2021-002889

特願２０１９－ １７６４５「ウデナフィル組成物を用いてフォンタン患者における心筋性能を改善する方法」拒絶査定不服審判事件〔令和 １年 ５月２３日出願公開、特開２０１９－ ７７７２６〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１５年６月３０日（パリ条約による優先権主張 ２０１４年８月１２日 米国（ＵＳ）、２０１５年６月２９日 米国（ＵＳ））を国際出願日とする特願２０１７－５０４４３４号（以下「原出願」という。）の一部を、平成３１年２月４日に新たな出願（特願２０１９－１７６４５号）としたものであって、出願後の主な手続の経緯は以下のとおりである。 平成３１年 ３月 ５日 ：手続補正書の受付 令和 １年１２月２６日付け ：拒絶理由通知 令和 ２年 ７月１４日 ：意見書及び手続補正書の受付 同年 ７月１５日 ：手続補足書の提出 同年１０月３０日付け ：補正の却下の決定及び拒絶査定 令和 ３年 ３月 ４日 ：手続補正書の受付 同年 ３月 ４日 ：審判請求書の受付 同年 ４月１４日 ：手続補正書（方式）の受付 （審判請求書の請求の理由の補充） 令和 ５年 ２月２２日付け ：拒絶理由通知（当審） 同年 ８月１８日 ：手続補正書の提出 同年 ８月２２日 ：意見書の受付 第２ 本願発明 本願に係る発明は、令和５年８月１８日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１－１９（以下「本件補正後の請求項１－１９」という。）に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」ともいう。）は、次のとおりのものである。 「【請求項１】 ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を含有する、単心室心疾患の治療剤であって、前記単心室心疾患の患者は、運動耐容能及び心拍出量を改善するためのフォンタン手術を受けた患者であり、該患者の運動耐容能及び心拍出量はフォンタン手術後の心機能の低下に起因して悪影響を受けており、前記治療剤は、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩８７．５ｍｇで製剤されており、前記治療剤を１日２回投与するとウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日の総投与量が約１７５ｍｇであり、前記患者は、その運動耐容能及び心拍出量を改善する必要があり、１２歳以上の患者である、治療剤。」 第３ 令和５年２月２２日付けで当審が通知した拒絶の理由 令和５年２月２２日付け拒絶理由通知書において、当審が通知した拒絶の理由は、概略、次の「理由１」及び「理由２」を含むものである。 「１．（実施可能要件）この出願は、発明の詳細な説明の記載が下記の点で、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。」 「２．（サポート要件）この出願は、特許請求の範囲の記載が下記の点で、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。」 そして、該拒絶理由通知書では、上記「理由１」及び「理由２」について、概略、次の指摘をしている。 「理由１」について 本願明細書及び出願時の技術常識を参酌しても、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日の総投与量が約１２５ｍｇから約１７５ｍｇになるように製剤した治療剤を用いることで、フォンタン手術を受け、運動耐容能及び心拍出量を改善する必要がある、１２歳以上の患者における、最大努力時ＶＯ２により測定される運動耐容能、及び酸素消費の関数として測定される心拍出量が、（維持されるに留まらず）向上するという有用性を、当業者が理解できるように記載されているものとは認められない。 「理由２」について 本願明細書の記載や出願時の技術常識を参酌しても、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日の総投与量が約１２５ｍｇから約１７５ｍｇになるように製剤した治療剤を用いることで、フォンタン手術を以前に受けた患者に関連する状態、症状、及び／又は副作用を治療、予防、及び／又は最小限にできることを、当業者が理解するとはいえないから、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明１－５、１１－２１、２３、２５の上記課題が解決できると当業者が認識できる程度の記載ないし示唆があると解すことはできない。 上記「理由１」及び「理由２」の対象とされた本願に係る発明は、令和３年３月４日受付の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～２６に記載されたとおりのものである。 