2011-800018

上記当事者間の特許第３０６８８５８号「アレルギー性眼疾患を処置するためのドキセピン誘導体を含有する局所的眼科用処方物」の特許無効審判事件についてされた平成２５年１月２２日付け審決に対し、知的財産高等裁判所において請求項１、５に係る発明に対する部分の審決取消しの判決（平成２５年（行ケ）第１００５８号、平成２６年７月３０日）があったので、審決が取り消された部分の請求項に係る発明についてさらに審理のうえ、次のとおり審決する。

【結　論】 訂正を認める。 本件審判の請求は、成り立たない。 審判費用は、請求人の負担とする。

【理　由】 第１　手続の経緯 本件特許第３０６８８５８号の請求項１～１２に係る発明（以下、それぞれ、「本件特許発明１」～「本件特許発明１２」といい、これらをまとめて「本件特許発明」ともいう。）についての出願は、１９９６年５月３日（パリ条約による優先権主張　１９９５年６月６日、米国）を国際出願日として出願されたものであり、平成１２年５月１９日にその発明について特許の設定登録がされたものである。 これに対して、請求人 中野治子は、被請求人であるアルコン リサーチ，リミテッド及び協和醗酵キリン 株式会社に対して、平成２３年２月３日に本件特許発明１～１２に対して特許無効審判を請求し、その後の経緯の概略は、以下のとおりである。 ・平成２３年　５月２３日　訂正請求書・答弁書の提出 ・平成２３年１２月１６日 「訂正を認める。特許第３０６８８５８号の請求項１～１２に係る発明　　についての特許を無効とする。」との審決 ・平成２４年４月２４日　審決取消訴訟の提起 ・平成２４年６月２９日 本件特許に対する訂正審判請求（訂正２０１２－３９００８４） ・平成２４年７月１１日 審決取消決定（平成２３年法律第６３号改正前特許法第１８１条 第２項による） ・平成２４年　８月１０日　訂正請求書の提出 ・平成２４年　８月１３日　答弁書の提出 ・平成２４年１０月１５日　弁駁書及び手続補正書の提出 ・平成２４年１２月２０日 補正許否の決定（平成２４年１０月１５日に提出された弁駁書及び手続　　補正書に対し、「無効審判請求書の請求の理由に、上記手続補正書の別　　紙に記載された無効理由４～無効理由７を追加しようとする補正は、請　　求の理由の要旨を変更するものであるから、許可しない。」旨を決定す　　るものである） ・平成２５年１月２２日 「訂正を認める。本件審判の請求は、成り立たない。」との審決 ・平成２５年３月１日　　審決取消訴訟の提起 ・平成２６年７月３０日 審決取消しの判決（平成２５年（行ケ）第１００５８号） ・平成２８年１月１２日 審決取消しの判決（平成２５年（行ケ）第１００５８号）について、 被請求人からの上告受理の申立てに対し、「本件を上告審として受理し　　ない。」との決定（最高裁判所第三小法廷　平成２６年（行ヒ）第４９　　５号） ・平成２８年１月２２日　被請求人から上申書の提出 ・平成２８年２月１日　　訂正請求書の提出 ・平成２８年２月５日　　被請求人から上申書の提出 ・平成２８年３月８日　　被請求人から手続補正書の提出 （平成２８年２月１日に提出された訂正請求書の記載不備を補正 するものである） ・平成２８年５月１６日　弁駁書の提出 ・平成２８年５月９日　　被請求人から上申書の提出 ・平成２８年７月２８日　被請求人から上申書の提出 第２　平成２８年２月１日付けの訂正請求について １．訂正請求について 平成２８年２月１日付けの訂正請求（以下、「本件訂正請求」という。）は、特許権設定登録時の特許請求の範囲の請求項１及び５を、以下のとおりに訂正しようとするものである。ただし、下線は、被請求人が訂正箇所の明示のために付したものである。 なお、平成２４年８月１０日付けの訂正請求書により、特許権設定登録時の特許請求の範囲の請求項２～４及び６～１２は削除され、当該削除は確定済みである。 （１）訂正事項１ 特許権設定登録時の特許請求の範囲の請求項１の文頭に「ヒトにおける」を挿入する。 （２）訂正事項２ 特許権設定登録時の特許請求の範囲の請求項１の「局所投与可能な」の後に、「、点眼剤として調製された」を挿入する。 （３）訂正事項３ 特許権設定登録時の特許請求の範囲の請求項１の「組成物」を「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」に訂正する。なお、特許請求の範囲の請求項１において「組成物」は、２か所ある。 （４）訂正事項４ 特許権設定登録時の特許請求の範囲の請求項５の末尾の「請求項１に記載の組成物」を「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」に訂正し、また、同請求項の文頭に「ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な、点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤であって、治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、」を挿入する。 （５）訂正事項５ 特許権設定登録時の特許請求の範囲の請求項５の「実質的に含まない、」の後に、「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する、」を挿入する。 上記訂正事項１～５により、特許権設定登録時の請求項１ 「【請求項１】アレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な眼科用組成物であって、治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。」 及び特許権設定登録時の請求項５ 「【請求項５】前記１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸が、（Ｚ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸であり、（Ｅ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。」 を、それぞれ、 「【請求項１】ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な、点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤であって、治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、ヒト結膜肥満細胞安定化剤。」 及び 「【請求項５】ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な、点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤であって、治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、前記１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸が、（Ｚ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸であり、（Ｅ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸を実質的に含まない、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する、ヒト結膜肥満細胞安定化剤。」 のように訂正する。 ２．訂正の可否に対する判断 （１）当審の判断 ア．訂正の目的、及び、特許請求の範囲の拡張又は変更について 特許権設定登録時の請求項１に対する訂正事項１は、処置対象の「アレルギー性眼疾患」を「ヒトにおける」ものに限定するものである。また、訂正事項２及び３により、請求項１の「眼科用組成物」が「点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」になっているが、 「点眼剤」には有効成分以外にも少なくとも溶媒等の成分が含まれることが技術常識であるから、「点眼剤」は「組成物」の一種ということができるので、「組成物」を「点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」とすることは、「組成物」を限定するものである。 特許権設定登録時の請求項５に対する訂正事項４及び５は、請求項５を請求項１の従属項から独立項へと形式を変更し、処置対象の「アレルギー性眼疾患」を「ヒトにおける」ものに限定し、「眼科用組成物」を「点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」に限定し、さらに「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」を「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する、ヒト結膜肥満細胞安定化剤」に限定するものである。上記訂正事項１～５は、いずれも特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、また、実質上特許請求の範囲を拡張し又は変更するものではない。 したがって、訂正事項１～５はいずれも平成２３年法律第６３号改正前特許法（以下、単に「特許法」という。）第１３４条の２第１項ただし書の規定、及び、同条第５項で準用する同法第１２６条第４項の規定に適合する。 イ．新規事項の追加について （ア）願書に添付した明細書に記載した事項 願書に添付した明細書（以下、「本件特許明細書」という。図面の添付はない。）には、以下の事項が記載されている。なお、摘記箇所を示す「（　）」に記載の頁、欄、行は、いずれも本件特許第３０６８８５８号の特許公報のものである。 ａ．（第２頁第４欄第２８～３２行） 「異なる肥満細胞は薬理学的薬剤に異なる応答を示すため、抗アレルギー剤（「肥満細胞安定剤」）として請求される化合物が、特定の肥満細胞集団における臨床上の有用性を有するかどうかは明らかでない。」 ｂ．（第３頁第５欄第４１～４４行） 「必要とされるものは、アレルギー性眼疾患を処置するための標的細胞であるヒト結膜から得られる肥満細胞に対して安定化活性を示す、局所的に投与可能な薬物化合物である。」 ｃ．（第３頁第５欄第４７行～同頁右欄第２５行） 「本発明は、局所的眼科用処方物を眼に投与する工程により特徴づけられる、アレルギー性眼疾患を処置する方法を提供する。ここでこの局所的眼科用処方物は、治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸（以下、化合物Ａという）、またはその薬学的に受容可能な塩を合有する。……。 化合物Ａは、ヒト結膜肥満細胞安定化活性を有し、いくつかの場合において、１日１回または２回の数少ない頻度で適用され得る。化合物Ａはまた、その肥満細胞安定化活性の他に、顕著なヒスタミン活性を有する。従って、予防効果の他に、化合物Ａはまた治療効果も有する。」 ｄ．（第３頁第６欄第４１～４５行） 「ヒト結膜から得られた肥満細胞（アレルギー性結膜炎の処置に有用であると請求されている局所的眼科用薬物調製物に対する標的細胞）における、報告されている抗アレルギー性の肥満細胞安定剤の阻害効果を、以下の実験方法に従って試験した。」 ｅ．（第４頁第８欄第２４～２８行） 「表１が明らかに示すように、抗アレルギー薬であるクロモグリク酸二ナトリウムおよびネドクロミルは、ヒト結膜肥満細胞脱顆粒を有意に阻害することができなかった。対照的に、化合物Ａ（シス異性体）は、肥満細胞脱顆粒の濃度依存的な阻害を引き起こした。」 ｆ．（第５頁の表１） 下記表１には、抗ヒトＩｇＥによる刺激の１５分前に、化合物Ａを肥満細胞培養物に１０００μＭの用量、２０００μＭの用量でそれぞれ与えた場合、ヒスタミン放出阻害率がそれぞれ６６．７％、９２．６％であったという実験結果が記載されている。 「 」 ｇ．（第６頁第１１欄第４行～同頁第１２欄第５行） 「抗ヒトＩｇＥチャレンジによる、ヒト結膜組織肥満細胞からのヒスタミン放出における化合物Ａのシス異性体およびトランス異性体の効果を、表２で比較する。表２において、表１で用いた方法と同じ実験方法を用いた。表２の結果は、示された用量レベルでは、２つの異性体の結膜肥満細胞活性の間に統計学的に有意な差がないことを示す。」 ｈ．（第７頁第１３欄第２７～３３行） 「化合物Ａは、溶液、懸濁液またはゲルなどの従来の局所的眼科用処方物によって眼に投与され得る。化合物Ａの局所的な眼科用投与のための好ましい処方物は、溶液である。溶液は点眼剤として投与される。……。本発明の点眼剤を調製する一般的な方法を、以下に記載する。」 （イ）訂正事項１～５が、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてしたものであるか否かの判断 以下では、上記摘記ｃにあるように本件特許明細書の記載にならい、本件特許発明の有効成分である「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」を、単に「化合物Ａ」ともいう。 本件特許明細書には、摘記ａにあるように、ヒトにおける使用を意図することが明らかな「臨床上」なる語を用いて、肥満細胞安定剤として従来知られている化合物が、特定の肥満細胞集団における有用性を有するかどうか明らかでないという問題点を指摘し、また、その問題点を受けて、摘記ｂにおいて「必要とされるもの」が記載されることから、本件特許発明が解決すべき課題は、アレルギー性眼疾患を処置するための標的細胞であるヒト結膜から得られる肥満細胞に対して安定化活性を示す、局所的に投与可能な薬物化合物を提供することであると理解できる。 そして、当該課題を踏まえると、摘記ｃに記載された化合物Ａを含有する局所的眼科用処方物により処置するアレルギー性眼疾患は、ヒト結膜肥満細胞が標的細胞であるアレルギー性眼疾患、すなわち、「ヒトにおける」アレルギー性眼疾患であることが明らかである。 このように、本件特許発明の眼科用組成物により処置するアレルギー性眼疾患が「ヒトにおける」ものであることは、当業者にとって、本件特許明細書の記載から明らかであるといえるのであるから、訂正事項１は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてしたものである。 本件特許明細書には、化合物Ａがヒト結膜肥満細胞安定化活性を有すること（摘記ｃ）、ヒト結膜肥満細胞における種々の抗アレルギー性肥満細胞安定化剤の阻害効果の試験方法及び結果が、実施例として具体的に記載されている（摘記ｄ～ｇ）。 そして、実施例には、化合物Ａのシス異性体がヒト結膜肥満細胞脱顆粒の濃度依存的な阻害を引き起こしたこと（摘記ｅ）、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出における化合物Ａのシス異性体およびトランス異性体の効果を比較したところ、２つの異性体の結膜肥満細胞活性の間に統計学的に有意な差がなかったこと（摘記ｇ）が、記載されている。 