2024-005739

特願２０２２－ １２９９４「非免疫抑制性の抗原特異的免疫治療薬の反復投与」拒絶査定不服審判事件〔令和 ４年 ５月２４日出願公開、特開２０２２－ ７８０２０〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 この出願（以下「本願」という。）は、２０１４年（平成２６年）６月４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１３年６月４日（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特許出願である特願２０１６－５１７９６９号の一部を、令和元年１１月８日に新たな特許出願である特願２０１９－２０２９３６号とし、さらにその一部を令和４年１月３１に新たな特許出願としたものであって、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和４年 ３月 ２日 翻訳文及び手続補正書の提出 同年 ６月 １日 手続補正書の提出 令和５年 ３月 ３日付 拒絶理由通知書（５０条の２の通知を 伴う） 同年 ９月 ７日 意見書及び手続補正書の提出 同年１２月 １日付 補正却下の決定及び拒絶査定 令和６年 ４月 ５日 手続補正書及び審判請求書の提出 同年 ５月２４日 手続補正書（方式）の提出 令和７年 ７月３０日付 前置報告書 第２ 令和６年４月５日提出の手続補正書による手続補正についての補正却下の決定 ［補正の却下の決定の結論］ 令和６年４月５日提出の手続補正書による手続補正（以下「本件補正」という。）を却下する。 ［理由］ １ 本件補正について （１） 本件補正の内容 ア 本件補正前（令和４年６月１日提出の手続補正書）の特許請求の範囲の記載 令和５年９月７日提出の手続補正は、同年１２月１日付で補正却下されているため、本件補正前の特許請求の範囲は、令和４年６月１日提出の手続補正書によって補正された特許請求の範囲に記載される、以下のとおりのものである。 「【請求項１】 抗原または免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬であって、 抗原または免疫モジュレーターの反復投与の際に免疫抑制を誘導しないことが過去に示されているプロトコルの１または２以上の要素に従って該抗原特異的免疫治療薬を対象へ反復して投与することを含む方法における使用のための、前記抗原特異的免疫治療薬。 【請求項２】 抗原または免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬であって、 被験体において、免疫抑制をもたらさない抗原特異的免疫治療薬を反復して投与するためにプロトコルを決定すること；および プロトコルの１または２以上の要素を使用して、別の被験体に抗原特異的免疫治療薬を反復して投与すること を含み、 任意に、決定することが、プロトコルの１または２以上の要素が被験体において抗原特異的寛容をもたらすことを実証することをさらに含む、 方法における使用のための、前記抗原特異的免疫治療薬。 【請求項３】 抗原特異的免疫治療薬が、 （ａ）外因性免疫モジュレーターを含み、任意に、外因性免疫モジュレーターが、スタチン；ｍＴＯＲインヒビター；ＴＧＦ－βシグナル伝達剤；ＴＧＦ－β受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼインヒビター；コルチコステロイド；ミトコンドリア機能のインヒビター；Ｐ３８インヒビター；ＮＦ－κβインヒビター；レクチン受容体リガンド；アデノシン受容体アゴニスト；プロスタグランジンＥ２アゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；プロテアソームインヒビター；キナーゼインヒビター；Ｇタンパク質連結受容体アゴニスト；Ｇタンパク質連結受容体アンタゴニスト；グルココルチコイド；レチノイド；サイトカインインヒビター；サイトカイン受容体インヒビター；サイトカイン受容体アクチベーター；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アンタゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼインヒビター；カルシニューリンインヒビター；ホスファターゼインヒビター；酸化されたＡＴＰ；ＩＤＯ；ビタミンＤ３；シクロスポリンＡ；アリール炭化水素受容体インヒビター；レスベラトロール；アザチオプリン；６－メルカプトプリン；アスピリン；ニフルム酸；エストリオール；トリポリド；インターロイキン；シクロスポリンＡ、または、サイトカインまたはサイトカイン受容体を標的とするｓｉＲＮＡを含み、例えば外因性免疫モジュレーターが、ラパマイシン、ミコフェノール酸またはＣＤ２２リガンドを含む； （ｂ）外因性抗原を含み、任意に、（ｉ）抗原特異的免疫治療薬がまた、外因性免疫モジュレーターをも含み、外因性抗原および外因性免疫モジュレーターが、互いに連結されておらず、および、反復投与が、外因性抗原および外因性免疫モジュレーターの併用反復投与を含む；および／または（ｉｉ）外因性抗原が、治療用タンパク質、修飾抗原または発現された抗原を含み、例えば発現された抗原が、修飾メッセンジャーＲＮＡから発現される； （ｃ）内因性抗原に対する抗原特異的寛容をもたらし、任意に、内因性抗原が、自己抗原を含み、例えば自己抗原が、強直性脊椎炎；水疱性類天疱瘡；関節リウマチ；多発性硬化症；糖尿病；湿疹；炎症性腸疾患；ループスまたは全身性エリテマトーデス；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；乾癬；サルコイドーシス；全身性硬化症；強皮症；甲状腺炎；自己免疫性甲状腺疾患；橋本甲状腺炎；甲状腺中毒症；円形脱毛症；グレーブス病；ギラン－バレー症候群；セリアック病；シェーグレン症候群；リウマチ熱；胃炎自己免疫性萎縮性胃炎；自己免疫性肝炎；インスリン炎；卵巣炎；精巣炎；ブドウ膜炎；水晶体起因性ブドウ膜炎；重症筋無力症；原発性粘液水腫；悪性貧血；原発性硬化性胆管炎；自己免疫性溶血性貧血；アジソン病；強皮症；グッドパスチャー症候群；腎炎；乾癬；尋常性天疱瘡；天疱瘡；交感性眼炎；特発性血小板減少性紫斑病；特発性白血球減少症；ウェゲナー肉芽腫症または多発性／皮膚筋炎において見出されたものを含む； （ｄ）外因性抗原を含み、および、内因性免疫モジュレーターの存在下で投与されたとき、抗原特異的寛容をもたらし、任意に、内因性免疫モジュレーターが、アポトーシスまたは関連シグナル伝達に関与する物質および／または物質の組み合わせ、ＴまたはＢ細胞の生態に関与する物質および／または物質の組み合わせ、または、樹状細胞の生態に関与する物質および／または物質の組み合わせを含む； （ｅ）外因性抗原および外因性免疫モジュレーターを含み、外因性抗原が、外因性免疫モジュレーターとは異なる経路で反復して投与され、任意に、反復投与が、併用反復投与を含む； （ｆ）１より多くの外因性抗原を含み、任意に、抗原特異的免疫治療薬が、外因性抗原および外因性免疫モジュレーターを含むとき、外因性抗原が、外因性免疫モジュレーターとは異なる経路で反復して投与され、例えば反復投与が、併用反復投与を含む；および／または （ｇ）互いに連結されている外因性抗原および外因性免疫モジュレーターを含み、および、外因性免疫モジュレーターが、ＥＲＹ１ペプチドを含む、 請求項１または２に記載の使用のための免疫治療薬。 【請求項４】 （ａ）抗原特異的免疫治療薬が、プロトコルの要素の全てまたは実質的に全てを使用して、別の被験体に反復して投与される；および／または（ｂ）抗原特異的免疫治療薬が、外因性免疫モジュレーターに連結されたポリマー合成ナノ担体を含み、任意に、（ｉ）ポリマー合成ナノ担体に付着された免疫モジュレーターの積載量が、ポリマー合成ナノ担体全体の平均で、０．