2022-800061

上記当事者間の特許第６９６３６５１号発明「エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。

結 論 特許第６９６３６５１号の特許請求の範囲を、訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１～５〕、６について訂正することを認める。 特許第６９６３６５１号の請求項１、２に係る発明についての特許を無効とする。 特許第６９６３６５１号の請求項３、４、６に係る発明についての審判請求は、成り立たない。 特許第６９６３６５１号の請求項５に係る発明についての無効審判請求を却下する。 審判費用は、その６分の４を請求人の負担とし、６分の２を被請求人の負担とする。

理 由 第１ 主な手続の経緯 本件特許第６９６３６５１号（以下「本件特許」という。）は、令和２年４月１６日に出願され、令和３年１０月１９日に特許権の設定登録がなされたものである。 これに対して、請求人から、令和４年６月３０日提出の審判請求書によって、本件特許の全ての請求項１～６に係る発明の特許を無効にすることを求める旨の本件特許無効審判が請求された。 以後の手続の経緯は、以下のとおりである。 令和４年 ９月２６日 審判事件答弁書及び訂正請求書の提出 （被請求人） 同年１２月２０日付け 審理事項通知書 令和５年 ２月１６日 口頭審理陳述要領書の提出 （請求人及び被請求人） 同年 ２月２２日 手続補正書（請求人） 同年 ３月 ９日 口頭審理 同月１４日 上申書の提出（請求人） 同月１６日 上申書の提出（被請求人） 同月２３日 上申書の提出（請求人） 同年 ４月１７日 上申書の提出（被請求人） 同年 ７月２６日付け 審決の予告 同年１０月２５日付け 審尋（請求人及び被請求人に対して） 同年１１月１０日 回答書の提出（被請求人） なお、令和５年７月２６日付けの審決の予告に対し、被請求人からの訂正請求、上申書は提出されず、令和５年１０月２５日付けの審尋に対し、請求人からの回答書は提出されなかった。 第２ 訂正請求について １ 訂正の内容 令和４年９月２６日付け訂正請求（以下「本件訂正請求」という。）の趣旨は、「特許第６９６３６５１号の特許請求の範囲を、本件請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～５について訂正することを求める。」というものであり、当該訂正請求による訂正（以下「本件訂正」という。）の内容は、次のとおりである。 ２ 訂正事項 （１）訂正事項１ 特許請求の範囲の請求項１に「有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩のみと、第四級アンモニウム化合物とを含有し、第四級アンモニウム化合物以外の防腐剤を含有しない眼科用水性組成物であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下である、眼科用水性組成物。」と記載されているのを、「有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩のみと、第四級アンモニウム化合物とを含有し、第四級アンモニウム化合物以外の防腐剤を含有しない水性点眼剤であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下である、水性点眼剤。」に訂正する。 特許請求の範囲の請求項２～４に、「眼科用水性組成物」と記載されているのを、「水性点眼剤」に訂正する。 （２）訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項５を削除する。 ３ 一群の請求項について 訂正事項１及び２に係る訂正前の請求項１～５に関し、請求項２～５は、請求項１の記載を直接的に又は間接的に引用する関係にあり、訂正事項１及び２によって記載が訂正される請求項１に連動して訂正されるから、本件訂正請求は、特許法第１２０条の５第４項に規定する「一群の請求項」である請求項１～５についてされたものである。 ４ 訂正の適否についての判断（下線は当審合議体による。） （１）訂正事項１について 訂正事項１は、訂正前の請求項１～４のそれぞれにおいて、「眼科用水性組成物」と記載されているのを、「水性点眼剤」に訂正するものであって、任意の剤形を包含する「眼科用」「組成物」を、「点眼剤」という剤形に限定するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであって、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 また、訂正事項１について、段落【００４５】には、「本発明の水性組成物は、眼科用製剤、耳鼻科用製剤、吸入用製剤、経皮吸収用製剤として用いることができ、その剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されるものではない。剤形としては、例えば、液剤、懸濁剤等の経口投与剤、点眼剤、・・・等の局所投与剤が挙げられる。好ましくは点眼剤、眼科用経皮吸収型製剤又は眼科用注射剤であり、より好ましくは点眼剤である。・・・」と記載され、段落【００４６】には、「・・・本発明の水性組成物は、・・・例えば、眼科用であれば点眼剤（点眼液）が特に好ましい。・・・」と記載され、訂正前の請求項５には「点眼剤である、請求項１～４のいずれか１項に記載の眼科用水性組成物。」と記載されている。 したがって、訂正事項１は、願書に添付した明細書又は特許請求の範囲に記載した事項の範囲内においてするものである。 （２）訂正事項２について 訂正事項２は、訂正前の請求項５を削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであって、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 また、訂正事項２は、訂正前の請求項５を削除するものであり、このことにより新たな技術的事項が導入されることはないから、願書に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面に記載した事項の範囲内においてするものである。 ５ 独立特許要件について 全ての請求項に対して特許無効審判が請求されているので、特許法第１３４条の２第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定される要件（独立特許要件）は課されない。 ６ まとめ 以上のとおりであるから、本件訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであって、同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項に規定する要件に適合するものである。 よって、本件特許の明細書及び特許請求の範囲を、本件訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項〔１～５〕、６について訂正することを認める。 第３ 訂正発明 上記第２のとおり、本件訂正が認められたので、本件特許の請求項１～６に係る発明は、本件訂正後の特許請求の範囲の請求項１～６に記載された事項により特定される、次のとおりのものである（以下、請求項の番号に従い、「訂正発明１」～「訂正発明６」といい、まとめて「訂正発明」ということもある。）。 「【請求項１】 有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩のみと、第四級アンモニウム化合物とを含有し、第四級アンモニウム化合物以外の防腐剤を含有しない水性点眼剤であって、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下である、水性点眼剤。 【請求項２】 エピナスチン又はその塩が、エピナスチン塩酸塩である、請求項１に記載の水性点眼剤。 【請求項３】 第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ポリドロニウムからなる群より選択される１種以上である、請求項１又は２に記載の水性点眼剤。 【請求項４】 第四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウムである、請求項１～３のいずれか１項に記載の水性点眼剤。 【請求項５】 （削除） 【請求項６】 有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン塩酸塩のみと、塩化ベンザルコニウムとを含有し、塩化ベンザルコニウム以外の防腐剤を含有しない点眼剤であって、エピナスチン塩酸塩に対する塩化ベンザルコニウムの含有比率が、エピナスチン塩酸塩の含有量１重量部に対して０．０００１～０．０５重量部である、点眼剤。」 第４ 当事者の主張、及び、提出した証拠方法 １ 請求人の主張する無効理由、及び、提出した証拠方法 請求人は、特許第６９６３６５１号の特許請求の範囲の請求項１～６に記載された発明（本件訂正前の発明、以下「本件発明１～６」という。）についての特許を無効とする、審判費用は被請求人の負担とする、との審決を求め、その理由として、以下の無効理由１、２を主張し、証拠方法として、甲第１号証～甲第１９号証（以下、各々、「甲１」、「甲２」・・・「甲１９」と表記することがある。）を提出している。 （無効理由１） 本件発明１～６は、本件特許の出願前に日本国内又は外国において頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった甲第１号証に記載された発明及び甲第２号証から甲第９号証に記載された周知事項に基づいて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者（以下「当業者」という。）が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。 よって、本件発明１～６に係る特許は、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきである。 （無効理由２） 本件発明１、２及び５は、本件特許の明細書（以下「本件明細書」という。）の記載に照らしても、本件発明により当業者が本件発明の課題を解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲を超えたものであるから、本件発明１、２及び５に係る特許は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものである。 よって、本件発明１、２及び５に係る特許は、同法第１２３条第１項第４号に該当し、無効とすべきである。 （証拠方法） 甲第１号証：特表２００３－５１４０２１号公報 甲第２号証：加治優一、特集 薬剤性角膜上皮障害 ５ 塩化ベンザルコニウム、眼科、２０１５年、Ｖｏｌ．５７、Ｎｏ．７、９３１～９３６頁 甲第３号証：高橋信夫ら、防腐剤とその眼に与える影響、眼科、１９８９年、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１、４３～４８頁 甲第４号証：島崎潤、特集 薬剤の副作用と眼 点眼薬の防腐剤とその副作用、眼科、１９９１年、Ｖｏｌ．３３、Ｎｏ．５、５３３～５３８頁 甲第５号証：佐治守ら、点眼液の防腐剤としての塩化ベンザルコニウムの抗菌力についての検討、医療薬学、２００３年、Ｖｏｌ．２９、Ｎｏ．３、３４１～３４５頁 甲第６号証：宮永嘉隆、特集 防腐剤の功罪－その功について－、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｕｐｄａｔｅ、１９９３年、Ｖｏｌ．８、Ｎｏ．３、３～７頁 甲第７号証：崎元卓、特集 防腐剤の功罪－その罪について－、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｕｐｄａｔｅ、１９９３年、Ｖｏｌ．８、Ｎｏ．３、８～１１頁 甲第８号証：特表２０１５－５２１１８２号公報 甲第９号証：特表２０１８－５２１０００号公報 （以上、審判請求書に添付。） 甲第１０号証：ACTO-Aachener Centrum f◆r Technologietransfer in der Ophthalmologie e.V., “Ex Vivo Eye Irritation Test (EVEIT)”、[令和5年2月13日検索]、インターネット〈https://www.acto.de/EN/eveit.html〉（当審合議体注：◆は、原文ではuにウムラウトを付した文字と推測される。） 甲第１１号証：Felix Sp[o]ler, et al., Dev Opthalmol. Basel, Karger, 2010, Vol.45, pp.93-107（当審合議体注：[o]は、原文ではoにウムラウトを付した文字である。） 甲第１２号証：R. M. Dutescu, et al., European Journa1 of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2014, Vol.88, p.123-128 甲第１３号証：河合充生、日本防菌防黴学会誌、２０１６年、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．１２、６８９～６９３頁 甲第１４号証：浅田博之ら、薬学雑誌、２０１０年、Ｖｏｌ．１３０、Ｎｏ．６、８６７～８７１頁 甲第１５号証：城野久美子、防菌防黴、２０００年、Ｖｏｌ．２８、Ｎｏ．１、２９～３５頁 甲第１６号証：山岡桂子ら、病院薬学、１９９１年、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．６、４６１～４６６頁 甲第１７号証：竹鼻眞、眼科プラクティス ２３．眼科薬物治療ＡｔｏＺ、２００８年、４４３～４４４頁 甲第１８号証：本件特許の審査過程において令和３年８月１８日に提出された意見書 （以上、口頭審理陳述要領書に添付。） 甲第１９号証：「無効２０２２－８０００６１ 口頭審理説明資料」 （以上、令和５年３月１４日提出の上申書に添付。） ２ 被請求人の主張、及び、提出した証拠方法 被請求人は、本件無効審判の請求は成り立たない、審判費用は請求人の負担とする、との審決を求め、その理由として、請求人の本件特許が無効であるとの主張には理由がない旨を主張し、証拠方法として、乙第１号証～乙第２０号証（以下、各々、「乙１」、「乙２」・・・「乙２０」と表記することがある。）を提出している。 （証拠方法） 乙第１号証：特許・実用新案審査基準 第ＩＩＩ部第２章第３節 新規性・進歩性の審査の進め方、特許庁、平成２７年９月１６日 乙第２号証：アレジオン(R)点眼液０．０５％添付文書、参天製薬株式会社、平成２８年５月改訂（当審合議体注： (R)は、原文では上付きの丸囲みされたＲである。以下同じ。） 乙第３号証：渡邉潔ら、第６９回日本臨床眼科学会講演集［２］（展示８－３） アレルギー性結膜炎患者に対するエピナスチン点眼液の改良製剤の検討、臨床眼科、２０１６年４月、第７０巻、第４号、５３５～５４１頁、https://doi.org/10.11477/mf.1410211770 乙第４号証：特許第６１３４８５３号、平成２９年５月２４日発行 乙第５号証：アレジオン(R)ＬＸ点眼液０．