第４ 当審の判断 当審は、前記「第３」に示した拒絶理由の「理由１」及び「理由２」のとおり、本願明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が本願発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない、また、本願発明は本願明細書の発明の詳細な説明に記載したものでないから、特許請求の範囲の記載は、同法同条第６項第１号に規定する要件を満たしていない、と判断する。その理由は、次のとおりである。 １ 特許法第３６条第４項第１号に規定する要件（実施可能要件）について （１）判断の前提 特許法第３６条第４項第１号は、明細書の発明の詳細な説明の記載は、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が、その実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでなければならないと定めるところ（いわゆる「実施可能要件」）、この規定にいう「実施」とは、物の発明においては、その物を作り、使用をする行為をいうものであるから（特許法第２条第３項第２号）、物の発明について実施可能要件を満たすためには、明細書の発明の詳細な説明の記載は、当業者が、その記載及び出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、当該発明に係る物を作り、使用をすることができる程度のものでなければならない。 また、医薬に関する技術分野のように、一般に物の構造や名称からその物をどのように作り、どのように使用するかを理解することが比較的困難な技術分野に属する発明の場合に、当業者がその発明の実施をすることができるように発明の詳細な説明を記載するためには、通常、一つ以上の代表的な実施例が必要である。 そして、医薬の用途発明において、一般に、物質名、化学構造等が示されることのみによっては、その有用性を予測することは困難であり、発明の詳細な説明に、有効量、投与方法、製剤化のための事項がある程度記載されていても、それだけでは、当業者は当該医薬が実際にその用途において利用できるかどうかを予測することは困難であり、医薬の用途発明において実施可能要件を満たすというためには、明細書において、当該物質が当該医薬用途に利用できることを薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項を記載して、その医薬を製造することができるだけでなく、出願時の技術常識に照らして、当該用途の医薬として使用できるという、医薬としての有用性を当業者が理解できるように記載される必要がある。 以上のことを前提として、本願明細書の発明の詳細な説明の記載が、本願発明について実施可能要件を満たすか否か、以下検討する。 （２）本願明細書及び図面の記載事項 本願明細書の発明の詳細な説明及び図面には、以下の摘記ア－エの事項が記載されている（なお、下線は当審が付した。以下、同じ。）。 （摘記ア） 「【技術分野】 …（略）… 【０００２】 本発明は概して、フォンタン術を受けた患者においてホスホジエステラーゼＥ５（ＰＤＥ５）阻害剤を使用する分野に関する。具体的に、ＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。 【背景技術】 【０００３】 Ｉ．フォンタン手術に関する背景 フォンタン手術又はフォンタン／クロイツェル手術は、機能的単心室先天性心疾患をもって生まれてきた子どもたちに対する緩和的外科的処置である。フォンタン術は、右心ポンプ室を必要とすることなく血流を肺循環及び体循環に連続して供給するようにデザインされた。該手術によって、体静脈血が、単心室のインピタスに基づいて、動脈、毛細血管、及び体循環静脈系を通して肺循環に直接流れることができる。この配列は、以前の動脈シャントと比較して、単心室及び肺流出路狭窄をもつ患者の平均余命を改善してきた。 【０００４】 該手術は上下大静脈肺動脈吻合を作り、体循環と肺循環を分離して低酸素血症及び心室容量負荷をともに解消する。しかし、フォンタン術の後に、血液を肺動脈に送り出す心室ポンプは存在しない。代わりに、血液は体静脈から受動的流れによって肺に戻る。これによって、高い中心静脈圧、異常な肺血管抵抗、及び慢性的な低い心拍出量を特徴とする循環が生じる。時間とともに、フォンタン生理のこれらの固有の特徴は、思春期後に始まる運動能力の進行性低下を特徴とする心血管効率の予側可能な持続的低下を結果としてもたらす。この運動耐容能の低下は心血管機能障害の症状の増加と相関し、入院、心不全管理の強化、又は移植の必要性が生じうる。 【０００５】 フォンタン循環を有するものは「正常な」心臓生理又は機能をもたない。多くの「下流（downstream）」に影響しうる２つの主な合併症は、その位置（静脈又は動脈）に依存して上昇（「高血圧」）及び低下（「低血圧」）する血圧に対する以下の効果である。まず、フォンタン循環があると、「体静脈高血圧症」が存在し、これは体内の静脈の血圧（心臓に戻る血液）が、正常な（フォンタン循環ではない）心臓機能をもつ個人と比べて高いことを意味する。