１％と５０％（重量／重量）との間、例えば０．１％と２０％（重量／重量）との間である；および／または（ｉｉ）抗原特異的免疫治療薬が、外因性免疫モジュレーターおよび外因性抗原を含むとき、ポリマー合成ナノ担体が、外因性抗原にさらに連結される；および／または（ｉｉｉ）抗原特異的免疫治療薬が、外因性免疫モジュレーターおよび外因性抗原を含むとき、ポリマー合成ナノ担体が、外因性抗原と併用投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための免疫治療薬。 【請求項５】 反復投与を、（ａ）抗原特異的免疫治療薬の初回投与または過去の反復投与から１週間～１０年後に行う；（ｂ）抗原特異的免疫治療薬の初回投与または過去の反復投与の１週間後に行う；（ｃ）抗原特異的免疫治療薬の初回投与または過去の反復投与の２週間後に行う；および／または（ｄ）抗原特異的免疫治療薬の初回投与または過去の反復投与の１～１２ヶ月後に行う、 請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための免疫治療薬。 【請求項６】 抗原または免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬であって、外因性抗原または外因性免疫モジュレーターが、反復投与の際に免疫抑制を誘導しないことをプロトコルにおいて過去に実証された量である、前記抗原特異的免疫治療薬 を含む、組成物。 【請求項７】 抗原または免疫モジュレーターが、抗原特異的寛容をもたらすことがさらに示された量で存在する、請求項６に記載の組成物。 【請求項８】 外因性免疫モジュレーターが、スタチン；ｍＴＯＲインヒビター；ＴＧＦ－βシグナル伝達剤；ＴＧＦ－β受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼインヒビター；コルチコステロイド；ミトコンドリア機能のインヒビター；Ｐ３８インヒビター；ＮＦ－κβインヒビター；レクチン受容体リガンド；アデノシン受容体アゴニスト；プロスタグランジンＥ２アゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；プロテアソームインヒビター；キナーゼインヒビター；Ｇタンパク質連結受容体アゴニスト；Ｇタンパク質連結受容体アンタゴニスト；グルココルチコイド；レチノイド；サイトカインインヒビター；サイトカイン受容体インヒビター；サイトカイン受容体アクチベーター；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アンタゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼインヒビター；カルシニューリンインヒビター；ホスファターゼインヒビター；酸化されたＡＴＰ；ＩＤＯ；ビタミンＤ３；シクロスポリンＡ；アリール炭化水素受容体インヒビター；レスベラトロール；アザチオプリン；６－メルカプトプリン；アスピリン；ニフルム酸；エストリオール；トリポリド；インターロイキン；シクロスポリンＡ、または、サイトカインまたはサイトカイン受容体を標的とするｓｉＲＮＡを含み、任意に、外因性免疫モジュレーターが、ラパマイシン、ミコフェノール酸またはＣＤ２２リガンドを含む、請求項６または７の組成物。 【請求項９】 外因性抗原が、治療用タンパク質、修飾抗原または発現された抗原を含み、任意に、発現された抗原が、修飾メッセンジャーＲＮＡから発現される、請求項６または７に記載の組成物。 【請求項１０】 抗原特異的免疫治療薬が、ポリマー合成ナノ担体を含む、請求項６～９のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１１】 抗原特異的免疫治療薬が、１より多くの外因性抗原をさらに含む、請求項６～１０のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１２】 組成物が、キットである、請求項６～１１のいずれか一項に記載の組成物。 【請求項１３】 抗原または免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬を製造する方法であって、方法が、外因性抗原または外因性免疫モジュレーターを、反復投与の際に免疫抑制を誘導しないことがプロトコルにおいて過去に実証された量で、生成することまたは得ることを含む、前記方法。 【請求項１４】 （ａ）抗原特異的免疫治療薬が、前の請求項のいずれか一項に定義されたとおりである；および／または（ｂ）方法が、プロトコルを決定することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。 【請求項１５】 被験体において免疫抑制の誘導ではなく抗原特異的寛容を達成するための、外因性免疫モジュレーターまたは外因性抗原を含む、抗原特異的免疫治療薬であって、抗原特異的免疫治療薬が、前の請求項のいずれか一項に定義されたとおりである、前記抗原特異的免疫治療薬。」 イ 本件補正後（令和６年４月５日提出の手続補正書）の特許請求の範囲の記載 上記アの本件補正前の特許請求の範囲の記載は、以下のとおり、本件補正後の特許請求の範囲の記載に補正された。なお、下線は補正箇所を示す。 「【請求項１】 抗原および免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬であって、 前記免疫治療薬は、前記免疫治療薬の反復投与の際に前記抗原に対する抗体形成の防止を達成するが他の抗原に対しては免疫応答の統計的に有意なダウンレギュレーションを誘導しないことが過去に示されているプロトコルに従って、該抗原特異的免疫治療薬を被験体へ反復して投与することを含む方法における使用のためのものであり、 ここで前記プロトコルは、 前記免疫治療薬を提供すること；および 前記免疫治療薬を、被験体へ反復して投与すること、ここで、前記抗原と前記免疫モジュレーターとは、異なる医薬製剤において別個に反復して投与される； を含む、 前記抗原特異的免疫治療薬。 【請求項２】 抗原特異的免疫治療薬が、 （ａ）外因性免疫モジュレーターを含み、任意に、外因性免疫モジュレーターが、スタチン；ｍＴＯＲインヒビター；ＴＧＦ－βシグナル伝達剤；ＴＧＦ－β受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼインヒビター；コルチコステロイド；ミトコンドリア機能のインヒビター；Ｐ３８インヒビター；ＮＦ－κβインヒビター；レクチン受容体リガンド；アデノシン受容体アゴニスト；プロスタグランジンＥ２アゴニスト；ホスホジエステラーゼインヒビター；プロテアソームインヒビター；キナーゼインヒビター；Ｇタンパク質連結受容体アゴニスト；Ｇタンパク質連結受容体アンタゴニスト；グルココルチコイド；レチノイド；サイトカインインヒビター；サイトカイン受容体インヒビター；サイトカイン受容体アクチベーター；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アンタゴニスト；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト；ヒストンデアセチラーゼインヒビター；カルシニューリンインヒビター；ホスファターゼインヒビター；酸化されたＡＴＰ；ＩＤＯ；ビタミンＤ３；シクロスポリンＡ；アリール炭化水素受容体インヒビター；レスベラトロール；アザチオプリン；６－メルカプトプリン；アスピリン；ニフルム酸；エストリオール；トリポリド；インターロイキン；シクロスポリンＡ、または、サイトカインまたはサイトカイン受容体を標的とするｓｉＲＮＡを含み、例えば外因性免疫モジュレーターが、ラパマイシン、ミコフェノール酸またはＣＤ２２リガンドを含む； （ｂ）外因性抗原を含み、任意に、（ｉ）抗原特異的免疫治療薬がまた、外因性免疫モジュレーターをも含み、外因性抗原および外因性免疫モジュレーターが、互いに連結されておらず、および、反復投与が、外因性抗原および外因性免疫モジュレーターの併用反復投与を含む；および／または（ｉｉ）外因性抗原が、治療用タンパク質、修飾抗原または発現された抗原を含み、例えば発現された抗原が、修飾メッセンジャーＲＮＡから発現される； （ｃ）内因性抗原に対する抗原特異的寛容をもたらし、任意に、内因性抗原が、自己抗原を含み、例えば自己抗原が、強直性脊椎炎；水疱性類天疱瘡；関節リウマチ；多発性硬化症；糖尿病；湿疹；炎症性腸疾患；ループスまたは全身性エリテマトーデス；多発性硬化症；原発性胆汁性肝硬変；乾癬；サルコイドーシス；全身性硬化症；強皮症；甲状腺炎；自己免疫性甲状腺疾患；橋本甲状腺炎；甲状腺中毒症；円形脱毛症；グレーブス病；ギラン－バレー症候群；セリアック病；シェーグレン症候群；リウマチ熱；胃炎自己免疫性萎縮性胃炎；自己免疫性肝炎；インスリン炎；卵巣炎；精巣炎；ブドウ膜炎；水晶体起因性ブドウ膜炎；重症筋無力症；原発性粘液水腫；悪性貧血；原発性硬化性胆管炎；自己免疫性溶血性貧血；アジソン病；強皮症；グッドパスチャー症候群；腎炎；乾癬；尋常性天疱瘡；天疱瘡；交感性眼炎；特発性血小板減少性紫斑病；特発性白血球減少症；ウェゲナー肉芽腫症または多発性／皮膚筋炎において見出されたものを含む； （ｄ）外因性抗原を含み、および、内因性免疫モジュレーターの存在下で投与されたとき、抗原特異的寛容をもたらし、任意に、内因性免疫モジュレーターが、アポトーシスまたは関連シグナル伝達に関与する物質および／または物質の組み合わせ、ＴまたはＢ細胞の生態に関与する物質および／または物質の組み合わせ、または、樹状細胞の生態に関与する物質および／または物質の組み合わせを含む； （ｅ）外因性抗原および外因性免疫モジュレーターを含み、外因性抗原が、外因性免疫モジュレーターとは異なる経路で反復して投与され、任意に、反復投与が、併用反復投与を含む； （ｆ）１より多くの外因性抗原を含み、任意に、抗原特異的免疫治療薬が、外因性抗原および外因性免疫モジュレーターを含むとき、外因性抗原が、外因性免疫モジュレーターとは異なる経路で反復して投与され、例えば反復投与が、併用反復投与を含む；および／または （ｇ）互いに連結されている外因性抗原および外因性免疫モジュレーターを含み、および、外因性免疫モジュレーターが、ＥＲＹ１ペプチドを含む、 請求項１に記載の使用のための免疫治療薬。 【請求項３】 （ａ）抗原特異的免疫治療薬が、プロトコルを使用して、別の被験体に反復して投与される；および／または（ｂ）抗原特異的免疫治療薬が、外因性免疫モジュレーターに連結されたポリマー合成ナノ担体を含み、任意に、（ｉ）ポリマー合成ナノ担体に付着された免疫モジュレーターの積載量が、ポリマー合成ナノ担体全体の平均で、０．１％と５０％（重量／重量）との間、例えば０．１％と２０％（重量／重量）との間である；および／または（ｉｉ）抗原特異的免疫治療薬が、外因性免疫モジュレーターおよび外因性抗原を含むとき、ポリマー合成ナノ担体が、外因性抗原にさらに連結される；および／または（ｉｉｉ）抗原特異的免疫治療薬が、外因性免疫モジュレーターおよび外因性抗原を含むとき、ポリマー合成ナノ担体が、外因性抗原と併用投与される、請求項１または２に記載の使用のための免疫治療薬。 【請求項４】 反復投与を、（ａ）抗原特異的免疫治療薬の初回投与または過去の反復投与から１週間～１０年後に行う；（ｂ）抗原特異的免疫治療薬の初回投与または過去の反復投与の１週間後に行う；（ｃ）抗原特異的免疫治療薬の初回投与または過去の反復投与の２週間後に行う；および／または（ｄ）抗原特異的免疫治療薬の初回投与または過去の反復投与の１～１２ヶ月後に行う、 請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための免疫治療薬。 【請求項５】 外因性免疫モジュレーターおよび外因性抗原を含む、被験体において前記外因性抗原に対する抗体形成の防止を達成するが他の抗原に対しては免疫応答の統計的に有意なダウンレギュレーションを誘導しないための、抗原特異的免疫治療薬であって、抗原特異的免疫治療薬が、請求項１～４のいずれか一項に記載されたものである、前記抗原特異的免疫治療薬。」 （２） 本件補正の目的について 本件補正は、補正前の請求項１における「抗原または免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬」との記載を、「抗原および免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬」とする補正事項を含むものである。 そして、上記補正事項により、補正前の請求項１に係る発明においては、「カプセル化によって連結されている合成ナノ担体」の連結対象が、「抗原」のみである態様、「免疫モジュレーター」のみである態様及び「抗原および免疫モジュレーター」である態様が含まれていたところ、補正後の請求項１に係る発明においては、「抗原」のみである態様及び「免疫モジュレーター」のみである態様は含まれないこととなった。 したがって、本件補正は、特許請求の範囲の限定的減縮を目的とする補正事項を含むものといえる。 ２ 独立特許要件について 本件補正は特許請求の範囲の限定的減縮を目的とするものといえるので、補正後における特許請求の範囲に記載されている事項により特定される発明が特許出願の際独立して特許を受けることができるか否かについて検討する。 補正後の請求項１には、「抗原および免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬」（下線は合議体が付したものである。以下同様。）につき、「前記免疫治療薬の反復投与の際に」「前記抗原に対する抗体形成の防止を達成するが他の抗原に対しては免疫応答の統計的に有意なダウンレギュレーションを誘導しないことが過去に示されているプロトコル」に従って、「被験体へ反復して投与することを含む方法における使用のためのもの」であることが記載され、さらに、上記「プロトコル」につき、「前記免疫治療薬を提供すること；および前記免疫治療薬を、被験体へ反復して投与すること、ここで、前記抗原と前記免疫モジュレーターとは、異なる医薬製剤において別個に反復して投与される」ことが記載されている。 ここで、本件補正後の請求項１において特定される「免疫治療薬」とは、補正により「抗原および免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む」ものであるから、上記「プロトコル」において提供される「免疫治療薬」も、必然的に「抗原および免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む」ものであるところ、「前記抗原」と「前記免疫モジュレーター」とを「異なる医薬製剤」として「別個に」投与することはできないものであることは明らかである。 そうすると、補正後の請求項１は、明らかに矛盾する記載が含まれるものであるから、補正後の請求項１に記載される「プロトコル」がどのようなものであるのか不明であって、補正後の請求項１に係る発明を明確に把握することができない。 したがって、補正後の請求項１に係る特許請求の範囲の記載が不明確である。 よって、補正後の特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第２号の規定を満たしておらず、補正後の請求項１に係る発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。 ３ まとめ 以上のとおり、本件補正は、特許法第１７条の２第６項において準用する同法第１２６条第７項の規定に違反するものであるから、本件補正は、同法第１５９条第１項の規定において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。 よって、上記補正の却下の結論のとおり決定する。 