2024-800049

上記当事者間の特許第４７８６８６６号発明「クロライドチャンネルオープナーとしてのプロスタグランジンアナログ」の特許無効審判事件について、次のとおり審決する。

結 論 特許第４７８６８６６号の特許請求の範囲を、令和６年１０月１日付け訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４について、訂正することを認める。 特許第４７８６８６６号の請求項１、２、４、６、８、１１に係る発明についての本件審判の請求は成り立たない。 特許第４７８６８６６号の請求項１０に係る発明についての本件審判の請求を却下する。 審判費用は、参加により生じた費用も含め、請求人の負担とする。

理 由 第１ 請求の趣旨及び答弁の趣旨 １ 請求の趣旨 特許第４７８６８６６号発明の特許請求の範囲の請求項１、２、４、６、８、１０、１１に記載された発明についての特許を無効とする 審判費用は、被請求人の負担とする との審決を求める。 ２ 答弁の趣旨 「訂正を認める。本件審判請求は成り立たない。審判費用は請求人の負担とする。」との審決を求める。 第２ 手続の経緯 １ 本件特許権の設定の登録（登録名義人の表示の変更も含む。）までの 手続の経緯 本件無効審判の請求に係る特許第４７８６８６６号（以下「本件特許」という。）に係る出願（特願２００３－５３３９４４号）は、「スキャンポ・アーゲー」を出願人とし、２００２年（平成１４年）８月２９日（パリ条約による優先権主張外国庁受理 ２００１年８月３１日（以下「本件優先日」という。） 米国（ＵＳ）、２００２年４月１５日 米国（ＵＳ））を国際出願日（以下「本件出願日」という。）とする特許出願であって、平成２３年７月２２日に特許権（以下「本件特許権」という。）の設定の登録（請求項の数：１４）がされた。 その後、令和６年２月２８日受付で、本件特許の登録名義人の表示の変更がされ、「スキャンポ・アーゲー」から「スキャンポ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング」に変更された。 ２ 本件無効審判の請求後の手続の経緯 令和６年４月３日に、「沢井製薬株式会社」（以下「請求人」という。）より、本件特許の請求項１、２、４、６、８、１０、１１に係る発明の特許を無効とすることについて、特許無効審判の請求がされた。 その後、同年同月４日受付で、本件特許権について「ヴィアトリス製薬株式会社」に専用実施権が設定され、同年７月２５日受付で、専用実施権者の表示の変更がされ、「ヴィアトリス製薬株式会社」から「ヴィアトリス製薬合同会社」に変更された。 さらに、令和７年１２月１６日受付で、特定承継により、本件特許の特許権者を「スキャンポ・ファーマ・アメリカズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー」（以下「被請求人」という。）とする特許権の移転がされた。 本件無効審判事件の主な手続の経緯及び提出された書面は、次のとおりである。なお、「甲１」、「乙１」及び「丙１」等は、請求人、被請求人及び後記の参加人（以下、これら三者をまとめて「当事者ら」という。）が提出した甲号証、乙号証及び丙号証を、それらの番号順に略称したものである。 令和６年 ４月 ３日 ：審判請求書（甲１～５（枝番含む）を添付）の 提出（請求人） 同年１０月 １日 ：審判事件答弁書（乙１～３（枝番含む）を添付 ）及び訂正請求書の提出（被請求人） 同年 同月２５日 ：参加申請書（ヴィアトリス製薬合同会社：特許 法第１４８条第３項の規定により、被請求人を 補助するための参加を申請）の提出 同年１２月１７日付け：参加許否の決定（ヴィアトリス製薬合同会社（ 以下「参加人」という。）の参加を許可） 令和７年 １月３１日付け：審理事項通知 同年 ４月 １日 ：口頭審理陳述要領書（甲６～１７（枝番含む） を添付；以下「請求人陳述要領書」という。） の提出（請求人） 同年 同月 同日 ：口頭審理陳述要領書（以下「被請求人陳述要領 書」という。）の提出（被請求人） 同年 同月 同日 ：上申書（丙１を添付）（以下「参加人上申書Ａ 」という。）の提出（参加人） 同年 ４月 ７日 ：甲１８の提出（請求人） 同年 ４月１５日 ：口頭審理（口頭審理調書が作成されている。） 同年 ５月 ７日 ：上申書（甲１９～２８を添付；以下「請求人上 申書Ａ」という。）の提出（請求人） 同年 同月 同日 ：上申書（乙４～６を添付）（以下「被請求人上 申書Ａ」という。）の提出（被請求人） 同年 同月 同日 ：上申書（丙２を添付）（以下「参加人上申書Ｂ 」という。）の提出（参加人） 同年 同月３０日 ：上申書（甲２９～３１を添付）（以下「請求人 上申書Ｂ」という。）の提出（請求人） 同年 同月 同日 ：上申書（乙７～９を添付）（以下「被請求人上 申書Ｂ」という。）の提出（被請請求人） 同年 同月 同日 ：上申書（以下「参加人上申書Ｃ」という。）の 提出（参加人） 第３ 訂正の請求について １ 訂正の請求の趣旨 令和６年１０月１日付け訂正請求書（以下「本件訂正請求書」という。）による訂正の請求（以下「本件訂正請求」といい、本件訂正請求による訂正を「本件訂正」という。）の趣旨は、 「特許第４７８６８６６号の特許請求の範囲を、本訂正請求書に添付した訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１～１４について訂正することを求める。」 というものである。 ２ 訂正の内容 (１) 本件訂正前後の特許請求の範囲の記載 ア 本件訂正前の特許請求の範囲の記載 本件訂正前（本件特許の設定登録時）の本件特許の特許請求の範囲の記載は、次のとおりである。 「【請求項１】 有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化１】 ［図：0001435836000001.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化５】 ［図：0001435836000002.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物である、組成物。 【請求書２】 哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用である請求項１に記載の組成物であって、 該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害であり、 該プロスタグランジン化合物が哺乳類対象においてＣｌＣチャンネルをオープンする、組成物。 【請求書３】 哺乳類対象における、嚢胞性線維症の処置用である請求項１に記載の組成物。 【請求書４】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。 【請求書５】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１６－モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。 【請求書６】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。 【請求書７】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。 【請求書８】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。 【請求書９】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。 【請求書１０】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１化合物または１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８－メチル－プロスタグランジンＥ１化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。 【請求書１１】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１または１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８－メチル－プロスタグランジンＥ１である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。 【請求書１２】 Ａが式（Ｖ）で表される－ＣＯＯＨの官能性誘導体である請求項１から３のいずれかにに記載の組成物： －ＣＯＮＲ’Ｒ”（Ｖ） [式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、低級アルキル、アリール、アルキル－またはアリール－スルホニル、低級アルケニルまたは低級アルキニル]。 【請求書１３】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ１Ｎ－エチルアミドである、請求項１２に記載の組成物。 【請求書１４】 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＦ１αＮ－エチルアミドである、請求項１２に記載の組成物。」 イ 本件訂正後の特許請求の範囲の記載 本件訂正後の本件特許の特許請求の範囲の記載は、本件訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲に記載された、次のとおりのものである。 なお、摘記中の下線は本件訂正による記載の変更箇所を示す。 「【請求項１】 有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化１】 ［図：0001435836000003.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化２】 ［図：0001435836000004.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 溶媒である脂肪酸のトリグリセリドとともに、ソフトカプセルにしてなる、組成物。 【請求書２】 哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用である、有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化３】 ［図：0001435836000005.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化４】 ［図：0001435836000006.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害であり、 該プロスタグランジン化合物が哺乳類対象においてＣｌＣチャンネルをオープンする、組成物。 【請求書３】 哺乳類対象における、嚢胞性線維症の処置用である、有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化５】 ［図：0001435836000007.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化６】 ［図：0001435836000008.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１である、組成物。 【請求書４】 哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用である、有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化７】 ［図：0001435836000009.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化８】 ［図：0001435836000010.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物であり、 １３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害であり、 該プロスタグランジン化合物が哺乳類対象においてＣｌＣチャンネルをオープンする、 溶媒である脂肪酸のトリグリセリドとともに、ソフトカプセルにしてなる、組成物。 【請求書５】（削除） 【請求書６】 有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化９】 ［図：0001435836000011.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化１０】 ［図：0001435836000012.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物であり、 １３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 ＣｌＣチャンネルがＣｌＣ－２チャンネルである、組成物。 【請求書７】（削除） 【請求書８】 有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化１１】 ［図：0001435836000013.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化１２】 ［図：0001435836000014.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物であり、 １３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 ＣｌＣチャンネルがＣｌＣ－２チャンネルであり、 溶媒である脂肪酸のトリグリセリドとともに、ソフトカプセルにしてなる、組成物。 【請求書９】（削除） 【請求書１０】（削除） 【請求書１１】 有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化１３】 ［図：0001435836000015.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化１４】 ［図：0001435836000016.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１である、組成物。 【請求書１２】（削除） 【請求書１３】（削除） 【請求書１４】（削除）」 (２) 訂正事項 本件訂正の具体的な内容は、上記(１)アに示した本件訂正前の本件特許の特許請求の範囲の記載、上記(１)イに示した本件訂正後の本件特許の特許請求の範囲の記載、及び、本件訂正請求書の記載によれば、以下の訂正事項１～１４からなるものであると認められる。 なお、摘記中の下線は本件訂正による記載の変更箇所を示す。 ア 訂正事項１ 訂正事項１は、以下の訂正事項１－１及び訂正事項１－２からなるものである。 (ア) 訂正事項１－１ 特許請求の範囲の請求項１において、 「で表される化合物である、」 とあるのを、 「で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、」 に訂正する。 請求項１の記載を直接的に又は間接的に引用する請求項２～１４も同様に訂正する。 (イ) 訂正事項１－２ 特許請求の範囲の請求項１において、記訂正事項１－１により訂正した特定事項 「プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、」 の後ろに、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセリドとともに、ソフトカプセルにしてなる、」 を追加する訂正をする。 