さらに、実施例には、化合物Ａの用量が１０００μＭの時、ヒスタミン放出阻害率が６６．７％、同用量が２０００μＭの時、同阻害率が９２．６％であることが記載されており（摘記ｆ）、この記載は、化合物Ａが、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害したことを示すものである。 このように、本件特許明細書には、化合物Ａが「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」として作用すること、及び化合物Ａが「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害するという、ヒト結膜肥満細胞安定化効果を奏する」ものであることが記載されているのであるから、訂正事項３～５で「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」又は「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」にする訂正は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてしたものである。 本件特許明細書には、化合物Ａが「点眼剤」として投与されるものであることが、点眼剤の調製する一般的な方法とともに記載されている（摘記ｈ）のであるから、訂正事項２及び４で「点眼剤として調製された」ことを挿入する訂正は、本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてしたものである。 以上のとおり、訂正事項１～５はいずれも本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてしたものであるから、特許法第１３４条の２第５項で準用する同法第１２６条第３項の規定に適合する。 （２）請求人の主張について 請求人は、平成２８年５月１６日提出の弁駁書で、請求項５に「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」という発明の構成を付加する訂正（上記訂正事項５）について、本件特許明細書には、表１とは異なる実験条件で得られたヒスタミン放出阻害率の値、「６６．７％」と「９２．６％」との間にある同阻害率、及び「９２．６％」よりも高い同阻害率が、いずれも記載されていないのであるから、上記訂正事項５は、本件特許明細書に記載されていない発明の構成並びに技術的思想を付加するものであり、新規事項追加禁止要件（特許法第１３４条の２第５項で準用する１２６条３項）を満たさないものであり、不適法なものである旨を主張する。 ここで、訂正事項が本件特許明細書に記載した事項の範囲内においてしたものか否かは、本件特許明細書のすべての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するか否かで判断すべきものであるから、本件特許明細書に、化合物Ａが「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」という技術的事項が記載されているか否かが新規事項追加禁止要件を判断する基準である。 本件特許明細書では、化合物Ａが有する「ヒト結膜肥満細胞安定化活性」の程度を具体的に数値化して示す指標として、ヒト結膜肥満細胞に対する「ヒスタミン放出阻害率」が用いられており（摘記ｄ～ｇ）、表１には、抗ヒトＩｇＥによる刺激の１５分前に、肥満細胞培養物に化合物Ａを３０μＭ、１００μＭ、３００μＭ、６００μＭ、１０００μＭ、２０００μＭの用量（濃度）で与えたところ、ヒスタミン放出阻害率は－３．９％、１３．０％、２９．６％、４７．５％、６６．７％、９２．６％まで用量（濃度）依存的に一貫して上昇したことが記載されている（摘記ｆ）。 そうすると、「６６．７％」及び「９２．６％」という同阻害率は、用量（濃度）依存的に連続して上昇する値のうちの一部であると解すべきであり、同阻害率が２０００μＭの用量（濃度）で１００％近い９２．６％まで上昇しているのであるから、用量（濃度）が２０００μＭよりもさらに増加すれば１００％の同阻害率を達成できることは自明であるので、本件特許明細書には、化合物Ａが、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％～１００％の連続した範囲で阻害するという技術的事項が記載されている。 また、本件特許明細書には、化合物Ａについて、表１の「抗ヒトＩｇＥによる刺激の１５分前に化合物Ａを肥満細胞培養物に与えた」という実験条件での結果は記載されているが、それ以外の実験条件での結果は記載されていない。しかし、当業者であれば、表１とは異なる実験条件であっても、表１で得られた結果を参酌して実験条件を適宜調整すれば、ヒト結膜肥満細胞に対する化合物Ａによるヒスタミン放出阻害率が６６．７％以上となることを理解できると解すべきである。 以上のように、「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」という発明の構成を付加する上記訂正事項５は、本件特許明細書のすべての記載を総合することにより導かれる技術的事項の範囲内においてしたものであり、新たな技術的事項を導入するものではない。 よって、請求人の上記主張は採用できない。 以上のとおり、本件訂正請求は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き、並びに、同条第５項で準用する同法第１２６条第３項及び第４項の規定に適合するから、当該訂正を認める。 第３　本件訂正発明 上記訂正の結果、本件特許の特許請求の範囲の請求項１及び５に係る発明は、本件訂正明細書（平成２８年３月８日に提出された手続補正書により補正された訂正請求書に添付された訂正明細書）の特許請求の範囲の請求項１及び５に記載された事項により特定される、次のとおりのものである（以下、それぞれ、「本件訂正発明１」及び「本件訂正発明２」といい、これらをまとめて「本件訂正発明」という。）。 「【請求項１】ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な、点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤であって、治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、ヒト結膜肥満細胞安定化剤。」 「【請求項５】ヒトにおけるアレルギー性眼疾患を処置するための局所投与可能な、点眼剤として調製された眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤であって、治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、前記１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸が、（Ｚ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸であり、（Ｅ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸を実質的に含まない、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する、ヒト結膜肥満細胞安定化剤。」 第４　当事者の主張の概要、及び、証拠方法 １．請求人の主張及び証拠方法 （１）請求人は、「特許第３０６８８５８号の請求項１乃至１２に係る発明の特許を無効とする、審判費用は被請求人の負担とする」との審決を求め、その理由として、審判請求書においては以下のとおりに無効理由１～３を主張している。 なお、上記「第２」及び「第３」のように本件訂正請求が認められたため、以下では、審判請求書等における、訂正前の「請求項１に係る発明」及び「請求項５に係る発明」を指していう箇所は、それぞれ、「本件訂正発明１」及び「本件訂正発明２」と読み替える。 ア．無効理由１ 本件訂正発明１及び２は、本件特許の優先日前に頒布された刊行物である甲第１号証に記載された発明であり、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであるから、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とされるべきものである。 イ．無効理由２ 本件訂正発明１及び２は、いずれも本件特許の優先日前に頒布された刊行物である甲第１号証（主引例、甲２の１及び甲２の２を参酌）、及び甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とされるべきものである。 ウ．無効理由３ 本件訂正発明１及び２は、いずれも本件特許の優先日前に頒布された刊行物である、甲第３号証（主引例）並びに甲第１号証（甲２の１及び甲２の２を参酌）、及び甲第４号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、特許法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とされるべきものである。 （２）請求人は、証拠方法として、以下の甲第１～３９号証及び参考資料１～５を提出している。なお、以下では、各甲号証を指して、それぞれ単に「甲１」～「甲３９」（甲第２号証の１及び甲第２号証の２については、「甲２の１」及び「甲２の２」）ともいう。 ・甲第１号証 「モルモットの実験的アレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー薬の 影響」：あたらしい眼科 Vol. 11、No. 4、603-605頁(1994) ・甲第２号証の１ Clinical and Experimental Allergy、Vol. 24、955-959頁(1994) （抄訳添付） ・甲第２号証の２ Chem. Pharm. Bull. 40(9) 2552-2554 (1992)（抄訳添付） ・甲第３号証　特開昭６２－４５５５７号公報 ・甲第４号証　特開昭６３－１０７８４号公報 ・甲第５号証　アレルギーの臨床４（２）、149-151頁 (1984) ・甲第６号証　アレルギーの臨床５（５）、401-404頁 (1985) ・甲第７号証　「ザジテン点眼液(R)０．０５％」添付文書 （当審注：「(R)」はRの丸囲み文字を表す。以下同様。） ・甲第８号証　アレルギー３７（７）、438-447頁 (1988) ・甲第９号証　日本眼科紀要第４１巻第５号、867-870頁(1990) ・甲第１０号証　「アレギサール(R)点眼液０．１％」添付文書 ・甲第１１号証　「臨床薬物治療学大系２薬理学・非臨床薬効評価」 第２３５～２５５頁 ・甲第１２号証　あたらしい眼科１０、３７～４１頁（１９９３） ・甲第１３号証　医薬品研究　２０、４８～５６頁（１９８９） ・甲第１４号証　アレルギー　３４、１０２１～１０２７頁（１９８５） ・甲第１５号証　アレルギー　３５、１１４９～１１５７頁（１９８６） ・甲第１６号証　J. Pharmacobio-Dyn.、14、467-473 (1991)（抄訳添付） ・甲第１７号証　Arch Ophthalmol 107、433-438 (1989)（抄訳添付） ・甲第１８号証　Acta Ophthalmologica 68、470-476 (1990)（抄訳添付） ・甲第１９号証　医薬品インタビューフォーム 「パタノール(R)点眼液 ０．１％」 ・甲第２０号証　臨眼４６、１５１７～１５２０頁（１９９２） ・甲第２１号証　医薬品インタビューフォーム 「リボスチン(R)点眼液 ０．０２５％」 ・甲第２２号証　医薬品インタビューフォーム 「リザベン(R)点眼液 ０．５％」 ・甲第２３号証　「エリックス(R)点眼液０．２５％」添付文書 ・甲第２４号証　特公平５－８６９２５号公報 ・甲第２５号証　「リボスチン(R)点眼液０．０２５％」の添付文書 ・甲第２６号証　販売名「パタノール(R)点眼液０．１％」の審査報告書 ・甲第２７号証　販売名「パタノール(R)ＥＸ点眼液０．２％」 の審査報告書 ・甲第２８号証　日本薬局方第１５改正　第１０３８～１０３９頁 ・甲第２９号証　本瀬賢治　著「点眼剤」第５１頁（１９８４年） ・甲第３０号証　アレルギーの臨床１４巻１０号、１９９４年、 ７５１～７５４頁 ・甲第３１号証　日本臨牀４９巻、１９９１年、７０５～７０８頁 ・甲第３２号証　臨床眼科４３巻８号、１９８９年８月、 １２５１～１２５４頁 ・甲第３３号証　臨床眼科３４巻１１号、１９８０年、 １５５１～１５５７頁 ・甲第３４号証　アレルギー３７巻１２号、１９８８年、 第１１７８～１１８２頁 ・甲第３５号証　ANNALS OF ALLERGY,ASTHME, IMMUNOLOGY 、 79巻、541-545頁(1997) ・甲第３６号証　Ocular Immunology and Inflammation 、４巻、 ３９～４９頁、（1996年） ・甲第３７号証　臨床眼科４４巻９号、１４３７～１４４０頁 （１９９０年） ・甲第３８号証　あたらしい眼科１２巻１２号、１９１５～１９１７頁 （１９９５年） ・甲第３９号証 JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS、12巻4号、389-400頁（1996年）（抄訳添付） ・参考資料１　J. Pharmacobio-Dyn.、14、467-473 (1991) ・参考資料２　基礎と臨床Ｖｏｌ．２７、１９１～１９４頁（１９９３） ・参考資料３　日薬理誌１０１、２７～３２頁（１９９３） ・参考資料４　第１回口頭審理期日に配布した説明メモ ・参考資料５　乙第１１－２号証に囲みを付したもの ２．被請求人の主張及び証拠方法 （１）被請求人は、「本件無効審判の請求は成り立たない、審判費用は請求人の負担とする」との審決を求め、「本件訂正後の特許請求の範囲の各請求項に記載されている事項により特定される各発明が、本件無効審判請求人が主張する、無効理由１～３を有するものではない」ことを主張し、証拠方法として、以下の乙第１～３２号証を提出している。なお、以下では、各乙号証を指して単に「乙１」～「乙３２」ともいう。 ・乙第１号証 Schwartz, L. B. et al.、THE LUNG: Scientific Foundations、Raven Press, Ltd.、New York、Chapter3.4.11、p.601-616 (1991)（抄訳添付） ・乙第２号証 Irani,A. M. A. et al.、Clinical and Experimental Allergy、Vol.19、p.143-155 (1989)（抄訳添付） ・乙第３号証 Church, M. K.