第３ 本願発明について １ 本願発明１ 上記第２のとおり、本件補正は却下されたので、本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明１」という。）は、令和４年６月１日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された以下のとおりのものである。 「【請求項１】 抗原または免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬であって、 抗原または免疫モジュレーターの反復投与の際に免疫抑制を誘導しないことが過去に示されているプロトコルの１または２以上の要素に従って該抗原特異的免疫治療薬を対象へ反復して投与することを含む方法における使用のための、前記抗原特異的免疫治療薬。」 ２ 原査定の拒絶の理由 原査定の拒絶の理由は、本願発明１は、本願の優先日前に頒布された下記引用文献２に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（以下「当業者」という。）が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、という理由を含むものである。 ＜引用文献等一覧＞ ２．国際公開第２０１２／１４９２５９号［参照用対応日本語公報２：特表２０１４－５１４３３２号公報］ ３ 引用文献及び引用発明 ア 引用文献２に記載された事項 引用文献２には以下の事項が記載されている。なお、引用文献２は英文であるため、摘記は合議体による翻訳文により示し、摘記箇所については、引用文献２に対応する日本語公報２の記載箇所を併記する。下線は合議体が付したものであり、「・・・」は摘記の省略を示す。 （摘記２－１） 請求の範囲（【特許請求の範囲】） 「３８ １例以上の被験対象において抗原に対する望ましくない体液性免疫応答を低下させることが既に示されたプロトコルに従い対象に組成物を投与するステップ を含む方法であって、 前記組成物が、 （ｉ）免疫抑制薬に結合された合成ナノ担体の第１の集団と、 （ｉｉ）前記抗原のＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合された合成ナノ担体の第２の集団と を含む、方法。 ３９ 前記第１の集団と前記第２の集団とが同じ集団である、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。 ４０ 前記対象を提供するステップ又はそれを同定するステップを更に含む、請求項３２～３９のいずれか一項に記載の方法。 ４１ 前記組成物が、前記望ましくない体液性免疫応答を生じさせる抗原のＢ細胞エピトープを実質的に含まない、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。 ４２ 前記望ましくない体液性免疫応答が抗原特異的抗体の産生である、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。 ４３ 前記望ましくない体液性免疫応答が、ＣＤ４＋ Ｔ細胞増殖及び／又は活性、及び／又はＢ細胞増殖及び／又は活性である、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。 ４４ 前記合成ナノ担体の第１及び／又は第２の集団が、ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープにも結合される、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。 ４５ 前記免疫抑制薬が、スタチン、ｍＴＯＲ阻害薬、ＴＧＦ－βシグナル伝達剤、コルチコステロイド、ミトコンドリア機能の阻害薬、Ｐ３８阻害薬、ＮＦ－κβ阻害薬、アデノシン受容体作動薬、プロスタグランジンＥ２作動薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、ＨＤＡＣ阻害薬又はプロテアソーム阻害薬を含む、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。 ４６ 前記ｍＴＯＲ阻害薬がラパマイシンである、請求項４５に記載の方法。 ４７ 前記抗原が、アレルゲン、自己抗原又は治療用タンパク質であるか、又は炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器若しくは組織拒絶反応又は移植片対宿主病に関連する、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の方法。 ・・・ ８７ 対象における抗原に対する望ましくない体液性免疫応答を低下させる方法、アレルギー、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器若しくは組織拒絶反応又は移植片対宿主病の治療又は予防、又は請求項３２～７３のいずれか一項に記載の方法で用いるための、請求項１～３０及び８５のいずれか一項に記載の組成物又は請求項３１に記載の剤形。」 （摘記２－２） １頁１３～３１行（【０００２】、【０００３】） 「 技術分野 本発明は、免疫抑制薬と、望ましくない体液性免疫応答を（例えば対象において）生じさせる抗原のＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープとを含む合成ナノ担体組成物、及び関連する方法に関する。提供される組成物及び方法は、望ましくない体液性免疫応答を低下させることができる。この組成物及び方法は、ＡＰＣによる効率的な取り込みを可能にし、抗原に特異的な望ましくない体液性免疫応答の発生を低下させるのに有利になるよう免疫応答をシフトさせる。この組成物及び方法は、抗原特異的ＣＤ４＋ Ｔ細胞ヘルプの低下によるなどして、寛容原性免疫応答の刺激を可能にする。 背景技術 抗体反応は、典型的には胚中心反応の確立及びアイソタイプスイッチングの誘導にＣＤ４＋ Ｔヘルパー細胞を必要とする。ＣＤ４＋ Ｔヘルパー細胞の数及び／又は機能を低下させると、望ましくない抗体反応が改善され得る。しかしながら、広域作用型である従来の免疫抑制薬物でそれを行うのは、望ましくないこともある。加えて、免疫抑制の維持のため、概して免疫抑制薬物療法は生涯続く問題である。残念ながら、広域作用型免疫抑制薬の使用は、腫瘍、感染症、腎毒性及び代謝疾患などの重度の副作用のリスクを伴う。従って、新しい免疫抑制薬療法が有益であり得る。」 （摘記２－３） ８頁３２行～９頁１２行（【００４２】、【００４３】） 「 ・・・ 図面の簡単な説明 図１ Ｔｒｅｇのフローサイトメトリー分析の結果を示す。 図２ 免疫抑制薬（ラパマイシン又はシンバスタチン）を含む本発明の合成ナノ担体（単回注射後）による抗原特異的エフェクターＴ細胞の数に対する効果を示す。 図３ 免疫抑制薬（ラパマイシン又はシンバスタチン）を含む本発明の合成ナノ担体（複数回注射後）による膝窩リンパ節細胞の数の減少を示す。 図４ 免疫抑制薬ラパマイシンとｏｖａ抗原とを含む合成ナノ担体による抗ＯＶＡ ＩｇＧ抗体の低下を実証する。 図５ 対照群及び受身群において、免疫抑制薬ラパマイシンとＯＶＡ抗原とを含む合成ナノ担体による抗ＯＶＡ ＩｇＧ抗体の低下を実証する。」 （摘記２－４） １０頁２３行～１１頁１１行（【００４９】） 「Ａ．序論 先述のとおり、現行の従来免疫抑制薬は広域作用型であり、概して免疫系の全体的な全身性下方制御をもたらす。本明細書に提供される組成物及び方法により、例えば目的の免疫細胞への標的送達が可能になることで、標的性を高めた免疫効果が可能となる。従って、本組成物及び方法は、より特異性のある形で免疫抑制を実現することができる。