2018-017267

特願２０１７－１１７４５２「イベルメクチンを用いた、酒さの炎症性病変の治療」拒絶査定不服審判事件〔平成２９年１１月　２日出願公開、特開２０１７－１９７５６２〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 １　手続の経緯 本願は、２０１４年（平成２６年）７月８日（パリ条約による優先権主張：２０１３年７月８日、２０１３年１２月２０日、２０１４年１月１５日、２０１４年３月１３日、いずれも（ＵＳ）米国）を国際出願日とする特許出願２０１６－５２５４１８の一部を、平成２９年６月１５日に新たな特許出願としたものであり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 平成２９年　６月１６日　　　　手続補正書及び上申書の提出 平成３０年　２月２７日付け　　拒絶理由通知書 同年　６月　４日　　　　手続補正書及び意見書の提出 同年　８月２４日付け　　拒絶査定 同年１２月２６日　　　　審判請求書の提出 ２　本願発明 本願の特許請求の範囲の請求項１～１５に係る発明は、平成３０年６月４日に提出された手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～１５に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりである。 「【請求項１】 １重量％のイベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む、酒さの炎症性病変を治療するための局所医薬組成物であって、前記医薬組成物を、酒さの炎症性病変により影響を受けている皮膚領域に、毎日１回投与し、そして、他の活性成分との併用をせずに、被験者の炎症性病変数の低減が前記医薬組成物の最初の投与から２週間後に、観察される、医薬組成物。」 ３　拒絶の理由 原審における拒絶の理由は、概略、以下の理由のとおりである。 本願の請求項１～６，８～１２，１５に係る発明は、その優先日前に、引用文献１に記載された発明に基づいて、また、本願の請求項７，１３，１４に係る発明は、引用文献１に記載された発明及び引用文献２に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 引用文献１：米国特許第５９５２３７２号明細書 引用文献２：特表２００６－５２４２１２号公報 ４　引用文献の記載及び引用発明 （１）引用文献１の記載事項 引用文献１には、次の事項が記載されている（原文は英文なので和訳を示す。下線は当審による。）。 （摘示１ａ） 「【発明の名称】経口又は局所投与でイベルメクチンを使用した、酒さの治療方法 【背景技術】 本発明は、経口投与又は局所適用でイベルメクチンを用いた、ヒトの酒さ（酒さ性ざ瘡）の治療方法に関する。本方法は、皮膚患部からDemodex folliculorum（ニキビダニ）という微生物を低減又は除去することにより、感受性のある人において、主としてこの微生物に対する体のアレルギー反応及び血管運動反応に起因する、酒さの臨床徴候を減少させる。 酒さは、元は酒さ性ざ瘡と呼ばれており、ある一定の中年成人において顔及び眼瞼を侵す慢性の炎症性皮膚疾患である。臨床徴候には、皮膚の病変部において単独で又は組み合わせて生じる、紅斑（発赤）、乾燥、丘疹、膿疱、及び結節が挙げられる。眼瞼の関与は、軽度の結膜刺激、又は眼瞼縁にあるマイボーム（皮脂）腺の炎症によって明らかとなる場合がある。慢性的な眼瞼刺激は、睫毛の損失を生じ得る。眼瞼刺激には視力障害は伴わない。男性では、鼻における酒さの慢性化により、鼻瘤として知られる球状の膨張を生じる場合がある。典型的な状況では、３０～５０歳の成人において発症する。」（１欄１～２５行） （摘示１ｂ） 「【発明の概要】 本発明は、イベルメクチンの経口又は局所適用による、酒さの治療に関する。本治療は、皮膚患部においてニキビダニの個体数を効果的に低減又は除去することにより、前述のいずれの方法に比べても、この疾患の臨床徴候及び症状のより全面的な寛解を達成する。」（２欄２５～３２行） （摘示１ｃ） 「【発明の詳細な説明】 本発明の好ましい実施形態において、活動性酒さの患者にイベルメクチンを１投与ごとに体重１キログラム当たり約２００マイクログラムを経口投与する。対象の微生物Demodex folliculorumはダニ類の外部寄生体であるため、有効な治療は、このような極小の虫では、卵、幼虫、及び成虫の段階を含む生活環全体の根絶が可能なものでなくてはならない。