2016-012535

特願２０１４－５０４０３９「レイノー病を治療する方法および組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成２４年１０月１１日国際公開、ＷＯ２０１２／１３９０３３、平成２６年　４月２４日国内公表、特表２０１４－５１０１５６〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯 この出願は、２０１２年　４月　６日（パリ条約による優先権主張　２０１１年　４月　７日　（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とするものであって、平成２７年１２月１０日付けで拒絶理由が通知され、平成２８年３月９日付けで意見書及び手続補正書が提出され、同年４月７日付けで拒絶査定され、同年８月１９日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。その後、当審において平成３０年２月２０日付けで拒絶理由が通知され、平成３０年８月２７日に意見書及び手続補正書が提出された。 第２　本願発明 本願の請求項１に係る発明（「本願発明」という。）は、平成３０年８月２７日に提出された手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。 「【請求項１】 ０．０２５重量％～１０重量％の、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ１のＣ１～Ｃ４エステルおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるプロスタグランジンＥ１化合物と、 ０．０２５重量％～４０重量％の、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４～Ｃ１８）アルキル（Ｃ２～Ｃ１８）カルボン酸エステルおよびそれらの薬学的に許容される酸付加塩からなる群より選択される皮膚浸透促進剤と、 を含む、レイノー現象を治療するための医薬組成物であって、 前記組成物は、半固形であり、局所投与用に製剤化されている、 医薬組成物。」 第３　当審で通知した拒絶理由の概要 当審において平成３０年２月２０日付けで通知した拒絶理由は、本件出願の請求項１～１３、１５～１８に係る発明は、引用文献４および５、または引用文献４，５および３に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、という理由を含むものである。 第４　当審の判断 （１）引用文献に記載の事項 当審における拒絶理由で引用した引用文献４，５，３には、それぞれ下記の事項が記載されている。 ・引用文献４：特開平８－２８３１６０号公報 （４ａ） 「【請求項１】　血小板凝集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプロスタグランジン類と、１０～３０重量部の高級パラフィン系炭化水素と、２～１０重量部の高級アルコール類と、０．０１～１．０重量部の脂肪酸エステルと、界面活性剤と、水相成分とを含んで成るプロスタグランジン類含有乳剤性組成物。 ・・・（略）・・・ 【請求項６】　血小板凝集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプロスタグランジン類が下記式［３］ 【化３】 ［式中、Ｒは水素原子、またはＣ１～Ｃ４のアルキル基を表す。］で表されるプロスタグランジンＥ１類である請求項１～３のいずれかに記載のプロスタグランジン類含有乳剤性組成物。」（特許請求の範囲） （４ｂ） 「【０００３】皮膚適用の製剤には半固形剤（軟膏剤、クリーム剤）、貼付剤、ローション剤等がある。プロスタグランジン類の皮膚適用製剤については対象が局所的な潰瘍部位の場合、刺激性の小さな油脂性軟膏剤が適しているが、軟膏基剤が白色ワセリン等であるため塗布した後が油っぽく、べとつき感を避けることはできない。一方、レーノー症、熱傷、凍傷など適用皮膚が比較的広範囲にわたる場合にはべとつき感のなく衣服への付着もないクリーム剤が適している。」（段落【０００３】） （４ｃ） 「【０００５】 【発明が解決しようとする課題】従って、本発明が解決しようとする課題は、褥瘡などの、末梢循環不良に基づく皮膚疾患一般、なかでも、比較的広い範囲の皮膚に塗布する必要のある、レイノー症、熱傷、凍傷などに対して適する、べとつかず、使用感が良好で、かつ経皮吸収性が良好であり、更に主薬の安定性に優れたプロスタグランジン類含有乳剤性組成物を提供することにある。