2018-008797

特願２０１６－１０１１８９「乾癬の治療のためのバイオマーカー」拒絶査定不服審判事件〔平成２８年１０月２７日出願公開、特開２０１６－１８５１５１〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯、本願発明 この出願は、平成２３年６月１５日を国際出願日とする特願２０１３－５１５４６５号（優先権主張　平成２２年６月１５日、平成２３年３月２１日、いずれも米国）の一部を特許法第４４条第１項の規定に基づいて平成２８年５月２０日に分割出願したものであり、平成２９年５月３０日付けの拒絶理由通知に対して、同年９月５日に意見書及び手続補正書が提出され、平成３０年２月１３日付けで拒絶査定がなされ、同年６月２７日に拒絶査定不服の審判請求がなされるとともに同日付けで手続補正書が提出されたものである。 第２　平成３０年６月２７日付け手続補正についての補正却下の決定 ［結論］ 平成３０年６月２７日付け手続補正（以下、「本件補正」という。）を却下する。 ［理由］ １．本件補正 本件補正は、補正前の特許請求の範囲の請求項１２が、 「【請求項１２】 乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって: 該患者由来の第一の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、IL-10のmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること; 該患者に対して治療化合物が投与された後に得られた第二の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、IL-10、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること;並びに 該第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較すること; を含み、 該治療化合物が、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド又はシクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドであり、 ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、前記方法。」であったものを、 「【請求項１２】 乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって: 該患者由来の第一の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1のmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること; 該患者に対して治療化合物が投与された後に得られた第二の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること;並びに 該第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較すること; を含み、 該治療化合物が、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド又はシクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドであり、 ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、前記方法。」とする補正事項を含むものである。 ２．目的要件について 上記補正事項によって、補正前の請求項１２における「IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、IL-10、又はそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること」が補正後の請求項１２において「IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、又はそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること」に補正され、補正前のmRNAの選択肢である「IL-10」を削除されており、これは補正前の請求項１２の発明特定事項を減縮するものであると認められる。 したがって、上記補正事項を含む本件補正は、特許法第１７条の２第５項第２号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。 そこで、本件補正後の上記請求項１２に記載された発明が特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項に規定する要件を満たすか）否かについて以下に検討する。 ３．独立特許要件について （１）本件補正発明 補正後の請求項１２に係る発明（以下、「本件補正発明」という。）は、補正後の請求項１２に記載された以下のとおりのものである。 「乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって: 該患者由来の第一の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1のmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること; 該患者に対して治療化合物が投与された後に得られた第二の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること;並びに 該第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較すること; を含み、 該治療化合物が、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド又はシクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドであり、 ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、前記方法。」 （２）引用例の記載事項 拒絶査定で引用文献２として引用された国際公開第２００９／１２０１６７号（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、英文であるため、引用例１のパテントファミリーである特表２０１１－５１５４６３号公報の記載を翻訳文として用いる。また、下線は当審が付したものである。 ア　「１．　鏡像異性体として純粋な式（Ｉ）の化合物を含む固形物形態であって、 ２θで約８．１°、１５．２°、１７．４°、２３．６°および２５．１°のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する固形物形態。 ・・・・ ２７．　ＴＮＦ－α産生の阻害によって寛解する疾患または障害を治療するまたは予防する方法であって、請求項１、４、１０、１３、１６、１９および２２に記載の固形物形態から選択される固形物形態の治療上有効量または予防上有効量を投与するステップを含む方法。 ２８．　疾患または障害が、乾癬；乾癬性関節炎；関節リウマチ；慢性皮膚サルコイドーシス；巨細胞性動脈炎；パーキンソン病；結節性痒疹；扁平苔癬；複合性アフタ症；ベーチェット病；狼瘡；肝炎；ブドウ膜炎；シェーグレン病；うつ病；間質性膀胱炎；外陰部痛；前立腺炎；変形性関節症；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；多発性筋炎；皮膚筋炎；封入体筋炎；びらん性骨関節炎；間質性膀胱炎；肝炎；子宮内膜症；神経根症；および壊疽性膿皮症から選択される、請求項２７に記載の方法。」（特許請求の範囲） イ　「１．技術分野 ［001］　本明細書で提供されるのは、（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオンを含む固形物形態、上記固形物形態を含む組成物、上記固形物形態を製造する方法および様々な疾患および／または障害の治療のためのその使用方法である。」 ウ　「［0012］　本明細書で提供されるのは、（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオンと化学的に名付けられた化合物（「化合物Ａ」）の固形物形態の必要性に取り組んでいる実施形態であり、これは、２００３年３月１９日出願の米国特許出願第１０／３９２，１９５号（米国特許第６，９６２，９４０号として発行）、ならびに２００２年３月２０日出願の米国特許仮出願第６０／３６６，５１５号および２００３年１月７日出願の米国特許仮出願第６０／４３８，４５０号に開示された。」 エ　「５．１０．実施例１０：重度のプラーク型乾癬患者における化合物Ａの生物活性 ［00248］ 化合物Ａは、ヒト細胞モデルにおける炎症誘発性サイトカイン産生をダウンレギュレートする新規な経口剤である。化合物Ａにより、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２およびＩＦＮ－γ産生を低下することならびにＩＬ－１０の産生を上昇することが示されている。乾癬は、免疫調節性化合物による潜在的な療法を可能にするサイトカインおよびケモカインの調節不全に強く関連している。この第２相、非盲検、一群、パイロット試験を、重度のプラーク型乾癬患者における化合物Ａの生物活性を評価するために設計した。臨床成績の追加の評価を実施して重度のプラーク型乾癬を治療する化合物Ａの潜在的な効力を評価した。 ［00249］　化合物Ａを、患者の安全のために２８日間の観察的フォローアップ期間を追加して経口で毎日２０ｍｇを２９日間投与した。標的プラークから得られた皮膚パンチ生検検体（６ｍｍ）を、ベースライン時、１５日目および２９日目に得た。非損傷性皮膚生検もまたベースライン時に採取した。主要な薬力学的エンドポイントは、ベースラインから２９日目の表皮の厚さの変化百分率であった。表皮の厚さの測定および免疫組織化学分析は、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ８３、Ｋ１６、ＩＣＡＭ－１、ＨＬＡ－ＤＲ、およびフィラグリンを評価するために盲検下の評価者によって実施された。生検検体を、ＴＮＦ－α、ｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－γ、ＩＰ１０、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ｉＮＯＳ、ｐ１９－ＩＬ２３、Ｋ１６、ＣＤ８３、およびｈＡＲＰについてＲＴ－ＰＣＲによって分析した。ＰＡＳＩ、ＰＧＡ、およびＢＳＡ測定を実施して試験の２９日間の治療相中の臨床的有効性を探索した。報告されている有害事象、臨床検査値の評価、身体検査、ＥＣＧおよびバイタルサイン測定により安全性を評価した。総数１９名の患者を登録した：１５名の患者は評価可能な生検のセットを完了し、１７名の患者は有効性の評価を完了した。 ［00250］　表皮の厚さの変化の評価は、本試験における主要エンドポイントであった。１９名の患者を試験に登録し、そのうち１５名は、ベースライン時および２９日目に評価可能な生検の完全なセットを有した。１９名の対象のうち１７名は、ベースライン時および２９日目に測定した臨床的有効性パラメーターを有した。