この理由から、本実施形態は、少なくとも２回投与し、投与の間を３～７日あけることにより、このような酒さの患者を治療する。このように間隔をあけることで、ニキビダニの卵が孵って幼ダニになる時間を与えることができ、産卵可能な成虫になる前に殺滅することができる。２回投与で相当に有効であることが示されているが、吸収が障害されるまれな例では、３～７日の間隔をあけて４回まで用いてもよい。イベルメクチンが皮膚のDemodex folliculorumという微生物に対して殺ダニ活性を発揮した後は、微生物に対する炎症反応が消失し始めるが、死んだダニの残留物が体の浄化プロセスにより除去されるまでは、まだ潮紅及び病変形成をいくらか誘発する。プロセスは６～８週間を必要とする。イベルメクチン投与のこの初期段階の間、早期の再燃を抑え、早期に臨床反応を与えるために経口テトラサイクリン及びメトロニダゾールの局所投与などの従来の抗酒さ薬物を用いてもよい。６～８週間が経過すれば、酒さの症状を治療するためにはこのような薬物は必要ない。酒さの症状が長期間見られなかった後に、典型的な徴候が再度発現した場合は、治療を繰り返してもよい。このような再治療が必要になるのは、年間１～２回を超えないはずである。 別の実施形態において、イベルメクチンは化粧品として許容可能な局所用のローション、クリーム、又はゲルに製剤され、酒さに侵された皮膚に塗布される。イベルメクチンのこのような投与経路では、皮膚が外用薬の浸透に与える周知の障壁効果のため、毛包への浸透及び有効な殺ダニ活性を十分に達成するには、毎日１回又は２回、４週間の塗布が必要になると予想される。この効果を得られる局所製剤は、イベルメクチン約１～５％を含有しており、有効成分をマイクロリポソーム内に封入することができれば、浸透を高めることができる場合がある。このような軟膏療法では、好ましい経口の実施形態よりも頻繁に反復する必要がある場合があるが、両方のそれぞれの過程においても無症候期間を達成するであろう。」（２欄３４行～３欄１３行） （摘示１ｄ） 「【実施例】 臨床所見及び疾患期間が異なる成人の酒さ患者３名を選択して開示の発明を説明する。これらの患者の例は、この疾患の異なる臨床症状に対するイベルメクチン治療の効果を説明する。 患者１ この４４歳の白人女性は、１～２年間酒さの臨床的証拠を呈しており、経口のテトラサイクリン、局所及び経口のメトロニダゾール、ならびにコルチゾンクリームを用いて治療されていたが、効果は限定的であった。顔の皮膚は、顔の中心に紅斑及び潮紅を呈しており、丘疹及び膿疱の形成を伴っていた。さらに、眼瞼は慢性眼瞼炎を呈し、酒さにはかなり典型的な睫毛の損失を繰り返していた。この患者に、イベルメクチンを経口投与量２回それぞれにおいて体重１キログラム当たり２００マイクログラム投与し、投与の間に４日の間隔をあけた。イベルメクチンの投与開始後３０日間は、経口テトラサイクリンを継続して１日５００ミリグラム投与し、その後中止した。顔の中心の丘疹における初期の軽度の再燃の後、６０日で丘疹が認められず、睫毛がすべて生えそろい、暑さや香辛料の入った食物に対しても潮紅がない程度まで状況がすみやかに改善した。症状は３か月後まで再発しなかった。 … これらの実施例は、酒さの治療に経口イベルメクチンを用いる本発明の好ましい実施形態を説明しているが、ニキビダニを任意の投与経路によりイベルメクチンに曝露することは、結果として微生物を除去し、酒さに典型的な炎症の徴候を二次的に軽減する。したがって、イベルメクチンが皮膚の毛包に十分に浸透してDemodex folliculorumに占められている深さに到達することを可能にする、任意の賦形剤中のイベルメクチンの局所への使用は、酒さの有効な治療であり、全体が本発明の範囲内であると見なされる。また、イベルメクチンレジメンの用量、投薬スケジュール、濃度、賦形剤、及び反復頻度の変更は、本発明の範囲外とはみなされない。」（３欄１５行～４欄２６行） （摘示１ｅ） 「【特許請求の範囲】 【請求項１】 皮膚患部内の毛包を充填し毛包からDemodex folliculorumダニを除去するのに十分な用量での、イベルメクチンの経口投与又は局所適用による酒さの治療方法であって、結果的に酒さの症状及び徴候をきたす前記微生物に対するアレルギー反応及び血管運動反応の症状が停止する、方法。 … 【請求項５】 前記局所適用されるイベルメクチンが、キャリアローション、クリーム、又はゲルに製剤される、請求項１に記載の方法。 