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、プロスタグランジン類の薬理活性および安定性は、成分中の油相部分を構成する成分の種類と組成に著しく依存することを見いだした。そしてクリーム剤の特定の構成成分の、特定の組み合わせを選択することによって、前記式［１］で表されるプロスタグランジン類の薬理活性と、クリーム中の主薬の安定性の優れた乳剤性組成物が得られることをを見いだし、本発明を完成した。」（段落【０００５】～【０００６】） （４ｄ） 「【００７３】プロスタグランジン類の軟膏剤全量に対する濃度は治療効果のある量であればいくらでもよいが、例えば０．０００００１％～０．１％の範囲が挙げられる。好ましい範囲としては０．００００１％～０．０１％が挙げられる。」（段落【００７３】） （４ｅ） 「【００８１】また上記基剤及び有効成分以外にも必要に応じて、上記以外の油分、界面活性剤、乳化助剤、水相成分、可溶化剤を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。また増粘剤、香料、色素等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。」（段落【００８１】） （４ｆ） 「【００８３】上記のプロスタグランジン類含有乳剤性組成物は振動病、バージャー病、およびレーノー病等の末梢循環不全の治療剤として使用することができる。また皮膚潰瘍、例えば褥瘡、熱傷潰瘍、血管障害性潰瘍、糖尿病性潰瘍、末梢循環障害、膠原病を伴う潰瘍、およびその他の潰瘍に使用することができる。」（段落【００８３】） （４ｇ） 「【００８４】 【実施例】以下本発明を、比較例とともに記載した実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。なお、以降、９（Ｏ）－メタノ－Δ６（９α）－プロスタグランジンＩ１ メチルエステルを化合物ａと、（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）－９－ブチリルオキシ－１１，１５－ジヒドロキシ－１７，２０－ジメチル－７－チアプロスタ－８，１３－ジエン酸メチルを化合物ｂと、プロスタグランジンＥ１メチルエステルを化合物ｃと、２－［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－７－ヒドロキシ－６－［（１Ｅ）－（３Ｓ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－メチル－１－ノネニル］ビシクロ［３．３．０］オクタ－３－イル］エトキシ酢酸メチルを化合物ｄと、それぞれ略記する。 【００８５】［実施例１］化合物ａの４００ｍｇをアジピン酸ジイソプロピル１００ｇに溶解させた。この溶液の０．２５ｇを、８０℃に加温して溶液とした固形パラフィン１３ｇ、白色ワセリン８ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．４ｇ、ポリオキシエチレンセチルエーテル０．４ｇ、グリセリンモノステアレート１．２ｇ、ヒドロキシ安息香酸メチル０．１ｇ、ヒドロキシ安息香酸プロピル０．１ｇの混合物に添加した。この溶液に、８０℃に加温したプロピレングリコール１０ｇと水６２．６ｇの混合液を添加し、撹拌混合し乳化した後、室温まで冷却して白色のクリーム剤（実施例１）１００ｇを得た。 【００８６】［実施例２～１１］実施例１の方法に従い表１に示した成分含有比（重量％）の全量１００ｇのクリーム剤を調製した。（なお表１には実施例１の成分含量比もあわせて記載した。） 【００８７】 【表１】 」（段落【００８４】～【００８７】） （４ｈ） 「【００９７】［実施例１３］ 皮膚部位血流量試験 本発明のプロスタグランジン類含有乳剤性組成物の皮膚局所における効力を確認するために、投与部位の皮膚血流量を測定した。 【００９８】実施例１～１１、および比較例１～６で得た組成物を、それぞれウレタンにより麻酔したヘアレスラットの大腿部の１ｃｍ×１ｃｍに２３ｍｇずつ非密閉塗布した。塗布９０分後にレ－ザ－ドップラ－血流量計にて投与部位の皮膚血流量を測定した。結果はプロスタグランジン類含有乳剤性組成物塗布前後の差を血流量増加値として求めた。結果を表５に示す。 【００９９】 【表５】 【０１００】この結果より、本発明のプロスタグランジン類含有乳剤性組成物には、比較例と比較して顕著な血流量増加作用が認められた。」