請求項１の記載を直接的に又は間接的に引用する請求項２～１４も同様に訂正する。 イ 訂正事項２ 特許請求の範囲の請求項２に、 「哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用である請求項１に記載の組成物であって、 該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害であり、 該プロスタグランジン化合物が哺乳類対象においてＣｌＣチャンネルをオープンする、組成物。」 と請求項１の記載を引用して記載されているのを、独立形式に改めるとともに、プロスタグランジン化合物が「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」であることを特定事項として追加して、 「哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用である、有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化３】 ［図：0001435836000017.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化４】 ［図：0001435836000018.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害であり、 該プロスタグランジン化合物が哺乳類対象においてＣｌＣチャンネルをオープンする、組成物。」 に訂正する。 請求項２の記載を直接的に又は間接的に引用する請求項４～１４も同様に訂正する。 ウ 訂正事項３ 特許請求の範囲の請求項３に、 「哺乳類対象における、嚢胞性線維症の処置用である請求項１に記載の組成物。」 と請求項１の記載を引用して記載されているのを、独立形式に改めるとともに、プロスタグランジン化合物が「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」であることを特定事項として追加して、 「哺乳類対象における、嚢胞性線維症の処置用である、有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化５】 ［図：0001435836000019.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化６】 ［図：0001435836000020.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１である、組成物。」 に訂正する。 請求項３の記載を直接的に又は間接的に引用する請求項４～１４も同様に訂正する。 エ 訂正事項４ 訂正事項４は、以下の訂正事項４－１及び訂正事項４－２からなるものである。 (ア) 訂正事項４－１ 特許請求の範囲の請求項４に、 「プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。」 と請求項１から３のいずれかの記載を引用して記載されているのを、請求項２の記載のみを引用するものとし、かつ、独立形式に改めるとともに、プロスタグランジン化合物が「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」であることを特定事項として追加して、 「哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用である、有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化７】 ［図：0001435836000021.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化８】 ［図：0001435836000022.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物であり、 １３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害であり、 該プロスタグランジン化合物が哺乳類対象においてＣｌＣチャンネルをオープンする、組成物。」 に訂正する。 (イ) 訂正事項４－２ 特許請求の範囲の請求項４において、前記訂正事項４－１により訂正した特定事項 「該プロスタグランジン化合物が哺乳類対象においてＣｌＣチャンネルをオープンする、」 の後ろに、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセリドとともに、ソフトカプセルにしてなる、」 を追加する訂正をする。 オ 訂正事項５ 特許請求の範囲の請求項５を削除する。 カ 訂正事項６ 特許請求の範囲の請求項６に、 「プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。」 と請求項１から３のいずれかの記載を引用して記載されているのを、請求項１の記載のみを引用するものとし、かつ、独立形式に改めるとともに、プロスタグランジン化合物が「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」であること、及び、ＣｌＣチャンネルが「ＣｌＣ－２チャンネル」であることを、特定事項として追加して、 「有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化９】 ［図：0001435836000023.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化１０】 ［図：0001435836000024.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物であり、 １３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 ＣｌＣチャンネルがＣｌＣ－２チャンネルである、組成物。」 に訂正する。 キ 訂正事項７ 特許請求の範囲の請求項７を削除する。 ク 訂正事項８ 訂正事項８は、以下の訂正事項８－１及び訂正事項８－２からなるものである。 (ア) 訂正事項８－１ 特許請求の範囲の請求項８に、 「プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。」 と請求項１から３のいずれかの記載を引用して記載されているのを、請求項１の記載のみを引用するものとし、かつ、独立形式に改めるとともに、プロスタグランジン化合物が「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」であること、及び、ＣｌＣチャンネルが「ＣｌＣ－２チャンネル」であることを、特定事項として追加して、 「有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化１１】 ［図：0001435836000025.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化１２】 ［図：0001435836000026.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物であり、 １３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１であり、 ＣｌＣチャンネルがＣｌＣ－２チャンネルである、組成物。」 に訂正する。 (イ) 訂正事項８－２ 特許請求の範囲の請求項８において、前記訂正事項８－１により訂正した特定事項 「ＣｌＣチャンネルがＣｌＣ－２チャンネルである、」 の後ろに、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセリドとともに、ソフトカプセルにしてなる、」 を追加する訂正をする。 ケ 訂正事項９ 特許請求の範囲の請求項９を削除する。 コ 訂正事項１０ 特許請求の範囲の請求項１０を削除する。 サ 訂正事項１１ 特許請求の範囲の請求項１１に、 「プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１または１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８－メチル－プロスタグランジンＥ１である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。」 と請求項１から３のいずれかの記載を引用して記載されているのを、請求項１の記載のみを引用するものとし、かつ、独立形式に改めるとともに、プロスタグランジン化合物として示された二つの化合物のうち、１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８－メチル－プロスタグランジンＥ１を削除して、 「有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： 【化１３】 ［図：0001435836000027.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化１４】 ［図：0001435836000028.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１である、組成物。」 に訂正する。 シ 訂正事項１２ 特許請求の範囲の請求項１２を削除する。 ス 訂正事項１３ 特許請求の範囲の請求項１３を削除する。 セ 訂正事項１４ 特許請求の範囲の請求項１４を削除する。 (３) 「一群の請求項」及び「別の訂正単位とする求め」について ア 「一群の請求項」について 本件訂正前の請求項１～１４において、請求項２～１４は、請求項１の記載を直接的に又は間接的に引用するものであり、訂正事項１によって記載が訂正される請求項１に連動して訂正されるものであるから、本件訂正前の請求項１～１４に対応する本件訂正後の請求項１～１４は、特許法第１３４条の２第３項に規定する関係を有する「一群の請求項」である。 したがって、本件訂正は、訂正後の請求項１～１４からなる一群の請求項について訂正の請求がされたものである。 イ 「別の訂正単位とする求め」について 本件訂正請求においては、訂正後の請求項２～１４について、当該請求項についての訂正が認められる場合には、それぞれ一群の請求項の他の請求項とは別途訂正することの求めがされているところ、本件訂正後の請求項２、３、４、６、８及び１１は、いずれも他の請求項の記載を引用しない独立形式で記載されており、本件訂正後の請求項５、７、９、１０、１２、１３及び１４は削除されている。 ３ 訂正の適否についての判断 以下では、本件訂正前の請求項１に記載された一般式（ＩＩ）で表される化合物について、「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」として、構造式及び式中の置換基の定義を省略して表記することがある。 また、摘記中の下線は、特に注釈がなければ、当審合議体が付したものであり、「・・・」は摘記の省略を表す。 (１) 訂正事項１について ア 訂正の目的について 訂正事項１－１による訂正は、請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」を、当該一般式（ＩＩ）に包含される、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定するものである。 また、訂正事項１－２による訂正は、請求項１に記載の「ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物」を、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 ものに特定し、当該組成物が含有する「溶媒」及び当該組成物の「剤型」を限定するものである。 したがって、訂正事項１－１及び訂正事項１－２からなる訂正事項１による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 イ 実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものであるかについて 上記アのとおり、訂正事項１による訂正は、請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」を、当該一般式（ＩＩ）に包含される特定の一つの化合物に限定し、請求項１に記載の「ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物」について、当該組成物が含有する「溶媒」及び当該組成物の「剤型」を限定するものであって、発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、訂正事項１による訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 したがって、訂正事項１による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項の追加の有無について (ア) 訂正事項１－１について 本件特許の願書に添付した本件訂正前の特許請求の範囲（以下「本件特許請求の範囲」という。）の【請求項１１】には、 「プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１または１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８－メチル－プロスタグランジンＥ１である、」 と記載されており、本件特許の願書に添付した明細書（以下「本件明細書」といい、本件特許請求の範囲と併せて「本件明細書等」という。）の【０１１２】～【０１５２】、【０１５８】～【０１６２】には、「化合物１（１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ１）」（「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」と同義と認められる。）を被験物質として試験を行った具体的な試験例１～６、８が記載されている。 したがって、訂正事項１－１による訂正は、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではない。 (イ) 訂正事項１－２について 本件明細書の【００７０】には、 「経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。・・・。さらに脂肪酸またはそのモノ、ジ、トリグリセリドなどの適当な溶媒に溶解させてソフトカプセルとしても良い。」 と記載されていることから、組成物について「脂肪酸のトリグリセライド」を「溶媒」とした「ソフトカプセル」とすることが、本件明細書に記載されているといえる。 したがって、訂正事項１－２による訂正は、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではない。 (ウ) まとめ 上記(ア)及び(イ)のとおりであるから、訂正事項１－１及び訂正事項１－２からなる訂正事項１による訂正は、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (２) 訂正事項２について ア 訂正の目的について 訂正事項２による訂正は、訂正前の請求項２が訂正前の請求項１の記載を引用するものであるところ、請求項２の記載について、訂正前の請求項１の記載を引用する部分を、同請求項１の記載の内容を変更することなく、請求項間の引用関係を解消して、請求項１の記載を引用しない独立形式に書き換えることを含むものである。 