免疫抑制薬と、望ましくない体液性免疫応答を生じさせる抗原のＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープとを、目的の細胞、特にＡＰＣの作用点に一層直接的に送達することにより、利用可能なＣＤ４＋ Ｔ細胞ヘルプの量が低下し、抗原に特異的な、有益な寛容原性免疫応答がもたらされ得ることが分かっている。かかる送達はまた、概して、オフターゲット効果及び毒性が低下することも予想される。この発明は、例えば、アレルギー、自己免疫疾患、又は炎症性疾患を有するか、又はそれを有するリスクがある対象における寛容原性免疫応答の促進に有用である。この発明はまた、臓器若しくは組織拒絶反応又は移植片対宿主病を有するか、又はそれを有するリスクがある対象における寛容原性免疫応答の促進にも用いられ得る。この発明はまた、移植を受けたことがあるか、又は移植を受けることになる対象における寛容原性免疫応答の促進にも有用であり得る。この発明はまた、望ましくない体液性免疫応答を生じさせるか、又はそれを生じさせると予想される治療用タンパク質の投与を受けたことがあるか、それを受けているか、又はそれを受けることになる対象における寛容原性免疫応答の促進にも有用であり得る。本発明は、一部の実施形態では、特定の治療処置の有益な効果を中和し得る望ましくない体液性免疫応答を回避又は抑制する。」 （摘記２－５） １２頁１５行～２８頁２行（【００５５】、【００６４】、【００７８】、【００８１】、【００８８】、【０１０４】） 「Ｂ．定義 ・・・ 「抗原特異的な」は、抗原、又はその部分の存在から得られるか、或いは抗原を特異的に認識又は結合する分子を生成する任意の免疫応答を指す。例えば、免疫応答が、抗原特異的な抗体産生である場合、抗原を特異的に結合する抗体が産生される。別の例として、免疫応答が、抗原特異的なＢ細胞又はＣＤ４＋ Ｔ細胞増殖及び／又は活性である場合、増殖及び／又は活性は、Ｂ細胞などによる、抗原、又はその部分のみの認識或いはＭＨＣ分子と複合した抗原、又はその部分の認識から得られる。 ・・・ 「結合」又は「結合された」又は「結合する」（など）は、物質（例えば部分）を互いに化学的に関連することを意味する。ある実施形態において、結合は、共有であり、これは、結合が、２つの物質間の共有結合が存在する状況で起こることを意味する。非共有の実施形態において、非共有結合には、電荷相互作用、親和性相互作用、金属配位、物理吸着、ホスト－ゲスト相互作用、疎水性相互作用、ＴＴスタッキング相互作用、水素結合相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、双極子間相互作用、及び／又はそれらの組合せを含むがこれらに限定されない非共有相互作用が介在する。実施形態において、カプセル化が、結合の形態である。 ・・・ 「カプセル化する」は、物質の少なくとも一部を合成ナノ担体中に入れることを意味する。ある実施形態において、物質が、合成ナノ担体中に完全に入れられる。他の実施形態において、封入される物質の殆ど又は全てが、合成ナノ担体の外部の局所環境に曝されない。他の実施形態において、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％又は５％（重量／重量）以下が、局所環境に曝される。封入は、合成ナノ担体の表面に物質の殆ど又は全てを配置し、物質を合成ナノ担体の外部の局所環境に曝されたままにする吸収とは異なる。 ・・・ 「免疫抑制剤」は、ＡＰＣが、免疫抑制効果（例えば、寛容原性効果）を有するようにする化合物を意味する。免疫抑制効果は、一般に、望ましくない免疫応答を、減少、阻害若しくは防止するか又は望ましい免疫応答を促進するＡＰＣによるサイトカイン又は他の因子の産生又は発現を指す。ＡＰＣが、ＡＰＣによって提示される抗原を認識する免疫細胞に対する免疫抑制効果をもたらす場合、免疫抑制効果は、提示される抗原に特異的であると考えられる。このような効果は、本明細書において寛容原性効果とも呼ばれる。いかなる特定の理論にも制約されるものではないが、免疫抑制即ち寛容原性効果は、好ましくは、抗原（例えば、投与される抗原又は生体内に既に存在する抗原）の存在下で、ＡＰＣに送達される免疫抑制剤の結果であると考えられる。従って、免疫抑制剤は、同じ組成物又は異なる組成物中に提供されても又は提供されなくてもよい、抗原に寛容原性免疫応答を与える化合物を含む。一実施形態において、免疫抑制剤は、ＡＰＣに、１つ以上の免疫エフェクター細胞における制御性表現型を促進させるものである。例えば、調節性の表現型は、抗原特異的ＣＤ４＋ Ｔ細胞又はＢ細胞の産生、誘導、刺激又は動員の阻害、抗原特異的抗体の産生の阻害、Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５ｈｉｇｈＦｏｘＰ３＋ Ｔｒｅｇ細胞）の産生、誘導、刺激又は動員等によって特徴付けられ得る。・・・ ・・・ 「プロトコル」は、被験体への１種以上の物質の任意の投与計画を指す。投与計画は、投与の量、頻度及び／又は形態を含み得る。ある実施形態において、このようなプロトコルは、本発明の１つ以上の組成物を一人以上の被験体に投与するのに使用され得る。次に、これらの被験体における免疫応答は、プロトコルが望ましくない免疫応答の減少又は望ましい免疫応答の生成（例えば、寛容原性効果の促進）に有効であったか否かを判定するために評価され得る。任意の他の治療及び／又は予防効果も、上記の免疫応答の代わりに又はそれに加えて評価され得る。プロトコルが所望の効果を有していたか否かは、本明細書に提供されるか或いは当該技術分野において公知の方法の何れかを用いて判定され得る。特定の免疫細胞、サイトカイン、抗体などが減少、生成、活性化されたか否かなどを判定するために、例えば、細胞の集団が、本明細書に提供される組成物が特定のプロトコルに従って投与された被験体から取得され得る。免疫細胞の存在及び／又は数を検出するための有用な方法としては、以下に限定はされないが、フローサイトメトリー法（例えば、ＦＡＣＳ）及び免疫組織化学法が挙げられる。免疫細胞マーカーの特定の染色のための抗体及び他の結合剤が市販されている。このようなキットは、通常、不均一な細胞集団からの所望の細胞集団のＦＡＣＳに基づいた検出、分離及び／又は定量を可能にする複数の抗原のための染色試薬を含む。」 （摘記２－６） ７６頁１２行～８４頁５行（【０２６９】～【０３０５】） 「実施例１２：インビボでの免疫抑制薬とＡＰＣ提示可能抗原とを含む合成ナノ担体による寛容原性免疫応答の評価 合成ナノ担体作成の材料及び方法 ナノ担体１ ラパマイシンを、・・・から購入した。・・・ 溶液を以下のとおり調製した： ・・・ 水中油型エマルションを使用してナノ担体を調製した。・・・ ナノ担体サイズを、動的光散乱法により決定した。ナノ担体中のラパマイシンの量を、ＨＰＬＣ分析により決定した。懸濁液１ｍＬあたりのナノ担体総乾燥質量を、重量測定法により決定した。 ［図：0001436551000001.jpg］ ナノ担体２ オボアルブミンタンパク質のＴ細胞及びＢ細胞エピトープであることが分かっている１７アミノ酸ペプチドであるオボアルブミンペプチド３２３－３３９を、・・・から購入した。・・・ 溶液を以下のとおり調製した：・・・ ナノ担体サイズを、動的光散乱法により決定した。ナノ担体中のペプチドの量を、ＨＰＬＣ分析により決定した。懸濁液１ｍＬあたりのナノ担体総乾燥質量を、重量測定法により決定した。 ［図：0001436551000002.jpg］ ナノ担体３ シンバスタチンを、・・・から購入した。・・・ 溶液を以下のとおり調製した：・・・ 水中油型エマルションを使用してナノ担体を調製した。・・・ ナノ担体サイズを、動的光散乱法により決定した。ナノ担体中のシンバスタチンの量を、ＨＰＬＣ分析により決定した。懸濁液１ｍＬあたりのナノ担体総乾燥質量を、重量測定法により決定した。 ［図：0001436551000003.jpg］ ナノ担体４ オボアルブミンタンパク質のＴ細胞及びＢ細胞エピトープであることが分かっている１７アミノ酸ペプチドであるオボアルブミンペプチド３２３－３３９を、・・・から購入した。