロキシフェン治療群で、筋痙攣、顔面潮紅、不眠がより頻繁に報告された。」 （７３０右欄第２１行～７３２左欄末行、但し７３１を含まない） 甲１９－シ 「考察 本報告は、重症骨粗鬆症の閉経後女性において、テリパラチド一年間投与後の逐次的治療に対して３つの異なるアプローチ（骨形成、骨吸収抑制、そして、治療薬なし）の効果を直接比較した初めての無作為化コントロール試験である。本試験は、結果の変数として部位ＢＭＤを用い、次の事を示すことにより治療効果の明確なヒエラルキーを確立するものである。（１）テリパラチドの２年目は腰椎と股関節いずれにおいても優位で漸進的なＢＭＤ増加を伴う。（２）テリパラチド投与一年の後に続くラロキシフェンによる治療は腰椎のＢＭＤ増加を維持し、股関節のＢＭＤをさらに増加する。（３）カルシウムとビタミンＤのみによる逐次的治療は、テリパラチドにより前もって増加した腰椎ＢＭＤの部分的な消失を伴う。」 （７３２右欄第１行～７３３左欄第４行） 甲１９－ス 「我々の試験は骨折に対する効果を評価するためにデザインされておらず、適切に評価する検出力もない。予測通り、試験期間中の臨床的脆弱性骨折の全数は少なく、ランダムに割り付けられた２年目の治療の群間比較は、３つの逐次的治療の相対的な骨折抑制効果に関して導かれるどの結論も許可されるものではない。しかしながら、時間と共に骨折発生率が徐々に減少することは（表３）、興味深い記述的な発見であるが、確認のためのさらなる試験を必要とするであろう。 テリパラチドによる２年間の治療は一般に安全で、良好な忍容性を示した。２年目の間、テリパラチドに関連する可能性のある有害事象（高カルシウム血症と腎石症）は、他の治療群と同等の発生率であった。ラロキシフェンにおけるよく知られた副作用である、筋痙攣、顔面潮紅、そして、不眠は、ラロキシフェン群において他の治療群よりも、有意に多くの女性から報告された。」 （７３３右欄第４１行～５７行） 甲１９－セ 「 ［図：0001415602000018.jpg］ ＊これらの数値はラロキシフェン治療群で生じた２の脆弱性骨折と、治療薬なし群で生じた１の脆弱性骨折を含む。」 タイトル部の訳：表３ すべてのランダム割り付けされた集団と、治療群１（テリパラチドを２年間継続）における、６ヶ月毎の臨床的脆弱性骨折 Ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ：投与期間 Ｔｏｔａｌ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ：全患者数 Ｎｕｍｂｅｒ（％） ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆｒａｃｔｕｒｅ：骨折患者数（％） Ｔｏｔａｌ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ：総骨折数 Ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ｐｅｒ １０００ ｐａｔｉｎｅｔ－ｙｅａｒｓ：１０００患者年当たりの骨折 Ｔｏｔａｌ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｈｏｒｔ（ｓｕｂｓｔｕｄｙ １）：すべてのランダム割り付けされた集団（サブスタディ１） ｍｏ：月 Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｒｍ １（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ ｆｏｒ ２ｙｒ）：治療群１（テリパラチドを２年間継続投与） （７３２頁表３） 甲１９－ソ 「まとめると、２４ヶ月に渡るテリパラチドによる治療において、腰椎の一部と股関節のＢＭＤは漸進的に増加する。１２ヶ月のテリパラチド治療に続いて、ラロキシフェンで１２ヶ月治療するとき、股関節と大腿骨頚部のＢＭＤは漸進的に増加し、腰椎ＢＭＤは２年目の間安定に維持される。我々の結果は、初めて３群の直接比較を用い、テリパラチドによる骨形成治療の追加の一年が、骨吸収抑制剤（ラロキシフェン）への切り替えよりも優れていること、同様に、カルシウムとビタミンＤのみによるフォローアップ治療より勝ることを示すことにより、（ＢＭＤに関しての）治療効果のヒエラルキーを確立するものである。」 （７３４頁４０行～５２行） ８ 甲２０ 甲２０－ア 「要旨：骨吸収抑制剤（ＡＲ）の前治療は、テリパラチドヘの反応に影響を及ぼす可能性がある。我々は、２４ヶ月間、テリパラチド投与を受けた骨粗鬆症の閉経後女性５０３名のサブグループにおいて、ＢＭＤの反応と安全性を調査した。患者はＡＲの前治療に基づいて、３群に分類された：治療経験なし（ｎ＝８４）；前治療があり、治療応答が不十分であったエビデンスなし（ｎ＝１３４）；前治療があり、ＡＲ投与に対して不十分な応答を示した（ｎ＝２８５）、不十分な応答については、治療中に、骨折、持続的に低いＢＭＤ、及び／または、明らかなＢＭＤの喪失の発生により、あらかじめ定義された。ベースラインからのＢＭＤの変化は混合モデルの反復測定を用いて解析した。腰椎ＢＭＤは３群すべてで、ベースラインから６、１２、１８、２４ヶ月目に、有意に増加した。２４ヶ月にわたる腰椎ＢＭＤの平均の増加は、治療経験なし（治療ナイーブ）群（０．０９５ｇ／ｃｍ２；１３．１％）において、ＡＲ前治療あり群（０．０７４ｇ／ｃｍ２；１０．２％；ｐ＜０．００５）と不十分なＡＲ応答患者（０．０７１ｇ／ｃｍ２；９．８％；ｐ＜０．００１）よりも、大きかった。股関節ＢＭＤは、同様の増加であり、それぞれ、３．８％、２．３％及び２．３％であった。不十分なＡＲ応答患者における股関節ＢＭＤの早期の低下は、投与１８ヶ月後までには逆転した。１８ヶ月目と２４ヶ月目の間におけるＢＭＤの増加は、大きく有意なものであった。吐き気（１３．３％）と関節痛（１１．７％）は最も頻回に報告された有害事象であった。無症候性の高カルシウム血症は患者の５．０％で報告があった。２４ヶ月のテリパラチド治療は、ＡＲの使用歴がある患者およびない患者において、ＢＭＤの有意な増加に関与する。ＡＲ前治療はテリパラチドに対するＢＭＤの反応をわずかに鈍くした。安全性は、現在処方されている添付文書と一致するものであった。」 （１５９１頁要旨） 甲２０－イ 「 ［図：0001415602000019.jpg］ 」 （１５９５頁図２） ９ 甲４４ 甲４４－ア 「ＮＯＴＥ：ＧＦＲマーカー物質 腎から尿中に排泄されやすい物質であれば、腎動脈から血液を糸球体で濾過して原尿を作り出す能力をクリアランス試験によって定量的に評価できる。そのためＧＦＲを評価するマーカーとして、○１血漿蛋白と結合せず、○２糸球体基底膜を自由に通過し、○３尿細管で再吸収、分泌を受けず合成や分解もされない物質（イヌリン）が利用される。全身クリアランスが腎クリアランスに相当する物質で、さらに臨床的有用性・簡便さから、○４一定速度で常に産生される内因性物質で、○５測定が簡単な物質が望ましいため、臨床ではクレアチニンが用いられる。」（審決注：○の後ろにアラビア数字は、丸囲いの数字を表す。） （４４頁） 甲４４－イ 「Ｑ－４ では、腎機能の低下によってどのように薬物の投与設計を行えばよいのでしょうか？ Ａ 腎不全では、水溶性薬物や水溶性の代謝物が蓄積しますので、腎機能に応じた適切な減量が必要になります。一般的に、薬物の腎クリアランスの変化はクレアチニンクリアランスＣＬＣｒの変化に比例することが認められています。このことは前述のように糸球体濾過値ＧＦＲが糸球体だけでなく腎臓全体の機能を表すことを意味しています。このことを利用したＧｌｕｓｔｉ ａｎｄ Ｈａｙｔｏｎ法によって（１）消失半減期ｔ２／１の延長の程度（あるいは消失速度定数Ｋｅｌの低下の程度）によって投与間隔を設定することができます。あるいは（２）当該薬物の腎排泄の寄与率（薬物の尿中未変化体排泄率、あるいは総クリアランスにおける腎クリアランスの割合）と患者の腎機能（ＣＬＣｒ）から腎障害の程度に応じた至適投与量、あるいは至適投与間隔の設定をすることができます。」 （６８頁） １０ 甲５２ 甲５２－ア 「閉経後骨粗鬆症女性におけるテリパラチド投与中止後の持続的な椎体骨折リスクの低下」 （２０２４頁表題） 甲５２－イ 「方法：この試験は、閉経後骨粗鬆症女性に平均１８か月間テリパラチド（２０または４０μｇ）を１日１回投与した無作為化プラセボ対照試験、骨折抑制試験（ＦＰＴ）のフォローアップ試験である。ＦＰＴ終了時に残っていた女性の９０％以上がフォローアップ試験を継続した（ｎ＝１２６２）。」 （２０２４頁要旨６行～１２行） 甲５２－ウ 「 ［図：0001415602000020.jpg］ 図３ テリパラチド（遺伝子組換えヒト副甲状腺ホルモン）治療中および治療後の腰椎の骨密度（ＢＭＤ）変化。・・・骨粗鬆症治療薬を全く使用しなかった女性（Ｃ）。ＥＰは骨折抑制試験の終了時点を示す。アスタリスクはＰ＜．００１、エラーバーは標準偏差を表す。」 ＢＭＤ Ｃｈａｎｇｅ Ｆｒｏｍ Ｂａｓｅｌｉｎｅ、％：ベースラインからのＢＭＤの変化、％ ｍｏ：ｍｏｎｔｈの略であり月 Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ Ｇｒｏｕｐ：テリパラチド群 Ｐｌａｃｅｂｏ Ｇｒｏｕｐ：プラセボ群 （７３２頁表３） １１ 甲６０ 甲６０－ア 「ＮＩＨコンセンサス会議では、骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患・・・」に修正した。さらに、「骨強度」は骨密度と骨質の二つの要因からなり、ＢＭＤは骨強度のほぼ７０％を説明するとした。残りの３０％の説明要因を“骨質”という用語に集約し、その内容には、構造、骨代謝回転、微細損傷の集積、骨組織のミネラル化などをあげた。」 （２頁右欄２７行～３６行） 第８ 乙号証の記載事項 被請求人が提出した乙号証には、以下の記載がある。外国語で記載された乙号証については、当審合議体による日本語訳文で摘記する。 なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 乙１ 乙１－ア 「ｄ．活性測定 ｉ）バイオアッセイ １）ｉｎ ｖｉｔｒｏ法：一般にｉｎ ｖｉｖｏによる測定法より感度、再現性が高い。 （１）ラットアデニルシクラーゼ法２）３）：ＰＴＨによるラットの腎皮質のアデニルシクラーゼの活性化を３２Ｐで標識したＡＴＰを用いて測定。」 （１３４９頁右欄１行～７行） 乙１－イ 「１）・・・ ２）Ｒ．Ｍａｒｃｕｓ、Ｇ．Ｄ．Ａｕｒｂａｃｈ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、８５、８０１（１９６９） ３）・・・」 （１３４９頁下欄の引用文献の箇所） ２ 乙１３ 乙１３－ア 「 ［図：0001415602000021.jpg］ 」 （８１頁表２） 第９ 引用文献の記載事項 引用文献には、次の事項が記載されている。 なお、文中に挿入されている参照文献番号は、特に必要のない限り省略する。 １ 引用文献１ 引用文献１－ア 「骨量測定方法の進歩と普及を背景に、１９９１年の国際骨粗鬆症会議において、骨粗鬆症は低骨量と骨組織の微細構造の破綻によって特徴づけられる疾患であり、骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増大に結びつく疾患と定義された。この定義に従った診断基準がわが国でも整備され、１９９６年の日本骨代謝学会診断基準をもとに、２０００年に改訂版が作成されて今日に至っている（表２１）。」 （３１頁左欄３行～１０行） 引用文献１－イ 「表２１ 原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版） 低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず、骨評価の結果が下記の条件を満たす場合、原発性骨粗鬆症と診断する。 ［図：0001415602000022.jpg］ 」 （３１頁） 引用文献１－ウ 「ＩＩＩ骨粗鬆症による骨折の危険因子 ・・・ 骨折の危険因子は、「骨密度低下」「骨質低下」「外力（転倒など）」に影響を与える因子である。骨折高リスク者を判定するには、骨密度測定に加えて、「骨質」「外力」に関連する危険因子を評価する必要があり、骨密度とは独立した骨折危険因子が何であるかを知っておくことがポイントとなる。 年齢、性・・・ 低骨密度・・・ 骨折既往・・・ ・・・」 （３４頁） 引用文献１－エ 「表２２ 骨折の危険因子・・・（メタアナリシス、システマティック・レビューによる結果〔エビデンスレベルＩ〕のみ表示） ［図：0001415602000023.jpg］ 」 （３５頁） 引用文献１－オ 「現在、骨粗鬆症治療開始は骨密度を基準に行われているが、同じ骨密度を示していても年齢が高いほど、表２２の危険因子＊をもつほど、骨折リスクは高くなる。骨密度、年齢、危険因子を総合的に考慮に入れることで、骨折リスクの高い人をより効果的に判別できる。」（３５頁） 引用文献１－カ 「表３０ 骨粗鬆症治療についての基本的な考え方 １．骨粗鬆症治療は骨折危険性を抑制し、ＱＯＬの維持改善をはかることを目的とする。 ２．脆弱性骨折予防のための薬物治療開始基準は、骨粗鬆症診断基準とは別 に定める。 ３．わが国では骨折危険因子として、低骨密度、既存骨折、年齢に関するエビデンスがあり、ＷＨＯのメタアナリシスでは過度のアルコール摂取（１日２単位以上）、現在の喫煙、大腿骨頸部骨折の家族歴が確定している。 ４．骨粗鬆症の薬物治療開始は上記の骨折危険因子を考慮して決定する。」 （５３頁） 引用文献１－キ 「■副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ） ヒトＰＴＨ（１－３４）（テリパラチド） 皮下注射剤骨形成促進薬としての効果が期待されているＰＴＨは、海外において大規模臨床試験が実施され、すでに米国をはじめとする多くの国で認可されている。閉経後５年以上を経過し椎体骨折を有する骨粗鬆症患者を対象とした大規模臨床試験では、２０μｇのヒトＰＴＨ（１－３４）の平均１８ヵ月にわたる連日自己皮下注射により新規椎体骨折の発生を対照群の１４％から５％へと１／３近く低下させた。」 （９９頁） ２ 引用文献２ 引用文献２－ア 「３）投与期間の上限 ・・・それまでに実施した臨床試験における投与期間を基に設定することとし、米国及び欧州では投与期間の上限を２４ヵ月間として承認されている。