2016-007367

特願２０１３－２６８０２８「多価抗体フラグメントおよびその三量体化複合体」拒絶査定不服審判事件〔平成２６年　７月　７日出願公開、特開２０１４－１２４１８６〕について、次のとおり審決する。

【結　論】 本件審判の請求は、成り立たない。

【理　由】 第１　手続の経緯 本願は、平成２５（２０１３）年１２月２５日（パリ条約による優先権主張　２０１２年１２月２６日　台湾（ＴＷ），２０１３年２月７日　米国（ＵＳ），２０１３年１０月９日　台湾（ＴＷ））の出願であって、主な経緯は以下のとおりである。 平成２７年　１月１６日付け　拒絶理由通知書 平成２７年　８月　３日　　　意見書・手続補正書 平成２８年　１月１５日付け　拒絶査定 平成２８年　５月１９日　　　審判請求書 第２　本願発明 本願請求項１～２４，２７に係る発明は、願書に添付された特許請求の範囲の請求項１～２４，２７に記載された事項により特定されるとおりのものであり、本願請求項２５～２６，２８に係る発明は、平成２７年８月３日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項２５～２６，２８に記載された事項により特定されるとおりのものであると認める。そのうち、本願請求項１１に係る発明（以下、「本願発明１１」という）は、以下のとおりのものである。 「【請求項１１】 （１）Ｆａｂフラグメントの重鎖部分およびインフレーム融合コラーゲン様ペプチドを含むアミノ酸配列と、 （２）ヒトＩｇＧの軽鎖可変領域およびカッパ軽鎖定常ドメインを含むアミノ酸配列と、 を含む多価抗体フラグメント。」 第３　引用例の記載事項 １．引用例１ 原査定の拒絶理由で文献１として引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である、特開２００９－１３１２３７号公報（以下、「引用例１」という）には、次の事項が記載されている。 また、下線は当審にて付記したものである。以下、同様である。 （１）「３つのポリペプチドを含む三量体可溶性抗体であって、各ポリペプチドが、 （ａ）少なくとも１０個のＧ－Ｘ－Ｙリピートを含むコラーゲン足場ドメインと、 （式中、Ｇはグリシンであり、Ｘは任意のアミノ酸であり、かつＹは任意のアミノ酸であり、前記Ｇ－Ｘ－Ｙリピートのうちの少なくとも１０個はＧ－Ｐ－ＰまたはＧ－Ｐ－Ｏであり、前記Ｇ－Ｘ－Ｙリピートのうちの少なくとも６個はＧ－Ｐ－Ｏであり、かつ、ＰはプロリンでありかつＯはヒドロキシプロリンである） （ｂ）抗体ドメインと、を含み、 前記３つのポリペプチドの前記コラーゲン足場ドメインが互いに相互作用して少なくとも１０７Ｍ－１のアビディティーでリガンドに特異的に結合する三量体可溶性抗体を形成する、三量体可溶性抗体。」（請求項１） （２）「本発明は、部分的にはコラーゲン足場ドメインにインフレームで融合された抗体ドメインが足場ドメインの三量体化による三量体抗体の産生を可能にするという試験結果に基づいており、得られる三量体抗体の結合アビディティー（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｖｉｄｉｔｙ）は二価ＩｇＧおよび一価ｓｃＦｖの形式の場合よりも高められる。本発明に従って作製された三量体抗体は、そのリガンドに対して１０９Ｍ－１よりも大きい機能親和性（アビディティー）を有しうる。」（【００３０】） （３）「「抗体ドメイン」は、免疫グロブリンの１つもしくは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。したがって、抗体ドメインはＶＨドメインおよびＦａｂなどの抗体の抗原結合部分を含みうる。一実施形態では、第１の抗体ドメインは、例えばＣｌｕｓｔｅｒ Ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ ３（ＣＤ３）、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２／ｎｅｕまたは腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）に特異的な抗原結合断片または一本鎖抗体の配列を有する。第１のポリペプチド鎖は、第１の足場ドメインの他端にインフレームで融合される第２の抗体ドメインをさらに有しうる。」