2023-015065

特願２０１９－２１６７３９「治療的低密度リポタンパク質関連タンパク質６（ＬＲＰ６）多価抗体の組成物および使用方法」拒絶査定不服審判事件〔令和 ２年 ４月２３日出願公開、特開２０２０－ ６３２６２〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、平成２３年５月５日（パリ条約による優先権主張 ２０１０年５月６日（ＵＳ）アメリカ合衆国））を国際出願日とする特願２０１３－５０８５００号の一部を新たな特許出願とした特願２０１７－１５７６３８号の一部を、令和元年１１月２９日にさらに新たな特許出願としたものであって、その主な手続の経緯は以下のとおりである。 令和 ４年 ７月 ４日 ：意見書及び手続補正書の提出 同年１０月１１日付け：拒絶理由通知 令和 ５年 ４月１７日 ：意見書の提出 同年 ４月２５日付け：拒絶査定 同年 ９月 ７日 ：審判請求書及び手続補正書の提出 第２ 本願発明 本願の請求項に係る発明は、令和５年９月７日提出の手続補正によって補正された特許請求の範囲における請求項１に記載された事項により特定されるものと認められるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりのものである。 「【請求項１】 ＬＲＰ６標的受容体の２つの異なる結合部位に対する少なくとも２つの受容体結合ドメインを含む二パラトープ抗体またはその抗原結合断片であって、第１の受容体結合ドメインはβ－プロペラ１ドメインに結合し、第２の受容体結合ドメインは同じＬＲＰ６標的受容体上のβ－プロペラ３ドメインに結合し、前記ＬＲＰ６標的受容体のβ－プロペラ１ドメインおよびβ－プロペラ３ドメインへの前記第１および第２の受容体結合ドメインの結合がＷｎｔ－１およびＷｎｔ－３またはＷｎｔ－３ａシグナル伝達経路を阻害し、かつ、前記二パラトープ抗体またはその抗原結合断片がＷｎｔシグナルの有意な増強を示さない、二パラトープ抗体または抗原結合断片。」 第３ 原査定における拒絶の理由 原査定の拒絶の理由は、次のとおりのものである。 １ 理由１（実施可能要件） 本願の発明の詳細な説明の記載は、当業者が本願発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されているといえないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 ２ 理由２（サポート要件） 本願発明は、発明の詳細な説明に記載した範囲を超えるものであるから、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 第４ 当審の判断 当審は、以下に示すように、本願発明に対する原査定の拒絶の理由１及び２について、依然として解消していないと判断する。 １ 拒絶理由１（実施可能要件）について （１－１）本願明細書等の記載事項 本願明細書の発明の詳細な説明には、以下（１－１－ア）～（１－１－キ）の事項が記載されている。下線は当審による。 （１－１－ア）「本明細書において用いる“二パラトープ抗体”の用語は、同じ標的受容体上の２つの異なるエピトープに結合する抗体、例えば、単一のＬＲＰ６受容体上のβ－プロペラ１ドメインおよびβ－プロペラ３ドメインに結合する抗体をいう。該用語は、少なくとも２つのＬＲＰ６受容体のβ－プロペラ１およびβ－プロペラ３ドメインの両方に結合する抗体、例えば四価の二パラトープ抗体をも含む。」（[００７２]） （１－１－イ）「二量体ＬＲＰ６抗体（例えばＩｇＧ）は、例えば内在性ＬＲＰ６の二量体化を通じて、細胞をＷｎｔシグナル伝達に対して強く感作させる。」（[０１２７]） （１－１－ウ）「Ｗｎｔ１ Ｆａｂが全長 Ｗｎｔ１ ＩｇＧに変換されると、該Ｗｎｔ１ ＩｇＧは２つのＬＲＰ６受容体のβ－プロペラ１ドメインに結合し、Ｗｎｔリガンド、例えば Ｗｎｔ３の存在下においてＷｎｔ１経路を遮断するが；シグナル活性化がＷｎｔ３経路を介して生じ、それが増強される。作用の理論を提供する必要はないが、１つの可能なメカニズムは、ＩｇＧクラスターが各ＬＲＰ６受容体のβ－プロペラ１ドメインに結合することによって２以上のＬＲＰ６受容体を一緒にし、それがＷｎｔ３リガンドの存在下においてＷｎｔ３経路を介するより強いシグナルをもたらすというものである。ＬＲＰ６受容体の二量体化は、おそらくはＬＲＰ６を含む様々な相互作用のアビディティーの増大を通じて、Ｗｎｔシグナル伝達を促進する。」