【請求項６】 前記局所適用されるローション、クリーム、又はゲル中のイベルメクチン濃度が、約１～５重量パーセントである、請求項５に記載の方法。 【請求項７】 前記局所適用されるイベルメクチンが、眼瞼ではなく皮膚患部に塗布される、請求項５に記載の方法。 【請求項８】 前記局所適用されるイベルメクチンが、少なくとも毎日１回、かつ毎日２回を超えずに約２～４週間の期間で皮膚患部に塗布される、請求項５に記載の方法。 【請求項９】 前記局所適用されるイベルメクチンが、前記キャリアローション、クリーム、又はゲルに製剤される前にマイクロリポソームの内部に封じ込められる、請求項５に記載の方法。」（４欄２８行～５８行） （２）イベルメクチンに関する技術常識について ア　各文献の記載事項 本願優先日当時の各文献には、次の記載がある（下線は合議体による。）。 （ア）米国特許第６１３３３１０号明細書の記載事項（英文なので和訳を示す。） 「【発明の詳細な説明】 酒さの治療における本発明のイベルメクチン（合議体注：原文のinvermectineは、ivermectineの誤記と認める。）の局所使用は、治療的に有効な量のイベルメクチンの使用を伴っており、イベルメクチンはペーストとして入手可能であり、ペーストは、濃度が少なくとも７５０μｇ／ｍＬのイベルメクチンを有するローションを作製するのに十分な水を含む。 代替的に、イベルメクチンのクリームは、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、キサンタンガム又はそれらの組み合わせなどの薬学的に許容される担体と組み合わせて作製してもよい。 次いで、ローション又はクリームを毎日投与で７日間、その後、１か月ごとに２～４回、患部に塗布する。その後、疾患の再発予防として、ローション又はクリームの塗布を月１回行うことが推奨される。 … フロリダ州Ormond Beachでの活動において、患者約１００名を対象とした実験的試験の約５年の期間にわたって、上記の方法の結果が、他の方法では治りにくいこのざ瘡疾患の治療において安全かつ顕著に有効であることを見いだし、さらに、上述の方法で治療を行った場合はこの疾患の再発は認められなかった。」（３欄４～３８行） 「【特許請求の範囲】 【請求項１】 酒さ性ざ瘡の治療方法であって、 （ａ）有効治療量のイベルメクチンを水と混合し、これによりローションを作製するステップと、 （ｂ）前記ローションを約７日の期間、毎日患部に塗布するステップと、 （ｃ）このような塗布を数か月の期間、１か月に２～４回反復し、その後任意選択で、前記ローションの塗布を月約１回反復するステップと、からなる、方法。 【請求項２】 前記有効治療量のイベルメクチンは、濃度が少なくとも７５０μｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。 【請求項３】 酒さの治療方法であって、 （ａ）有効治療量のイベルメクチンを薬学的に許容される担体と混合し、これによりクリームを作製し、前記クリームを約７日の期間、毎日患部に塗布するステップと、 （ｂ）このような塗布を数か月の期間、１か月に２～４回反復し、その後任意選択で、前記クリームの塗布を月約１回反復するステップと、からなる、方法。 【請求項４】 前記クリーム内の前記有効治療量のイベルメクチンは、濃度が少なくとも７５０μｇ／ｃｃである、請求項３に記載の方法。 【請求項５】 前記薬学的に許容される担体が、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、キサンタンガム、又はそれらの組み合わせからなる担体の群から選択される、請求項４に記載の方法。」（４欄１３～４６行） （イ）特表２００６－５２４２１２号公報（引用文献２）の記載事項 「【請求項１】 しゅさの治療を企図した局所的製薬組成物の製造のためのアイバメクチンの使用。 【請求項２】 クリーム若しくはローションタイプのエマルション、ゲル、または溶液の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。」 「【請求項１３】 水中に以下のものを含むことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用。 （数値は組成物の全重量に対する重量％である）」 「【０００３】 1980年代の中ごろ、アイバメクチン（合議体注：イベルメクチンに相当）は、獣医学的使用のための広範囲の抗寄生虫医薬品として提供されていた(W.C.CAMPBELL等, (1983). Ivermectin: a potent newantiparasitic agent. Science, 221, 823-828)。