、Agents and Actions、Vol.18,3/4、p.288-293 (1986)（抄訳添付） ・乙第４号証 Lau, H. Y. A. et al.、Agents and Actions、Vol.27、p.83-85 (1989)（抄訳添付） ・乙第５号証 Leonardi A. et al.、Clinical Therapeutics、Vol.25、p.2539-2552、(2003)（抄訳添付） ・乙第６号証　Yanni、J. M.博士のデクラレーション（抄訳添付） ・乙第７号証　IMS Health REPORT（抄訳添付） ・乙第８号証　パタノールの処方患者数シェア推移 ・乙第９－１号証 Immunopharmacology of the Respiratory System、edited by Holgate S. T、Academic Press、pages54-84、1995（抄訳添付） ・乙第９－２号証 Bonini, S. et al.、Annals of Allergy、vol.71、pages 296-299、1993（抄訳添付） ・乙第９－３号証 Basic Clinical Immunology、5th edition、edited by Stites、D. P. et al.、Lange Medical Publications、page 252、1984（抄訳添付） ・乙第１０－１号証 Mota, L. et al. 、Brit. J. Pharmacology、vol.15、pages 396-404、1960（抄訳添付） ・乙第１０－２号証 Arunlakshana, O.、Society、vol.12-13、pages 47-48、1952（抄訳添付） ・乙第１０－３号証 Lau H. Y. A. et al.、Agents and Actions、vol.29 3/4、pages 151-161、1990（抄訳添付） ・乙第１１－１号証 医薬品添付文書「Patanol(R)」（抄訳添付） ・乙第１１－２号証 医薬品添付文書「Pataday(R)」（抄訳添付） ・乙第１２号証 Emadine(R)の医薬添付文書（抄訳添付） ・乙第１３号証　平成２０年（行ケ）第１００９６号 知財高裁平成２１年１月２８日判決 ・乙第１４号証　乙第４号証のTable 1の換算表（抄訳添付） ・乙第１５－１号証　医薬品添付文書「ZADITORTM」（抄訳添付） ・乙第１５－２号証 米国食品医薬品局　インターネットホームページ 「http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm」、Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations（抄訳添付） ・乙第１５－３号証　医薬品添付文書 「ザジテン(R)点眼液ＵＤ０．０５％」 ・乙第１６号証 Yanni、J. M.博士のデクラレーション（抄訳添付） ・乙第１７号証 Berdy、G. J. et al.、Journal of Ocular Pharmacology、vol.7、no.4、pages 313-324、1991（抄訳添付） ・乙第１８号証　 肥満細胞における二相性効果の複式図（抄訳添付） ・乙第１９号証　 特表２００４－５３６０９６号公報 ・乙第２０号証　 Patric M. Ryan氏の宣誓書（抄訳添付） ・乙第２１号証 出版社ELSEVIERのウェブサイトの該当ページ (http://www/elsevier.com/wps/find/bookdescription.cws_home/700066/description)の写し（抄訳添付） ・乙第２２号証　 Sean Nicholson博士の宣誓書（抄訳添付） ・乙第２３号証　 川上高司氏の宣誓供述書 ・乙第２４号証　 Steven T. Miller氏の宣誓書（抄訳添付） ・乙第２５号証　 John M. Yanni博士の宣誓書（抄訳添付） ・乙第２６号証 Mark B. Abelson et a1.、OTC or Rx Allergy Drops?、Ophthalmology Management、Issue: March 2009 (2009)（抄訳添付） ・乙第２７号証 Y. Okayama et a1.、Inhibition profiles of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on mediator release from mast cells of human skin、lung、tonsil、adenoid and intestine、Clinical and Experimental Allergy、Volume 22、pp. 401 -409(1992)（抄訳添付） ・乙第２８号証 Okayama Y et a1.、In vitro effects of H1-antihistamines on histamine and PGD2 release from mast cells of human lung、tonsil、and skin、Allergy、Volume 49、pp. 246-253 (1994)（抄訳添付） ・乙第２９号証 F. L. Pearce et al.、Effects of Sodium Cromoglycate and Nedocromil Sodium on Histamine Secretion from Mast Cells from Various Locations、Drugs 37 (Suppl.1)、pp.37-43 (1989)（抄訳添付） ・乙第３０号証　 知財高裁平成２３年１１月３０日判決 （平成２３（行ケ）１００１８号） ・乙第３１号証　 飯村敏明前知財高裁所長作成の意見書 ・乙第３２号証　 知財高裁平成２５年７月２４日判決 （平成２４（行ケ）１０２０６号） 第５　証拠の記載 １．各甲号証の記載 審判請求書及び平成２４年１０月１５日提出の弁駁書によれば、請求人が、無効理由１の根拠としている証拠は、甲１、甲２の１及び甲２の２であり、無効理由２の根拠としている主たる証拠は、甲１、甲２の１、甲２の２、甲４、甲２６、甲３０及び甲３１であり、無効理由３の根拠としている主たる証拠は、甲１、甲２の１、甲２の２、甲３、甲４及び甲２６であるところ、これら各甲号証、さらに本件訂正発明による効果に関する甲７、甲３２及び甲３９に記載される事項は以下のとおりである。 （１）甲第１号証 甲１には、以下の事項が記載されている。 ア．（標題） 「モルモットの実験的アレルギー性結膜炎に対する抗アレルギー薬の影響」 イ．（第６０３頁中段の要約） 「抗原誘発およびヒスタミン誘発結膜炎に対する各種抗アレルギー薬の影響を，モルモットを用いて検討した．その結果，chlorpheniramine，ketotifenおよびKW-4679の点眼は，抗原誘発結膜炎よりもヒスタミン誘発結膜炎に対してより強力な抑制効果を示した．」 ウ．（第６０３頁左欄第１～４行） 「はじめに アレルギー性結膜炎の治療には，chlorpheniramineやketotifenなどの抗ヒスタミン作用を有する薬物が広く用いられている．」 エ．（第６０４頁左欄第１行～第６０４頁右欄第２行） 「２．結膜炎症状の定量化 結膜炎の程度は，つぎのように定めた． Score 1：軽度の充血を示すもの． Score 2：強度の充血を示すもの． Score 3：充血に軽度～中等度の浮腫が加わったもの． Score 4：著明な浮腫が生じたもの． ３．結膜からのヒスタミン遊離 抗原点眼１５分後に結膜を切除し，重量を測定した後，生理食塩液で洗浄した．その後，……ホモジナイズし，……遠心し，その上清を凍結保存した．その後，……解凍遠心分離し，上清のヒスタミン含量をHPLC（高速液体クロマトグラフィー）で定量した． ４．涙液中ヒスタミン含量の測定 抗原点眼１５分後に，生理食塩液を点眼した後回収し，……遠心分離し，上清のヒスタミン含量をHPLCで測定した．」 オ．（第６０４頁右欄第３行～第６０５頁左欄第１９行） 「　　　　　　　　　ＩＩ　実験成績 １．抗原誘発結膜炎に対する効果 感作モルモットの結膜に抗原液（20 mg/ml）を点眼して誘発したアレルギー性結膜炎に対する各種抗アレルギー薬の影響を図１に示した．……KW-4679は10および100ng/μlの濃度で有意な抑制作用を示した．…… ２．抗原誘発およびヒスタミン誘発結膜炎に対する効果 表１に抗原およびヒスタミン誘発結膜炎に対する各種抗アレルギー薬の効果を，ＩＣ５０値で示した．Chlorpheniramine，ketotifenおよびKW-4679は，ヒスタミン誘発結膜炎を抗原誘発結膜炎よりもより強く抑制した．…… ３．結膜からのヒスタミン遊離に対する作用 結果は，図２に示したごとく，……．Chlorpheniramine，ketotifenおよびKW-4679の効果は有意ではなかった． ４．涙液中のヒスタミン含量に対する効果 抗原点眼前のモルモット涙液中のヒスタミン含量は1.7±0.4ng/mlであったが，抗原点眼後，ヒスタミン含量は約５倍に増加した（8.6±0.8ng/ml）．……．Chlorpheniramine，ketotifenおよびKW-4679は，有意な効果を示さなかった．」 カ．（図１） 「図１　抗原抗体反応による結膜炎に対する抗アレルギー薬の効果 」 キ．（表１） 「表１　抗原誘発およびヒスタミン誘発結膜炎に対する抗アレルギー薬の効果（ＩＣ５０） 」 ク．（図２） 「図２　抗原抗体反応により生ずる涙液中のヒスタミン含量の増加に対する抗アレルギー薬の効果 」 ケ．（第６０５頁左欄第２６～２９行） 「以上の知見により，Chlorpheniramine，ketotifenおよびKW-4679は主としてこれらの薬物が有する抗ヒスタミン作用により抗原抗体反応による結膜炎を抑制したのではないかと考えられる．」 コ．（第６０５頁左欄第２９～３４行） 「一方，levocabastineおよびamlexanoxは抗原抗体反応による結膜からのヒスタミン遊離を抑制するのではないかと考えられる．そこで，抗原抗体反応による結膜からのヒスタミン遊離に対する各薬物の効果を検討したところ，両薬物は有意な抑制効果を示した．Chlorpheniramine，ketotifenおよびKW-4679は無効であった．」 （２）甲第２号証の１ 甲２の１には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、日本語訳で記す。 ア．（第９５５頁左欄第２～５行） 「ＫＷ　４６７９（Ｚ－１１－（ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズオキセピン－２－酢酸　塩酸塩）は、アレルギー性疾患の治療のために開発された新しい化合物である。」 （３）甲第２号証の２ 甲２の２には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、日本語訳で記す。 ア．（標題） 「ＫＷ－４６７９（（Ｚ）－１１－［３－（ジメチルアミノ）プロピリデン］－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸　塩酸塩）の標識免疫検定法のためのジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン―ウシ血清アルブミン共役系の合成」 イ．（第２５５２頁左欄第１～５行参照） 「我々は、最近、効果的で、経口で有効な抗アレルギー性剤で現在臨床試験中の（Ｚ）－１１－［３－（ジメチルアミノ）プロピリデン］－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸　塩酸塩（１，ＫＷ－４６７９）を報告した（図１）。」 （４）甲第３号証 甲３には、以下の事項が記載されている。 ア．（第１頁請求項１） 「（１）式（Ｉ） 」 イ．（第６頁左上欄下から３行目～同頁右上欄第１９行） 「抗アレルギー活性を有する本発明の化合物は、……。本化合物は、マスト細胞からのオータコイド（即ち、ヒスタミン、セロトニン等）の放出を阻害し、そしてヒスタミンの抗原－誘導産生を直接阻害するものと信じられる。従って、それらは、抗ヒスタミン作用を有するマスト細胞安定剤として分類される。 本ヒスタミン活性を有する本発明の化合物は、臨床的に使用される抗ヒスタミン剤と同じ適用のために、即ち風邪および血管運動性鼻炎に基く鼻づまりの不利益な症状（ヒスタミン放出に起因する）を軽減するために、そして鼻アレルギー、多年性鼻炎、じんま疹、血管神経性浮腫、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、医薬および血清反応、虫咬まれおよび刺され、および脱感作反応を包含するアレルギー状態の症状制御のために使用しうる。」 ウ．（第７頁左上欄第７～９行） 「製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内または非経口（皮下、筋肉内および静脉内）投与に適当なものを包含する。」 エ．（第７頁右下欄第１３行～第８頁右下欄下から４行目） 「例１ （Ｅ）／（Ｚ）１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸 ａ）…… ｂ）…… ｃ）（Ｚ）－１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸（化合物１） ……」 オ．（第１５頁左下欄第２行～第１６頁右下欄第７行） 「例７ 抗ヒスタミン活性 Ａ．…… Ｂ．インビボ抗ヒスタミン活性：モルモツト（ハートレイ雄３００～３５０ｇ）を２０時間絶食させ、ついで試験化合物を経口または静脉内に投薬した。投薬の１時間後に、個体基準で、モルモツトを透明なプラスチツクの部屋に入れ、それをエアロゾルネブライザーからの０．２５％ヒスタミンで飽和しそして継続的に通気した。モルモツトのヒスタミンアナフイラキシーの徴候（たとえば、咳、くしやみ、強い腹部運動、チアノーゼあるいは直立の喪失）を監視した。…… 例Ｇ アナフイラキシ－様活性 絶食させなかったラツト（１８０～３００ｇ）に、化合物４８／８０攻撃の２時間前に、試験化合物を投薬（腹腔内または経口）した。攻撃の１時間前に、プロプラノロール５ｍｇ／ｋｇ腹腔内を投与した。薬理学の技術分野においてよく知られているアナフイラキシー様作用誘導剤、化合物４８／８０を２ｍｇ／ｋｇにおいて静脉内投与し、そして動物は呼吸困難の徴候を監視した。データーをプロビツト決定により解析した。応答は、所定の時点において動物の５０％を死から保護する試験化合物の用量を決定することにより定量化した。 上記実験設計は、選択的抗ヒスタミン剤について陽性の結果を与えない。また、ラツトはアナフイラキシーの徴候で、ヒスタミン（静脉内）に応答しない。化合物４８／８０の効果を遮断する薬剤は、通常アナフイラキシーメデイエイタの阻害剤またはアナフイラキシーメデイエイタの放出の阻害剤とし分類される。 …… 化合物１（例１）は、ラツトにおいて２１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）および５００ｍｇ／ｋｇ以上（経口）の大略ＬＤ５０を有した。」 