基本的に体内の流体の分布に関連する、体静脈高血圧症によって引き起こされうる多くのマイナスの結果（鬱血性心不全、浮腫又は腫れ、肝臓の機能障害、もしかすると蛋白漏出性腸症）が存在する。第２の合併症は「肺動脈性低血圧症」であり、ここでは肺に向かう又は肺内（すなわち肺）の動脈の血圧が正常な心臓機能をもつ個人と比べて低い。やはり、チアノーゼ（紫色の唇）又は運動耐容能の欠如などの肺動脈性低血圧症に関連したマイナスの結果が多くある。フォンタン手術に続いて（短期間又は長期間に）起こる続発内科疾患及び死は、体血圧及び肺血圧の変化に由来すると考えられている。 …（略）… 【０００７】 フォンタン手術の結果を検討する複数の研究は、手術後１５年を超える生存の減少を示している。大静脈肺動脈吻合術の術式にかかわらず、継続する自然減ともに進行する高い死亡リスクが存在する。フォンタン手術後の単左心室を形態的に検討する別の研究では、彼又は彼女が２０代後半に達するまでに亡くなる可能性は１対４であるという結果が示された。…（略）…。 【０００８】 フォンタン患者の寿命が延びてきていることを考慮して、研究者たちは、フォンタン手術の副作用に対処する医学療法を探究してきた。特に、単心室生理をもつ小児及び若年成人はフォンタン手術後、運動耐容能が異常である。心拍出量を改善し、且つ中心静脈圧を減少させることを標的にした戦略は 、彼らの健康全般を改善し、且つこの有害な生理の影響を和らげることになる。 …（略）… 【００１８】 フォンタン手術は一時的に緩和するもので、治療的ではない。…（略）… 20/30%の症例では、患者は心臓移植がいずれは必要となることとなる。 …（略）… 【００２０】 当該技術分野において、フォンタン患者の寿命を延ばし、心臓移植の必要性を回避又は遅延させる目的としてフォンタン手術の合併症又は副作用に関連する改良治療法に対するニーズがある。また、当該技術分野において、心不全の発症を遅らせたり、フォンタン手術を受けた患者のクオリティ・オブ・ライフを上げたりする改良治療法に対するニーズがある。本発明はこのニーズを満たす。 【発明の概要】 【００２１】 １つの実施形態では、本発明はフォンタン手術を以前に受けた患者に関連する状態、症状、及び／又は副作用を治療、予防、及び／又は最小限にする方法を対象とする。特に、本発明の方法は、関連する急性症状及び慢性症状発症の寛解のためにフォンタン手術を受けた単心室青年期の患者におけるウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の使用を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、そのＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。」 （摘記イ） 「ＩＩ．フォンタン患者に関連する臨床測定 【００７４】 機能的単心室先天性心疾患をもって生まれた子どもたちに対して、フォンタン手術は現在の治療標準である。フォンタン手術は小児被験者の生存を大きく増やしてきたが、治癒的であるよりもむしろ、一時的な緩和であり、該手術はまた、不整脈、心室機能不全、蛋白漏出性腸症（ＰＬＥ）及び鋳型気管支炎といった稀な臨床症候群などの合併症並びに肝臓合併症及び腎臓合併症を伴う患者の遅発的な自然減につながる可能性のある、一連の副作用及び合併症をもたらす。 【００７５】 ある実施形態では、本開示の発明は、フォンタン手術後の患者健康状態を示す臨床的に関連する特有の測定結果の低下を改善又は予防することに関する。そのような測定結果としては、運動負荷試験、血管機能検査、及び心エコーによる心室機能の評価が挙げられるが、これらに限定されない。 運動負荷試験 【００７６】 運動負荷試験は最大努力の間又は無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２値の評価を含むことができる。ＶＯ２ｍａｘ又は最大酸素摂取量は、個人が激しい運動の間に使うことができる酸素の最大量を指す。この測定値は一般に、心臓血管の健康状態及び有酸素持久力の信頼できる指標とみなされている。理論的には、高いレベルの運動の間に人が使うことができる酸素が多ければ多いほど、人はより多くのエネルギーを作り出すことができる。筋肉は長期の（有酸素）運動に酸素を必要とし、血液は酸素を筋肉に運び、有酸素運動の需要量を満たすように心臓は十分量の血液を送り出さなければならないので、この試験は心肺の健康状態に関する最も信頼できる基準である。 【００７７】 ＶＯ２は多くの場合、被験者にマスクを付けること及び吸気及び呼気の体積及び気体濃度を測ることによって測定される。この測定結果は臨床の現場及び研究の両方で使用されることが多く、最も正確であると考えられている。試験は通常、強度を漸増して疲労困憊するまでトレッドミル上で運動すること又は自転車に乗ることを含み、被験者の最大努力及び／又は被験者の無酸素性代謝閾値における読み取りを与えるようにデザインされている。 【００７８】 以前にフォンタン手術を受けた患者は一般的に、時間経過と共にＶＯ２測定値の低下を経験することになる。