（段落【００９７】～【０１００】） （４ｉ） 「【０１０１】 【発明の効果】本発明のプロスタグランジン類含有乳剤性組成物は、組成物中で主薬が安定に存在する。さらに、これによれば顕著な皮膚血流量の増加が認められる。これは本発明の乳剤性組成物が、主薬の安定性に優れており、皮膚部位より速やかに吸収され、薬効を発現したことを十分に裏付けるものであり、製剤処方上このうえないものである。 【０１０２】このように本発明のプロスタグランジン類含有乳剤性組成物は、バ－ジャ－病、レーノー病、潰瘍性皮膚疾患等の末梢循環不全の治療薬としての使用が期待できるものである。」（段落【０１０１】～【０１０２】） ・引用文献５：特開平３－８８９２５号公報 （５ａ） 「・・・（略）・・・ ２．プロスタグランジンＥ１、飽和脂肪アルコール類、グリコール類、吸収促進剤からなる組成物に安定化剤として有機酸を配合することを特徴とするプロスタグランジンＥ１含有の外用製剤。 ・・・（略）・・・ ５、プロスタグランジンＥ１１０．０００１～１０重量％、飽和脂肪アルコール類１５～４５重量％、グリコール類５０～８５重量％及び有機酸０．００５～１．０重量％からなり、この組成物のｐＨ値が３．０～５．０に調整されたことを特徴とする請求項１のプロスタグランジンＥ１１含有の外用製剤。」（特許請求の範囲） （５ｂ） 「またＰＧＥ１は微量で種々の薬理作用を有し、特に血管拡張作用においては強力な作用を示し、血栓治療剤、血圧降下剤、褥瘡治療剤、皮膚潰瘍治療剤、乾癬治療剤、発毛剤等に利用される可能性を有している。」（２頁左上欄３～９行） （５ｃ） 「実施例１ 飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを０．９５ｇ、セチルアルコールを０．８ｇ、ベヘニルアルコールを０．９ｇ、グリコール類としてプロピレングリコールを０．７０４ｇ、１，３－ブチレングリコールを６．３３５ｇ、吸収促進剤としてラウリルアルコールを０．３ｇ、安定化剤として乳酸を０．０１ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解攪拌後、密封して室温にて攪拌しながら冷却する。この基剤にＰＧＥ１１ｍｇを加え攪拌混合し組成物を得た。 実施例２ 飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを０．９４９ｇ、セチルアルコールを０．８ｇ、ベヘニルアルコールを０．９ｇ、グリコール類としてプロピレングリコールを０．７０３ｇ、１，３－ブチレングリコールを６．３３３ｇ、吸収促進剤としてラウリルアルコールを０．３ｇ、安定化剤として乳酸を０．０１ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解攪拌後、密封して室温にて攪拌しながら冷却する。この基剤にＰＧＥ１５ｍｇを加え撹拌混合し組成物を得た。 実施例３ 飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを０．９４９ｇ、セチルアルコールを０．７９９ｇ、ベヘニルアルコールとして０．８９９ｇ、グリコール類としてプロピレングリコールを０．７０２ｇ、１，３－ブチレングリコールを６．３３１ｇ、吸収促進剤としてラウリルアルコール０．３ｇ、安定化剤として乳酸を０．０１ｇ加え、油浴上９５℃で溶解攪拌後、密封して室温にて攪拌しながら冷却する。この基剤にＰＧＥ１　１０ｍｇを加え、攪拌混合し組成物を得た。」（３頁右下欄５行～４頁左上欄下から３行） （５ｄ） 「実施例６ 飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを１．０ｇ、セチルアルコールを０．５ｇ、グリコール類としてプロピレングリコールを０．６７ｇ、１，３－ブチレングリコールを６．４２ｇ、可塑剤としてＰＥＧ－６０００を０．５ｇ、１，２，６－ヘキサントリオールを０．３ｇ、カップリング剤としてソルビタンモノステアレートを０．２ｇ、吸収促進剤として１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オンを０．３ｇ、安定化剤として乳酸を０．０１ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解攪拌後、密封して室温にて攪拌しながら冷却する。この基剤にＰＧＥ１を１００ｍｇ加え攪拌混合し組成物を得た。」（４頁右上欄最終行～左下欄１２行） （５ｅ） 「実験例２　皮膚血流量試験 本発明軟膏製剤の局所における効力を確認するために、皮膚血流量を測定した。 