ベースライン時および２９日目に評価可能な生検を有する１５名の患者のうち８名（５３．３％）は、表皮の厚さの２０％の減少を実証した。ベースライン時および２９日目に評価可能な生検を有する１５名の対象全員の表皮の厚さの平均の減少は、２０．５％であった（ｐ＝０．０１５）。図３１は、評価可能な生検を有する対象間のベースライン時から２９日目までの表皮の厚さの変化を示す。 ［00251］　表皮および真皮のＴ細胞、ＣＤ８３＋およびＣＤ１１ｃ細胞を含めた重要な炎症マーカーを生検検体において評価した。応答した８名の患者の結果により、表皮および真皮のＴ－細胞の低下は、応答者においてそれぞれ４２．５６％および２８．７９％であることが示された（≧２０％表皮の厚さの減少）。表皮および真皮のＣＤ８３＋細胞におけるベースライン時からの平均の減少は、応答者においてそれぞれ３２．５０％および２５．８６％であった。ＣＤ１１ｃ細胞を、応答者の表皮において４０．１６％および真皮において１８．５０％低減した。表５は応答者および非応答者における重要な皮膚生検の炎症マーカーの減少を示す。さらに、ベースライン時に異常なＫ１６を有する患者１名は、２９日目に正常なＫ１６を有した。ベースライン時に異常なＩＣＡＭ－１を有する患者３名は、２９日目に正常なＩＣＡＭ－１を有した。異常なＨＬＡ－ＤＲを有する患者２名は、２９日目に正常なＨＬＡ－ＤＲを有し、ベースライン時に異常なフィラグリンを有する患者３名は、２９日目に正常なフィラグリンを有した。 ［00252］　生検検体を、ＴＮＦα、ｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３、ＩＬ－１０、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ｉＮＯＳ、ｐ１９－ＩＬ２３、Ｋ１６およびＣＤ８３を含めた、重要な炎症マーカーのｍＲＮＡ遺伝子発現についてＲＴ－ＰＣＲによって評価した。ｉＮＯＳのｍＲＮＡ発現は、化合物Ａによる治療の２９日後の損傷性皮膚において６６．５％（ｐ＝０．０２５）減少した。他の炎症マーカーのｍＲＮＡ発現の減少および増加は、全体的な改善傾向を示した。図３２は、試験中のｉＮＯＳ発現の変化を図示する。 ［00253］　登録した１９名の対象のうち１７名全員が２９日間の治療相を完了し、臨床的有効性の評価を完了した。登録した１９名の対象のうち１４名（７３．７％）は、これらの患者がベースラインから２９日目に患者の乾癬の領域および重症度の指数（Psoriasis Area and Severity Index）（ＰＡＳＩ）の全スコアにおいて＞５０％の減少を示す３（１５．８％）であり、ＰＡＳＩの改善を実証した。図３３は、ベースラインから２９日目において評価可能な患者間のＰＡＳＩスコアの変化百分率を示す。さらに、１７名の評価可能な患者のうち９名（５２．９％）は、医師の静的な総合評価（static Physician's Global Assessment）（ｓＰＧＡ）の改善を実証し、１７名の評価可能な患者のうち１０名（５８．８％）が化合物Ａによる治療の２９日後に患者の乾癬の体表面積（ＢＳＡ）においてベースラインからの減少を示した。治療およびフォローアップ相の間、有害事象のモニタリング、ＥＣＧ、臨床検査、身体検査およびバイタルサインによって安全性を評価した。死亡も報告されず、いずれの患者も有害事象により途中で中止しなかった。最もよく知られる治療関連の有害事象には、頭痛（２６．３％）、および悪心（１５．８％）が含まれた。」 （３）引用発明 上記（２）より、引用例１には次の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。 「重度のプラーク型乾癬患者における、（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオン（当審注：請求項１の式（Ｉ）の化合物、「化合物Ａ」と呼ぶ。）の生物活性と効力を評価する方法であって、 患者の標的プラークから得た皮膚パンチ生検検体を用い、ベースライン時、化合物Ａの投与後１５日目および２９日目に、ＲＴ－ＰＣＲによってｉＮＯＳ ｍＲＮＡの発現を測定し、ｉＮＯＳ ｍＲＮＡ発現の減少から化合物Ａの生物活性と効力を評価する、上記方法。」 （４）対比 本件補正発明と引用発明を対比する。 引用発明の「（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオン」は、本件補正発明の「治療化合物」である「(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド」に相当すると認められ。 また、引用発明におけるベースライン時のｍＲＮＡの測定は、本件補正発明の第一の生物学的試料のｍＲＮＡの測定に相当し、引用発明の投与後１５日目、または投与後２９日目のｍＲＮＡの測定は、本件補正発明の第二の生物学的試料のｍＲＮＡの測定に相当し、引用発明の「重度のプラーク型乾癬患者における、化合物Ａの生物活性と効力を評価する」ことは、本件補正発明の「乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする」ことに相当すると認められるから、引用発明の「患者の標的プラークから得た皮膚パンチ生検検体を用い、ベースライン時、化合物Ａの投与後１５日目および２９日目に、ＲＴ－ＰＣＲによってｉＮＯＳ ｍＲＮＡを発現を測定し、ｉＮＯＳ ｍＲＮＡ発現の減少から生物活性と効力を評価する」ことは、本件補正発明の「乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって; 該患者由来の第一の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1のmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること; 