それはほとんどの一般的な回虫（サナダムシを除く）、ほとんどのコナダニ、及びある種のシラミに対して有効である。それは特に、無脊椎動物の神経細胞及び筋細胞に存在するグルタマート依存性クロリドチャンネルに対するかなりのアフィニティーを示す。これらのチャンネルに対するその結合は、クロリドイオンに対する膜透過性の増大を促進し、神経細胞または筋細胞の過分極を生ずる。特定の寄生虫の死を導き得る神経筋麻痺がそこから生ずる。アイバメクチンはまた、神経伝達物質ＧＡＢＡ（ガンマ-アミノ酪酸）を含むもののような、他のリガンド依存性クロリドチャンネルと相互作用する。 【０００４】 アイバメクチンはとりわけ駆虫剤である。Onchocerca volvulusによって引き起こされる眼オンコセルカ症の治療、胃腸内糞線虫（線虫症）の治療（製品Stromectol(登録商標))、及びヒトのかさぶたの治療(Meinking TL等, N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1): 26-30 The treatment of scabies with ivermectin)、並びにWuchereria bancroftiによるリンパ性フィラリアに罹患している患者におけるミクロフィラリア血症の治療、診断、予測において、ヒトについてすでに記載されている。 【０００５】 米国特許第6,133,310号は、アイバメクチンと水との混合物からなるローションの原型の形態における局所的なアイバメクチンの使用を開示し、更に一部として、アイバメクチンと、プロピレングリコールまたはラウリル硫酸ナトリウムのような賦形剤との混合物からなるクリームの原型の可能性を言及しているが、そのような製薬組成物は記載していない。これらの混合物は、概念の立証の初期の結果の文脈で使用される実験的調製物に対して類似する。実際、当該特許で開示されたエレメントは、特に良好な化粧品特性と、産業上の医薬品のための十分に長い貯蔵寿命（最低２年）を有する、アイバメクチンを含む産業的に許容可能な製薬組成物の容易性に関して、当業者に対して何の教示をも与えるものではない。 … 【発明の開示】 【発明が解決しようとする課題】 【０００６】 ヒトにおけるこれらの全ての使用が、経口投与または実験的調製物の使用に制限されていたにも関わらず、本出願人は、アイバメクチンを含むヒトの治療を企図した局所的製薬組成物を開発した。更に本出願人は、驚くべきことに、本発明に係る組成物が、特に各種のｐＨでの非常に良好な安定性と、皮膚に対する良好な慣用を示すことに注目した。実際、それは皮膚科学的疾患の治療に特に適しており、とりわけしゅさの治療に非常に適していることを見出した。 【課題を解決するための手段】 【０００７】 本発明の主題は、しゅさの治療を企図した局所的製薬組成物の製造のためのアイバメクチンの使用、アイバメクチンを含むヒトへの使用を企図した局所的製薬組成物、及びしゅさの治療のためのこれらの局所的製薬組成物の使用である。」 （ウ）W.J.Loo et al., Br.J.Dermatol.,2004,151(suppl.68),p.61（平成３０年６月４日付け意見書に添付された参考資料５）の記載事項 「酒さにおけるイベルメクチンクリーム：メトロニダゾールゲルとの比較」（表題） 「この単盲検並行群間試験の目的は、１．８７％のイベルメクチンクリームと０．７５％のメトロニダゾールゲルとを比較することである。 グレード２の丘疹膿疱性酒さ（…）である、２５～６４歳の１０人の患者（男性２人と女性８人）が、この研究に参加した。４人の患者（酒さの平均罹患期間７年）にはイベルメクチンを、６人の患者（平均１５年）にはメトロニダゾールを、毎日２回９週間適用した。臨床的評価を０，３，６，９週目に行った。皮膚表面の生検を、ニキビダニを評価するために０週目と９週目に行った。 イベルメクチン群では、平均丘疹数が、４０．３から９週目には１．８（P=0.07）へと減少し、平均膿疱数は、７．３から０．５（P=0.11）へと減少した。メトロニダゾール群では、丘疹数が２５から１８．８（P=0.35）、膿疱数が９．７から６．７（P=0.46）へと減少した。両群において、紅斑（イベルメクチンP=0.07、メトロニダゾールP=0.46）、及び、全体的な疾患の重症度（イベルメクチンP=0.07、メトロニダゾールP=0.25）は改善（視覚的評価スケール）した。しかし、毛細血管拡張は、イベルメクチン群では改善せず（０週の平均１１．７、９週の平均８．５、P=0.27）、メトロニダゾール群では悪化した（０週＝１４．０、９週＝２０．３，P=0.17）。イベルメクチン群では、丘疹が顕著に減少したが（P=0.02）、他のパラメータについては両群間に統計的に有意差はなかった。 ダニ数は、４人全てのイベルメクチン群の患者においては大幅に減少したが、メトロニダゾール群の患者のうち、３人は減少、２人は変化がなく、１人は増加した。この研究は、イベルメクチンは、ダニへの影響を介して酒さの治療に有効であるという仮説を支持するものである。」 イ　上記ア（ア）～（ウ）の記載事項によれば、本願優先日当時、イベルメクチンを含有する局所製剤を用いることにより酒さの治療が可能であることは、技術常識となっていたものと解され、局所製剤に含まれるイベルメクチンの含有量として、７５０μg/cc、１重量％、１．８７％等の数値が知られていた。 （３）引用発明 ア　上記（１）によれば、引用文献１には、イベルメクチンの経口又は局所投与により、皮膚患部からニキビダニを低減又は除去することによって、ヒトの酒さ(酒さ性ざ瘡)を治療する方法に関する発明が開示され（摘示１ａ、１ｂ）、好ましい実施形態として、活動性酒さの患者に、イベルメクチンを１投与ごとに体重１キログラム当たり約２００マイクログラム、少なくとも２回、３日から７日の間をあけて経口投与すること、及び、イベルメクチン投与のこの初期段階の間、早期の再燃を抑え、早期に臨床反応を与えるために、経口テトラサイクリン及びメトロニダゾール局所製剤のような従来の抗酒さ薬を用いてもよいことが記載されている（摘示１ｃ）。 また、別の実施形態として、イベルメクチンを、局所用のローションやクリームとして、酒さに侵された皮膚に塗布することが開示され、毛包への浸透及び有効な殺ダニ活性を十分に達成するには、毎日１回又は２回、４週間の塗布が必要であることが予想され、この効果を得られる局所製剤は、イベルメクチン約１～５％を含有しており、有効成分をマイクロリポソーム内部に包み込むことができれば、浸透を高めることができる場合があると記載されている（摘示１ｃ）。 さらに、実施例においては、丘疹や膿疱を有する患者に対してイベルメクチンを経口投与して酒さが治療できたことが示されているが、イベルメクチンの局所への使用も、酒さの有効な治療であると記載されている（摘示１ｄ）。 そして、引用文献１には、請求項６において「局所適用されるローション、クリーム、又はゲル中のイベルメクチン濃度が、約１～５重量パーセントである」こと、請求項８において「局所適用されるイベルメクチンが、少なくとも毎日１回、かつ、毎日２回を超えずに約２～４週間の期間で皮膚患部に塗布される」ことが記載されている（摘示１ｅ）。 イ　上記（２）のとおり、本願優先日当時、イベルメクチンを含有する局所製剤を用いることにより酒さの治療が可能であることは、技術常識となっており、局所製剤に含まれるイベルメクチンの含有量として、７５０μg/ml、１重量％、１．８７％等の数値が知られていたことを考慮すると、引用文献１の記載に接した当業者であれば、イベルメクチンを局所投与した実験結果は、引用文献１には記載されていないものの、イベルメクチンを約１～５重量％含む局所用製剤を、毎日１回又は２回、皮膚患部に適用すれば、酒さが治療できることを理解することができる。 そうすると、引用文献１には、次の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。 「イベルメクチンを約１～５重量％含有し、皮膚患部に毎日１回又は２回適用する、酒さの治療のための局所用製剤。」 ５　本願発明について （１）対比 本願発明と引用発明とを対比する。 引用発明の「酒さの治療のための局所用製剤」は、本願発明の「酒さの」「病変を治療するための局所医薬組成物」に相当する。 引用発明の「局所用製剤」に含まれるイベルメクチン以外の成分は、本願発明の「薬学的に許容される担体」に相当する。 引用発明の「皮膚患部」は、本願発明の「病変により影響を受けている皮膚領域」に相当する。 そうすると、本願発明と引用発明との一致点及び相違点は、次のとおりである。 ＜一致点＞ 「イベルメクチン及び薬学的に許容される担体を含む、酒さの病変を治療するための局所医薬組成物であって、前記医薬組成物を、酒さの病変により影響を受けている皮膚領域に投与する、医薬組成物。」 ＜相違点１＞ 酒さの病変が、本願発明においては、「炎症性」病変であるのに対し、引用発明においては、炎症性であることを特定していない点。 ＜相違点２＞ 用法・用量が、本願発明においては、「１重量％」のイベルメクチンを「毎日１回」「他の活性成分との併用をせずに」適用するものであるのに対し、引用発明においては、「約１～５重量％」のイベルメクチンを毎日１回又は２回適用するものである点。 ＜相違点３＞ 本願発明においては、「被験者の炎症性病変数の低減が前記医薬組成物の最初の投与から２週間後に、観察される」ことを特定するのに対し、引用発明においては、当該事項を特定していない点。 （２）判断 ア　相違点１について （ア）引用文献１には、酒さは、中年成人において顔及び眼瞼を侵す慢性の炎症性皮膚疾患であり、臨床徴候には、紅斑（発赤）、乾燥、丘疹、膿疱等が含まれるところ、経口又は局所投与のイベルメクチンを用いて、皮膚患部からニキビダニを低減又は除去することによって、体のアレルギー反応及び血管運動反応に起因する、酒さの臨床徴候を減少させることが記載されている（摘示１ａ、１ｂ）。また、引用文献１の実施例においては、イベルメクチンを経口投与して、丘疹や膿疱を有する患者の治療を行っている（摘示１ｄ）。 そうすると、引用文献１において治療対象とされる酒さの病変は、ニキビダニが関与する、丘疹や膿疱といった酒さの病変であり、炎症が生じていると解される。 したがって、相違点１は、実質的な相違点とはいえない。 仮に、実質的な相違点であるとしても、引用発明を、ニキビダニが関与する、酒さの炎症性病変を治療するために適用することは、当業者が適宜なし得る事項にすぎない。 イ　相違点２について 引用文献１には、イベルメクチンを経口投与する実施形態について、経口テトラサイクリン及びメトロニダゾール局所製剤のような従来の抗酒さ薬が早期の再発を抑制する等のために用いられることも記載されているが（摘示１ｃ）、経口投与とは別の実施形態として記載された局所投与については、上記の従来の抗酒さ薬を用いることについて記載されていないことから（摘示１ｃ）、イベルメクチンを局所投与するに当たっては、上記の従来の抗酒さ薬を併用しなくても、治療が可能であると、当業者は理解するといえる。 また、引用発明において、イベルメクチンの含有量を下限値の１重量％とし、毎日１回投与を選択することは、患者の症状の程度に応じて当業者が適宜なし得る。 したがって、引用発明において、従来の抗酒さ薬との併用をせずに、１重量％のベルメクチンを毎日１回投与とし、相違点２に係る本願発明の発明特定事項とすることは、当業者が適宜なし得たものといえる。 ウ　相違点３について （ア）「被験者の炎症性病変数の低減」を「観察」することについて 引用発明において、治療対象とされる酒さの病変である丘疹や膿疱といった炎症性病変の数により、治療の効果を確認することは、当業者が適宜なし得る。 （イ）被験者の炎症性病変数の低減が「最初の投与から２週間後」に観察されることについて ａ　本願明細書の実施例３において、ＰＰＲを患っている被験者に対して、SOOLANTRA(イベルメクチン１％クリーム)又は媒体を、毎日１回、１２週間局所投与したところ、イベルメクチン治療群と媒体を適用した媒体群との有意な差は、 （ｉ）治療責任者の総合評価であるＩＧＡスコア（【００４５】～【００４７】）に基づいて観察される成功率（クリア又はほとんどクリアを達成した被験者の割合）については、４週目から観察され、それが１２週まで持続したこと（図４Ｂ、図４Ｃ、【００９２】） （ｉｉ）炎症性病変数の基準値からの低減の中央値については、２週目に観察され、それが１２週目まで持続したこと（図５Ｃ、図５Ｄ、【００９３】）、 が記載されている。 相違点３に係る本願発明の特定事項である「被験者の炎症性病変数の低減が前記医薬組成物の最初の投与から２週間後に、観察される」とは、具体的には、上記（ｉｉ）の炎症性病変数の基準値からの低減の中央値について、イベルメクチン治療群と媒体群との有意な差が観察されるのが２週間後であることを示すものであって、(ｉ）で示されたような治療責任者の総合評価により治療が成功したと判断される時期が、２週間後であることを意味するのではないと解される。 そして、本願明細書には、相違点３に係る「被験者の炎症性病変数の低減が前記医薬組成物の最初の投与から２週間後に、観察される」という発明特定事項とするために、１重量％のイベルメクチンを含む局所医薬組成物を毎日１回投与すること以外の他の手段が必要であるとは記載されていないことから、１重量％のイベルメクチンを含む局所医薬組成物を毎日１回投与すれば、自ずと上記発明特定事項が達成されるものといえる。 