国内においては、ＧＨＤＢ試験での１８ヵ月間のデータより安全性が確認されることを前提に、投与期間の上限を１８ヵ月間として承認申請を行い、その後１８ヵ月時点のデータを提出した。なお、国内ＧＨＤＢ試験において２４ヵ月間投与の使用経験を得るため、投与期間を２４ヵ月間に延長して２００９年９月に終了した。」 （９６頁） 引用文献２－イ 「 ［図：0001415602000024.jpg］ 」 （９８頁表５０） 引用文献２－ウ 「 ［図：0001415602000025.jpg］ 」 （９８頁表５１） 第１０ 当審の判断 事案に鑑み、無効理由４（進歩性欠如）から、判断する。 １ 無効理由４（進歩性欠如）について （１） 優先権について ア 本件特許は、 （ｉ）平成２１年９月９日に優先権の基礎となる特許出願（特願２００９－２０８０３９号（甲１））（以下「本件基礎出願」という。）がされ、 （ｉｉ）平成２２年９月８日に本件基礎出願に基づく優先権を主張した国際特許出願（ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６５３７９）（以下「本件国際出願」という。）がされ、 （ｉｉｉ）本件国際出願が日本国に国内移行がされたもの（特願２０１１－５３０８４４号）の一部を平成２７年５月２５日に新たな特許出願としたものについて、特許権の設定登録がなされたものであり、 （ｉｖ）本件特許に係る出願は、適法に分割された出願であると認められるから、本件特許に係る出願の出願日は、本件国際出願の国際出願日である平成２２年９月８日とみなされる。 イ 本件第３訂正発明は、上記第３に記載のとおり、１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者の骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤の発明である。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である。 ウ しかしながら、本件基礎出願の特許請求の範囲及び明細書には、「１回当たり２００単位」のヒトＰＴＨ（１－３４）の投与について、わずかに以下に示す記載があるだけで、具体的な実施例の記載などは全くない（同明細書に記載の唯一の実施例である「（実施例１）」は、５単位、１００単位の投与結果を示すものである）。 「【請求項１】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 ・・・ 【請求項８】 カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」 「【００１４】 すなわち、本発明は、以下に関するものである。 〔１〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。 ・・・ 〔８〕カルシウム剤と併用され、かつ、１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。」 「【００１８】 本発明は、カルシウム（カルシウム剤）併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが週１回（以下、「週１回」を「隔週」と称することもある。）投与されることを特徴とする、ＰＴＨによる骨粗鬆症治療方法又は骨折抑制ないし予防方法を提供する。また、本発明は、カルシウム併用下で１回当たり１００～２００単位のＰＴＨが隔週投与されることを特徴とする、ＰＴＨを有効成分とする骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制ないし予防剤を提供する。さらに、本発明は、前記骨粗鬆症治療剤又は前記骨折抑制ないし予防剤の製造のためのＰＴＨの使用を提供する。」 「【００３２】 従って、本発明は、その投与量として、１回当たり１００～２００単位であることを特徴の一つとする。ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）。投与量として、好ましく１回当たり１００又は２００単位、最も好ましく１回当たり２００単位が例示される。」 「【００４５】 また、好ましくは、本剤は、骨粗鬆症治療剤及び骨折抑制／予防剤として、１回当たり１００～２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）をカルシウムと併用して隔週で投与すべき旨を記載したパッケージに収容されるか、そのような旨を記載した添付文書とともにパッケージに収容された薬剤とすることができる。」 エ このように、本件基礎出願の特許請求の範囲及び明細書には、「１回当たり２００単位」のヒトＰＴＨ（１－３４）を本件第３訂正発明における（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に対し投与することについて、試験条件や試験結果について、何ら具体的な記載がなされていない。 本件明細書における投与量「１回当たり２００単位」についての試験の記載（【００９８】～【０１３４】、図２～５に係る「（実施例２）」の記載）は、本件基礎出願に基づく優先権を主張した本件国際出願の明細書において、初めて記載されたものである（甲２）。 したがって、「１回当たり２００単位」の投与に係る本件第３訂正発明の構成については、本件基礎出願に基づく優先権主張の利益を享受することはできず、本件第３訂正発明の特許要件の判断の基準日は、上記「（実施例２）」の１回当たり２００単位に係る試験結果が明細書に初めて記載された、本件国際出願の国際出願日である、平成２２年９月８日（以下「本件基準日」という。）となる。 （２） 甲７に記載された発明 取消判決において認定されたとおり、甲７の記載によると、一次審決が認定するとおりの甲７発明を認定することができ、当該甲７発明における「厚生省による委員会定める「退行性骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」である（以下、厚生省シルバーサイエンス骨粗鬆症研究班の定める「退行性骨粗鬆症の診断基準（１９８９年）」を、「厚生省１９８９年診断基準」という。）。 （甲７発明） 「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤であって、厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者に投与される、骨粗鬆症治療剤。」 （３） 本件第３訂正発明１について ア 対比 本件第３訂正発明１と甲７発明とを対比する。 甲７発明の「ｈＰＴＨ（１－３４）の２００単位を毎週皮下注射する、ｈＰＴＨ（１－３４）を有効成分として含有する」は、本件第３訂正発明１にいう「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、」に相当し、甲７発明の「骨粗鬆症治療剤」は、本件第３訂正発明１の「骨粗鬆症治療剤ないし予防剤」に相当する。 