１％添付文書、参天製薬株式会社、２０１９年９月 乙第６号証：Hannu Uusitalo, et al., “Pharmacokinetics, efficacy and safety profiles of preserved and preservative-free tafluprost in healthy volunteers”, Acta Ophthalmologica, 2008, 86, S242, pp.7-13, https://doi.org/10.1111/j.1755-3768.2008.01380.x 乙第７号証：Pellinen P., et al., “Comparable corneal penetration into rabbit aqueous humour with preserved and preservative free tafluprost”, Acta Ophthalmologica, 2008, 86, p.23左欄の「235-5」 乙第８号証：R. J. Marsh, et al., “The influence of non-ionic detergents and other surfactants on human corneal permeability”, Exp. Eye Res., 11, 1971, pp.43-48, https://doi.org/10.1016/S0014-4835(71)80063-5 乙第９号証：Yan-Qing Wang, et al., “Meta analysis about the efficacy and safety of anti-ocular hypertension eye drops without benzalkonium chloride”, Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, 2013, Vol.6, No.12, pp.1004-1008, https://doi.org/10.1016/S1995-7645(13)60181-9 乙第１０号証：Florent Aptel, et al., “Preservative-free versus preserved latanoprost eye drops in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension”, Current Medical Research and Opinion, 2016, Vol.32, No.8, pp.1457-1463 http://dx.doi.org/10.1080/03007995.2016.1202818 乙第１１号証：Jean-Fran[c]ois Rouland, et al., “Efficacy and safety of preservative-free latanoprost eyedrops, compared with BAK-preserved latanoprost in patients with ocular hypertension or glaucoma”, British Journal of Ophthalmology, 2013, Vol.97, No.2, pp.196-200, http://dx.doi.org/10.1136/bjophthalmol-2012-302121（当審合議体注：[c]は、原文ではcにセディーユを付した文字である。） 乙第１２号証：Richard A. Lewis, et al., “Travoprost 0.004% With and Without Benzalkonium Chloride: A Comparison of Safety and Efficacy”, J Glaucoma, 2007, Vol.16, No.1, pp.98-103, http://dx.doi.org/10.1097/01.ijg.0000212274.50229.c6 乙第１３号証：特表２０１１－５２１９４３号公報 乙第１４号証：国際公開第２０１６／０７２４４０号 乙第１５号証：国際公開第２０１１／０３４１９２号 乙第１６号証：特表２０１４－５０９６０２号公報 乙第１７号証：日眼会誌、平成４年１１月１０日、第９６巻、第１１号、１３７９～１３８６頁 乙第１８号証：特開２０２２－６３２５２号公報 （以上、審判事件答弁書に添付。） 乙第１９号証：阪中浩二氏による実験成績証明書、令和５年２月１３日作成 （以上、口頭審理陳述要領書に添付。） 乙第２０号証：口頭審理用資料（令和５年３月９日開催） （以上、令和５年３月１６日提出の上申書に添付。） なお、上記乙号証のうち、乙１８の公開日は、本件特許の出願後である。 第５ 証拠の記載事項 １ 甲号証の記載事項 甲第１号証～甲第１９号証には、以下の記載がある。下線は当審で付したものもある。外国語で記載された号証については、当審合議体による訳文を記載する。 甲第１号証 （摘示事項甲１Ａ）請求項１～５ 「 【請求項１】 必要によりそのラセミ体、鏡像異性体及び薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよいエピナスチンを、溶液の0.005～0.5mg/mlの濃度で含む局所的に投与可能な水溶液。 【請求項２】 エピナスチン塩酸塩を含む請求の範囲第１項記載の溶液。 【請求項３】 生理学的に許容される緩衝剤を用いて6.5～7.2のｐＨに調整される請求の範囲第１項又は第２項記載の溶液。 【請求項４】 さらに防腐剤を含む請求の範囲第３項記載の溶液。 【請求項５】 好中球及び好酸球が眼球の結膜又は鼻粘膜の組織に流入するのを抑制するための請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の溶液の使用。」 （摘示事項甲１Ｂ）段落０００３ 「 【０００３】 発明の課題 従って、本発明の課題は、好中球及び好酸球が眼球の結膜及び鼻粘膜の組織に流入するのを抑制して、LPRの発生を低減又は防止し、従って活性の長期の持続によって特徴付けられる局所的に投与可能な溶液を提供することである。 発明の詳細な説明 驚いたことに、必要によりそのラセミ体、鏡像異性体及び薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよいエピナスチンを含む局所的に投与可能な水溶液が好中球及び好酸球の眼球の結膜及び鼻粘膜の組織への流入を抑制して、LPRの発生を低減又は防止し、従って活性の長期の持続によって特徴付けられるため、これを使用して本発明の課題を解決できることがわかった。 化合物エピナスチン（3-アミノ-9,13b-ジヒドロ-1H-ジベンゾ[c,f]イミダゾール[1,5-a]アゼピン）及びその酸付加塩は、ドイツ特許出願第P 30 08 944.2号に最初に記載される。 好中球及び好酸球の流入の抑制剤としてエピナスチンを含む局所的に投与される溶液の効果は、いわゆるラットの受動眼球アナフィラキシーモデルを用いて証明された。」 （摘示事項甲１Ｃ）段落０００５、段落０００６、段落０００７ 「 【０００５】 結果： 本発明のエピナスチン溶液（0.05から0.5％）で予め処理された動物は、その結膜内の好中球の著しく低下した含量を有した。本発明のエピナスチン溶液で予め処理された動物は、その結膜内のリンパ球の著しく低下した含量を有した（p<0.01）。本発明のエピナスチン溶液で予め処理した動物において、肥満細胞脱顆粒の約35％抑制を決定した（p<0.01）。 従って、本発明は、必要によりそのラセミ体、鏡像異性体及び薬理学的に許容されるその付加塩の形態であってもよいエピナスチンを、0.005～0.5、好ましくは0.02～0.1、最も好ましくは0.03～0.07mg/mlの溶液濃度で含む局所的に投与される水溶液に関する。 本発明によれば、エピナスチン塩酸塩を含む上述の局所的に投与される水溶液が好ましい。 好適な水溶性溶媒は生理学的に許容される水溶性溶媒であり、生理学的に許容される塩類溶液が特に好ましい。 【０００６】 本発明によれば、一般に0.005～0.5、好ましくは0.02～0.1、最も好ましくは0.03～0.07mg/mlの必要によりそのラセミ体、鏡像異性体及び薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよいエピナスチン、その他に主要なキャリアとして生理食塩水を含む局所的に投与される溶液を調製するのが好ましい。本発明の溶液のｐＨは、好適な緩衝剤システムによって6.5～7.2の範囲内に維持するのが好ましい。また、製剤は、従来の医薬的に許容される賦形剤、防腐剤、安定剤及び/又は浸透プロモーターを含んでもよい。 本発明の溶液に使用してもよい好ましいキャリアは純水であり、好ましくは生理食塩水である。 本発明の要旨を下記の事項に限定することなく、本発明で使用される賦形剤としては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー（poloxamers）、カルボキシメチルセルロース、カルボマー及びヒドロキシエチルセルロースのような増粘剤（viscosity agents）が挙げられる。 本発明の要旨を下記の事項に限定することなく、本発明の溶液に使用される好ましい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。 【０００７】 浸透プロモーターは、・・・であってもよい。 溶液の張性（tonicity）を調整するために必須の、又は所望する物質を添加してもよい。このような物質としては、塩、特に塩化ナトリウム、・・・ 本発明はこれらに限定されない。 種々の緩衝剤及び物質を使用して、ｐＨを調整してもよいが、得られた製剤は生理学的に許容されなければならない。これらの緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、燐酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤が挙げられる。」 （摘示事項甲１Ｄ）段落０００８ 「 【０００８】 同様に、本発明で使用してもよい生理学的に許容される酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、本発明はこれらに限定されない。 本発明の溶液に添加してもよいその他のキャリア成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤は、エデト酸二ナトリウム（Na-EDTA）であるが、その他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムに代えて、又はこれと共に使用してもよい。 上述の局所的に投与される本発明の水溶液は、結膜又は鼻粘膜のいずれかに施してもよい。眼科の使用のための溶液は、本発明の目的の鼻用途のための溶液と等しい重要性である。 本発明は、上記の本発明の溶液だけでなく、好中球及び好酸球が眼球の結膜の組織又は鼻粘膜の組織に流入するのを抑制するための上述の局所的に投与される水溶液の使用に関する。」 （摘示事項甲１Ｅ）段落０００９、段落００１０ 「 【０００９】 また、本発明は、アレルギー反応において好中球及び好酸球の眼球の結膜又は鼻粘膜の組織への流入の抑制に治療上の有用性がある、眼球の結膜又は鼻粘膜の疾患を治療するための、局所的に投与される本発明の水溶液を生成するための、必要によりそのラセミ体、鏡像異性体及び薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよいエピナスチンの使用に関する。 LPRを抑制するための上述の使用が好ましく、初めに挙げた疾病を治療するために、この製剤を使用することは特に好ましい。表１に示される実施例は、それに制限することなく本発明を説明する。 【００１０】 【表１】 ［図：0001422799000001.jpg］ 」 甲第２号証 （摘示事項甲２Ａ）９３２頁図１ 「 ［図：0001422799000002.jpg］ 図１ 塩化ベンザルコニウムの構造 Ｎが正に帯電した陽イオン性界面活性剤である。アルキル鎖の長さ（８～１８個）により性質が異なってくる。」 （摘示事項甲２Ｂ）９３２頁左欄１６行～右欄１行 「 塩化ベンザルコニウムの石けんのとしての作用（界面活性作用）は，抗菌作用だけではなく，主剤の可溶化剤としても利用されている。抗生物質をはじめとして，点眼液の主剤の中には水に溶けにくいものも多い。そのような薬剤であったとしても，塩化ベンザルコニウムを添加することにより主剤が可溶化されたり，主剤の濃度を高めたりすることも可能となる。 塩化ベンザルコニウムは，角膜上皮細胞に作用して，その透過性を亢進させる作用を有する。これは角膜上皮細胞のバリア機能の破綻とほぼ同意語であるが，解釈の仕方によっては，点眼液が眼内に到達しやくすなるととらえることができる。事実，塩化ベンザルコニウムを含まない緑内障点眼液は，それを含むものと比較して（有意ではないものの）前房内濃度が低い傾向にあることが示されている２）。」 （摘示事項甲２Ｃ）９３２頁右欄６～１４行 「しかしながら，塩化ベンザルコニウムを含んだ点眼液は，アレルギー症状によって接触性皮膚炎を引き起こすことや，角結膜上皮障害の原因となる可能性があることも知られている。中でも角結膜上皮障害は，点眼液に含まれる塩化ベンザルコニウムの濃度が高いほど引き起こされやすいこともあるために，点眼液に含まれる塩化ベンザルコニウムの濃度をなるだけ引き下げる努力がなされている。」 （摘示事項甲２Ｄ）９３３頁左欄５～１２行 「［１］（当審合議体注：［１］は、原文では□の中に１である。）点眼液の要因 点眼液に含まれる塩化ベンザルコニウムは，一般に０．００１～０．０２％程度が用いられる。当然ながら塩化ベンザルコニウムの濃度が高いほど角膜上皮障害を引き起こしやすい。また後述するように、同じ濃度であったとしても塩化ベンザルコニウムの側鎖（アルキル基）が長いほど角膜上皮障害を引き起こしやすい。」 （摘示事項甲２Ｅ）９３４頁図５ 「 ［図：0001422799000003.jpg］ 図５ 塩化ベンザルコニウムによるアミロイド凝集促進作用 塩化ベンザルコニウム濃度が低すぎる（０．０００５％以下）と抗菌効果が得られず，高すぎる（０．０２％など）と細胞毒性が顕著となる。そのため点眼液には０．００１～０．０２％程度の塩化ベンザルコニウムが添加される場合が多い。アミロイド凝集を促進させる塩化ベンザルコニウム濃度は点眼液に含まれる塩化ベンザルコニウム濃度と同じかさらに低い。」 甲第３号証 （摘示事項甲３Ａ）４３頁右欄１８行～４４頁左欄２行 「１）塩化ベンザルコニウム benzalkonium chloride alkylbenzyldimethyl ammonium chlorideの混合物でＣ３～Ｃ１８までが使用されている。分子量はＣ１３（Ｃ２２Ｈ１０ＣＩＮ）で３５４．０２である。水に良く溶ける物質で，常温では長期にわたつて安定であり，加熱にも耐える。芽胞のない細菌や真菌類に広い抗菌性を示す。通常，０．００２～０．０１％の濃度で用いられる。 殺菌的に作用し，その機序は酵素蛋白の変性にあるともいわれ，あるいは本剤の陽イオンが菌体中の必須イオンを追い出すことにあるともいわれ，定かではない。Greenは，細胞膜の溶解作用を抗菌活性の機序として挙げている６）。界面活性剤なので，薬物の眼組織への透過性を促進し，眼内への移行濃度を高める作用がある。」 （摘示事項甲３Ｂ）４４頁右欄４～８行 「抗菌力を有する濃度を最低０．