実施例１，２，３および比較例３で得た組成物をそれぞれウレタンにより麻酔したヘアレスマウス背部皮膚１×１ｃｍ２に５ｍｇずつ非密封塗布した。塗布前及び塗布後０．５，１，２，３時間にレーザードップラー血流計にて皮膚血流量を測定した。結果は軟膏塗布前後の差をΔνとして求めた。結果を図１に示す。 試験結果により、本発明の軟膏製剤はＰＧＥ１を含有していない比較例３と比較して、顕著な皮膚血流量の増加が認められ、かつ塗布後３時間までその作用が持続することが明らかとなり、本発明の軟膏製剤は充分に経皮より吸収され、かつ充分な薬効を有することが判明した。」（６頁右上欄５行～左下欄６行） （５ｆ） 「〔発明の作用・効果〕 ・・・（略）・・・また皮膚血流量試験では顕著な皮膚血流量の増加が見られ、また数時間にわたりその作用が持続されることが明らかとなったが、これは本発明の軟膏製剤が経皮よりすみやかに吸収され、薬効発現するに至ったことを充分に裏付けるものであり、製剤処方上このうえないものである。 また皮膚透過試験においても、顕著な皮膚透過性を示し、軟膏処方の相違により皮膚透過性が著しく影響されることが明らかとなり、本発明の軟膏における製剤処方がいかに優れているかを如実に示すものである。 このように本発明の軟膏製剤はＰＧＥ１の安定性、薬理作用発現性および経皮吸収性の点で大変優れており、局所適用を目的とした軟膏製剤として、レイノー病、褥瘡、皮膚潰瘍、乾癬、動脈硬化症等の治療、または発毛剤としての使用が期待できるものである。 ・・・（略）・・・」（６頁右下欄１行～７頁左上欄７行） ・引用文献３：特表２００２－５４４２４０号公報 （３ａ） 「【請求項１】 局所用組成物であって、 プロスタグランジンＥ１； アルキル－２－（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アルカノエート、（Ｎ、Ｎ－二置換）－アルカノールアルカノエート、およびそれらの混合物から成る群から選択される皮膚浸透強化剤； 多糖ガムまたはポリアクリル酸ポリマー； 脂肪族Ｃ１～Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８～Ｃ３０エステル、およびそれらの混合物から成る群から選択される親油性化合物；および 酸性緩衝剤系； を含んで成る局所用組成物。 【請求項２】 該浸透強化剤が、式： 【化１】 ［式中、 ｎは、約４～約１８の整数であり； Ｒは、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルから成る群から選択され； Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１～Ｃ７アルキルから成る群から選択され；および Ｒ３およびＲ４は、水素、メチルおよびエチルから成る群から選択される。］で示されるアルキル－２－（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アルカノエートである請求項１に記載の局所用組成物。 【請求項３】 該浸透強化剤が、Ｃ４～Ｃ１８アルキル－（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アセテートである請求項１に記載の局所用組成物。 【請求項４】 該浸透強化剤が、ドデシル－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）－アセテートである請求項１に記載の局所用組成物。 【請求項５】 該浸透強化剤が、ドデシル－２－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）－プロピオネートである請求項１に記載の局所用組成物。 ・・・（略）・・・ 【請求項２２】 組成物の全重量に基づいて、０．５～５重量％のイナゴマメガム、０．５～２５重量％のドデシル－２－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）－プロピオネート、０．５～８０重量％のエタノール、および０．５～８０重量％のミリスチン酸イソプロピルを含有する請求項１に記載の局所用組成物。 【請求項２３】 局所用医薬投与形態の製造用の組成物の全重量に基づいて、０．５～５重量％のイナゴマメガム、０．５～５重量％のドデシル－２－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）－プロピオネート、０．５～２５重量％のエタノール、および０．５～２５重量％のラウリン酸エチルを含有する請求項１に記載の局所用組成物。 ・・・（略）・・・」（特許請求の範囲） （３ｂ） 「【０００３】 プロスタグランジンＥ１は、血管を開放に維持し、従って、特に末梢血管疾患の治療に有効な、血管拡張薬である。プロスタグランジンＥ１の経皮運搬によって得られる潜在的利益は以前から認識されているが、プロスタグランジン運搬用の局所用組成物を開発する努力は充分に成果を上げていない。」（段落【０００３】） （３ｃ） 「【０００８】 本発明は、プロスタグランジンＥ１の比較的迅速な持続運搬のための半固体耐分離性組成物を提供することによって、これらの課題を解決する。 【０００９】 （発明の概要） 局所投与に好適な医薬組成物は、プロスタグランジンＥ１、浸透強化剤、多糖ガム、親油性化合物および酸性緩衝剤系を含んで成る。浸透強化剤は、アルキル－２－（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アルカノエートエステル、（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。・・・（略）・・・ 【００１０】 本発明の組成物は、局所投与に好適な半固体形態をとることができる。局所用薬剤としての使用において、これらの組成物は、浪費的過配合プロスタグランジン濃度を必要とせずに、比較的高いプロスタグランジン浸透性および生物学的利用能を示す。組成物は、減少した皮膚刺激、過敏性および損傷も示す。」（段落【０００９】～【００１０】） （３ｄ） 「【００１６】 本発明の医薬組成物中のプロスタグランジンＥ１の量は、治療有効量であり、必然的に、使用するプロスタグランジンＥ１の望む投与量、投与形（例えば坐剤または局所）、および具体的な形に従って変化する。組成物は、一般に、組成物の全重量に基づいて、０．１％ないし１％、好ましくは０．３％から０．５％のプロスタグランジンＥ１を含む。」（段落【００１６】） （３ｅ） 「【００１７】 本発明の重要な成分は、浸透強化剤である。浸透強化剤は、アルキル－２－（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アルカノエート、（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アルカノールアルカノエートまたはこれらの混合物である。・・・（略）・・・」（段落【００１７】） （３ｆ） 「【００１９】 好ましいアルキル（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アルカノエートは、Ｃ４～Ｃ１８アルキル（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アセテートおよびＣ４～Ｃ１８アルキル（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－プロピオネートである。具体的なアルキル－２－（Ｎ、Ｎ－二置換アミノ）－アルカノエートの例は、ドデシル２－（Ｎ、Ｎジメチルアミノ）－プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）； ・・・（略）・・・ およびドデシル２－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）－アセテート（ＤＤＡＡ）； ・・・（略）・・・ を含む。」（段落【００１９】） （３ｇ） 「【００２６】 本発明の適切な浸透強化剤の中で、ＤＤＡＩＰが一般に好ましい。」（段落【００２６】） （３ｈ） 「【００６２】 」 （段落【００６２】、【表１】） （３ｉ） 「【００６５】 【表３】 」 （段落【００６５】、【表３】） （３ｊ） 「 」 （【図２】） （２）引用発明 摘記（４ａ）より、引用文献４には、次の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているといえる。 「血小板凝集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプロスタグランジン類と、１０～３０重量部の高級パラフィン系炭化水素と、２～１０重量部の高級アルコール類と、０．０１～１．０重量部の脂肪酸エステルと、界面活性剤と、水相成分とを含んで成るプロスタグランジン類含有乳剤性組成物であって、血小板凝集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプロスタグランジン類が、下記式［３］ 【化３】 ［式中、Ｒは水素原子、またはＣ１～Ｃ４のアルキル基を表す。