また、甲７発明の「厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者」も、また、本件第３訂正発明１の 「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である。」 も、いずれも、骨粗鬆症患者のうちの「特定の骨粗鬆症患者」であることに変わりはない。 したがって、両者は、 「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、特定の骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とする、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤。」 である点で一致し、以下の点で相違する。 ・相違点１ 特定の骨粗鬆症患者が、 本件第３訂正発明１では 「下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である。」 であるのに対し、 甲７発明では、 「厚生省１９８９年診断基準で骨粗鬆症と定義された、年齢範囲が４５歳から９５歳の被験者のうち、複数の因子をスコア化することによって評価して骨粗鬆症を定義し、スコアの合計が４以上の場合の患者であって、２ｍｇ／ｄｌより高い血清クレアチニン又は３０ｍｇ／ｄｌより高いＢＵＮによって示される腎機能が低下している患者は除外された患者」 である点。 ・相違点２ 本件第３訂正発明１では、骨粗鬆症治療剤ないし予防剤が、「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、」「（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者の骨折抑制のためのものである」ことが特定されているのに対し、甲７発明では、そのような特定がない点。 イ 相違点１について （ア） 本件第３訂正発明１における（１）～（４）の条件の技術的意義 ａ 本件明細書には、本件第３訂正発明が、従来の骨粗鬆症薬であるＰＴＨについて、安全性が高くかつ効能・効果の面で優れた骨粗鬆症治療ないし予防方法を提供すること及び安全性の高い骨折抑制ないし予防方法を提供することを課題とすること（【００１２】）、骨粗鬆症における骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して本件第３訂正発明の骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいこと及び骨粗鬆症における骨折の危険因子としては、年齢、性、低骨密度、骨折既往、喫煙、アルコール飲酒、ステロイド使用、骨折家族歴、運動、転倒に関連する因子、骨代謝マーカー、体重、カルシウム摂取等が挙げられることが記載され、その上で、「下記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者（ないし対象者）を「高リスク患者」として定義する。 （１）年齢が６５歳以上である （２）既存骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である。」と記載され、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者が「高リスク患者」として定義されている（【００６８】）。 また、本件明細書には、骨粗鬆症及び腎障害は加齢とともにその有病率が上昇するから、腎障害を有する骨粗鬆症患者に対して有効かつ安全な薬剤を提供することが重要であること（【００６４】）、クレアチニンクリアランスが３０以上５０未満ｍｌ／ｍｉｎは、中等度腎機能障害と判断できること（【００６６】）、クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満ｍｌ／ｍｉｎは、軽度腎機能障害と判断できることが記載されている。 そして、実施例１においては、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす高リスク患者について、ＰＴＨの週１回１００単位投与群は同５単位投与群に比べ、有意に高い骨密度の増加、有意に低い新規椎体骨折発生及び有意に低い椎体以外の骨折発生が認められたこと、実施例２においては、上記（１）～（３）の全ての条件を満たす高リスク患者について、ＰＴＨの週１回２００単位投与群は対照薬（プラセボ）投与群に比べ、新規椎体多発骨折及び増悪骨折の抑制効果が認められ、血清カルシウムに関する安全性及び副作用発現率に関する安全性が、腎機能正常の骨粗鬆症患者群と軽度及び中等度の腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群で同等であったことが記載されている。 ｂ 上記ａによれば、本件第３訂正発明１における（１）～（３）の条件は、骨折の危険性の高まった骨粗鬆症において、骨折の危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者に対して治療剤ないし予防剤を投与することが望ましいとの認識の下、当該危険因子を多く持つ骨粗鬆症患者を特定する条件として設定されたものといえる。これに対し、本件第３訂正発明１における（４）の条件は、腎障害を有する骨粗鬆症患者に対しても有効かつ安全な薬剤を提供することは重要であるとの認識の下、腎機能障害が軽度又は中等度であっても腎機能正常者と安全性が同等であるとの知見を踏まえ、設定されたものであると認められる。他方で、実施例２においても、上記【００６８】に定義される（１）～（３）の全ての条件を満たし、軽度及び中等度の腎機能障害者を有する患者に対して、新規椎体骨折抑制効果及び骨密度増加効果が奏されるとの記載はあるが（本件明細書【０１２６】、【表２５】、【０１２７】、【表２６】）、本件第３訂正発明１における（４）の条件を加えたことによって骨折抑制効果が奏されるとの記載はない。したがって、本件第３訂正発明１における（１）～（３）の全ての条件と本件第３訂正発明１における（４）の条件とはその目的を異にする独立の条件であると理解できる。 （イ） 本件基準日（平成２２年９月８日）における骨粗鬆症に関する技術常識について 取消判決が、無効理由３についての判断の前提として認定したとおり、本件基準日において、（ｉ）骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患であり、その治療の目的は、骨折を予防し、ＱＯＬの維持改善を図ることである（引用文献１）、（ｉｉ）骨粗鬆症は、加齢とともに発生が増加する（引用文献１）、（ｉｉｉ）骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子の中で、わが国では、低骨密度、既存骨折、年齢に関するエビデンスがある（引用文献１）、（ｉｖ）骨粗鬆症の診断基準に関して、１９９０年当時、厚生省シルバーサイエンスプロジェクト「老人性骨粗鬆症の予防および治療に関する総合的研究班」により提唱された診断基準（１９８９年診断基準。甲８、乙１３）があったが、１９９６年に診断基準が整備され（甲９、３５。以下、この診断基準を「１９９６年診断基準」という。）、その後、２０００年に改訂版が作成された（引用文献１）。