カ．（第１６頁右下欄第８行～第１８頁左上欄第１３行） 「例８ 製剤 活性化合物は、（Ｚ）－１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸、即ち化合物１である。 …… （Ｉ）－眼科用液剤 成　分　　　　　　　　　　　　１００．０ｍｌ当りの量 活性化合物　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　０．８ｇ 防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ 注射用水　　　　　　　適量　全量１００．０ｍｌ この製剤は、鼻噴霧剤と同様な方法で製造する。」 （５）甲第４号証 甲４には、以下の事項が記載されている。 ア．（第１～２頁請求項２） 「（２）式 」 イ．（第２頁左下欄第３～５行） 「本発明は新規ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体及びそれを有効成分として含有する抗アレルギー剤及び又は抗炎症剤に関する。」 ウ．（第３頁右上欄第２行～同頁左下欄第９行） 「 」 エ．（第８頁右上欄第７～９行） 「各製造法によって得られる化合物（Ｉ）もしくはその薬理上許容される塩の具体例を第１表に、それらの構造を第２表に示す。」 オ．（第８頁左下欄　第１表の化合物番号３） 「シス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸 トランス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸」 カ．（第９頁右上欄　第１表の化合物番号２０） 「シス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－酢酸 トランス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－酢酸」 キ．（第１１頁右上欄第１～１２行） 「化合物番号 ３′　化合物３の１／２フマル酸塩１／５水和物（トランス体　９９％） …… ２０′化合物２０のフマル酸塩３／２水和物（トランス体　９５％）」 ク．（第１３頁左下欄下から３行目～第１４頁左上欄下から７行目） 「抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラット４８時間homologous PCA（passive cutaneous anaphlaxis）試験に従って検討した。なお、実験動物として、抗血清の採取には体重１８０～２２０ｇのWistar系雄性ラットを、ＰＣＡ試験には体重１２０～１４０ｇのWistar系雄性ラットを用いた。 Ａ）抗ＥＷＡラット血清の調製 …… Ｂ）ラットの４８時間homologous PCA試験 １群３匹のラットを用い、除毛した背部皮肉２ヵ所に生理食塩液で８倍に希釈した抗ＥＷＡラット血清０．０５ｍ１ずつを注射して受動的に感作した。４７時間後に本発明化合物又はその溶液（生理食塩液又はＣＭＣ溶液）を経口投与し、その１時間後、抗原ＥＷＡ２ｍｇを含む１％エバンスブルー生理食塩液０．５ｍｌ／１００ｇを尾静脈内投与した。３０分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離して青染部の漏出色素量をKatayamaらの方法〔Microbiol. Immunol.22. 89(1978)〕に従い測定した。すなわち、青染部をハサミで切り取り、１Ｎ　ＫＯＨ　１ｍｌを入れた試験管に入れ、２４時間、３７℃でインキュベートした。０．６Ｎリン酸・アセトン（５：１３）混液９ｍｌを加え、振とう後、２５００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清の６２０μｍにおける吸光度を測定し、予め作成した検量線より漏出色素量を定量した。２カ所の平均値をもって１個体の値とし、次式より各個体別の抑制率を算出した。 抑制率（％）＝ なお、抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ抑制作用陽性とし、３個体中少なくとも１個体に陽性例が認められる最小投与量をもって最小有効量（ＭＥＤ）とした。その結果を第５表に示す。」 ケ．（第１４頁左下欄～右下欄　第５表） 「 （中略） 」 コ．（第１５頁右上欄表下第１～１０行） 「（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はＰＣＡ抑制作用又は／及びカラゲニン足浮腫抑制作用を有する。ＰＣＡ抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考えられ、従って化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はヒスタミンなどのケミカルメディエーターによる気管収縮作用によって生ずる気管支喘息のようなアレルギー性疾患の治療に有効であると考えられる。」 （６）甲第２６号証 甲２６は、独立行政法人医薬品医療機器総合機構が作成した「パタノール点眼液０．１％」の審査報告書（平成１８年４月５日付け）であり、「パタノール点眼液０．１％」が、本件訂正発明の有効成分である「塩酸オロパタジン」を含有し、「アレルギー性結膜炎」を効能・効果として「承認して差し支えないと判断した」ことを報告するものである（第４頁）。甲２６には、以下の事項が記載されている。 ア．（第５頁下から１４行目） 「本剤の有効成分である塩酸オロパタジン（本薬）は、……」 イ．（第１３頁下から２～１行目） 「本薬はin vitroにおいてヒスタミンに対する拮抗作用を示し、その約１万倍の高濃度を要するが肥満細胞からのヒスタミンを含む生理活性物質の遊離を抑制することが示された。」 ウ．（第１６頁第１３～２０行） 「機構は、本薬の肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制濃度は、本薬のヒスタミン拮抗濃度の約１万倍の高濃度を必要とすること及びin vivoにおける抗原によるモルモット結膜における血管透過性亢進抑制も本薬の抗ヒスタミン作用で説明が可能であることから、本薬の臨床における有効性発現に関与している可能性は低いと考えられる。しかし、点眼直後では本薬が結膜の肥満細胞に高濃度で到達する可能性が否定できず、ヒト眼部における本薬のヒスタミン遊離抑制作用が認められていること、及び類薬であるケトチフェン点眼薬の薬理作用に肥満細胞からの生理活性物質遊離抑制作用が認められていることから、本薬を点眼した時、結膜肥満細胞のヒスタミンをはじめとする生理活性物質の遊離を抑制するとの申請者の回答を了承した。」 （７）甲第３０号証 甲３０には、以下の事項が記載されている。 ア．（第７５１頁左欄標題下第２～１８行） 「アレルギー疾患治療剤はその作用機序によっていくつかに大別される。たとえば１）肥満細胞や好塩基球から産生される各種の化学伝達物質に対する拮抗薬、２）それらの化学伝達物質の肥満細胞からの産生・遊離を抑制する薬剤、３）……、４）……、５……などである。１）の化学伝達物質拮抗薬にはＨ１ヒスタミン拮抗薬、ロイトコトリエン拮抗薬、ＰＡＦ拮抗薬、トロンボキサンＡ２拮抗薬などが含まれる。従来頻用されているＨ１ヒスタミン拮抗薬、いわゆる古典的抗ヒスタミン剤に対して、２）の化学伝達物質遊離抑制作用（肥満細胞安定化作用、mast cell stabilizer）を有する薬剤を狭義の抗アレルギー剤として呼称するのが本邦では一般化している。」 イ．（第７５１頁右欄第２～１２行） 「１．抗アレルギー剤の種類、薬効、薬物動態 抗アレルギー薬は大きく２つに分けられる。化学伝達物質遊離抑制作用を有するが、Ｈ１ヒスタミン拮抗作用（抗ヒスタミン作用）を有しない酸性抗アレルギー剤と、化学伝達物質遊離抑制作用と同時に強い抗ヒスタミン作用をも有する塩基性抗アレルギー剤の２種である。後者は、抗ヒスタミン剤としての効果の上に、抗アレルギー剤としての効果を併せ持つわけである。表１、２に酸性及び塩基性抗アレルギー剤の種類、用法・用量、効能・効果、薬効・薬理をまとめた。」 （８）甲第３１号証 甲３１には、以下の事項が記載されている。 ア．（第７０５頁左欄標題下第２～１０行） 「抗アレルギー薬とは、広い意味では、アレルギー疾患の治療に用いられる諸種の薬物といえるのであるが、最近では狭い意味で、肥満細胞や好塩基球からのメディエーター遊離を抑制する薬物を指すのが一般的になっている。“mast cell stabilizer”がいつの間にか“抗アレルギー薬”と呼ばれるようになったのである．この種の薬物の代表が、クロモリン、すなわちクロモグリク酸ナトリウムである。」 イ．（第７０５頁右欄第１～８行） 「　　２．抗アレルギー薬の一覧 抗アレルギー薬は２つに大別される．クロモリン様の作用を有するが、抗ヒスタミン作用を持たない薬物（表１）と、クロモリン様の作用と共に強い抗ヒスタミン作用を有する薬物（表２）である（図１）。 後者は、抗ヒスタミン薬としての効果の上に抗アレルギー薬としての効果を現す。」 （９）甲第７号証 甲７は、「ザジテン（Ｒ）点眼液０．０５％」の添付文書（２００７年１２月改訂版）であり、以下の次項が記載されている。 ア．（第１頁上部のタイトル） 「　ザジテン（Ｒ）点眼液０．０５％ Zaditen（Ｒ） Ophthalmic Solution 0.05% ケトチフェンフマル酸塩点眼液」 イ．（第１頁上部左欄） 「販売開始　１９９１年７月」 ウ．（第１頁左欄） 「【効能又は効果】 アレルギー性結膜炎」 エ．（第１頁右欄） 「【薬効薬理】 １．抗アレルギー作用 ケトチフェンはＰＣＡ（受動的皮膚アナフィラキシー）反応を抑制する（ラット）。５） ヒスタミン、ＳＲＳ－Ａなどのケミカルメディエーターの遊離を抑制する（ラット腹腔肥満細胞、ヒト白血球中好塩基球・好中球in vitro）。５－７）」 （１０）甲第３２号証 甲３２には以下の事項が記載されている。 ア．（第１２５１頁左欄の「要約」） 「要約　スギ花粉症患者11例に，季節外に，抗原による眼誘発試験を行い，0.05% ketotifen(HC)点眼液の涙液中ヒスタミン遊離抑制効果を検討した。右眼にHC点眼液，左眼にplacebo点眼液を点眼し，5分後に，20倍希釈のスギ抗原液を点眼して，アレルギー反応を誘発した。HC投与眼の誘発5分および10分後の涙液中ヒスタミン量は，対照眼に比べ有意なヒスタミン遊離抑制効果がみられた（P<0.01）。HC点眼液のヒスタミン遊離抑制率は，誘発5分後で67.5%，誘発10分後で67.2%であった。0.05% HC点眼液はスギ花粉症に対する有効な薬剤であると考えられる。」 イ．（第１２５３頁右欄第４～９行） 「本研究において，誘発5分及び10分後の涙液ヒスタミン量は，HC投与眼ではplacebo投与眼に比し，有意な低値が認められた（5分後：P<0.01，10分後：P<0.01）。これは，HC投与眼では誘発後に生ずる肥満細胞からのヒスタミン遊離が抑制された結果であると考えられる。」 （１１）甲第３９号証 甲３９には以下の事項が記載されている。原文は英文のため、日本語訳で記す。 ア．（第３８９頁下から３行～第３９０頁第１行） 「オロパタジン(AL-4943A; KW-4679）[(Z)-2-[11-[3-（ジメチルアミノ）プロピリデン]-6，11-ジヒドロジベンゾ-[b，e]オキセピン-2 酢酸・塩酸塩]は、協和発酵工業株式会社により合成され(1)、気管支喘息、アレルギー性鼻炎及び慢性蕁麻疹の治療薬として開発中の抗アレルギー薬／抗ヒスタミン薬である。」 イ．（第３９０頁第２３行～第３９１頁第４行） 「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出 ヒトの結膜組織は臓器／組織提供者（ドナー）から得た。・・・肥満細胞５０００個を含む細胞懸濁液を、ＴＧＣＭを入れた試験管に加えた。この細胞を、抗ヒトＩｇＥ（10μｇ／ｍＬ）でチャレンジ（アレルギー誘発）する１５分前に、試験物で処理した。反応試験管当たりの最終容量は1.0ｍＬであった。（ヒスタミン）放出反応は氷冷したＴＧＣＭを加え遠心分離（500ｇ、7分）することで停止させた。上澄み液を採り、ヒスタミンの分析（上記に記載）を行うまで－２０℃で保存した。」 ウ．（第３９３頁第１７～２３行） 「ヒト結膜肥満細胞を、抗ヒトＩｇＥでチャレンジ（アレルギー誘発）する１５分前にAL-4943Aで処理した場合でも、ヒスタミン放出は濃度依存的に著しく阻害された。ヒト結膜肥満細胞で得られたＩＣ５０値は５５９±２７７μＭであった。・・・ヒト結膜肥満細胞に対して、対照薬物としてケトチフェンで処理した場合でもヒスタミン放出は著しく阻害された。しかし、最大の効果を奏する濃度の３倍の濃度において、ケトチフェンはこれらの細胞からヒスタミンの深刻な遊離を引き起こした（図１Ｂ）。」 エ．（第３９４頁図１のグラフＢ） 図１　ＲＢＬ細胞（Ａ）とヒト結膜組織肥満細胞（Ｂ）からのヒスタミン放出のAL-4943Aによる阻害 Human conjuctival tissue mast cells（ヒト結膜組織肥満細胞） %inhibition（阻害率） Ketotifen（ケトチフェン） Dose log(M)（投与量 log(M)） Dunnett's t-test（ダネットｔ検定） 「 」 ２．各乙号証の記載 被請求人は、本件特許明細書で引用している文献を乙１～乙３として提出し、平成２４年８月１３日提出の答弁書等において、主としてこれらの文献により、本件特許の優先日時点における技術常識を主張しているところ、これら各乙号証に記載される事項は以下のとおりである。 （１）乙第１号証 乙１には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、日本語訳で記す。ただし、訳文中、「ＭＣＴ」、「ＭＣＴＣ」、「ＣＴＭＣ」及び「ＭＭＣ」は、いずれも、肥満細胞のタイプを表すものであり、「ＭＣＴ」は「トリプターゼを伴い、キマーゼを伴わないヒト肥満細胞」を、「ＭＣＴＣ」は「トリプターゼ及びキマーゼを伴うヒト肥満細胞」を、「ＣＴＭＣ」は「ラット漿膜の結合組織肥満細胞」を、「ＭＭＣ」は「ラット腸の粘膜肥満細胞」を表す。 ア．（第６０３頁右欄下から１３行目～同欄最下行） 「ＭＣＴ細胞は、肺、特に肺胞間中隔において、そして小腸粘膜において見出される主要なタイプであり、ＭＣＴＣ細胞は、皮膚において、そして、消化管粘膜下層において見出される主要なタイプであることが、プロテアーゼ組成物を用いた免疫組織化学研究により示されている（３５）。したがって、ヒトＭＣＴ細胞はげっ歯類ＭＭＣにより近く対応し、ヒトＭＣＴＣ細胞はげっ歯類ＣＴＭＣにより近く対応する。しかしながら、ＭＣＴ細胞とＭＣＴＣ細胞の両方とも、調べられたほとんどの組織に存在しており、場所のみに基づいてサブタイプを指定することはできない。」 イ．