］で表されるプロスタグランジンＥ１類であるプロスタグランジン類含有乳剤性組成物。」 （３）対比・検討 本願発明と引用発明とを対比すると、引用発明の式［３］で表されるプロスタグランジンＥ１類は、置換基Ｒの構造からみて「プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ１のＣ１～Ｃ４エステル」であるから、本願発明の「プロスタグランジンＥ１化合物」に相当する。そうすると、本願発明と引用発明とは、「プロスタグランジンＥ１化合物を含む組成物」である点で一致し、次の各点で相違する。 相違点１：本願発明の組成物は「レイノー現象を治療するための医薬組成物であって、前記組成物は、半固形であり、局所投与用に製剤化されている、医薬組成物」であるのに対し、引用発明では「乳剤性組成物」である点 相違点２：本願発明はプロスタグランジンＥ１化合物の含有量が「０．０２５重量％～１０重量％」であるのに対し、引用発明は含有量を特定しない点 相違点３：本願発明は「０．０２５重量％～４０重量％の、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４～Ｃ１８）アルキル（Ｃ２～Ｃ１８）カルボン酸エステルおよびそれらの薬学的に許容される酸付加塩からなる群より選択される皮膚浸透促進剤」を含有するのに対し、引用発明はそのように特定されない点 以下、相違点について検討する。 まず相違点１について見ると、引用文献４にはプロスタグランジン類含有組成物が「レーノー病」を含む末梢循環不全の治療剤として使用できること（摘記（４ｆ）、（４ｉ））、「レーノー症」または「レイノー症」（当審注：先の「レーノー病」も含め、いずれも一般に「レイノー」と呼ばれる症状を指すと認める。）、熱傷、凍傷などに適した製剤であること（摘記（４ｂ）、（４ｃ））、投与部位の皮膚血流量を増加させたこと（摘記（４ｈ））が記載されている。本願明細書の発明の詳細な説明の段落【０００２】によれば、本願発明の「レイノー現象」は、「レイノー」と呼ばれる症状のうち、他の疾患に続発する二次性レイノーに限定して特定すると認められるが、「レイノー」と呼ばれる末梢循環不全の症状は、二次性の場合も原因が明らかでない原発性の場合も同様のものであって、引用発明は二次性の「レイノー現象」も当然にその適用対象としているといえる。そして、本願発明の実施結果を見ても、「レイノー」のうち二次性のものに対して特有の効果を示すという根拠は見出せない。また、本願発明の「半固形」が具体的にどのような性状のものをいうのか、本願明細書の発明の詳細な説明にも明確には記載されていないが、局所製剤としてクリーム、ゲル、軟膏などの形態とすることが記載され（段落【００２５】、【００２７】、【００５８】、【００６０】）、実施例として示される例もクリーム剤のみである。一方、引用発明の「乳剤性組成物」が皮膚疾患に局所適用するためのクリーム剤を想定していることは摘記（４ｂ）、（４ｃ）より明らかであり、（４ｇ）、（４ｈ）にはクリーム剤として局所適用したことが記載されている。そうしてみると、相違点１は実質的な相違点ではない。 次に、相違点２のプロスタグランジンＥ１化合物の含有量であるが、引用文献４では「治療効果のある量であればいくらでもよい」としつつ、「例えば０．０００００１％～０．１％」を挙げ、さらに「好ましい範囲としては０．００００１％～０．０１％が挙げられる。」と記載している（摘記（４ｄ））。「好ましい範囲」として挙げられる「０．００００１％～０．０１％」は本願発明の範囲と異なるが、これは例示であって、「治療効果のある量であればいくらでもよい」ことを前提とする文脈からみても引用発明のプロスタグランジンＥ１化合物含有量を限定するものとはいえない。 一般に、主薬の含有量は当業者が条件に応じて適宜調整するものであるところ、例えば引用文献５には外用製剤においてプロスタグランジンＥ１を０．０００１～１０重量％含有することが記載されている（摘記（５ａ））。引用文献５の実施例１～３はＰＧＥ１（当審注：１頁右下欄下から２～１行によればプロスタグランジンＥ１の略記である。）をそれぞれ１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ含有し（摘記（５ｃ））、各組成物において構成成分の含有量を合計した総重量１０ｇに対する重量％に直すとそれぞれ０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％である。実施例１～３の組成物は局所投与で血流を改善したことも記載されている（摘記（５ｅ））。