2023-009969

特願２０２０－５３９０６４「細胞培養規模拡縮のためのシステムおよび方法」拒絶査定不服審判事件〔令和 元年 ７月２５日国際公開、ＷＯ２０１９／１４３４７６、令和 ３年 ５月 ６日特許出願公表、特表２０２１－５１１０３３〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１９年（平成３１年）１月３日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０１８年１月１７日、２０１８年５月１４日、いずれも米国）を国際出願日とする外国語特許出願であって、その手続の経緯の概略は、次のとおりである。なお、２０１８年１月１７日を、以下「最先の優先日」という。 令和２年 ７月１５日 ：翻訳文の提出 令和４年 ８月２３日付け：拒絶理由通知書 同年１１月１４日 ：意見書、手続補正書の提出 令和５年 ２月１４日付け：拒絶査定（以下「原査定」という。） （同月１５日 ：原査定の謄本の送達） 同年 ６月１５日 ：審判請求書、手続補正書の提出 第２ 令和５年６月１５日にされた手続補正についての補正の却下の決定 ［補正の却下の決定の結論］ 令和５年６月１５日にされた手続補正を却下する。 ［補正の却下の決定の理由］ １ 補正の内容 令和５年６月１５日にされた手続補正（以下「本件補正」という。）は、特許請求の範囲の補正をするものであり、本件補正により、次の(１)に示す本件補正前（令和４年１１月１４日にされた手続補正後のものをいう。以下同じ。）の特許請求の範囲の請求項１の記載は、後記(２)に示す本件補正後の特許請求の範囲の請求項１の記載に補正された。下線は補正箇所を示す。 (１) 本件補正前 「【請求項１】 試験から商業生産に移行するための規模拡縮可能なバイオリアクタシステムであって、 第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第１のバイオプロセス容器と、 前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に懸吊された第１の構成可能な混合アセンブリと、 第１の直径を有する第１のインペラであって、前記第１の構成可能な混合アセンブリに第１の位置で取り付けられ、前記第１の直径および前記第１の位置は、一組の動作パラメータを達成するように選択されている、前記第１のインペラと、を備える第１のバイオリアクタと、 前記一組の動作パラメータに整合するように選択された前記第１の位置において、前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部に固着される第１のスパージャと、 第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第２のバイオプロセス容器であって、前記第１のバイオプロセス容器と同じ容積ではない、第２のバイオプロセス容器と、 前記第２のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に懸吊された第２の構成可能な混合アセンブリと、 前記第１の直径と同じではない第２の直径を有する第２のインペラであって、前記第２の構成可能な混合アセンブリに第２の位置で取り付けられ、前記第２の直径および前記第２の位置は、前記一組の動作パラメータに整合するように選択され、前記一組の動作パラメータは１容積当たりの動力およびインペラ先端速度を含む、前記第２のインペラと、を備える第２のバイオリアクタと、 前記一組の動作パラメータに整合するように選択され且つ前記第１の位置とは同一でない前記第２の位置において、前記第２のバイオプロセス容器の前記第２の端部に固着される第２のスパージャと、を備える、バイオリアクタシステム。」 (２) 本件補正後 「【請求項１】 試験から商業生産に移行するための規模拡縮可能なバイオリアクタシステムであって、 第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第１のバイオプロセス容器と、 前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に懸吊された第１の構成可能な混合アセンブリと、 第１の直径を有する第１のインペラであって、前記第１の構成可能な混合アセンブリに第１の位置で取り付けられ、前記第１の直径および前記第１の位置は、一組の動作パラメータを達成するように選択されている、前記第１のインペラと、を備える第１のバイオリアクタと、 前記一組の動作パラメータに整合するように選択された第１の位置において、前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部に固着される第１のスパージャと、 第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第２のバイオプロセス容器であって、前記第１のバイオプロセス容器と同じ容積ではない、第２のバイオプロセス容器と、 前記第２のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に懸吊された第２の構成可能な混合アセンブリと、 前記第１の直径と同じではない第２の直径を有する第２のインペラであって、前記第２の構成可能な混合アセンブリに第２の位置で取り付けられ、前記第２の直径および前記第２の位置は、前記一組の動作パラメータに整合するように選択され、前記一組の動作パラメータは１容積当たりの動力およびインペラ先端速度を含む、前記第２のインペラと、を備える第２のバイオリアクタと、 前記一組の動作パラメータに整合するように選択され且つ前記第１の位置とは同一でない第２の位置において、前記第２のバイオプロセス容器の前記第２の端部に固着される第２のスパージャと、を備え、 前記第１および第２のバイオプロセス容器は、長方形の形状であり、前記第１および第２の構成可能な混合アセンブリは、バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている、バイオリアクタシステム。」 ２ 補正の目的 本件補正のうち請求項１についてする補正は、本件補正前の請求項１に記載された「第１のバイオプロセス容器」及び「第２のバイオプロセス容器」について、「長方形の形状」のものに限定するとともに、同じく本件補正前の請求項１に記載された「第１の構成可能な混合アセンブリ」及び「第２の構成可能な混合アセンブリ」について、「バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている」ものに限定するものである。 そして、本件補正前の請求項１に記載された発明と本件補正後の請求項１に記載される発明は、産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一である。 したがって、本件補正により請求項１についてする補正は、特許法１７条の２第５項２号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とする補正に該当する。 ３ 独立特許要件の判断 本件補正は、前記２のとおり、特許法１７条の２第５項２号に掲げる特許請求の範囲の減縮を目的とする補正に該当するから、本件補正後の請求項１に記載されている事項により特定される発明（以下「本件補正発明」という。）が、同法１７条の２第６項において準用する同法１２６条７項の規定に適合するか、すなわち、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるかについて、以下検討する。 (１) 本件補正発明 ア 本件補正発明の認定と分説 本件補正発明は、前記１(２)に摘記した本件補正後の請求項１に記載された事項により特定されるとおりのものと認める。 ここで、検討の便宜上、本件補正発明の構成を次のとおり構成Ｘと構成Ａから構成Ｅまでに分説する。また、参考図として、本願の【図９】及び【図１０】を掲載する。 ＜本件補正発明の分説＞ Ｘ１ 試験から商業生産に移行するための規模拡縮可能なバイオリアクタシステムであって、 Ａ１ 第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第１のバイオプロセス容器と、 Ａ２ 前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に懸吊された第１の構成可能な混合アセンブリと、 Ａ３ 第１の直径を有する第１のインペラであって、前記第１の構成可能な混合アセンブリに第１の位置で取り付けられ、前記第１の直径および前記第１の位置は、一組の動作パラメータを達成するように選択されている、前記第１のインペラと、 Ａ を備える第１のバイオリアクタと、 Ｂ 前記一組の動作パラメータに整合するように選択された第１の位置において、前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部に固着される第１のスパージャと、 Ｃ１ 第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第２のバイオプロセス容器であって、前記第１のバイオプロセス容器と同じ容積ではない、第２のバイオプロセス容器と、 Ｃ２ 前記第２のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に懸吊された第２の構成可能な混合アセンブリと、 Ｃ３ 前記第１の直径と同じではない第２の直径を有する第２のインペラであって、前記第２の構成可能な混合アセンブリに第２の位置で取り付けられ、前記第２の直径および前記第２の位置は、前記一組の動作パラメータに整合するように選択され、前記一組の動作パラメータは１容積当たりの動力およびインペラ先端速度を含む、前記第２のインペラと、 Ｃ を備える第２のバイオリアクタと、 Ｄ 前記一組の動作パラメータに整合するように選択され且つ前記第１の位置とは同一でない第２の位置において、前記第２のバイオプロセス容器の前記第２の端部に固着される第２のスパージャと、を備え、 Ｅ 前記第１および第２のバイオプロセス容器は、長方形の形状であり、前記第１および第２の構成可能な混合アセンブリは、バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている、 Ｘ バイオリアクタシステム。 ＜参考図（【図９】（左側）及び【図１０】（右側）＞ ［図：0001426225000001.jpg］ ９００ 規模拡縮可能な混合システム ９１０ オフセット駆動シャフト ９１６、９１８ インペラ ９２０ スパージャ ９２２ 穿孔 ９２４ 小さな気泡 イ 課題・作用効果等に関連する明細書の発明の詳細な説明の記載 本願明細書の発明の詳細な説明の記載のうち、発明が解決しようとする課題及び作用効果等に関連する記載を抜粋すると、次の記載がある。 「【０００３】 科学者およびエンジニアは、細胞培養物増殖のための無菌で十分に制御された環境を提供できるだけでなく、研究から製造規模への堅牢な規模拡大の解決策を提供できる撹拌槽型リアクタの作成に取り組んできた。従来の優れたエンジニアリング原則が、線形幾何学的規模拡縮アプローチに基づいてリアクタを設計するように適用されてきた（すなわち、容器は、同様の高さ／直径比および同様のインペラ／槽直径比を有する）。これは多くの場合かなりうまく機能するが、操作員は通常、規模拡大を通じて再現可能な結果を得るために、運用設定を選択する最善の方法として、多くの複雑な決定を行わなければならない。これは２相の、代謝に基づくシステムであるため、ほとんどの動作パラメータは動的に相互作用し、応答が非線形になることがよくあり、最適なパラメータの選択とプロセスの結果とは、多くの場合、予測不可能であり、コストがかかり、操作員レベルで適切に対処するには時間がかかりすぎる。 【０００４】 バイオ医薬品製造の当業者は、大規模バイオリアクタで見られる生理学的増殖条件をシミュレートまたは理想的に再現できる優れた規模拡大モデルおよび規模縮小モデルを有することの重要性を認識している。規模縮小モデルの重要性の理由は、多くの場合、複数のパラメータをすばやくスクリーニングする必要性に関連しており（細胞クローン、培地、重要な動作パラメータ、または生産物品質の最適化）、十分に制御された条件下で、より低コストで、より少ない労力で、幅広い実験を実行できることは有益である。優れた規模縮小モデルは、小規模で前もって特定されなかった問題が大規模で発生する可能性がはるかに低くなるという点で、所望のプロセスのリスクを軽減する。 【０００５】 大型バイオリアクタは２相システム（気体ベースおよび液体ベース）であるため、主に、気体タイプの溶解度の違いのために、そして、規模にまたがって影響を受ける粘性、せん断、密度、および表面相互作用のために、システムの流体力学および／または物理特性が非常に動的（非線形）であることから、予測可能な方法で規模縮小するのは困難である。従来のバイオリアクタの設計を使用しても、バルク動力消失率は同様である可能性があるが、結果として得られるバルク流および測定混合時間は、すべての規模にまたがってほとんど同じであることはめったにない。その結果、大規模で見られるのと同じｐＨ、栄養素、ガス濃度、またはせん断の勾配が、小規模バイオリアクタで作成された単一動作状態下では容易に再現されないため、小規模システムでは問題とは見なされなかった問題が大規模で発生することがよくある。 【０００６】 現在採用されている主な設計方法は、システムの幾何学的比率の規模拡縮（槽の高さ対直径の比およびインペラ対直径の比）であり、これは、１）ほぼ一定のインペラ先端速度、または２）ほぼ一定のＰ／Ｖ（容積に対する動力入力）と併せて操作される。これらのアプローチは、ガスが供給されている間、操作員が回転攪拌機ベースのシステムにおける動力学および物質移動の非線形性の一部を補償できるため、合理的に成功している。一方、せん断は従来、インペラの先端速度に基づいて基準化される（先端速度はインペラ直径の２乗の関数である）。動力伝達は速度と直径（および部分的にインペラの形状）の非線形関数であるため、実際の機械設計の規模拡大の制限を満たす（動力要件が規模にまたがって妥当な大きさ内にあることを意味する）のに適しているため、容積に対する動力入力がより頻繁に使用される。 【０００７】 リアクタの一般的な設計がわかったところで、一般的な慣行では、２つの重要なプロセスパラメータの１つに焦点を当てる。段階１の目標定数を選択する－せん断に感受性である培養物ではインペラ先端速度が使用されることが多く、せん断に耐性のある培養物では、容積に対する動力入力（Ｐ／Ｖ）が使用されることが多い。混合効率は、選択された規模パラメータに関係なく重要であり、最も良いのは、規模にまたがって同様または少なくとも妥当なブレンド時間が達成可能であることを立証することであり（３０秒未満のＴ９０混合時間が最も望ましいが、水ベースの流体に固有のバルク流体混合消失問題のため、規模にまたがって達成できないことがよくある）。次いで、第２の段階の目標は、ｐＨ制御および溶存ガスに結び付けられることが多い－酸素の物質移動ｋＬａ（一次的）および二酸化炭素のｋＬａ（二次的）。一部のシステムは、計算流体力学（ＣＦＤ）を使用してさらに最適化される。これは、インペラの動力数（Ｎｐ）を決定するため、およびシステム内の流体流プロファイルをモデル化するための優れた方法である。