また、訂正事項２による訂正は、訂正前の請求項２が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」を、当該一般式（ＩＩ）に包含される、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定することも含むものである。 したがって、訂正事項２による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」、及び、同第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものである。 イ 実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものであるかについて 上記アのとおり、訂正事項２による訂正は、請求項２の記載について、訂正前の請求項１の記載を引用する部分を独立形式に改め、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項２が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」を、当該一般式（ＩＩ）に包含される特定の一つの化合物に限定するものであって、発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、訂正事項２による訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 したがって、訂正事項２による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項の追加の有無について 上記アのとおり、訂正事項２による訂正は、請求項２の記載について、訂正前の請求項１の記載を引用する部分を独立形式に改め、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項２が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」を、当該一般式（ＩＩ）に包含される、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定するものであることろ、上記(１)ウ(ア)で述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものでなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項２による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (３) 訂正事項３について ア 訂正の目的について 訂正事項３による訂正は、訂正前の請求項３が訂正前の請求項１の記載を引用するものであるところ、請求項３の記載について、訂正前の請求項１の記載を引用する部分を、同請求項１の記載の内容を変更することなく、請求項間の引用関係を解消して、請求項１の記載を引用しない独立形式に書き換えることを含むものである。 また、訂正事項３による訂正は、訂正前の請求項３が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」を、当該一般式（ＩＩ）に包含される、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定することも含むものである。 したがって、訂正事項３による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」、及び、同第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものである。 イ 実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものであるかについて 上記アのとおり、訂正事項３による訂正は、請求項３の記載について、訂正前の請求項１の記載を引用する部分を独立形式に改め、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項３が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」を、当該一般式（ＩＩ）に包含される特定の一つの化合物に限定するものであって、発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、訂正事項３による訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 したがって、訂正事項３による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項の追加の有無について 上記アのとおり、訂正事項３による訂正は、請求項３の記載について、訂正前の請求項１の記載を引用する部分を独立形式に改め、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項２が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」を、当該一般式（ＩＩ）に包含される、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定するものであるところ、上記(１)ウ(ア)で述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものでなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項３による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 エ 独立特許要件について 訂正事項３による訂正は、本件審判請求がされていない本件訂正前の請求項３についてするものであって、上記アのとおり、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を訂正の目的として含むものであるから、本件訂正前の請求項３に対応する、本件訂正後の請求項３に記載されている事項により特定される発明（以下「本件訂正発明３」という。）については、同法同条第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定する要件（「独立特許要件」）が課される。 そこで検討するに、本件訂正発明３は、本件訂正後の請求項１１に記載されている事項により特定される発明（以下「本件訂正発明１１」という。）と比較すると、本件訂正発明１１の特定事項を全て備え、それに加えて更に「ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物」が「哺乳類対象における、嚢胞性線維症の処置用である」ことを特定するという関係にあるところ、後記第８の２(１)で述べるとおり、本件訂正発明１１は、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではなく、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものではないから、本件訂正発明１１を更に特定した本件訂正発明３についても、これらの証拠によっては、同法同条同項の規定により特許を受けることができないものではないし、そのほかに同法第２９条等に規定する特許要件に関して見直すべき新たな事情は存在せず、訂正事項３による訂正の結果、本件明細書の発明の詳細な説明の記載及び本件訂正後の請求項３の記載が、同法第３６条第４項第１号及び第６項（第４号を除く。）に規定する要件を満たさなくなるものでもない。 したがって、訂正事項３による訂正後における特許請求の範囲の請求項３に記載されている事項により特定される発明は、特許出願の際独立して特許を受けることができるものである。 よって、訂正事項３による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項の規定に適合するものである。 (４) 訂正事項４について ア 訂正の目的について (ア) 訂正事項４－１について 訂正事項４－１による訂正は、訂正前の請求項４が訂正前の請求項１～３のいずれかの記載を引用するものであるところ、請求項４の記載について、訂正前の請求項１の記載を直接的に引用する部分及び訂正前の請求項３の記載を引用する部分を削除し、訂正前の請求項２の記載のみを引用するものとし、同請求項２の記載を引用する部分を、訂正前の請求項２の記載及び同請求項２が引用する訂正前の請求項１の記載の内容を変更することなく、請求項間の引用関係を解消して、請求項１及び２の記載を引用しない独立形式に書き換えることを含むものである。 また、訂正事項４－１による訂正は、訂正前の請求項４が引用する訂正前の請求項２が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項４に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物」 を、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定することも含むものである。 したがって、訂正事項４－１による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」、及び、同第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものである。 (イ) 訂正事項４－２について 訂正事項４－２による訂正は、請求項４に記載の「組成物」を、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 ものに特定し、当該組成物が含有する「溶媒」及び当該組成物の「剤型」を限定するものである。 したがって、訂正事項４－２による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 (ウ) まとめ 上記(ア)及び(イ)のとおりであるから、訂正事項４－１及び訂正事項４－２からなる訂正事項４による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」、及び、同第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものである。 イ 実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものであるかについて 上記ア(ア)のとおり、訂正事項４－１による訂正は、請求項４の記載について、訂正前の請求項２の記載及び同請求項２が引用する訂正前の請求項１の記載を引用する部分のみを独立形式に改めて、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項４が引用する訂正前の請求項２が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項４に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物」 を、特定の一つの化合物に限定するものであり、また、上記ア(イ)のとおり、訂正事項４－２による訂正は、請求項４に記載の「組成物」について、当該組成物が含有する「溶媒」及び当該組成物の「剤型」を限定するものであって、これらの訂正事項による訂正は、いずれも発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、訂正事項４による訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 したがって、訂正事項４による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項の追加の有無について (ア) 訂正事項４－１について 上記ア(ア)のとおり、訂正事項４－１による訂正は、請求項４の記載について、訂正前の請求項２の記載及び同請求項２が引用する訂正前の請求項１の記載を引用する部分のみを独立形式に改めて、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項４が引用する訂正前の請求項２が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項４に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジン化合物」 を、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定するものであるところ、上記(１)ウ(ア)で述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものでなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項４－１による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (イ) 訂正事項４－２について 上記ア(イ)のとおり、訂正事項４－２による訂正は、請求項４に記載の「組成物」について、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 ものに特定するものであるところ、上記(１)ウ(イ)で述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項４－２による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (ウ) まとめ 上記(ア)及び(イ)のとおりであるから、訂正事項４－１及び訂正事項４－２からなる訂正事項４による訂正は、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (５) 訂正事項５、７、９、１０、１２、１３及び１４について 訂正事項５、７、９、１０、１２、１３及び１４による訂正は、それぞれ請求項５、７、９、１０、１２、１３及び１４を削除するものであるから、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものであって、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではなく、また、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではないから、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項５、７、９、１０、１２、１３及び１４による訂正は、いずれも、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、同法同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合するものである。 (６) 訂正事項６について ア 訂正の目的について 訂正事項６による訂正は、訂正前の請求項６が訂正前の請求項１～３のいずれかの記載を引用するものであるところ、請求項６の記載について、訂正前の請求項２又は３の記載を引用する部分を削除し、訂正前の請求項１の記載のみを直接的に引用するものとし、同請求項１の記載を引用する部分を、訂正前の請求項１の記載の内容を変更することなく、請求項間の引用関係を解消して、請求項１の記載を引用しない独立形式に書き換えることを含むものである。 