（以下、この基準を「２０００年診断基準」という。）、（ｖ）骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度が骨強度のほぼ７０％を、骨質が残りの３０％を説明することが当時の技術常識であったことが認められる。 （ウ） 本件第３訂正発明１における（１）～（３）の条件について ａ 本件第３訂正発明１と甲７発明とは、「１回当たり２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする」との用量の点において一致するが、その投与の対象となる骨粗鬆症患者の範囲を異にする。 ｂ 甲７発明で投与対象とされた患者は、前記（２）のとおり、１９８９年診断基準で骨粗鬆症と診断された患者であるところ、甲７発明に接した当業者が、甲７発明のＰＴＨ２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する対象患者を選択するのであれば、より新しい基準を参酌しながらその患者を選別することは、当業者がごく普通に行うことであるから、１９８９年診断基準とともに、より新しい、１９９６年診断基準又は２０００年診断基準を参酌するといえる。 そして、１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉ）骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か、（ｉｉ）Ｘ線上椎体骨折を認めないが、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満である者であり、２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉｉｉ）骨萎縮度ＩＩ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量で、軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する者か、（ｉｖ）脆弱性骨折がないものの、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満の者である（甲９及び引用文献１）。 本件第３訂正発明１における（２）の条件及び本件第３訂正発明１における（３）の条件は、上記（ｉ）と同じであるから（既存の骨折」は「非外傷性骨折」を含む。）、当業者が甲７発明の２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を本件第３訂正発明１における（２）の条件及び本件第３訂正発明１における（３）の条件で選別するのには何ら困難を要しない。 また、前記（ア）のとおり、骨粗鬆症は、加齢とともに発生が増加するとの技術常識があり、高齢者は加齢を重ねた者であるのは明らかであるところ、高齢者として６５歳以上の者を選択するのは常識的なことである。したがって、これらを参酌し、骨粗鬆症による骨折の複数の危険因子として、低骨密度及び既存骨折に並んで年齢が掲げられていることに着目して投与する骨粗鬆症患者を６５歳以上として、本件第３訂正発明１における（２）の条件及び本件第３訂正発明１における（３）の条件に加えて本件第３訂正発明１における（１）の条件のように設定することはごく自然な選択であって、何ら困難を要しない。 そうすると、甲７発明に接した当業者が、投与対象患者を、本件第３訂正発明１における（１）～（３）の全ての条件を満たす患者と特定することは、当業者に格別の困難を要することではない。 （エ）本件第３訂正発明１における（４）の条件について ａ 甲７発明は、腎機能障害者の中から重症の者を投与対象から除外しているところ、甲７には、腎機能障害を有する者のみを組み入れたとの記載はなく、また、腎機能障害を有する者のみが骨粗鬆症に罹患するとの技術常識もないから、甲７における試験は、腎機能正常の骨粗鬆症患者も対象とするものであり、甲７に接した当業者は、甲７発明の骨粗鬆症治療薬は、腎機能正常の骨粗鬆症患者にも有効であると理解するといえる。 ｂ ここで、クレアチニンクリアランスは、糸球体濾過値を、クレアチニンをマーカーとして測定したものである（甲４４）。また、販売名 フォルテオ皮下注カート６００μｇ、同皮下注キット６００μｇの審査結果報告書においては、腎機能障害の程度を、クレアチニンクリアランスを指標として、この値に沿って、「８０以上」、「５０以上８０未満」、「３０以上５０未満」及び「３０未満」と区分している（引用文献２－イ、ウ）。 そうすると、甲７発明の投与対象患者の中から、腎機能障害の程度をクレアチニンクリアランスの値で表して、「クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上」の者を「正常者」としてその投与対象とすることは、当業者であれば何ら困難を要しないものである。 ｃ 以上のとおりであるから、甲７発明の骨粗鬆症治療剤の投与対象患者を、本件第３訂正発明１における（４）の条件を満たす者とすることは、当業者にとって格別困難を要することとはいえない。 ウ 相違点２について （ア） 本件基準日（平成２２年９月８日）時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識等について 取消判決が認定したとおり、本件基準日時点のＰＴＨ製剤の投与期間に関する技術常識として、（ｉ）海外では既に投与期間の上限を２４か月とするＰＴＨ２０μｇ連日投与の製剤が認可されていたこと、（ｉｉ）ＰＴＨ２０μｇ又は４０μｇ１８か月間以上の連日投与により骨密度の増加と新規椎体骨折の発生の抑制を得られること、（ｉｉｉ）甲１９の試験では、１年間のテリパラチド２０μｇ連日投与後、２年目もテリパラチドの投与を続けた群（３０５例）では、２年目も腰椎骨密度の上昇が継続したのに対し、２年目にテリパラチドの投与をやめて、ラロキシフェン投与に切り替えた群（１００例）では腰椎骨密度の変化はなく、２年目に積極的な治療を行わないでカルシウムとビタミンＤの補充のみに切り替えた群（１０２例）では腰椎骨密度が減少したこと（７２６頁要旨欄、７２９頁右欄１０行ないし７３０頁右欄７行目、７３１頁図３Ａ、７３２頁右欄１行ないし７３３頁左欄４行目、７３３頁表２、７３４頁４０ないし５２行目）、（ｉｖ）甲２０の試験では、２年間のテリパラチド２０μｇ連日投与により、腰椎骨密度が継続して上昇したこと（１５９５頁図２）、（ｖ）甲５２の試験では、テリパラチド２０μｇ連日投与又は４０μｇ連日投与を１８か月で終了すると、その６か月後、１８か月後に骨密度が下降していったこと（２０２８頁図３Ｃ）が技術常識として当業者に知られていたものと認められる。 （イ） 「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間」投与されることの技術的意義 本件第３訂正発明１は、投与期間を「４８週を超過して７２週以上までの間」とするものであるところ、これは、「までの間」として一定の期間内における投与を規定し、その始期（投与自体の開始は０週からである。）を「４８週を超過」と、同終期を「７２週以上」とするものと理解できる。 