動力伝達を推定して、システムに伝達される（混合）動力の量を予測するために使用できる。計算モデルまたはハイブリッドモデル（ＲＰＴ）は、流体場の方向、速度、および局所的せん断状態も予測できる。 【０００８】 十分な知識を有する操作員は、システムが適切に設計されている場合、容認可能な結果を達成するのに非常に成功することが多いが、特に規模拡大または別の場所への移転の一部として異なるシステム間でプロセス移行を容易にする必要がある場合は、プロセス全体が、不明で時間のかかるトラブルシューティングを抱えることがよくある。 【０００９】 見落とされがちな課題は、システムのバルク流体流と、これが規模にまたがってどのように変化するかである。流体は変位し、速度は規模にまたがって線形ではないため、液体の動きの混合プロファイルは、容積、先端速度、および直径にだけ基づいて変化するのではない。それはまた、リアクタ内の空間動力分布にも依存する。実際には、設計では、小容量システムの局所的混合性能を低下させて、大規模システムのバルク混合および物質移動性能に一致させる必要がある。優れた設計では、混合または容器の回転におけるある程度のランダム性が有益であるため、設計においてバッフル作用または流れかく乱体の効果を考慮に入れる。」 「【００１９】 本明細書に記載の発明は、規模間でハードウェアを変更して２つ以上の規模間で同様の混合プロファイルおよび増殖条件を達成することにより、バイオ生産スペースの製造者が前述の生理学的増殖条件を予測できるようにする、規模拡縮可能なバイオリアクタシステムおよび一連の方法である。例えば、規模拡縮されたバイオリアクタシステムは、２つ以上の規模間で、槽の形状、インペラのサイズおよび数、インペラ対槽の直径（幅）の比、スパージング設計、およびＣＯ２ブランケット除去システムを変更することにより、同様のバルク流体、インペラ先端における同様のせん断力、および同様の１容積当たりの動力入力を達成する、２つ以上の異なるサイズのバイオリアクタを含み得る。言い換えると、本発明における２つ以上のバイオリアクタは、ベンチトップ規模を含む小規模において、商業規模バイオ生産システムに対する予測を行うために、同様の混合プロファイルおよび増殖条件をなおも達成しながら、非常に異なる物理的特性を有することができる。 【００２０】 局所的なせん断の大きさ、混合力消失率、およびバルク流体流はすべて、規模拡大設計でより完全に対処する必要がある。これは、インペラの動力配分を最適化する（大型容器ではインペラの数を増やす）ことで行うことができる。インペラがどのくらいの間隔で設置されるか制限を設ける（容積が増加するにつれて数を増やす）か、またはＣＦＤまたはＲＰＴモデルを使用してバルク流体混合特性を最適化し、インペラのサイズまたは形状（形状は必須ではないが、攪拌機の流体運動によって作り出される流体力学的（渦）プロファイルに一致させるために、掃引領域、ブレード形状、表面テクスチャ特性、または直径のいずれか）も変更することによる。主要な目標は、同様のＰ／Ｖ、バルク流、Ｔ９５混合時間を果たしながら、少なくとも３種の容積規模でほぼ同一の最大せん断レベルを達成し、そうしながら、細胞培養物のための合理的な動力入力値を有し、非常に大きな作業容量（＞１０００Ｌ）で起こり得る、細胞培養物感度によって課される実用制限内にあることである。本明細書に記載の発明は、せん断分布が類似しており、バルク流体の動きがほぼ同一であるため、リアクタ規模拡大が、規模にまたがってより予測可能であり、したがってより容易に／論理的に調整されることを可能とする。本発明の目的は、細胞系、流体タイプ、細胞密度、または培地調製を変更する際に固有の影響を受ける細胞培養プロセス感度の広範なばらつきの故に現在存在する満たされていないニーズに対処することである。 【００２１】 本明細書の方法は、せん断分布がより類似しており、バルク流体の動きがほぼ同一であるため、リアクタ規模拡大の設計および特性評価の所望の結果が、規模にまたがってより予測可能であり、したがってより容易に／論理的に調整されるように設計されている。本明細書の目的は、細胞系、液体タイプ、細胞密度、または培地調製を変更する際に固有の影響を受ける細胞培養プロセス感度の広範なばらつきの故に現在存在する満たされていないニーズに対処することである。 【００２２】 非円形容器に関しては、中心線からオフセットされた中央駆動攪拌機を備えた長方形容器を使用することは、多くの理由で有益である。これらの２つのジオメトリ（非正方形および非中心）の不均衡設計により、システム内でバッフル効果が改善され、望ましい混合ターンオーバー（バルク流）が生成され得る。本発明者らのデータは、性能測定を通して物質移動および混合性能が改善されるという考えを裏付け、同様の作業容量において円形設計と比較したｋＬａおよび混合において、２倍を超える改善を示した。先端速度およびＰ／Ｖを適合させるようにインペラの規模を拡縮すると、容器の定格作業容量が減少するにつれて、比例してより小さいインペラとなる。これは、より小規模で発生する流体力学の固有の変化を補償する助けとなる（比例してより大きいインペラと容器壁との間隙は、大規模システムのそれをはるかに表すバルク流を促進および誘導する）。次いで、これらの混合設計の特徴は、最適なスパージング位置と組み合わされ、これが、大規模でのバイオリアクタ効率を劇的に高めることになる。２相混合効率の利得により、液体カラム内の気泡滞留時間が増加し、複数のインペラによる気泡分布が全体的に改善され、これらは、どちらも、物質移動性能を大幅に改善させることが知られている非常に望ましい属性である。」 「【００９７】 図１３は、さまざまな実施形態による流体混合システム１３００を示す。さまざまな実施形態において、混合システム１３００は、インペラ１３０６を備えた駆動シャフト１３０４と、スパージャ１３０８とを有するコンパートメント１３０２を備えることができ、気泡経路１３１０は、スパージャ１３０８から上昇する気泡の軌道を示す。 【００９８】 さまざまな実施形態において、コンパートメント１３０２は１．５のアスペクト比を含み、スパージャ１３０８は、単一インペラ１３０６に対して、気泡の再飛散に準最適な位置に配置されている。さまざまな用途で、気泡が再飛散されないことが要求される場合があるが、より頻繁に、再飛散により混合システム１３００内での気泡の滞留時間が長くなり、これは、ほとんどの場合で好適である。」 「 ［図：0001426225000002.jpg］ 」 「【００９９】 図１４は、さまざまな実施形態による流体混合システム１４００を示す。さまざまな実施形態において、混合システム１４００は、駆動シャフト１４０４がその中に配置されたコンパートメント１４０２を備え得、駆動シャフト１４０４には第２のインペラ１４０６および第１のインペラ１４０８が固着され、スパージャ１４１０がコンパートメント１４０２の底部に固着され、気泡経路１４１２がそこから延びる。 【０１００】 さまざまな実施形態において、駆動シャフト１４０４ならびに第１および第２のインペラ１４０６、１４０８の位置に対するスパージャ１４１０の位置は、気泡の再飛散に準最適である。このようなシステムは、追加混合が必要であり、気泡滞留時間を増やす必要がない場合に、好ましい場合がある。しかしながら、ほとんどの用途において、スパージャ１４１０およびインペラ１４０６、１４０８の相対位置は、気泡経路１４１２を変更し、気泡滞留時間をより長くするように選択することができる。」 「 ［図：0001426225000003.jpg］ 」 「【０１０１】 図１５は、さまざまな実施形態による流体混合システム１４００を示す。さまざまな実施形態において、混合システム１５００は、コンパートメント１５０２と、コンパートメント内に配置された駆動シャフト１５０４と、駆動シャフト１４０４に固着された第１のインペラ１５０６および第２のインペラ１５０８と、スパージャ１５１０と、気泡経路１５１２とを備え得る。 【０１０２】 さまざまな実施形態において、スパージャ１５１０ならびに第１および第２のインペラ１５０６、１５０８の相対位置は、気泡の再飛散に準最適である。より短い気泡滞留時間が最適な用途も存在するが、ほとんどの状況で、これは望ましい構成ではない。」 「 ［図：0001426225000004.jpg］ 」 「【０１０３】 図１６は、さまざまな実施形態による流体混合システム１６００を示す。さまざまな実施形態において、混合システム１６００は、コンパートメント１６０２と、コンパートメント１４０２内に配置された駆動シャフト１６０４と、駆動シャフト１４０４に固着された第１のインペラ１６０６および第２のインペラ１６０８と、スパージャ１６１０と、スパージャ１４１０から生じる気泡の上昇流を示す気泡経路１６１２とを含み得る。 【０１０４】 さまざまな実施形態において、図１６の流体混合システム１６００は、再飛散に最適化されている。スパージャ１４１０ならびに第１および第２のインペラ１６０６、１６０８の相対位置は、気泡経路１６１２に影響を与えるように選択され、それにより、混合システム１６００内の気泡滞留時間を増加させた。ほとんどの用途において、これは理想的な配置である。」 「 ［図：0001426225000005.jpg］ 」 「【０１０５】 図１７は、実験目的のためのスパージャレイアウト１７００を示す。スパージャレイアウト１７００は、インペラ先端掃引１７０２、スパージャ位置１７０４、およびコンパートメント１７０６を含む。 【０１０６】 図１７は、駆動シャフト（図示せず）をコンパートメント１７０６の側壁に向かってオフセットさせ、さまざまなスパージャ位置１７０４を一度に１つずつ動作させて、最適な気泡分散パターンを決定した実験を設定している。さまざまな実施形態において、コンパートメント１７０６のコーナーは、バッフルとして作用することにより気泡分布を増加させるように作用する。」 「 ［図：0001426225000006.jpg］ 」 「【０１０９】 図２０は、図１７に示されたスパージャ位置１７０４の性能を示す。ｘ軸は、使用中のスパージャ位置１７０４を示し、ｙ軸は、得られた正規化ｋＬａ値を示す。一般に、より高いｋＬａ値が好適である。規模拡縮可能なシステムでは、スパージャ位置を選択して、異なる形状および容量を有する２つ以上の混合システム間でｋＬａ値を一致させようと試みることができる。」 「 ［図：0001426225000007.jpg］ 」 「【０１１０】 図２１は、従来技術のスパージングシステムに対する、本出願に記載されたスパージング方法およびシステムとを使用した、混合システム容量にまたがる比較データを示す。ｋＬａをｙ軸に示し、毎分容器容積当たりの流量をｘ軸に示す。従来技術のスパージングシステムおよび方法は、５０リットル～２０００リットルのシステム間で同様のｋＬａ値を生成しないことが明らかに示されている。しかしながら、本明細書に開示されたスパージャは、異なる容量を有するシステム間でかなり同様のｋＬａ値を生成する。」 「 ［図：0001426225000008.jpg］ 」 「【０１１１】 上記の方法を使用して、スパージャ細孔のサイズおよび数を調整し、ｋＬａを実験的に測定し、フリット＋開放管を有するシステムをフリット＋ＤＨＳを有するシステム（上述のスパージャシステムおよび方法）と比較した。 【０１１２】 規模にまたがって、この方法は、規模拡縮後の性能を改善し、規模にまたがるｋＬａの最大標準偏差を２０％から８．６％に減少させ、開放管またはＤＨＳを使用する規模にまたがるｋＬａの平均標準偏差を１６％から６％に減少させる。 【０１１３】 図２２は、所与の１容積当たりの動力入力における、容積にまたがる混合一貫性を示す。図２２に示されたデータを生成するために使用された混合システム２００は、図２およびこの文書の他所に示したものである。示されたプロットは、アスペクト比２．５および３つのインペラを有する５０リットル容器と、アスペクト比２．５および３つのインペラを有する５００リットル容器と、アスペクト比２．５および３つのインペラを有する５０００リットル容器とから取られたデータのものである。インペラ直径は、各規模にまたがり同じではなく、インペラ直径対容器幅の比も同じではなかった。見てわかるように、ｔ９５混合時間は、所与の１容積当たりの動力において規模にまたがり一定のままである。」 「 ［図：0001426225000009.jpg］ 」 「【０１１４】 図２３は、規模５０、１００、２５０、５００、１０００、および２０００リットルのシステムにまたがり、一定またはほぼ一定のインペラ先端速度および１容積当たりの動力を示す表を示す。インペラの直径および数を変更して、さまざまなサイズのシステムに対処した。」 「 ［図：0001426225000010.jpg］ 」 (２) 引用文献１の記載事項及び引用発明の認定 ア 引用文献１に記載された事項 原査定の拒絶の理由において引用された、最先の優先日前に発行された文献である「Scalability of the Mobius(R) Single-use Bioreactors、Millipore Filtration、Separation & Preparation、Application Note、2016年10月、p.1～8」（以下「引用文献１」という。）には、次の記載がある（括弧内に当合議体が作成した日本語訳を示した。また、当合議体により、後記ウの引用発明の認定に直接用いる記載に下線を付した。なお、文献タイトル中の「(R) 」は、原文では○の中にRを記載したもの。以下同様。）。 (ア) 「Abstract」 「The life science business of Merck has developed a family of single-use bioreactors designed for mammalian cell growth and recombinant protein production. The Mobius(R) Single-use Bioreactor product offering includes bench-scale (3 L), pilot-scale (50 L and 200 L), and clinical-scale (1000 L and 2000 L) bioreactors spanning early process development through clinical batch production. To enable the successful scale-up of a biomanufacturing process, a number of factors critical to efficient cell growth, viability and protein production were considered and used to optimize the design of the bioreactors. These include mixing efficiency, gas transfer capability, and an operating range of power input that minimizes cell shear. In this study, several key design parameters, such as the volumetric mass transfer coefficient for oxygen (kLa), power per unit volume, Reynolds number (Re), mixing time and tip speed were characterized for the five different sized single-use bioreactors. Based on these data, CHO cells were cultured in these bioreactors maintaining equivalent power per unit volume as the primary scaling parameter. These data provide evidence of cell culture scalability across the entire Mobius(R) Single-use Bioreactor platform.」 （Ｍｅｒｃｋのライフサイエンス事業は、哺乳動物細胞増殖及び組換えタンパク質生産のために設計されたシングルユースバイオリアクタの一群を開発した。Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）シングルユースバイオリアクタ製品の提供には、初期のプロセス開発から臨床バッチ生産に及ぶベンチスケール（３Ｌ）、パイロットスケール(５０Ｌ及び２００Ｌ)及び臨床スケール（１０００Ｌ及び２０００Ｌ)バイオリアクタが含まれる。バイオマニュファクチャリングプロセスのスケールアップの成功を可能にするために、効率的な細胞増殖、生存率及びタンパク質生産に重要ないくつかの因子を考慮し、バイオリアクタの設計を最適化するために使用した。これらには、混合効率、ガスの移動能及び細胞剪断を最小にする動力入力の運転範囲を含む。このアプリケーションノートでは、酸素移動容量係数(ＫＬａ)、単位体積当たりの動力、レイノルズ数（Ｒｅ）、混合時間及び先端速度などのいくつかの重要な設計パラメータを、五つの異なるサイズのシングルユースバイオリアクタについて特徴付けた。これらのデータに基づいて、主スケーリングパラメータとして単位体積当たりの動力を等価に維持しつつ、ＣＨＯ細胞をこれらのバイオリアクタ中で培養した。これらのデータは、Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）シングルユースバイオリアクタプラットフォーム全体にわたる細胞培養スケーラビリティのエビデンスを提供する。） (イ) 「Introduction」の第１段落、表１ 「The Mobius(R)Bioreactor family includes the bench-scale (3 L), pilot-scale (50 L and 200 L), and clinical-scale (1000 L and 2000 L) bioreactors that enable cell culturing capabilities for early process development through clinical batch production. The bench-scale Mobius(R)3 L Bioreactor is a rigid stirred tank bioreactor (Figure 1A) while the Mobius(R)50 L, 200 L, 1000 L and 2000 L large-scale bioreactors (Figures 1B, 1C, 1D and 1E) are inflatable stirred tank Flexware(R) assemblies used in stainless steel vessels. Table 1 outlines the features of all five bioreactors. For all sizes greater than bench-scale, the Mobius(R) Bioreactors utilize the novel Mobius(R) SensorReady Technology for process monitoring and control. The SensorReady assembly is an external loop that is connected to the Flexware(R) assembly which allows for a configurable number of probes to be used.」 （Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）バイオリアクタの製品群は、初期プロセス開発から臨床バッチ生産までの細胞培養能力を可能にする、ベンチスケール（３Ｌ）、パイロットスケール（５０Ｌ及び２００Ｌ）及び臨床スケール（１０００Ｌ及び２０００Ｌ）バイオリアクタを含む。ベンチスケールのＭｏｂｉｕｓ（登録商標）３Ｌバイオリアクタは、固定タンクの撹拌バイオリアクタ(図１Ａ)であり、一方、Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）５０Ｌ、２００Ｌ、１０００Ｌ及び２０００Ｌ大規模バイオリアクタ(図１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ及び１Ｅ)は、ステンレス鋼容器内で使用される膨張可能な撹拌タンクのＦｌｅｘｗａｒｅ（登録商標）アセンブリである。表１に、五つ全てのバイオリアクタの特徴の概要を示す。ベンチスケールより大きい全てのサイズについて、Ｍｏｂｉｕｓ(登録商標)バイオリアクタは、プロセスのモニタリング及び制御のために新規なＭｏｂｉｕｓ（登録商標）ＳｅｎｓｏｒＲｅａｄｙ技術を利用する。ＳｅｎｓｏｒＲｅａｄｙアセンブリは、使用するプローブの数が設定できるＦｌｅｘｗａｒｅ（登録商標）アセンブリに接続される外部ループである。） 「表１ ［図：0001426225000011.jpg］ 」 ( ［図：0001426225000012.jpg］ ) (ウ) 「Introduction」の第２段落 「The ability to scale-up a biomanufacturing process is essential for process development and the production of biotherapeutic proteins. Bioreactor process set points, acceptable ranges and general operating parameters used at the large scale are commonly based on those developed at the bench top or small scale where experimentation is more cost effective and efficient. Additionally, large scale performance investigations and production expectations are often greatly dependent upon results obtained at smaller scales. It is therefore important that the small scale bioreactors effectively model larger scale systems and vice versa.」 （バイオ製造プロセスをスケールアップできることは、プロセス開発及びバイオ治療用タンパク質の生産に不可欠である。大規模スケールで使用されるバイオリアクタプロセスの設定点、許容範囲及び一般的な操作パラメータは、通常、実験がよりコスト効率が良くかつ効率的であるベンチトップ又は小規模で開発されたものに基づく。加えて、大規模スケールの性能調査や生産の予測は、しばしば、小規模スケールで得られた結果に大きく依存する。したがって、小規模スケールのバイオリアクタがより大規模なシステムを効果的にモデル化することが重要であり、その逆も然りである。） (エ) 「Introduction」の第３段落 「Scaling up bioreactor processes is challenging; even with similarly designed tanks, it is difficult to simultaneously maintain equivalent key bioreactor characteristics such as hydrodynamic shear and mixing time.1Other variables, such as bubble size and distribution, nutrient regulation and delivery , and process control capabilities may also contribute to variable performance results across scales. Ultimately, successful scale-up is determined when comparable process performance endpoints such as cell growth, cell viability, protein production (i.e., titer) and product quality are all achieved. The probability of meeting these criteria can be increased when the bioreactor systems are well-characterized and the process design space is well understood.」 （バイオリアクタプロセスをスケールアップすることは困難であり、同様に設計されたタンクを用いるとしても、流体力学的な剪断及び混合時間などの重要なバイオリアクタ特性を同時に等価に維持することは困難である。気泡のサイズと分布、栄養分の調節と供給、プロセス制御能力など、その他の変数もまた、スケール間で性能が異なる結果に寄与する可能性がある。最終的に、スケールアップが成功したといえるのは、細胞増殖、細胞生存率、タンパク質生産（すなわち力価）、製品品質などの同等なプロセスの性能エンドポイントが全て達成されたときである。これらの基準を満たす確率は、バイオリアクタシステムが十分に特徴付けられており、プロセス設計空間が十分に理解されている場合に高めることができる。） (オ) 「Introduction」の第４段落 「In this study, several key parameters including oxygen mass transfer capability (kLa), power per unit volume, Reynolds number, mixing time and tip speed were characterized for the five Mobius(R) Single-use Bioreactors. CHO cells were then cultured in these bioreactors based on maintaining an equivalent power per unit volume as the primary scaling parameter. The results of these studies define the characterization and process design space offered by the bioreactors and demonstrate the capability to achieve expected cell culture performance across scales, thus demonstrating the scalability of the family of Mobius(R) Single-use Bioreactors.」 （このアプリケーションノートでは、酸素移動容量係数（ＫＬａ）、単位体積当たりの動力、レイノルズ数、混合時間及び先端速度を含むいくつかの重要なパラメータを、五つのＭｏｂｉｕｓ（登録商標）シングルユースバイオリアクタについて特徴付けた。次いで、ＣＨＯ細胞を、主スケーリングパラメータとして単位体積当たりの動力を等価に維持することに基づいて、これらのバイオリアクタ中で培養した。これらの研究の結果は、バイオリアクタによって提供される特徴付け及びプロセス設計空間を規定し、規模にわたって予想される細胞培養性能を達成する能力を実証し、したがって、Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）シングルユースバイオリアクタの製品群のスケーラビリティが実証されている。） (カ) 「Scaling Techniques」の第１段落 「Although no single parameter can guarantee comparable process performance between stirred tank bioreactor systems, choosing an agitation rate that delivers equivalent energy dissipation rate or power per unit volume (W/m3) is a common first approach.5,6 The impeller design, fluid density and agitation rate are considered in the ungassed power per unit volume (Po/V) equation: Po/V = NP・ρ・N3・D5 Where Po = Ungassed power input V = Liquid working volume Np = Impeller power number ρ = Fluid density N = Impeller agitation rate D = Impeller diameter Using this scaling method, agitation rate is varied to maintain similar ungassed power per unit volume across vessels.」 （撹拌タンクのバイオリアクタシステム間で同等のプロセス性能を保証することができる単一のパラメータは無いが、等価なエネルギー散逸率又は単位体積当たりの動力(Ｗ／ｍ３)を与える撹拌速度を選択することは、一般的な最初のアプローチである5,6。インペラの形状、流体の密度及び攪拌速度は、下記の単位体積あたりの非通気時の動力（Ｐ０／Ｖ）の式で考慮する: Po/V = NP・ρ・N3・D5 ここで Po = 非通気時の動力入力 V = 稼働液体体積 Np = インペラ動力数 ρ = 流体密度 N = インペラ撹拌速度。 