2023-000207

特願２０１９－５５６１８３「炎症によって誘起されるＤＮＡ損傷の阻止及び回復」拒絶査定不服審判事件〔平成３０年１０月２５日国際公開、ＷＯ２０１８／１９４９７６、令和２年６月１１日国内公表、特表２０２０－５１６６６３〕について、次のとおり審決する。

結 論 本件審判の請求は、成り立たない。

理 由 第１ 手続の経緯 本願は、２０１８年（平成３０年）４月１６日（パリ条約に基づく優先権主張：２０１７年４月１７日、（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする特許出願であり、その主な手続の経緯は、次のとおりである。 令和元年１２月１７日 手続補正書の提出 令和３年 ３月１８日 手続補正書の提出 令和４年 ３月 ７日付け 拒絶理由通知書 同年 ６月１４日 意見書及び手続補正書の提出 同年 ６月１７日受付 手続補足書 同年 ８月２５日付け 拒絶査定 令和５年 １月 ６日 審判請求書及び手続補正書の提出 同年 １月１０日受付 手続補足書 同年 ２月１４日付け 前置報告書 同年 ４月２８日 上申書の提出 同年 ５月 ２日受付 手続補足書 令和６年 ６月１３日付け 拒絶理由通知書 同年１０月 ２日 意見書及び手続補正書の提出 同年１０月 ３日 手続補足書の提出 第２ 本願発明 本願の請求項１～１１に係る発明は、令和６年１０月２日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１～１１に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項９に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりである。 「【請求項９】 被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤であって、［（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタンアミド］（ＡＰＸ２００９）、（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタンアミド］（ＡＰＸ２００７）、（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ－メトキシペンタンアミド］（ＡＰＸ２０１４）、（２Ｅ）－２－（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－２－エンアミド（ＡＰＸ２０３２）、これらの薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る溶媒和物、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を含み、前記被験体が糖尿病を罹患している、前記剤。」 第３ 当審において通知した拒絶の理由 令和６年６月１３日付けで当審において通知した拒絶の理由のうち、上記第２の「本願発明」に対応する、令和５年１月６日提出の手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項７に係る発明（下記［理由３］及び［理由４］の「本願発明７」）についての、実施可能要件とサポート要件に関する理由の要旨は、次のとおりである。 ［理由３］（実施可能要件） 本願発明７のうち、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を含む剤については、発明の詳細な説明に、その実施をすることができる程度に明確かつ十分な記載がされているとはいえない。 したがって、本願は、発明の詳細な説明の記載が、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしていない。 ［理由４］（サポート要件） 本願発明７のうち、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を含む剤については、発明の詳細な説明に記載されたものとはいえない。 したがって、本願は、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。 第４ 当審の判断 １ 発明の詳細な説明の記載 本願の発明の詳細な説明には、以下の記載がある。原文にない下線は、強調するために当審において付したものである。 （摘記ａ）「【０００４】 本開示は、一般に、ニューロンの感受性を低減し、それによって、炎症及び慢性疼痛を低減する方法に関する。具体的には、ＡＰＸ３３３０の投与を通じてＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を強化することによって、炎症メディエーターに対するニューロンの感受性が低減され、それによって、炎症又は慢性疼痛が軽減されることが本明細書において見出された。」 （摘記ｂ）「【発明が解決しようとする課題】 【０００９】 現在の治療法は限られた有効性しか有さず、重大な副作用が生じる場合があるので、末梢感作を維持するための機序を決定し、炎症及び慢性疼痛を治療するための新規治療法を設計するためにその情報を使用することが、臨床的に重要である。」 （摘記ｃ）「【課題を解決するための手段】 【００１０】 したがって、本開示は、炎症メディエーターがニューロンの感受性の変化を維持する経路に洞察を加え、かつ炎症及び／又は慢性疼痛を軽減するための薬理学的ターゲットとしてニューロンＤＮＡ修復の強化にスポットを当てる。更に、本開示は、ＤＮＡ修復を強化し、ニューロンの感受性を低減するための化合物ＡＰＸ３３３０を提供する。 【００１１】 本開示は、一般に、ニューロンの感受性を低減し、それによって、炎症性及び慢性の疼痛を低減する方法に関する。具体的には、ＡＰＸ３３３０（及び／又はそのアナログ）の投与を通じてＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を強化することによって、炎症メディエーターに対するニューロンの感受性が低減され、それによって、炎症又は慢性疼痛が軽減されることが本明細書において見出された。」 （摘記ｄ）「【００１２】 上記に基づいて、一態様では、本開示は、それを必要としている被験体におけるニューロンの感受性を低減する方法を目的とする。該方法は、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する、脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤、その薬学的に許容し得る塩又は薬学的に許容し得る溶媒和物の有効量を該被験体に投与する工程を含む。 【００１３】 別の態様では、本開示は、それを必要としている被験体における炎症及び慢性疼痛を治療する方法を目的とする。該方法は、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する、脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤、その薬学的に許容し得る塩又は薬学的に許容し得る溶媒和物の有効量を該被験体に投与する工程を含む。 【００１４】 更に別の態様では、本開示は、それを必要としている被験体におけるニューロンＤＮＡ修復機能を強化する方法を目的とする。該方法は、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する、脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤、その薬学的に許容し得る塩又は薬学的に許容し得る溶媒和物の有効量を該被験体に投与する工程を含む。 ・・・ 【００１９】 好適な実施形態では、本開示は、有効量のＡＰＥ１阻害剤、その薬学的に許容し得る塩又は薬学的に許容し得る溶媒和物を、それを必要としている被験体に投与することを含み、該ＡＰＥ１阻害剤は、ＡＰＥ１タンパク質と相互作用してＡＰＥ１タンパク質のアンフォールディングを引き起こすことができ、ニューロンにおいて他のタンパク質と相互作用するか又はその酸化還元シグナル伝達機能を実行するＡＰＥ１の能力を阻害することができる。特に好適な実施形態では、該ＡＰＥ１阻害剤は、３－［５－（２，３－ジメトキシ －６－メチル１，４－ベンゾキノイル）］－２－ノニル－２－プロペン酸（以後、「Ｅ３３３０」又は「３３３０」又は「ＡＰＸ３３３０」）、及び／又はそのアナログ（例えば、［（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン －２－イル）メチリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタンアミド］（以後「ＡＰＸ２００９」）、（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタンアミド］（以後、「ＡＰＸ２００７」）、（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ－メトキシペンタンアミド］（以後、「ＡＰＸ２０１４」）、（２Ｅ）－２－（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－２－エンアミド（以後、「ＡＰＸ２０３２」））である。更なる好適なアナログを以下に示す。ＡＰＸ３３３０についての更なる情報は、Ａｂｅら、米国特許第５，２１０，２３９号に見出すことができ、ＡＰＸ２００９についての情報は、Ｋｅｌｌｅｙら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１６年１１月，３５９（２）：３００－３０９に見出すことができ、これらはそれぞれ、本明細書と一致する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。 【００２０】 【化１】 ［図：0001428406000001.jpg］ 」 （摘記ｅ）「【００２７】 ＡＰＥ１阻害剤及び／又は本開示の方法で使用される医薬担体を含む医薬組成物は、必要としている個体の小集団に投与してもよい。本明細書で使用するとき、「必要としている個体」とは、炎症及び／若しくは慢性疼痛のリスクがあるか若しくは有している個体、又は炎症及び／若しくは慢性疼痛に関連する疾患若しくは障害（例えば、肥満、糖尿病、喘息、関節炎（変形性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎）、慢性歯周炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性静脈洞炎、慢性活動性肝炎、慢性消化性潰瘍、憩室炎、線維筋痛、過敏性腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、及び結核）のリスクがあるか若しくは有している個体を指す。・・・」 （摘記ｆ）「【００２９】 実施例１ この実施例では、炎症メディエーターへの曝露に続発する感覚ニューロンの感受性における持続的変化のＤＮＡ損傷に対する依存性について分析した。更に、ＤＮＡ損傷及びニューロンの感受性に対するＤＮＡ ＢＥＲ経路の強化の効果についても分析した。 ・・・ 【００４４】 ・・・ＢＥＲ経路は、塩基に対する酸化的損傷、塩基のアルキル化、又は脱アミノ化によって引き起こされる核及びミトコンドリアにおけるＤＮＡ損傷を修復し、ニューロンを保護するための最も重要な修復経路である可能性がある（Ｆｉｓｈｅｌら，２００７ｂを参照）。次に、ＢＥＲ経路における重要な酵素であるＡＰＥ１の活性の強化又は低下が、ＬＰＳ及びＭＣＰ－１処理によって誘起されるＤＮＡ損傷及びニューロン感受性の変化を変化させるかどうかについて調べた。 ・・・ 【００４７】 考察 この実施例では、ニューロン培養物の炎症メディエーターへの曝露がＤＮＡ損傷及び感覚ニューロンの感受性の変化を惹起するかどうかについて調べた。