そして、本件明細書には、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験において、その効果が２４週後又は２６週後という早期から発現し、投与後４８週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかったことが記載された上で、投与期間として、２４週以上、２６週以上、４８週以上、５２週以上、７２週以上や７８週以上が例示され、最も好ましいものを７８週以上としている（【００３２】）。 また、実施例２として、本件３条件の全てを満たす患者（高リスク患者）に対して、被験薬（ＰＴＨ２００単位）又は対照薬（プラセボ）を、７２週間にわたり週に１回の頻度で間欠的に皮下投与したところ（【００９８】）、半年毎の新規椎体骨折発生率は、対照薬投与群では、２４週以下、２４週を超えて４８週以下、４８週を超えて７２週以下のいずれの区間でも約５％でほぼ一定であったが、被験薬投与群では、投与期間が長くなるにつれて区間ごとの発生率が低下しており、４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったこと（【０１３１】、【０１３２】、【表３４】、【表３５】）、カプラン－マイヤー推定法による７２週後の椎体骨折（新規及び増悪）発生率が、被験薬投与群で３.５％、対照薬投与群で１６.３％であること（【０１３３】）が記載されている。 これらの記載によると、本件第３訂正発明１は、遅くても４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかったことを踏まえて、始期を「４８週を超過」とし、試験期間が７２週であったことを踏まえて、少なくとも７２週までの継続した投与を要するとの趣旨で終期を「７２週以上」（７２週が含まれる。）としたものと理解される。 本件明細書には、上記のほかに「４８週」なる数値の技術的意義についての記載はないが、【表３４】において、４８週を超えて７２週までの間に骨折発生がなかったということは、２４週を超えて４８週以下までの間に発生した最後の骨折以降に更なる骨折発生がなかったことを意味し、しかも、その骨折発生時期は不明であるものの、２４週という相当長期の間に発生した骨折例数はわずか２例であること（本件明細書【表３５】）に鑑みると、単に新規椎体骨折発生の有無にだけ着目するならば、その効果は２４週を超えて４８週以下の区間で既に奏していたとの評価もできる。また、７２週を超える期間での骨折発生率は、本件明細書上不明である。 また、本件第３訂正発明１は、投与対象とする骨粗鬆症患者を「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者」とするものであるところ、本件明細書には、上記実施例２の結果として、２４週後、４８週後、７２週後及び最終時の腰椎骨密度変化率が、骨粗鬆症患者の腎機能によって、クレアチニンクリアランスが８０以上である腎機能正常者、クレアチニンクリアランスが５０以上８０未満である軽度腎機能障害者、クレアチニンクリアランスが５０未満である中等度腎機能障害者に分けて示され、腎機能正常の骨粗鬆症患者では、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）として、平均５．４、標準偏差３．７の数値が示されるとともに、「腎機能正常の骨粗鬆症患者、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。」との記載がある（【０１２７】、【表２６】）ほかは、腰椎骨密度ないしその増加率についての記載はない。そして、本件明細書には、他に腎機能正常の骨粗鬆症患者において、骨粗鬆症治療剤の投与対象を、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲である患者に限定することの技術的意義についての記載は見当らない。 そうすると、本件第３訂正発明の１における「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間」投与されるとの特定は、単にＰＴＨが４８週投与された時点で、腰椎骨密度が増加した患者に対して、７２週以上継続して投与されることを、実施例２において、腎機能正常の骨粗鬆症患者で得られた骨密度増加率の平均値及び標準偏差に基づき、表現したものであると認められる。 以上からすると、「４８週を超過して７２週以上までの間」、及び、「４８週投与時点」の腰椎骨密度変化率（％）が「平均５．４、標準偏差３．７の範囲」のいずれの数値範囲についても、臨界的意義を認めることは困難であり、本件第３訂正発明１の「４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間」投与されるとの限定には格別の技術的意義を見いだすことができず、単に、適宜の区間についてＰＴＨの投与継続につれて腰椎骨密度が増加し、骨折発生率が低下していることを示すためだけのものにすぎないと認められる。 （ウ） 相違点２の容易想到性について 上記（ア）のとおり、本件基準日において、連日投与のＰＴＨ製剤に関し、４８週を超えた投与により骨密度が上昇し、骨折発生が減少することが知られていた。 一方、甲７発明は、ＰＴＨ２００単位週１回投与により、４８週までの間、腰椎ＢＭＤが継続的に増加し、４８週後には８.１％有意に増加し（甲７の２９６頁左欄１行～右欄７行）、さらに、ＰＴＨ２００単位投与群であるＨ群では４８週の投与期間中に椎体骨折が発生しなかったものである（甲７の３００頁左欄１１行～右欄６行）。そして、前記イ（イ）記載の技術常識によると、当業者であれば、そのような骨密度の増大は骨折の予防に寄与すると理解するといえるところ、甲７の試験は、４８週までの投与についてのものであるが、その増加率に逓減傾向があるとしても、腰椎ＢＭＤが継続的に増加していることが見て取れ（甲７の図１）、４８週を超えると、これが減少に転じるとする根拠は見当たらない。 また、腰椎骨密度の測定は、骨粗鬆症の診療において日常的に行われ（甲８、甲９）、治療効果を知るための指標の一つとされているのであって、骨粗鬆症治療剤を投与されている骨粗鬆症患者の骨密度増加作用を確認すべく、４８週投与時点の腰椎骨密度を測定して腰椎骨密度変化率の平均値及び標準偏差を特定することは、当業者であれば、何ら困難を要しないことである。 以上からすると、連日投与のＰＴＨに関して、４８週を超えて、１８か月間（７６週）以上の投与がされ、それによる骨密度の上昇及び椎体骨折発生の減少が報告されていたことを踏まえ、甲７発明の骨粗鬆症治療剤においても、骨密度の上昇と新規椎体骨折の抑制のために４８週を超過して７２週以上までの間投与するようにすること及び４８週投与時点の腰椎骨密度を測定することにより得られた腰椎骨密度変化率を本件第３訂正発明１におけるように特定することは、当業者として容易に想到することといえ、これにより本件第３訂正発明１に至るものといえる。 エ 効果について 本件第３訂正発明１の構成に基づく骨折抑制効果（【０１２６】）についてみると、甲７には、骨密度の増加が骨折予防に寄与することが記載され（２９６頁右欄１０行～２９７頁左欄２５行）、その上で、甲７発明が４８週で骨密度を８.