（【００４２】） （４）「本明細書で用いられる「免疫グロブリン」という用語は、実質的に免疫グロブリン遺伝子によってコードされた１つもしくは複数のポリペプチドよりなるタンパク質を示す。認識されたヒト免疫グロブリン遺伝子は、カッパー、ラムダ、アルファ（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、ガンマ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）、デルタ、イプシロン、およびミュー定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。完全長免疫グロブリン「軽鎖」（約２５ｋＤまたは２１４のアミノ酸）は、ＮＨ２末端（約１１０アミノ酸）での可変領域遺伝子およびＣＯＯＨ末端でのカッパーまたはラムダ定常領域遺伝子によってコードされる。完全長免疫グロブリン「重鎖」（約５０ｋＤまたは４４６のアミノ酸）は、可変領域遺伝子（約１１６のアミノ酸）および上記の他の定常領域遺伝子の１つ、例えば（約３３０アミノ酸をコードする）ガンマによって同様にコードされる。」（【００８０】 （５）「本発明の実施形態では、第１の足場ドメインの融合タンパク質は（ＧＰＰ）１０とＥＧＦＲに特異的な抗体との融合物である。本発明のさらなる実施形態では、コラーゲン足場ドメインの融合タンパク質は（ＧＰＰ）１０とＥＧＦＲに特異的な抗体の断片との融合物であり、この場合の断片はｓｃＦｖ、 ＶＬ、 ＶＨ、またはＦａｂ断片であってもよいがこれらに限定されない。 本発明の別の実施形態では、第１のコラーゲン足場ドメインの融合タンパク質は（ＧＰＰ）１０とＣＤ３に特異的な抗体との融合物である。本発明のさらなる実施形態では、コラーゲン足場ドメインの融合タンパク質は（ＧＰＰ）１０とＣＤ３に特異的な抗体の断片との融合物であり、この場合の断片はｓｃＦｖ、 ＶＬ、 ＶＨ、またはＦａｂ断片であってもよいがこれらに限定されない。」（【０１２３】～【０１２４】） ２．引用例１に記載された発明 上記記載事項（１）及び（２）より、引用例１には、次の発明（以下、「引用発明」という）が記載されているものと認められる。 「３つのポリペプチドを含む三量体可溶性抗体であって、各ポリペプチドがコラーゲン足場ドメインにインフレームで融合された抗体ドメインを含む、三量体可溶性抗体。」 第４　対比 本願発明１１と引用発明を対比すると、上記記載事項（３）より、引用発明の「抗体ドメイン」が抗体の断片、すなわちフラグメントをも意味することは明らかであるから、引用発明の「三量体可溶性抗体」は、本願発明１１の「多価抗体フラグメント」に相当する。 また、タンパク質がアミノ酸配列からなることも自明であるから、両者は 「インフレーム融合コラーゲン様ペプチドを含むアミノ酸配列を含む多価抗体フラグメント。」である点で一致し、以下の点で相違する。 相違点： 本願発明１１は、「（１）Ｆａｂフラグメントの重鎖部分およびインフレーム融合コラーゲン様ペプチドを含むアミノ酸配列と、（２）ヒトＩｇＧの軽鎖可変領域およびカッパ軽鎖定常ドメインを含むアミノ酸配列と、を含む」のに対して、引用発明は、コラーゲン足場ドメインにインフレームで融合された抗体ドメインを含む点。 第５　当審の判断 上記相違点について検討する。 上記記載事項（３），（５）にあるとおり、引用例１には、「抗体ドメイン」としてＦａｂを選択できることが明確に記載されており、Ｆａｂが抗体の軽鎖定常領域を含む部分であることは文献を挙げるまでもなく当業者に周知の事項であるから、引用例１において「抗体ドメイン」としてＦａｂを選択すれば、必然的に軽鎖定常領域は包含されるものと認められる。 また、上記記載事項（２）にもあるとおり、引用例１の三量体可溶性抗体がＩｇＧを意図していることは明白であり、上記記載事項（４）にもあるとおり、ヒト免疫グロブリン（抗体）の軽鎖定常領域にカッパ及びラムダの二種類が存在することも当業者に広く知られている。 以上を勘案すれば、引用発明において、「抗体ドメイン」としてヒトＩｇＧタイプのＦａｂを選択し、軽鎖定常領域をカッパタイプとすることで、「（１）Ｆａｂフラグメントの重鎖部分およびインフレーム融合コラーゲン様ペプチドを含むアミノ酸配列と、（２）ヒトＩｇＧの軽鎖可変領域およびカッパ軽鎖定常ドメインを含むアミノ酸配列と、を含む」抗体とすることは、当業者であれば容易に想到し得るものである。 そして、本願発明１１の効果についても、Ｆａｂフラグメントを用いることで引用例１の記載から格別顕著な効果を奏しているものとも認められない。 