（[０１２８]） （１－１－エ）「Ｆａｂ断片からのＬＲＰ６抗体の、ＩｇＧへの変換は、Ｗｎｔシグナルを促進する。２９３Ｔ／１７ ＳＴＦレポーター分析において、プロペラ１抗－ＬＲＰ６ ＩｇＧは、Ｗｎｔ１－依存性を阻害し、そして、Ｗｎｔ３Ａ－依存性シグナリングを促進する。同様に、図５に示されるように、プロペラ３抗－ＬＲＰ６ ＩｇＧは、Ｗｎｔ３Ａ－依存性を阻害し、そして、Ｗｎｔ１－依存性シグナリングを促進する。」（[０４７７]、実施例５） （１－１－オ）「別の予想外の発見は、Ｗｎｔリガンドの存在下での、二価ＩｇＧフォーマットにおける抗体のＷｎｔ－増強活性であった。ＩｇＧフォーマットにおいて試験された全ての抗体は、ＳＴＦ Ｌｕｃレポーター遺伝子分析において、Ｗｎｔ１またはＷｎｔ３Ａシグナリングを増進した。興味深いことに、Ｗｎｔ１を阻害し、そして、Ｗｎｔ３Ａ分析において不活性であった大半のＦａｂは、いまだＩｇＧとしてＷｎｔ１を阻害したが、Ｗｎｔ３Ａシグナリングを増強し、そして、逆の場合も同じであった。…これらのデータは、異なるＷｎｔタンパク質が、シグナリングのために、異なるＬＲＰ６のプロペラに結合することを示す。二価ＬＲＰ６抗体を用いたＬＲＰ６の二量化は、それだけでＷｎｔシグナルを刺激するに十分ではないが、他のクラスのＷｎｔタンパク質によって開始するＷｎｔシグナルを増強することができる。これらの発見は、異なる正準Ｗｎｔリガンドが、ＬＲＰ６上の異なる結合部位を用いること、および全ての二価抗体が、非－ブロックＷｎｔＦａｂ（一本鎖抗体、ユニボディ）の存在下で、ＩｇＧフォーマットにおけるＷｎｔ活性を増進することを実証する。」（[０４９５]、実施例１１） （１－１－カ）「ＭＯＲ０６４７５、ＭＯＲ０８１６８、およびＭＯＲ０８５４５ ｓｃＦｖおよびＦａｂコンストラクト、ならびにいくつかの二パラトープフォーマットの活性を、ＨＥＫ２９３ＳＴＦ分析において評価した（図１７および１８）。まとめると、データは、プロペラ１ＩｇＧ（ＭＯＲ０８１６８）が、ＳＴＦ分析において、Ｗｎｔ３などのプロペラ３リガンドを増強しながら、Ｗｎｔ１などのプロペラ１リガンドを阻害することを示す。プロペラ３ｓｃＦｖ６４７５は、Ｗｎｔ１などのプロペラ１リガンドに対する活性がないながら、Ｗｎｔ３などのプロペラ３リガンドを阻害する。さらに、ＭＯＲ０８１６８／６４７５二パラトープ抗体は、プロペラ１およびプロペラ３リガンドの両方に対する活性を有し、そして、ＨＥＫ２９３ Ｗｎｔ ＳＴＦ分析において、適用されるいかなる濃度においても、増強する活性を有さない。」（[０５４２]、実施例１２） （１－１－キ）「この研究において産生される二パラトープ抗－ＬＲＰ６ Ｉｇ－ｓｃＦｖフォーマットの略図は、図１５に提示される。図１５Ａは、ＩｇＧのＣ－末端に付着するｓｃＦｖ ｓｃＦｖを表し；１５Ｂは、ＦｃのＮ－末端に付着したｓｃＦｖ ｓｃＦｖを；１５Ｃは、ＦｃのＣ－末端に付着するｓｃＦｖ ｓｃＦｖを表し；そして、１５Ｄは、ＦｃのＮ－およびＣ－末端に付着するｓｃＦｖ ｓｃＦｖを表す。」（[０５４４]、実施例１２） ここで、図１５は以下のとおりである。 ［図１５］ ［図：0001431490000001.jpg］ （１－２）検討 「第２ 本願発明」の項で認定したように、本願発明は以下のとおりである。 「ＬＲＰ６標的受容体の２つの異なる結合部位に対する少なくとも２つの受容体結合ドメインを含む二パラトープ抗体またはその抗原結合断片であって、第１の受容体結合ドメインはβ－プロペラ１ドメインに結合し、第２の受容体結合ドメインは同じＬＲＰ６標的受容体上のβ－プロペラ３ドメインに結合し、前記ＬＲＰ６標的受容体のβ－プロペラ１ドメインおよびβ－プロペラ３ドメインへの前記第１および第２の受容体結合ドメインの結合がＷｎｔ－１およびＷｎｔ－３またはＷｎｔ－３ａシグナル伝達経路を阻害し、かつ、前記二パラトープ抗体またはその抗原結合断片がＷｎｔシグナルの有意な増強を示さない、二パラトープ抗体または抗原結合断片。」（下線は当審による。） ここで、前記（１－１－ア）に示したように、二パラトープ抗体は、少なくとも２つの受容体結合ドメインを含む、すなわち二価以上であること以外には、その価数や各結合ドメインの数が特定されていないから、二価以上の様々な価数・各結合ドメイン数を有する抗体が包含されると認められる。つまり、本願発明の二パラトープ抗体には、β―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメイン及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインをそれぞれ一価以上含む二価以上の抗体が包含される。