次に、ＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を強化することによってＤＮＡ損傷及び感覚ニューロンの感受性の変化が回復するかどうかを判定することを目指した。・・・ＡＰＥ１発現を遺伝子操作するか、又は塩基除去修復経路を介してＤＮＡ修復を強化するＡＰＥ１活性の低分子調節因子で処理すると、ＬＰＳ又はＭＣＰ－１によって惹起されるＤＮＡ損傷が減弱する。ＤＮＡ損傷の修復に加えて、ＡＰＥ１のＤＮＡ修復活性を強化すると、炎症メディエーターによって誘起されるニューロンの感受性の変化が回復する。 ・・・ 【００５３】 まとめると、本開示は、炎症又は炎症メディエーターへの曝露が感覚ニューロンにおいてＤＮＡ損傷を惹起することを証明する。塩基除去修復を強化することによって、このＤＮＡ損傷は、炎症メディエーターによって誘起されるニューロンの過敏性の維持を媒介することが証明される。」 （摘記ｇ）「【００５４】 実施例２ この実施例では、ＤＮＡ修復活性に対する効果についてＡＰＸ３３３０を分析した。 ・・・ 【００５６】 単離された感覚ニューロンをＡＰＸ３３３０に曝露したとき、Ｒｅｆ－１／ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性が濃度依存的に増大したが、これは腫瘍細胞では観察されない。ＡＰＸ３３３０はＲｅｆ－１／ＡＰＥ１の酸化還元機能を標的とする阻害剤であるが、感覚ニューロンの状況では、タンパク質のＤＮＡ修復（ＡＰエンドヌクレアーゼ）活性を強化することもできると思われる（図７Ａ～７Ｅ）。ＡＰＸ３３３０は、経時的にタンパク質をアンフォールドさせる。このアンフォールディングによって、主に、Ｒｅｆ－１／ＡＰＥ１のアミノ末端が変化して、タンパク質のフォールド／アンフォールド状態の平衡を乱し、修復活性を促進することによって、下流の転写因子標的との相互作用に影響を及ぼす。このようにＲｅｆ－１／ＡＰＥ１をそのＲｅｆ－１／ＡＰＥ１酸化還元活性から切り離すことによって、Ｒｅｆ－１／ＡＰＥ１修復エンドヌクレアーゼ活性を強化することができた。」 （摘記ｈ）「【００５８】 実施例３ この実施例では、白金の抗腫瘍効果を減弱しないと同時に、シスプラチン又はオキサリプラチンによって誘導される神経毒性から保護する能力について、ＡＰＸ３３３０アナログを分析した。また、神経芽細胞腫細胞株及び３Ｄスフェロイド膵臓腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果について、アナログＡＰＸ２００９を評価した。 ・・・ 【００６１】 新規化学物質の合成 ＡＰＸ３３３０の新規第二世代アナログ化合物の合成についての完全な詳細は、Ｓａｒｄａｒ Ｐａｓｈａ Ｓｈｅｉｋ Ｐｒａｎ Ｂａｂｕら，Ｒｅｆ－１／ＡＰＥ１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｂｌｏｃｋｓ ｏｃｕｌａｒ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，オンラインで入手可能、２０１８年４月６日；ｄｏｉ：１０．１１０１／２９６５９０に提供されており、これは、本明細書と一致する範囲で参照により組み込まれる。該化合物は、Ｃａｓｃａｄｅ Ｃｕｓｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ ９７４０１ ＵＳＡによって合成された。まとめると、２－ヨード－３－ヒドロキシ－１，４－ナフトキノンの一般的な中間体であるｉｏｄｏｌａｗｓｏｎｅは、Ｃａｓｃａｄｅ Ｃｕｓｔｏｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから入手可能である。記載されている通り、後続反応において、ｉｏｄｏｌａｗｓｏｎｅをメタクリル酸又は２－プロピルアクリル酸、塩化オキサリル及び対応するアミン、並びにメタノール中ナトリウムメトキシドで処理して、（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタンアミド（ＡＰＸ２００７）、（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタンアミド（ＡＰＸ２００９）、及び（２Ｅ）－２－（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－２－エンアミド（ＡＰＸ２０３２）を生成する。更なる情報は、発行されている特許「Ｑｕｉｎｏｎｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ａｐｅ１ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」（Ｍａｒｋ Ｒ．Ｋｅｌｌｅｙ及びＪａｍｅｓ Ｈ．Ｗｉｋｅｌ）、米国特許第９，１９３，７００号、２０１５年１１月２４日公開に見出すことができ、これは、本明細書と一致する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。 ・・・ 【００７５】 結果 Ｅ３３３０アナログの化学合成、酸化還元阻害の検証、及び薬物動態 活性を調節するために、コアジメトキシベンゾキノン（Ａ）をナフトキノン環で置換し、環構造におけるメチル基（Ｂ）を様々なハロゲン又は水素で置換し、二重結合における炭素鎖（Ｃ）を短くすることによって、Ｅ３３３０の多数のアナログを合成した（図８Ａ）。継続的な努力において、二重結合における炭素鎖（Ｃ）を短くすることに合わせて、カルボン酸部分（Ｄ）を修飾した。これら変化によって、構造の２つの物性が改変された。Ｅ３３３０は、生理学的ｐＨにおいて荷電分子として存在する。荷電している支持化学的特徴（ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅ）ではない、カルボン酸（Ｄ）のアミド誘導体が調製された。更に、Ｅ３３３０は、非常に親油性の高い炭素鎖を有し、これは、改変可能な特徴であると考えられる。