第６　審判請求人の主張 平成２８年５月１９日付け審判請求書において審判請求人は、主に以下の２点を主張している。 主張１： 多量体ｓｃＦｖ融合体の精製は、市販のアフィニティカラムが利用できない為、困難な作業となっていた。本願発明１は、特に軽鎖定常ドメインとしてヒトＩｇＧのカッパ軽鎖定常ドメインを含む多価抗体フラグメントを使用することにより、この課題を解決できた。この点は、本願明細書の実施例２～１７で、本願発明の多価抗体フラグメントが市販のアフィニティカラム（例えばＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ　ｃｏｌｕｍｎ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））により効率的に精製することができ、本願発明の多価抗体フラグメントが所望される優れた生物活性を有することからも明らか。 引用文献１は、生物学的機能を有するコラーゲン様ペプチド上に重鎖及び軽鎖の定常ドメイン（ヒトＩｇＧのカッパ軽鎖定常ドメインを含む）を含むＦａｂフラグメントを如何に構築するかを何ら教示していない。 主張２： プロコラーゲンとＩｇＧ分子のフォールディングと分泌に関与する多くの分子シャペロンが存在する為、Ｆａｂフラグメントの重鎖部分（ＶＨ－ＣＨ１）とコラーゲン様ペプチドが安定して多価抗体フラグメントを形成するかどうかは不明であり、たとえ首尾良く多価抗体フラグメントを形成しても、軽鎖部分が重鎖部分に首尾良く結合でき、細胞から分泌される事も明らかではない。 上記主張１，２について検討する。 主張１について： これは精製効率の向上についての主張であり、そもそも「多価抗体フラグメント」という物の発明である本願発明１１の進歩性を検討する上で何ら考慮することのできない主張である。 仮に精製効率について考慮したとしても、審判請求人の主張する市販のアフィニティカラム（ＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ）は、下記参考例１のカタログにも記載されているように、カッパフラグメントを精製するためのアフィニティークロマトグラフィー媒体として当業者に周知のものであり、市販のアフィニティカラムによる精製のためカッパ軽鎖定常ドメインを含ませることに格別の困難性はない。 参考例１：KappaSelect LamdaFabSelect, GE Healthcare Life Sciences, Mar.2012, Data file 28-9448-22 AB, p.1-4 「KappaSelect及びLamdaFabSelectは、カッパ及ラムダＦａｂフラグメントをそれぞれ精製するためのアフィニティークロマトグラフィー媒体である。」（１頁６～８行目） よって、上記主張１は採用できない。 主張２について： Ｆａｂフラグメントについては、上記記載事項（３），（５）に、引用例１における「抗体ドメイン」の選択肢として明確に記載されているのであるから、Ｆａｂフラグメントの重鎖部分（ＶＨ－ＣＨ１）とコラーゲン様ペプチドが安定して多価抗体フラグメントを形成するかどうかは不明であること、また、たとえ首尾良く多価抗体フラグメントを形成しても軽鎖部分が重鎖部分に首尾良く結合でき、細胞から分泌される事も明らかではないことが、Ｆａｂフラグメントを選択する動機付けの阻害要因となるとまではいえない。 よって、上記主張２も採用できない。 なお、審判請求人は、引用例１はＦａｂフラグメントを如何に構築するかを何ら教示していない旨主張しているものの、引用例１は、審判請求人本人による特許文献であり、Ｆａｂを含む抗体ドメインを含む三量体可溶性抗体の発明として既に特許が付与されているため、当該主張は、引用例１に係る特許（特許第５５４３０７０号）の有効性に影響する可能性がある点にも留意されたい。 したがって、本願発明１１は、引用例１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明し得たものである。 第７　結び 以上のとおりであるから、本願請求項１１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、他の請求項に係る発明について論及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。