D = インペラ直径 このスケーリング方法を使用して、撹拌速度を変化させて、単位体積当たりの非通気時の動力を容器間で同程度に保つ。） (キ) 「Scaling Techniques」の第２段落 「The highest shear zones in a stirred tank bioreactor are often described as existing within the impeller zone. Because the outer edge of the impeller blades create shear as they rotate through the fluid, the impeller tip speed is often considered during bioreactor comparisons: Tip Speed = π・D・N Where D = Impeller diameter N = Impeller agitation rate The impeller tip speed calculation, however, focuses on a local condition and takes neither fluid flow conditions nor impeller geometry or design into consideration.」 （撹拌タンクバイオリアクタにおける最も剪断力の高い領域は、しばしば、インペラ領域内に存在すると考えられている。インペラ翼の外端部は流体中を回転する際に剪断を生じるため、多くの場合、バイオリアクタの比較に際してインペラの先端速度が考慮される： 先端速度 = π・D・N ここで D = インペラ直径 N = インペラ撹拌速度。 しかしながら、このインペラ先端速度の計算は、局所的な条件に焦点を合わせており、流体の流れの条件やインペラの幾何学的形状又はデザインは考慮に入れていない。） (ク) 「Scaling Techniques」の第３段落 「The Reynolds number can be considered when estimating fluid conditions at a given agitation rate by providing a ratio of the inertial forces to the viscous forces: Re = ρND2／μ Where ρ = Fluid density N = Impeller agitation Rate D = Impeller diameter μ = Fluid dynamic viscosity The system is considered fully turbulent when Re > 10,000.2,3 The Reynolds number calculation (in water at 25 °C) is based on the assumption of a cylindrical tank design with a centered rotating impeller and does not take impeller design into account. The Mobius(R)large scale bioreactors contain a bottom mounted, offset, pitched blade impeller and a baffle which together increase the turbulence and improve mixing.」 （レイノルズ数は、粘性力に対する慣性力の比をとることによって、所与の撹拌速度における流体条件を推定するときに考慮することができる: Re = ρND2/μ ここで ρ = 流体密度 N = インペラ撹拌速度 D = インペラ直径 μ = 流体動粘度 Ｒｅ＞１０，０００である場合、系は完全に乱流であると考えられる2,3。レイノルズ数の計算(２５℃の水中)は、中心で回転するインペラを有する円筒形タンクの設計を前提としており、インペラの形状は考慮されていない。Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）大規模バイオリアクタは、底部に取り付けられ、オフセットされた傾斜翼のインペラ及びバッフルを含み、これらは一緒になって乱流を増加させ、混合を改善する。） (ケ) 「Scaling Techniques」の第４段落、表２ 「Table 2 outlines the impeller power number, tip speed, Reynolds number and ungassed power per unit volume values calculated for a range of applicable agitation rates for the Mobius(R) 3 L, 50 L, 200 L, 1000 L and 2000 L Bioreactors.」 （表２は、Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）３Ｌ、５０Ｌ、２００Ｌ、１０００Ｌ及び２０００Ｌバイオリアクタに適用可能な撹拌速度の範囲について計算された、インペラ動力数、先端速度、レイノルズ数及び単位体積当たりの非通気時の動力値の概要を示す。） 「表２ ［図：0001426225000013.jpg］ 」 (コ) 「Mixing」の第１段落 「Mixing is a critical bioreactor performance characteristic because it is responsible for minimizing gradients and maintaining control within the cell culture environment. Good mixing in a bioreactor strives for sufficient fluid pumping and turnover throughout the system to effectively create a single homogeneous environment which can be accurately monitored and controlled. Good mixing should evenly distribute bioreactor contents, helping to minimize zones of uneven cell density, pH, temperature, dissolved gasses and nutrient or waste concentrations, while minimizing the shear stress imparted on the cells by the fluid dynamics or the mixing element itself.」 （混合は、勾配を最小限に抑え、細胞培養環境内の制御を維持する役割を担っているため、バイオリアクターの性能特性として極めて重要である。バイオリアクタにおける良好な混合は、正確にモニター及び制御され得る単一の均質な環境を効果的に作り出すために、システム全体にわたる十分な流体ポンピング及びターンオーバーを目指す。良好な混合は、流体の運動又は混合要素自体によって細胞に付与される剪断応力を最小にしつつ、バイオリアクターの内容物を均一に分配し、細胞密度、ｐＨ、温度、溶解ガス及び栄養素又は廃棄物の濃度が不均一なゾーンを最小にすべきである。） (サ) 「Mixing」の第４段落 「The Flexware(R) assemblies for the Mobius(R) 50－2000 L Bioreactors contain a single baffle, which coupled with the off-center, angled position of the bottom mounted impeller, provide good mixing dynamics even at lower power inputs. The similar geometry of these four bioreactors allows for application of the model.（後略）」 （Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）５０－２０００ＬバイオリアクタのためのＦｌｅｘｗａｒｅ（登録商標）アセンブリは、バッフルを一つ含み、これは、中心から外れて傾斜がかけられた底部に取り付けられたインペラと共に、より低い動力入力においても良好な混合動態を提供する。これらの四つのバイオリアクタの形状が類似していることにより、モデルの適用が可能になる。） (シ) 「Efficient Gas Transfer」の第１段落 「One of the critical scale-up parameters used for bioreactor control is the mass transfer of gasses. Sufficient O2/Air delivery is required not only to support cell growth, metabolism and protein production but also to control CO2 accumulation in the media which can impact both of these critical performance endpoints.4 To assess the gas transfer efficiency of the Mobius(R) Bioreactors, the volumetric mass-transfer coefficients (kLa) for oxygen were measured in each bioreactor using the static gassing out method. For these trials, equal power per unit volume (10 W/m3) was used as the scaling parameter for impeller speed and gas flow rates within the operating window for each system were chosen to achieve equivalent gas transfer efficiency.」 （バイオリアクタの制御に使用される重要なスケールアップパラメータの一つは、気体の物質移動である。十分なＯ２/空気の供給は、細胞の増殖、代謝及びタンパク質生産をサポートするためだけでなく、これらの重要な性能評価項目のいずれにも影響を与え得る培地中のＣＯ２の蓄積を制御するためにも必要とされる4。Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）バイオリアクタの気体移動効率を評価するために、酸素の移動容量係数(ＫＬａ)を、静的ガス排気法を用いて各バイオリアクタにおいて測定した。これらの試行では、等しい単位体積当たりの動力(１０Ｗ／ｍ３)をインペラ速度のスケーリングパラメータとして使用し、各システムの動作ウィンドウ内のガス流量を選択して、同等のガス移動効率を達成した。） (ス) 「Efficient Gas Transfer」の第４段落、表３ 「As detailed in Table 1, the impeller and sparger design and placement in the Mobius(R)50 L, 200 L, 1000 L and 2000 L Bioreactors are all similar. However, the design used in the Mobius(R)3 L Bioreactor is different. For example, in the Flexware(R) assemblies for the large-scale Mobius(R) Bioreactors the membrane polyethylene microsparger is located directly beneath the impeller, while in the 3 L Bioreactor a sintered polyethylene microsparger is located off to the side of the impeller. Also, the impeller blade shape differs between the bioreactors. A pitched blade impeller is used in the Flexware(R) assemblies for the large scale Mobius(R)Bioreactors whereas a marine impeller is found in the 3 L Bioreactor. Despite these differences, it is possible to demonstrate scalable kLa values between the five bioreactors operating at constant power per unit volume by adjusting the air flow rates used. As shown in Table 3, the kLa values measured in the five bioreactors using the microsparger and a power per unit volume of 10 W/m3 are comparable. Likewise similar, and hence scalable kLa values were obtained with the open pipe spargers using this same approach. By leveraging such an approach, kLa scalability can be developed for a variety of power inputs and operating volumes across the platform.」 （表１に詳述されるように、Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）５０Ｌ、２００Ｌ、１０００Ｌ及び２０００Ｌバイオリアクタにおけるインペラ及びスパージャのデザイン及び配置は、全て類似している。しかし、Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）３Ｌバイオリアクタで使用されるデザインは異なる。例えば、大規模Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）バイオリアクタのためのＦｌｅｘｗａｒｅ（登録商標）アセンブリにおいて、膜状ポリエチレンのマイクロスパージャは、インペラの直下に位置し、一方、３Ｌバイオリアクタにおいて、焼結ポリエチレンのマイクロスパージャは、インペラの側方に離れて位置する。また、インペラ翼の形状は、バイオリアクタ間で異なる。