新規構造は、二重結合において著しく短い炭素鎖（Ｃ）を有するので、親油性がより低い。詳細な合成データは、米国特許第９，０８９，６０５号に見出すことができ、これは、本明細書に一致する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。作製された化合物のうちの３つの新規構造（図８Ｂ）を、酸化還元ＡＰＥ１電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）試験において分析して、どの化合物がＡＰＥ１の酸化還元機能に影響を与えるかを判定した。該化合物は、ＡＰＸ２００７ ２μＭ、ＡＰＸ２００９ １μＭ、及びＡＰＸ２０３２ １μＭの酸化還元阻害ＩＣ５０を有していた（図９Ａ）。Ｅ３３３０は既に提示されており、同様のアッセイで２５μＭのＩＣ５０を有する。 【００７６】 レポータートランス活性化アッセイを実施して、新規化合物が細胞において有効であり、このアッセイにおいてＮＦκｋＢ機能を制御するその標的ＡＰＥ１にヒットすることを確認した。これらアッセイでは、３つの化合物ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２００９、及びＡＰＸ２０３２の全てが、７μＭのＩＣ５０でレポーターコンストラクトに対するＮＦκＢの結合を同様に阻害することが証明され、一方Ｅ３３３０は４５μＭの活性を有する（図９Ｂ）。更に、２つの神経芽細胞腫細胞株ＩＭＲ３２（ｐ５３ｗｔ、ＭＹＣＮ増幅）及びＳＫ－Ｎ－ＳＨ（ｐ５３ｗｔ、ＭＹＣＮ非増幅）において、腫瘍細胞死滅についてのＥＤ５０を決定した（図９Ｃ及び９Ｄ）。３つの化合物全てがＥ３３３０に比べて低いＥＤ５０を有していた；ＩＭＲ３２細胞では７～１０倍大きく、ＳＫ－Ｎ－ＳＨ細胞では４～６倍大きい（図９Ｃ及び９Ｄ）。強化された腫瘍細胞死滅データは、図１０のＥＭＳＡ及びトランス活性化データによって証明される通り、ＡＰＥ１機能に対する化合物の有効性の増大と一致している。ＡＰＸ２００９の薬物動態プロファイルについても評価した。図１１Ａ及び１１Ｂに示す通り、ＡＰＸ２００９の半減期は、Ｅ３３３０の３．６時間に比べて２５．８時間であり、すなわち、約７倍半減期が増加する。更に、Ｐ４５０代謝分析においてヒトミクロソームを使用して、ＡＰＸ２００９は、２０分間に対して１７３分間の半減期を有し、すなわち、８．７倍増加した（図１１Ａ及び１１Ｂ）。 【００７７】 感覚ニューロン培養物を１０、２０、又は４０μＭのＥ３３３０に２４時間曝露した場合、トリパンブルー排除によって測定して、有意な細胞死は存在しなかった（図１２Ａ）。同様に、培養物を様々な濃度のＡＰＸ２００９に曝露しても、細胞生存率は有意には低下しなかった（図１２Ａ）。対照的に、４０μＭのＡＰＸ２００７で２４時間、又は２０μＭ若しくは４０μＭのＡＰＸ２０３２で２４時間細胞を処理した結果、細胞生存率が有意に低下した（図１２Ａ）。同様に、培養物を２０又は４０μＭのＡＰＸ ２００７又はＡＰＸ２０３２に７２時間曝露すると、細胞死が有意に増加した（データ不図示）。 【００７８】 既に記載されている通り（Ｂａｐａｔら，２０１０）、ＤＮＡ修復活性アッセイを実施した。図１３Ａ～１３Ｄに示す通り、ＡＰＸ２００９のみがこのアッセイにおいてＡＰＥ１修復活性の刺激を示し、ナノモル範囲において、Ｅ３３３０と比べて活性の著しい増加を示した（図１１Ａ及び１１Ｂ）。ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２は、ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性の刺激についても阻害についても効果を有していなかった。」 ２ 実施可能要件について （１）判断の前提 特許法第３６条第４項第１号は、明細書の発明の詳細な説明の記載は、その発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が、その実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものでなければならないと定めるところ（いわゆる「実施可能要件」）、この規定にいう「実施」とは、物の発明においては、その物を作り、使用をする行為をいうものであるから（特許法第２条第３項第１号）、物の発明について実施可能要件を満たすためには、発明の詳細な説明の記載は、当業者が、その記載及び出願時の技術常識に基づいて、過度の試行錯誤を要することなく、当該発明に係る物を作り、使用をすることができる程度のものでなければならない。 そして、医薬の用途発明においては、一般に、物質名、化学構造等が示されることのみによっては、その有用性を予測することは困難であり、発明の詳細な説明に、有効量、投与方法等がある程度記載されていても、それだけでは、当業者は当該医薬が実際にその用途において使用をすることができるかどうかを予測することは困難であるから、医薬の用途発明において実施可能要件を満たすためには、発明の詳細な説明において、薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項を記載し、出願時の技術常識に照らして、当該医薬が当該用途の医薬として使用できることを当業者が理解できるようにする必要がある。 以上を前提として、発明の詳細な説明の記載が、本願発明について実施可能要件を満たすものであるか検討する。 （２）判断 ア 本願発明の用途について 本願発明は、「糖尿病を罹患している」「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」に関する発明であるから、医薬の用途発明であることが明らかである。（当審注：以下、「糖尿病を罹患している」「被験体」を、「被験体」と略して記載する。） したがって、本願発明が、実施可能要件を満たしているというためには、発明の詳細な説明において、薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項を記載し、出願時の技術常識に照らして、本願発明が、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」という医薬用途に使用できることを当業者が理解できるようにする必要がある。 