患者を本発明による方法で治療して、結果として患者のＶＯ２測定値が同レベルに維持され、ＶＯ２機能のさらなる低下がないことを示したり、ＶＯ２測定値が治療で改善したりすることは、治療が臨床的に有益であり、且つ心血管機能の低下を改善又は予防しうることを示す。 【００７９】 １つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を以前に受けた被験者のＶＯ２測定値を改善又は維持する方法を対象とする。該方法は、治療有効量のＰＤＥ５阻害剤を患者に投与することを含み、ここで、ＰＤＥ５阻害剤はウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態では、ＶＯ２は最大努力時に測定され、一方で他の実施形態では、ＶＯ２は被験者の無酸素性代謝閾値において測定される。 【００８０】 幾つかの実施形態では、本開示の方法及び組成物はフォンタン患者に投与され、時間経過とともに運動耐容能は減少しないか、又は最小限の減少が生じる。より具体的に、本開示の方法及び組成物は、時間経過とともに約４０未満、約３５未満、約３０未満、約３５未満、約２０未満、約１５未満、約１０未満、又は約５％未満の運動耐容能の減少をもたらしうる。運動耐容能の減少を計算するのに用いられる第１の測定と第２の測定の間の時間は、例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、若しくは約１２か月；約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、若しくは約１５年、又はそれらいずれの組み合わせ、例えば、１年３か月；４年７か月などであることができる。 【００８１】 幾つかの実施形態では、本開示の方法及び組成物はフォンタン患者に投与され、運動耐容能の改善をもたらしうる。より具体的に、本開示の方法及び組成物は、最大努力時ＶＯ２の、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％以上改善しうる。代替的に、本開示の方法及び組成物は、患者の無酸素性代謝閾値におけるＶＯ２の、１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０％以上改善しうる。 …（略）… 【００９９】 当然のことながら、フォンタン手術の日から時間が経つにつれて、死亡のリスク又は心臓移植の必要性が増加する。これは突然死又は心不全に起因しうるが、心臓機能が徐々に低下することからでもありうる。フォンタン手術後、年が刻々と過ぎるにつれて、心機能が悪くなり、それは有酸素運動を行う能力の低下に反映される。例えば、フォンタンを幼少期に受けた患者に関しては、運動耐容能が正常患者と比較して大きく低下（４４％）することがあり、この運動能は毎年直線的に低下する傾向がある（毎年２．６％低下）。フォンタン循環をもつ患者は、３０歳で運動耐容能が大きく減少し（正常より５５％未満）、健康問題の数及び入院率が劇的に増加する。繰り返すことになるが、１つの心室が２つ分の仕事をしているので、恐らくこれは驚くべきことではない。よって、心機能が時間経過とともに低下するのを解消するか、その低下を著しく減少させることができる本発明による方法は、フォンタン患者にとって非常に望ましい。そのような方法の成功の鍵は、好ましい服薬スケジュールへの患者のコンプライアンスである。 …（略）… 【０１０３】 さらに別の実施形態では、本発明はフォンタン手術を受けた患者における運動耐容能を改善する方法を対象とし、その方法は治療有効量のＰＤＥ５阻害剤ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。例えば、本発明の方法は、ウデナフィルを投与されてない被験者と比較して、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％の最大ＶＯ２によって測定される運動耐容能の増加をもたらすことができる。 …（略）… 【０１０８】 よって、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む、フォンタン術に関連する症状を治療し、最小限にする方法及び／又は予防する方法を対象とする本発明が、好ましくは１日１回又は２回の投与で、望ましい結果を示すことは驚くべきことであった。「望ましい結果」としては、心拍出量の改善、肺血管抵抗の減少、運動耐容能の改善、心筋性能の改善、有酸素運動能力の低下の予防及び改善、並びに／又は患者のコンプライアンスの向上が挙げられるが、これらに限定されない。 …（略）… ＶＩＩＩ．定義 【０１４２】 …（略）… 【０１４８】 本明細書で使用される場合、「心拍出量を改善すること」とは、心臓によって送り出される血液の体積の増加を意味する。心拍出量は酸素消費の関数として測定される。 【０１４９】 本明細書で使用される場合、「運動耐容能」という用語は、患者が持続できる労作の最大値を指す。運動耐容能は、面接又は直接的な測定を含む多くのさまざまな臨床技法によって測定できる。本発明の方法は、限定されないが、自転車エルゴメーターに乗ること又はトレッドミルの上を歩行することを含む運動耐容能を測定するさまざまな方法を包含する。