００２％とみて，点眼液に添加する防腐剤として用いるためには０００２から０．００５％までの濃度が妥当との見解が有力である。」 甲第４号証 （摘示事項甲４Ａ）５３３頁左欄下から５行～右欄８行 「１．塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ） 塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）は４価のアンモニア化合物であり，器具・手指・粘膜の消毒やコンタクトレンズの洗浄液などにも用いられている２）。水に溶けやすく，常温で長期にわたつて安定であるなどの長所のため,点眼薬の防腐剤として最も多く用いられている。ＢＡＫは界面活性が高いため，細菌の細胞膜の透過性を亢進させ，ついには膜を破壊し，またそれ自身が細胞膜を透過して細胞内の酵素の変性を引き起こすことで効果を発現する３）。陽イオン型のdetergentであるため，陰イオンの多くと配合することはできない。」 （摘示事項甲４Ｂ）５３３頁右欄８～１４行 「ＢＡＫの眼毒性に関しては，培養細胞４）～６），家兎角膜７）～１０），さらにヒト角膜１１）などを実験モデルとして非常に多くの研究がなされている。０．００１～０．０１％の範囲で多くの場合用いられ，この濃度では臨床的に明らかな異常をきたすことなく角膜上皮の透過性亢進を引き起こし，薬効を高めるといわれている１１）。」 甲第５号証 （摘示事項甲５Ａ）３４３頁左欄９～１３行 「国内で市販されている医療用の点眼液９）（１３者，５７品目）は塩化ベンザルコニウムが２５～２００μｇ／ｍＬの割合で添加されており，５０μｇ／ｍＬ含有の点眼液が５７品目のうち３２％を占め，１００μｇ／ｍＬ未満含有の点眼液が全体の５４％を占めている．」 （摘示事項甲５Ｂ）３４３頁右欄１５～１７行 「国内の市販の点眼液に繁用されている塩化ベンザルコニウム添加濃度５０μｇ／ｍＬで十分にグラム陽性菌による汚染を抑制できると考えられる．」 （摘示事項甲５Ｃ）３４４頁右欄２～８行 「緑内障，アレルギー疾患，ドライアイなど患者は長期にわたって点眼液を使用しており，数種類の点眼液を使用している患者も稀ではない．塩化ベンザルコニウムの角膜蓄積などを考慮に入れ，今回の実験結果から判断すると，塩化ベンザルコニウムの点眼液に添加する濃度は１２．５μｇ／ｍＬないしは２５μｇ／ｍＬが適切であると考える．」 甲第６号証 （摘示事項甲６Ａ）４頁表１ 「 ［図：0001422799000004.jpg］ 」 （摘示事項甲６Ｂ）５頁下から８～最終行 「そこで亀井らは，これらの防腐剤がどのような菌にどの程度有効であるかを検討する目的で，ＡＴＣＣ標準株と臨床分離株についてそのＭＩＣ（最小阻止濃度）を検討した．その結果は表３のとおりである．この表からわかるようにＢＡＫはグラム陽性菌に対してはＭＩＣも低くＡＴＣＣ株，今回の臨床分離株も含めて，１．５６～６．２５μｇ／ｍｌくらいであることがわかる．点眼薬中のＢＡＫは一般に５０μｇであるから十分効力があり，この結果から判断するとその濃度は１０～２０μｇで十分であるように思われる．」 （摘示事項甲６Ｃ）６頁表３ 「 ［図：0001422799000005.jpg］ 」 甲第７号証 （摘示事項甲７Ａ）９頁表１ 「 ［図：0001422799000006.jpg］ 」 （摘示事項甲７Ｂ）９頁表２ 「 ［図：0001422799000007.jpg］ 」 甲第８号証 （摘示事項甲８Ａ）請求項１ 「【請求項１】 眼の前方部及び／又は後方部の疾患の予防及び／又は治療において、哺乳類の眼の角膜及び／又は強膜を通じた少なくとも１種の眼科用活性物質の浸透のための及び／又は活性物質輸送のための眼科用ビヒクルシステムであって、 ａ）全組成物に対して、３０～９９．９５重量％の少なくとも１種の脂肪酸エステル、 ｂ）全組成物に対して、０．００１～５０重量％の、１つ又は少なくとも１種の乳化剤、および、 ｃ）薬学的有効濃度の、抗生物質、コルチコステロイド、局所麻酔薬、うっ血除去薬、非ステロイド性消炎剤、ウイルス増殖抑制剤、消毒剤、コルチゾン、抗アレルギー性活性物質、プロスタグランジン類似体、抗ヒスタミン薬及び／又はコルチコステロイドの活性物質クラスからの活性物質、抗アレルギー性活性物質、パントテン酸誘導体、非ステロイド性抗炎症薬、血管収縮薬及び／又は抗緑内障活性物質からなる群より選択される、少なくとも１種の眼科用活性物質 を含む眼科用ビヒクルシステム。」 （摘示事項甲８Ｂ）段落０００７ 「【０００７】 活性物質の浸透を改善するために、しばしば、塩化ベンザルコニウムのような第四級アンモニウム化合物が、点眼で使用されており、これは同時に保存剤としても働く。塩化ベンザルコニウムは、眼の角膜を、深い細胞層まで攻撃し、損傷することが判明している。また、ＤＭＳＯ、グリココール酸ナトリウム、フシジン酸ナトリウム等の他の浸透増進剤も、損傷作用を有する。」 （摘示事項甲８Ｃ）段落００１３、段落００１４ 「【００１３】 眼は、２つの部分、眼の後方部と前方部に細分できる。両方の部分は、水晶体と虹彩によって、空間的に互いから分離されている。本発明において、眼の前方部および後方部という語は、以下のように定義される： 眼の前方部：強膜、角膜、前眼房、虹彩および水晶体を含む。 眼の後方部：毛様体、硝子体、網膜、視神経乳頭、脈絡膜および強膜を含む。 【００１４】 本発明は、角膜のバリア機能を可逆的に低下させ、それゆえ、角膜を通じた活性物質の効率的な浸透および透過を増加あるいは促進する製剤について記載する。角膜のバリア機能が再び急速に再生され、不可逆的に破壊されないということが極めて重要である。」 （摘示事項甲８Ｄ）段落０１２７ 「【０１２７】 Ｉ．生体外眼刺激試験（ＥＶＥＩＴテスト） 以下の実験は、本発明に係る眼科用ビヒクルシステムの浸透能を検証する。眼の中に導入される物質の例として、フルオレセインが試験された。・・・」 （摘示事項甲８Ｅ）段落０１３６、段落０１３７の実験３ 「【０１３６】 実験３：ポジティブコントロール－リンゲル液中の０．００１％塩化ベンザルコニウムの、６０分おきの滴下による塗布 ＥＶＥＩＴシステムによるウサギ角膜の準備と培養。準備は、死後８時間までに行われた。培養は、３２℃および９５％を超える空気湿度で行われた。まばたきのシミュレーションは、６０分の間隔で、角膜頂点に培地（３８μｌ）を塗布することによって行われた。準備の２４時間後、培養物は、器官培養の生理学的な活力を伴う成功的な培養を確認する品質テスト（肉眼的にフルオレセイン染料を含むか、および、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）による）にかけられた。続いて、試験物質ＢＡＣ０．００１％は、角膜に３日間にわたり６０分の間隔で繰り返し塗布された（３８μｌ）。試験物質の塗布は、培地の塗布と交互に行われた（３０分おき）。試験過程の記述は、肉眼検査およびＯＣＴにより毎日行われた。角膜培養物は、１００μｌのフルオレセインナトリウムの水溶液（５ｍｇ／ｍｌ）とともに、１日１回、６０秒間インキュベートされた。続いて、フルオレセインは、リンゲル液を用いて角膜表面から完全に洗い流された。洗い流し後、角膜培養物は、３２℃ ・１００％の空気湿度にて、インキュベーター内で６０分間静置された。この期間において、前房内で培地の交換は行われなかった。前房ボリュームは、６０分間の待機時間後に完全に交換された。この時点で人工前房中に見つけられたフルオレセインの物質量は、側光法で測定された。 【０１３７】 結果：ＯＣＴにおいて、上皮の層厚の有意な減少が、ＢＡＣ０．００１％の最初の塗布から４８時間後に検出できる。最初の塗布後７２時間で、上皮は構造的にほぼ崩壊し、もはや閉鎖層を形成しない。この上皮の欠損のため、この時点での角膜の膨張は、生理学的コンディション下において他で観察される程度を有意に越えた。肉眼検査の緑の着色は、人工前房内の少量のフルオレセインによって一部もたらされ、これは並列に実施された浸透測定に起因する。しかしながら、最初の塗布後４８時間と７２時間で、上皮は有意にフルオレセイン-陽性である。」 （摘示事項甲８Ｆ）段落０１４２、段落０１４３ 「【０１４２】 ＩＩ．滴下塗布による人工前房中へのフルオレセイン浸透の定量的評価 フルオレセインの浸透：コントロール物質（培地［実験１］、ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ(登録商標)［実験２］および塩化ベンザルコニウム０．００１％［実験３］；図１） 図１では、模擬眼前房において確認されたフルオレセインの物質量が、上記コントロール物質の最初の塗布後の時間においてプロットされている。０時点における初期値は、最初の塗布の直前に測定された。続いて、さらなる値が、２４時間ごとに測定された。まばたきのシミュレーションのために、６０分間隔で、培地のみが角膜上皮に滴下塗布された場合、角膜の浸透性は、３日間の培養期間の間に約５０％増加する。まばたきのシミュレーションの間に、さらにＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）が角膜に滴下塗布される場合、この増加は完全に抑制されうる。ＨＹＬＯ-ＣＯＭＯＤ（登録商標）の代わりに、浸透促進剤である塩化ベンザルコニウム（０．００１％）が、培地の塗布と交互に角膜に塗布される場合、フルオレセインの測定される浸透は、１５０％を超えて著しく増加する。この試験は、ＥＶＥＩＴの全ての時点において上皮を通じたフルオレセインの浸透は低く、洗浄剤として作用し、閉鎖帯の上皮の完全性を変更する、塩化ベンザルコニウム（保存剤）による化学的変化の結果として、試験期間にわたり継続的に高まる浸透増加が実証できることを示す。これは、長時間の塗布において塩化ベンザルコニウムによってもたらされる累積的且つ広範な損傷を示す。 【０１４３】 フルオレセインの浸透：ＵｒｓａｐｈａｒｍＡ（レシチンゲル＋ＩＰＭ０．４％；３組のデータ［実験４］；図２） 図２では、模擬眼前房において確認されたフルオレセインの物質量が、上記試験物質ＵｒｓａｐｈａｒｍＡ（レシチンゲル＋ＩＰＭ０．４％）の最初の塗布後の時間においてプロットされている。０時点における初期値は、最初の塗布の直前に測定された。続いて、さらなる値が、２４時間ごとに測定された。まばたきのシミュレーション（培地の滴下塗布による）の間、さらに試験物質ＵｒｓａｐｈａｒｍＡ（レシチンゲル＋ＩＰＭ０．４％）が角膜に塗布され、フルオレセインの浸透の有意な増加が経時的に観察される。この増加は２４時間後にすでに有意である。最初の塗布後４８および７２時間の間の塗布間隔において、増加は最も急勾配を示す。これは、既知の浸透促進剤である塩化ベンザルコニウムで観察された挙動に対応する。３日間の観察時間内におけるフルオレセイン浸透のそれぞれの増加は、２８０～４５０％の範囲内であり、それゆえ、塩化ベンザルコニウム（０．００１％）について観察された値より高い。この結果は、肉眼でも組織像でもすでに明らかである上皮の完全性への重大な損傷を示す。翼細胞の損失と、実質的に曝露された基底細胞層は、浸透する染料からの保護を提供しない。それゆえ、上皮は損傷されたと見なされる。」 （摘示事項甲８Ｇ）図１ 「 ［図：0001422799000008.jpg］ 」 （摘示事項甲８Ｈ）図２ 「 ［図：0001422799000009.jpg］ 」 甲第９号証 （摘示事項甲９Ａ）請求項１ 「【請求項１】 眼用組成物であって、約４～約８のｐＤで眼用薬剤と重水を含み、ここで、眼用薬剤はムスカリン性アンタゴニストではなく、眼用薬剤は一重項酸素の生存期間を延ばさない、眼用組成物。」 （摘示事項甲９Ｂ）段落０２１０ 「【０２１０】 幾つかの例では、インサイチュのゲル製剤はさらに、浸透促進剤を含む。幾つかの例では、浸透促進剤は、界面活性剤（例えば非イオン性界面活性剤）、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、界面活性ヘテログリコシド、カルシウムキレート剤、ヒドロキシルプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰベータＣＤ）、胆汁酸塩などを含む。」 甲第１０号証 （摘示事項甲１０Ａ）タイトル 「Ｅｘ Ｖｉｖｏ Ｅｙｅ Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ＥＶＥＩＴ）」 （摘示事項甲１０Ｂ）２頁の写真 「 ［図：0001422799000010.jpg］ ［図：0001422799000011.jpg］ （合議体注：ＥＶＥＩＴシステムの実験装置）」 甲第１１号証 （摘示事項甲１１Ａ）９５頁「Materials and Methods」 「Ex Vivo Eye Irritation Test EVEIT は、化学毒物学において、動物実験を必要とせずに眼の刺激と浸食の予測と等級付けを可能にする [30]。・・・」 （摘示事項甲１１Ｂ）９８頁図３ 「 ［図：0001422799000012.jpg］ 図３ シミュレートされたドライアイ条件下での角膜の乾燥を調査するために使用される実験装置。」 甲第１２号証 （摘示事項甲１２Ａ）１２３頁要約 「・・・製剤は、房水補給が常に低い人工前房で培養されたウサギの角膜（Ex Vivo Eye Irritation Test（EVEIT）システム）で試験されました。・・・」 （摘示事項甲１２Ｂ）１２４頁左欄「２．１ ＥＶＥＩＴ」 「２．１ ＥＶＥＩＴ さまざまな処方でのＣｓＡの角膜拡散挙動と眼球バイオアベイラビリティを研究するために、ＥＶＥＩＴを使用しました（図１）。・・・」 （摘示事項甲１２Ｃ）１２４頁左欄図１ 「 ［図：0001422799000013.jpg］ 図１ EVEITシステムのイメージ。 ウサギの角膜は、培地が連続的に流れている液体で満たされたチャンバーの上部の中心に置かれる。・・・」 甲第１３号証 （摘示事項甲１３Ａ）６９０頁表２ 「 ［図：0001422799000014.jpg］ 」 （摘示事項甲１３Ｂ）６９０頁表４ 「 ［図：0001422799000015.jpg］ 」 （摘示事項甲１３Ｃ）６９２頁表６ 「 ［図：0001422799000016.jpg］ 」 （摘示事項甲１３Ｄ）６９３頁表７ 「 ［図：0001422799000017.jpg］ 」 （摘示事項甲１３Ｅ）６９３頁表９ 「 ［図：0001422799000018.jpg］ 」 甲第１４号証 （摘示事項甲１４Ａ）８６８頁図１ 「 ［図：0001422799000019.jpg］ 図１ ベンザルコニウム塩化物の化学構造 ＢＡＫＣ１２；（ｎ＝１２）、ＢＡＫｍｉｘ（ｎ＝１２、１４、１６の混合物）」 （摘示事項甲１４Ｂ）８７０頁右欄１０～１７行 「保存効力についても，ＢＡＫＣ１２濃度依存性が確認され，０．０００５％以上のＢＡＫＣ１２を配合することにより日本薬局方保存効力試験法の基準を満たすことが判明した． これら細胞障害性試験及び保存効力試験の結果から，タフルプロスト点眼液のＢＡＫＣ１２濃度としては，０．０００５～０．００３％の範囲で配合することが望ましいことが示唆された（Ｆｉｇ．３）．」 （摘示事項甲１４Ｃ）８７０頁図３ 「 ［図：0001422799000020.jpg］ 図３ 細胞毒性及び保存効力の点からのＢＡＫＣ１２濃度の最適化 ○；保存効力のカラムでは日本薬局方（ＪＰ）の保存効力基準に適合、細胞毒性のカラムでは５分間の処理で細胞生存率に影響しない、●；保存効力のカラムではＪＰ基準に非適合、細胞毒性のカラムでは５分間の処理で細胞生存率に影響する。