イ 本願発明の有効成分について 本願発明は、「［（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタンアミド］（ＡＰＸ２００９）、（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ，Ｎ－ジメチルペンタンアミド］（ＡＰＸ２００７）、（２Ｅ）－２－［（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）メチリデン］－Ｎ－メトキシペンタンアミド］（ＡＰＸ２０１４）、（２Ｅ）－２－（３－メトキシ－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－２－エンアミド（ＡＰＸ２０３２）、これらの薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る溶媒和物、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物」（下線は合議体による）を有効成分とするものである。 そして、発明の詳細な説明の【００１３】には、「それを必要としている被験体における炎症及び慢性疼痛を治療する方法」は「ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する、脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤、その薬学的に許容し得る塩又は薬学的に許容し得る溶媒和物の有効量を該被験体に投与する工程を含む」ことが記載されている（摘記ｄ）のに対し、上記有効成分である、ＡＰＸ２００９、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２について、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」という医薬用途に使用できることを確認した薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項は、発明の詳細な説明に記載されていない。 ウ 「ＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路の強化」と「炎症及び慢性疼痛の治療」について 発明の詳細な説明の【００１１】には、ＡＰＸ３３３０（及び／又はそのアナログ）の投与を通じてＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を強化することによって、炎症又は慢性疼痛が軽減されることが本明細書において見出されたことが記載されているところ（摘記ｃ）、【００４４】～【００４７】には、ＢＥＲ経路における重要な酵素である「ＡＰＥ１」について、ＡＰＥ１発現を遺伝子操作するか、又は塩基除去修復経路を介してＤＮＡ修復を強化するＡＰＥ１活性の低分子調節因子で処理すると、ＬＰＳ又はＭＣＰ－１によって惹起されるＤＮＡ損傷が減弱し、ＤＮＡ損傷の修復に加えて、ＡＰＥ１のＤＮＡ修復活性を強化すると、炎症メディエーターによって誘起されるニューロンの感受性の変化が回復することが記載されており（摘記ｆ）、さらに【００５６】には、ＡＰＸ３３３０は、Ｒｅｆ－１／ＡＰＥ１の酸化還元機能を標的とする阻害剤であるが、感覚ニューロンの状況では、タンパク質のＤＮＡ修復（ＡＰエンドヌクレアーゼ）活性を強化することもできると思われることが記載されている（摘記ｇ）。 ここで、請求人が、令和５年５月２日受付の手続補足書に添付して提出した、本願出願時の技術水準を示す参考資料１「ＡＮＴＩＯＸＩＤＡＮＴＳ ＆ ＲＥＤＯＸ ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ， ２０１１， Ｖｏｌ．１４， Ｎｏ．８， ｐ．１３８７－１４０１」における、１３８７頁左欄の「ＡＰＥ１ ｉｓ ａ ｄｕａｌ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ： （ａ）ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ａｐｕｒｉｎｉｃ－ａｐｙｒｉｍｉｄｉｎｉｃ ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ ｉｎ ｂａｓｅ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ （ＢＥＲ） ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ＤＮＡ ｌｅｓｉｏｎｓ， ａｎｄ （ｂ）ａ ｒｅｄｏｘ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．」という記載、及び１４０１頁の「Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｄ」の項目の「ＡＰ＝ａｐｕｒｉｎｉｃ／ａｐｙｒｉｍｉｄｉｎｉｃ」、「ＡＰＥ１＝ＡＰ ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ １」、「Ｒｅｆ－１＝ｒｅｄｏｘ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆａｃｔｏｒ １」という記載から、上記「ＡＰＥ１」及び「Ｒｅｆ－１」は、それぞれ「アプリン酸・アピリミジン酸エンドヌクレアーゼ１」及び「酸化還元エフェクター因子１」の略語であって、上記「ＡＰＥ１」が（ａ）ＤＮＡ損傷の塩基除去修復（ＢＥＲ）経路における主要なアプリン酸・アピリミジン酸エンドヌクレアーゼ、及び（ｂ）真核生物の遺伝子発現を制御する酸化還元因子、という二重の機能を持つタンパク質であることは、本願出願時に知られていた事項であるといえる。 