よって、「運動耐容能を改善すること」という用語は、いずれのレベルの労作又は運動を行う患者の能力が上がることを意味する。」 （摘記ウ） 「【０１５５】 実施例１－第Ｉ／ＩＩ相薬物動態及び薬力学試験 フォンタン緩和を実施した後、単心室生理をもつ青年期の若者におけるウデナフィルの第Ｉ／ＩＩ相投与量漸増治験 【０１５６】 治験は５か月にわたって行われ、有害事象（ＡＥ）についてさらに３か月間の追跡調査期間を伴った。該治験に登録した３６名の被験者は表１に記載の６つのコホートから構成された。 【０１５７】 【表１】 ［図：0001409445000001.jpg］ 【０１５８】 本治験の目的は、５日間にわたる複数回投与レベルでのウデナフィルの安全性、フォンタン生理をもつ青年期の若者におけるウデナフィルの薬物動態プロファイル、並びに運動耐容能、心室機能、及び血管機能の薬力学的評価基準に対するウデナフィルの短期効果を評価することであった。 【０１５９】 ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の複数回投与を、年齢が１４～１８歳の男性及び女性フォンタン患者に投与した。」 （摘記エ） 「【０１７９】 実施例３－運動負荷試験 この例の目的は、さまざまな運動負荷試験パラメーターを用いて実施例１に記載の治療プロトコールの有効性を評価することであった。 【０１８０】 本試験の本治療群の主要アウトカムは、運動負荷試験によって決定される最大ＶＯ２であった。表１４は、治療群ごとの、運動負荷試験の重要なアウトカム－ピークＶＯ２（最大努力を達成した被験者に限定された）の結果をまとめる。治験に登録した３６名の被験者のうち、３３名が各時点において運動負荷試験で最大努力に達し、３１名の被験者が両時点において達した。初めの２本の線はベースライン及び追跡調査測定のデータを示し、一方で３番目の線は２つの測定結果の差を示す（変化スコア、この治療群のアウトカム）。分散分析は変化スコア間に差がないことを示唆する（ｐ＝０．８５）。 【表１４】 ［図：0001409445000002.jpg］ 【０１８１】 図２及び３は変化スコアの結果を視覚的に示す（正の変化が改善を示す）。図２はペア測定（丸）をもつ各被験者の個別変化スコアを示し、２本の線は平均値及び中央値である。プロットは変化スコアが投与量に伴って増加することを示唆しない。図３は各被験者及び各コホートの治療前後の最大ＶＯ２値を示す。 【０１８２】 予想された通り、ベースラインと追跡調査測定は強く相関し、相関係数＞０．８である。」 「 ［図：0001409445000003.jpg］ 」 「 ［図：0001409445000004.jpg］ 」 （３）実施可能要件についての判断 ア 本件補正後の請求項１の記載によれば、本願発明は、「ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩」を含有する、「単心室心疾患の治療剤」という「物」の発明であって、「前記単心室心疾患の患者は、運動耐容能及び心拍出量を改善するためのフォンタン手術を受けた患者であり、該患者の運動耐容能及び心拍出量はフォンタン手術後の心機能の低下に起因して悪影響を受けており」、「前記患者は、その運動耐容能及び心拍出量を改善する必要があり、１２歳以上の患者」であり、「前記治療剤は、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩８７．５ｍｇで製剤されており、前記治療剤を１日２回投与するとウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩の１日の総投与量が約１７５ｍｇ」である医薬用途発明である。 そうすると、１（１）で述べたように、医薬用途発明である本願発明について、本願明細書の発明の詳細な説明の記載が、実施可能要件に適合するためには、明細書において、当該物質が当該医薬用途に利用できることを薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項を記載して、その医薬を製造することができるだけでなく、出願時の技術常識に照らして、当該用途の医薬として使用できるという、医薬としての有用性を当業者が理解できるように記載される必要がある。 イ そこで、本願明細書の発明の詳細な説明の記載を検討すると、本願発明の運動耐容能について、本願明細書【０１４９】には、「「運動耐容能を改善すること」という用語は、いずれのレベルの労作又は運動を行う患者の能力が上がることを意味する。」と記載され、【０１０３】には、「本発明はフォンタン手術を受けた患者における運動耐容能を改善する方法を対象とし、…（略）…例えば、本発明の方法は、ウデナフィルを投与されてない被験者と比較して、…（略）…最大ＶＯ２によって測定される運動耐容能の増加をもたらすことができる。」と記載され、また、【０１８１】には、最大努力時ＶＯ２について「正の変化が改善を示す」と記載されている。また、本願発明の心拍出量について、【０１４８】には、「「心拍出量を改善すること」とは、心臓によって送り出される血液の体積の増加を意味する。