該患者に対して治療化合物が投与された後に得られた第二の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること;並びに 該第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較すること」と、「乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって; 該患者由来の第一の生物学的試料中の、マーカー遺伝子mRNAのレベルを測定すること; 該患者に対して治療化合物が投与された後に得られた第二の生物学的試料中の、マーカー遺伝子のmRNAのレベルを測定すること;並びに 該第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較すること」である点で共通すると認められる。 さらに、引用発明の「重度のプラーク型乾癬患者における、（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオン（請求項１の式（Ｉ）、化合物Ａ）の生物活性と効力を評価する方法」は、本件補正発明の「該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、前記方法」と、「該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少を評価する、前記方法」ある点で共通すると認められる。 したがって、「治療化合物」が「(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド」である場合の本件補正発明と引用発明とは、 「乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって: 該患者由来の第一の生物学的試料中の、マーカー遺伝子のmRNAのレベルを測定すること; 該患者に対して治療化合物が投与された後に得られた第二の生物学的試料中の、マーカー遺伝子のmRNAのレベルを測定すること;並びに 該第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較すること;を含み、 該治療化合物が、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミドであり、 ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少を評価する、前記方法。」である点で一致し、以下の点で相違すると認められる。 （相違点１） マーカー遺伝子が、本件補正発明では「IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1」であるのに対して、引用発明では「ｉＮＯＳ」である点。 （相違点２） 本件補正発明では「該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す」と特定されており、すなわち、「マーカー遺伝子mRNAのレベルの減少」と「有効な応答」とが関連すること特定されているのに対して、引用発明では特定されていない点。 （５）判断 （相違点１、２）について 引用例１には化合物Ａを用いた治療の有効性に関して「表皮の厚さの変化の評価は、本試験における主要エンドポイントであった。１９名の患者を試験に登録し、そのうち１５名は、ベースライン時および２９日目に評価可能な生検の完全なセットを有した。１９名の対象のうち１７名は、ベースライン時および２９日目に測定した臨床的有効性パラメーターを有した。ベースライン時および２９日目に評価可能な生検を有する１５名の患者のうち８名（５３．３％）は、表皮の厚さの２０％の減少を実証した。ベースライン時および２９日目に評価可能な生検を有する１５名の対象全員の表皮の厚さの平均の減少は、２０．５％であった（ｐ＝０．０１５）。」（上記（２）エ）と記載されており、この記載から、１９名の乾癬患者に対して化合物Ａを用いた治療が行われ、そのうち１７名は表皮の厚さの変化による評価から治療が有効であったことが示されていると認められ、したがって、化合物Ａよる治療の高い割合での有効性が読み取れる。 また、引用例１には「生検検体を、ＴＮＦα、ｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３、ＩＬ－１０、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ｉＮＯＳ、ｐ１９－ＩＬ２３、Ｋ１６およびＣＤ８３を含めた、重要な炎症マーカーのｍＲＮＡ遺伝子発現についてＲＴ－ＰＣＲによって評価した。ｉＮＯＳのｍＲＮＡ発現は、化合物Ａによる治療の２９日後の損傷性皮膚において６６．５％（ｐ＝０．０２５）減少した。他の炎症マーカーのｍＲＮＡ発現の減少および増加は、全体的な改善傾向を示した。」（上記（２）エ）と記載されており、化合物Ａの治療で乾癬が改善された患者においてｉＮＯＳが減少したこと、すなわち、ｉＮＯＳのｍＲＮＡレベルの減少と化合物Ａに対する患者の有効な応答とが関連することが示されるとともに、他の重要な炎症マーカーである、ＴＮＦα、ｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３、ＩＬ－１０、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ｐ１９－ＩＬ２３、Ｋ１６、ＣＤ８３のｍＲＮＡレベルの「減少」や「増加」も、患者の有効な応答と関連することも示されていると認められる。 つまり、引用例１にはＴＮＦα、ｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３、ＩＬ－１０、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ｐ１９－ＩＬ２３、Ｋ１６、ＣＤ８３がマーカー遺伝子として使用できることが示されていると認められる。