大規模Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）バイオリアクタ用のＦｌｅｘｗａｒｅ（登録商標）アセンブリでは傾斜翼のインペラが使用されるが、３Ｌバイオリアクタではマリン型インペラが見受けられる。これらの差にもかかわらず、使用される空気流量を調節することによって、一定の単位体積当たりの動力で動作する五つのバイオリアクタ間でスケーラブルなＫＬａ値を実証することができる。表３に示されるように、マイクロスパージャ及び１０Ｗ／ｍ３の単位体積当たりの動力を使用して、五つのバイオリアクタにおいて測定されたＫＬａ値は同等である。同様に、同様の、したがってスケーラブルなＫＬａ値が、この同じアプローチを使用して開口管スパージャで得られた。そのようなアプローチを活用することによって、ＫＬａスケーラビリティは、プラットフォームにわたる様々な動力入力及び稼働体積のために開発され得る。） 「表３ ［図：0001426225000014.jpg］ 」 イ 引用文献１の記載から読み取れる事項の認定 (ア) 前記ア(イ)の表１から、次のａ及びｂの事項が読み取れる。 ａ 「３Ｌバイオリアクタにおいて、槽の直径が１３．７ｃｍであり、全体高／直径比が１．８：１であり、５０Ｌバイオリアクタにおいて、槽の直径が３４ｃｍであり、全体高／直径比が２．０：１であること。」（以下「認定事項１」という。） ｂ 「３Ｌバイオリアクタにおいて、直径７．６ｃｍのインペラがシャフト上に設けられ中央に位置しており、５０Ｌバイオリアクタにおいて、直径１０．９ｃｍのインペラが用いられること。」（以下「認定事項２」という。） (イ) 前記ア(ケ)の「表２は、Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）３Ｌ、５０Ｌ、２００Ｌ、１０００Ｌ及び２０００Ｌバイオリアクタに適用可能な撹拌速度の範囲について計算された、インペラ出力数、先端速度、レイノルズ数及び単位体積当たりの非通気時の動力値の概要である」との記載を踏まえて表２を見ると、次の事項が読み取れる。 「３Ｌバイオリアクタ及び５０Ｌバイオリアクタについて、計算上、単位体積当たりの非通気時の動力値が１Ｗ／ｍ３、１０Ｗ／ｍ３、２０Ｗ／ｍ３のときの先端速度が両バイオリアクタにおいて等しく、それぞれ、０．３ｍ／ｓ、０．７ｍ／ｓ、０．９ｍ／ｓであること。」（以下「認定事項３」という。） ウ 引用発明の認定 前記イにおいて認定した事項及び前記アに摘記した引用文献１の記載事項を総合すると、引用文献１には、次の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。なお、認定の根拠となる記載箇所等を括弧内に示した。 ＜引用発明＞ 「初期プロセス開発から臨床バッチ生産までの細胞培養能力を可能にする、ベンチスケール（３Ｌ）、パイロットスケール（５０Ｌ及び２００Ｌ）及び臨床スケール（１０００Ｌ及び２０００Ｌ）バイオリアクタを含むバイオリアクタの製品群であって、（「Introduction」の第１段落） 酸素移動容量係数（ＫＬａ）、単位体積当たりの動力、レイノルズ数、混合時間及び先端速度を含むいくつかの重要なパラメータを、五つのバイオリアクタについて特徴付けており、（「Introduction」の第４段落） バイオリアクタの製品群のスケーラビリティが実証されており、（「Introduction」の第４段落） 撹拌速度を変化させて、単位体積当たりの非通気時の動力を容器間で同程度に保つものであり、撹拌タンクバイオリアクタにおける最も剪断力の高い領域はインペラ領域内に存在し、インペラ翼の外端部は流体中を回転する際に剪断を生じるため、バイオリアクタの比較に際してインペラの先端速度が考慮されるものであり、（「Scaling Techniques」の第１段落） ５０Ｌ、２００Ｌ、１０００Ｌ及び２０００Ｌバイオリアクタにおけるインペラ及びスパージャのデザイン及び配置は、全て類似しているが、３Ｌバイオリアクタで使用されるデザインは異なっており、（「Efficient Gas Transfer」の第４段落） 使用される空気流量を調節することによって、一定の単位体積当たりの動力で動作する五つのバイオリアクタ間でスケーラブルなＫＬａ値を実証することができるものであり、（「Efficient Gas Transfer」の第４段落） ３Ｌバイオリアクタは、固定タンクの撹拌バイオリアクタであって、（「Introduction」の第１段落） 槽の直径が１３．７ｃｍであり、全体高／直径比が１．８：１であり、（認定事項１） 直径７．６ｃｍのマリン型インペラがシャフト上に設けられ中央に位置しており、（認定事項２、「Efficient Gas Transfer」の第４段落） 焼結ポリエチレンのマイクロスパージャは、インペラの側方に離れて位置するものであり、（「Efficient Gas Transfer」の第４段落） ５０Ｌ、２００Ｌ、１０００Ｌ及び２０００Ｌ大規模バイオリアクタは、ステンレス鋼容器内で使用される膨張可能な撹拌タンクのＦｌｅｘｗａｒｅアセンブリであって、（「Introduction」の第１段落） ５０Ｌバイオリアクタは、槽の直径が３４ｃｍであり、全体高／直径比が２．０：１であり、（認定事項１） 直径１０．９ｃｍのインペラが用いられ、（認定事項２） 大規模バイオリアクタ用のＦｌｅｘｗａｒｅアセンブリでは傾斜翼のインペラが使用され、（「Efficient Gas Transfer」の第４段落） 大規模バイオリアクタは、底部に取り付けられ、オフセットされた傾斜翼のインペラ及びバッフルを含み、これらは一緒になって乱流を増加させ、混合を改善するものであり、（「Scaling Techniques」の第３段落） 大規模バイオリアクタのためのＦｌｅｘｗａｒｅアセンブリにおいて、膜状ポリエチレンのマイクロスパージャは、インペラの直下に位置し、（「Efficient Gas Transfer」の第４段落） ３Ｌバイオリアクタ及び５０Ｌバイオリアクタについて、計算上、単位体積当たりの非通気時の動力値が１Ｗ／ｍ３、１０Ｗ／ｍ３、２０Ｗ／ｍ３のときの先端速度が両バイオリアクタにおいて等しく、それぞれ、０．３ｍ／ｓ、０．７ｍ／ｓ、０．９ｍ／ｓである、（認定事項３） バイオリアクタの製品群。」 (３) 引用文献５～８の記載事項及び技術常識の認定 ア 引用文献５に記載された事項及び技術常識１、２の認定 (ア) 引用文献５に記載された事項 当審において新たに引用する、最先の優先日前に発行された文献である「古川陽輝、回転式撹拌翼の撹拌所要動力特性に関する研究、横浜国立大学大学院工学府 学位論文、2016年5月24日、p.1～54」（以下「引用文献５」という。）には、次の記載がある。 ａ 「第1章 緒論」、「1.4 本研究の目的」の項（８ページ２４行～９ページ１７行 「これまでに撹拌装置はさまざまなものが開発されてきた．前節で挙げたように，撹拌方法だけでも多くの種類が存在している．（中略） そこで，これまでに開発されてきて，その効果が有用であるが，動力推算式が提出されていない撹拌翼に対してその撹拌所要動力を見積もる推算式を開発することを試みる．（中略） さらに，撹拌槽の幾何形状にも着目した．通常，撹拌に関する研究は円筒槽を用いるのが一般的である．しかし，実際に化学プラントで使用される撹拌槽の仕様は，その撹拌装置の設置レイアウトの都合上，角型槽になる場合もしばしばある．また，撹拌槽の洗浄を容易にするために邪魔板などを付けたくない場合は，邪魔板付き撹拌槽の役目を果たすと考えられている角型槽が使用される．この角型槽に関しても設計の指針となる撹拌所要動力の推算式は存在していない．そこで，この角型槽に対する撹拌所要動力推算式の開発，推算方法を開発する．（後略）」 ｂ 「第3章 内装物を備えた撹拌槽および角型偏芯槽の動力相関式」、「3.1 緒言」の項（２５ページ３行～３４行） 「（前略） また，工場で使用される撹拌槽は円筒槽のみに限らず液体を貯蔵するピットなどには，設置のレイアウトの都合上，槽が角型になる場合もある。また，槽の洗浄を容易にするために邪魔板などを付けたくない場合は，邪魔板付き撹拌槽の役目をすると言われている角型槽を用いることがある．このような場合，撹拌機のモーターを見積もるために必要な撹拌所要動力を推算する方法はこれまで存在しておらず，設計は経験的に行われて来たに過ぎない． さらに角型撹拌槽や円筒撹拌槽において，邪魔板を設置せずに混合を改善するために撹拌翼の軸を偏芯させて用いられる場合がある．この場合の動力への影瞥については明らかになっておらず，その推算方法についても提案されていない．（後略）」 ｃ 「3.5 直方体型撹拌槽」の項（３７ページ４～１１行、Figure３．２６） 「3.5.1 実験方法 使用した撹拌槽はアクリル樹脂製の断面が長方形の角型槽であり，Figure 3.26に示すように角型槽内側の短辺の長さaおよび長辺の長さa'をそれぞれ0.170および0.255ｍ（すなわち，a'=l.5a）,O.l70および0.340ｍ（すなわち，a'=2a）となるように設定した．液高さは0.240ｍとした．撹拌翼にはTable 3.4に示す種々の幾何形状のパドル翼，傾斜パドル翼，およびプロペラ翼を使用した．プロペラ翼の幾何形状はFigure 3.27に示した．撹拌液は種々の粘度の水飴水溶液および水道水を使用した． 撹拌所要動力は，最も一般的な軸トルク測定法を用いた．使用したトルクメータはSATAKE ST-3000である．撹拌所要動力はその平均トルクを用いてP=2πnTで求めた．動力測定法はこれまでと同じである．」 「 ［図：0001426225000015.jpg］ Figure3.26 Dimension of rectangular mixing vessel」 ｄ 「3.7 直方体型偏芯撹拌槽の所要動力の相関」の項（４６ページ２～１０行） 「3.7.1 実験方法 使用した撹拌槽はアクリル樹脂製の断面が長方形の角型槽であり，Fig.3.26に示すように角型槽内側の短編の長さaおよび長辺の長さa'をそれぞれ0.170および0.255ｍ（すなわち，a'=l.5a),170および0.340ｍ（すなわち，a'=2a)となるように設定した．液高さは0.240ｍとした．撹拌翼にはTable 3.6に示す種々の幾何形状のパドル翼，Rushtonタービン翼，傾斜パドル翼，およびプロペラ翼を使用した．プロペラ翼の幾何形状はFig.3.27に示した．撹拌液は種々の粘度の水飴水溶液および水道水を使用した．シャフトの偏芯長さは槽の中心からのずれ幅LEとした． 撹拌所要動力は，最も一派端的な軸トルク測定法を用いた．使用したトルクメータはSATAKE ST-3000である．撹拌所要動力はその平均トルクを用いてP=2πnTで求めた．動力測定法はこれまでと同様である．」 (イ) 技術常識１、２の認定 前記(ア)に示した引用文献５の摘記事項に例示されるように、次の技術事項は、当業者にとって技術常識であったと認められる。（以下、それぞれ「技術常識１」及び「技術常識２」という。） ＜技術常識１＞ 「レイアウトの都合上や邪魔板を用いないようにするために、撹拌槽の断面形状を長方形とすること。」 ＜技術常識２＞ 「角型や円筒の撹拌槽において、撹拌翼の軸を撹拌槽の中心軸から偏心させることによって、偏心していない場合と比較して、より良好な混合が達成されること。」 イ 引用文献６～８に記載された事項及び周知技術１の認定 (ア) 引用文献６に記載された事項 当審において新たに引用する、最先の優先日前に発行された文献である特開昭６０－１８４３８３号公報（以下「引用文献６」という。）には、次の記載がある。 ａ ２ページ右上欄２行～左下欄９行 「（産業上の利用分野） 本発明は吊下げ型電磁攪拌機、特に吊下げ型の電磁インペラーを備え、そのインペラーの高さを可動軸受によつて調節することができるようになつている電磁攪拌機に関するものである。本発明の電磁攪拌機は、例えばマイクロキヤリヤーによる組織細胞の培養の場合のようにできるだけ小さい剪断力で固体を培養液中に懸濁させなければならないようなときに特に有用である。 （従来技術） 米国特許第3,622,129号の第１図には、滅菌した吊下げ型攪拌機のインペラーの高さ調節に関して従来どのように取り組まれて来たかが示されている。この米国特許においてはインペラーのシヤフトが、容器の蓋に設けられた孔にその孔を貫通して延びるように圧入され、そのシヤフトの容器の外側の端部を押したり引いたりしてシヤフトを滑らせることによつてインペラーの高さが調節される。 このような攪拌機は使用できないものではないが、満足の行くものでもない。例えばシヤフトを滑らせる際に容器内に異物が入るおそれがあるし、また、時間が経つにつれてシヤフトと孔の嵌合が緩くなつてシヤフトが不用意に上下するようになつてしまうおそれもある。また、インペラーの高さの微妙な調節も力加減が困難である。」 ｂ ３ページ右上欄７行～４ページ左上欄１３行、第１図 「第１図に示す本発明の一実施例の電磁攪拌機は懸濁マイクロキヤリヤーによる細胞培養に使用される。本実施例の攪拌機は側壁、底壁を備えるとともに上方に開口した容器１０を備えている。その容器１０の頂部の外面には螺条が刻設されている。約０．５インチ程度の高さの突起１２がその容器１０の底壁の中央から突出している。側壁と底壁が出合う部分には丸みがつけられている。側壁の上部の両側には蓋を被せられた一対の注ぎ口１４が設けられている。この注ぎ口１４は容器１０内の液体を取り出す際に使用されるものである。 容器１０の開口には前記螺条と螺合する螺条を備えた蓋１８が被せられている。その蓋１８の一部は酸素および気体は通すが細胞汚染物質は通さない、例えば、ポリエチレンの膜２０で形成されている。これによつて、蓋１８を容器１０に螺着した後でも、汚染のおそれなく、呼吸用のガス交換をすることができる。 蓋１８は開口２２に備えている。中空の調節用支持部材２４が蓋１８から上方に一体的に突出するとともに、前記開口２２を取り巻いている。その支持部材２４は貫通孔を備えており、また内面にはその貫通孔の長さの少なくとも一部に亘つて延びる螺条２６が刻設されている。支持部材２４は蓋１８と別体であつても差し支えない。 前記支持部材２４の螺条２６と螺合する螺条３２を有する中空のスリーブ部材３０がその支持部材２４内に螺入されている。そのスリーブ部材３０の一部は支持部材２４の頂部から突出している。そのスリーブ部材３０はインペラーシヤフト４０を通すことのできるような径の貫通孔３４を備えている。 インペラーの軸受は下部環状軸受面５０と上部回転軸受面５２を備えている。下部環状軸受面５０はテフロン等の低摩擦材料で形成するのが望ましい。その軸受はスリーブ部材３０の頂部に設けられた肩部５４にプレス嵌めされる。下部環状軸受面５０の開口５６はインペラーシヤフト４０を通せるような径を備えている。この開口５６の径は前記スリーブ部材３０の貫通孔３４と同じである必要はない。 前記上部回転軸受面５２は下部環状軸受面５０の開口５６の径より大きい径を有している。その上部回転軸受面５２はオークレープ滅菌可能な低摩擦材料、例えばステンレススチールで形成することができる。組立位置においてはその上部回転軸受面５２は下方に向かつて下部環状軸受面５０に当接する。 攪拌機はインペラーシヤフト４０が上部回転軸受面４０の開口内にプレス嵌めされて吊り下げられる。インペラーシヤフト４０は下部環状軸受面５０の開口５６およびスリーブ部材３０の貫通孔３４を通つて容器１０内にその底壁に向かつて突出する。そのシヤフト４０の下端には電磁インペラー４２が着脱自在に取り付けられる。