・・・ラパマイシンは、・・・から購入した。・・・ 溶液を以下のとおり調製した： ・・・ ナノ担体サイズを、動的光散乱法により決定した。ナノ担体中のペプチド及びラパマイシンの量を、ＨＰＬＣ分析により決定した。懸濁液１ｍＬあたりのナノ担体総乾燥質量を、重量測定法により決定した。 ［図：0001436551000004.jpg］ ナノ担体５ オボアルブミンタンパク質のＴ細胞及びＢ細胞エピトープであることが分かっている１７アミノ酸ペプチドであるオボアルブミンペプチド３２３－３３９を、・・・から購入した。シンバスタチンを、・・・から購入した。・・・ 溶液を以下のとおり調製した： ・・・ ナノ担体サイズを、動的光散乱法により決定した。ナノ担体中のペプチド及びシンバスタチンの量を、ＨＰＬＣ分析により決定した。懸濁液１ｍＬあたりのナノ担体総乾燥質量を、重量測定法により決定した。 ［図：0001436551000005.jpg］ 生体内投与１ Ｂ６．Ｃｇ－Ｔｇ（ＴｃｒａＴｃｒｂ）４２５Ｃｂｎ／Ｊ（ＯＴＩＩ）マウス（合議体注：免疫優性オボアルブミン（３２３－３３９）に特異的なトランスジェニックＴ細胞受容体を有するマウス。６８頁３１～３２行（【０２４５】）を参照。）及びＣ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウスの脾臓を採取し、機械的に解離させ、７０μＭ篩で個別にろ過して単一細胞懸濁液を得た。次に二段階法で精製ＣＤ４＋ＣＤ２５－細胞を抽出した。Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＡｕｔｏＭＡＣＳ磁気セルソーターを使用して、初めに脾臓細胞をＣＤ４＋ Ｔ細胞単離キットＩＩで標識し、ＣＤ２５枯渇キットで非標識画分からＣＤ２５＋細胞を枯渇させた。精製Ｂ６細胞を細胞内色素カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で染色した後、精製ＯＴＩＩ細胞と等濃度で混合した。次にそれをＢ６．ＳＪＬ－Ｐｔｐｒｃａ／ＢｏｙＡｉ（ＣＤ４５．１）レシピエントマウスに静脈内（ｉ．ｖ．）注入した。 翌日、レシピエントＣＤ４５．１マウスを標的化寛容原性合成ワクチン粒子（ｔ２ＳＶＰ）で処置した。この粒子にはオボアルブミンペプチド（３２３－３３９）（ＯＶＡ３２３－３３９）、ラパマイシン（Ｒａｐａ）及び／又はシンバスタチン（Ｓｉｍｖａ）の組み合わせが負荷され、皮下（ｓ．ｃ．）投与された。 この注射は寛容誘導処置をなすもので、続いて更に４回、各々２週間の間隔を置いて注射した。処置スケジュールの完了後、レシピエントＣＤ４５．１動物を殺処分し、その脾臓及び膝窩リンパ節を採取し、機械的に解離させ、７０μＭ篩で個別にろ過して単一細胞懸濁液を得た。ＲＢＣ溶解緩衝液（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とインキュベートすることにより脾臓細胞から赤血球（ＲＢＣ）を枯渇させ、脾臓及びリンパ節の両方で細胞計数を実施した。 脾臓細胞又はリンパ節細胞を、１０Ｕ／ｍｌ ＩＬ－２を補足したＣＭ（完全培地）で培養し、９６ウェル丸底（ＲＢ）プレートにおいて０．３×１０６細胞／ウェルのＯＰＩＩで再刺激し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に細胞を分割し、５日目に採集した。上清を回収して凍結すると同時に、フローサイトメトリーによる表現型分析用に細胞を染色した。Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦａｃｓＣａｎｔｏフローサイトメーターで細胞を分析した。 生体内投与２ Ｂ６．Ｃｇ－Ｔｇ（ＴｃｒａＴｃｒｂ）４２５Ｃｂｎ／Ｊ（ＯＴＩＩ）マウス及びＣ５７ＢＬ／６（Ｂ６）マウスの脾臓を採取し、機械的に解離させ、７０μＭ篩で個別にろ過して単一細胞懸濁液を得た。次に、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＡｕｔｏＭＡＣＳ磁気セルソーターを使用して、二段階法で精製ＣＤ４＋ＣＤ２５－細胞を抽出した。ＭｉｌｔｅｎｙｉのＣＤ４＋ Ｔ細胞単離キットＩＩを使用して脾臓細胞を標識した。次にＣＤ２５枯渇キットで非標識ＣＤ４＋ Ｔ細胞画分からＣＤ２５＋細胞を枯渇させた。次にＢ６マウスからの精製ＣＤ４細胞を細胞内色素カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で染色した後、精製ＯＴＩＩ細胞と等濃度で混合した。次にそれをＢ６．ＳＪＬ－Ｐｔｐｒｃａ／ＢｏｙＡｉ（ＣＤ４５．１）レシピエントマウスに静脈内（ｉ．ｖ．）注入した。 翌日、レシピエントＣＤ４５．１マウスを標的化寛容原性合成ワクチン粒子で処置した。この粒子はオボアルブミンペプチド（３２３－３３９）（ＯＶＡ ３２３－３３９）、ラパマイシン（Ｒａｐａ）及びシンバスタチン（Ｓｉｍｖａ）の組み合わせを含み、皮下（ｓ．ｃ．）投与又は静脈内（ｉ．ｖ．）投与された。 処置スケジュールの完了後、レシピエントＣＤ４５．１動物を殺処分し、その脾臓及び膝窩リンパ節を採取し、機械的に解離させ、７０μＭ篩で個別にろ過して単一細胞懸濁液を得た。ＲＢＣ溶解緩衝液（Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での取り込みにより脾臓細胞から赤血球（ＲＢＣ）を枯渇させ、脾臓及びリンパ節の両方で細胞計数を実施した。 脾臓細胞又はリンパ節細胞を、１０Ｕ／ｍｌ ＩＬ－２を補足したＣＭで培養し、９６ウェル丸底（ＲＢ）プレートにおいて０．３×１０６細胞／ウェルの１μＭ ＯＰＩＩで再刺激し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に細胞を分割し、５日目に採集した。上清を回収して凍結すると同時に、フローサイトメトリーによる表現型分析用に細胞を染色した。Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦａｃｓＣａｎｔｏフローサイトメーターで細胞を分析した。 結果 結果を図２及び図３に示す（免疫調節薬１：ラパマイシン；免疫調節薬２：シンバスタチン）。これらの図はインビボ効果を示し、抗原単独、或いは、免疫賦活分子との併用有り又は無しの抗原を含む合成ナノ担体と比較したとき、抗原及び免疫抑制薬を含む合成ナノ担体によりエフェクター免疫細胞の抗原特異的な増殖が低下することを実証している。」 （摘記２－７） 図２、図３（枠は当審合議体が付した。） 「 ［図：0001436551000006.jpg］ 」 （摘記２－８） ８４頁７行～８９頁２０行（【０３０６】～【０３２６】） 「実施例１３：合成ナノ担体による寛容原性免疫応答 材料及び方法 ナノ担体１ オボアルブミンタンパク質を、・・・から購入した。・・・ ・・・ ナノ担体サイズを、動的光散乱法により決定した。ナノ担体中のタンパク質の量を、ｏ－フタルアルデヒド蛍光定量アッセイにより決定した。懸濁液１ｍＬあたりのナノ担体総乾燥質量を、重量測定法により決定した。 ［図：0001436551000007.jpg］ ナノ担体２ オボアルブミンタンパク質を、・・・から購入した。ラパマイシンは、・・・から購入した。・・・ ・・・ ナノ担体サイズを、動的光散乱法により決定した。ナノ担体中のラパマイシンの量を、ＨＰＬＣ分析により決定した。ナノ担体中のタンパク質の量を、ｏ－フタルアルデヒド蛍光定量アッセイにより決定した。懸濁液１ｍＬあたりのナノ担体総乾燥質量を、重量測定法により決定した。 ［図：0001436551000008.jpg］ 免疫化 この実験の目的は、抗原特異的免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｌｕｌｉｎ）を計測することにより、進行中の抗体反応に対するカプセル化された（ｔ２ＳＶＰ）免疫抑制薬の効果を評価することであった。