そうすると、引用発明において、イベルメクチンの含有量を下限値の１重量％とし、毎日１回局所投与することを選択すれば（相違点２）、自ずと上記発明特定事項が達成されるものといえるから、相違点３に係る本願発明の発明特定事項とすることも、当業者が容易に想到することができたものといわざるを得ない。 ｂ　仮に、１重量％のイベルメクチンを含む局所医薬組成物を毎日１回投与すれば、自ずと上記発明特定事項が達成されるものではない場合について、以下検討する。 引用文献１には、イベルメクチンを、局所用ローション、クリーム又はゲルとして適用する場合は、イベルメクチンの十分な毛包浸透及び効果的な殺ダニ活性を達成するには、４週間、毎日１回又は２回の適用を必要とすることが予期されること（摘示１ｃ）、及び、局所投与のイベルメクチンは、約２～４週間、毎日１回又は２回、患部の皮膚領域に適用されることが記載されている（摘示１ｅ：請求項８）。 上記の「４週間」は、イベルメクチンが、「十分な毛包浸透及び効果的な殺ダニ活性を達成する」ために必要とされる期間であるから、イベルメクチンが十分な治療効果を達成し、実質的に酒さの治療が達成されるまでの期間を意味すると解するのが自然である。 また、引用文献１には、活性薬剤をマイクロリポソーム内に封入すると浸透性が向上することが記載されている（摘示１ｃ）ことから、引用発明において、マイクロリポソーム内にイベルメクチンを封入するなどの剤形を工夫して浸透性を向上させることにより、１重量％のイベルメクチンを毎日１回局所投与した場合においても、４週間で実質的に酒さの治療を達成することは、当業者が予測可能なことである。 そして、その際には、イベルメクチンの局所投与を始めて２週間後には、ある程度、ニキビダニが関与する酒さの炎症性病変数が、イベルメクチンを投与していない場合と比べて低減することを確認（具体的には有意差を確認）できることも、当業者の予測の範囲内である。 したがって、引用発明において、剤形を工夫して浸透性を向上させて、最初の投与から２週間で炎症性病変数の低減が観察されるようにし、相違点３に係る本願発明の発明特定事項とすることも、当業者が容易に想到することができたものである。 エ　本願発明の効果について 本願発明は、丘疹膿疱性酒さの治療に有効かつ安全であり（【０１０４】【０１５０】）、メトロニダゾール０．７５％クリーム毎日２回局所投与よりも総合的な医薬品経済性利益に優れる（【０１３１】）という効果を奏する。 しかしながら、引用文献１において治療対象とされる酒さの病変は、ニキビダニが関与する、丘疹や膿疱といった酒さの病変であるから、本願発明が、丘疹膿疱性酒さの治療に有効かつ安全であるという効果は、引用文献１の記載から予測可能である。 また、上記４（２）ア（ウ）のとおり、０．７５％のメトロニダゾールゲルよりも１．８７％のイベルメクチンクリームの方が、毎日２回適用した場合に効果が優れることは、当業界において既に確認されており、上記５（２）イのとおり、引用発明に基づいて、イベルメクチンの含有量を１重量％とし毎日１回局所投与することは、当業者が適宜なし得る事項にすぎない以上、本願発明が、メトロニダゾール０．７５％クリーム毎日２回投与よりも、総合的な医薬品経済性利益に優れることのみをもって、本願発明の進歩性を肯定するに足るものとすることはできない。 オ　小括 以上によれば、相違点１～３を併せ考慮しても、本願発明は、引用発明及び本願優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものといえる。 ６　審判請求人の主張について （１）審判請求人は、酒さについて、しばしば科学的あるいは統計的に確実な証拠には基づかない多数の治療法が報告されているところ、酒さの炎症性病変を治療することの困難性は、Ｌｏｏの報告に記載されている“ビヒクル対照を使用せず、患者の無作為化をしていないために、科学的あるいは統計学的に正確でも確実でもない証拠”によって更に強調されているものであって、Ｌｏｏの報告からは、１日１回の１％のイベルメクチンを用いた局所投与はいうまでもなく、１日２回の１．８７％のイベルメクチンを用いた局所投与は、酒さの炎症性病変の治療に有効であると、当業者が合理的に結論することができないものであった旨を主張する（審判請求書１４頁下から３行～１６頁１３行）。 審判請求人が提示するＬｏｏの報告には、上記４（２）ア（ウ）のとおり、１．８７％のイベルメクチンクリームを、毎日２回９週間、局所投与すると、平均丘疹数、平均膿疱数、ダニ数が減少したという研究結果が示され、当該結果は、イベルメクチンが、ダニへの影響を介して酒さの治療に有効であるという仮説を支持するものである旨が記載されている。