インペラー４２をシヤフト４０に取り付ける機構は公知のどのようなものでも差し支えないが、本実施例においては、第１図に示すようにシヤフト４０の下端４４にスロツトが設けられ、そのスロツトにインペラー４２が圧入されるようになつている。」 「第１図 ［図：0001426225000016.jpg］ 」 (イ) 引用文献７に記載された事項 当審において新たに引用する、最先の優先日前に発行された文献である米国特許出願公開第２０１５／０１１７１４２号明細書（以下「引用文献７」という。）には、次の記載がある（括弧内に当合議体が作成した日本語訳を示した。）。 「[0045] Depicted in FIGS. 1-3 is one embodiment of an inventive mixing system 10 incorporating features of the present invention. In general, mixing system 10 comprises a docking station 12, a container station 14 that removably docks with docking station 12, a container assembly 16 (FIG. 2) that is supported by container station 14, and a drive shaft 17 (FIG. 3) that extends between docking station 12 and container assembly 16. Container assembly 16 houses the fluid that is mixed. The various components of mixing system 10 will now be discussed in greater detail. （中略） [0053] Container assembly 16 further comprises an impeller assembly 40. Impeller assembly 40 comprises a first rotational assembly 42A mounted on upper end wall 33, a second rotational assembly 42B mounted on lower end wall 34, a flexible drive line 44 that extends between rotational assemblies 42A and 42B, and an impeller 46 coupled to drive line 44. Drive line 44 has a longitudinal axis 48 that extends along the length thereof and can centrally extend therethrough （中略） [0057] Impeller 46 comprises a central hub 76 having a plurality of blades 78 radially outwardly projecting therefrom. It is appreciated that a variety of different numbers and configurations of blades 78 can be mounted on hub 76. Hub 76 can be tubular so that hub 76 is slid over drive line 44 and then secured in the desired location by crimping, welding, adhesive or using a set screw, clamp, fastener or other securing technique. In other embodiments, hub 76 can comprise two or more separate members that are secured about drive line 44. In yet other embodiments, drive line 44 can comprise two or more separate members where an end of two of the members can be secured using any desired method on opposing ends of hub 76. Although only one impeller 46 is shown, it is appreciated that impeller 46 can be positioned at any position along drive line 44 and that any number of impellers, such as 2, 3, 4, or more, can be positioned along drive line 44. The impellers disclosed herein and the alternatives discussed relative thereto are examples of mixing elements. Mixing elements, however, also include other structures that can be mounted on drive line 44 that can function to mix fluid when rotated but which would not normally be considered an impeller.」 （[0045] 図１－３には、本発明の特徴を組み込んだ本発明の混合システム１０の一実施形態が示されている。一般に、混合システム１０は、ドッキングステーション１２、ドッキングステーション１２と取り外し可能にドッキングする容器ステーション１４、容器ステーション１４によって支持される容器アセンブリ１６（図２）、及び、ドッキングステーション１２と容器アセンブリ１６との間に延びる駆動シャフト１７（図３）を備える。容器アセンブリ１６は、混合される流体を収容する。混合システム１０の様々な構成要素についてより詳細に説明する。 (中略) [0053] 容器アセンブリ１６は、インペラアセンブリ４０を更に備える。インペラアセンブリ４０は、上端壁３３に取り付けられた第1の回転アセンブリ４２Ａと、下端壁３４に取り付けられた第２の回転アセンブリ４２Ｂと、回転アセンブリ４２Ａと４２Ｂとの間に延在する可撓性の駆動ライン４４と、駆動ライン４４に結合されたインペラ４６とを備える。駆動ライン４４は、その長さに沿って延在する長手方向軸４８を有し、駆動ライン４４を通って中心に延在することができる。 (中略) [0057] インペラ４６は、そこから半径方向外向きに突出する複数のブレード７８を有する中央ハブ７６を備える。様々な異なる数及び構成のブレード７８をハブ７６に取り付けることができることが理解される。ハブ７６は、管状であり得、その結果、ハブ７６は、駆動ライン４４上をスライドされ、次いで、圧着、溶接、接着剤によって、又は止めねじ、クランプ、ファスナーもしくは他の固定技術を使用して、所望の位置に固定される。他の実施形態において、ハブ７６は、駆動ライン４４の周りに固定された二つ以上の別個の部材を備え得る。さらに他の実施形態では、駆動ライン４４は、二つ以上の別個の部材を備えることができ、部材のうちの二つの端部は、ハブ７６の対向する端部上に任意の所望の方法を使用して固定することができる。一つのインペラ４６のみが示されているが、インペラ４６は駆動ライン４４に沿った任意の位置に配置することができ、二つ、三つ、四つ、又はそれ以上などの任意の数のインペラを駆動ライン４４に沿って配置することができることが理解される。本明細書に開示されるインペラ及びそれに関連して議論される代替物は、混合要素の例である。しかしながら、混合要素はまた、回転されると流体を混合するように機能し得るが、通常はインペラと見なされない、駆動ライン４４上に搭載され得る、他の構造も含む。） 「図２ ［図：0001426225000017.jpg］ 」 (ウ) 引用文献８に記載された事項 当審において新たに引用する、最先の優先日前に発行された文献である国際公開第２０１７／１１６９０９号（以下「引用文献８」という。）には、次の記載がある（括弧内に、引用文献８の日本語ファミリー文献である特表２０１９－５０１７６８号公報の該当記載を日本語訳として示した。なお、参照の便宜に供するため、上記ファミリー文献の段落番号も併せて記載している。）。 「[0134] As depicted in Figure 2, a mount 206A is used to secure first ends 70 of drive lines 44 to hub 54 of rotational assembly 42A while a mount 206B is used to secure second ends 72 of drive lines 44 to hub 54 of rotational assembly 42B. As depicted in Figures 5 and 6, in the current embodiment mount 206A comprises U-shaped arms 208A and 208B each having a central portion 209 that is received within corresponding slots 207A and 207B formed on opposing sides of second end 60 of hub 54. Fasteners 211, such as screws, bolts, rivets or the like, secure arms 208A and B together so that hub 54 is sandwiched therebetween and securely fixed to arms 208. An elongated support 212 having slots 213 A and B formed on opposing ends is also sandwiched between arms 208A and B so as to extend between the opposing ends of arms 208. Support 212 is also secured to arms 208A and B by fasteners 211. Mounted on first end 70 of each drive line 44A and B is a bushing 214A and 214B, respectively. Bushing 214 can be secured to drive lines 44 using conventional techniques such as welding, over molding, crimping, press fit, fastener or the like. Bushing 214A and B are rotatably secured within slots 213A and B, respectively, on support 212. Support 212 can be sized to that support 212 holds first ends 70 of drive lines 44 at the spaced apart distance discussed above with regard to ties 45. （中略） [0136] As depicted in Figure 2, mount 206B can have the same configurations as mount 206A and can be used in the same way to secure second ends 72 of drive lines 44 to hub 54 of rotational assembly 42B. Like elements between mount 206A and B are identified by like reference characters and the same alternatives as discussed above with regard to mount 206A are also applicable to mount 206B. （中略） [0138] It is appreciated that a variety of different numbers and configurations of blades 78 can be mounted on hub 76. Blades 78 can be rigidly fixed to hub 76 or can be pivotably coupled to hub 76. Examples of impellers having blades that are hingedly coupled to a hub are disclosed in US Patent Publication No. 2015/0117142, published April 30, 2015 which is incorporated herein by specific reference. Although three impellers 46 are shown in Figure 3, it is appreciated that impellers 46 can be positioned at any position along the length of drive lines 44 and that any number of mixing elements/impellers 46, such as 1, 2, 4, 5, or more, can be positioned along drive lines 44. In one embodiment of the present invention, the inventive system can be easily customized by choosing the type of mixing element/ impeller, the number of mixing elements/impellers, and the location of mixing elements/impellers that are placed along drive lines 44 during assembly.」 （【０１０３】 図２に図示されているように、取り付け具２０６Ａを使用して、駆動線４４の第１の端部７０を回転アセンブリ４２Ａのハブ５４に固定し、取り付け具２０６Ｂを使用して、駆動線４４の第２の端部７２を回転アセンブリ４２Ｂのハブ５４に固定する。