また、訂正事項６による訂正は、訂正前の請求項６が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項６に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物」 を、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定することを含むものである。 さらに、訂正事項６による訂正は、訂正前の請求項６が引用する訂正前の請求項１に記載の「ＣｌＣチャンネル」を、これに包含される「ＣｌＣ－２チャンネル」に限定することも含むものである。 したがって、訂正事項６による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」、及び、同第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものである。 イ 実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものであるかについて 上記アのとおり、訂正事項６による訂正は、請求項６の記載について、訂正前の請求項１の記載を直接的に引用する部分のみを独立形式に改めて、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項６が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」について、当該一般式（ＩＩ）に包含される、訂正前の請求項６に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物」 を、特定の一つの化合物に限定し、訂正前の請求項６が引用する訂正前の請求項１に記載の「ＣｌＣチャンネル」を、これに包含される「ＣｌＣ－２チャンネル」に限定するものであって、発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、訂正事項６による訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 したがって、訂正事項６による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項の追加の有無について 上記アのとおり、訂正事項６による訂正は、請求項６の記載について、訂正前の請求項１の記載を直接的に引用する部分のみを独立形式に改めて、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項６が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項６に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジフルオロ－プロスタグランジン化合物」 を、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定することを含むものであるところ、この点については、上記(１)ウ(ア)で述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 また、訂正事項６による訂正は、訂正前の請求項６が引用する訂正前の請求項１に記載の「ＣｌＣチャンネル」を、これに包含される「ＣｌＣ－２チャンネル」に限定することも含むものであるところ、本件明細書の【００８２】には、「本発明の化合物は、特にＣｌＣ-２チャンネルをオープンするため、・・・」と記載されており、同【０１１２】～【０１４０】には、上記(１)ウ(ア)で述べた「化合物１」などの被験物質が「ＣｌＣ－２チャンネルオープナー」であることを示す、具体的な試験例１～４が記載されているから、この点についても、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項６による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (７) 訂正事項８について ア 訂正の目的について (ア) 訂正事項８－１について 訂正事項８－１による訂正は、訂正前の請求項８が訂正前の請求項１～３のいずれかの記載を引用するものであるところ、請求項８の記載について、訂正前の請求項２又は３の記載を引用する部分を削除し、訂正前の請求項１の記載のみを直接的に引用するものとし、同請求項１の記載を引用する部分を、訂正前の請求項１の記載の内容を変更することなく、請求項間の引用関係を解消して、請求項１の記載を引用しない独立形式に書き換えることを含むものである。 また、訂正事項８－１による訂正は、訂正前の請求項８が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項８に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物」 を、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定することを含むものである。 さらに、訂正事項８－１による訂正は、訂正前の請求項８が引用する訂正前の請求項１に記載の「ＣｌＣチャンネル」を、これに包含される「ＣｌＣ－２チャンネル」に限定することも含むものである。 したがって、訂正事項８－１による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」、及び、同第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものである。 (イ) 訂正事項８－２について 訂正事項８－２による訂正は、請求項８に記載の「組成物」について、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 ものに特定し、当該組成物が含有する「溶媒」及び当該組成物の「剤型」を限定するものである。 したがって、訂正事項８－２による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を目的とするものである。 (ウ) まとめ 上記(ア)及び(イ)のとおりであるから、訂正事項８－１及び訂正事項８－２からなる訂正事項８による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」、及び、同第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものである。 イ 実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものであるかについて 上記ア(ア)のとおり、訂正事項８－１による訂正は、請求項８の記載について、訂正前の請求項１の記載を直接的に引用する部分のみを独立形式に改めて、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項８が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項８に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物」 を、特定の一つの化合物に限定し、訂正前の請求項８が引用する訂正前の請求項１に記載の「ＣｌＣチャンネル」を、これに包含される「ＣｌＣ－２チャンネル」に限定するものであり、また、上記ア(イ)のとおり、訂正事項８－２による訂正は、請求項８に記載の「組成物」について、当該組成物が含有する「溶媒」及び当該組成物の「剤型」を限定するものであって、これらの訂正事項による訂正は、いずれも発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、訂正事項６による訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 したがって、訂正事項８による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項の追加の有無について (ア) 訂正事項８－１について 上記ア(ア)のとおり、訂正事項８－１による訂正は、請求項８の記載について、訂正前の請求項１の記載を直接的に引用する部分のみを独立形式に改めて、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項８が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項８に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６モノまたはジハロゲン－プロスタグランジンＥ化合物」 を、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定することを含むものであるところ、この点については、上記(１)ウ(ア)で述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 また、訂正事項８－１による訂正は、訂正前の請求項８が引用する訂正前の請求項１に記載の「ＣｌＣチャンネル」を、これに包含される「ＣｌＣ－２チャンネル」に限定することも含むものであるところ、この点についても、上記(６)ウで述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項８－１による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (イ) 訂正事項８－２について 上記ア(イ)のとおり、訂正事項８－２による訂正は、請求項８に記載の「組成物」について、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 ものに特定するものであるところ、上記(１)ウ(イ)で述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものではなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項８－２による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (ウ) まとめ 上記(ア)及び(イ)のとおりであるから、訂正事項８－１及び訂正事項８－２からなる訂正事項８による訂正は、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものであり、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (８) 訂正事項１１について ア 訂正の目的について 訂正事項１１による訂正は、訂正前の請求項１１が訂正前の請求項１～３のいずれかの記載を引用するものであるところ、請求項１１の記載について、訂正前の請求項２又は３の記載を引用する部分を削除し、訂正前の請求項１の記載のみを直接的に引用するものとし、同請求項１の記載を引用する部分を、訂正前の請求項１の記載の内容を変更することなく、請求項間の引用関係を解消して、請求項１の記載を引用しない独立形式に書き換えることを含むものである。 また、訂正事項１１による訂正は、訂正前の請求項１１が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項１１に記載の二つの化合物： 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１または１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８－メチル－プロスタグランジンＥ１」 について、そのうちの一方を削除し、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定することも含むものである。 したがって、訂正事項１１による訂正は、特許法第１３４条の２第１項ただし書き第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」、及び、同第４号に掲げる「他の請求項の記載を引用する請求項の記載を当該他の請求項の記載を引用しないものとすること」を目的とするものである。 イ 実質上特許請求の範囲を拡張、又は変更するものであるかについて 上記アのとおり、訂正事項１１による訂正は、請求項１１の記載について、訂正前の請求項１の記載を直接的に引用する部分のみを独立形式に改めて、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項１１が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項１１に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１または１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８－メチル－プロスタグランジンＥ１」 について、特定の一つの化合物に限定するものであって、発明のカテゴリーや対象、目的を変更するものではないから、訂正事項１１による訂正は、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものではない。 したがって、訂正事項１１による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第６項の規定に適合するものである。 ウ 新規事項の追加の有無について 上記アのとおり、訂正事項１１による訂正は、請求項１１の記載について、訂正前の請求項１の記載を直接的に引用する部分のみを独立形式に改めて、請求項間の引用関係を解消するとともに、訂正前の請求項１１が引用する訂正前の請求項１に記載の「一般式（ＩＩ）のプロスタグランジン化合物」に包含される、訂正前の請求項１１に記載の 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１または１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８－メチル－プロスタグランジンＥ１」 を、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 という特定の一つの化合物に限定するものであるところ、上記(１)ウ(ア)で述べたのと同様の理由により、本件明細書等の全ての記載を総合することにより導かれる技術的事項との関係において、新たな技術的事項を導入するものでなく、本件明細書等に記載した事項の範囲内においてするものである。 したがって、訂正事項１１による訂正は、特許法第１３４条の２第９項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するものである。 (９) 訂正事項３以外の訂正事項による訂正の独立特許要件について 訂正事項１、２、４～１４による訂正は、いずれも特許法第１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる「特許請求の範囲の減縮」を訂正の目的として含むものであるが、本件特許無効審判事件においては、本件訂正前の請求項１、２、４、６、８及び１１に係る発明の特許に対して、本件審判請求がされているから、本件訂正前の請求項１、２、４、６、８及び１１に対応する、本件訂正後の請求項１、２、４、６、８及び１１に記載されている事項により特定される発明については、特許法１３４条の２第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項に規定する要件（「独立特許要件」）は課されない。 