なお、引用例１には、化合物Ａの治療によってＴＮＦαとＩＦＮγは減少し、ＩＬ－１０は増加することも記載されている。 ここで、新たに有用なマーカー遺伝子を特定しようとすることは当業者の自明な課題であるから、引用発明におけるマーカー遺伝子のｉＮＯＳに代えて、引用例１に具体的に記載された他のマーカー遺伝子を用いることは当業者が容易になし得ることであり、その際に、発現の増減が引用例１に記載されているＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－１０だけでなく、ｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３、ＩＰ１０、ＩＬ－２、ＩＬ－８、ｐ１９－ＩＬ２３、Ｋ１６、ＣＤ８３についても、化合物Ａの治療によるこれらのマーカー遺伝子のｍＲＮＡ発現の増減を確認し、その結果からこれらのマーカー遺伝子のｍＲＮＡ発現の増減と、患者の有効な応答とを関連付けることも当業者が容易になし得ることである。なお、引用例１に記載される「ｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３」は本件補正発明の「IL-12/IL-23 p40」に相当すると認められる。 したがって、引用例１に具体的に記載されたマーカー遺伝子のひとつであるｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３のｍＲＮＡの発現が化合物Ａの治療により減少することを確認し、そのことと患者の有効な応答とが関連することを特定すること、すなわち、マーカー遺伝子として「IL-12/IL-23 p40」を特定し、「該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す」ことを特定することは、当業者が容易になし得ることである。 そして、本件補正発明において、引用例１から予測できない効果が奏されたとは認められない。 よって、本件補正発明は引用例１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。 （６）審判請求人の主張について 審判請求人は平成３０年８月９日に補正された審判請求書において、概ね以下の点を主張している。 ア　引用文献２はiNOSのmRNAが、皮膚病変部において化合物１での処置29日後に、66.5％減少したことを開示している（[0292]、実施例１０）が、引用文献２には化合物１又は２での処置に応答するIL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL 22、DEFB4、又はMX-1のmRNAレベルの変化について何ら開示も示唆もしていない。 イ　引用文献２は、有効な応答のある乾癬患者（応答者）及び有効な応答のない乾癬患者（不応答者）からの細胞における、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL 22、DEFB4、又はMX-1のレベルの異なる応答に関して何ら開示も示唆もしていない。したがって、当業者は、前記バイオマーカーの発現レベルが不応答者の乾癬性細胞においてどのように変化するか、及び応答者の乾癬性細胞における前記バイオマーカーの発現レベルが、不応答者における発現レベル変化と比較して、どのように変化するかについて何ら知る余地もない。本件出願の図６に示されているように、12週での乾癬性細胞におけるIL-12/IL-23 p40、IL-17A及びDEFB4を含むバイオマーカーの遺伝子発現の減少が、不応答者よりも応答者において大きくなる。とりわけ、本開示は、バイオマーカーの発現レベルの変化を用いて、応答及び不応答患者を区別し、応答性を予測できることを示している。 ウ Jiangらの文献に示されているように、異なる種類のバイオマーカーが存在し、広範な複数のバイオマーカーが同定されている。したがって、引用文献１～６を考慮して、当業者が、無数の乾癬関連バイオマーカーからCD3、CD56、Foxp3、ランゲリン、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL 22、DEFB4、又はMX-1を選択する理由はない。 ア の主張について 確かに引用例１にはIL-12/IL-23 p40などのmRNAレベルの変化について具体的に記載されていないが、上記（５）で述べたとおり、引用例１に具体的に記載されたマーカー遺伝子のひとつであるIL-12/IL-23 p40のmRNAのレベルが化合物Ａの治療により減少することを確認することは当業者が容易になし得ることである。 引用例１の記載から、乾癬患者に対する化合物Ａの治療の有効性とｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３のｍＲＮＡの増減が関連していることが理解できるから、化合物Ａの治療によってｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３のｍＲＮＡが「増加」するのか、それとも「減少」するのかを確認することに格別の困難性はない。 したがって、当業者であれば、引用例１の記載に基づいて、化合物Ａ（化合物１）での処置に応答したｐ４０－ＩＬ１２／ＩＬ２３のｍＲＮＡレベルの減少について特定できるといえる。 イ の主張について 本願明細書の図６をみると、IL10、IL2以外のマーカー遺伝子の場合、化合物１の投与12週間後に応答者と不応答者のいずれにおいてもmRNAの発現が減少していることが示されており、この図の［ベースライン］が本件補正発明にいう「該患者由来の第一の生物学的試料中の・・・mRNAのレベル」であり、化合物１の投与12週間後の［応答者のレベルの変化］及び［不応答患者のレベルの変化］の両方が本件補正発明にいう「該患者に対して治療化合物が投与された後に得られた第二の生物学的試料中の・・・mRNAのレベル」であると認められる。 