（第６０４頁左欄第２５行～同頁右欄第１３行） 「異なる部位から単離されたヒト肥満細胞は、脱顆粒物質に対して、および脱顆粒阻害物質に対して異なった応答をし得る。ほぼ排他的にＭＣＴＣ細胞を含有する成熟包皮細胞から単離された肥満細胞は、免疫学的な物質（抗原及び抗ＩｇＥ）に応答して、そしてまた、多様な非免疫学的物質（カルシウムイオノファＡ２３１８７、……、など）に応答して、ヒスタミンを放出する（３６～３８）。その一方、肺から単離された肥満細胞は、典型的には約９０％のＭＣＴ細胞と１０％のＭＣＴＣ細胞から構成されているが、抗ＩｇＥおよびカルシウムイオノファＡ２３１８７によって活性化されるが、上掲の他のいずれの物質によっても活性化されない（３８、３９）。 クロモグリク酸二ナトリウムは、喘息、アレルギー性鼻炎、及びアレルギー性結膜炎の治療のために広く使用されている。その局所効果は、肥満細胞の脱顆粒とメディエーター放出の阻害に帰せられてきた。しかしながら、気管支肺胞洗浄、アデノイド、及び肺等に由来する、ＭＣＴタイプに富んでいるであろう肥満細胞集団からのヒスタミン放出は、より高い薬剤濃度において、メディエーター放出の阻害を、たとえあったとしてもごくわずかにしか示さない（４０～４２）。その一方、インビトロでの抗原チャレンジ後のヒトの皮膚からのヒスタミン放出は、クロモグリク酸二ナトリウムによって阻害されず（４３、４４）、また、ブタクサ抗原製剤への２％クロモリンの添加は、ヒスタミン放出、肥満細胞の超微細構造の変化、及び好酸球の進入による判断で、ブタクサ感受性の個体における該抗原の局所投与に対する皮膚の反応を阻害しなかった（４５）。ヒトの皮膚肥満細胞は主にＭＣＴＣタイプであるため、クロモグリク酸二ナトリウムの弱いとはいえ差次的な阻害作用がＭＣＴ細胞に対してはあるようであるがＭＣＴＣ細胞に対してはないようであり、このことは、ＣＴＭＣは影響を受けるがＭＭＣは影響を受けないげっ歯類における状況とは異なっている。」 （２）乙第２号証 乙２には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、日本語訳で記す。ただし、訳文中、「Ｔ肥満細胞」、「ＴＣ肥満細胞」、「ＣＴＭＣ」及び「ＭＭＣ」は、いずれも、肥満細胞のタイプを表すものであり、「Ｔ肥満細胞」は「トリプターゼ陽性、キマーゼ陰性肥満細胞」を、「ＴＣ肥満細胞」は「トリプターゼ陽性、キマーゼ陽性」を、「ＣＴＭＣ」は「結合組織肥満細胞」を、「ＭＭＣ」は「小腸粘膜肥満細胞」を表す。また、下線は斜体を表す。 ア．（標題） 「総説 肥満細胞の不均一性」 イ．（第１４３頁左欄第１５行～同頁右欄第３行） 「肥満細胞不均一性の概念が、健康及び疾患時における肥満細胞の、可能性のある役割の理解のために基本原理として浮上してきた。２つの型の肥満細胞が典型的に認識されており、これらはいずれも、アシアンブルー及びトルイジンブルーなどのカチオン性色素によって異染色性に染まる。これら２つの型の肥満細胞を区別するために使用される術後体系は、研究されている種、組織供給源又は生化学的特徴によって変化する（表１）。…… この総説は、まずげっ歯類系、次にヒトにおける、肥満細胞の不均一性の存在を示す証拠に注目していく。」 ウ．（第１４７頁左欄第７～１３行） 「Ｔ肥満細胞（トリプターゼ陽性、キマーゼ陰性）及びＴＣ肥満細胞（トリプターゼ陽性、キマーゼ陽性）と呼ばれる２つの型のヒト肥満細胞が、中性プロテアーゼ内容における差異に基づいて最近類型化された。これらはそれぞれ、げっ歯類のＭＭＣ及びＣＴＭＣと類似しているようである。」 エ．（第１５０頁左欄下から１３行目～第１５１頁左欄第１７行） 「機能的差異（表７） 種々の因子に応答したヒト肥満細胞の脱顆粒及び抗アレルギー薬による脱顆粒の阻害が、種々の解剖学的部位から得られた肥満細胞の分散された調製物において研究されてきた［77、 89-93］。…… 分泌促進物質に対する応答。包皮から単離された肥満細胞は、主にＴＣ肥満細胞からなり（９９％）、免疫学的因子（抗原及び抗ＩｇＥ）並びに広範な非免疫学的因子（カルシウムイオノファＡ２３１８７、……など）に応答して、ヒスタミンを放出する［81-91］。その一方、肺から単離された肥満細胞は、抗ＩｇＥ及びカルシウムイオノファＡ２３１８７によって活性化されるが、上に挙げたその他の因子の何れによっても活性化されない［91、92］。…… 薬理学的因子の効果。クロモグリク酸ナトリウムは、喘息、鼻炎及び結膜炎の治療に広く使用されている。その局所的効果は、肥満細胞の脱分極及びメディエーター放出の阻害に起因すると考えられている［95］。気管支肺胞洗浄によって回収された肥満細胞からのヒスタミン放出は、１００μＭの濃度のクロモグリク酸ナトリウムによって阻害された［70］。このような肥満細胞は、嚢胞性線維症を有する被験体［74］（上記研究には含まれていない）を除いて、主にＴ肥満細胞からなることが示されている。１０－５Ｍのクロモグリク酸ナトリウムによるヒトアデノイド肥満細胞（ほとんどＴ型）の前処理は、コンカナバリンＡ誘導性のヒスタミン放出を阻害する［93］。分散されたヒト肺肥満細胞調製物（９０％がＴ肥満細胞）では、ＩｇＥ依存性ヒスタミン放出のそれぞれ２５％及び３０％の阻害を生じるのに、高濃度のクロモグリク酸ナトリウム（１０００μＭ）が必要であった。……。最後に、クロモグリク酸ナトリウムは、分散された腸ＭＭＣからの、ＩｇＥ依存性のヒスタミン放出の２０％阻害を引き起こした［97］。その一方、インビトロ抗原チャレンジ後のヒト皮膚からのヒスタミン放出は、クロモリンの添加も、ヒスタミン放出、肥満細胞の超微細構造変化及び好酸球の移入によって判断されるような、ブタクサ感受性個体における局所的注射に対する皮膚反応を阻害しなかった［100］。ヒト皮膚の肥満細胞は主にＴＣ型であるので、ＴＣ肥満細胞ではなくＴ肥満細胞に対し、クロモグリク酸ナトリウムの弱いが差次的な阻害効果が存在するようであり、これは、ＣＴＭＣは影響を受けるがＭＭＣは受けないというげっ歯類における状況とは異なっている。」 （３）乙第３号証 乙３には、以下の事項が記載されている。原文は英文のため、日本語訳で記す。ただし、訳文中、「ＳＣＧ」は、「クロモグリク酸ナトリウム（クロモリンナトリウム）」を表す。 ア．（標題） 「肥満細胞メディエーター放出の阻害は抗アレルギー薬の臨床的活性に関連しているか？」 イ．（第２８９頁左欄下から１１行目～第２９０頁左欄第７行） 「ＳＣＧ及びヒト肥満細胞 種間及び種内の両方で肥満細胞の明らかな不均一性が存在するため、ヒト肺肥満細胞へのＳＣＧの作用は、ヒト喘息におけるその作用により関連性が高い。……。肺断片及び分散細胞の両方を使用して、ヒト肺肥満細胞へのＳＣＧの阻害効果を評価するための実験が行われている。……。実験内の変動を低減させるために、分散したヒト肺肥満細胞におけるＳＣＧの効果が評価されている。その結果（図２）は、ラット結合組織肥満細胞とは異なり、ＳＣＧがヒト肺肥満細胞からのＩｇＥ依存性ヒスタミン放出の弱い阻害剤に過ぎず、高い濃度が必要とされ、そして部分的な阻害しかもたらされないことを示す［18］。これは、サルブタモール（ＳＣＧよりも数千倍低い濃度において、ヒト肺肥満細胞からのＩｇＥ依存性ヒスタミン放出に対して良い保護を与える［18］）などのβ－アドレナリン受容体刺激薬とは異なっている。」 ウ．（第２９１頁右欄第９行～同欄下から３行目） 「ＳＣＧ様化合物の開発 ＳＣＧ様化合物の開発は、治療上の失敗の悲話である。……。しかし本当に重要なのは、ヒト喘息の症状を予防又は低減する新薬の能力である。原稿執筆時点では、マーケティングに値する十分な抗喘息作用を有することが示されている薬物はない。 この時点で生じる重要な疑問は、なぜ我々は臨床効果を改善するのに失敗したか？ということである。成功した化合物の開発及びその作用のレトロスペクティブ分析のみが、答えをもたらすだろう。それまでは、我々は、いくつかの肯定的というよりむしろ否定的な示唆を推測及び提供することができるのみである。 最も可能性が高い答えは、喘息の動物モデルがＳＣＧ様薬物の開発にとって不適切であろうというものである。確かに、初期の研究は、喘息が肥満細胞メディエーターの放出が全ての症状の原因であるＩｇＥ介在疾患であるという過程の下に実施された。肥満細胞が均質集団であり、したがってラット肥満細胞における実験がヒト細胞における実験を予測するだろうとも考えられていた。後になって考えれば、我々は、これらの仮定の両方が間違いであることを知っている。肥満細胞の異型遺伝子性は、喘息が多因子の疾患であり、そのうちのいくつかの面のみがＩｇＥ依存性肥満細胞メディエーター放出を伴いうるものであるという概念と同様に、今や十分に確立されている。したがって、ラット肥満細胞の脱顆粒に基づく試験が抗喘息活性を予測しないこと［3］は、驚くことではない。」 第６　前審決取消判決（平成２５年（行ケ）第１００５８号） （１）判示 前審決取消判決は、甲１を主引例とする進歩性欠如の無効理由が理由がないとした前審決の判断について、訂正後の本件発明の特定事項の容易想到性の判断に誤りがあるとして、前審決を取り消した。その要旨は以下のとおりである。 （１－１）本件特許の優先日当時の技術常識の認定 前審決取消判決の「第４　当裁判所の判断　３　取消事由３（甲１を主引例とする進歩性の判断の誤り）について　（３）本件特許の優先日当時の技術常識について」の要旨は以下のとおりである。 （ｉ）ヒトのアレルギー性結膜炎を抑制する薬剤の研究及び開発に係る技術常識 抗アレルギー薬は、その作用機序によって、肥満細胞から産生・遊離されるヒスタミンなどの各種の化学伝達物質に対する拮抗作用を有する薬剤、それらの化学伝達物質の肥満細胞からの遊離抑制作用を有する薬剤の二つに大別され（甲３０、甲３１）、ヒトのアレルギー性結膜炎を抑制する薬剤の研究及び開発においても、この二つの作用を確認することが一般的に行われていた（甲７、甲１０、甲２０、甲２３、甲３２等）。 ヒトのアレルギー性結膜炎を抑制する薬剤の研究及び開発において、ヒトのアレルギー性結膜炎に類似するモデルとしてラット、モルモットの動物結膜炎モデルが作成され、点眼効果等の薬剤の効果判定に用いられていた（甲１３、甲１８等）。 本願優先日当時販売されていたヒトにおける抗アレルギー点眼剤の添付文書（「薬効・薬理欄」）には、各有効成分がラット、モルモットの動物結膜炎モデルにおいて結膜炎抑制作用を示したことや、ラットの腹腔肥満細胞等からのヒスタミンなどの化学伝達物質の遊離抑制作用を示したことが記載されていた（甲７、甲１０、甲２３） （ｉｉ）肥満細胞の不均一性に係る技術常識 甲１０１～１０３（審判乙１～３）、甲１２７～１２９（審判乙２７～２９）等からみて、本件特許の優先日当時、薬剤による肥満細胞に対するヒスタミン遊離抑制作用は、肥満細胞の種又は組織が異なれば異なる場合があり、ある動物種のある組織の肥満細胞の実験結果から他の動物種の他の組織における肥満細胞の実験結果を必ずしも予測することができないというのが技術常識であったものと認められる。 （１－２）前審決取消判決の「第４　当裁判所の判断　３　取消事由３（甲１を主引例とする進歩性の判断の誤り）について　（４）本件訂正発明１及び２の容易想到性の判断について」の要旨は、以下のとおりである。 甲１及び甲４に接した当業者は、甲１記載のアレルギー結膜炎を抑制するためのＫＷ－４６７９を含有する点眼剤をヒトにおけるアレルギー性眼疾患の点眼剤として適用することを試みる動機付けがあり、その適用を試みる際に、ＫＷ－４６７９が、ヒト結膜肥満細胞から産生・遊離されるヒスタミンなどに対する拮抗作用を有することを確認するとともに、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制作用を有することを確認する動機付けがあるというべきであるから、当業者は、ＫＷ－４６７９について、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制作用、すなわちヒト結膜肥満細胞安定化作用を有することを確認し、ヒト結膜肥満細胞安定化剤の用途に適用することを容易に想到することができたものと認められる。 したがって、本件訂正発明１及び２における「ヒト結膜肥満細胞安定化」という発明特定事項は、甲１及び甲４に記載のものからは動機付けられたものとはいえないとして、甲１を主引例とする進歩性欠如の原告主張の無効理由は理由がないとした本件審決の判断は、誤りである。 （２）拘束力 特許無効審判事件についての審決取消訴訟において、審決取消しの判決が確定した場合、審判官は特許法第１８１条第５項の規定に従い、当該審判事件について更に審理、審決をするが、審決取消訴訟は行政事件訴訟法の適用を受ける。よって、再度の審理、審決には、行政事件訴訟法第３３条第１項の規定により、前審決を取消した判決の拘束力が及び、この拘束力は、判決主文が導き出せるのに必要な事実認定及び法律判断にわたるものである。 当該拘束力について検討すると、前審決を取消した判決で判示された、本件特許の優先日当時の技術常識の認定（上記（１－１））、及び、甲１及び甲４に接した当業者は、甲１記載のアレルギー結膜炎を抑制するためのＫＷ－４６７９を含有する点眼剤を「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」の用途に適用することを容易に想到することができたとする判断（上記（１－２））については、 前審決を取消した判決の拘束力が生ずるものというべきである。 第７　当審の判断 当審は、本件訂正発明１及び２の特許は、上記無効理由１～３によっては無効にすべきものであるとはいえない、と判断する。 １．無効理由１（新規性）について （１）無効理由１の要点 請求人が、主張する無効理由１の要点は、以下のとおりである。 なお、請求人は、平成２４年１０月１５日提出の弁駁書においては、本件訂正発明に対する無効理由１には言及していないため、以下の要点は、審判請求書によるものであり、訂正前の本件特許発明に対するものとして記載された主張をまとめたものである。 ア．甲１の第６０３頁左欄第２行に「アレルギー性結膜炎の治療」と記載されており、本件特許発明１（当審注：本件訂正発明１の訂正前のもの）の「アレルギー性疾患を処置するための」との構成要件を具備する。 イ．甲１の第６０３頁中段に「ＫＷ－４６７９の点眼」と記載されており、本件特許発明１の「局所投与可能な眼科用組成物であって、」との構成要件を具備する。 ウ．甲１の第６０４頁右欄第１０～１１行に「ＫＷ－４６７９は１０および１００ｎｇ／μｌの濃度で有意な抑制作用を示した」と記載されており、本件特許発明１の「治療的有効量の」との構成要件を具備する。 エ．甲１では、「ＫＷ－４６７９」と表記されているが、これは「Ｚ－１１－（ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸の塩酸塩」のことであることが当業者にとって自明である（甲２の１、甲２の２）から、本件特許発明１の「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、」との構成要件を具備する。 オ．甲１では、ＫＷ－４６７９が「１０および１００ｎｇ／μｌの濃度で使用されており、組成物で使用されたことが自明であるから、本件特許発明１の「組成物。」