また、本件訂正前の請求項１０に対して、本件審判請求がされているが、本件訂正前の請求項５、７、９、１２、１３及び１４に対しては、本件審判請求がされていないところ、本件訂正後の請求項５、７、９、１０、１２、１３及び１４は削除されるから、独立して特許を受けることができるか否かを判断すべき対象が存在しない。 ４ 訂正の請求についてのまとめ 上記３のとおり、訂正事項１～１４による訂正は、特許法１３４条の２第１項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであって、訂正事項２～４、６、８及び１１による訂正は、同第４号に掲げる事項も目的とするものであり、全ての訂正事項による訂正は、同法同条第９項において準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合するものである。また、訂正事項３による訂正は、同法第１３４条の２第９項において読み替えて準用する同法第１２６条第７項の規定にも適合するものである。 そして、上記２(３)イのとおり、本件訂正請求においては、訂正後の請求項２～１４について、当該請求項についての訂正が認められる場合には、それぞれ、一群の請求項の他の請求項とは別途訂正することの求めがされている。 よって、本件特許の特許請求の範囲を、本件訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４について、訂正することを認める。 なお、請求人は、口頭審理において、本件訂正を認めることに異論はない旨を述べている（口頭審理調書）。 第４ 本件訂正発明 上記第３の４のとおり、本件訂正は認められるから、本件訂正後の本件特許の請求項１～４、６、８及び１１（以下、請求項の番号順に「本件訂正請求項１」等ということがある。）の記載は、本件訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲の請求項１～４、６、８及び１１に記載された、上記第２の２(１)イに摘記したとおりのものであり（請求項５、７、９、１０、１２～１４は、本件訂正により削除される。）、本件訂正請求項１～４、６、８及び１１に係る発明は、上記本件訂正後の特許請求の範囲の請求項１～４、６、８及び１１に記載されている事項により特定されるとおりのものと認める（以下、請求項の番号順に「本件訂正発明１」等といい、これらを総称して「本件訂正発明」ということがある。）。 第５ 当事者らの主張の概要及び当事者らが提出した証拠方法 １ 請求人の主張の概要及び請求人が提出した証拠方法 (１) 請求人が主張する無効理由の概要 請求人は、審判請求書、請求人陳述要領書、口頭審理調書、請求人上申書Ａ及び同上申書Ｂの記載からみて、次のア及びイに示す無効理由１及び２を主張しているものと認められ、証拠方法として、下記(２)に示す甲第１号証～甲第３１号証（枝番を含む。）を提出している。 そして、次のアの無効理由１（甲３に基づく新規性欠如）について、請求人は、口頭審理において、本件訂正が認められる場合、当該無効理由を取り下げる旨を述べているところ（口頭審理調書）、上記第３の４とおり、本件訂正は認められるので、無効理由１は取り下げられた。 ア 無効理由１（甲３に基づく新規性欠如） 本件特許の請求項１、２、４、６、８、１０、１１に係る発明は、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった、甲３に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができるものでなく、上記請求項１、２、４、６、８、１０、１１に係る特許は、同法同条同項の規定に違反してされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 イ 無効理由２（甲３を主引例とする進歩性欠如） 本件特許の請求項１、２、４、６、８、１０、１１に係る発明は、本件特許の優先日前に日本国内又は外国において、頒布された又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができるものでなく、上記請求項１、２、４、６、８、１０、１１に係る特許は、同法同条同項の規定に違反してされたものであるから、同法第１２３条第１項第２号に該当し、無効とすべきものである。 (２) 請求人が提出した証拠方法 請求人が提出した証拠方法は、以下のとおりである。 文献名の表記中の「○Ｒ」は「○」の中に「Ｒ」を表し、下線は当審合議体が付したものである。 ＜審判請求書に添付して提出された証拠方法＞ 甲１：特許登録原簿謄本（特許第４７８６８６６号）令和6年3月21日認証 （合議体注：本件特許の特許登録原簿である。） 甲２：特許第４７８６８６６号公報 （合議体注：本件特許の特許掲載公報である。） 甲３：特開平２－１０９号公報 甲４の１：S. J. Keely, et al., "Integrated Signaling Mechanism that Regulate Intestinal Chloride Secretion", Current Topics in Membranes, Volume 50, CAHPTER 7, p.249-256 （一部抜粋、抄訳 添付） （合議体注：乙６と同じ文献だが、提出された頁の範囲が異なる。 以下「甲４」とのみ略記する。） 甲４の２：Science Directのウェブページ出力物「Current Topics in Membranes Volume 50, 2000, Pages 249-299」と題する文書 （https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S10635 8230050009X） （合議体注：甲４の１の公開年を示すための証拠である。） 甲５：Raha Mohammad-Panah, et al., "ClC-2 Contributes to Native Chloride Secretion by a Human Intestinal Cell Line, Caco-2", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol.276, No.11, p.8306, Published JBC Papers in Press, November 28, 2000 （https://www.jbc.org/article/S0021-9258(19)32186-6/pdf） （一部抜粋、抄訳添付） ＜請求人陳述要領書に添付して提出された証拠方法＞ 甲６：新村出（編）, 『広辞苑』, 第四版第五刷, 株式会社岩波書店, 1995年11月10日, 1672頁, 「ちょう【腸】」の項目 甲７：加藤勝治（編）, 『縮刷 医学英和大辞典』, 第10版第10刷, 1980年9月20日, 株式会社南山堂, 523-524頁, 「enter(o)-」の項目 甲８：特開平３－１３０２２７号公報 甲９：A. Robert, et al., "ENTEROPOOLING ASSAY: A TEST FOR DIARRHEA PRODUCED BY PROSTAGLANDINS", PROSTAGLANDINS, Vol.11, No.5, May 1976, p.809-828 （https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0090698076 901891）（抄訳添付） 甲１０の１：宮田広樹ほか, 「モルヒネ投与時の副作用対策で経口プロスタ グランジン製剤が有効であった症例 －癌疼痛治療における薬剤師の 役割（第３報）－」, 日本病院薬学会年会講演要旨集, 1998年, 418頁, 13P-7-42 （合議体注：以下「甲１０」とのみ略記する。） 甲１０の２：J-STAGEのウェブページ出力物「日本病院薬学会年会講演要旨 集」と題する文書 （https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsphcsyaku/8/0/8_418/_ article/-char/ja） （合議体注：甲１０の１の掲載誌及び発行日（1998/08/17）等が掲載 されている。） 甲１１：国際公開第０１／２７０９９号（抄訳添付） （合議体注：特表２００３－５１１４４５号公報が対応） 甲１２：中山信弘（著）, 『特許法〔第５版〕』, 2023(令和5)年11月30日, 株式会社弘文堂, 148-149頁 甲１３：新村出（編）, 『広辞苑』, 第四版第五刷, 株式会社岩波書店, 1995年11月10日, 「ぞくせい【属性】」の項目 甲１４：前田健, 「用途発明の意義－用途発明の効力と新規性の判断－」, パテント, Vol.72, No.12（別冊No.22）, p.25-46 甲１５：知的財産高等裁判所, 平成２３年３月２３日判決言渡, 平成２２年 （行ケ）第１０２５６号〔スーパーオキサイドアニオン分解剤〕 甲１６：吉田広志, 判例評釈「公知の用途と区別ができないとして用途発明 が特許無効とされた事例」, 特許研究, No.75, 2023/3, p.60-74 甲１７：特開昭５３－０５０１４１号公報 ＜口頭審理前に単独で提出された証拠方法＞ 甲１８：「アミティーザ○Ｒカプセル１２μｇ」「アミティーザ○Ｒカプセ ル２４μｇ」医薬品インタビューフォーム, 2018年9月改訂(第8版) ＜請求人上申書Ａに添付して提出された証拠方法＞ 甲１９：「口頭審理陳述概要」と題するプレゼンテーション資料 （合議体注：口頭審理における請求人のプレゼンテーション資料） 甲２０：特許第２６２７９１４号公報 甲２１：宮崎利夫ほか（編）, 『薬の事典』, 初版第1刷, 2001年5月20日, 株式会社朝倉書店, 402-405頁, 「ミソプロストール」の項, 584-585頁, 「ジノプロストンベータデクス」の項 甲２２：特開平５－２２１８６５号公報 甲２３：仲村義平, 「用途発明における『物の未知の属性を発見する』こと の意味の考察」, パテント, 2014, Vol.67, No.3, p.102-110 （合議体注：乙５と同じ文献である。） 甲２４：舘秀典, 「用途発明における特許性について－米国判例からの示唆 －」, 筑波法政, 2019年7年, 第79号, 1-25頁 甲２５：吉田広志, 「パブリックドメイン保護の観点から考える用途発明の 新規性と排他的範囲の関係－知財高判平成29・2・28［乳癌再発の予 防ワクチン］を題材に－」, 特許研究, No.64, 2017/9, p.6-33 甲２６：知的財産高等裁判所, 平成３１年３月１９日判決言渡, 平成３０年 （行ケ）第１００３６号〔ＩＬ－１７産生の阻害〕 甲２７：知的財産高等裁判所, 令和７年２月１３日判決言渡, 令和５年 （行ケ）第１００９３号〔運動障害治療剤〕 甲２８：「ノウリアスト○Ｒ錠２０ｍｇ」添付文書, 2022年4月改訂(第1版) ＜請求人上申書Ｂに添付して提出された証拠方法＞ 甲２９：知的財産高等裁判所, 平成３０年４月１３日判決言渡, 平成２８年 （行ケ）第１０１８２号〔ピリミジン誘導体〕 甲３０：知的財産高等裁判所, 平成２０年６月４日判決言渡, 平成１９年 （行ケ）第１０２６９号〔癌の検出及び処理〕 甲３１：知的財産高等裁判所, 平成２５年７月１１日判決言渡, 平成２４年 （行ケ）第１０２９７号〔経口投与製剤〕 ２ 被請求人の主張及び被請求人が提出した証拠方法 (１) 被請求人の主張の概要 被請求人は、審判事件答弁書、被請求人陳述要領書、被請求人上申書Ａ及び同上申書Ｂの記載からみて、請求人が主張する上記１(１)ア及びイの無効理由１及び２は、いずれも理由がない旨の主張をしているものと認められ、証拠方法として、下記(２)に示す乙第１号証～乙第９号証（枝番を含む。）を提出している。 (２) 被請求人が提出した証拠方法 被請求人が提出した証拠方法は、以下のとおりである。 ＜審判事件答弁書に添付して提出された証拠方法＞ 乙１：「アミティーザ○Ｒカプセル１２μｇ」「アミティーザ○Ｒカプセル ２４μｇ」添付文書, 2018年9月改訂(第11版) 乙２：本多宣裕ほか, 「化学療法施行中のオピオイド使用による便秘に 対するルビプロストンの有用性」, 川崎医学会誌, 2018, 44(2), p.115-120 （https://igakkai.kms-igakkai.com/wp/wp-content/uploads/2018/ KMJ-J44(2)115.pdf） 乙３：稲次直樹, 「「慢性便秘症」に対する治療－新しい薬をどのように 使うか－」, （https://.oh-kinmui.jp/1509/） 乙３の１：大阪府保険医協会・勤務医フォーラム, 「臨床Update」, （https://oh-kinmui.jp/category/date0l/） （合議体注：乙３の公開年（2019年）を示すための証拠） ＜被請求人上申書Ａに添付して提出された証拠方法＞ 乙４：「被請求人口頭審理資料」 （合議体注：口頭審理における被請求人のプレゼンテーション資料） 乙５：仲村義平, 「用途発明における『物の未知の属性を発見する』こと の意味の考察」, パテント, 2014, Vol.67, No.3, p.102-110 （合議体注：甲２３と同じ文献である。） 乙６：Current Topics in Membranes, Volume 50, "Gastrointestinal Transport", CAHPTER 7, S. J. Keely, et al., "Integrated Signaling Mechanism that Regulate Intestinal Chloride Secretion", p.249-259, （抄訳添付） （合議体注：甲４と同じ文献だが、提出された頁の範囲が異なる。） ＜被請求人上申書Ｂに添付して提出された証拠方法＞ 乙７：無効２０２３－８０００７７号の令和７年４月２２日付け審決 乙８：特許第７３３３７５１号公報 乙９：特許第７３９５６３７号公報 ３ 参加人の主張及び証拠方法 (１) 参加人の主張の概要 参加人は、参加人上申書Ａ、同上申書Ｂ及び同上申書Ｃの記載からみて、請求人が主張する上記１(１)ア及びイの無効理由１及び２は、いずれも理由がない旨の主張をしているものと認められ、証拠方法として、下記(２)に示す丙第１号証及び丙第２号証を提出している。 (２) 参加人が提出した証拠方法 参加人が提出した証拠方法は、以下のとおりである。 ＜参加人上申書Ａに添付して提出された証拠方法＞ 丙１：葛谷文男ほか, 「プロスタグランジン（Ｅ１, Ｅ２) 及びその誘導体 の家兎大動脈平滑筋収縮並びに血小板凝集に及ぼす影響」, 日本老年医学会雑誌, 1978年, 15巻6号, 554-561頁 （https://www.jstage.jst.go.jp/article/geriatrics1964/15/6/15_ 6_554/_pdf/-char/ja） ＜参加人上申書Ｂに添付して提出された証拠方法＞ 丙２：「プロスタグランジンＥ１製剤 注射用アルプロスタジル アルファ デクス プロスタンディン○Ｒ注射用２０μｇ」医薬品インタビュー フォーム, 2023年10月改訂（第2版） 第６ 提出された証拠方法の記載事項 上記の第５の１(２)、２(２)及び３(２)に示した当事者らが提出した証拠方法のうち、請求人が主張する上記第５の１(１)イの無効理由２（甲３を主引例とする進歩性欠如）の判断に必要なものについて、それぞれの記載事項を以下に示す。 外国語で記載されている証拠方法については、当事者らが提出した抄訳又は翻訳文を参考にして、当審合議体による訳文にて記載事項を摘記した。 また、摘記事項中に付した下線及び枠囲みは、特に注釈がなければ、当審合議体によるものであり、「・・・」は摘記の省略を示し、空白行は行数に含めない。証拠方法中に行数の表示がある場合には、その表示に従った。 １ 甲号証の記載事項 (１) 甲３の記載事項 ・摘記甲３ａ（特許請求の範囲） 「１．