そして、【００１９】には、ＡＰＸ３３３０のアナログとして、ＡＰＸ２００９、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２が記載されており（摘記ｄ）、【００７５】には、ＡＰＥ１の酸化還元機能に影響を与えるかを判定する「酸化還元ＡＰＥ１電気泳動移動度シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）試験」において、Ｅ３３３０（当審注：ＡＰＸ３３３０の別名である。）は２５μＭ、ＡＰＸ２００７は２μＭ、ＡＰＸ２００９は１μＭ、及びＡＰＸ２０３２は１μＭのＡＰＥ１に対する酸化還元阻害ＩＣ５０を有することが記載されている（摘記ｈ）。 一方、【００７７】には、感覚ニューロン細胞に曝露した場合、Ｅ３３３０（当審注：ＡＰＸ３３３０の別名である。）では有意な細胞死は存在せず、ＡＰＸ２００９では細胞生存率が有意には低下しなかったが、これらとは対照的に、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０３２では、細胞生存率が有意に低下したと記載され、そのうえ、【００７８】には、ＤＮＡ修復アッセイを実施したところ、ＡＰＸ２００９のみがＡＰＥ１修復活性の刺激を示し、ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２は、ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性の刺激についても阻害についても効果を有していなかったと記載されている（摘記ｈ）。（当審注：「ＡＰＥ１修復活性」は、ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性の刺激によってＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を強化することによりＤＮＡを修復する活性、を意味する。） すなわち、ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２は、ＡＰＸ３３３０やＡＰＸ２００９とは異なり、感覚ニューロンについて細胞生存率を有意に低下させ、ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性の刺激についても阻害についても効果を有さないのであるから、ＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を強化すると理解することも、炎症及び慢性疼痛が軽減されると理解することもできない。 また、発明の詳細な説明には、ＡＰＸ２０１４について、ＡＰＥ１に対する酸化還元阻害ＩＣ５０値も、感覚ニューロンについての細胞生存率やＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性に対する効果も記載されていないところ、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２００９及びＡＰＸ２０３２は、いずれもＡＰＸ３３３０のアナログであり、ＡＰＥ１に対して同程度の酸化還元阻害ＩＣ５０値を有するにもかかわらず、ＡＰＸ２００９のみが感覚ニューロンについて細胞死が存在せず、ＡＰＥ１修復活性の刺激を示し、ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２は、感覚ニューロンについて細胞生存率が低下し、ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性の刺激についても阻害についても効果を有していなかったのであるから、ＡＰＸ２０１４についても、同じくＡＰＸ３３３０のアナログであるからといって、実際に確認しなければ、ＡＰＥ１に対する酸化還元阻害ＩＣ５０値も、感覚ニューロンについての細胞生存率やＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性に対する効果も不明であり、ＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を強化すると理解することも、炎症及び慢性疼痛が軽減されると理解することもできない。 以上によれば、発明の詳細な説明の記載から、本願発明のうち、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を有効成分として含む剤については、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」という医薬用途に使用できることを、当業者が理解することはできない。 さらに、請求人が提出した参考資料に記載された事項、及び本願出願時の技術常識を参酌しても、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を有効成分として含む剤については、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」という医薬用途に使用できることを、当業者が理解することはできない。 エ 小括 上記イのとおり、発明の詳細な説明には、本願発明の有効成分が「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」という医薬用途に使用できることを示す薬理データ又はこれと同視することができる程度の事項は記載されていない。 そして、上記ウのとおり、請求人が提出した参考資料に記載された事項、及び本願出願時の技術常識を参酌しても、発明の詳細な説明の記載から、本願発明のうち、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を有効成分として含む剤については、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」という医薬用途に使用できることを、当業者が理解することはできない。 