このような記載に接した当業者は、毎日２回の１．８７％のイベルメクチンを用いた局所投与は、丘疹や膿疱等の酒さの炎症性病変の治療に有効であることを理解することができる。そして、上記報告においては、患者の無作為化をしていないこと、プラセボとの比較が示されていないことは、上記の理解を妨げるほどの事情であるとはいえない。 したがって、審判請求人の、毎日２回の１．８７％のイベルメクチンを用いた局所投与は、酒さの炎症性病変の治療に有効であると、当業者が合理的に結論することさえできないとの主張は、採用できない。 （２）審判請求人は、引用文献１には、イベルメクチンによる経口又は局所治療と、経口テトラサイクリン及び局所メトロニダゾールの同時投与により、皮膚ダニの全ライフサイクルを最初に根絶することによって、伝統的な抗酒さ治療方法が早期のフレアアップを抑制し、早期の臨床応答をもたらすために使用されることが記載されており、引用文献１には、他の活性成分の同時投与のない治療は開示されていない旨を主張する（審判請求書１６頁１４行～１７頁１０行）。 しかしながら、審判請求人が指摘する、引用文献１の経口テトラサイクリン及び局所メトロニダゾールの投与についての記載は、イベルメクチンを経口投与する実施形態についての記載であり、イベルメクチンを局所投与する場合には、他の活性成分の同時投与のない治療が可能であると当業者が理解できることは、上記５（２）イに説示したとおりである。 したがって、審判請求人の上記主張は採用できない。 （３）審判請求人は、引用文献１においては、皮膚障壁効果のために、１～５％のイベルメクチンで、１日１回又は２回の局所治療を「４週間」することが、「効果的な殺ダニ活性」を達成するために必要とされるであろうと述べており、引用文献１の観点からは、イベルメクチンの１日１回の局所の初期投与後２週間で、炎症性病変数の減少を得るべく、酒さの炎症性病変を治療しようとする動機付けはなかった旨を主張する（審判請求書１７頁下から２行～１８頁下から４行）。 しかしながら、引用発明において、イベルメクチンの含有量を下限値の１重量％とし、毎日１回適用することを選択すれば（相違点２）、自ずと、初期投与後２週間で炎症性病変数の減少が達成されるものであり、仮にそうでないとしても、引用発明において、剤形を工夫しイベルメクチンの浸透性を向上させて、最初の投与から２週間で炎症性病変数の低減が観察されるようにし、相違点３に係る本願発明の発明特定事項とすることは、当業者が容易に想到することができたものであることは、上記５（２）ウに説示したとおりである。 したがって、審判請求人の上記主張は採用できない。 （４）審判請求人は、本発明の顕著な効果は、明細書の実施例３の図５Ｃ及びＤに開示されており、イベルメクチン１％のＱＤ（毎日２回）による初期治療の２週間後には、２つの独立した臨床試験研究において処置された患者において、炎症性病変数の減少の中央値が約３０％（ｐ＜０．００１）及び２７．３％（ｐ＜０．０１）で観察されており、顕著な効果の早期のオンセットは、従来の治療と比較して予期しえない驚くべき効果であり、例えば、１日２回、１５％のアゼライン酸を用いた、中等度のＰＰＲの局所治療のための、２つのフェーズIII試験（J.Am. Acad.Dermatol.,2003,48(6):836-845)においては、顕著な効果の相違は４週又は８週から観察されただけであった旨を主張する（審判請求書１８頁下から３行～２１頁７行）。 しかしながら、１重量％イベルメクチンを毎日１回局所投与し始めて２週間後には、酒さの炎症性病変数が低減することを確認できることも、引用文献１の記載から当業者の予測の範囲内であることは、上記５（２）ウ（イ）に説示したとおりである。 また、審判請求人が提示する１５％アゼライン酸を用いたフェーズIII試験においては、治療開始から４週目、８週目、１２週目に患者を訪問して結果を測定した旨が記載されているものの（p.839の「Statistical tests」の第１段落、図２、表４）、２週目においてどの程度の効果があったかについては測定されていない。そうすると、本願発明が、従来の１５％アゼライン酸を用いた治療と比較して予期し得ない驚くべき効果を奏するとは直ちにはいえない。 したがって、審判請求人の上記主張は採用できない。 ７　むすび 以上のとおり、本願発明は、引用文献１に記載された発明及び本願優先日当時の技術常識に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。