図５及び６に図示されているように、現在の実施形態において、取り付け具２０６Ａは、ハブ５４の第２の端部６０の対向する側部上に形成された対応する溝２０７Ａ及び２０７Ｂ内に受容される中心部分２０９を各々有するＵ字形状のアーム２０８Ａ及び２０８Ｂを備える。スクリュー、ボルト、リベット、又は同様のもの等の締め付け具２１１は、ハブ５４が間に挟まれ、かつアーム２０８にしっかりと固定されるようにアーム２０８Ａ及びＢを共に固定する。対向する端部上に形成された溝２１３Ａ及びＢを有する細長い支持体２１２はまた、アーム２０８の対向する端部間に延在するように、アーム２０８Ａ及びＢ間に挟まれている。支持体２１２はまた、締め付け具２１１によりアーム２０８Ａ及びＢに固定されている。ブッシング２１４Ａ及び２１４Ｂは、それぞれ、各駆動線４４Ａ及びＢの第１の端部７０上に取り付けられている。溶接、オーバーモールド、圧着、圧入、締め付け具、又は同様のもの等の従来の技術を使用して、ブッシング２１４を駆動線４４に固定することができる。ブッシング２１４Ａ及びＢは、支持体２１２上の、それぞれ、溝２１３Ａ及びＢ内に回転可能に固定されている。支持体２１２は、支持体２１２が駆動線４４の第１の端部７０を、つなぎ目４５に関して上に考察された離間した距離に保持するようにサイズ決めされ得る。 （中略） 【０１０５】 図２に図示されているように、取り付け具２０６Ｂは、取り付け具２０６Ａと同じ構成を有し得、同じ方法を使用して駆動線４４の第２の端部７２を回転アセンブリ４２Ｂのハブ５４に固定することができる。取り付け具２０６Ａ及びＢ間の同様の要素は、同様の参照文字により特定されており、取り付け具２０６Ａに関して上に考察されているものと同じ代替物がまた、取り付け具２０６Ｂに適用可能である。 （中略） 【０１０７】 様々な異なる数及び構成のブレード７８をハブ７６に取り付けることができることが理解される。ブレード７８を、ハブ７６に堅く固定することができるか、又はハブ７６に枢動可能に連結することができる。ハブにヒンジで連結されたブレードを有する羽根車の例は、具体的な参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年４月３０日に公開された、米国特許公開第２０１５／０１１７１４２号に開示されている。３つの羽根車４６が図３に示されているが、羽根車４６は、駆動線４４の長さに沿った任意の位置に位置付けられ得、かつ１個、２個、４個、５個、又はそれ以上等の任意の数の混合要素／羽根車４６が、駆動線４４に沿って位置付けられ得ることが理解される。本発明の一実施形態において、組み立て中、駆動線４４に沿って配置される混合要素／羽根車の種類、混合要素／羽根車の数、及び混合要素／羽根車の場所を選択することにより、本発明のシステムを容易にカスタマイズすることができる。） 「図２ ［図：0001426225000018.jpg］ 」 (エ) 周知技術１の認定 前記(ア)～(ウ)に示した引用文献６～８の摘記事項に例示されるように、次の技術事項は、当業者にとって周知であったと認められる。（以下「周知技術１」という。） ＜周知技術１＞ 「バイオリアクタにおいて、インペラを取り付ける部材として、容器の上端と下端の間に吊り下げられた部材であって、インペラの高さを調節可能であったり、インペラを取り付ける位置や数を変更可能であるなど、何らかの設定や変更が可能である部材を用いること。」 (４) 本件補正発明と引用発明の対比 ア 対比分析 本件補正発明と引用発明を対比する。 (ア) 構成Ｘ１の観点（「試験から商業生産に移行するための規模拡縮可能なバイオリアクタシステム」） ａ 引用発明における「ベンチスケール（３Ｌ）」は、試作スケールであることが明らかであるから、本件補正発明における「試験」の「規模」に相当するといえる。 ｂ 引用発明における「パイロットスケール（５０Ｌ及び２００Ｌ）及び臨床スケール（１０００Ｌ及び２０００Ｌ）」は、本件補正後の特許請求の範囲の請求項１２における「前記第２のバイオプロセス容器は、５０リットル～１０，０００リットルの商業容積である」との記載を踏まえると、本件補正発明における「商業生産」の「規模」に相当するといえる。 ｃ そして、引用発明の「ベンチスケール（３Ｌ）、パイロットスケール（５０Ｌ及び２００Ｌ）及び臨床スケール（１０００Ｌ及び２０００Ｌ）バイオリアクタを含むバイオリアクタの製品群」は、「バイオリアクタの製品群のスケーラビリティが実証されて」いることから（「Introduction」の第４段落）、前記ａ及びｂも踏まえると、本件補正発明の「試験から商業生産に移行するための規模拡縮可能なバイオリアクタシステム」に相当する。 ｄ したがって、本件補正発明と引用発明は、「試験から商業生産に移行するための規模拡縮可能なバイオリアクタシステム」の発明である点において一致する。 (イ) 構成Ａ及びＡ１の観点 ａ 構成Ａは「第１のバイオリアクタ」を備えることであって、構成Ａ１は、「第１のバイオリアクタ」が「第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第１のバイオプロセス容器」を備えることである。 ｂ 引用発明における「３Ｌバイオリアクタ」は、本件補正発明における「第１のバイオリアクタ」に相当する。 ｃ 引用発明における「３Ｌバイオリアクタ」の「槽」は、本件補正発明における「第１のバイオプロセス容器」に相当し、「全体高／直径比が１．８：１」であって、当該比が観念できる構造であるといえるから、本件補正発明における「第１の端部、第２の端部、および側壁」に相当する構成を備えることは明らかである。 ｄ したがって、本件補正発明と引用発明は、構成Ａ及びＡ１の点である次の点において一致する。 「第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第１のバイオプロセス容器」を備える「第１のバイオリアクタ」を備える点。 (ウ) 構成Ａ２の観点 ａ 構成Ａ２は、「第１のバイオリアクタ」が「前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に懸吊された第１の構成可能な混合アセンブリ」を備えることである。 ｂ 構成Ａ２等における「構成可能」の定義について、本願明細書の発明の詳細な説明には何ら記載されていない。 そこで、「構成可能」について、「構成」及び「可能」の組み合わせからなる用語であることを考慮して、「構成」に関連する何らかの設定や変更が「可能」であることを意味すると解釈して、以降の検討を行う。 ｃ 引用発明における「３Ｌバイオリアクタ」は、「固定タンクの撹拌バイオリアクタ」であって（「Introduction」の第１段落）、「直径７．６ｃｍのマリン型インペラがシャフト上に設けられ中央に位置して［いる］」（認定事項２、「Efficient Gas Transfer」の第４段落）から、本件補正発明における「前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間」に配置された「第１の」「混合アセンブリ」に相当する構成を備えているといえる。 ｄ そうすると、本件補正発明と引用発明の構成Ａ２の観点における一致点及び相違点は、それぞれ次の(ａ)及び(ｂ)に示すとおりである。 (ａ) 構成Ａ２の観点での一致点 「第１のバイオリアクタ」が「前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に配置された第１の混合アセンブリ」を備える点。 (ｂ) 構成Ａ２の観点での相違点 「第１のバイオリアクタ」が備える「第１の混合アセンブリ」が、 本件補正発明においては、「構成可能な」ものであって、その配置の態様が「懸吊された」ものであるのに対して、 引用発明においては、「直径７．６ｃｍのマリン型インペラ」が「設けられ」る「シャフト」に係る構成であって、「構成可能な」ものではなく、またその配置の態様が「懸吊された」ものでもない点。 (エ) 構成Ａ３の観点 ａ 構成Ａ３は、「第１のバイオリアクタ」が「第１の直径を有する第１のインペラであって、前記第１の構成可能な混合アセンブリに第１の位置で取り付けられ、前記第１の直径および前記第１の位置は、一組の動作パラメータを達成するように選択されている、前記第１のインペラ」を備えることである。 ｂ 引用発明における「３Ｌバイオリアクタ」の「直径７．６ｃｍのインペラ」は、本件補正発明における「第１の直径を有する第１のインペラ」に相当する。 ｃ そして、引用発明において「直径７．６ｃｍのインペラがシャフト上に設けられ」ることは、前記(ウ)ｃを踏まえると、本件補正発明において「第１の構成可能な混合アセンブリに第１の位置で取り付けられ」ることと、「第１の混合アセンブリに第１の位置で取り付けられ」る点において共通する。 ｄ(ａ) 引用発明における「単位体積当たりの非通気時の動力値」及び「先端速度」は、本件補正発明における「一組の動作パラメータ」に相当する。 (ｂ) そして、引用発明における「３Ｌバイオリアクタ」は、「単位体積当たりの非通気時の動力値」及び「先端速度」について、それぞれ、次に示すｉ)、ii)又はiii)のパラメータ条件で動作するから、「３Ｌバイオリアクタ」の「直径７．６ｃｍのインペラ」の直径及び位置は、当該パラメータ条件を達成できる直径及び位置であるといえる。 ｉ) 「１Ｗ／ｍ３」及び「０．３ｍ／ｓ」 ii) 「１０Ｗ／ｍ３」及び「０．７ｍ／ｓ」 iii) 「２０Ｗ／ｍ３」及び「０．９ｍ／ｓ」 (ｃ) そうすると、引用発明における「３Ｌバイオリアクタ」の「直径７．６ｃｍのインペラ」は、本件補正発明における「前記第１の直径および前記第１の位置は、一組の動作パラメータを達成するように選択されている」に相当する構成を備えるといえる。 ｅ 前記ｂ～ｄの検討結果を踏まえると、本件補正発明と引用発明の構成Ａ３の観点における一致点及び相違点は、それぞれ次の(ａ)及び(ｂ)に示すとおりである。 (ａ) 構成Ａ３の観点での一致点 「第１の直径を有する第１のインペラであって、前記第１の混合アセンブリに第１の位置で取り付けられ、前記第１の直径および前記第１の位置は、一組の動作パラメータを達成するように選択されている、前記第１のインペラ」を備える「第１のバイオリアクタ」を備える点。 (ｂ) 構成Ａ３の観点での相違点 本件補正発明においては、第１の混合アセンブリが「構成可能な」ものであるのに対して、 引用発明においては、第１の混合アセンブリに相当する構成は「構成可能な」ものではない点。 (オ) 構成Ｂの観点 ａ 構成Ｂは「前記一組の動作パラメータに整合するように選択された第１の位置において、前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部に固着される第１のスパージャ」を備えることである。 ｂ 引用発明における「３Ｌバイオリアクタ」の「焼結ポリエチレンのマイクロスパージャ」（「Efficient Gas Transfer」の第４段落）は、本件補正発明における「第１のスパージャ」に相当する。 ｃ 引用発明における「焼結ポリエチレンのマイクロスパージャ」は、「通気」に用いられるものであり、「３Ｌバイオリアクタ」の「槽」の内部に位置することは明らかである。 ｄ 前記ｃに加え、前記(エ)ｄにおける検討結果及び引用発明が「五つのバイオリアクタ間でスケーラブルなＫＬａ値を実証することができるものであ［る］」ことも踏まえると、引用発明において「３Ｌバイオリアクタ」の「焼結ポリエチレンのマイクロスパージャ」が「インペラの側方に離れて位置する」ことは、本件補正発明において「第１のスパージャ」が「前記一組の動作パラメータに整合するように選択された第１の位置において、前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部に固着される」ことに相当する。 ｅ そうすると、本件補正発明と引用発明は、構成Ｂの点である次の点において一致する。 「前記一組の動作パラメータに整合するように選択された第１の位置において、前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部に固着される第１のスパージャ」を備える点。 (カ) 構成Ｃ及びＣ１の観点 ａ 構成Ｃは「第２のバイオリアクタ」を備えることであって、構成Ｃ１は、「第２のバイオリアクタ」が「第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第２のバイオプロセス容器であって、前記第１のバイオプロセス容器と同じ容積ではない、第２のバイオプロセス容器」を備えることである。 ｂ 引用発明における「５０Ｌバイオリアクタ」は、本件補正発明における「第２のバイオリアクタ」に相当する。 ｃ 引用発明における「ステンレス鋼容器内で使用される膨張可能な撹拌タンクのＦｌｅｘｗａｒｅアセンブリ」は、「全体高／直径比」が観念できる形状で使用されるものであるから、本件補正発明における「第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第２のバイオプロセス容器」に相当する。 ｄ そして、引用発明において、「３Ｌバイオリアクタ」の「槽」と、「５０Ｌバイオリアクタ」の「Ｆｌｅｘｗａｒｅアセンブリ」の容積が異なることは明らかである。 ｅ したがって、本件補正発明と引用発明は、構成Ｃ及びＣ１の点である次の点において一致する。 「第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第２のバイオプロセス容器であって、前記第１のバイオプロセス容器と同じ容積ではない、第２のバイオプロセス容器」を備える「第２のバイオリアクタ」を備える点。 (キ) 構成Ｃ２の観点 ａ 構成Ｃ２は、「第２のバイオリアクタ」が「前記第２のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に懸吊された第２の構成可能な混合アセンブリ」を備えることである。 ｂ 引用発明における「５０Ｌ」の「大規模バイオリアクタ」は、バイオリアクタ内に「傾斜翼のインペラ」の設置に関する構成を備えることが明らかであるから（「Efficient Gas Transfer」の第４段落）、本件補正発明における「前記第２のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間」に配置された「第２の」「混合アセンブリ」に相当する構成を備えているといえる。 ｃ そうすると、本件補正発明と引用発明の構成Ａ２の観点における一致点及び相違点は、それぞれ次の(ａ)及び(ｂ)に示すとおりである。 (ａ) 構成Ｃ２の観点での一致点 「第２のバイオリアクタ」が「前記第２のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に配置された第２の混合アセンブリ」を備える点。 (ｂ) 構成Ｃ２の観点での相違点 「第２のバイオリアクタ」が備える「第２の混合アセンブリ」が、 本件補正発明においては、「構成可能な」ものであって、またその配置の態様が「懸吊された」ものであるのに対して、 引用発明においては、「傾斜翼のインペラ」の設置に関する構成であって、「構成可能な」ものではなく、その配置の態様が「懸吊された」ものでもない点。 (ク) 構成Ｃ３の観点 ａ 構成Ｃ３は、「第２のバイオリアクタ」が「前記第１の直径と同じではない第２の直径を有する第２のインペラであって、前記第２の構成可能な混合アセンブリに第２の位置で取り付けられ、前記第２の直径および前記第２の位置は、前記一組の動作パラメータに整合するように選択され、前記一組の動作パラメータは１容積当たりの動力およびインペラ先端速度を含む、前記第２のインペラ」を備えることである。 