引用文献５には実施例６としてＰＧＥ１を１００ｍｇ含有する組成物を調製したことも記載され（摘記（５ｄ））、これは１重量％に相当する。また、引用文献３には半固体である局所用プロスタグランジンＥ１組成物（摘記（３ａ）、（３ｃ））において、プロスタグランジンＥ１の含有量を０．１％～１％、好ましくは０．３～０．５％のプロスタグランジンＥ１を含むこと（摘記（３ｄ））、実施例としてプロスタグランジンＥ１含有量が０．１～０．５重量％の組成物を調製したことが記載されている（摘記（３ｈ）【表１】）。 そうすると、引用発明において、引用文献５および引用文献３を参照し、プロスタグランジンＥ１化合物の含有量として０．１から１０重量％程度の範囲を採用することは当業者が格別の創意工夫を要することなくなし得たものといえる。 相違点３の「０．０２５重量％～４０重量％の、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４～Ｃ１８）アルキル（Ｃ２～Ｃ１８）カルボン酸エステルおよびそれらの薬学的に許容される酸付加塩からなる群より選択される皮膚浸透促進剤」を含有することは、引用文献４には記載されていない。しかし、皮膚の最外層には外部からの異物侵入に対する障壁となる角質層が存在するため、経皮送達用の製剤において必要に応じ皮膚への浸透を促進する添加剤を用いることは周知慣用の技術であるところ、引用文献４には各種の成分を適宜配合できることが記載されており（摘記（４ｅ））、添加剤を適宜用いることを排除するものではない。そして、引用文献３には局所投与に好適な半固体形態の組成物におけるプロスタグランジンＥ１の浸透強化剤として式【化１】で示されるアルキル－（Ｎ，Ｎ－二置換アミノ）－アルカノエートが記載され（摘記（３ａ）請求項２、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｅ））、式【化１】中、エステル部分におけるアルコール由来のアルキル基の炭素数が４～１８であるとき、この化合物は本願発明のＮ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアミノ置換（Ｃ４～Ｃ１８）アルキル（Ｃ２～Ｃ１８）カルボン酸エステルに相当する。特に０．５～２５重量％のドデシル－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロピオネート、０．５～５重量％のドデシル－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－アセテートを含有すること（摘記（３ａ）請求項２２，２３、摘記（３ｆ）、（３ｇ））が記載され、実施例にはドデシル－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）を５重量％含有する組成物を調製したこと、蛇皮モデルにおけるプロスタグランジンＥ１皮膚透過性が改善したことが示されている（摘記（３ｈ）～（３ｊ））。相違点３に係る本願発明の皮膚浸透促進剤の含有量範囲は「０．０２５重量％～４０重量％」と非常に広く、引用文献３に記載される浸透強化剤の含有量はいずれもこの範囲内である。 そうすると、引用発明において、主薬であるプロスタグランジンＥ１化合物に適した添加剤として引用文献３に記載の浸透強化剤を採用し、その含有量を本願発明の範囲とすることは、当業者が容易に想到するものである。 次に、本願発明の効果について検討する。 本願明細書の発明の詳細な説明を参照しても、実施結果として具体的に示されているのは、ラット尾部に適用した場合に寒冷刺激時の尾部血流量の増加が見られたこと（実施例１）のみである。他方、引用文献４には、実施例Ｎｏ．１０としてプロスタグランジンＥ１メチルエステルである化合物ｃを含有する組成物をヘアレスラットの大腿部に塗布し、塗布９０分後に投与部位の血流量が増加したことが記載されている（摘記（４ｇ）、（４ｈ））。「レイノー現象」は、本願明細書の発明の詳細な説明の段落【０００２】によれば他の疾患に続発する二次性の症状であり、その原因疾患は結合組織障害、閉塞性動脈疾患、神経性病変など多岐にわたるが、それらの多様な疾患を原因とする「レイノー現象」に対して本願発明の組成物が実際に効果を奏するのか、本願明細書の発明の詳細な説明からは明らかでない。 結局、本願発明の効果は、引用発明の効果から予測できる程度のものに過ぎないといわざるを得ない。 また、引用文献４において実際に血流量の増加を確認した結果が記載されるプロスタグランジンＥ１類はプロスタグランジンＥ１メチルエステル（化合物ｃ）のみであり、他のプロスタグランジンＥ１化合物による効果は確認できない。