１％増大させたことが開示されている（３００頁左欄１１行～右欄６行）。そして、前記イ（イ）のとおり、骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折の危険性が増大した骨疾患で、骨粗鬆症の治療の目的は骨折を予防することであり、骨強度は骨密度と骨質の２つの要因からなり、骨密度は骨強度のほぼ７０％を説明するとの技術常識があることから、当業者は、骨密度の増加は骨折の予防に寄与すると理解する。そうすると、甲７に接した当業者は、甲７発明が、骨折抑制効果を奏し、また、上記イ（エ）のとおり、クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上の骨粗鬆症患者にも有効であると理解するといえる。 したがって、本件第３訂正発明１の構成により奏される効果は、甲７発明から、当業者が予測する範囲内のものであり、格別顕著なものとはいえない。 オ 小括 以上のとおりであるから、本件第３訂正発明１は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （４） 本件第３訂正発明２について ア 対比 本件第３訂正発明２は、本件第３訂正発明１について、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩であり、前記（２）の既存の骨折が既存の椎体骨折である、との特定事項によって、さらに限定して特定した発明である。 本件第３訂正発明２と甲７発明を対比すると、両者の一致点及び相違点は、上記（３）アの一致点並びに相違点１～２と同様の一致点及び相違点に加えて、以下の相違点３において相違する。 ・相違点３ 本件第３訂正発明２は、 ＰＴＨ（１－３４）又はその塩がヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩であり、既存の骨折が既存の椎体骨折である、と特定されているのに対し、甲７発明においては、当該事項は特定されていない点。 イ 相違点１～２について 上記（３）で本件第３訂正発明１について検討したとおり、甲７発明を相違点１～２に係る構成を備えるものとすることについては、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易になし得たことである。 ウ 相違点３について 甲７には、ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩であることが記載されているから（甲７－オ）、本件第３訂正発明２と甲７発明とは、相違点のうち、ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１－３４）酢酸塩であるかどうかにおいて実質的に相違するものではない。 また、１９９６年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉ）骨萎縮度Ｉ度以上又は骨密度値がＹＡＭの８０％以下の低骨量で非外傷性椎体骨折を有する者か、（ｉｉ）Ｘ線上椎体骨折を認めないが、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満である者であり、２０００年診断基準で骨粗鬆症と診断される者は、（ｉｉｉ）骨萎縮度ＩＩ度以上又は骨密度がＹＡＭの８０％未満の低骨量で、軽微な外力による非外傷性椎体骨折等（脆弱性骨折）を有する者か、（ｉｖ）脆弱性骨折がないものの、骨萎縮度ＩＩ度以上、又は、骨密度値がＹＡＭの７０％未満の者である（甲９及び引用文献１）とされている。椎体骨折は、非外傷性椎体骨折を含むから、本件第３訂正発明２における（２）の条件は、上記（ｉ）と同じである。そうすると、当業者が甲７発明の２００単位週１回投与の骨粗鬆症治療剤を投与する骨粗鬆症患者を、既存の骨折として椎体骨折があるとの条件で選別するのには何ら困難を要しない。 エ 効果について 上記（３）エのとおり、甲７に接した当業者は、甲７発明が、骨折抑制効果を奏し、また、上記（３）イ（エ）のとおり、クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上の骨粗鬆症患者にも有効であると理解するといえるから、本件第３訂正発明２の構成に基づく骨折抑制効果（【０１２６】）についても、甲７発明から、当業者が予測する範囲内のものであり、格別顕著なものとはいえない。 オ 小括 以上のとおりであるから、本件第３訂正発明２は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 （５） 無効理由４についてのまとめ 以上のとおり、本件第３訂正発明１及び２は、甲７発明並びに甲７の記載及び本件基準日における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。 したがって、本件第３訂正発明１及び２に係る特許は、特許法第２９条の規定に違反してされたものであるから、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 ２ 無効理由１（明確性要件）について （１） 請求人の主張 請求人は、本件発明における投与量「２００単位」に係るＰＴＨの１単位量について、本件明細書の【００３４】には、「ここでＰＴＨの１単位量は、自体公知の活性測定方法により測定可能である（非特許文献９）」と記載されているが、同明細書の記載及び非特許文献９である甲４（本件明細書の【００１１】参照）の記載を斟酌しても、上記「２００単位」にかかるＰＴＨ１単位量は具体的な特定を欠いていて、当業者は、特許請求の範囲に記載された発明を明確に把握することができないから、本件発明は、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしていない旨、主張する。 （２） 判断 本件明細書の【００３４】に甲４（非特許文献９）を引用して記載されているＰＴＨの単位の測定法は、同じく甲４を引用している生化学データブック（乙１）にも示されるような、ＰＴＨの生物活性の測定法としてごく一般的なラットアデニルシクラーゼ法である。具体的には、ＰＴＨによるラット腎皮質のアデニルシクラーゼ酵素の活性化を、３２Ｐで標識したＡＴＰ（ＡＴ３２Ｐ）を用いて測定するものである（乙１－ア、乙１－イ）。 ＰＴＨは、ラット腎皮質の受容体に結合し、その受容体と連関するアデニルシクラーゼ酵素を活性化させ、そのアデニルシクラーゼ酵素の反応によってＡＴＰからｃＡＭＰ（「３’５’ＡＭＰ」、「ｃｙｃｌｉｃＡＭＰ」とも表記される）へと変換する（甲３－ア）。ラットアデニルシクラーゼ法は、ＡＴ３２Ｐを用い、酵素反応によって生成したｃＡＭ３２Ｐ（ｃＡＭＰのＰが３２Ｐ放射標識体であるもの）を定量することにより、ＰＴＨの生物活性を測定する方法である。甲４では、ラット腎皮質をホモジナイズ、精製等して得られたアデニルシクラーゼ酵素調製物（調製法については甲４－ア）とＡＴ３２Ｐを添加した酵素反応用液に、測定目的のＰＴＨ試料と、生物活性既知の標準品をそれぞれ添加し、両者のｃＡＭ３２Ｐ産生量を比較することにより（測定方法については甲４－イ、酵素反応用の反応混合物の組成については甲４－ウ、酵素反応のインキュベーション条件と反応中止条件については甲４－エ、標準品については甲４－オ）、ＰＴＨ試料の生物活性の結果を得ている。 