この点については、前記（１－１－ア）に示したように、本願明細書には四価の二パラトープ抗体が例示の一つとして挙げられていることからも理解することができる。 本願発明に関し、前記（１－１）の発明の詳細な説明の記載事項をまとめると、本願明細書には、以下（１－２－ア）～（１－２－ウ）が記載されているといえる。 （１－２－ア）β―プロペラ１ドメインまたはβ―プロペラ３ドメインに対する二価抗体であるＩｇＧは、２つのＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインまたはβ―プロペラ３ドメインに結合することによって、２つのＬＲＰ６受容体を二量体化し、クラスターを形成すること（前記（１－１－イ）、（１－１－ウ）、（１－１－オ））。 （１－２－イ）クラスターが形成されると、当該二価抗体によりブロックされていない側のβ―プロペラドメインに結合するＷｎｔリガンドを介したＷｎｔシグナル伝達に対する感作性が向上されること（前記（１－１－イ）、（１－１－ウ））。 （１－２－ウ）当該感作性の向上により、ブロックされていない方のβ―プロペラドメインに結合するＷｎｔリガンドの存在下において、当該Ｗｎｔリガンドを介するＷｎｔシグナル経路が増強されること（前記（１－１－ウ）、（１－１－エ）、（１－１－オ））。 そして、前記（１－１－カ）及び（１－１－キ）の記載から、以下（１－２－エ）及び（１－２－オ）の点が理解できる。 （１－２－エ）本願明細書実施例で用いられるＭＯＲ０８１６８／６４７５二パラトープ抗体等は、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体であること。 （１－２－オ）当該四価の二パラトープ抗体を用いることにより、２つのＬＲＰ６受容体が二量化されてクラスターが形成されても、ＬＲＰ６受容体クラスターにおけるβ―プロペラ１ドメインおよびβ―プロペラ３ドメインが当該四価の二パラトープ抗体によりブロックされ、Ｗｎｔ１リガンドまたはＷｎｔ３リガンドの存在下でも、Ｗｎｔ１シグナル伝達及びＷｎｔ３シグナル伝達の両方の増強を示さないこと。 ここで、当該四価の二パラトープ抗体がＷｎｔシグナルの増強を示さない理由は、同じＬＲＰ６受容体上のβ―プロペラ１ドメイン及びβ―プロペラ３ドメインを含む、ＬＲＰ６受容体クラスターにおけるβ―プロペラ１ドメイン及びβ―プロペラ３ドメインの全てをブロックするためであるといえる。これは、前記（１－２－イ）、（１－２－ウ）からみて、２つのＬＲＰ６受容体が二価抗体により二量化されてクラスターが形成された場合、Ｗｎｔタンパク質によって開始するＷｎｔシグナル経路がブロックされずに残存していると、当該Ｗｎｔタンパク質によるＷｎｔシグナルが増強されてしまうと理解することができるためである。そのため、例えば二価や三価の二パラトープ抗体、あるいは、β―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを三価とβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを一価有する四価の二パラトープ抗体を用いた場合には、ＬＲＰ６受容体が当該抗体により二量体化された際に、ブロックされていないフリーのβ―プロペラ１ドメインまたはβ―プロペラ３ドメインが残存するため、Ｗｎｔシグナルが増強されることとなる。 また、本願明細書のその他の記載を参酌しても、「Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さない」二価や三価の二パラトープ抗体を実際に作製したことは開示されていないし、例えば二価や三価の二パラトープ抗体について、「Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さない」という機能を発揮するために抗体の立体構造や受容体結合ドメイン間の距離をどのように設計したらよいのかについて開示がなく、当業者がこれらを理解するための技術常識を見いだすこともできない。 してみると、本願明細書の記載や本願出願時の技術常識を参照しても、当業者は、「Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さない」、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体を作製することはできても、本願発明に包含される、これ以外の様々な価数・各結合ドメイン数を有する二パラトープ抗体を作製することができるとは理解できない。 （１－３）意見書における請求人の主張について 原査定の拒絶の理由となった令和４年１０月１１日付け拒絶理由通知に対し令和５年４月１７日に提出された意見書において、請求人は概略以下の点を主張している。 （１－３－ア）二パラトープ抗体を含む抗体の生成は本願優先日時点でよく知られており、日常的なプロセスである。二パラトープ抗体の構築は、同じ標的上の異なるエピトープ、例えばＬＲＰ６のプロペラ１およびプロペラ３に結合するものを認識する個々のバインダーを組み合わせることと同等程度に簡単であり得る。 （１－３－イ）抗体および二パラトープ抗体生成のために、選択されたプロペラドメインおよび細胞外ドメインを含む組換えおよび／または可溶性ＬＲＰ６コンストラクトが容易に入手可能であった。ＬＲＰ６のこれらの組換え細胞外ドメインは本願請求項に記載のような二パラトープ抗体を生成するために、本願出願時に当技術分野で知られている従来の方法を使用して、異なる形式のプロペラ１およびプロペラ３抗体バインダーを生成および調製するために使用することができる。 （１－３－ウ）本願当初明細書の表１には、本願発明の二パラトープ抗体に組み入れることができる、実施例で評価されたＬＲＰ６β－プロペラ１バインダーおよびＬＲＰ６β－プロペラ３バインダーのアミノ酸配列および核酸配列を記載している。本願明細書の実施例には、ＭＯＲ０８１６８等のβ－プロペラ１バインダーやＭＯＲ０６４７５等のβ－プロペラ３バインダーの機能やＬＲＰ６エピトープについて開示され、実施例１２～１５は、表１に列挙されたβ－プロペラ１バインダーおよびβ－プロペラ３バインダーに由来する二パラトープ抗体の機能的特徴付けが記載されている。この二パラトープ抗体は動物モデルにおいてＷｎｔ１またはＷｎｔ３のいずれかによって駆動される腫瘍の退縮を誘導するためのインビボでの驚くべき効力を実証する。 （１－３－エ）新たなβ－プロペラ１バインダーおよびβ－プロペラ３バインダーを提供すること、ならびにそれらを試験する実施例に加えて、本願明細書は、当技術分野で公知の方法を使用して、ＬＲＰ６媒介Ｗｎｔシグナル伝達、および抗体結合親和性を測定するために使用され得る種々の方法をさらに記載している。当業者は、ＥＬＩＳＡまたはルシフェラーゼアッセイなどのアッセイによって測定される関連シグナル伝達活性の減少を観察することによって、Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さないＷｎｔ－１およびＷｎｔ－３またはＷｎｔ－３ａシグナル伝達を阻害する二パラトープ抗体を容易に同定することもできる。 上記主張点について検討するに、これらの主張はいずれも、二パラトープ抗体の一般的な生成・調製及び試験方法（主張点（１－３－ア）、（１－３－イ）、１－３－エ））、及び、本願明細書の実施例において特定のβ－プロペラ１ドメインバインダー及びβ－プロペラ３ドメインバインダーに由来する二パラトープ抗体について機能等が確認されている旨（主張点（１－３－ウ））について説明するにとどまり、前記「（１－２）検討」の項目で述べた、「本願明細書の記載や本願出願時の技術常識を参照しても、当業者は、「Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さない」、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体を作製することはできても、本願発明に包含される、これ以外の様々な価数・各結合ドメイン数を有する二パラトープ抗体を作製することができるとは理解できない。」という判断に対する反証となるものではない。 特に、主張点（１－３－ア）及び（１－３－イ）について、抗体が同じ標的上の異なるエピトープに結合するか否かは、抗体と標的との間の空間的位置関係に依存するものである。これに関し、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体であれば、ＬＲＰ６受容体クラスターにおけるβ―プロペラ１ドメインおよびβ―プロペラ３ドメインの全てが二パラトープ抗体によりブロックされるため、同じ標的上の異なるエピトープに結合可能であることは理解できるものの、それ以外の、例えば二価の二パラトープ抗体については、１つのＬＲＰ６受容体のβ－プロペラ１ドメインと、それとは異なるＬＲＰ６受容体のβ－プロペラ３ドメインに結合する能力も当然に有しているのであり（以下、「例α」という。）