ｂ 引用発明における「５０Ｌバイオリアクタ」の「直径１０．９ｃｍのインペラ」は、本件補正発明における「前記第１の直径と同じではない第２の直径を有する第２のインペラ」に相当する。 ｃ 引用発明において、「直径１０．９ｃｍのインペラ」が、「５０Ｌバイオリアクタ」において「底部に取り付けられ」たものであることは、本件補正発明において「第２のインペラ」が「前記第２の」「混合アセンブリに第２の位置で取り付けられ」ることに相当する。 ｄ(ａ) 引用発明における「単位体積当たりの非通気時の動力値」及び「先端速度」は、本件補正発明における「１容積当たりの動力およびインペラ先端速度を含む」「一組の動作パラメータ」に相当する。 (ｂ) そして、引用発明における「５０Ｌバイオリアクタ」は、「単位体積当たりの非通気時の動力値」及び「先端速度」について、それぞれ、「１Ｗ／ｍ３」及び「０．３ｍ／ｓ」、「１０Ｗ／ｍ３」及び「０．７ｍ／ｓ」、「２０Ｗ／ｍ３」及び「０．９ｍ／ｓ」のパラメータ条件で動作するものであり、前記(エ)ｄ(ｂ)も踏まえると、「５０Ｌバイオリアクタ」の「直径７．６ｃｍのインペラ」の直径及び位置は、本件補正発明における「前記一組の動作パラメータに整合するように選択され」に相当する構成を備えるといえる。 ｅ したがって、本件補正発明と引用発明は、構成Ｃ３の観点において次の(ａ)の点において一致し、後記(ｂ)の点において相違する。 (ａ) 構成Ｃ３の観点での一致点 「前記第１の直径と同じではない第２の直径を有する第２のインペラであって、前記第２のバイオプロセス容器内の第２の位置で取り付けられ、前記第２の直径および前記第２の位置は、前記一組の動作パラメータに整合するように選択され、前記一組の動作パラメータは１容積当たりの動力およびインペラ先端速度を含む、前記第２のインペラ」を備える「第２のバイオリアクタ」を備える点。 (ｂ) 構成Ｃ３の観点での相違点 「前記第２の混合アセンブリ」が、 本件補正発明においては、「構成可能な」ものであるのに対して、 引用発明においては、構成可能なものではない点。 (ケ) 構成Ｄの観点 ａ 構成Ｄは「前記一組の動作パラメータに整合するように選択され且つ前記第１の位置とは同一でない第２の位置において、前記第２のバイオプロセス容器の前記第２の端部に固着される第２のスパージャ」を備えることである。 ｂ 引用発明における「５０Ｌバイオリアクタ」の「膜状ポリエチレンのマイクロスパージャ」は、本件補正発明における「第２のスパージャ」に相当する。 ｃ 引用発明において「膜状ポリエチレンのマイクロスパージャ」が「インペラの直下に位置」することは、前記(オ)ｄ及び(ク)ｄ(ｂ)の検討結果並びに引用発明が「五つのバイオリアクタ間でスケーラブルなＫＬａ値を実証することができるものであ［る］」ことを踏まえると、本件補正発明において「第２のスパージャ」が「前記一組の動作パラメータに整合するように選択され且つ前記第１の位置とは同一でない第２の位置において、前記第２のバイオプロセス容器の前記第２の端部に固着される」こととに相当する。 ｄ したがって、本件補正発明と引用発明は、構成Ｄの点である次の点において一致する。 「前記一組の動作パラメータに整合するように選択され且つ前記第１の位置とは同一でない第２の位置において、前記第２のバイオプロセス容器の前記第２の端部に固着される第２のスパージャ」を備える点。 (コ) 構成Ｅの観点 ａ 構成Ｅは「前記第１および第２のバイオプロセス容器は、長方形の形状であり、前記第１および第２の構成可能な混合アセンブリは、バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている」ことである。 ｂ 引用発明は、本件補正発明の構成Ｅに相当する構成を備えていないから、本件補正発明と引用発明は、次の点において相違する。 本件補正発明においては、「前記第１および第２のバイオプロセス容器」の形状は、「長方形の形状」であり、 「前記第１および第２の構成可能な混合アセンブリは、バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている」のに対して、 引用発明においては、それぞれ「前記第１および第２のバイオプロセス容器」に相当する「３Ｌバイオリアクタ」の「槽」及び「５０Ｌバイオリアクタ」の「Ｆｌｅｘｗａｒｅアセンブリ」は、「直径」を観念できる形状であり、 前記第１および第２の混合アセンブリは「構成可能」なものではなく、「バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている」ものであるのか否か不明である点。 イ 一致点及び相違点 前記アの対比分析の結果をまとめると、本件補正発明と引用発明は、次の(ア)に示す一致点において一致し、後記(イ)に示す相違点において相違すると認められる。 (ア) 一致点 「試験から商業生産に移行するための規模拡縮可能なバイオリアクタシステムであって、 第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第１のバイオプロセス容器と、 前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部と前記第２の端部との間に配置された第１の混合アセンブリと、 第１の直径を有する第１のインペラであって、前記第１の混合アセンブリに第１の位置で取り付けられ、前記第１の直径および前記第１の位置は、一組の動作パラメータを達成するように選択されている、前記第１のインペラと、を備える第１のバイオリアクタと、 前記一組の動作パラメータに整合するように選択された第１の位置において、前記第１のバイオプロセス容器の前記第１の端部に固着される第１のスパージャと、 第１の端部、第２の端部、および側壁を有する第２のバイオプロセス容器であって、前記第１のバイオプロセス容器と同じ容積ではない、第２のバイオプロセス容器と、 前記第１の直径と同じではない第２の直径を有する第２のインペラであって、前記第２の混合アセンブリの第２の位置で取り付けられ、前記第２の直径および前記第２の位置は、前記一組の動作パラメータに整合するように選択され、前記一組の動作パラメータは１容積当たりの動力およびインペラ先端速度を含む、前記第２のインペラと、を備える第２のバイオリアクタと、 前記一組の動作パラメータに整合するように選択され且つ前記第１の位置とは同一でない第２の位置において、前記第２のバイオプロセス容器の前記第２の端部に固着される第２のスパージャと、を備える、 バイオリアクタシステム」の発明である点。 (イ) 相違点 ａ 部分相違点１ 前記第１および第２のバイオプロセス容器の形状が、 本件補正発明においては、「長方形の形状」であるのに対して、 引用発明においては、「直径」を観念できる形状である点。 ｂ 部分相違点２ 前記第１および第２の混合アセンブリが、 本件補正発明においては、「バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている」のに対して、 引用発明においては、「バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている」ものであるのか否か不明である点。 ｃ 部分相違点３ 「第１のバイオリアクタ」が備える「第１の混合アセンブリ」及び「第２のバイオリアクタ」が備える「第２の混合アセンブリ」が、 本件補正発明においては、「構成可能な」ものであって、その配置の態様が「懸吊された」ものであるのに対して、 引用発明においては、「直径７．６ｃｍのマリン型インペラ」が「設けられ」る「シャフト」に係る構成、及び、「傾斜翼のインペラ」の設置に関する構成であって、いずれも「構成可能な」ものでも「懸吊された」ものでもない点。 (５) 判断 ア 部分相違点１について 「レイアウトの都合上や邪魔板を用いないようにするために、撹拌槽の断面形状を長方形とすること」は、技術常識（技術常識１参照）であるから、引用発明において、技術常識１を踏まえて、「槽」及び「Ｆｌｅｘｗａｒｅアセンブリ」の断面形状として長方形を選択して、これにスケーラビリティに係る引用発明のコンセプトを適用し、前記部分相違点１に係る本件補正発明の構成を備えるようにすることは、当業者にとっては、自明な設計変更にすぎない。 イ 部分相違点２について 「角型や円筒の撹拌槽において、撹拌翼の軸を撹拌槽の中心軸から偏心させること（「中心軸からオフセットすること」に相当する。）によって、偏心していない場合と比較して、より良好な混合が達成されること」は、当業者にとっては常套手段というべき技術常識（技術常識２参照）であるから、前記部分相違点１に係る設計変更を行うに際して、「前記第１および第２の混合アセンブリ」に相当する構成を「バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている」ものとして、前記部分相違点２に係る本件補正発明の構成を併せ備えるようにすることは、当業者にとっては、自明な設計事項にすぎない。 ウ 部分相違点３について (ア) 本件補正発明における「構成可能」について、前記(４)ア(ウ)ｂにおいて説示したとおり、「構成」に関連する何らかの設定や変更が「可能」であることを意味すると解釈する。 (イ)ａ 「バイオリアクタにおいて、インペラを取り付ける部材として、容器の上端と下端の間に吊り下げられた部材であって、インペラの高さを調節可能であったり、インペラを取り付ける位置や数を変更可能であるなど、何らかの設定や変更が可能である部材を用いること」は、周知の技術（周知技術１参照）である。 ｂ そうすると、前記部分相違点１に係る設計変更をするに際して、混合アセンブリとして自明な選択肢である前記周知技術１に係る構成を採用し、前記部分相違点３に係る構成を備えるようにすることは、当業者が選択できる設計変更にすぎない。 エ 総合評価 前記ア～ウにおいて検討したとおり、引用発明において、前記部分相違点１～３に係る本件補正発明の構成を備えるようにすることは、引用発明、周知技術１、技術常識１及び技術常識２に基づく自明の設計変更にすぎず、これらに基づいて当業者が容易に想到し得たことである。 そして、部分相違点１～３を総合的に勘案しても、本件補正発明が奏する効果としては、当該構成のものとして当業者が予測・発見困難であり、かつ、格別顕著な効果を認めることはできない。 したがって、本件補正発明は、引用発明、周知技術１、技術常識１及び技術常識２に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。 オ 請求人の主張について 請求人は、審判請求書において、引用文献３のFigure 1には、インペラを備えた駆動軸が中心軸からずれた位置に設けられたバイオリアクタが記載されているものの、引用文献３にはバルク流体流を増加させるように駆動軸を中心軸からオフセットさせることについて記載も示唆もされてないから、引用文献３に記載の発明によっては、本件補正発明のようにシステム内でバッフル効果を改善して、望ましい混合ターンオーバー（バルク流）を生成して、混合性能を改善できない旨を主張している。 しかしながら、（駆動軸の傾斜の有無によらず）駆動軸がバイオリアクタの中心軸からずれた位置に配置されている場合に、中心軸に配置されている場合と比較して混合性能を改善できることは、技術常識であって、常套手段にすぎないから（前記技術常識２参照）、当業者がかかる技術常識を認識できない旨の請求人の主張は採用できない。 カ 独立特許要件の判断のまとめ 以上検討のとおり、本願補正発明は、引用発明、周知技術１、技術常識１及び技術常識２に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法２９条２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができないものである。 したがって、本件補正により請求項１についてする補正は、特許法１７条の２第６項において準用する同法１２６条７項の規定に適合しない。 ４ 本件補正の却下の決定の理由のむすび 前記３(５)カのとおり、本件補正は、同法１７条の２第６項において準用する同法１２６条７項の規定に違反するから、同法１５９条１項において読み替えて準用する同法５３条１項の規定により却下すべきものである。 よって、前記補正の却下の決定の結論のとおり決定する。 第３ 本願発明について １ 本願発明について 本件補正は、前記第２のとおり却下したので、本願の請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、本件補正前の特許請求の範囲の請求項１（前記第２の１(１)参照）に記載された事項により特定されるとおりのものである。 ２ 原査定における拒絶の理由の概要 原査定の本願発明に対する拒絶の理由のうち理由２（進歩性の欠如）の概要は、次のとおりである。 理由２（進歩性の欠如） 本願発明は、最先の優先日前に発行された下記の引用文献に記載された発明に基づいて、最先の優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法２９条２項の規定により特許を受けることができない。 記 引用文献１．Scalability of the Mobius(R) Single-use Bioreactors、Millipore Filtration、Separation & Preparation、Application Note、2016年10月、p.1～8（主たる引用文献） ３ 各引用文献に記載された事項及び引用発明の認定等 引用文献１に記載された事項、引用文献１の記載から読み取れる事項及び引用発明の認定は、前記第２の３(２)のア～ウに示したとおりである。 また、周知技術１の認定は、前記第２の(３)イ(エ)において示したとおりである。 ４ 対比・判断 (１) 本願発明は、前記第２の２において検討したとおり、本件補正発明から「第１のバイオプロセス容器」及び「第２のバイオプロセス容器」に関する「長方形の形状」との限定、及び、「第１の構成可能な混合アセンブリ」及び「第２の構成可能な混合アセンブリ」に関する「バルク流体流を増加させるために中心軸からオフセットされている」との限定を省いたものである。 (２) そうすると、前記第２の３(４)アの対比分析における検討結果も踏まえて、本願発明と引用発明を対比すると、本願発明と引用発明の相違点は前記部分相違点３のみであり、両者はその余の点において一致する。 (３) 前記第２の３(５)ウにおいて説示したとおり、引用発明において、前記周知技術１に係る構成を採用し、前記部分相違点３に係る構成を備えるようにすることは、当業者が容易に行うことのできる設計変更にすぎない。 そして、本願発明が奏する効果としては、当該構成のものとして当業者が予測・発見困難であり、かつ、格別顕著な効果を認めることはできない。 (４) したがって、本願発明は、引用発明及び周知技術１に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。 第４ むすび 以上検討のとおり、本願発明は、特許法２９条２項の規定により、特許を受けることができない。 したがって、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。