１５－ケト－１６－ハロゲン－プロスタグランジン類を有効成分として含有することを特徴とする下剤。 ・・・ ６．１５－ケト－１６－ハロゲン－プロスタグランジン類が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジン類である特許請求の範囲第１項記載の下剤。 ７．プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ類である特許請求の範囲第１項記載の下剤。」 ・摘記甲３ｂ（１頁右下欄下５行～３頁左上欄４行） 「従来技術および課題 プロスタグランジン類（以下、ＰＧ類と記す）はひとおよび動物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す一群の脂肪酸に与えられた名称である。ＰＧ類は下式で示されるプロスタン酸 ［図：0001435836000029.jpg］ を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を加えたものも含まれる。ＰＧ類はその五員環構造により、 ［図：0001435836000030.jpg］ 等に分類される。また、５－６位の炭素結合が単結合であるＰＧ１類： ［図：0001435836000031.jpg］ と５－６位の炭素が二重結合であるＰＧ２類： ［図：0001435836000032.jpg］ さらに５－６位の炭素および１７－１８位の炭素が各々二重結合であるＰＧ３類： ［図：0001435836000033.jpg］ とに分類される。 ＰＧ類には種々の薬理作用、例えば血管拡張、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋刺激作用、腸管筋刺激作用、抗潰瘍作用等が認められている。 一方、ヒトまたは動物の代謝物中には、１３－１４位の炭素結合が飽和し、１５位の炭素がカルボニル基の炭素であるＰＧ類および１３－１４位の炭素結合が２重結合で１５位の炭素がカルボニル基の炭素であるＰＧ類の存在が確認されている。これら１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－プロスタグランジン類および１５－ケト－プロスタグランジン類（以下、両者を単に１５－ケト－ＰＧ類と云う）は、対応するＰＧ類が生体内において、酵素による代謝反応によって自然に代謝産生される物質として知られている。これら１５－ケト－ＰＧ類はＰＧ類が有する種々の生理活性をほとんど示さず、薬理学的、生理学的に不活性な代謝物として報告されてきた（・・・）。 本発明者は、１５－ケト－ＰＧ類の誘導体に関して、その薬理学的検討を行った結果、１６位にハロゲン原子、特にフッ素原子を少なくとも１個以上置換した誘導体がエンテロプーリング試験等の結果から強い瀉下作用を発現することを見出し、本発明を完成するに至った。」 （合議体注：「従来技術および課題」の下線は原文のとおり。） ・摘記甲３ｃ（３頁左上欄５行～同頁左下欄１２行） 「課題を解決するための手段 本発明は、１５－ケト－１６－ハロゲン－プロスタグランジン類（以下、１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類という）を有効成分として含有することを特徴とする下剤に関する。 本明細書において１５－ケト－ＰＧ類は以下の命名の仕方によって表記する。即ち、１５－ケト－ＰＧ類は下記基本骨格： ［図：0001435836000034.jpg］ に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を構成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。・・・ また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位の水酸基を有する化合物を言うが、本明細書では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものを包括してＰＧ類と称し、その場合、９－デヒドロキシ－９－置換体あるいは１１－デヒドロキシ－１１－置換体の形で命名する。 本発明において用いられる１５－ケト－ＰＧ類は、ＰＧ類の１５位の炭素がカルボニル基を形成していればよく、５－６位の炭素結合が単結合である１５－ケト－ＰＧ１類、二重結合がある１５ケト－ＰＧ２類、５－６位の炭素結合および１７－１８位の炭素結合がいずれも二重結合である１５－ケト－ＰＧ３類のいずれであってもよい。 すなわち、本発明において用いられる１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類はその五員環構造にかかわらず、あるいは２重結合やその他の置換基の有無にかかわらず、１６位にハロゲン原子、特にフッ素原子が少なくとも１個以上置換していればよい。 （合議体注：「課題を解決するための手段」の下線は原文のとおり。） ・摘記甲３ｄ（３頁左下欄１３行～４頁左上欄２行） 「一般に下剤は効力の差異から、軟らかいが形のある便を排泄させる緩下剤と水様性の便を排泄させる峻下剤に大別される。 下剤は次の３つの機序の１つあるいは２つ以上の組合せによって、便の水分含量を増加させ、腸内容物の移動を速めることにより作用する。 （ｉ）水と電解質がその薬物の親水性または浸透圧のために腸内腔に保持され、そのために腸内容積が増し、間接的に移動が速くなる。 （ii）薬剤が腸粘膜に作用して電解質と水の正常な吸収総量を減少させ、水分量が増すために間接的に腸内容物の移動が速くなる。 （iii）薬剤がまず腸運動に作用して移動を速め、水と電解質の総吸収量は吸収される時間が減るために間接的に減少する。 本発明において用いられたエンテロプーリング試験は、主に（ii）の作用について検討されるもので、腸管内容物量を測定することにより、薬剤の腸管内水分貯留量への影響を判定する。本発明１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類は、このエンテロプーリング作用を極めて強く発現する。しかしながら、（iii）の作用を判断するうえで１つの指標となる腸管収縮作用は、ほとんど示さないか、ごく軽微なものである。従って、本発明１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類の下痢誘発作用は、主に腸粘膜に直接または間接的に作用して、腸壁から血管系への電解質、水の輸送能に影響を及ぼした結果、腸管からの水分吸収が低下をきたし、腸管内水分貯留量が増加し、腸内容物の移動が促進されるためと考えられる。」 ・摘記甲３ｅ（４頁左上欄３行～同頁右下欄１行） 「本発明に用いる１５－ケト－１６－ハロゲンＰＧ類は、塩であってもあるいはカルボキシル基がエステル化されていてもよい。塩としては生理学的に許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩、・・・等であってよい。エステルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、インプロピル、ｔ－ブチル、２－エチル－ヘキシル等の不飽和結合を有していてもよい直鎖または側鎖を有するアルキルエステル等；・・・が例示される。 好ましいエステルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、インプロピル、ｔ－ブチル等の直鎖または側鎖を有する低級アルキルエステル；・・・である。 １６位のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子を含み、特にフッ素原子が好ましい。 本発明１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類は、その基本骨格上に不飽和結合を有していてもよい。また、原子または基によって置換されていてもよい。不飽和結合としては、例えば２－３位、５－６位あるいは１７－１８位の２重結合または５－６位の３重結合が例示される。・・・ ＰＧ類にはＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦなど９位および／または１１位の炭素に水酸基を有する化合物を含むが、本明細書では、９位および／または１１位の水酸基に代えて、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基を有する化合物もＰＧ類に包含されたものとして扱う。・・・」 ・摘記甲３ｆ（４頁右下欄下５行～５頁右下欄下５行） 「本発明１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類は上記した化合物の異性体を包含する。これらの異性体の例は、１１位の水酸基と１５位のカルボニル基間の互変異性体、あるいは光学異性体、幾何異性体等が例示される。例えば、 ［図：0001435836000035.jpg］ 上に示した１１位の水酸基と１５位のカルボニル基間の互変異性現象は、１３－１４位が飽和し、１６位にフッ素原子を有する化合物の場合、特に顕著であり、これらはケト－へミアセタール平衡混合物として存在することが示唆されている。 ・・・ １５－ケト－１６－ハロゲン体の製造法としては、例えば合成チャートに示すように市販の（－）のコーリーラクトンを出発原料とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これにジメチル（３－ハロゲン－２－オキソアルキル）ホスホネートアニオンを反応させて、σ、β－不飽和ケトンを得、これの二重結合を還元してケトンを得、該ケトンのカルボニル基をアルコールに還元した後シリルエーテルとして保護する。次いで脱ｐ－フェニルベンゾイル化によってアルコールを得、新たに生じた水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６－ハロゲン－アルキル基であるＰＧ類の前駆体を得る。・・・ ・・・ 上記テトラヒドロピラニルエーテルを原料として、 ［図：0001435836000036.jpg］ であるＰＧ１類を得るには、 ［図：0001435836000037.jpg］ であるＰＧ２類と同様にし、得られた化合物の５－６位の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことにより得ることができる。・・・」 ・摘記甲３ｇ（６頁左下欄７行～６頁右下欄下５行） 「本発明において用いられる１５－ケト－１６ハロゲン－ＰＧ類は、その五員環の構造にかかわらず、あるいは２重結合やその他の置換基の有無にかかわらず、１６位にハロゲン原子、特にフッ素原子が少なくとも１個以上置換することによって、エンテロプーリング作用の発現性が著しく向上するが、特に好ましい１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類としては、５－６位の炭素結合が２重結合であるものあるいは炭素数が２０～２２の１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類である。また別の好ましい一群は、五員環上の９位にケトンを、１１位に水酸基を有する、いわゆるＰＧＥタイプの１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類である。 ＰＧは一般に種々の薬理作用を有することが認められているが、例えばＰＧＥ、ＰＧＦは腸管刺激作用に伴う腸管収縮作用は強いがエンテロプーリング作用が軽微であるのでＰＧＥあるいはＰＧＦを下剤として使用することは腸管収縮に伴う腹痛などの副作用のため、不可能である。 一方、本発明１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類はエンテロプーリング作用が極めて強く発現し、腸管からの水分の吸収が阻害される。一方、本物質はＰＧＥ、ＰＧＦの有する腸管収縮作用を持たないか、あるいは有していても極めて軽微なため、腹痛等の腸管収縮に伴う腹部の不快感を発現することなく下痢を生じさせる。さらに、腸管内輸送能の促進作用が顕著であり、下痢症状からの回復もすみやかであるので、下剤として極めて有用である。」 ・摘記甲３ｈ（６頁右下欄下４行～７頁左下欄２行） 「本発明１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類は、動物およびヒト用の薬剤として使用してもよく、通常、全身的あるいは局所的に経口、座剤、浣腸などの方法で使用される。投与量は動物、ヒト、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、好ましくは０．００１～１０００μｇ／ｋｇである。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。・・・ 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含んでいてもよく、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール、オリーブ油、ココナッツ油等の植物油等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に潤滑剤、懸濁剤、のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していてもよい。また、この液体組成物を軟カプセルにそのまま封入して用いることもできる。」 ・摘記甲３ｉ（７頁左下欄下６行～１３頁下欄） 「以下、実施例をあげて本発明を説明する。 合成例 Ｉ．１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２メチルエステルの合成 ・・・ （６）１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２メチルエステルの合成： ［図：0001435836000038.jpg］ １６Ｒ，Ｓ－フルオロ－１５－ケト－１１－（テトラヒドロピラニル）オキシ－ＰＧＥ２メチルエステル（０．１２５ｇ）を酢酸－ＴＨＦ－水（４：１：２）混合溶媒に溶解し、４５℃に３時間保った後、常法処理して得た粗生成物をクロマトグラフィー（ベンゼン－酢酸エステル＝１：１）し、１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２メチルエステルを得た。 ・・・ II．１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２の合成 ・・・ （３）１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２の合成： ［図：0001435836000039.jpg］ １６Ｒ，Ｓ－フルオロ－１５－ケト－１１－（テトラヒドロピラニル）オキシ－ＰＧＥ２（０．２５ｇ）を酢酸－ＴＨＦ－水（４：１：２）混合溶媒に溶解し、４５℃に３時間保った。常法処理して得た粗生成物をシリカゲル（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社，ＣＣ－４）を用いてクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル＝３．５：１）し、１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２を得た。 ・・・ III．