１つの動物群は、対照として未免疫のままとした。２つの動物群は、オボアルブミンの「受身投与」、又は、ＯＶＡ及びＣｐＧによる能動免疫化を用いて３回の注射で（０日目、１４日目及び２８日目）免疫し、続いて抗体力価を評価し、１週間又は２週間休息させた。別の２群は同じ免疫化を受けたが、処置を受けるのと同時に２週間毎のブーストを受けた。これらの群の各々を３つのサブ群に分割し、誘発されるＩｇ力価の改良に関して異なる処置がどの程度の能力を有するかを試験した。対照のサブ群は寛容誘導処置を受けなかった。ＯＶＡタンパク質だけを有するＮＰ又は免疫抑制薬と組み合わせたＮＰを含む他の２つの処置を、他のサブ群に適用した。 免疫化のため、動物には、２０μｌ／肢のＯＶＡ＋ＣｐＧ（１２．５μｇ ＯＶＡ＋１０μｇ ＣｐＧ）を双方とも後肢皮下投与するか、又は１００μｌ中２５μｇのＯＶＡを静脈内投与した。寛容誘導処置には、１０μｇのＯＶＡを使用した２００μｌ ｔ２ＳＶＰ静脈内投与が含まれた。ナノ粒子は５００μｇ／ｍｌのＯＶＡ含量で提供した。全ての群で同量のＯＶＡが注入されるようにｔ２ＳＶＰを希釈した。 ・・・ 結果 図４は、ペプチドのみを含むナノ担体と比較したときの、ペプチド抗原と免疫抑制薬とを含むナノ担体による抗原特異的抗体産生の減少を示す。パネル３は、強力な免疫賦活剤ＣｐＧの使用が、ある場合には、ラパマイシンを含む合成ナノ担体の寛容誘導効果を打ち消したことを示す。」 （摘記２－９） 図４（枠は当審合議体が付した。） 「 ［図：0001436551000009.jpg］ 」 （摘記２－１０） ８９頁２２行～９２頁１９行（【０３２７】～【０３３７】） 「実施例１４：合成ナノ担体による寛容原性免疫応答 材料及び方法 上記の例（実施例１３）のとおりナノ担体を調製した。 免疫化 この実験の目的は、免疫原とＮＰ処置とを同時に受ける動物で抗原特異的免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｌｕｌ）を計測することにより、抗体反応の出現に対するカプセル化（ｔ２ＳＶＰ）免疫抑制薬の効果を評価することであった。１つの動物群は、対照として未免疫のままとした（しかし処置は受けた）。第２の動物群はオボアルブミンの「受身投与」を用いて免疫し、第３の群はＯＶＡ及びＣｐＧで肩甲下領域に免疫した。これらの群の各々に隔週でナノ粒子（ＮＰ）の注射を投与し、ブーストの前日に抗ＯＶＡ Ｉｇレベルを監視した。免疫化のため、動物には１００μｌのＯＶＡ＋ＣｐＧを皮下投与し（肩甲下）、又は１００μｌ中２５μｇのＯＶＡを静脈内投与した。寛容誘導処置は１００μｌ ｔ２ＳＶＰの静脈内投与を含んだ。ナノ担体は５ｍｇ／ｍｌで提供した。全ての群で同量のＯＶＡが注入されるようにｔ２ＳＶＰを希釈した。注射は０日目、１４日目、２８日目、４２日目、５６日目に実施した。 ・・・ 結果 図５は、抗原のみを含むナノ担体と比較したときの、抗原と免疫抑制薬とを含むナノ担体による抗原特異的抗体産生の減少を示す。ここでもデータは、強力な免疫賦活剤ＣｐＧの使用が、ある場合には、ラパマイシンを含む合成ナノ担体の寛容誘導効果を打ち消したことを示す。」 （摘記２－１１） 図５（枠は当審合議体が付した。） 「 ［図：0001436551000010.jpg］ 」 イ 引用文献２に記載された発明 上記アに摘記した事項に基づけば、「従来免疫抑制薬は広域作用型であり、概して免疫系の全体的な全身性下方制御をもたら」すうえ、「免疫抑制の維持のため、概して免疫抑制薬物療法は生涯続く」ため、「腫瘍、感染症、腎毒性及び代謝疾患などの重度の副作用のリスクを伴う」という背景技術（摘記２－２、摘記２－４）が説明されるとともに、「より特異性のある形で免疫抑制を実現する」ために、「免疫抑制薬と、望ましくない体液性免疫応答を生じさせる抗原のＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープとを、目的の細胞、特にＡＰＣの作用点に一層直接的に送達することにより、」「抗原に特異的な、有益な寛容原性免疫応答がもたら」される手段（摘記２－４）として、「１例以上の被験対象において抗原に対する望ましくない体液性免疫応答を低下させることが既に示されたプロトコルに従い対象に組成物を投与するステップを含む方法であって、前記組成物が、（ｉ）免疫抑制薬に結合された合成ナノ担体の第１の集団と、（ｉｉ）前記抗原のＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープに結合された合成ナノ担体の第２の集団とを含む、方法」であって、「前記第１の集団と前記第２の集団とが同じ集団である」方法及びその方法で用いるための組成物が記載されている（摘記２－１）。 そして、実施例では、抗原として「オボアルブミンタンパク質のＴ細胞及びＢ細胞エピトープである」「オボアルブミンペプチド３２３－３３９」を、「免疫抑制薬１」として「ラパマイシン」を、「水中油型エマルションを使用して」「カプセル化した」、「抗原のみを含むナノ担体」及び「抗原及び免疫抑制薬を含むナノ担体」（「ｔ２ＳＶＰ」）を作成し、オボアルブミンに対する免疫応答を有する「（ＯＴＩＩ）マウス（合議体注：免疫優性オボアルブミン（３２３－３３９）に特異的なトランスジェニックＴ細胞受容体を有するマウス）」の「ＣＤ４＋ Ｔ細胞」を移植した「レシピエントマウス」に「２週間の間隔を置いて」５回投与したところ、「免疫賦活分子との併用有り又は無しの抗原を含む合成ナノ担体と比較したとき、抗原及び免疫抑制薬を含む合成ナノ担体によりエフェクター免疫細胞の抗原特異的な増殖が低下すること」（実施例１２）、「オボアルブミンの「受身投与」を用いて免疫した」動物に対して、「ｔ２ＳＶＰ」を「０日目、１４日目、２８日目、４２日目、５６日目」に投与したところ、「抗原のみを含むナノ担体と比較したときの抗原及び免疫抑制薬を含む合成ナノ担体による抗原特異的抗体産生の減少を示」したこと（実施例１３及び１４）が、実験的裏付けをもって記載されている（摘記２－３、摘記２－６～摘記２－１１）。 ここで、上記実施例において、「抗原及び免疫抑制薬を含むナノ担体」が数次にわたり投与されていることから、反復して投与されていることは明らかである。 そうすると、引用文献２には、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認める。 「１例以上の被験対象において抗原に対する望ましくない体液性免疫応答を低下させることが既に示されたプロトコルに従い対象に組成物を反復して投与するステップを含む方法で用いるための、抗原に特異的な寛容原性免疫応答をもたらす組成物であって、 前記抗原及びラパマイシンが、水中油型エマルションを使用してカプセル化された合成ナノ担体を含む、組成物。」 ４ 判断 （１） 対比 本願発明１と引用発明とを対比する。 本願発明１の「免疫モジュレーター」は、本願明細書【００１３】に「本明細書で提供される方法または組成物のいずれか１つの別の態様において、外因性免疫モジュレーターは、ラパマイシン、ミコフェノール酸またはＣＤ２２リガンドを含む。」と説明されているから、引用発明における「ラパマイシン」は、本願発明１の「免疫モジュレーター」に相当する。 本願発明１の「カプセル化によって連結されている」について、本願明細書【００６２】には、「ある態様において、カプセル化は、連結の形態である。」と説明されているから、引用発明における「カプセル化された」は、本願発明１における「カプセル化によって連結されている」に相当する。 本願発明１の「抗原特異的免疫治療薬」について、本願明細書【００５２】には、「ある態様において、抗原（すなわち、外因性抗原）および／または免疫モジュレーター（すなわち、外因性免疫モジュレーター）を含む抗原特異的免疫治療薬は、・・・好ましくは、抗原特異的寛容をもたらし得る免疫応答をもたらすか、または、それにつながる。」と説明されているから、引用発明における「抗原に特異的な寛容原性免疫応答をもたらす組成物」は、本願発明１における「抗原特異的免疫治療薬」に相当する。 