しかしながら、引用文献５には、（エステル化されていない）プロスタグランジンＥ１を含有する外用製剤を塗布したヘアレスマウスにおいて塗布部の血流量が増加したこと（摘記（５ｅ））、レイノー病への使用を期待できること（摘記（５ｆ））が記載されており、引用発明の「プロスタグランジンＥ１類」のうち、プロスタグランジンＥ１についても外用製剤で局所適用した場合に投与部位の血流量増加効果が期待できるといえる。 したがって、本願発明は、引用発明、および、引用文献３～５に記載の事項に基いて当業者が容易に発明をすることができたものである。 （４）請求人の主張について 請求人は、当審で通知した拒絶理由のうち、特許法第２９条第２項に関するものについて、平成３０年８月２７日提出の意見書において次の旨を主張する。 すなわち、手続補正により、拒絶の対象とされていなかった補正前の請求項１４に記載の技術的特徴を請求項１に組み込んだ。引用文献３～５のいずれも、補正後の請求項１に記載される特定の組成物を開示も示唆もしておらず、特に、皮膚浸透促進剤や、各成分の含有量の範囲については開示も示唆もない。さらに、引用文献４には「このように本発明のプロスタグランジン類含有乳剤性組成物は、バージャー病、レーノー病、潰瘍性皮膚疾患等の末梢循環不全の治療薬としての使用が期待できるものである」と記載されるが、このような包括的な記載からでは、当業者であっても、補正後の請求項１で特定されるような各成分の含有量の範囲について何ら予測することはできず、従って、当業者が引用文献３～５を閲覧したとしても、補正後の請求項１に係る発明を容易に想到できたとは考えられない。よって、本願発明は、引用文献３～５に基いて当業者が容易に発明をすることができたものではなく、進歩性を有する、というものである。 請求人の上記主張について検討する。 本願発明は、確かに補正前の請求項１４，すなわち平成２８年３月９日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１４に記載された事項のうち、その一部である、プロスタグランジンＥ１化合物とその含有量、特定の皮膚浸透促進剤とその含有量に関する事項により特定される。しかしながら、補正前の請求項１４は「０．０２５重量％～４０重量％の、多糖ガム、化学修飾多糖ガムから選択される増粘剤」と「０．０２５重量％～４０重量％の、（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル（Ｃ８～Ｃ２２）カルボン酸エステル」とを同時に含むことが記載され、さらに、請求項７を引用して記載されているから、補正前の請求項７に記載の「レイノー病またはレイノー現象に罹患した身体部位の表面への投与が、１２～２４時間にわたって別々に投与するレジメンで投与される、２～４つの用量に分割されたプロスタグランジンＥ１化合物の総１日量０．５ｍｇ～５．７ｍｇを含む、局所半固形組成物」という事項によっても特定されるものである。 これに対して本願発明は、補正前の請求項７の「１２～２４時間にわたって別々に投与するレジメンで投与される、２～４つの用量に分割されたプロスタグランジンＥ１化合物の総１日量０．５ｍｇ～５．７ｍｇを含む」という点も、補正前の請求項１４における増粘剤と（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル（Ｃ８～Ｃ２２）カルボン酸エステルを特定の量で同時に含む点も、いずれも特定されておらず、先の拒絶理由を通知されていなかった補正前の請求項１４に係る発明を特定するための事項を全て含む発明ではない。 よって、拒絶理由の対象外であった補正前の請求項１４に記載の技術的特徴を組み込んだので進歩性が明確になった、という請求人の主張はその根拠がない。 また、引用文献３～５におけるプロスタグランジンＥ１化合物含有組成物の組成やレイノー現象への適用に関する開示や示唆については、上で述べたとおり、引用文献３～５に開示も示唆も全くないというものではなく、この点に関しても請求人の主張は根拠を欠く。 したがって、請求人の主張は採用できない。 第５　結び 以上のとおり、本願発明は、引用文献４、および引用文献５、３に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項２～１５について検討するまでもなく、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。 よって、結論のとおり審決する。