、そのような状況下、二価の二パラトープ抗体をどのような立体構造等とすれば、２つのＬＲＰ６受容体の一方のβ－プロペラ１ドメインと他方のβ－プロペラ３ドメインと結合することなく、同じＬＲＰ６受容体上のβ－プロペラ１ドメインとβ－プロペラ３ドメインに必ず結合するものを作成可能であるのかについて、何ら説明・立証がなされていない。 また、主張点（１－３－ア）、（１－３－イ）及び（１－３－エ）について、二パラトープ抗体を生成し機能を確認する方法自体が公知であったとしても、四価の二パラトープ抗体ではない場合、すなわち、例えば二価や三価の二パラトープ抗体について、標的となるＬＲＰ６受容体においてＷｎｔタンパク質により開始するＷｎｔシグナル経路がブロックされず残存する場合に、どのようにすれば「Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さない」二パラトープ抗体を製造することが可能であるのか、何ら手掛かりは示されていない。主張点（１－３－ウ）も、２つのＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメイン及びβ―プロペラ３ドメインの両方に結合する四価の二パラトープ抗体に関するものであるため、この点に対する説明にはならない。 してみると、上記意見書の主張を検討しても、依然として、当業者は、本願明細書の発明の詳細な説明の記載に基づいて、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体を作製することはできても、本願発明に包含されるこれ以外の二パラトープ抗体を作製することができるとは理解できない。 （１－４）審判請求書における請求人の主張について 請求人は、審判請求書において「本願明細書の記載から、本願請求項１に係る発明が実施可能要件及びサポート要件を満たすことを当業者が理解できるものと思料いたします。」と述べるだけで、何ら具体的な主張をしていないので、主張を採用することはできない。 （１－５）小括 以上からみて、本願明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本願発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものとはいえないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 ２ 理由２（サポート要件）について （２－１）本願明細書の記載事項 本願明細書には、前記１（１－１）で示した事項が記載されている。 （２－２）検討 「第２ 本願発明」の項で認定したように、本願発明は、「ＬＲＰ６標的受容体の２つの異なる結合部位に対する少なくとも２つの受容体結合ドメインを含む二パラトープ抗体またはその抗原結合断片であって、第１の受容体結合ドメインはβ－プロペラ１ドメインに結合し、第２の受容体結合ドメインは同じＬＲＰ６標的受容体上のβ－プロペラ３ドメインに結合し」という抗体の結合ドメイン及びそれらの標的に関する発明特定事項と、「前記ＬＲＰ６標的受容体のβ－プロペラ１ドメインおよびβ－プロペラ３ドメインへの前記第１および第２の受容体結合ドメインの結合がＷｎｔ－１およびＷｎｔ－３またはＷｎｔ－３ａシグナル伝達経路を阻害し、かつ、前記二パラトープ抗体またはその抗原結合断片がＷｎｔシグナルの有意な増強を示さない、」という特性に関する発明特定事項とにより特定された、「二パラトープ抗体または抗原結合断片」である（下線は当審による。）。 ここで、本願発明の上記二パラトープ抗体は、少なくとも２つの受容体結合ドメインを含む、すなわち二価以上であること以外には、その価数や各結合ドメインの数が特定されていないから、二価以上の様々な価数・各結合ドメイン数を有する抗体が包含されると認められる。この点については、前記１（１－１－ア）に示したように、本願明細書には四価の二パラトープ抗体が例示の一つとして挙げられていることからも理解することができる。 一方、前記１（１－２）のとおり、本願明細書の発明の詳細な説明には、ＭＯＲ０８１６８／６４７５二パラトープ抗体のような、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体を用いた場合に、Ｗｎｔ－１およびＷｎｔ－３またはＷｎｔ－３ａシグナル伝達経路を阻害し、かつ、前記二パラトープ抗体がＷｎｔシグナルの有意な増強を示さないことが記載されているのみである。