□（当審合議体注：□は、原文では破線の□）；点線枠内のＢＡＫ濃度範囲は、細胞毒性と保存効力の点から最適である。」 甲第１５号証 （摘示事項甲１５Ａ）３５頁左欄下から４行～右欄１０行 「おわりに 保存効力試験法は，日局では開発目的の試験法で，単に定められた試験に適合すれば，保存性が保証できるというものではない。保存性を付与するために添加する保存剤をできるだけ少なくするという安全性にも配慮し，実際の場での保存性を保証する製剤設計の考え方に関わる試験法である。 自然界に存在すると推定されている微生物の１割程度しか，性質が明らかになっていない現状で，完璧な保存性の保証は難しく，特に，判定基準の妥当性については何を根拠とすればよいかのかなどの問題があるが，基本的な試験法が示されている中で，微生物学的，製剤学的知識を総合して，安全な製剤の設計に取り組んで行かなければならない。」 甲第１６号証 （摘示事項甲１６Ａ）４６５頁左欄下から４行～右欄９行 「 今回著者らが行った点眼液の二次汚染調査では５０３剤中１４剤２．７８％から菌が検出され，１９８５年の・・・ほとんどが正常眼常在菌であり，今後は点眼剤の処方設計においてＵＳＰ等の５種類の指標菌以外に眼の常在菌についても防腐効果を検討することが望ましいと考えた．」 甲第１７号証 （摘示事項甲１７Ａ）４４４頁左欄下から８～最終行 「■防腐剤は必要か？ 防腐剤の主なものについて解説してきたが，防腐剤は各製薬メーカーが必要性に応じて，それぞれの主薬，添加物，剤形に合わせて最適な種類，濃度を決定しており，角膜をはじめとする眼組織への障害についても十分に配慮がなされているはずで，通常の使用では障害の発生は非常に低いと考えられる２）．」 甲第１８号証 （摘示事項甲１８Ａ）４頁下から５行～５頁６行 「引用文献２の表１に示されていますように、塩化ベンザルコニウムの濃度は、エピナスチン塩酸塩の濃度に関係なく、０．０１０１％に設定されています。塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウム化合物は、安全性の懸念から添加しない又は低減することが好ましいとされていますが、防腐効力を担保するためには一定量の防腐剤を添加する必要があります。引用文献２には、防腐剤として、塩化ベンザルコニウム以外に、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられており、それらの防腐剤を組み合わせることで塩化ベンザルコニウムの量を低減することはできるかもしれません。一方、引用文献２には、他の方法によって防腐効力を担保できることは何ら記載も示唆もされていません。そのため、引用文献２は、他の防腐剤を組み合わせることで塩化ベンザルコニウムを低減できる可能性があることを示しているに過ぎません。」 甲第１９号証 （摘示事項甲１９Ａ）４頁 「 ［図：0001422799000021.jpg］ 」 （摘示事項甲１９Ｂ）５頁 「 ［図：0001422799000022.jpg］ 」 （摘示事項甲１９Ｃ）６頁 「 ［図：0001422799000023.jpg］ 」 （摘示事項甲１９Ｄ）７、８頁 「 ［図：0001422799000024.jpg］ 7 ［図：0001422799000025.jpg］ 」 ２ 乙号証の記載事項 乙第３号証～乙第２０号証には、以下の記載がある。 乙第３号証 （摘示事項乙３Ａ）５３５頁左欄２～１０行 「エピナスチン塩酸塩点眼液は，メディエーター遊離抑制作用とヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を併せもつアレルギー性結膜炎の点眼治療薬である。発売開始時の製剤には防腐剤としてベンザルコニウム塩化物（benzalkonium chloride: BAK）が添加されていたが，２０１４年１２月にホウ酸を含有する製剤へ処方変更され，添付文書から含水性ソフトコンタクトレンズ（soft contact lens: SCL）装用時の注意事項に関する記載が削除された。」 （摘示事項乙３Ｂ）５３８頁左欄下から２行～右欄６行 「エピナスチン点眼液は，２０１４年１２月にＢＡＫ非含有製剤に処方変更された。ＢＡＫ非含有のエピナスチン点眼液を用いたアレルギー性結膜炎に対する有用性やＳＣＬ装用者への影響を検討した報告はいまだない。そこで今回，アレルギー性結膜炎患者５０例にＢＡＫ非含有エピナスチン点眼液を４週間点眼し，自覚症状および他覚所見の改善効果およびＳＣＬ装用の影響について検討した。」 乙第４号証 （摘示事項乙４Ａ）請求項１、２ 「【請求項１】 有効成分として０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度のエピナスチン又はその塩のみを含有する点眼液であって、添加物として緩衝剤、等張化剤を含有し、防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しない、点眼液。 【請求項２】 ０．１％～５．０％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩を含有する、請求項１記載の点眼液。」 （摘示事項乙４Ｂ）段落０００８ 「【０００８】 本発明は、防腐剤および防腐作用を有する成分のいずれも添加しなくても防腐効果を有する、エピナスチン又はその塩を含有する点眼液を得ることができる。」 （摘示事項乙４Ｃ）段落００３３ 「【００３３】 実施例３ １ｍＬ中 エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ リン酸二水素ナトリウム ２．５ｍｇ リン酸水素二ナトリウム水和物 １２．２ｍｇ 塩化ナトリウム ４．７ｍｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 精製水 適量 ｐＨ ６．７」 （摘示事項乙４Ｄ）段落００４０～段落００４２ 「【００４０】 【表１】 ［図：0001422799000026.jpg］ 【００４１】 【表２】 ［図：0001422799000027.jpg］ 【００４２】 表１および表２に示されるように、エピナスチン又はその塩を含有する実施例１～４の製剤は、防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しないにもかかわらず、いずれの菌に対しても十分な防腐効果を示した。これに対して、比較例１および比較例２の製剤は、十分な防腐効果を有さないことが示された。これにより、０．０７５％（ｗ／ｖ）超の濃度のエピナスチンまたはその塩を含有する本発明の点眼液は、防腐剤および防腐作用を有する成分を含有しなくても、マルチドーズ型点眼液として、繰り返し容器を開閉して使用可能であることが示唆された。」 乙第５号証 （摘示事項乙５Ａ）１頁「３．１ 組成」 「 ［図：0001422799000028.jpg］ 」 （摘示事項乙５Ｂ）１頁「４．効能・効果」、「６．用法・用量」 「 ［図：0001422799000029.jpg］ 」 乙第６号証 （摘示事項乙６Ａ）１０頁図２ 「 ［図：0001422799000030.jpg］ 図２ 保存剤を含む又は含まないタフルプロスト0.0015% 点眼薬の投与後のタフルプロスト酸の血漿濃度曲線（平均±ＳＥＭ）。（Ａ）は１日目の単回投与、（Ｂ）は８日目の反復投与の結果を示す。ＳＥＭ＝標準誤差平均。」 （摘示事項乙６Ｂ）１１頁表１ 「 ［図：0001422799000031.jpg］ 表１ タフルプロスト0.0015% 点眼薬の保存剤を含む又は含まない製剤の単回（１日目）及び反復（８日目）投与後の薬物動態パラメーター。」 （摘示事項乙６Ｃ）１１頁右欄４～１４行 「本実験で観察された防腐剤含有タフルプロスト及び防腐剤不含タフルプロストの薬物動態プロファイル間の同等性同等し得は、防腐剤含有タフルプロスト０．００１５％点眼液と防腐剤不含タフルプロスト０．００１５％点眼液の一回点眼後の房水中のタフルプロストの酸形が同濃度であったことを立証した、以前のウサギのインビボ実験の結果と一致している（Pellinen & Lokkila 2008）。」 乙第７号証 （摘示事項乙７Ａ）２３頁左欄「Objectives」の２～６行 「ウサギおよびヒト実験は、高濃度のＢＡＫは角膜上皮に影響を及ぼすので、浸透性が悪い薬物の角膜浸透性を亢進することを示している。しかしながら、ＢＡＫが浸透性に影響を及ぼさないことを示す矛盾する証拠が存在する。」 （摘示事項乙７Ｂ）２３頁左欄「Conclusions」の３～５行 「ＢＡＫは、タフルプロストのウサギ房水への角膜浸透に影響を及ぼさない。」 乙第８号証 （摘示事項乙８Ａ）４３頁「Introduction」の９～１７行 「薬物透過性の増大は、イオン性界面活性剤ではヒト及び動物において（・・・）、各種非イオン性界面活性剤では動物において（・・・）、既に達成されている。Ｔｗｅｅｎ２０は、イオン性界面活性剤Ｄｕｐｏｎｏｌに次ぐ最も効果的な薬剤であるようだ。 ここで報告される実験では、ヒトにおけるフルオレセインの透過性における非イオン性界面活性剤の効果を体系的に調査した。」 （摘示事項乙８Ｂ）４５頁５～８行 「この範囲の大部分では、透過性に関して明らかに効果がなかった。ＨＬＢ１０－１２の範囲では、疑わしい有意なフルオレセイン透過の増加が見られ、ＨＬＢ１６－１７の間では急激な増加が見られる。」 （摘示事項乙８Ｃ）４５頁図１ 「 ［図：0001422799000032.jpg］ 図１ 角膜透過性に関する１％濃度の異なる界面活性剤の効果。活性溶液に溶解した６滴のフルオレセインを１眼に点眼し、対照溶液に溶解した６滴のフルオレセインをもう一方の眼に点眼した。 縦軸：最終点眼の１～２時間後の対照眼の房水中のフルオレセインに対する実験眼の房水中のフルオレセインのＬｏｇ比。 横軸：界面活性剤の親水親油バランス。 各ポイントは、１つの試験に対応する。●、Ｂｒｉｊ；・・・；△、Ｔｗｅｅｎ；・・・」 （摘示事項乙８Ｄ）４５頁下から１３～１２行 「実験の２番目のセットでは、最も有効な界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ２０及びＢｒｉｊ３５を種々の濃度にて１滴点眼した。」 （摘示事項乙８Ｅ）４５頁下から５～４行 「１滴点眼後の房水中の染料の濃度は低く、それは、前房のバックグラウンド蛍光に相当する値よりも低く、図の下位４分の１に入る程度であった。」 乙第９号証 （摘示事項乙９Ａ）１００４頁Abstract「Conclusions」の１～２行 「眼内圧低下作用にはＢＡＫの有無に関わらず点眼剤間で有意な差はないが、後者のほうが安全性が高い。」 乙第１０号証 （摘示事項乙１０Ａ）１４５７頁Abstract「Conclusions」 「防腐剤フリーのラタノブロストが、ＢＡＫ防腐剤含有製剤と比べて、刺激性に違いはなく全ての時点で同様の薬効を示したことは、第ＩＩＩ相臨床開発への進行を可能にした。」 （摘示事項乙１０Ｂ）１４５８頁左欄３段落 「ベースライン来院時（０日目）に、適格な患者は無作為に防腐剤あり（アクティブコントロール群；キサラタン１の複数回投与）又は防腐剤なし（試験製品群；モノプロスト２ [T2345] の単回投与）に割り当てられ、最初の治療期間において、ラタノプロスト０．００５％製剤が２０：００に１日１回、６週間、両眼に注入された。・・・」 （当審合議体注：「キサラタン」(Xalatan)は塩化ベンザルコニウムを含むラタノプロスト製剤である。） （摘示事項乙１０Ｃ）１４６２頁表５ 「 ［図：0001422799000033.jpg］ 」 乙第１１号証 （摘示事項乙１１Ａ）１９６頁Abstract「Conclusions」の１～２行 「防腐剤フリーのラタノプロストは、ＢＰＬと同一の薬効を有し、局所刺激性は改善された。」 （摘示事項乙１１Ｂ）１９６頁右欄３～６行 「ラタノプロストは、０．０２％の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）防腐剤を含有する０．００５％点眼液として市販され、そのＢＡＫの濃度は、他のほとんどの緑内障点眼液の２倍の量である。」 乙第１２号証 （摘示事項乙１２Ａ）９８頁「Conclusions」 「ＢＡＣフリーのトラボプロスト０．００４％製剤は、ＢＡＣ含有トラボプロスト０．００４％製剤と安全性及び薬効共に同等である。」 乙第１３号証 （摘示事項乙１３Ａ）段落０００８ 「【０００８】 （発明の詳細な説明） 非イオン性界面活性剤は、その可溶化効果のため及び容器の樹脂壁へのPGF2α類縁体の吸収を防止するために本発明の点眼液に添加される。・・・非イオン性界面活性剤の好ましい例はポリソルベート80[ポリ(オキシエチレン)ソルビタンモノオレアート]である。他の好ましい非イオン性界面活性剤はポリオキシエチレン水素化ヒマシ油60及びポリオキシル40ステアラートである。 本発明の点眼液中の非イオン性界面活性剤の量は、プロスタグランジン類縁体の量とタイプ及び具体的な界面活性剤に応じてを選択することができ、当業者のスキルの範囲内である。ポリソルベート80では、濃度は、例えば0.05～0.5%(w/v)、なおさらに好ましくは0.05～0.1%、最も好ましくは約0.075%である。発明者らは、高すぎる濃度の非イオン性界面活性剤は角膜上皮層に刺激作用を及ぼし、点眼液のプロスタグランジンの生物学的利用能に有害作用を及ぼすことを見い出した。例えばタフルプロストの場合、上限0.5%の非イオン性界面活性剤ポリソルベート80が可能である。」 （摘示事項乙１３Ｂ）段落００１６の実施例２ 「【実施例２】 【００１６】 1)0.01%のBAK及び0.05%のポリソルベート80を含む保存0.0015%タフルプロスト点眼液、又は 2)0.20%のポリソルベート80を含む非保存0.0015%タフルプロスト点眼液、又は 3)0.05%のポリソルベート80を含む非保存0.0015%タフルプロスト点眼液 の単回点眼後のウサギ房水内のタフルプロストの酸形の濃度を調べた。・・・ 結果（時点毎の各試験溶液についてN=8）を図4に示す。結果から、非イオン性界面活性剤の量が、眼に関する生物学的利用能に影響を及ぼすことが分かる。非イオン性界面活性剤の量が一定の限界を超えると、房水への活性薬の浸透が減少し始める。従って、非イオン性界面活性剤の量は、一方で容器壁へのPGF2α類縁体の吸収を最小限にし、かつ他方で眼に関する生物学的利用能を最大にするようにバランスを取らなければならない。」 （摘示事項乙１３Ｃ）図４ 「 ［図：0001422799000034.jpg］ 」 乙第１４号証 （摘示事項乙１４Ａ）段落０００５ 「［０００５］ 本発明者は、レボフロキサシンもしくはその塩またはそれらの溶媒和物と、デキサメタゾンもしくはそのエステルまたはそれらの塩を含有する眼科用水性組成物の処方検討を鋭意行った結果、１または２種以上の等張化剤を含有し、塩化ナトリウムを実質的に含有しないことで、保存中の不溶性析出物の発生を抑制し、安定性に優れた、澄明な眼科用水性組成物を見出した。 さらに、該組成物の浸透圧比を低浸透圧、すなわち浸透圧比を０．８以下に調整することにより、デキサメタゾンの薬物移行性がより向上することを見出し、本発明を完成させた。」 （摘示事項乙１４Ｂ）段落００３１～段落００３２ 「［００３１］ ・・・ [試験例３]薬物移行性試験 本発明における眼科用水性組成物を用いて、デキサメタゾンの房水移行性について検討した。 （試料調製） 実施例４、９～１６： 表３に示す処方に従って、試験例１と同様にして実施例４、９～１６の各点眼液を調製した。 （試験方法） 実施例４、９～１６の各点眼液をＪＷ系雄性白色ウサギに単回点眼したときの房水中デキサメタゾン濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で測定した。 （投与方法および測定方法） １）各点眼液を角膜上にマイクロマンで５０μＬ点眼した。 ２）所定時間に無麻酔下で、ウサギを固定器に入れた状態で耳静脈よりペントバルビタール製剤（商品名：ソムノペンチル注射液）を注入して安楽死させた。 ３）眼球を生理食塩液で洗浄した後、房水を採取した。 ４）採取した房水は、１眼あたり５０μＬを使用して前処理を行なった後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で房水中デキサメタゾン濃度を測定した。 ［００３２］（試験結果） 房水中デキサメタゾン濃度（Ｃｍａｘ、４または６眼の平均値）を表３に示す。 表３ （単位：ｇ／１００ｍＬ） ［図：0001422799000035.jpg］ 表３に示したとおり、実施例４、９～１６の点眼液は、デキサメタゾンの高い房水移行性を示した。」 乙第１５号証 （摘示事項乙１５Ａ）段落００７８～段落００７９ 「［００７８］ ［試験例７］チモロールの房水移行性試験 ＷＯ９９／２２７１５において、チモロールマレイン酸塩及びソルビン酸が配合された点眼液をウサギの眼に点眼した場合、チモロールマレイン酸塩の点眼液よりも房水へのチモロールの移行性が亢進することが記載されている。 実施例１及び比較例１５（表９）をウサギの左右眼に投与し、最高濃度到達時点（Ｔｍａｘ）である０．５時間において、房水中チモロール濃度を測定した。実施例１及び比較例１５の投与後０．５時間における房水中チモロール濃度（平均値±標準偏差、n=10）はそれぞれ３４９１±１４４８ｎｇ／ｍＬ及び３２３９±１６７５ｎｇ／ｍＬを示し、統計学的に有意な差は認められなかった。 以上のことから、Ｔｍａｘにおいて実施例１及び比較例１５を投与後の房水中チモロール濃度は同程度であり、ラタノプロストが添加されても、ソルビン酸によるチモロールの移行性が亢進することについては影響がないことが確認された。 ［００７９］ ［図：0001422799000036.jpg］ 」 乙第１６号証 （摘示事項乙１６Ａ）段落０１７６～段落０１７９ 「 【０１７６】 シクロスポリンの角膜への浸透 シクロスポリン（CsA）製剤の角膜へのおよび角膜を通した浸透を測定するために、生体外実験を行った。手短に、ウサギからの角膜を取り、37℃にてインキュベートし、カルボゲン（carbogen）（95/5 酸素/炭酸）でかん流したUssing拡散セルにマウントした。およそ3 mlサンプルをチャンバーのドナー側に置き、3 mlリンゲル液（6.5g NaCl, 0.42g KCl, 0.25g CaCl2および1モルの重炭酸ナトリウム／リットル；等張液pH 7.2）をチャンバーのレセプター側に置いた。 200μlレセプター相を適当な時点にて集めることにより角膜を通した浸透を測定した。ゼロ時点および8時間（実験の終了時点）にて、ドナー相からの100μlのサンプルを分析のために採った。 角膜を集め、小孔部および上皮部に分けた。角膜部のシクロスポリンを50/50 メタノール／水中に抽出後に分析した。レセプターチャンバー、角膜およびドナーチャンバー中のCsAレベルをHPLC分析により測定した。 用いた製剤は実施例１に基づいた。以下の表はこの製剤になされた改変を概説する。 【０１７７】 FN番号 概要 1 実施例１と同様 2 1％ w/w Tween 20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）を添加した実施例１ 3 カルボマーなし、0.01％塩化ベンザルコニウム（BAC） 4 ヒマシ油を中鎖トリグリセリドの代わりとする 5 1％ Brij 58（ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル）を添加した実施例１ 処方の代替説明： 【表３】 ［図：0001422799000037.jpg］ *塩化ベンザルコニウム 【０１７８】 結果 角膜に見られ、角膜を通してレセプターチャンバーに通過するCsA（シクロスポリンA）の総量を以下に概述する。 【表４】 ［図：0001422799000038.jpg］ ** 流動物を時間と相関できなかったため、データなし 【０１７９】 これらのデータから以下の結論をなすことができる： １．Brij 58の1％の存在により、CsAの角膜への浸透について有意な肯定的効果を示した。 ２．脂溶性CsAについてビヒクルとしてのヒマシ油の使用からあまり良好でない浸透結果が観察された。 ３．Tween 20の使用により、CsAの角膜へのおよび角膜を通した浸透についてわずかに有害な効果を示した。 ４．塩化ベンザルコニウムの存在により、CsAの浸透について有意な効果を示さない。」 乙第１７号証 （摘示事項乙１７Ａ）１３７９頁の「要約」 「散瞳剤（ミドリンＰ(R)，ＭＰ）併用による非ステロイド性抗炎症剤pranoprofen（ＰＰＦ）点眼後の眼内濃度上昇機序について，ＭＰ成分溶液を用いて透過性因子を検索した．ＭＰ成分中の保存剤であるbenzalkonium chloride，chlorobutanolやtropicamideの併用点眼の影響はないが，phenylephrine（ＰＨＥ）の併用でＰＰＦ眼内濃度は２～３倍に増加した．前房水ＰＨＥ濃度はＰＰＦの併用点眼で３倍有意に増加し，ＰＰＦ分配係数はＰＨＥとの混合溶液中で有意に増加した．ＭＰ併用によるＰＰＦ眼内濃度の上昇は，酸性化合物であるＰＰＦと塩基性化合物であるＰＨＥとのイオン対輸送によると考えられた．」 （摘示事項乙１７Ｂ）１３８０頁の「２．使用薬物」及び「３．試験方法」 「２．使用薬物 非ステロイド性抗炎症剤の０．１％ＰＰＦ（二フラン(R)点眼液，千寿製薬）を用いた．散瞳剤はＭＰを用いた．ＭＰには主薬である０．５％tropicamide（ＴＲＰと略），０．５％phenylephrine（ＰＨＥと略）の他に，防腐剤として０．０１％benzalkonium chloride（ＢＺＫと略），０．１５％chlorobutanol（ＣＢと略），緩衝剤として０．２８％ε－aminocaproic acidおよび等張化剤として０．８３％boric acidが含まれる． ＭＰ中の各成分を組み合わせて４つの成分溶液を調製し実験に用いた．成分溶液はＭＰからＢＺＫおよびＣＢを除いた溶液（ＭＰ－ＢＺＫ－ＣＢと略），ＢＺＫとＣＢを組み合わせた溶液（ＢＺＫ＋ＣＢと略），ＴＲＰ単独溶液およびＰＨＥ単独溶液の４種類とした．・・・」 （摘示事項乙１７Ｃ）１３８０頁の「３．試験方法」 「３．試験方法 実験１：ＰＰＦ濃度に対するＭＰ各成分溶液併用の影響 実験群はいずれもＰＰＦを点眼する前にＭＰ成分溶液を使用した．併用薬は各々ＭＰ（ＭＰ群，８眼），ＭＰ－ＢＺＫ－ＣＢ（ＭＰ－ＢＺＫ－ＣＢ群，８眼），ＢＺＫ＋ＣＢ（ＢＺＫ＋ＣＢ群，８眼），ＴＲＰ（ＴＲＰ群，８眼），ＰＨＥ（ＰＨＥ群，８眼）とＭＰ各成分の代わりに生理食塩液（生食群，８眼）で形６群を設けた． ・・・」 （摘示事項乙１７Ｄ）１３８１頁の「１．保存剤の影響」 「１．保存剤の影響 ＭＰ各成分溶液併用時の角膜ＰＰＦ濃度を図１に示した．生食群のＰＰＦ濃度に対し，ＭＰ，ＭＰ－ＢＺＫ－ＣＢ群では，有意な濃度増加を示し（ｐ＜０．０１），濃度非はそれぞれ１．８および２．０倍であった．ＢＺＫ＋ＣＢ群のＰＰＦ濃度は，生食群と同等で増加はなかった． ・・・」 乙第１８号証 （摘示事項乙１８Ａ）段落００７５ 「【００７５】 ［試験例３］ブリモニジン酒石酸塩のウサギ結膜移行量の測定 １．試験点眼液の調製 精製水にホウ酸（富士フイルム和光純薬株式会社）、ホウ砂（ナカライテスク株式会社）及びブリモニジン酒石酸塩（Ｈｉｎｅｗｙ Ｐｈａｒｍａ．Ｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を添加して溶解し、さらに適宜ベンザルコニウム塩化物（富士フイルム和光純薬株式会社）、及びタウリン（富士フイルム和光純薬株式会社）を添加して溶解した。溶解後、全ての処方においてｐＨ調整剤（１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸又は０．１Ｎ ＮａＯＨ）によりｐＨを調整し、表９に記載の溶液を調製し、比較例９、比較例１０及び実施例２２の試験点眼液を得た。なお、表中の数値はｐＨを除きｗ／ｖ％である。 【表９】 ［図：0001422799000039.jpg］ 」 （摘示事項乙１８Ｂ）段落００７７～段落００７９ 「【００７７】 ３．結膜移行量の決定 （ｉ）結膜を浸漬しない試験点眼液及び（ｉｉ）２．結膜移行試験７）で得られた検体のブリモニジン酒石酸塩含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて測定し、（ｉ）と（ｉｉ）の差から１検体あたりの結膜移行量を求め、さらに２．結膜移行試験４）で測定した結膜重量から、個体ごとに結膜１ｇあたりに移行したブリモニジン酒石酸塩含量を求め、４例の平均値を結膜移行量とした。 タウリン配合によるブリモニジン酒石酸塩の結膜への移行量増加率（Ｃrate）を下記式に従って算出した。 【数３】 ［図：0001422799000040.jpg］ ［式中、Ｃsampleは実施例又は比較例のブリモニジン酒石酸塩の結膜移行量、Ｃ比較例9は比較例９のブリモニジン酒石酸塩の結膜移行量とした。］ 【００７８】 【表１０】 ［図：0001422799000041.jpg］ 【００７９】 試験例１でオクタノール層への移行性（脂溶性）が調べられた保存剤とアミノ酸類の組み合わせのうち、代表的なタウリンとベンザルコニウム塩化物の組み合わせについて、実際の結膜への移行性について調べた。オクタノール層への移行性の結果と同様に、ベンザルコニウム塩化物の添加によりブリモニジン酒石酸塩の結膜移行量は低下するが、さらにタウリンを添加することでブリモニジン酒石酸塩の結膜移行量の低下が抑制された。よって、試験例１でオクタノール層への移行性が向上した保存剤とアミノ酸類の組み合わせについて、ウサギ結膜への移行性も向上するものと推定できる。」 乙第１９号証 （摘示事項乙１９Ａ）１～２頁「５．実験内容」の「（１）被験製剤の調製」 「（１）被験製剤の調製 下表の濃度になるように、本件特許第６９６３６５１号明細書の段落【００５７】の（１）被験製剤の調製に準じて、被験製剤１（塩化ベンザルコニウム）、被験製剤２（塩化ベンゼトニウム）および対照製剤（第四級アンモニウム化合物なし）を調製した。なお、浸透圧については、各製剤いずれも等張となるように調製した。 ［図：0001422799000042.jpg］ 」 （摘示事項乙１９Ｂ）２～３頁「６．実験結果」 「 ［図：0001422799000043.jpg］ 」 乙第２０号証 （摘示事項乙２０Ａ）４頁 「 ［図：0001422799000044.jpg］ 」 （摘示事項乙２０Ｂ）７頁 「 ［図：0001422799000045.jpg］ 」 （摘示事項乙２０Ｃ）１０頁 「 ［図：0001422799000046.jpg］ 」 第６ 当審の判断 当審は、以下のとおり判断する。 訂正発明１～４及び６の特許は、無効理由１によって無効にすべきものであるとはいえない。 訂正発明１及び２の特許は、無効理由２によって無効にすべきものである。 その理由は、以下のとおりである。 １ 無効理由１（進歩性）について （１）甲１発明の認定 甲１Ａ、甲１Ｄ、甲１Ｅ、特に【００１０】【表１】の「溶液１」から、甲１には、以下の発明（以下「甲１発明」という。）が記載されていると認められる。 「エピナスチン塩酸塩０．０５００ｇ／１００ｍＬ、Ｎａ－ＥＤＴＡ０．０５００ｇ／１００ｍＬ、塩化ナトリウム０．０５０００ｇ／１００ｍＬ、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．７８００ｇ／１００ｍＬ、塩化ベンザルコニウム０．０１０１ｇ／１００ｍＬ、水酸化ナトリウム０．０００１ｇ／１００ｍＬ、及び水９９．４１９８ｇ／１００ｍＬからなる、好中球及び好酸球が眼球の結膜の組織に流入するのを抑制するための、局所的に投与される水溶液。」 （２）訂正発明１について ア 対比 甲１発明の「エピナスチン塩酸塩」は、エピナスチンの塩であるから、訂正発明１の「有効成分のエピナスチン又はその塩」に相当する。 また、甲１発明の「塩化ベンザルコニウム」は、甲２Ａ、甲４Ａからみて、訂正発明１の「第四級アンモニウム化合物」に相当する。 さらに、甲１Ｂ～甲１Ｄからみて、甲１発明の「塩化ベンザルコニウム」は防腐剤であって有効成分ではなく、「Ｎａ－ＥＤＴＡ」、「塩化ナトリウム」及び「リン酸二水素ナトリウム二水和物」及び「水酸化ナトリウム」は、それぞれキレート剤、溶液の張性（tonicity）を調整するための物質、緩衝剤、ｐＨ調整剤であって、有効成分でも防腐剤でもない。 そうすると、甲１発明は、「有効成分のエピナスチン又はその塩のみ」を含み、「第四級アンモニウム化合物」である「塩化ベンザルコニウム」以外の防腐剤を含むものではない。 さらに、甲１発明の「好中球及び好酸球が眼球の結膜の組織に流入するのを抑制するための、局所的に投与される水溶液」は、訂正発明１の「水性点眼剤」に相当する。 したがって、訂正発明１と甲１発明との一致点及び相違点は、次のとおりである。 ＜一致点＞ 「有効成分としてのエピナスチン又はその塩のみと、第四級アンモニウム化合物とを含有し、第四級アンモニウム化合物以外の防腐剤を含有しない、水性点眼剤。」 ＜相違点＞ 相違点１ エピナスチン又はその塩の濃度について、訂正発明１においては、「０．１％（ｗ／ｖ）」であるのに対し、甲１発明においては、「０．０５００ｇ／１００ｍＬ」、すなわち「０．０５％（ｗ／ｖ）」である点。 相違点２ エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、訂正発明１においては、「エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下」であるのに対し、甲１発明においては、「エピナスチン又はその塩０．０５００ｇ／１００ｍＬに対して０．０１０１ｇ／１００ｍＬ」、すなわち「エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．２０２重量部」である点。 イ 当審の判断 （ア）相違点１について エピナスチンは、アレルギー性結膜炎に対して治療効果を奏することが知られた化合物である（甲１Ｅ、乙３Ａ、乙５Ｂ）。 そして、エピナスチン又はその塩を有効成分とする点眼液として、乙４及び乙５には、有効成分として０．１％～５．０％（ｗ／ｖ）の濃度、具体的には、１ｍＬ中にエピナスチン塩酸塩１ｍｇを含むマルチドーズ型点眼液（乙４Ａ、乙４Ｃ、乙４Ｄ）、及び、１ｍＬ中にエピナスチン塩酸塩１ｍｇを含む点眼液として販売されている「アレジオンＬＸ点眼液０．１％」（乙５Ａ）が記載されている。 そうすると、本件特許の出願時において、エピナスチンを有効成分とする点眼液は、１ｍＬ中にエピナスチン塩酸塩１ｍｇ程度、すなわち０．１％（ｗ／ｖ）程度で含むことによって、エピナスチンの薬理効果であるアレルギー性結膜炎に対する治療効果が期待できることが、当業者に知られた技術的事項であったといえる。 そして、甲１と乙４、乙５は、いずれもエピナスチン又はその塩を有効成分とするアレルギー性結膜炎に対して治療効果を奏する点眼液という、同じ技術分野に属するものであるから、甲１発明におけるエピナスチン塩酸塩の濃度を、エピナスチンの薬理効果であるアレルギー性結膜炎に対する治療効果が期待できることが当業者に知られた濃度である「０．