１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＦ２αメチルエステルの合成 ・・・ （６）１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＦ２αメチルエステルの合成： ［図：0001435836000040.jpg］ ９，１１－ビス（テトラヒドロピラニル）オキシ－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－１５－ケト－ＰＧＥ２αメチルエステル（０．２４５ｇ）を酢酸－ＴＨＦ－水（３：１：１）混合溶媒に溶解し、４５℃に４時間保った。常法処理して得た粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル１：２）し、１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＦ２αメチルエステルを得た。 ・・・ ［図：0001435836000041.jpg］ ［図：0001435836000042.jpg］ ［図：0001435836000043.jpg］ ［図：0001435836000044.jpg］ 」 （合議体注：標題に付された下線は原文のとおり。） ・摘記甲３ｊ（１４頁左上欄１行～１５頁右下欄末行） 「実施例１（エンテロプーリング作用） 雄性ラット（Ｃｒｊ Ｗｉｓｔｅｒ Ｒａｔ、体重１８０ｇ～２４０ｇ）を１群５匹用いた。水のみを与え、２４時間絶食後、被検薬を懸濁した蒸留水を５ｍｌ／ｋｇ投与し、３０分後に頚椎脱臼法にて致死せしめた。開腹して腸管内容物量の一匹当りの平均値を算出し、コントロール群を１００％としたときの増減をその比率を表わし、腸管内容物量を５０％増量せしめた投与量をＥＤ５０とした。結果を表－１に示す。 実施例２（腸管収縮作用） 雄性ラット（体重３００～４００ｇ）から回腸を摘出し、Ｔｙｒｏｄｅ液中につるした。回腸が安定するまで１５～２０分間休止させた後、アセチルコリン１×１０－４ｇ／ｍｌで数回収縮させた。同じ大きさの収縮が２回得られた後、被検薬を１分ごとに累積投与した。被検薬の収縮はアセチルコリン１×１０－４ｇ／ｍｌの収縮を１００％とした比率で表わし、５％の収縮を示す濃度をＥＤ５０値とした。結果を表－１に示す。 実施例３（腸管輸送能） ラット（Ｃｒｊ：Ｗ系雄５週令、体重１２０～１４０ｇ）を用いた。動物を一夜絶食後、被検薬を経口投与し、３０分後５％活性炭（５％アラビアゴムに懸濁）を経口投与した。２０分後に屠殺、小腸を摘出し、小腸の全長（幽門部から回盲部まで）と炭末の到達先端まで長さを測定し、輸送率（％）を求めた。 対照群の輸送率に対し投薬群のそれが有意に促進するかどうかを検定した。結果を表－１に示す。 実施例４（瀉下作用；ラット） ラット（Ｓｌｃ；Ｗ系雄６週令、体重１３５～１５５ｇ）を絶食せずに用いた。動物を１匹づつ床敷紙を敷いた隔絶箱に入れ、最初１時間程度無処理のまま観察を行い、下痢便排出動物を除外し、正常固型便排出動物のみを使用した。 被検薬の効果判定は経口投与後１～２時間毎に６時間にわたって行った。糞便の判定は固型にて床敷紙に付着しないものを正常便とみなし、付着するものはすべて下痢便とみなし、１個でも下痢便の認められたものは瀉下効果あり（＋）と判定した。 成績は使用総動物に対する下痢便排出動物数の比で表わした。この方法により最終的な瀉下有効率よりＥＤ５０を算出した。結果を表－１に示す。 ［図：0001435836000045.jpg］ ＊ ＋： ＥＤ５０＜１０－６Ｍ ±： １０－６Ｍ≦ＥＤ５０≦１０－４Ｍ －： ＥＤ５０＞１０－４Ｍ ＊＊ －： １０ｍｇ／ｋｇで対照と差なし ＋： １～１０ｍｇ／ｋｇで対照より輸送能が有意に上昇 ＋＋： １ｍｇ／ｋｇより低濃度で対照より輸送能が有意に上昇 被検薬 １：プロスタグランジンＥ２ ２：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ プロスタグランジンＥ２メチルエステル ３：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ プロスタグランジンＥ２ 実施例５（瀉下作用；ヒト） 健常男子１０名のボランティアを用い、１群５名として２群にわけた。１群には試験区として被検薬２を２０μｇ含むココナッツ油２００μｌを、もう１群には対照区としてココナッツ油２００μｌのみを経口投与した。 試験区では、５名中４名が投与から２～５時間目に腹部膨満感をうったえ、軟便から水様性の下痢症状を呈した。なお、この時、腹痛時の副作用をうったえるものはなく、他の臨床諸見も特に異常は認められなかった。また、投与後８時間目では、上記４名も含め、腹部の不快感もなく、特に異常は認められなかった。 対照区では、５名全員、投与から８時間を経過しても特に異常は認められなかった。 実施例６ 下記の被験薬についてエンテロプーリング作用（実施例１と同様）および腸管収縮作用（実施例２と同様）を求めた。結果を表－２、表－３および表－４に示す。 ［図：0001435836000046.jpg］ 被験薬 ４：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ ＰＧＥ２エチルエステル ５：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ ２０－メチル－ＰＧＥ２メチルエステル ６：１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２ ７：１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル ８：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ ＰＧＥ２メチルエステル ［図：0001435836000047.jpg］ 被験薬 ９：１３，１４－ジヒドロ１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－Δ２－ ＰＧＡ１ （合議体注：「ジヒドロ１５－ケト－」との表記は、「ジヒドロ－１５－ケト－」の明らかな誤記と認める。） １０：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ Δ２－ＰＧＡ１メチルエステル １１：ＰＧＡ１ ［図：0001435836000048.jpg］ 被験薬 １２：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ ＰＧＦ２α １３：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ ＰＧＦ２αメチルエステル １４：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ ＰＧＦ２αメチルエステル １５：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－２０ －メチル－ＰＧＦ２αメチルエステル １６：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－２０－エチル－１６Ｒ，Ｓ－ フルオロ－ＰＧＦ２α １７：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－２０－エチル－１６Ｒ，Ｓ－ フルオロ－ＰＧＦ２αメチルエステル １８：１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＦ２αメチルエステル １９：ＰＧＦ２α 」 ・摘記甲３ｋ（１７頁左下欄下６行～右下欄１２行） 「発明の効果 本発明で用いられる１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類は、顕著なエンテロプーリング作用を有し、腸管収縮に伴う腹痛などの副作用を示さない。また、腸管輸送能の促進作用も顕著であり、実際に動物やヒトにおいても顕著な瀉下作用を有する。さらに下痢症状からの回復もすみやかであるので、緩下剤、峻下剤などの下剤として有用である。 従って、本発明１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類は、便秘の治療あるいは予防のみならず、ヘルニアや心臓血管系の疾患を有する患者が排便時に息まないために、あるいは直腸肛門疾患を有する患者の便を軟らかくするために用いることもできる。また、検査や外科手術の前に腸内容を空虚にするために、あるいは薬物中毒や食中毒の際、腸内から有害な物質を洗い出すために用いることもできる。」 （合議体注：「発明の効果」の下線は原文のとおり。） (２) 甲４及び乙６の記載事項 甲４と乙６は同じ文献であるが、甲４は２４９頁から２５６頁までが提出されているのに対し、乙６は表紙と書誌事項の頁及び２４９頁から２５９頁までが提出されているところ、甲４と乙６で重複して提出された部分については、請求人及び被請求人による訳文を参考にした当審合議体による訳文にて記載事項を摘記し、乙６のみで提出された部分についても、便宜のため、ここで被請求人による訳文を参考にした当審合議体による訳文にて記載事項を摘記する。なお、原文における空白行の表示は省略した。 ・摘記甲４（乙６）ａ（表紙、２４９頁の標題、同頁本文下８行～２５０頁３行） 「胃腸輸送 分子生理学 ・・・ 第７章 腸管クロライド分泌を調節する統合シグナル伝達機構 ・・・ Ｉ．序論 腸上皮は、腸管の内側を覆っている連続した細胞の単層である。この上皮の主要な機能は、腸管腔への又はそこからのイオン及び水の吸収及び分泌である。通常の状況では、正味の吸収が優勢であり、これにより毎日腸を通過する大量の水分の保持が可能となる。１日あたり９リットルの水分の摂取量のうち、便として失われるのは約２％にすぎないことを考慮すると、上皮層が当該機能を実行する効率は驚異的である。しかし、腸は、優れた吸収能力に加え、分泌能力も備えている。腸での分泌は、通常、内腔中の適切な水分の環境を維持するために必要である。・・・」 ・摘記甲４（乙６）ｂ（２５１頁１～２行、同頁２２～３２行、２５２頁２９～３６行） 「ＩＩ．腸上皮の組織、構造、及び機能 ・・・ クロライドなどのようなイオンの一定方向の輸送を可能にする上皮細胞の二つの必須の特徴は、機能的極性、及び、互いに細胞間のタイトジャンクションを形成する能力である（・・・）。機能的極性とは、上皮細胞の頂端膜側と基底膜側の領域の間におけるタンパク質の非対称的な分布を意味する。イオン輸送機構を構成するチャンネル、ポンプ、共輸送体の局在における非対称性により、上皮の頂端膜側と基底膜側の間に電気化学的勾配を確立することができ、次いでイオンの一定方向の輸送が可能になる。イオン輸送タンパク質に加え、上皮細胞は、頂端膜側及び基底膜側の表面に様々な分泌促進物質に対する受容体も差次的に発現している。・・・ ・・・。環状ヌクレオチド、タンパク質キナーゼ、カルシウム、リン脂質などを含む多くの細胞内セカンドメッセンジャーは、細胞骨格の変化及び傍接合部環の収縮を含む機構を介して、タイトジャンクションの透過性を調節すると考えられている（・・・）。細胞内セカンドメッセンジャーのレベルの変化に応じてタイトジャンクションが開くことは、経上皮のイオンと水の流れの程度を決定するうえで重要な事象である。なぜなら、タイトジャンクションが開くと、イオン及び水分の輸送に対する細胞間バリアが劇的に減少する可能性があるからである。」 ・摘記甲４（乙６）ｃ（２５２頁３７行～２５３頁６行） 「ＩＩＩ．上皮クロライド分泌の基礎 上皮細胞を横断する水の分泌は、最終的にはイオンの能動輸送により駆動される受動的プロセスである。小腸及び結腸では、クロライドが水分の分泌を駆動する主要なイオンである。典型的には、クロライドイオンが経細胞的に腸管腔内に分泌され、これにより主にナトリウムイオンなどの陽イオンがタイトジャンクションを通る傍細胞経路で受動拡散するための電気化学的勾配が生じる。その結果、上皮の頂端側に塩が蓄積し、続いて等張性を維持するために浸透圧勾配に沿ってタイトジャンクションを通って水が流出する。」 ・摘記甲４（乙６）ｄ（２５３頁７～１２行） 「Ａ．クロライド分泌機構の構成要素 ほかの全てのイオン輸送機構と同様に、腸上皮を横断するクロライド分泌は、複数のイオン輸送経路の協調的な作用によって起こり、これらの経路が一体となってクロライド分泌機構を構成している。四つの主要なイオン輸送経路が関与している：Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ－共輸送体、Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅポンプ、Ｋ＋チャンネル、及び、Ｃｌ－チャンネルである。」 ・摘記甲４（乙６）ｅ（２５３頁１３行、同頁３７行～２５４頁１４行） 「１．Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ－ 共輸送体（ＮＫＣＣ） ・・・ ＮＫＣＣの活性は、タンパク質の細胞質側カルボキシ末端とアミノ末端のリン酸化状態を変化させるキナーゼ活性とホスファターゼ活性との動的平衡によって調節されているようである。浸透圧ストレスと血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）などのような細胞内ｃＡＭＰを上昇させるホルモン作動物質のいずれもが、このタンパク質のリン酸化を増加させることが実証されている（・・・）。ＮＫＣＣのリン酸化を担う特定のタンパク質キナーゼは未だ同定されていないものの、ホルモン刺激及び浸透圧刺激が腸上皮での当該タンパク質を活性化するシグナル伝達経路が、ある程度、集中しているようである。サメの直腸腺及びＴ８４細胞の研究において、ホルモン刺激による共輸送体の活性化が、少なくとも部分的に、頂端側のクロライドチャンネルの開口によって媒介されることが実証されている（・・・）。これに続く細胞質内Ｃｌ－濃度の低下が浸透圧感受性タンパク質キナーゼを活性化し、当該キナーゼがＮＫＣＣをリン酸化して活性化すると考えられている。頂端膜側のクロライドチャンネルと基底膜側のＮＫＣＣとの間の、このような直接的なクロストークが、クロライドの流出と流入を緊密に同期させることによる細胞内の電解質組成の維持に寄与している。」 ・摘記甲４（乙６）ｆ（２５４頁３４行～２５５頁１２行） 「２．Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ 腸管上皮を横断するイオン及び水分の輸送には、適切な浸透圧勾配を生成し維持するためのエネルギーが必要である。このエネルギーは、通常、ＡＴＰａｓｅポンプから得られる。その名が示すとおり、これらの輸送タンパク質は、ＡＴＰの加水分解で得られるエネルギーを利用して、電気化学的勾配に逆らってイオンを輸送する。腸管でのクロライドの分泌の原動力は、全ての腸管上皮細胞の基底膜側に局在するＮａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅポンプの活動により得られる。Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅは、細胞内に２個のＫ＋イオンを異動させる代わりに、細胞から３個のＮａ＋イオンを吸い出すことにより、細胞内のＮａ＋イオン濃度を低く維持する働きをする。このポンプ活性は、細胞からの陽イオンの純損失をもたらすため、細胞外に対して細胞内に電気陰性の電位を生じさせる。このＮａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅポンプの活性は、クロライドの分泌に関して主に二つの結果をもたらす。第一に、細胞内のＮａ＋の濃度を低く維持し、それによりＮＫＣＣｌを介した基底膜を横断するＮａ＋の取り込みのための濃度勾配を形成する。したがって、電気化学的平衡を超えて、細胞内にＣｌ－を積み込むための適切な濃度勾配を作り出すことから、これはＣｌ－分泌機構の重要な部分である。