そして、このように当該四価の二パラトープ抗体がＷｎｔシグナルの増強を示さない理由は、前記１（１－２）のとおり、同じＬＲＰ６受容体上のβ―プロペラ１ドメイン及びβ―プロペラ３ドメインを含む、ＬＲＰ６受容体クラスターにおけるβ―プロペラ１ドメイン及びβ―プロペラ３ドメインの全てをブロックするためであるといえる。 しかし、上記のような四価の二パラトープ抗体ではない場合、すなわち、例えば二価や三価の二パラトープ抗体では、標的となるＬＲＰ６受容体が二量体化するとともに、Ｗｎｔタンパク質により開始するＷｎｔシグナル経路がブロックされずに残存することが起こり得るのであるから、そのような抗体であって実際にＷｎｔシグナルの有意な増強を示さないものが存在すると理解することはできない。換言すれば、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体以外の二パラトープ抗体は、本願明細書の発明の詳細な説明に記載されているとはいえない。 そうすると、本願出願時の技術常識に照らしても、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体以外の二パラトープ抗体をも包含する本願発明の範囲まで、発明の詳細な説明に開示された内容を拡張ないし一般化できない。 （２－３）意見書における請求人の主張について 原査定の拒絶の理由となった令和４年１０月１１日付け拒絶理由通知に対し令和５年４月１７日に提出された意見書において、請求人は概略以下の点を主張している。 （２－３－ア）本願明細書は、例えば、段落０１９９～０２０４、０２３２～０２４０、０２５８～２６５および表１にあるように、第２の受容体結合ドメインに連結された第１の受容体結合ドメインを含む二パラトープ抗体についての十分な記載を示している。機能に関して、本願発明の二パラトープ抗体は動物モデルにおいて、Ｗｎｔ１またはＷｎｔ３によって引き起こされる、腫瘍の退縮を誘導する驚くべき有効性をインビボにおいて示している。 （２－３－イ）本願発明の二パラトープ抗体は本願明細書（例えば、表１および明細書全体）に開示された抗体アミノ酸配列および核酸配列を用いて、本願発明の技術分野における優先日時点の知識と共に、生成し、試験することができる。例えば、表１は３つの異なるＬＲＰ６β－プロペラ３抗体バインダー、ならびに３つの異なるＬＲＰ６β－プロペラ３バインダーについてのＣＤＲ、ＶＨ、およびＶＬヌクレオチドおよびアミノ酸配列を開示している。また、本願当初明細書にはＬＲＰ６に結合する単離された抗体が十分に記載されており、これは本願発明の抗体がそれらのＣＤＲおよび／またはフレームワーク領域（例えば、表１に列挙される配列）において配列同一性を含み得ること、およびＶＨ／ＶＬ配列およびＣＤＲ領域を「組み合わせて適合させ」てＬＲＰ６抗体を作成できることを示す。これらの抗体の機能は例えば、実施例２に記載され、これはＭＯＲ０８１６８を含む、本願明細書の表１に列挙されるβ－プロペラ１バインダーが全て類似のレベルの活性を有し、そして特異的に減少したＷｎｔ１依存性シグナル伝達を有することを実証する。したがって、本願明細書に開示される例示的なＰ１およびＰ３抗体配列（例えば、表１のもの）のいずれも、同じＬＲＰ６標的受容体上でプロペラ１および３に結合することができる二パラトープ抗体を生成するために、代替ＩｇＧ、ｓｃＦｖ、または抗体可変ＶＨおよび／またはＶＬ領域において容易に生成され得、本願明細書に開示される豊富な教示に従う日常的な実験によって試験され得る。 （２－３－ウ）本願当初明細書は二パラトープ抗体を「同じ標的受容体上の２つの異なるエピトープに結合する抗体、例えば、単一のＬＲＰ６受容体上のβ－プロペラ１ドメインおよびβ－プロペラ３ドメインに結合する抗体」と定義している。したがって、本願当初明細書に記載の事項と優先日時点の本願技術分野の技術常識を有する当業者は当然に、本願発明の二パラトープ抗体はＬＲＰ６受容体の二量体化をもたらさず、したがってＷｎｔシグナルを増強しない、同じＬＲＰ６標的受容体上のプロペラ１および３の両方に結合することができることを理解することができる。 （２－３－エ）異なるＬＲＰ６受容体上のβプロペラ１ドメインとβプロペラ３ドメインに結合する２価抗体であれば、クラスターを形成し、Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示すものと思われるが、本願発明の対象である二パラトープ抗体は、「同じ標的受容体上の２つの異なるエピトープに結合する抗体、例えば、単一のＬＲＰ６受容体上のβ－プロペラ１ドメインおよびβ－プロペラ３ドメインに結合する抗体」であるため、Ｗｎｔシグナル経路の増強をもたらすクラスターを形成しない。