そして、図６から［応答者のレベルの変化］と［不応答患者のレベルの変化］に違いがあることは読み取れるものの、本件補正発明には、応答及び不応答患者のmRNAレベルを比較することなどは特定されていない。 そうすると、本件補正発明によって「バイオマーカーの発現レベルの変化を用いて、応答及び不応答患者を区別し、応答性を予測できる」とは認められず、イの主張は本件補正発明に対応するものとは認められない。 ウ の主張について 例え他に無数の乾癬関連バイオマーカーが存在したとしても、IL-12/IL-23 p40は引用例１にマーカー遺伝子として使用できるものとして記載されているのだから、IL-12/IL-23 p40を特定し、これについて増減を確認することに格別の困難性はない。 したがって、審判請求人の主張はいずれも採用することができない。 （７）まとめ 本件補正発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 したがって、本件補正発明は特許出願の際独立して特許を受けることができるものではないから、特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項に規定する要件を満足しない。 ４．小括 以上のとおり、上記の補正事項を含む本件補正は、特許法第１７条の２第６項の規定に違反するものであるから、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。 第３　本願発明について １．本願発明 本件補正は上記のとおり却下されたので、この出願の請求項１～２１に係る発明は、平成２９年９月５日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～２１に記載の事項により特定されるとおりのものであり、そのうち、本願の請求項１２に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、特許請求の範囲の請求項１２に記載される以下のとおりのものと認める。 「【請求項１２】 乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって: 該患者由来の第一の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、IL-10のmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること; 該患者に対して治療化合物が投与された後に得られた第二の生物学的試料中の、IL-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、IL-10、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること;並びに 該第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較すること; を含み、 該治療化合物が、(S)-N-(2-(1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド又はシクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドであり、 ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、前記方法。」 ２．原査定の拒絶の理由 平成３０年２月１３日付けの拒絶査定は、この出願の請求項１～２０に係る発明は、その出願前に頒布された下記の引用文献１～６に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、という理由を含むものである。 １.米国特許出願公開第２００８／０２３４３５９号明細書 ２.国際公開第２００９／１２０１６７号 ３.Br. J. Pharmacol., 2010, 159(4), pp.842-855 ４.国際公開第２００９／１２０２９６号 ５.特表２００９－５２１９３３号公報 ６.国際公開第２００９／０６３８９７号（新たに引用された文献；周知技術を示す文献） ３．引用例、引用発明 引用例１（引用文献２）には上記第２の３．（２）に記載したとおりの事項が記載されており、上記第２の３．（３）に記載したとおりの引用発明が記載されていると認められる。 ４．当審の判断 本願発明では測定するmRNAが「L-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、IL-10、及びそれらの組合せ」であるのに対して、本件補正発明では測定するmRNAが「L-12/IL-23 p40、IL-17A、IL-22、DEFB4、MX-1、及びそれらの組合せ」であり、本件補正発明は、測定するmRNAからIL-10が除かれている点を除き、本願発明の発明特定事項を全て含むものである。 そうすると、上記第２の３．（５）で述べたとおり、本件補正発明が引用例１に記載された発明に基づいて当業者が容易をすることができたものであるから、本願発明も、同様に、引用例１に記載された発明に基づいて当業者が容易をすることができたものである。 第４　むすび 以上のとおり、この出願の請求項１２に係る発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、他の請求項に係る発明について言及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。