１％（ｗ／ｖ）」程度として、相違点１に係る訂正発明１の構成とすることは、当業者が容易に想到し得たことである。 （イ）相違点２について 訂正発明１の第四級アンモニウム化合物は、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させるために本質的に用いられるものであり（本件明細書の【００１１】、【００１４】、【００２３】、【００５７】～【００６０】）、訂正発明１の「エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下」という比率、及び「エピナスチン又はその塩」の「０．１％（ｗ／ｖ）」という濃度に基づいて計算すると、訂正発明１の第四級アンモニウム化合物の濃度は０.００５％（ｗ／ｖ）以下である。 （当審合議体注：本件明細書の実施例においては、訂正発明１の第四級アンモニウム化合物として塩化ベンザルコニウムが用いられているので、以下では、訂正発明１の「第四級アンモニウム化合物」を「第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム）」と記載することがある。） 一方、甲１発明において、塩化ベンザルコニウムは防腐剤として用いられており（甲１Ｃ）、塩化ベンザルコニウムは、防腐剤として使用する目的に応じて種々の濃度で使用されていることは、当業者に知られた技術的事項である（甲３Ａ、甲４Ａ、甲４Ｂ、甲５Ａ、甲６Ｃ、甲７Ｂ）。 そして、塩化ベンザルコニウムには細胞毒性があり、塩化ベンザルコニウムを点眼液の防腐剤（保存剤）として用いる場合には、角膜をはじめとする眼組織に対する安全性に十分配慮する必要がある（甲１４Ｃ、甲１５Ａ、甲１７Ａ）ことは、当業者に自明の技術的事項であり、そのような配慮がなされる点眼液において、防腐剤（保存剤）である塩化ベンザルコニウムが、０．０００５％以上（甲２Ｅ）、０．０００２～０．００５％（甲３Ｂ）、２５～２００μｇ／ｍｌ（０．００２５～０．０２％（ｗ／ｖ））（甲５Ａ）、５０μｇ／ｍＬ（０．００５％（ｗ／ｖ））（甲５Ｂ）、１２．５～２５μｇ／ｍｌ（０．００１２５～０．００２５％（ｗ／ｖ））（甲５Ｃ）、１０～２０μｇ／ｍｌ（０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ））（甲６Ｂ）のような濃度で用いられることも、当業者に知られた技術的事項である。 しかしながら、甲２～７、甲１４、甲１５、甲１７において、有効成分である薬剤は、エピナスチンとは異なるものであるか、又は具体的に特定されていないかのいずれかであるし、これらの甲号証のいずれにも、有効成分である薬剤の含有量１重量部に対する、防腐剤（保存剤）である塩化ベンザルコニウムの重量部の比率についての直接的な記載又は示唆はないのであるから、これらの甲号証の記載を参酌した当業者は、甲１発明において防腐剤として用いられている塩化ベンザルコニウム自体について、角膜をはじめとする眼組織に対する安全性に十分配慮して、０.００５％（ｗ／ｖ）以下という濃度で用いてもよいことを認識し得るとしても、甲１発明の「エピナスチン塩酸塩」の含有量１重量部に対する、防腐剤（保存剤）である塩化ベンザルコニウムの重量部を０．０５重量部以下にすることを認識し得るとはいえない。 さらに、訂正発明１の第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム）は、上記のとおり、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させるために用いられるものであって、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させるという作用は、防腐剤としての作用と本質的に異なるものであるから、角膜をはじめとする眼組織に対する安全性の面で防腐剤として適切とされる塩化ベンザルコニウムの濃度が、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させるために適切な濃度に相当するとはいえない。 そして、いずれの甲号証又は乙号証をみても、訂正発明１のエピナスチンの眼組織への移行性を向上させるという作用に関し、エピナスチン又はその塩の濃度を０．１％（ｗ／ｖ）としたときに、塩化ベンザルコニウムを「エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下」とすることを示唆する記載は見あたらない。 そうすると、甲１発明において、「エピナスチン塩酸塩」の濃度を「０．１％（ｗ／ｖ）」としたときに、第四級アンモニウム化合物である「塩化ベンザルコニウム」の含有量を、エピナスチン塩酸塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下にして、相違点２に係る訂正発明１の構成とすることは、当業者が容易に想到し得たことではない。 （ウ）効果について 本件明細書には、エピナスチン塩酸塩を０．１％（ｗ／ｖ）及び塩化ベンザルコニウム０．００５％（ｗ／ｖ）若しくは０．００３％（ｗ／ｖ）を含む実施例１、２の製剤（それぞれ、エピナスチン塩酸塩の含有量１重量部に対して、塩化ベンザルコニウム０．０５重量部若しくは０．０３重量部と換算される。）が、塩化ベンザルコニウムを含まない比較例１の製剤と比較して、角膜中及び房水中のエピナスチンの濃度から算出したＡＵＣが高く、エピナスチンの移行量が増大することを確認した結果が記載されている（【００５７】～【００６０】）。 そして、いずれの甲号証又は乙号証をみても、エピナスチン又はその塩の濃度を０．１％（ｗ／ｖ）としたときに、第四級アンモニウム化合物である塩化ベンザルコニウムを「エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下」とすることによって、眼組織への移行性が向上することを示唆する記載は見あたらないから、訂正発明１の奏する効果は、当業者が予測し得る範囲のものとはいえない。 （エ）まとめ 以上のとおりであるから、訂正発明１は、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （３）訂正発明２～４、６について 訂正発明２は、訂正発明１の「エピナスチン又はその塩」を「エピナスチン塩酸塩」に限定するものである。 訂正発明３は、訂正発明１又は２の「第四級アンモニウム化合物」を「塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウムおよび塩化ポリドロニウムからなる群より選択される１種以上」に限定するものである。 訂正発明４は、訂正発明１～３の「第四級アンモニウム化合物」を「塩化ベンザルコニウム」に限定するものである。 訂正発明６は、訂正発明１の「エピナスチン又はその塩」を「エピナスチン塩酸塩」に、「第四級アンモニウム化合物」を「塩化ベンザルコニウム」に限定し、訂正発明１の配合比「０．０５重量％以下」を「０．０００１～０．００５重量部」とするものである。 そうすると、上記（２）で説示したのと同様に、訂正発明２～４、６は、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。 （４）請求人の主張と当審の判断 ア 請求人の主張について （ア）請求人は、塩化ベンザルコニウムには角膜上皮障害を引き起こすことが周知事項であるから、塩化ベンザルコニウムによる角膜上皮障害のリスクを下げることは周知の課題であり、この周知の課題に動機づけられ、エピナスチン塩酸塩の含有量１重量部に対して塩化ベンザルコニウムが０．０１～０．０５重量部又は０．０２～０．０５重量部とする動機付けがある旨主張する（審判請求書１７～２２頁の（３－２）、甲１９Ａ～Ｃ）。 （イ）請求人は、甲８の実験３では、１日当たりウサギ角膜に添加された塩化ベンザルコニウムの総量は、ウサギ角膜に対して０．００１％（＝０．０１ｍｇ／ｍｌ）の塩化ベンザルコニウム溶液３８μｌの添加を６０分に１回行っているから、０．０１ｍｇ／ｍｌ（塩化ベンザルコニウム濃度）×０．０３８ｍｌ（添加量）×２４（１日当たりの添加回数）＝０．００９１２ｍｇであると算出され、また、１日当たりウサギ角膜に添加されたフルオレセインナトリウムの総量は、ウサギ角膜に対して５ｍｇ／ｍｌのフルオレセインナトリウム水溶液１００μｌの添加を１日に１回行っているから、５ｍｇ／ｍｌ（フルオレセインナトリウム濃度）×０．１ｍｌ（添加量）×１（１日当たりの添加回数）＝０．５ｍｇであると算出されるから、フルオレセインナトリウム１重量部に対する塩化ベンザルコニウムの比率は０．０１８２重量部と算出されるものであるが、市販の点眼薬における塩化ベンザルコニウムの汎用濃度（０．００５％（ｗ／ｖ））に基づいて、フルオレセインナトリウム１重量部に対する塩化ベンザルコニウムの比率を０．０９１重量部に変更しても、角膜上皮障害リスクを抑制できることを自明に理解できるし、塩化ベンザルコニウムの濃度を増加させると、増加量分だけ薬物透過性の亢進効果が向上することも期待できるから、フルオレセインナトリウム１重量部に対する塩化ベンザルコニウムの比率を０．００５重量部程度に変更することは、当業者であれば容易に想到できる旨主張する（口頭審理陳述要領書１１～１２頁６－３の（２－３）、令和５年３月２３日提出の上申書４～５頁の（３））。 （ウ）請求人は、甲２～４、甲７～９、乙６、８、１０、１５の記載から、塩化ベンザルコニウムが０．００１～０．０１％の濃度で薬物の眼組織への透過性を促進することが周知であり、甲４及び甲７からは、塩化ベンザルコニウムが０．００１から０．０１％の濃度範囲で薬物透過性を亢進させることが明確に把握できるから、エピナスチンが塩化ベンザルコニウムによって透過性向上が図れない例外的な薬物であることを強く示唆する証拠が存在しない限り、本件明細書の実施例において示されたような、塩化ベンザルコニウムを０．００５％（ｗ／ｖ）以下添加した場合には、塩化ベンザルコニウムを添加しない場合と比較してエピナスチンの移行量が増大することは、当然に予測できるものである旨主張する（審判請求書２２～２４頁の（３－３）、口頭審理陳述要領書２９～３０頁６－４の（２－４）、甲１９Ｄ、令和５年３月２３日提出の上申書２～４頁の（２））。 イ 当審の判断 （ア）上記ア（ア）の請求人の主張について 訂正発明１の水性点眼剤は、エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率を「エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下」とすることによって、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させたものである。 そして、上記（２）イ（イ）で説示したように、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させる作用は、防腐剤としての作用とは本質的に異なるものであって、塩化ベンザルコニウムによる角膜上皮障害のリスクを下げることが周知の課題であったとしても、角膜上皮障害のリスクを生じる塩化ベンザルコニウムを含有しない点眼液が公知である（乙４Ａ～Ｄ、乙５Ａ）ことからみて、あえて塩化ベンザルコニウムを含有させた上で、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させるために、その配合比を「エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下」という特定のものとすることを、当業者が動機づけられたとはいえない。 したがって、請求人の上記主張は採用することができない。 （イ）上記ア（イ）の請求人の主張について 甲８の実験３は、試験物質ＢＡＣ（塩化ベンザルコニウム）は、角膜に３日間にわたり６０分の間隔で繰り返し塗布され、これとは別に、角膜培養物（当審合議体注：角膜と同義。）をフルオレセインナトリウムの水溶液とともに、１日１回、６０秒間インキュベートするものである（甲８Ｅ）から、塩化ベンザルコニウムとフルオレセインとを別の製剤としてウサギ角膜に塗布して試験するものであって、塩化ベンザルコニウムと試験物質とを同一の溶液中に含むものではないから、点眼液として使用した結果を示すものとはいえない。 そうすると、甲８の実験３の結果に基づいたとしても、フルオレセインナトリウム１重量部に対する塩化ベンザルコニウムの比率を０．００５重量部程度に変更することは、当業者が容易に想到できたことではない。 したがって、請求人の上記主張は採用することができない。 （ウ）上記ア（ウ）の請求人の主張について 甲２には、「塩化ベンザルコニウムを含まない緑内障点眼液は，それを含むものと比較して（有意ではないものの）前房内濃度が低い傾向にあることが示されている２）。」（甲２Ｂ）と記載されているものの、この根拠である乙６には、有効成分であるタフルプロスト点眼液について、防腐剤である塩化ベンザルコニウムを含むものと含まないものとで、タフルプロストの酸形の前房内濃度が同程度であったことが記載されている（乙６Ｃ）から、甲２及び乙６に接した当業者が、点眼液に含まれる塩化ベンザルコニウムが薬剤の眼組織への浸透性を向上させることを示唆されたとはいえない。 甲４には、臨床的に明らかな異常をきたすことなく角膜上皮の透過性亢進を引き起こし，薬効を高める適切な塩化ベンザルコニウムの濃度は０．００１～０．０１％程度である旨が記載されている（甲４Ｂ）ものの、この根拠である乙８には、塩化ベンザルコニウムではない非イオン界面活性剤がフルオレセインの良好な角膜上皮の透過性亢進を引き起こすことが記載されている（乙８Ａ、乙８Ｃ）から、甲４及び乙８に接した当業者が、エピナスチンの眼組織への浸透性を向上させるために塩化ベンザルコニウムの濃度を「０．００１～０．０１％程度」とすることを示唆されたとはいえない。 甲７については、表中の記載事項の間にいかなる関連性があるかが明らかでなく、塩化ベンザルコニウムが０．００１から０．０１％の濃度範囲で薬物透過性を亢進させることが明確に把握できるとはいえない。 甲８には、塩化ベンザルコニウムを１日２４回、フルオレセインを１日１回、別の製剤としてウサギ角膜に塗布して試験した結果が記載されている（甲８Ｅ）ものの、甲８の試験は、塩化ベンザルコニウムと試験物質とを同一の溶液中に含むものではなく、別々に適用するものであるから、点眼液として使用した結果を示すものとはいえない。 そして、甲２～４、甲７～９、乙６、８、１０、１５に記載された薬剤は、いずれもエピナスチンとは異なるものであるか、具体的な薬剤が特定されていないものであるから、エピナスチンの濃度が「０．１％（ｗ／ｖ）」である場合における塩化ベンザルコニウムの濃度と眼組織への浸透性との関連について何らかの示唆を与えるものではない。 一方、塩化ベンザルコニウムがタフルプロストを含む薬剤の眼組織への浸透性に影響を及ぼさないことがあることも知られていた（乙７Ｂ）。 そうすると、０．００１～０．０１％程度の濃度の塩化ベンザルコニウムによって、エピナスチンとは構造が異なる薬剤の眼組織への透過性が向上したとしても、当該濃度の塩化ベンザルコニウムによって０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチンの眼組織への透過性が向上することを当業者が示唆されたとはいえないから、塩化ベンザルコニウムを「エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下」添加した場合に、塩化ベンザルコニウムを添加しない場合と比較してエピナスチンの移行量が増大することは、当然に予測できるものではない。 