心拍出量は酸素消費の関数として測定される。」と記載されている。これらの記載から、本願発明の医薬としての有用性とは、フォンタン手術を受け、運動耐容能及び心拍出量を改善する必要がある、１２歳以上の患者における、最大努力時ＶＯ２により測定される運動耐容能、及び酸素消費の関数として測定される心拍出量が、（維持されるに留まらず）向上することを意味するものと認められる。 ウ ここで、まず、心拍出量の改善については、これに対応する具体的な試験結果が、本願明細書において示されておらず、心拍出量の改善についての具体的な試験結果を認識できない。 他方、運動耐容能の改善については、本願明細書【０１７９】－【０１８４】において、実施例３として、運動負荷試験による最大努力時ＶＯ２の測定が行われ、その結果が【表１４】並びに図２及び図３に記載されている。しかしながら、【表１４】の「87.5mg１日２回」欄の測定結果を参照しても、ベースライン（治療前１日目）測定と追跡調査測定で有意差があるものとは認められず、また、図２の「87.5mg１日２回」欄を参照しても、平均値及び中央値共に、最大努力時ＶＯ２が有意差をもって正に変化しているものとは認められない。図３の「87.5mg１日２回」欄には、被験者ごとのベースライン（治療前１日目）及び治療後５日目の結果が示されているが、当該記載も最大努力時ＶＯ２が有意差をもって正に変化しているものとは認められない。また、図２及び図３において、被験者５名のうち、２名の最大努力時ＶＯ２は正に変化し、３名の最大努力時ＶＯ２は負に変化しているところ、「正の変化が改善を示す」との記載【０１８１】）によれば、５名のうち２名については、最大努力時ＶＯ２が改善し、３名については、最大努力時ＶＯ２が悪化したということになる。しかし、同じくフォンタン手術を受けた患者の中で、正の変化をした者２名と、負の変化をした者３名という正反対の結果がもたらされた理由については、本願明細書には何ら記載がない。 したがって、最大努力時ＶＯ２が改善したものであるとまで理解することはできないから、運動耐容能が改善したものであるとまで理解することができない。 エ さらに、本願出願時において、ウデナフィルが、「フォンタン手術を受けた患者における、最大努力時ＶＯ２により測定される運動耐容能、及び酸素消費の関数として測定される心拍出量」を改善する作用機序が明らかでなく、そのような技術常識が存在するものとも認められない。 オ したがって、上記ウ－エによれば、当業者は、心拍出量の改善についての具体的な試験結果を認識できず、また、当業者は、フォンタン手術を受けた患者において、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩を、１回あたり87.5mgを１日２回投与しても、最大努力時ＶＯ２により測定される運動耐容能を改善できることを理解できるとはいえないというべきである。 カ 以上のとおり、本願明細書及び出願時の技術常識を参酌しても、本願発明において、「ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩８７．５ｍｇで製剤されており、前記治療剤を１日２回投与すると、その１日の総投与量が約１７５ｍｇになるように製剤した治療剤」を用いることで、フォンタン手術を受け、運動耐容能及び心拍出量を改善する必要がある、１２歳以上の患者における、最大努力時ＶＯ２により測定される運動耐容能、及び酸素消費の関数として測定される心拍出量が、（維持されるに留まらず）向上するという医薬としての有用性を、当業者が理解できるように記載されているものとは認められない。 よって、本願明細書の発明の詳細な説明には、その記載及び本願の出願当時の技術常識に基づいて、本願発明の医薬組成物の使用をすることができることを、当業者が理解することができる程度に記載されていないから、本願明細書の発明の詳細な説明は、当業者が本願発明を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものでない。 ２ 特許法第３６条第６項第１号に規定する要件（サポート要件）について （１）判断の前提 特許法第３６条第６項第１号は、特許請求の範囲の記載が適合するものでなければならない要件として、「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること。」（いわゆる「サポート要件」）を規定している。 そして、特許請求の範囲の記載がサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも、当業者が出願時の技術常識等に照らして当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 そこで、本願発明が、出願時の技術常識等に照らして発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討する。 （２）判断 ア 本件補正後の請求項１、本願明細書【０００３】－【０００５】、【００２１】、【００７４】、【００７５】、【０１０８】によれば、本願発明の課題は、「フォンタン手術を以前に受けた患者において、運動耐容能及び心拍出量を改善する」ことと解するのが相当である。 イ 上記１（２）イ－オで述べた事情を考慮すると、本願明細書の記載や出願時の技術常識を参酌しても、ウデナフィル又はその薬剤的に許容可能な塩８７．５ｍｇで製剤されており、前記治療剤を１日２回投与すると、その１日の総投与量が約１７５ｍｇになるように製剤した治療剤を用いることで、上記課題を解決できることを、当業者が理解するとはいえないから、本願明細書の発明の詳細な説明には、本願発明の上記課題が解決できると当業者が認識できる程度の記載ないし示唆があると解すことはできない。 よって、本願発明は、本願明細書の発明の詳細な説明の記載により当業者がその課題を解決できると認識できる範囲のものであるとは認められず、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らしその課題を解決できると認識できる範囲のものであるとも認められない。 ３ 審判請求書の請求の理由を補充する手続補正書（方式）、及び令和５年８月２２日受付の意見書における請求人の主張について （１）請求人の主張の概要 請求人は、上記手続補正書（方式）において以下のア、イの主張をしている。 ア(主張１)「５名中２名しか効いていないので、「有意差がない」ということ自体は正しいと考えられる。しかしながら、有意差がないから、医薬としての有効性が認められず、実施可能要件及びサポート要件を満足しない、との判断は妥当ではない。」 イ(主張２)「実施可能要件及びサポート要件が満たされているか否かは、あくまで、出願当初の明細書及び図面に基づき判断されるべきであるが、本願発明が実際には効かないのではないかとの誤った予断をもたらすことを防止するため、念のため、本願出願後に行われた治験の結果について、甲第４号証（David J. Goldberg et al., Circulation, 2020;141:641-651,"Results of the FUEL Trial"）を提出して説明する。 本願発明につき、米国において患者数４００名で第III相臨床試験を行った。その結果が、甲第４号証に記載されている。 甲第４号証の要約欄の「結果」の項には、「Among randomized participants, peak oxygen consumption increased by 44 ± 245 mL/min (2.8%) in the udenafil group and declined by 3.7 ± 228 mL/min (-0.2%) in the placebo group (p=0.071). Analysis at VAT demonstrated improvements in the udenafil group versus the placebo group in oxygen consumption (+33 ±185 (3.2%) vs -9 ± 193 (-0.9%) mL/min, p=0.012), ventilatory equivalents of carbon dioxide (-0.8 vs -0.06, p=0.014), and work rate (+3.8 vs +0.34 Watts, p=0.021).」（下線強調）（原告訳（当審注：原文ママ、正しくは「請求人訳」）：ランダム化参加者のうち、ウデナフィル群では最大酸素消費が44±245 mL/min 増大し(2.8%)、偽薬群では、3.7 ± 228 mL/min減少した (-0.2%)(p=0.071)。VATにおける解析の結果、酸素消費(+33 ±185 (3.2%) vs -9 ± 193 (-0.9%) mL/min, p=0.012)、二酸化炭素換気当量(-0.8 vs -0.06, p=0.014)及び作業量(+3.8 vs +0.34 Watts, p=0.021)において、ウデナフィル群は偽薬群に対して改善が認められた。」（下線強調）。 以上のように、第III相臨床試験の結果、「ウデナフィル群は偽薬群に対して改善が認められた。」と認定された。」 請求人は、令和５年８月２２日受付の意見書において以下のウ～カの主張をしている。 ウ(主張３)「実際、ＦＵＥＬ－１第ＩＩＩ相臨床試験である実施例７で示されているように、当業者は、約４００人の患者に本願治療剤を投与して、有効かつ安全な結果を得ることができた。」 エ(主張４)「［ＩＶ－３］有意差がなくても記載要件が認められた例があること 実際、統計処理ができないほど例数が少なくて有意差がある結果を示すことができないにもかかわらず記載要件充足が認められ、特許になっている例が少なからずある。」 オ(主張５)「［ＩＶ－４］例数が少なければ記載要件が充足されるのか？ …（略）…もし本願において実施例３の運動負荷試験を１例のみで行い、最大ＶＯ２が増大した場合（例えば、図２の右から２番目の８７．５ｍｇを１日２回投与したところ、最大ＶＯ２が大きく増大した例）の薬理データを実施例に記載した場合、記載要件を充足していないと認定される可能性は低いと思われる。