との構成要件を具備する。 カ．したがって、本件特許発明１の構成要件の全てが甲１に記載されており、本件特許発明１は、甲１に記載された発明である。 キ．本件特許発明５（当審注：本件訂正発明２の訂正前のもの）は、「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、」との構成要件の幾何異性体をＺ体（シス体）に限定した他は、本件特許発明１と同一であるが、ＫＷ－４６７９はＺ体であることが自明である（甲２の１、甲２の２）から、甲１に記載された発明と同一である。 （２）判断 甲１には、モルモットに誘発したアレルギー性結膜炎に対する各種抗アレルギー薬の影響を検討した結果、ＫＷ－４６７９の点眼は、１０および１００ｎｇ／μｌの濃度で、定量化された結膜炎症状に有意な抑制作用を示したことが記載されている（甲１の摘記ア、イ、エ～カ）。ここで、甲１に記載される「ＫＷ－４６７９」とは、甲２の１及び甲２の２によれば、（Ｚ）－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸の塩酸塩（すなわち、化合物ＡのＺ体の塩酸塩）である。 ところで、本件訂正発明１及び２は、いずれも「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」を発明特定事項として有している。 本件訂正明細書の第３頁第１８～２２行及び第４頁第２１～２４行の記載からみて、「肥満細胞安定化」とは、「肥満細胞からのオータコイド（すなわち、ヒスタミン、セロトニンなど）の放出を阻害し、ならびに標的細胞におけるヒスタミンの効果を直接阻害する」こと、又は「肥満細胞の脱顆粒の阻害」を伴うものである。 そして、本件訂正明細書に記載の実験では、各種化合物によるヒト結膜肥満細胞を安定化する作用について、ヒト結膜肥満細胞からヒスタミン放出を阻害する作用（阻害率）を比較することにより評価しているのであるから（本件訂正明細書の第８頁第２１行～第９頁第７行、及び第１０頁の表１）、本件訂正発明１及び２で結膜肥満細胞を「安定化」する作用とは、結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を阻害する作用を意味している。 これに対し、甲１には、モルモットの結膜を用いて「結膜からのヒスタミン遊離に対する作用」を測定した実験成績を根拠として、ＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）は「効果は有意ではなかった」と記載されている（甲１の摘記オ）。 また、甲１には、モルモットの結膜を用いて「涙液中のヒスタミン含量に対する作用」を測定した実験成績を根拠として、抗原適用１５分前に点眼しておいた場合の抗原抗体反応による涙液中のヒスタミン含量の増加抑制に関して、ＫＷ－４６７９は「有意な効果を示さなかった」と記載されている（甲１の摘記オ及びク）。 さらに、甲１には、上記の実験成績からみてＫＷ－４６７９は主として抗ヒスタミン作用により抗原抗体反応による結膜炎を抑制したと考えられること（甲１の摘記ケ）、抗原抗体反応による結膜からのヒスタミン遊離に対する効果を検討したところ、ＫＷ－４６７９は「無効であった」と評価されたこと（甲１の摘記コ）が記載されている。 このように、甲１には、ＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）は、モルモットの結膜からのヒスタミン遊離を阻害する作用、すなわちモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しない化合物であることが記載されているが、ヒト結膜肥満細胞に対するＫＷ－４６７９の作用について実験した結果は記載されていない。 ここで、上記「第６（１）（ｉｉ）肥満細胞の不均一性について」で指摘したように、前審決取消判決では、薬剤による肥満細胞に対するヒスタミン遊離抑制作用は、肥満細胞の種又は組織が異なれば異なる場合があり、ある動物種のある組織の肥満細胞の実験結果から他の動物種の他の組織における肥満細胞の実験結果を必ずしも予測することができないことは、本願優先日当時の技術常識であった旨が判示されている。 上記技術常識を参酌すると、甲１に記載のＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）によるヒト結膜肥満細胞に対する作用を、甲１に記載のモルモット結膜肥満細胞に対する実験結果から具体的に予測できるとはいえない。 しかも、甲１の記載によると、ＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）はモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないのであるから、なおのこと、当業者が、ＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）はヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできない。 以上のことから、甲１に、ＫＷ－４６７９を含有する「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」の発明が記載されているとすることはできない。 したがって、本件訂正発明１及び２は、いずれも甲１に記載された発明とはいえず、無効理由１には理由が無い。 ２．無効理由２（甲１を主引例とする進歩性）について （１）無効理由２の要点 請求人が主張する無効理由２の要点は、以下のとおりである。なお、前審決の本件訂正発明１は、本審決の本件訂正発明１と同一の発明である。 ア．本件訂正発明１と甲第１号証に記載された発明（以下、平成２４年１０月１５日提出の弁駁書にならい「甲１発明」という。）とは、「アレルギー性眼疾患（結膜炎）を処置するための局所投与（点眼）可能な眼科用組成物であって、治療的有効量の１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物（剤）。」である点で一致し、次の相違点１～３で相違する。 ＜相違点１＞ アレルギー性眼疾患について、本件訂正発明１では「ヒトにおける」と特定されているのに対し、甲１発明ではそのような特定がない点。 ＜相違点２＞ 眼科用組成物（剤）について、本件訂正発明１では「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」と特定されているのに対し、甲１発明ではそのような特定がない点。 ＜相違点３＞ 本件訂正発明１では「点眼剤として調製された」ことが特定されているのに対し、甲１発明ではそのような特定がない点。 イ．相違点１は、先の訂正において既に訂正されていた事項であり、先の審決で判断されているとおり、甲１発明をヒトにおけるアレルギー性眼疾患に適用することは当業者が容易になし得たことである。 ウ．相違点２は、「ヒト結膜肥満細胞安定化」の用語を追加しても、医薬用途の物の発明の技術的範囲に相違が生じないから、実質的な相違点ではない。また、相違点２の構成は、甲第４号証に基づいて当業者が容易に想到できたことである。さらに、相違点２の構成は、「抗ヒスタミン作用のある抗アレルギー剤は、ヒスタミン遊離抑制作用も有するのが通常であった」との優先日当時の周知技術から当業者が容易に想到できたことである。 エ．相違点３については、点眼剤は、眼科領域における局所投与可能な製剤として通常に用いられる剤形であるから、単なる設計事項にすぎない。 オ．本件訂正発明１には、以下のとおり格別顕著な効果はない。 （ア）本件特許明細書の表１に係る実験手法は、本件特許発明に格別優れた効果があることを確認できるような実験手法ではない。 （イ）臨床試験では、化合物Ａのヒスタミン遊離抑制効果はわずかしか認められなかった。 （ウ）甲第３９号証は、本件特許の発明者の一人であるヤニ博士が筆頭著者になっている論文であり、オロパタジン（本件訂正発明１の化合物）とケトチフェン（甲１に記載のketotifen）のヒスタミン遊離抑制効果の実験結果が記載されている。甲第３９号証に記載されている実験は、同証３９０頁２３行～３９１頁４行（甲３９の摘記イ）に記載されているとおり、本件特許明細書の表１に係る実験と同一条件による実験である。 そして、甲第３９号証第３９４頁の図１の下のグラフ（甲３９の摘記エ）には、オロパタジン及びケトチフェンのヒスタミン放出阻害率が記載されており、オロパタジンもケトチフェンもヒスタミン放出阻害率の最大値は約９０％で相違しない。 したがって、本件特許明細書の表１に係る実験によって得られた「ヒスタミン放出阻害率９０％」という結果は、本件特許優先日前に市販されていたケトチフェン（甲７）と同程度の効果に過ぎず、格別顕著な効果ではない。 被請求人は、「オロパタジンは、ケトチフェンに比べて、広い濃度範囲で効果がある」旨の主張をするかもしれない。しかし、そもそも本件特許明細書の表１に係る実験は、上述のとおり格別顕著な効果を確認できるような試験ではないから、主張の根拠がない。また、医薬品は、最適な用量を定めて投与されるものであり、最適な用量となるような濃度で点眼液は調製されて市販されているのであるから、医薬品としての効果は、最適用量における効果で比較すべきであり、「広い濃度範囲で効果がある」ことは格別顕著な効果ではない（平成２４年１０月１５日提出の弁駁書３０頁～３１頁）。 なお、甲３９は本件特許優先日後に頒布された刊行物であるが、ケトチフェンは本件特許優先日当時には点眼液として市販されていた医薬品であり（甲７）、甲３９に記載されたケトチフェンのデータは、優先日当時に既に奏されていた従来技術の効果を確認したものである（平成２８年５月１６日提出の弁駁書８頁）。 カ．以上のとおり、本件訂正発明１は、甲第４号証の記載及び周知技術を参照した当業者が、甲１発明に基づいて容易に発明できたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない発明である。 キ．本件訂正発明２は、表現の相違があるものの、実質的には本件訂正発明１の化合物ＡをＺ体（シス体）に限定した発明である。そして、ＫＷ－４６７９がＺ体であることは本件特許優先日前から広く知られていた（甲２の１、甲２の２）から、本件訂正発明１の進歩性欠如の無効理由と同様である。 （２）判断 （２－１）相違点１及び２について 上記「第６（２）」で指摘した前審決取消判決による拘束力により、本件訂正発明１で「ヒトにおける」と特定されている点（相違点１）及び「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」と特定されている点（相違点２）は、いずれも甲１及び甲４に接した当業者が容易に想到することができたものであるとされる。 （２－２）相違点３について 点眼剤は、眼科領域における局所投与可能な製剤として通常に用いられる剤形であるから、本件訂正発明１で「点眼剤として調製された」ことが特定されている点は、単なる設計事項にすぎない。 （２－３）本件訂正発明１により得られる効果について （２－３－１）本件訂正明細書（平成２８年３月８日付け手続補正書に添付して提出されたもの）には、化合物Ａによるヒト結膜肥満細胞安定化効果について、以下の記載がある。 （i）「化合物Ａは、ヒト結膜肥満細胞安定化活性を有し、いくつかの場合において。１日１回または２回の数少ない頻度で適用され得る。」（訂正明細書第６頁下から４～３行） （ii）ヒト結膜から得られた肥満細胞における、抗アレルギー性の肥満細胞安定剤の阻害効果を示す表１から明らかなように、「抗アレルギー薬であるクロモグリク酸二ナトリウムおよびネドクロミルは、ヒト結膜肥満細胞脱顆粒を有意に阻害することができなかった。対照的に、化合物Ａ（シス異性体）は、肥満細胞脱顆粒の濃度依存的な阻害を引き起こした。」（訂正明細書第７頁第１３行～第９頁第７行） （iii）表１（訂正明細書第１０頁） 「 」 （iv）「本発明の点眼剤を調製する一般的な方法を、以下に記載する。・・・化合物Ａの濃度は、滅菌精製水に基づいて、０．０００１から５ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１から０．２ｗ／ｖ％であり、そして最も好ましくは約０．１ｗ／ｖ％である。・・・上記方法によって生産された点眼剤は、代表的には、１度に１から数滴の量を、１日２、３回、眼に適用することだけを必要とする。しかし、より重篤な場合は、点眼薬は１日数回適用され得る。代表的な点眼量は約３０μｌである。」（訂正明細書第１３頁下から７行～第１４頁１３行）） 本件訂正明細書の表１（摘記（iii））は、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミンの遊離の阻害率の比較により、ヒト結膜肥満細胞の安定化効果を比較した実験結果を示すものであり、表１に記載されたクロモリンナトリウム及びネドクロミルナトリウムは、本件特許の優先日当時、肥満細胞安定化作用を有する化合物として当業者に広く知られていた化合物である。 表１に示された実験結果のうち、抗ヒトＩｇＥ刺激の１５分前にヒト結膜肥満細胞を上記各化合物で処理した後に得られたヒスタミン放出阻害率（「処理（分）」が「１５」である欄の「阻害（％）」を参照。）を比較すると、クロモリンナトリウムでは用量１０μＭで阻害率は最大値１０．６％に達するが、さらなる用量（濃度）上昇に伴い阻害率は低下し、用量１００μＭ以上になると阻害率はマイナス値となりヒスタミン遊離を促進する現象が生じている。また、ネドクロミルナトリウムでは用量１００μＭで阻害率は最大値２８．２％に達するが、さらなる用量（濃度）上昇に伴い阻害率は低下し、用量１０００μＭでは阻害率７．２％まで低下している。 これに対し、化合物Ａでは用量３００μＭで２９．６％、６００μＭで４７．５％、１０００μＭで６６．７％、２０００μＭで９２．６％のように、２０００μＭという高用量（高濃度）に至るまで用量依存的にヒスタミン放出阻害率が上昇し、クロモリンナトリウムやネドクロミルナトリウムのようにヒスタミン放出阻害率の最大値に達した後、さらなる用量上昇に伴い、ヒスタミン放出阻害率が低下する現象は生じていない。 （２－３－２）甲１及び甲４に記載の、化合物Ａによる効果 上記「１．無効理由１（新規性）について」で検討したように、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）には、「抗原抗体反応による結膜からのヒスタミン遊離に対する各薬物の効果を検討」したところ「KW-4679は無効であった」と記載されており（甲１の摘記コ）、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）には、ＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）がモルモットの結膜からのヒスタミン遊離を抑制しないこと、すなわち、ＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）は、モルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないことが記載されている。 