本願発明１の「プロトコルの１または２以上の要素」について、本願明細書【００８３】には、「「プロトコル」は、被験体に、抗原特異的免疫療法薬を反復して投与するパターンを意味する。プロトコルは要素で構成され；ゆえにプロトコルは１または２以上の要素を含む。プロトコルのかかる要素は、投薬量、投薬頻度、投与経路、投薬期間、投薬速度、投薬の間隔、上記のいずれかの組み合わせ、等を含み得る。」と説明される一方で、引用発明における「プロトコル」も、「被験体への１種以上の物質の任意の投与計画を指す。投与計画は、投与の量、頻度及び／又は形態を含み得る」（摘記２－３）とされるとおり、投与量及び投薬頻度からなる要素を当然に含むものであるから、引用発明における「プロトコルに従い対象に組成物を反復して投与するステップを含む方法で用いるための」は、本願発明１における「プロトコルの１または２以上の要素に従って該抗原特異的免疫治療薬を対象へ反復して投与することを含む方法における使用のための」に相当する。 そうすると、本願発明１と引用発明とは、以下の点で一致し、また相違する。 ＜一致点＞ 「抗原または免疫モジュレーターが、カプセル化によって連結されている合成ナノ担体を含む、抗原特異的免疫治療薬であって、 過去に示されているプロトコルの１または２以上の要素に従って該抗原特異的免疫治療薬を対象へ反復して投与することを含む方法における使用のための、前記抗原特異的免疫治療薬。」 ＜相違点＞ プロトコルが、本願発明１では、「抗原または免疫モジュレーターの反復投与の際に免疫抑制を誘導しないことが過去に示されているプロトコル」であるのに対し、引用発明では、そのように特定されていない点。 （２） 相違点について 上記相違点について検討する。 引用発明は、「従来免疫抑制薬は広域作用型であり、概して免疫系の全体的な全身性下方制御をもたら」すうえ、「免疫抑制の維持のため、概して免疫抑制薬物療法は生涯続く」ため、「腫瘍、感染症、腎毒性及び代謝疾患などの重度の副作用のリスクを伴う」という技術的背景（摘記２－２、摘記２－４）の下になされた発明であって、「アレルギー、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器若しくは組織拒絶反応又は移植片対宿主病」（摘記２－１、摘記２－４）といった生涯続く疾患の予防や治療のために使用されることを念頭におき、「目的の免疫細胞への標的送達」及び「標的性を高めた免疫効果」を可能とすることによって、「より特異性のある形で免疫抑制を実現する」ことをその技術的思想とするものであるから、引用発明において使用する「ラパマイシン」がもたらす「免疫系の全体的な全身性下方制御」を防止することは、引用発明がそもそも課題として有するものであったといえる。 そして、引用文献２には、「プロトコルが望ましくない免疫応答の減少又は望ましい免疫応答の生成（例えば、寛容原性効果の促進）に有効であったか否かを判定するために評価」（摘記２－５）することも記載されているのであるから、引用発明のプロトコルについて、「望ましくない体液性免疫応答を低下させる」ことのみならず、引用発明がそもそも有していた課題であるラパマイシンの使用による「免疫系の全体的な全身性下方制御」が起きないことを確認したうえで、そのようなプロトコルに従って引用発明の組成物を使用することは、当業者が容易に想到し得るものといえる。 （３） 効果について 本願明細書の実施例１では、オボアルブミン（ＯＶＡ）で免疫した動物に対して、ラパマイシン及びＯＰＩＩ．３２３（オボアルブミンペプチド（３２３－３３９））を含有する抗原特異的免疫治療薬（ｔ２ＳＶＰ）と、キーホールリンペット（ＫＬＨ）を反復投与する試験において、ＯＶＡに対する抗体力価は低減するのに対し、ＫＬＨに対する抗体力価は低減せず、ラパマイシンとともにカプセル化された抗原に特異的な免疫寛容が誘導される一方で、ラパマイシンとともにカプセル化されていない他の抗原については免疫抑制が誘導されないことが確認されている（【０２１４】～【０２３７】、図１）。 しかしながら、引用文献２においても、「免疫抑制薬と、望ましくない体液性免疫応答を生じさせる抗原のＭＨＣクラスＩＩ拘束性エピトープとを、目的の細胞、特にＡＰＣの作用点に一層直接的に送達することにより」、「抗原に特異的な、有益な寛容原性免疫応答がもたらされ得ること」、及び「オフターゲット効果及び毒性が低下することも予想される」ことの理論的説明がされている（摘記２－４）。 そのうえで、実施例１２では、オボアルブミンで免疫したマウスに対し、ＯＶＡ及びラパマイシンをカプセル化した合成ナノ担体（ｔ２ＳＶＰ）を投与したマウス（ＮＰＯｖａ＋ＮＰ免疫抑制薬１）では、ＯＶＡのみをカプセル化した合成ナノ担体（ＮＰＯｖａ）を投与したマウス（ＮＰＯｖａ＋ビヒクル）に比べ、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の数は減少するとともに、Ｆｏｘｐ３＋ＣＤ２５＋細胞（合議体注：Ｔｒｅｇ細胞と同義。（摘記２－５）を参照。）の数が増加し、免疫寛容が誘導されることが確認されると同時に、ＮＰＯｖａとは別にラパマイシンを投与したマウス（ＮＰＯｖａ＋ｓ免疫抑制薬１）では、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の数が増加し、Ｆｏｘｐ３＋ＣＤ２５＋細胞は減少していること、すなわち免疫抑制が誘導されないことが確認されている（摘記２－６及び摘記２－７）。 さらに、実施例１３及び１４においても、予めＯＶＡに対する免疫を誘導した動物（ＯＶＡ受身、ｔ２ＳＶＰ－ＯＶＡ－ラパマイシン処置）においては、ＯＶＡ及びラパマイシンをカプセル化した合成ナノ担体（ｔ２ＳＶＰ）の反復投与により、ＯＶＡに対する抗体力価が減少し、抗原特異的な寛容原性免疫応答が誘導されることが確認されると同時に、ＯＶＡで免疫されていない動物（対象、ｔ２ＳＶＰ－ＯＶＡ－ラパマイシン処置）、すなわち望ましくない体液性免疫応答を生じさせる目的の細胞を持たない動物においては、ｔ２ＳＶＰの反復投与によって、ＯＶＡに対する抗体力価の上昇という通常の体液性免疫応答が誘導されることが確認されており、ｔ２ＳＶＰの反復投与は、全身性の免疫抑制を誘導しないものであることが理解できる（摘記２－８～摘記２－１１）。 そうすると、「ラパマイシンとともにカプセル化された抗原」に対しては特異的な免疫寛容が誘導される一方で、「ラパマイシンとともにカプセル化されていない他の抗原」については免疫抑制が誘導されないという、本願発明１の実施例において確認された効果は、引用文献２にも記載された効果、或いは引用文献２の記載から予測し得る効果であって、格別顕著なものとは認められない。 （３） 審判請求人の主張 審判請求人は、令和６年５月２４日提出の手続補正書（方式）において、引用文献２には、合成ナノキャリアや抗原の投与において、「反復投与の際に」「抗原に対する抗体形成の防止を達成するが他の抗原に対しては免疫応答の統計的に有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと」について何ら記載も示唆もしてもおらず、本願発明１が進歩性を有する旨を主張する。 しかしながら、上記（２）で説示したとおり、引用文献２においても、ＯＶＡ及びラパマイシンをカプセル化した合成ナノ担体（ｔ２ＳＶＰ）の反復投与により、抗原特異的な寛容原性免疫応答は誘導するが、全身性の免疫抑制は誘導されないことが記載されているから、審判請求人の主張を採用することはできない。 （４） 小括 以上のとおりであるから、本願発明１は引用発明及び引用文献２に記載された事項に基づき、当業者が容易に発明をすることができたものである。 第４ むすび 本願の請求項１に係る発明は、本願の優先日前に頒布された引用文献２に記載された発明であるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。