そうすると、例数を揃えることによってかえって記載要件が充足していないと判断される可能性が大きくなるのは妥当ではなく、有意差の有無だけで判断すべきではない。」 カ(主張６)「数か国では、フォンタン患者の治療のためのウデナフィル治療薬の重要性が認められ、本日本出願の対応出願において、多くの特許及び許可通知が発行されていることに留意されたい。」 （２）請求人の主張についての判断 ア 請求人の（主張１）について、上記１（３）ウにおいて説示した本願明細書に開示される実施例３を詳細に検討すると、ウデナフィルを１回当り87.5mgで１日２回投与した標本数は５にとどまり、ベースライン測定平均値が２８mL/kg/minであって、追跡調査測定平均値が２８．２mL/kg/minである。そして、個別の変化スコアを図２及び３に基づいて具体的にみると、５名中２名が正の変化スコアを示し（当審注：「改善」を示す。）、５名中３名が負の変化スコアを示している。そして、正の変化スコアを示す２名のうち１名は、約８mL/kg/minとの比較的大きい数値を示すものの、もう１名は４mL/kg/minを示すにとどまり、３名の負の変化スコアは、それぞれ、おおよそ、－６mL/kg/min、－３mL/kg/min、－２mL/kg/minを示している。 そうすると、当業者が上記結果をみた際に、運動負荷試験により測定された最大努力時ＶＯ２が正に変化していること（改善していること）を信頼性をもって示されていると理解するとは認められない。 また、上記１（３）ウのとおり、図２及び図３において、被験者５名について、同じくフォンタン手術を受けた患者の中で、正の変化をした者２名と、負の変化をした者３名という正反対の結果がもたらされた理由については、本願明細書には何ら記載がない。 したがって、最大努力時ＶＯ２が改善したものであるとまで理解することはできない。 このことは、本願の原出願（特願２０１７－５０４４３４号）の知財高裁判決（令和２年（行ケ）第１０１２２号）からも類推される。 よって、請求人の（主張１）は採用できない。 イ 請求人の（主張２）については、甲４は、本願出願後に公表されたものであるから、甲４に記載された結果は、本願の実施可能要件及びサポート要件を判断するにあたり、直ちに参酌できるものではない。念のため、予備的に甲４の内容についても検討しても、甲４の臨床試験の記載が、本願発明の「運動耐容能」及び「心拍出量」と如何に対応するのかが判然とせず、甲４の記載は、本願明細書の開示と整合しているとはいえないし、甲４には、ウデナフィル群とプラセボ群との間で、最大ＶＯ２の違いが、統計的に意味のあるものにならなかった（図２）旨、記載されていることからしても（６４６頁左欄１１行～１５行）、甲４の記載に基づく請求人の（主張２）は採用できない。 ウ 請求人の（主張３）について、本願明細書の実施例７には、現在形の時制による試験プロトコールと、「ウデナフィル（８７．５ｍｇ、１日２回）は安全で、運動耐容能及び心血管の健康状態の他の評価項目の改善、並びにクオリティ・オブ・ライフの向上に有効であろうことが予想される。」（【０２２２】）などの、期待される結果が記載されるのみであり、当該試験の具体的な結果については開示されていないし、その他の明細書の記載をもってしても、開示されているに等しいとすることもできない。そうすると、請求人の（主張３）は採用できない。 エ 請求人の（主張４）について、請求人が例示する特許になっている案件は、本件とは事案が異なるため、それらの案件についての判断結果を直ちには参酌することはできない。本件についての判断は、１（３）あるいは２（２）に示したとおりである。そうすると、請求人の（主張４）は採用できない。 オ 請求人の（主張５）について、本願明細書には、実施例３における試験結果全体が記載されているのであり、その記載内容を全体としてみれば、ウデナフィルにより患者の症状が改善するとは考え難いことは、１（３）あるいは２（２）に示したとおりである。そうすると、請求人の（主張５）は採用できない。 カ 請求人の（主張６）について、本願の対応出願についての判断は外国庁によるものであり、その判断結果を直ちには参酌することはできない。本件についての判断は、１（３）あるいは２（２）に示したとおりである。そうすると、請求人の（主張６）は採用できない。 よって、上記（１）の主張を検討しても、上記１～２の判断に誤りはない。 第５ むすび 以上のとおり、本願は、発明の詳細な説明の記載が、請求項１に係る発明を当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものでないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、請求項１に係る発明が発明の詳細な説明に記載したものでないから、特許請求の範囲の記載が同条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 したがって、その余について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。 よって、結論のとおり審決する。