また、甲４に記載の「シス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－酢酸」及び「 トランス－１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－酢酸」（甲４の摘記カ．第９頁右上欄　第１表の化合物番号２０）は、ぞれぞれ本件特許発明１の化合物Ａのシス異性体及びトランス異性体に相当する化合物である。そして、甲４には、これらの化合物がラットのＰＣＡ抑制作用を有し、当該ＰＣＡ抑制作用は、ラットの皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考えられることが記載されている（甲４の摘記ク～コ）。 このように、甲１にはモルモットの結膜肥満細胞を用いた実験結果、甲４にはラットの皮膚肥満細胞を用いた実験結果が記載されているが、甲１及び甲４のいずれにも「ヒトの結膜肥満細胞」を用いた実験結果は記載されていない。 ここで、上記「第６（１）（ｉｉ）肥満細胞の不均一性について」で指摘したように、前審決取消判決では、薬剤による肥満細胞に対するヒスタミン遊離抑制作用は、肥満細胞の種又は組織が異なれば異なる場合があり、ある動物種のある組織の肥満細胞の実験結果から他の動物種の他の組織における肥満細胞の実験結果を必ずしも予測することができないことは、本願優先日当時の技術常識であった旨が判示されている。 上記技術常識を参酌すると、甲１に記載のモルモットの結膜肥満細胞を用いた実験結果、甲４に記載のラットの皮膚肥満細胞を用いた実験結果を根拠として、甲１のＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）によるヒト結膜肥満細胞に対する作用を、当業者が具体的に予測できるとはいえない。 しかも、甲１の記載によると、ＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）はモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないのであるから、なおのこと、当業者が、ＫＷ－４６７９（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）がヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできない。 また、甲４で用いられたラットの「皮膚」肥満細胞は、「結膜」とは異なる組織の肥満細胞であるし、甲４にはラットの皮膚肥満細胞または結膜肥満細胞を用いてヒスタミン遊離抑制作用を確認した実験結果は記載されていないのであるから、なおのこと、当業者が、甲４の「化合物番号２０」の化合物（化合物Ａのシス異性体及びトランス異性体）がヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできない。 以上のように、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）及び甲４の記載に接した当業者が、本件訂正発明１の化合物が、ヒト結膜肥満細胞を安定化する作用をどの程度有するのかについて予測することはできない。 （２－３－３）甲３９に記載の、ケトチフェン及びAL-4943A（化合物Ａのシス異性体）による「ヒト結膜肥満細胞」に対するヒスタミン放出阻害率 甲３９のヒト結膜肥満細胞に対するヒスタミン放出阻害率を調べる実験は、同証３９０頁２３行～３９１頁４行（甲３９の摘記イ）に記載されているとおり、本件特許明細書の表１に係る実験と同一条件による実験である。 甲３９の３９４頁の図１のグラフＢ（甲３９の摘記エ）には、AL-4943A（化合物Ａのシス異性体）及びケトチフェン（甲１に記載のketotifen）のヒスタミン放出阻害率が記載されている。上記図１のグラフＢによると、AL-4943A（化合物Ａのシス異性体）の濃度（用量）が２０００μＭ程度に至っても用量依存的に上昇し、さらに１００００μＭまで濃度が上昇しても９０％程度の阻害率が維持されたこと、ＩＣ５０値（阻害率が５０％になる濃度）が５５９±２７７μＭであったことを示す実験結果が記載されている（甲３９の摘記ウ及びエ）。 そして、甲３９に記載の「２０００μＭ程度に至っても用量依存的に上昇」したという結果、及び「ＩＣ５０値（阻害率が５０％になる濃度）が５５９±２７７μＭであった」という実験結果は、いずれも、本件訂正明細書の表１（上記（２－３－１）の摘記（iii））で、化合物Ａによるヒト結膜肥満細胞のヒスタミン放出阻害率が２０００μＭに至るまで用量依存的に上昇したこと、及び６００μＭでのヒスタミン放出阻害率が４７．５％であったことと、同等の実験結果である。 このように、甲３９に記載されたAL-4943A（化合物Ａのシス異性体）の２０００μＭに至るまでの実験結果（甲３９の摘記エ）は、本件訂正明細書の表１に記載の実験結果と同等のものである。 一方、ケトチフェンは、本件特許優先日当時、アレルギー性結膜炎の治療用途で「ザジテン（Ｒ）点眼液０．０５％」として市販されていた医薬品の有効成分であり、薬効薬理としてＰＣＡ（受動的皮膚アナフィラキシー）反応抑制作用、ヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離抑制作用等が知られていた（甲７の摘記ア～エ）。そして、甲３２に、スギ花粉症患者の涙液中ヒスタミン量測定により、「0.05% ketotifen(HC)点眼液」は「placebo点眼液」と比較して有意なヒスタミン遊離抑制効果を奏し、このヒスタミン遊離抑制効果は、スギ抗原液によるアレルギー反応誘発後に生ずる肥満細胞からのヒスタミン遊離が抑制された結果であると考えられることが記載されている（甲３２の摘記ア及びイ）。 そうすると、甲３９に記載のケトチフェンによる実験結果（甲３９の摘記ウ及びエ）は、本件特許優先日当時に公知であったケトチフェンによる有意なヒスタミン遊離抑制作用を、「ヒト結膜肥満細胞」を用いて確認したものにすぎない。 以上のことから、甲３９は本件特許優先日後の１９９６年に頒布された刊行物であるが、甲３９に記載の、ケトチフェン及びAL-4943A（化合物Ａのシス異性体）による「ヒト結膜肥満細胞」に対するヒスタミン放出阻害率についての実験結果（摘記ウ及びエ）は、本件訂正発明１による効果の顕著性を判断するにあたって参酌すべき実験結果である。 （２－３－４）本件訂正発明１による効果の顕著性 上記「（２－３－２）」で指摘したように、当業者は、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）及び甲４の記載を根拠として、化合物Ａによる「ヒト結膜肥満細胞」に対する安定化効果（ヒスタミン放出阻害率）の程度を具体的に予測することはできない。 本件訂正明細書の表１（摘記（iii））には、化合物Ａによる「ヒト結膜肥満細胞」に対するヒスタミン放出阻害率は、２０００μＭという高用量（高濃度）に至るまで用量依存的に上昇し、ヒスタミン放出阻害率の最大値（２０００μＭで９２．６％）は、対照薬物であるクロモリンナトリウムやネドクロミルナトリウムによる最大値（それぞれ１０．６％、２８．２％）と比較して著しく高い値であることが示されている。 甲１にはKW-4679（化合物ＡのＺ体の塩酸塩）がモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないことが記載されているにもかかわらず、化合物Ａが「ヒト結膜肥満細胞」に対してこのように非常に高いヒスタミン放出阻害率を有することは、当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるといえる。 一方、甲１には、KW-4679（化合物Ａのシス異性体）と同様にketotifen（ケトチフェン）についても、モルモットの結膜からのヒスタミン遊離抑制効果は「無効であった」こと、すなわちケトチフェンはモルモットの結膜肥満細胞を安定化する作用を有しないことが記載されているが（甲１の摘記コ）、甲３９の実験結果（甲３９の摘記ウ及びエ）によると、ケトチフェンもAL-4943A（化合物Ａのシス異性体）と同程度に「ヒト結膜肥満細胞」に対して著しく高い、最大値９０％程度のヒスタミン放出阻害率を示している。 しかし、ケトチフェンでは、「ヒト結膜肥満細胞」に対して最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度（１００μＭ程度）の３倍程度の濃度で、ヒスタミン放出阻害率が急激に低下してヒスタミンの深刻な遊離を引き起こすのに対し、AL-4943A（化合物Ａのシス異性体）は、「ヒト結膜肥満細胞」に対して最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度（２０００μＭ）の数倍高い濃度である１００００μＭに至っても、最大値のヒスタミン放出阻害率が低下せずに維持されている（甲３９の摘記ウ及びエ）。 このように、甲１では、ケトチフェンとKW-4679（化合物Ａのシス異性体）とは、モルモットの結膜からのヒスタミン遊離抑制効果がいずれも「無効であった」と同等に扱われていたにもかかわらず、「ヒト結膜肥満細胞」に対して、AL-4943A（化合物Ａのシス異性体）は最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度の範囲がケトチフェンよりも非常に広いという実験結果を、当業者が予測できたとはいえない。 そして、本件訂正明細書には「上記方法によって生産された点眼剤は、代表的には、１度に１から数滴の量を、１日２、３回、眼に適用することだけを必要とする。しかし、より重篤な場合は、点眼薬は１日数回適用され得る。代表的な点眼量は約３０μｌである」（上記（２－３－１）の摘記（iv））と記載されており、上記記載は、化合物Ａを点眼剤に適用した場合、１日２回という少ない点眼回数で有効な効果が得られるだけでなく、必要に応じて１日数回点眼して高用量を投与した場合でも、特段の支障なく有効なヒト結膜肥満細胞安定化効果が得られること、すなわち化合物Ａは「医薬品としての高い有用性」を有することを意味している。 そうすると、甲３９で示された「AL-4943A（化合物Ａのシス異性体）は、最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度の範囲が非常に広い」という実験結果は、本件訂正明細書に記載の、化合物Ａが「医薬品としての高い有用性」を有することに整合しており、しかも、当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるといえる。 以上のように、化合物Ａは「ヒト結膜肥満細胞」に対して優れた安定化効果（高いヒスタミン放出阻害率）を有すること、また、AL-4943A（化合物Ａのシス異性体）は最大値のヒスタミン放出阻害率を奏する濃度の範囲が非常に広いことは、いずれも甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）、甲４及び本件優先日当時の技術常識から当業者が予測し得ない格別顕著な効果であり、進歩性を判断するにあたり、甲１発明と比較した有利な効果として参酌すべきものである。 （３）請求人の主張について ア．請求人は、甲第１号証の考察の「KetotifenおよびKW-4679は無効であった。」との記載について、甲７を挙げて『フマル酸ケトチフェン点眼液は、甲第１号証発行日前にはヒスタミン遊離抑制効果のある点眼液であることが知られていたから、甲第１号証の記載を見た当業者は「ケトチフェンのヒスタミン遊離抑制効果が完全に無効であった」と解釈せず、ケトチフェンと並列に記載されたKW-4679についてもヒスタミン遊離抑制効果が完全に無効であったとは理解しない。』と主張する。同趣旨を甲３２を根拠としても主張している。 しかし、前審決取消判決が認定した肥満細胞の不均一性に関する技術常識を踏まえれば（上記「第６」）、フマル酸ケトチフェンがヒスタミン遊離抑制作用を有するものであることを周知の事項として加味しても、ＫＷ－４６７９（化合物Ａ）がヒト結膜肥満細胞に対して安定化効果を示すかどうかについて、当業者が具体的に予測できないというべきである。 イ．請求人は、本件訂正発明の効果に関し、『本件特許明細書の表１に係る実験手法は、本件特許発明に格別優れた効果があることを確認できるような実験手法ではない。』と主張し、その根拠として、甲２６とともに『本件特許明細書のモデル実験では、化合物Ａ（オロパタジン）はヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン遊離を大きく抑制できることになっているが、臨床試験では、小さなヒスタミン遊離抑制効果しか認められなかった』こと、及び、甲３３～甲３８とともに、クロモリンとペミロラストカリウムについて『本件特許明細書に記載されたインビトロのモデル実験では効果が観測できなくても、ヒトの臨床試験では大きな効果が認められている』ことを挙げている。　しかし、請求人が指摘している甲２６の摘記ウの第１文に続けて、同第２文が記載され、結局、「本薬（当審注：「塩酸オロパタジン」のこと。甲２６の摘記ア参照。）を点眼した時、結膜肥満細胞のヒスタミンをはじめとする生理活性物質の遊離を抑制するとの申請者の回答を了承した。」という結論に達しているのであるから、甲２６の記載をもとに化合物Ａ（オロパタジン）は「臨床試験では、小さなヒスタミン遊離抑制効果しか認められなかった」としている請求人の主張には根拠がない。 また、クロモリンとペミロラストカリウムについて、本件特許明細書に記載されたインビトロのモデル実験では効果が観測できなくてもヒトの臨床試験では大きな効果が認められたことは、本件特許明細書に記載のインビトロの実験手法の条件は、ヒトの臨床試験に用いる化合物を選別するための非常に厳しいスクリーニング条件であると考えられる余地がある。そうすると、クロモリンとペミロラストカリウムでみられた結果は、『本件特許明細書の表１に係る実験手法は、本件特許発明に格別優れた効果があることを確認できるような実験手法ではない。』と結論づける根拠にはならない。 ウ．請求人は、『医薬品としての効果は、最適用量における効果で比較すべきであり、「広い濃度範囲で効果がある」ことは格別顕著な効果ではない。』と主張するが、上記「（２－３－４）」で指摘したように、「広い濃度範囲で効果がある」ことは、本件訂正明細書に記載のように化合物Ａが「医薬品としての高い有用性」を有することと整合した、当業者が予測し得ない格別顕著な効果であるといえる。 したがって、請求人の上記主張はいずれも採用できない。 （４）本件訂正発明２について 本件訂正発明２は、本件訂正発明１に、さらに「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」という発明特定事項を有するものであるが、上記（２－３）で検討したように、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）、甲４及び本件優先日当時の技術常識から、化合物Ａが 「ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン放出を６６．７％以上阻害する」ことを当業者が予測することは非常に困難であるから、本件訂正発明２を得ることが容易想到であるとはいえない。 そして、本件訂正発明２による効果は、本件訂正発明１と同様に、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）、甲４及び本件優先日当時の技術常識から当業者が予測できない格別顕著な効果であると認められる。 （５）小括 以上検討したように、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）、甲４及び本件優先日当時の技術常識からみて、本件訂正発明２の構成を得ることは容易想到であるとはいえない。また、本件訂正発明１及び２はいずれも、甲１発明と比較した有利な効果を奏するものである。 したがって、本件訂正発明１及び２はいずれも、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）、甲４及び本件優先日当時の技術常識からみて当業者が容易に発明できたものとはいえないのであるから、請求人が主張する無効理由２（甲１を主引例とする進歩性）は、理由がない。 ４．無効理由３（甲３を主引例とする進歩性）について （１）無効理由３の要点 請求人が主張する無効理由３の要点は、以下のとおりである。 ア．本件訂正発明１と甲第３号証に記載された発明（以下、平成２４年１０月１５日提出の弁駁書にならい「甲３発明」という。）とは、「ヒトにおけるアレルギー性眼疾患（結膜炎）を処置するための局所投与可能な、眼科用組成物（剤）であって、治療的有効量の特定のオキセピン誘導体を含む組成物（剤）」である点で一致し、次の相違点１～３で相違する。 ＜相違点１＞ 本件訂正発明１は、オキセピン誘導体が「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」に限定されているのに対し、甲３発明では１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸を含む上位概念で表現されており、甲３発明の実施例では「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－カルボン酸」が例示されている点。 ＜相違点２＞ 本件訂正発明１では「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」と特定されているのに対し、甲３発明ではそのような特定がない点。 ＜相違点３＞ 本件訂正発明１では「点眼剤として調製された」と特定されているのに対し、甲３発明では「眼科用液剤」としか特定されていない点。 イ．相違点１について 甲第４号証には、各種のジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体が抗アレルギー剤として用いられることが記載されており、化合物番号２０として本件訂正発明１の化合物と同一の「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」が記載され（摘記カ）、化合物番号３として甲３の製剤例に記載されている活性化合物と同一の「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－カルボン酸」が記載されている（摘記オ）。そして、甲４の第５表（摘記ケ）の記載から、化合物番号３のシス体と化合物番号２０のシス体、あるいは化合物番号３のトランス体と化合物番号２０のトランス体とを対比すると、抗アレルギー作用が、化合物番号２０の方が同等ないしやや優れていることを窺い知ることができる。 したがって、甲第４号証を知る当業者が、甲第３号証の製剤例に記載された活性化合物（すなわち甲第４号証の化合物番号３）から甲４の化合物番号２０（すなわち本件訂正発明１の化合物）に置き換えてみることは、容易になし得たことである。 また、本件訂正発明１の「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」のＺ体の塩酸塩は、本件特許の優先日前にＫＷ－４６７９の略称で抗アレルギー薬として知られていた（甲第１号証、甲第２号証の１、２）から、甲第３号証の製剤例に記載された活性化合物「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－カルボン酸」を、公知の抗アレルギー薬である「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」のＺ体の塩酸塩に置き換えてみることは、当業者が容易になし得たことである。 さらに、甲第４号証及び甲第１号証を参酌すれば、当業者が、本件訂正発明１の「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」を選択して、甲３発明の化合物と置き換えてみることは容易であった。 ウ．相違点２について 甲４に、オロパタジン（甲４の化合物番号２０、化合物Ａのシス異性体及びトランス異性体）はＰＣＡ抑制作用が陽性であること（甲４の１４頁左上欄１５～１８行及び右下欄の第５表）、及び「ＰＣＡ抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考えられ、」（甲４の１５頁右上欄本文４～６行）と記載されている。甲４に具体的に記載されているのは、ラットの皮膚肥満細胞からのヒスタミン遊離抑制であるものの、甲４に接した当業者であれば、オロパタジンがヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン遊離を抑制する効果を有することを期待して、相違点２の「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」とすることを容易に想到できた。 また、甲１の考察の「KetotifenおよびＫＷ－４６７９は無効であった。」との記載は、「KetotifenおよびＫＷ－４６７９は主としてこれらの薬物が有する抗ヒスタミン作用により抗原抗体反応による結膜炎を抑制したのではないか」（甲１の６０５頁右欄２６～２９行）との著者の考察を導くための記述に過ぎず、ケトチフェン及びＫＷ－４６７９がヒスタミン遊離抑制作用を全く有さないことを示唆するものではないから、甲１の考察と甲４の「ＰＣＡ抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離の抑制作用に基づくものと考えられ」との推測は矛盾するものではない。 エ．相違点３について 点眼剤は、眼科領域における局所投与可能な製剤として通常に用いられる剤形であるから、単なる設計事項にすぎない。 オ．本件訂正発明２では、本件訂正発明１の「１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸」をＺ体（シス異性体）に限定しているが、甲１のＫＷ－４６７９がＺ体であることは、本件特許優先日前から広く知られていた（甲２の１及び甲２の２）。 カ．効果については、上記「２．無効理由２（甲１を主引例とする進歩性）について」の「（１）オ」の項目と同じ。 キ．以上のとおり、本件訂正発明１、２は、甲第４号証及び甲第１号証（甲２の１及び甲２の２を参酌）、その他の公知技術を参酌して、甲３発明に基づいて当業者が容易に発明できたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 （２）判断 ア．相違点３について 点眼剤は、眼科領域における局所投与可能な製剤として通常に用いられる剤形であるから、本件訂正発明１で「点眼剤として調製された」ことが特定されている点は、単なる設計事項にすぎない。 イ．相違点１について 甲３には、マーカッシュ形式の式（Ｉ）で示される化合物、あるいはそれらの塩が記載されており、式（Ｉ）のＲ１にはＣＨ２－Ｏ－が含まれ、Ｒ２およびＲ３には各々Ｃ１アルキルが含まれ、Ｒ４にはＣ１の２価の脂肪族炭化水素基で、芳香族環系に２位において結合するものが含まれることも記載されている（甲３の摘記ア）。また、当該式（Ｉ）で示される化合物について、抗アレルギー活性を有し、マスト細胞からのオータコイド（即ち、ヒスタミン、セロトニン等）の放出を阻害するものと信じられていること、及び、アレルギー性結膜炎等のアレルギー状態の症状制御のために使用しうることが記載され（甲３の摘記イ）、製剤について、眼内投与等に適当なものが挙げられている（甲３の摘記ウ）。 さらに、甲３には、具体的な化合物として、（Ｅ）／（Ｚ）１１－（３－（ジメチルアミノ）プロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン－２－カルボン酸を用いて、「アナフィラキシー様活性」の試験、すなわち、ラットにおいて、アナフィラキシー様作用誘導剤である化合物４８／８０の攻撃による呼吸困難の徴候を抑制するか否かについての試験をしたことが記載されるとともに（甲３の摘記オ）、製剤例として眼科用液剤としたものが記載されている（甲３の摘記カ）。 しかし、甲３には本件特許の化合物Ａ（１１－（３－ジメチルアミノプロピリデン）－６，１１－ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン－２－酢酸）を用いた実験結果が記載されておらず、甲３には、甲３のマーカッシュ形式の式（Ｉ）で示される化合物あるいはそれらの塩の中から、相違点１の「本件訂正発明１の化合物」を選択して用いる動機づけが記載されているとはいえない。 また、甲３に記載の「アナフィラキシー様活性」の試験系は、ラットにおいてアナフィラキシー様作用誘導剤により誘導された呼吸困難の抑制を評価するものであり、ヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン等のオータコイド遊離抑制効果、すなわちヒト結膜肥満細胞安定化効果を評価するものではない。 そして、甲３には「本化合物は、マスト細胞からのオータコイド（即ち、ヒスタミン、セロトニン等）の放出を阻害し、そしてヒスタミンの抗原－誘導産生を直接阻害するものと信じられる。」（甲３の摘記イ）との記載があるが、マスト細胞からのオータコイド放出を阻害する効果について具体的に確認した実験結果は示されていないのであるから、上記記載は推測を示したものにすぎず、甲３には、肥満細胞安定化効果について具体的に記載されていない。さらに、肥満細胞の不均一性についての本願優先日当時の技術常識（上記「第６（１）（１－１）（ｉｉ）」）を参酌すると、甲３に記載のラットを用いた「アナフィラキシー様活性」の試験系に基づく実験結果を根拠として、甲３に「ヒト結膜肥満細胞」に対する安定化効果が記載されているとはいえない。 そうすると、仮に、甲４の記載を参酌し、甲４の「化合物番号２０（本件訂正発明１の化合物）」が、甲４の「化合物番号３（甲３の製剤例に記載された活性化合物）」よりも抗アレルギー作用が同等ないしやや優れていることを根拠として、甲３の製剤例に記載された活性化合物（甲４の化合物番号３）を、相違点１の「本件訂正発明１の化合物（甲４の化合物番号２０）」に置き換えることが容易想到であるとしても、甲３に「ヒト結膜肥満細胞」に対する安定化効果が記載されていないのであるから、甲３発明を相違点２の「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」とすることが容易であるとはいえない。 ウ．相違点２について 請求人は、「甲４に接した当業者であれば、オロパタジンがヒト結膜肥満細胞からのヒスタミン遊離を抑制する効果を有することを期待」する旨を主張するが、上記「２．無効理由２」の「（２－３－２）甲１及び甲４に記載の、化合物Ａによる効果」で指摘したように、甲４の記載に接した当業者が、甲４の「化合物番号２０」の化合物（本件訂正発明１の化合物）がヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできないのであるから、甲４の記載を根拠として、甲３発明を相違点２の「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」とすることが容易であるとはいえない。 なお、上記「２．無効理由２」の「（２－３－２）甲１及び甲４に記載の、化合物Ａによる効果」で指摘したように、甲１の記載に接した当業者が、甲１のＫＷ－４６７９（本件訂正発明１の化合物のＺ体、甲２の１及び甲２の２を参酌）がヒト結膜肥満細胞を安定化する作用を有すると予測することはできないのであるから、 甲１の記載を根拠として、甲３発明を相違点２の「眼科用ヒト結膜肥満細胞安定化剤」とすることが容易であるとはいえない。 仮に、甲４及び甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）の記載を参酌して、甲３のマーカッシュ形式の式（Ｉ）で示される化合物あるいはそれらの塩の中から、化合物Ａを選択して用いて「ヒト結膜肥満細胞安定化剤」という用途に適用するに至る動機付けが否定されないとしても、上記「第２　無効理由２（甲１を主引例とする進歩性について）」で検討したように、本件訂正発明１及び２により奏される効果は、甲３、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）、甲４及び本件優先日当時の技術常識から当業者が予測できない格別顕著な効果であって、進歩性を判断するにあたり、甲３発明と比較した有利な効果として参酌すべきものである。 エ．以上のように、甲３、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）、甲４及び本件優先日当時の技術常識から、本件訂正発明１及び２を得ることが容易想到であるとはいえず、仮に容易想到であるとしても、本件訂正発明１及び２はいずれも、甲３発明と比較した有利な効果を奏するものである。 したがって、本件訂正発明１及び２はいずれも、甲３、甲１（甲２の１及び甲２の２を参酌）、甲４及び本件優先日当時の技術常識からみて、当業者が容易に発明できたものとはいえないのであるから、請求人が主張する無効理由３（甲３を主引例とする進歩性）は、理由がない。 第８　むすび 以上のとおり、本件訂正発明１及び２の特許は、無効理由１～３によっては無効にすべきものであるとはいえない。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項で準用する民事訴訟法第６１条の規定により、請求人の負担とすべきものである。 よって、結論のとおり審決する。