したがって、ＰＴＨ試料として、本件第３訂正発明１におけるヒトＰＴＨ（１－３４）を用いたときにも、本件明細書で引用されている甲４記載の方法、もしくは同方法と同じ結果を再現できる同等の方法を用いることにより、２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）の量を当業者は特定できる。 したがって、本件第３訂正発明１及び２は明確であるから、請求人が主張する無効理由１には、理由がない。 ３ 無効理由２（実施可能要件）について 請求人は、上記無効理由１において述べた理由と同じ理由で、本件発明における「２００単位」に係るＰＴＨ１単位量については、発明の詳細な説明の記載を考慮しても、その具体的な特定を欠いているため、当業者は、本件発明を実施することができない旨、主張する。 しかしながら、上記２の（２）において述べたとおり、「２００単位のヒトＰＴＨ（１－３４）」は当業者が明確に理解できるものであり、また、甲４記載の「ＭＲＣ６７／３４２」が入手できないようなことがあった場合にも、例えば「ヒトＰＴＨ注（東洋）」や「テリパラチド酢酸塩静注用１００「旭化成」」を標準品として用いることにより、本件第３訂正発明１における２００単位量のヒトＰＴＨ（１－３４）を測定することができるものである。 したがって、当業者は、本件明細書の記載及び出願時の技術常識に基づき、本件第３訂正発明１及び２を実施することができるから、本件明細書の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件をみたすものであり、請求人が主張する無効理由２には、理由がない。 ４ 無効理由３（サポート要件）について （１） 請求人の主張 請求人は、「本件特許発明１及び２は、１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤を「４８週を超過して７２週以上」にわたり投与する発明であるが、本件特許明細書には、上記骨粗鬆症治療ないし予防剤について、「７２週を超えた」投与及びその効果につき何ら具体的な記載がなされていないから、７２週を超えた投与の有効性及び安全性は、発明の詳細な説明に開示された内容から拡張ないし一般化できるものではなく、これは、発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲を超えるものである。 したがって、本件特許発明１及び２は、特許請求の範囲の記載が「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること」に適合していないから、特許法第３６条第６項第１号の規定により特許を受けることができないものであり、これらの請求項に係る発明についての特許は同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とされるべきである。」旨、主張する。 （２） 判断 本件第３訂正発明は、「１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩を有効成分として含有する、骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に投与されることを特徴とし、４８週投与時点の腰椎骨密度変化率（％）が平均５．４、標準偏差３．７の範囲の骨粗鬆症患者に対し、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、骨折抑制のための骨粗鬆症治療ないし予防剤； （１）年齢が６５歳以上である （２）既存の骨折がある （３）骨密度が若年成人平均値の８０％未満である、および／または、骨萎縮度が萎縮度Ｉ度以上である （４）クレアチニンクリアランスが８０ｍｌ／ｍｉｎ以上である。」発明であり、その解決しようとする課題は、「上記条件（１）～（４）の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者に、１回当たり２００単位のＰＴＨ（１－３４）又はその塩が週１回投与されることを特徴とする、ＰＴＨ（１－３４）又はその塩（酢酸塩）を有効成分として含有する、４８週を超過して７２週以上までの間投与される、骨折抑制のための骨粗鬆症治療剤ないし予防剤を提供すること」と認められる。 この点確かに、本件明細書の実施例２に示される試験の投与期間は７２週までであって、７２週を超えた投与期間についての具体的な結果の記載はない。 しかしながら【表３５】（【０１３１】）には、その新規椎体骨折発生率が、投与開始～２４週まででは２．３％（６／２６１）であったものが、２４～４８週では０．９％（２／２１９）となり、４８～７２週では０％（０／２０６）となったことが示されており、投与期間の長期化に伴って新規椎体骨折発生の割合が下がり、かつ、４８週を超過して７２週までの間の投与においては新規椎体骨折発生率が０％となったことが認められる。そして本件明細書の【０１３２】においても、「ＰＴＨ２００群では、投与期間が長くなるにつれて区間毎の発生率が低下しており、４８週を超えてからの新規椎体骨折の発生はなかった。また、ＰＴＨ２００群の新規椎体骨折発生率は、２４週以内、２４週～４８週、４８週～７２週のいずれの区間でもＰ群より低く、プラセボに対する相対リスク減少率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；ＲＲＲ）は投与を継続するにつれて増加した。・・・また、本剤による骨折抑制効果は、投与とともに増強する傾向が認められた。」との説明がなされている。ここで、ＰＴＨ２００群は本件第３訂正発明の骨粗鬆症治療剤を投与した群に相当し、Ｐ群はプラセボを投与した対照群である。 そうすると、上記【表３５】の試験結果や【０１３２】の投与期間の長期化により骨折抑制効果が増強される旨の説明に基づくと、当業者は、本件第３訂正発明の骨粗鬆症治療剤を、７２週を超えて投与したときにも、本件第３訂正発明の骨粗鬆症治療剤を、骨折抑制のために用いることができると理解すると認められる。 したがって、本件第３訂正発明１及び２は、特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであると認められ、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たすものであるから、請求人が主張する無効理由３には、理由がない。 第１１ むすび 以上のとおりであるから、本件第３訂正請求は適法であり、本件特許の特許請求の範囲を、本件第３訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１、２について訂正することを認める。そして、請求人が主張する無効理由４（進歩性欠如）には理由があり、本件第３訂正後の請求項１及び２に係る発明についての特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項において準用する民事訴訟法第６１条の規定により、被請求人が負担すべきものとする。 よって、結論のとおり審決する。