したがって、請求人の上記主張は採用することができない。 （５）小括 以上のとおり、訂正発明１～４及び６は、甲第１号証に記載された発明に基づいて、その出願前に当業者が容易に発明をすることができたものであるとはいえない。 ２ 無効理由２（サポート要件）について （１）本件明細書に記載された事項 本件明細書には、次のとおりの記載がある（なお、下線は当審が付したものがある。）。 ア 技術分野 「【技術分野】 【０００１】 本発明は、エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物、より詳しくはエピナスチン又はその塩と、第四級アンモニウム化合物とを含有する水性組成物（以下、「本発明の水性組成物」ともいう）に関する。」 イ 背景技術 「【背景技術】 【０００２】 繰り返しの使用を想定した、水等の溶媒を含む水性組成物は、菌類等の繁殖を防止するため、一定以上の防腐対策が要求される。そのため、そのような組成物には通常、防腐剤が配合されている。例えば、点眼液であれば、塩化ベンザルコニウムが汎用的に使用される。塩化ベンザルコニウムは水溶性であり、化学的に安定で、他の防腐剤と比較しても防腐効力が高い。しかし、塩化ベンザルコニウムには細胞障害性があり、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、可能な限り使用しないことが望ましいとされている。 【０００３】 現在、日本で上市されているアレジオン（登録商標）点眼液０．０５％は、エピナスチン塩酸塩を有効成分とする点眼液であり、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを添加しない代わりに、ホウ酸が添加されている（非特許文献１）。 さらに、点眼液中のエピナスチン又はその塩の濃度を０．０７５％（ｗ／ｖ）超とすることにより、実質的に防腐剤または防腐作用を有する成分を含有することなく、十分な防腐効果が得られることも知られている（特許文献１）。 このように、近年、塩化ベンザルコニウムを使用しない点眼液の開発が行われており、水性組成物において塩化ベンザルコニウムを使用することを避ける傾向にある。 【０００４】 また、服薬アドヒアランスの観点から、１日当たりの投薬の回数は少ない方が望ましい。しかしながら、投薬回数を減らすと生体組織中の有効濃度を維持できずに薬効を低減させる可能性があり、薬効を発揮するためには生体組織中の有効濃度を維持する必要がある。点眼液の場合であれば、眼組織中の有効濃度を維持する方法として、有効成分の配合濃度を増大する方法、吸収促進剤を用いる方法や増粘剤を配合することにより眼組織における滞留性を向上させる方法等が知られている。 【０００５】 例えば、特許文献２には、β遮断薬を、アルギン酸を含有する水溶液に加えてｐＨを６～８に調整することによって投与後の作用時間の延長効果があることが記載されている。また、特許文献３には、β遮断薬に糖アルコールを含有させることにより、薬物の眼内移行性を向上することが記載されている。 【０００６】 一方で、エピナスチンを含む局所的に投与可能な水溶液において、好中球及び好酸球の眼球の結膜及び鼻粘膜の組織への流入を抑制して、遅延相反応の発生を低減又は防止することが報告されており、その水溶液中には防腐剤として一定量の塩化ベンザルコニウムが添加されている（特許文献４）。 【０００７】 エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物において、塩化ベンザルコニウムなどの第四級アンモニウム化合物の添加により、エピナスチンまたはその塩の眼組織への移行が向上し、眼組織中の有効濃度を維持するとの報告はない。」 ウ 発明が解決しようとする課題 「【発明が解決しようとする課題】 【００１０】 したがって、優れた薬効をもたらすために有効成分の組織、特に眼組織への移行性を向上させることは非常に有用であり、有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する、組織、特に眼組織への移行性を向上させた水性組成物を提供することは興味深い課題である。」 エ 発明の効果 「【発明の効果】 【００１４】 本発明は、エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物に、第四級アンモニウム化合物を配合することによって、エピナスチン又はその塩の眼組織への移行性を向上させて優れた薬効をもたらしうる、水性組成物を提供する。」 オ エピナスチン又はその塩 「【００１６】 本発明において、「エピナスチン」とは、化学名（±）－３－Ａｍｉｎｏ－９，１３ｂ－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｄｉｂｅｎｚ［ｃ，ｆ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ａｚｅｐｉｎｅで表される化合物であり、また下記式： 【化１】 ［図：0001422799000047.jpg］ で表される化合物である。 【００１７】 本発明の水性組成物において、含有されるエピナスチンはラセミ体であってもよく、光学異性体であってもよい。 【００１８】 本発明の水性組成物において、含有されるエピナスチンは塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。 無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。 エピナスチンの塩としては、一塩酸塩（エピナスチン塩酸塩）が特に好ましい。 ・・・ 【００２０】 本発明の水性組成物において、エピナスチン又はその塩の含有量は、０．０１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましく、その上限は眼科製剤として許容される濃度であればよく、例えば５％（ｗ／ｖ）である。エピナスチン又はその塩の含有量としては、０．０１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５～０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。例えば、その含有量は０．１％（ｗ／ｖ）である。 【００２１】 なお、本発明において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。本発明においてエピナスチンの塩が含有される場合、その値はエピナスチンの塩の含有量である。 また、本発明においてエピナスチン又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって配合される場合、その値はエピナスチン又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。以下、特に断りがない限り同様とする。」 カ 第四級アンモニウム化合物 「【００２２】 本発明において、「第四級アンモニウム化合物」とは、第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンとの塩であり、第四級アンモニウム塩ともいう。 【００２３】 本発明の水性組成物において、含有される第四級アンモニウム化合物は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ポリドロニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンザルコニウム、臭化ベンゼトニウム、臭化メチルベンゼトニウム、セトリミド等が挙げられ、好ましくは塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ポリドロニウムであり、より好ましくは塩化ベンザルコニウムである。 【００２４】 本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物は、医薬品の添加剤、例えば防腐剤、界面活性剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、等としての作用も有する。そのため、第四級アンモニウム化合物は、医薬品の添加剤としても使用することができる。 また本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物は、１種または２種以上一緒に用いてもよい。 【００２５】 本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物の含有量は、種類によって適宜調整できるが、例えば、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）であり、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１～０．０１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１～０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。例えば、第四級アンモニウム化合物が塩化ベンザルコニウムである場合、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、その含有量の上限は、０．０１％（ｗ／ｖ）以下または０．０１％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。その含有量の下限は、０．０００１％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましい。より詳細に、その含有量は、０．０００１～０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．００３％（ｗ／ｖ）または０．００３～０．００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。」 キ 第四級アンモニウム化合物の含有比率 「【００２６】 本発明の水性組成物において、第四級アンモニウム化合物の含有比率は、種類によって適宜調整できるが、例えば、その含有比率の上限は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下または０．１重量部未満であり、０．０５重量部以下が好ましい。その含有比率の下限は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０００１重量部以上であり、０．００１重量部以上が好ましく、０．００３重量部以上、０．００５重量部以上または０．０１重量部以上がより好ましい。より詳細には、その含有比率は、０．０００１～０．１重量部であり、０．００１～０．１重量部が好ましく、０．００３～０．１重量部がより好ましく、０．００５～０．０５重量部がさらに好ましく、０．０１～０．０５重量部がことさら好ましい。例えば、第四級アンモニウム化合物が塩化ベンザルコニウムである場合、曝露量が増えると角膜上皮障害を引き起こす可能性が増大するため、その含有比率は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．１重量部以下または０．１重量部未満であり、０．０５重量部以下または０．０３重量部以下が好ましい。より詳細に、その含有比率は、０．０００１～０．１重量部であり、０．００１～０．１重量部が好ましく、０．００３～０．１重量部がより好ましく、０．００５～０．０５重量部がさらに好ましく、０．０１～０．０５重量部がことさら好ましく、０．０３～０．０５重量部が特に好ましい。 【００２７】 エピナスチン又はその塩をある一定以上の濃度を含む水性組成物は、実質的に防腐剤または防腐作用を有する成分を含有することなく、十分な防腐効果が得られることができる。本発明の水性組成物において、例えば、第四級アンモニウム化合物が防腐剤として汎用される塩化ベンザルコニウムである場合、塩化ベンザルコニウムの含有量は、防腐剤としての作用を発揮する量に満たなくてもよく、本発明の効果を発揮する量を含有させてもよい。一方、本発明の効果を発揮するのであれば、塩化ベンザルコニウムの含有量は、防腐剤としての作用を発揮する量であってもよい。」 ク 界面活性化剤 「【００３６】 本発明の水性組成物に界面活性化剤を配合する場合の界面活性化剤は、医薬品の添加剤として使用可能な界面活性化剤を適宜配合することができ、例えば、カチオン性界面活性化剤、アニオン性界面活性化剤、非イオン性界面活性化剤等が挙げられる。 カチオン性界面活性化剤としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。なお、塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウムカチオンは、カチオン性界面活性化剤の性質を有しているが、これらは本発明におけるカチオン性界面活性化剤には含まれない。・・・」 ケ 防腐剤 「【００４０】 本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤は、医薬品の添加剤として使用可能な防腐剤を適宜配合することができ、例えば、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、亜塩素酸ナトリウム又はクロロブタノール等が挙げられる。 本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、安全性に悪影響を及ぼさない程度の量がよく、例えば、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましい。 また本発明の水性組成物に防腐剤を配合する場合には、防腐剤を１種または２種以上一緒に用いてもよい。」 コ 実施例（製剤例） 「【実施例】 ・・・ 【００５１】 製剤例 以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１ｍＬ中の含量である。 【００５２】 製剤例１ エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０９ｍｇ リン酸水素二ナトリウム ５ｍｇ 塩化ナトリウム ５ｍｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 精製水 適量 ｐＨ ７．０ 【００５３】 製剤例２ エピナスチン塩酸塩 ０．５ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０５ｍｇ リン酸二水素ナトリウム ４．５ｍｇ 塩化ナトリウム ５ｍｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 精製水 適量 ｐＨ ７．０ 【００５４】 製剤例３ エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０５ｍｇ ほう酸 １ｍｇ 塩化ナトリウム ５ｍｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 精製水 適量 ｐＨ ７．