したがって、本願発明のうち、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を含む剤については、発明の詳細な説明に、当業者が実施をすることができる程度に明確かつ十分な記載がされているとはいえない。 （３）請求人の主張について ア 請求人の主張 請求人は、令和４年６月１４日提出の意見書第５頁下から３行～第７頁第１３行、審判請求書第１５頁下から４行～第１８頁第１３行、令和５年４月２８日提出の上申書第７頁第２１行～第９頁第５行、令和６年１０月２日提出の意見書第１０頁下から１２行～第１２頁第２行において、以下の点を挙げて、発明の詳細な説明には、当業者が本願発明を実施することができる程度に明確かつ十分な記載がされていると主張している。 （主張１）本願明細書【００１９】及び【００２０】には、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ２０３２が、ＡＰＸ３３３０及びＡＰＸ２００９と同様のベンゾキノン構造を有することが記載され、【００６１】では、ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２が、ＡＰＸ３３３０及びＡＰＸ２００９と同様に合成されることが記載され、【００７５】では、ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２が、ＡＰＸ３３３０及びＡＰＸ２００９と同等の酸化還元阻害ＩＣ５０を有することが実証されているから、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ２０３２であれば、ＡＰＸ３３３０及びＡＰＸ２００９と同様に、ＢＥＲ経路の強化が可能で、炎症及び慢性疼痛を治療できることは、本願明細書の上記各記載から、当業者が理解できる。 （主張２）意見書、審判請求書及び上申書に添付した参考資料によれば、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２００９、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ３３３０の間で、類似した酸化還元阻害性を示し、ＡＰＥ１が、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２００９、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ３３３０の類似の位置にあるプロトンの水へのアクセス性に影響を与えることを示唆している結果が示され、ＡＰＥ１阻害剤IIIでは、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２００９、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ３３３０とは異なる、プロトンのＡＰＥ１への結合性パターンが確認されているから、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ２０３２であれば、ＡＰＸ３３３０及びＡＰＸ２００９と同様に、ＢＥＲ経路の強化が可能で、炎症及び慢性疼痛を治療できることが明らかである。 イ 請求人の主張に対する判断 上記主張１、２について検討する。 （ア）発明の詳細な説明には、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２００９及びＡＰＸ２０３２は、ＡＰＥ１に対して同程度の酸化還元阻害ＩＣ５０値を有しているにもかかわらず、ＡＰＸ２００９のみがＡＰＥ１修復活性の刺激を示し、ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２は、ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性の刺激についても阻害についても効果を有していなかったことが記載されており、請求人が提出した参考資料に記載された事項、及び本願出願時の技術常識を参酌しても、発明の詳細な説明の記載から、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を有効成分として含む剤については、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」という医薬用途に使用できることを、当業者は理解することができないことは、上記（２）ウで説示したとおりである。 （イ）また、令和４年８月２５日付け拒絶査定の理由で引用した、本願出願時の技術水準を示す引用文献１（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１６年１１月，Ｖｏｌ．３５９，ｐｐ．３００－３０９，ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１１６．２３５２８３）には、次の記載がある。 「したがって、ＡＰＸ２００９は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで顕著なエンドヌクレアーゼ活性を有し神経保護作用を示すが、ＡＰＸ２００７やＡＰＸ２０３２は修復刺激を増強せずシスプラチン誘発神経毒性を減弱しない。３つの分子すべてが同様のＩＣ５０値を有するため、これらの活性の相違は、これらの化合物のＡＰＥ１レドックス活性を阻害する能力によって生じるわけではない（補足図２及び３）。」