また、本願明細書に定義しているように二パラトープ抗体は「同じ標的受容体上の２つの異なるエピトープに結合する抗体」であるため、二パラトープ抗体は二価や四価などの偶数の価数のものである。したがって、二パラトープ抗体はブロックされていないフリーのβ－プロペラ１またはβ－プロペラ３をもたらすことにならず、Ｗｎｔシグナルの有意な増強を示さない。 上記主張点について検討するに、これらの主張はいずれも、本願発明の二パラトープ抗体の発明特定事項が発明の詳細な説明において文言上記載される旨（主張点（２－３－ア）、（２－３－ウ）及び（２－３－エ））、いくつかのＬＲＰ６受容体上のβ－プロペラ１ドメイン及びβ－プロペラ３ドメインバインダーのアミノ酸配列と二パラトープ抗体の調製・試験方法が示されている旨（主張点（２－３－イ））について、それぞれ説明するにとどまり、前記「（２－２）検討」の項目で述べた、「ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体以外の二パラトープ抗体をも包含する、本願発明の範囲まで、発明の詳細な説明に開示された内容を拡張ないし一般化できるとはいえない」という判断に対する反証となるものではない。 特に、主張点（２－３－エ）について、前記１（１－２）のとおり、二パラトープ抗体には、二価以上の様々な価数・各結合ドメイン数を有する抗体が包含されると認められるのであり、仮に、請求人の主張のとおり「二パラトープ抗体」が偶数の価数のもののみを意味するとしても、前記（２－２）で検討したとおり、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体以外の二パラトープ抗体は、本願明細書の発明の詳細な説明に記載されているとはいえないのであるから、この主張は失当である。また、主張点（２－３－ア）及び（２－３－ウ）について、請求人が主張の根拠とする本願明細書の記載を検討しても、四価の二パラトープ抗体ではない場合、すなわち、例えば二価や三価の二パラトープ抗体では、標的となるＬＲＰ６受容体が二量体化するとともに、Ｗｎｔタンパク質により開始するＷｎｔシグナル経路がブロックされずに残存することが起こり得る（上述の例α参照）ところ、そのような抗体であって実際にＷｎｔシグナルの有意な増強を示さないものが存在すると当業者が理解できるような説明はない。 そして、主張点（２－３－イ）についても、表１に示された各バインダーであれば、それぞれがＷｎｔ１またはＷｎｔ３依存性シグナル伝達を阻害し得ることは把握し得るものの、これらを組み合わせた場合に、ＬＲＰ６受容体クラスターにおけるβ―プロペラ１ドメイン及びβ―プロペラ３ドメインの全てをブロックし得る四価の二パラトープ抗体とする以外に、どのような構成とすればＷｎｔシグナルの有意な増強を示さない二パラトープ抗体となり得るのか、当業者は把握することができない。 してみると、上記意見書の主張を検討しても、依然として、ＬＲＰ６受容体におけるβ―プロペラ１ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価、及びβ―プロペラ３ドメインに結合する受容体結合ドメインを二価有する四価の二パラトープ抗体以外の二パラトープ抗体をも包含する本願発明の範囲まで、発明の詳細な説明に開示された内容を拡張ないし一般化できない。 （２－４）審判請求書における請求人の主張について 請求人は、審判請求書において「本願明細書の記載から、本願請求項１に係る発明が実施可能要件及びサポート要件を満たすことを当業者が理解できるものと思料いたします。」と述べるだけで、何ら具体的な主張をしていないので、主張を採用することはできない。 （２－５）小括 以上からみて、本願発明は、発明の詳細な説明に記載されたものとはいえないから、本願発明は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 第５ むすび 以上のとおり、本願は、原査定の拒絶の理由のとおり、特許法第３６条第６項第１号及び同法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、特許を受けることができないものである。 よって、結論のとおり決定する。