０ 【００５５】 製剤例４ エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ｍｇ ほう酸 ０．２ｍｇ エデト酸ナトリウム水和物 １ｍｇ 塩化ナトリウム ４．５ｍｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 精製水 適量 ｐＨ ７．０ 【００５６】 製剤例５ エピナスチン塩酸塩 １ｍｇ 塩化ポリドロニウム ０．０５ｍｇ リン酸水素二ナトリウム ３ｍｇ 塩化ナトリウム ４．５ｍｇ 希塩酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 精製水 適量 ｐＨ ７．０」 サ 実施例（試験例） 「【００５７】 試験例 １．眼内動態試験 （１）被験製剤の調製 下表１の濃度になるように、エピナスチン塩酸塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物を水に溶解し、ｐＨ調節剤（希塩酸および／または水酸化ナトリウム）と水を加えて全量を１０ｍＬとし、濾過滅菌を行うことにより、実施例１の製剤（ｐＨ７．０）を調製した。 また、実施例１の製剤の調製方法と同様の方法にて、下表１の実施例２及び比較例１の製剤を調製した。 【表１】 ［図：0001422799000048.jpg］ 【００５８】 （２）試験方法 各被験製剤５０μＬを１５分間隔で計３回、ウサギの眼にそれぞれ点眼投与し、最終点眼から０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間および４時間後の時点で屠殺処分後の眼球を摘出した。各時点においてその角膜中および房水中のエピナスチン濃度を測定し、ＡＵＣ（血中濃度－時間曲線下面積）を算出した。なお、ＡＵＣは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ｖ８．１を用いたＳｐａｒｓｅ ｓａｍｐｌｉｎｇ解析により算出した。 【００５９】 （３）試験結果及び考察 試験結果を表２に示す。なお、表中の"Mean"は平均値、"SE"は標準誤差、"N"はサンプル数を表し、これらは汎用的な統計処理により算出されるものである。 【表２】 ［図：0001422799000049.jpg］ 【００６０】 表２に示されるように、第四級アンモニウム化合物である塩化ベンザルコニウムを含有する実施例１及び実施例２は、塩化ベンザルコニウムを含有しない比較例１と比べて、角膜および房水中のエピナスチンの移行量が増大することが確認された。従って、本発明の水性組成物は顕著に眼組織への移行性を向上させることが示された。」 シ 小括 上記ア～サからみて、本件明細書の発明の詳細な説明には、以下の事項が記載されている。 （ア）「第四級アンモニウム化合物」とは、第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンとの塩であり（【００２２】）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ポリドロニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンザルコニウム、臭化ベンゼトニウム、臭化メチルベンゼトニウム、セトリミド等が例示されること（【００２３】）、及び、医薬品の添加剤、例えば防腐剤、界面活性剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤等としての作用も有すること（【００２４】）が記載されている（上記カ）。 （イ）第四級アンモニウム化合物の含有比率は、種類によって適宜調整できるものであって、その含有比率の上限は、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下が好ましいこと（【００２６】）、本発明の水性組成物にはカチオン性界面活性剤を適宜配合することができるが、塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウムカチオンは、カチオン性界面活性剤には含まれないこと（【００３６】）が記載されている（上記キ、ク）。 （ウ）本件明細書の【００５７】及び表１には、訂正発明１における第四級アンモニウム化合物が塩化ベンザルコニウムである水性点眼剤（実施例１、２）及び塩化ベンザルコニウムを含まない水性点眼剤（比較例１）を調製したことが記載されており、本件明細書の【００５８】～【００６０】及び表２には、実施例１、２の水性点眼剤を用いた場合の角膜及び房水中のエピナスチン濃度が、比較例１の水性点眼剤を用いた場合より高い濃度であったことが記載されている（上記サ）。 【表１】（再掲） ［図：0001422799000050.jpg］ 【表２】（再掲） ［図：0001422799000051.jpg］ （２）当審の判断 ア サポート要件の判断基準 特許請求の範囲の記載がサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否か、また、発明の詳細な説明に記載や示唆がなくとも、当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識し得る範囲のものであるか否かを検討して判断すべきである。 イ 訂正発明が解決すべき課題 本件明細書【００１０】の記載によれば、訂正発明が解決すべき課題は、「有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する、眼組織への移行性を向上させた水性組成物を提供する」ことであると認められる。 ウ 訂正発明１について 訂正発明１は、「有効成分として０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエピナスチン又はその塩のみと、第四級アンモニウム化合物」とを含有し、「第四級アンモニウム化合物以外の防腐剤を含有しない」「水性点眼剤」であって、「エピナスチン又はその塩に対する第四級アンモニウム化合物の含有比率が、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部以下である」ことを特定したものである。 ここで、上記（１）サによれば、エピナスチン塩酸塩０．１％（ｗ／ｖ）、及び、塩化ベンザルコニウム０．００５％（ｗ／ｖ）又は０．００３％（ｗ／ｖ）を含む実施例１及び２の製剤、すなわち、エピナスチン又はその塩の含有量１重量部に対して０．０５重量部又は０．０３重量部を含む製剤は、エピナスチン塩酸塩０．１％（ｗ／ｖ）を含み、塩化ベンザルコニウムを含まない比較例１の製剤と比較して、角膜及び房水中のエピナスチン濃度が高かったことが示されているから、発明の詳細な説明には、実施例１及び２の製剤については、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させて、課題を解決できていることを当業者は理解することができる。 しかしながら、本件明細書の発明の詳細な説明には、塩化ベンザルコニウム以外の第四級アンモニウム化合物を用いた場合に、エピナスチンの眼組織への移行性が向上するかどうかについて確認されておらず、どのような第四級アンモニウム化合物を用いれば、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させることができるのかについて、具体的な指針が記載されておらず、このことが当業者に自明の技術的事項であったともいえない。 また、エピナスチン塩酸塩１重量部に対して、任意の第四級アンモニウム化合物を０．０５重量部以下の任意の範囲で変化させた場合に、エピナスチンの眼組織への移行性がどのように変化するのかについて、記載も示唆もない。 さらに、本件明細書の発明の詳細な説明には、第四級アンモニウム化合物の界面活性作用と眼組織への移行性との関連性については何ら記載されておらず、特に、上記（１）クによれば、塩化ベンザルコニウムを含む第四級アンモニウム化合物は、本件明細書における界面活性剤ではないことも記載されているから、塩化ベンザルコニウムがエピナスチンの眼組織への移行性を向上させる作用と界面活性作用との関連性を当業者は理解することができない。 そうすると、本件明細書の発明の詳細な説明に基づいて、任意の第四級アンモニウム化合物が訂正発明の課題を解決できることを当業者が理解できたとはいえない。 したがって、上記（１）ア～サで説示した本件明細書の発明の詳細な説明全体の記載を踏まえるに、当業者は、塩化ベンザルコニウム以外の化合物を包含する第四級アンモニウム化合物を含む訂正発明１が「有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する、組織、特に眼組織への移行性を向上させた水性組成物を提供する」という課題を解決できると認識し得るとはいえない。 エ 訂正発明２について 訂正発明２は、訂正発明１において、「エピナスチン又はその塩」が「エピナスチン塩酸塩」であることを特定したものである。 したがって、訂正発明２は、上記ウで説示したのと同様に、当業者が、「有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する、組織、特に眼組織への移行性を向上させた水性組成物を提供する」という課題を解決できると認識し得るとはいえない。 オ まとめ 以上のとおりであるから、訂正発明１、２は、サポート要件を満たしていない。 （３）被請求人の主張に対する当審の判断 ア 被請求人の主張について （ア）被請求人は、本件特許の発明の詳細な説明を参酌することで、当業者であれば、訂正発明１における「第四級アンモニウム化合物」とは、第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンによって塩を形成している化合物であって、眼科用水性組成物において添加剤として使用される化合物と解釈し、また、そのような第四級アンモニウム化合物であれば、訂正発明１の課題を解決できると認識できるはずである旨主張する（答弁書３２頁第３段落）。 （イ）被請求人は、第四級アンモニウム化合物は非常に少ない配合量で訂正発明１の眼組織移行性の効果を発揮していることから、第四級アンモニウム化合物の界面活性作用以外の効果から生じている可能性もあり、第四級アンモニウム化合物のどういった作用によってエピナスチンの眼組織への移行性の向上に寄与するのか解明していないが、塩化ベンザルコニウムと類似の構造を有する第四級アンモニウム化合物、すなわち、第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンによって塩を形成している化合物である「塩化ベンゼトニウム」を用いた場合、エピナスチンの眼組織への移行性が塩化ベンザルコニウムと同程度向上することが確認された（乙１９）ことから、塩化ベンザルコニウムと類似の構造を有する第四級アンモニウム化合物、すなわち、第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンによって塩を形成している化合物であれば、メカニズムは不明であるが、エピナスチンの眼組織への移行性を向上させて、訂正発明１の課題を解決できると確信している旨主張する（口頭審理陳述要領書７～９頁の（２）、乙２０Ｃ）。 イ 上記ア（ア）及び（イ）の被請求人の主張に対する当審の判断 化合物の物性は、その化学構造によって定まるものであるから、「眼科用水性組成物において添加剤として使用される」という使用の態様は、化合物の物性を特定するものとはいえない。 被請求人の「第四級アンモニウム化合物のどういった作用によってエピナスチンの眼組織への移行性の向上に寄与するのか解明していない」との主張（上記ア（イ））、及び、実施例の記載を踏まえると、塩化ベンザルコニウムのどういった作用がエピナスチンの眼組織への移行性の向上に寄与するのかが明らかとはいえない。 乙１９の試験結果を踏まえても、塩化ベンゼトニウムのどういった作用がエピナスチンの眼組織への移行性の向上に寄与するのかが明らかとはいえない。 そして、「第四級アンモニウムカチオン」や「アニオン」は、種々の化合物を包含するものであることが当業者に自明の技術的事項であり、塩化ベンザルコニウムと塩化ベンゼトニウムとは、「第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンによって塩を形成している化合物」である点で共通することから、一定の類似性があるとしても、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムが「第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンによって塩を形成している化合物」を代表する化合物であるとはいえないし、「眼科用水性組成物において添加剤として使用される」という使用の態様と眼組織への移行性という作用との間に技術的な関連性は見あたらない。 そうすると、本件明細書の記載及び本件出願時の技術常識を踏まえても、塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムという特定の化合物がエピナスチンの眼組織への移行性の向上に寄与したとしても、「第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンによって塩を形成している化合物」である任意の第四級アンモニウム化合物が、エピナスチンの眼組織への移行性の向上に寄与することを当業者が理解できたとはいえない。 したがって、「第四級アンモニウムカチオンと他のアニオンによって塩を形成している」任意の第四級アンモニウム化合物であっても、「眼科用水性組成物において添加剤として使用」されたときに「エピナスチンの眼組織への移行性を向上」させるという作用を奏することを当業者は認識し得ない。 そして、当業者は、訂正発明１及び２が「有効成分としてエピナスチン又はその塩を含有する、組織、特に眼組織への移行性を向上させた水性組成物を提供する」という課題を解決できると認識し得るとはいえないことは、上記（２）で説示したとおりである。 したがって、被請求人の上記主張は採用することができない。 （４）小括 以上のとおり、訂正発明１、２は、特許法第３６条第６項第１号の要件を満たすものとはいえない。 第７ むすび 以上のとおりであるから、本件訂正後の請求項１～４、６についての特許は、請求人が主張する無効理由１（進歩性）及び証拠方法によっては、無効とすることはできない。 また、本件訂正後の請求項１、２についての特許は、無効理由２（サポート要件）により、無効とすべきものである。 したがって、本件訂正後の請求項１、２についての特許は、特許法第３６条第６項第１号の規定に違反してされたものであるから、同法第１２３条第１項第４号に該当し無効とすべきものであり、本件訂正後の請求項３、４、６についての特許は、請求人の主張及び証拠方法によっては、無効とすることはできない。 そして、請求項５は、訂正により削除されたため、請求項５に係る発明についての審判請求は不適法な請求であって、その補正をすることができないものであるから、特許法第１３５条の規定により、これを却下する。 審判に関する費用については、特許法第１６９条第２項で準用する民事訴訟法第６４条の規定により、その６分の４を請求人の負担とし、６分の２を被請求人の負担とする。 よって、結論のとおり審決する。