（第３０８頁左欄第４６～５３行） （ウ）そうすると、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ２０３２が、ＡＰＸ３３３０及びＡＰＸ２００９と同様のベンゾキノン構造を有し、同様に合成されることができ、類似した酸化還元阻害ＩＣ５０を有するものであり、類似した位置にあるプロトンがＡＰＥ１への結合性に影響を与えるとしても、発明の詳細な説明の【００７８】に、ＤＮＡ修復アッセイを実施したところ、ＡＰＸ２００９のみがＡＰＥ１修復活性の刺激を示し、ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２は、ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性の刺激についても阻害についても効果を有していなかったことが記載され（摘記ｈ）、引用文献１には、同様のＩＣ５０値を有していても、ＡＰＸ２００７やＡＰＸ２０３２は修復刺激を増強せずシスプラチン誘発神経毒性を減弱しないことが記載されている以上、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ２０３２がＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）経路を強化することができ、炎症及び慢性疼痛を治療できることを、当業者が認識することはできない。 （エ）したがって、上記主張１、２は、いずれも採用することができない。 （４）小括 以上のとおりであるから、発明の詳細な説明には、当業者が本願発明を実施することができる程度に明確かつ十分な記載がされているとはいえない。 ３ サポート要件について （１）判断の前提 特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件（いわゆるサポート要件）に適合するか否かは、特許請求の範囲と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるかを検討して判断すべきものである。 以上を前提として、本願発明がサポート要件を満たすものであるか検討する。 （２）本願発明の解決しようとする課題 本願明細書の【０００９】には、【発明が解決しようとする課題】として、「現在の治療法は限られた有効性しか有さず、重大な副作用が生じる場合があるので、末梢感作を維持するための機序を決定し、炎症及び慢性疼痛を治療するための新規治療法を設計するためにその情報を使用することが、臨床的に重要である」と記載されているが（摘記ｂ）、本願発明は、特許請求の範囲に「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」と記載されていることからみて、本願発明の解決しようとする課題は、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」の提供と認められる。 そして、本願発明がサポート要件を満たすというためには、本願発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載から、当業者が本願発明の解決しようとする課題を解決できると認識できることが必要である。 （３）判断 上記２（２）ウのとおり、本願発明のうち、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を含む剤について、請求人が提出した参考資料に記載された事項、及び本願出願時の技術常識を参酌しても、発明の詳細な説明の記載からは、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」という医薬用途に使用できると理解することはできないから、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」の提供という本願発明の解決しようとする課題を解決できることを、当業者が認識することもできない。 したがって、本願発明のうち、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４、ＡＰＸ２０３２を含む剤については、発明の詳細な説明に記載されたものとはいえない。 （４）請求人の主張について 請求人は、上記２（３）アと同様の理由を挙げて、本願発明は、発明の詳細な説明に記載された発明であると主張している。 しかしながら、上記２（３）イのとおり、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ２０３２が、ＡＰＸ３３３０及びＡＰＸ２００９と同様のベンゾキノン構造を有し、同様に合成されることができ、類似した酸化還元阻害ＩＣ５０を有するものであり、類似した位置にあるプロトンがＡＰＥ１への結合性に影響を与えるとしても、発明の詳細な説明の【００７８】に、ＤＮＡ修復アッセイを実施したところ、ＡＰＸ２００９のみがＡＰＥ１修復活性の刺激を示し、ＡＰＸ２００７及びＡＰＸ２０３２は、ＡＰＥ１エンドヌクレアーゼ活性の刺激についても阻害についても効果を有していなかったことが記載され（摘記ｈ）、本願出願時の技術水準を示す引用文献１には、同様のＩＣ５０値を有していても、ＡＰＸ２００７やＡＰＸ２０３２は修復刺激を増強せずシスプラチン誘発神経毒性を減弱しないことが記載されている以上、ＡＰＸ２００７、ＡＰＸ２０１４及びＡＰＸ２０３２を含む剤が、「被験体における炎症及び慢性疼痛を治療するための、ＡＰＥ１のアミノ末端部分を選択的に阻害する脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１酸化還元因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤」を提供できることを、当業者が認識することはできない。 したがって、請求人の主張は、採用することができない。 （５）小括 以上のとおりであるから、本願発明は、発明の詳細な説明に記載されたものではない。 第５ むすび 以上のとおり、本願発明について、発明の詳細な説明の記載が、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、また、特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていないから、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶されるべきものである。 よって、結論のとおり審決する。