第二に、このＮａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅを介したＮａ＋の排出により細胞内に形成される負の電位は、Ｃｌ－の流出が起こるための適切な電気的勾配を維持する上で重要である。」 ・摘記甲４（乙６）ｇ（２５５頁２３行～２５６頁５行） 「３．Ｋ＋チャンネル Ｋ＋チャンネルは、腸管上皮細胞の頂端膜側と基底膜側の両方に存在しており、結腸由来の組織及び細胞株において最も広範に研究されてきた（・・・）。基底膜側のＫ＋チャンネルは、Ｃｌ－分泌機構において重要であり、腸管上皮には少なくとも二つのサブタイプが存在することが知られている：一つはｃＡＭＰによって活性化され、Ｂａ２＋による遮断に感受性であり、もう一つは細胞内Ｃａ２＋によって活性化され、Ｂａ２＋への感受性が比較的低い（・・・）。後者のＣａ２＋－活性化Ｋ＋チャンネルは、最近クローニングされた中間コンダクタンスで内向整流性Ｋ＋チャンネルであるｈＩＫ１と複数の特性を共有している（・・・）。これらのチャンネルは、基底膜側のＮａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅポンプ及びＮＫＣＣ１を介して細胞内に蓄積したＫ＋の排出経路として機能する。基底膜側チャンネルを介したＫ＋の排出は、ＮＫＣＣ１を介したＣｌ－取り込みの駆動力を増大させるだけでなく、細胞を過分極状態に維持するのにも役立ち、そのためクロライド分泌の勾配が増大する。Ｔ８４結腸上皮細胞の基底膜では、ｃＡＭＰ－活性化Ｋ＋コンダクタンスとは異なり、細胞内Ｃａ２＋の変化にも依存しない、３番目のタイプのＫ＋チャンネルが同定されている（・・・）。この大コンダクタンスチャネルは、アラキドン酸によって活性化され、細胞内Ｃａ２＋とｃＡＭＰに依存しないメカニズムにより少なくとも部分的に腸上皮のクロライド分泌を刺激すると思われる炎症性メディエーターであるアデノシンに反応して、クロライド分泌を媒介することに関与している可能性がある（・・・）。」 ・摘記甲４（乙６）ｈ（２５６頁１３行～末行） 「４．Ｃｌ－チャンネル 腸上皮の頂端膜に存在するチャンネルは、クロライドの排出経路を提供しており、一定方向の分泌が起こるために不可欠である。分泌上皮には、ｃＡＭＰ－活性化チャンネル、Ｃａ２＋－活性化チャンネル、外向整流性クロライドチャンネル（ＯＲＣＣ）、及び、ＣｌＣチャンネルを含む、複数の種類のクロライドチャンネルが存在することが知られている。クロライドチャンネルであるＯＲＣＣ及びＣｌＣファミリーのメンバーは、腸上皮で発現していることが知られており、細胞容積の調節に関与していると考えられている（・・・）。しかしながら、現在のところ、これらのチャンネルの調節や、それらの経上皮のＣｌ－及び水分の分泌への寄与に関するデータはほとんどない。対照的に、ｃＡＭＰ－依存性ホルモンに応答してＣｌ－の流出を媒介する、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャンネルは、おそらくイオンチャンネルの中で最も精力的に研究されているものである。このタンパク質をコードする遺伝子の変異は、腸を含む多くの臓器におけるクロライド輸送の異常を引き起こす遺伝性疾患である嚢胞性線維症の原因となる。正常なＣＦＴＲチャンネルは、Ｃｌ＞Ｂｒ＞Ｉの順のイオン選択的性を有し、線形コンダクタンスは８～１０ｐＳである。ＣＦＴＲの構造は十分に解明されている（・・・）。ＣＦＴＲは、１４８０アミノ酸からなる１７０ｋＤａのポリペプチド鎖として構成され、二つの膜貰通ドメインを持ち、それぞれが六つの膜貰通配列で構成されている。これらの領域は、このドメイン内の点変異がチャンネルのイオン選択性を変化させることから、実際のチャンネル細孔を形成しているようである。ＣＦＴＲはまた、二つの細胞質ヌクレオチド結合ドメイン（ＮＢＤ）を有しており、このことから、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）タンパク質ファミリーに分類されている。これらのドメインによるＡＴＰへの結合及びその加水分解は、チャンネルのゲーティングに必須である（・・・）。しかしながら、ＣＦＴＲを介したＣｌ－の排出に必要なエネルギーは、基底膜側のＮａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅにより確立される電気化学的勾配に由来するため、ＣＦＴＲそれ自身によるＡＴＰの加水分解から得られるエネルギーが、Ｃｌ－分泌に必要かどうかは明確にされていない（・・・）。」 ・摘記乙６ｉ（２５６頁末行～２５７頁１３行） 「ＣＦＴＲは、調節性のＮＢＤに加えて、長い細胞質のＲドメインを有しており、その欠失により、このチャンネルは恒常的に活性化する（・・・）。Ｒドメインは、陽イオンチャンネルにおける「ボール・アンド・チェーン」モデルと同様の態様で、細胞質側のチャンネル細孔をブロックすることにより機能すると考えられている。Ｒドメインにはタンパク質キナーゼＡによるリン酸化を受ける複数のコンセンサス部位が含まれている（・・・）。Ｒドメインは、リン酸化されると、その構造に変化が生じ、ＡＴＰの存在下で、チャネルのオープンに繋がる（・・・）。チャンネルの閉鎖は、Ｒドメインを脱リン酸化するホスファターゼによって引き起こされ、これによりチャンネルは静止状態に戻る（・・・）。 細胞内ｃＡＭＰ濃度の上昇によるＰＫＡの活性化が、ＣＦＴＲ活性化への主要な刺激であるが、このチャンネルの調節には、他にもいくつかの因子が関与しているようである。」 ・摘記乙６ｊ（２５８頁１４行～２５９頁１８行） 「Ｂ．まとめ 上述したように、腸管におけるＣｌ－分泌機構を構成する個々の輸送タンパク質は十分に解明されている。これらのタンパク質の協調的かつ同期した作用により、上皮の基底膜側から頂端膜側へのＣｌ－イオンの電気的輸送が可能となる（図１）。要約すると、Ｃｌ－は、二つのＣｌ－イオンを一つのＫ＋イオン及び一つのＮａ＋イオンとともに細胞内に移動させる、基底膜側のＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ－ 共輸送体（ＮＫＣＣ１）によって、細胞内に蓄積される。Ｃｌ－の取り込みのためのエネルギーは、Ｎａ＋を電気化学的勾配に逆らって細胞外へ排出し、代わりにＫ＋を細胞内へ取り込む、基底膜側のＮａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅポンプから得られる。この輸送体の作用により、細胞質内のＮａ＋濃度が細胞外の環境と比較して低く維持され、その結果、共輸送体を介したＮａ＋の取り込みのための濃度勾配が形成される。二つのＫ＋イオンを細胞に取り込む代わりに、細胞から三つのＮａ＋イオンを排出することから、Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅの作用は、細胞内を細胞外に対してより電気的に陰性にする。ＮＫＣＣ１及びＮａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅを介して細胞内に取り込まれたカリウムは、基底膜側にある調節されたＫ＋チャンネルを介して排出され得るため、細胞質内に蓄積しない。このように、ＮＫＣＣ１、Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ、及び、Ｋ＋チャネルの協調的な作用によって、細胞内のＣｌ－濃度は、電気化学的平衡を超えて上昇し、細胞内は細胞外に対して、より電気的陰性となる。これにより、頂端膜側に存在する調節されたクロライドチャネルがオープンした際に、Ｃｌ－が細胞外に排出されるのに好適な濃度勾配が形成される。Ｃｌ－が細胞を横断して分泌されると、Ｎａ＋及び水が、タイトジャンクションを介した受動的な傍細胞流によって、それに続くことになる。」 ・摘記乙６ｋ（２５８頁、図１） 「 ［図：0001435836000049.jpg］ 図１ クロライド分泌機構。腸管上皮細胞を横断するクロライドの経上皮分泌は、非対称に配置された複数の輸送タンパク質の協調的な活動によって達成される。基底膜側では、クロライドの取り込みは、ＮＫＣＣ１によって行われる。これは二次能動輸送であり、Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅによって確立された細胞内ナトリウム濃度の低下によって駆動される。カリウムは分子レベルでの同定が未だ完全にはされていない基底膜側のＫ＋チャンネルを介して再循環する。頂端膜側では、ｃＡＭＰ－調節性のＣＦＴＲクロライドチャンネル又はカルシウム－活性化クロライドチャンネル（ＣａＣＣ）を介して、クロライドが細胞外へ排出され得る。」 ・摘記乙６ｌ（２５９頁１９～３９行） 「ＩＶ．腸管Ｃｌ－分泌の調節 腸管上皮を横断するＣｌ－分泌は、複数の輸送タンパク質の協調的な活動に依存しているため、このプロセス全体が、この輸送機構の構成要素のいずれかの機能的活性を変化させる因子によって調節されている可能性がある。輸送体の機能の急激な変化は、タンパク質と直接相互作用するシグナル、又は、そのリン酸化状態や膜挿入レベルの変化を誘導するシグナルにより引き起こされる可能性がある。長期的な変化は、輸送体タンパク質の発現を増加又は減少させる因子により引き起こされる可能性がある。一般的に、Ｃｌ－分泌の調節に関与するメカニズムは、二つのクラスに分けることができる。 第１のクラスの調節機構は、細胞間的な性質を持ち、神経細胞、免疫細胞、腸内分泌細胞及び線維芽細胞から放出される、多様な化学的メディエーターを含み、これらは全て腸管粘膜内で上皮層に近接して存在している。第２のクラスの調節機構は、上皮細胞自体の中に存在しており、通常は細胞膜上の特異的受容体を介して、細胞外刺激が上皮細胞と相互作用する際に活性化される、セカンドメッセンジャー及びシグナル伝達経路から構成される。したがって、受容体は、上皮細胞が細胞外環境の状態に関する情報を受け取るポイントとみなすことができ、一方、受容体結合型セカンドメッセンジャー系は、この情報が処理され細胞内に伝達されるメカニズムを表している。」 (３) 甲５の記載事項 請求人による抄訳を参考にした当審合議体による訳文にて甲５の記載事項を摘記する。 ・摘記甲５ａ（８３０６頁左欄１～２７行） 「ＣｌＣクロライドチャネルスーパーファミリーに属する、ＣｌＣ－２は、特定の上皮組織において発現していることが既に確認されている。これらの知見は、ＣｌＣ－２が、嚢胞性線維症に罹患し、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子を欠損した、上皮組織において、クロライド輸送の障害を補い得るとの推測を後押しした。しかしながら、ＣｌＣ－２チャネルの発現と上皮からのクロライド分泌を結びつける直接的な証拠は存在しなかった。本研究では、ヒト小腸をモデル化した細胞株であるＣａｃｏ－２細胞株に、ＣｌＣ－２転写産物及びタンパク質が内因的に存在することを示す。アンチセンス戦略を用い、パッチクランプ電気生理学により測定したＣａｃｏ－２細胞における天然のクロライドの流れにＣｌＣ－２が寄与することを示す。アンチセンスＣｌＣ－２がトランスフェクトされたＣａｃｏ－２細胞の単層は、モックトランスフェクト単層よりも少ないクロライド分泌（ヨウ化物の流出としてモニター）を示した。このことは、ＣｌＣ－２がヒト腸管上皮によるクロライド分泌に寄与し得るということを示す初めての直接的な分子的証拠である。さらに、共焦点顕微鏡によるＣｌＣ－２の局在の解析により、ＣｌＣ－２が、この上皮における特異的な位置からの、すなわち、タイトジャンクション複合体の頂端膜側からの分泌に寄与していることが明らかとなった。したがって、これらの研究は、嚢胞性線維症などの腸管のクロライド分泌に影響を与える疾患に対する治療標的としてＣｌＣ－２を検討するための必要な根拠を提供する。」 ・摘記甲５ｂ（８３０６頁右欄８～３１行） 「くわえて、Ｓｃｈｗｉｅｂｅｒｔら（６）は、嚢胞性線維症（ＣＦ）成人患者由来の気道上皮細胞にＣｌＣ－２様の電流れが存在することを報告し、ＣｌＣ－２を介したクロライド輸送がＣＦ気道上皮におけるＣＦＴＲクロライドチャネルの欠陥又は欠損を補い得る可能性を示唆した。さらに、ＣｌＣ－２のメッセージが、ｃｆｔｒ－ノックアウトマウス由来の腸管上皮組織で検出可能であることから、Ｊｏｏら（７）もまた、ＣｌＣ－２がＣＦ罹患の腸管におけるクロライド輸送のバイパス経路を提供する可能性を示唆した。これらの興味深い観察にもかかわらず、ＣｌＣ－２が本来のクロライド分泌に寄与することを示唆する直接的な分子的証拠は存在しなかった。 本研究では、ヒト小腸上皮をモデル化した細胞株であるＣａｃｏ－２細胞株のクロライド分泌におけるＣｌＣ－２の役割を評価した（８,９）。免疫蛍光法及び共焦点顕微鏡を用いて、ＣｌＣ－２タンパク質がＣａｃｏ－２細胞の細胞膜に内因的に発現していることを確認した。さらに、完全に分化した単層細胞において、ＣｌＣ－２が細胞間タイトジャンクションの頂端膜側に特異的に局在することを示した。アンチセンス戦略を用いて、内因的に発現したＣｌＣ－２が単一のＣａｃｏ－２細胞の細胞膜を横断する電流を媒介すること、そして、最終的に、ＣｌＣ－２がＣａｃｏ－２細胞の単層を横断する天然の陰イオン分泌に寄与し得ることを明らかにした。」 (４) 甲９の記載事項 請求人による抄訳を参考にした当審合議体による訳文にて甲９の記載事項を摘記する。なお、原文における空白行の表示は省略した。 ・摘記甲９ａ（８０９頁、標題、要約） 「エンテロプーリングアッセイ： プロスタグランジンにより生じる下痢のテスト ・・・ 要 約 プロスタグランジンの下痢誘発特性をテストするアッセイ（エンテロプーリングアッセイ）について説明する。絶食させたラットに経口又は皮下でプロスタグランジンを投与し、３０分後に屠殺する。小腸全体を摘出し、その内容物を試験管に回収する。この腸内の液体の量が多いほど、プロスタグランジンの下痢誘発性が高い。このアッセイは、簡便、迅速、定量的であり、下痢の予測が可能である。プロスタグランジンの相対的な下痢誘発活性を等級分けしたり、この作用を阻害する可能性のある薬剤をテストしたりするのにも利用できる。 小腸への液体の蓄積は「エンテロプーリング」と呼ばれている。これは、（ａ）血液から管腔へ排出される液体と、（ｂ）より程度は小さいものの、既に管腔内に存在していたが、プロスタグランジンによって吸収が阻害された液体の一部との、合計である。エンテロプーリングの程度は、小腸から大腸への液体の移行量にも依存する。我々の結果は、高用量のプロスタグランジンの投与後に観察される下痢が、腸管運動亢進ではなく、小腸への大量の液体の蓄積によるものであるという仮説を支持する。この液体は、その後、大腸へ運ばれて、最終的に下痢として排出される。 プロスタグランジン以外の薬剤についても、エンテロプーリング作用をテストした。ヒマシ油、高張液、及び胆汁酸塩などの下剤は、エンテロプーリングを引き起こした。」 （合議体注：「要約」の下線は原文のとおり。） ・摘記甲９ｂ（８１０頁１～２７行） 「 序 論 下痢は、プロスタグランジンの最も一般的な副作用であるかもしれない。適切な用量で投与された幾つかのプロスタグランジンによって、動物（ラット、マウス、イヌ、サル）に下痢を引き起こし得るが、その結果を定量的に満足に表現することはできない。先行する研究では、幾つかのプロスタグランジンを、上腸間膜動脈内投与（イヌに対し、ＰＧＡ１、ＰＧＥ１、ＰＧＦ２α）（１，２）、静脈内投与（ヒトに対し、ＰＧＦ２α）（３）、又は小腸腔内直接投与［（ヒトに対し、ＰＧＥ１）（４，５）及びイヌ（２）］することによって、管腔内への液体（水及び電解質）の蓄積が誘発されることが示されている。・・・。腸管内の液体の蓄積の機序は、局所的な環状ＡＭＰの生成の促進に関与しているようであり（６）、このことが、次に、（ａ）血液から小腸管腔への水及び電解質の分泌を促進し、そして、（ｂ）腸管による水分及び電解質の吸収を減少させると考えられる。小腸に蓄積した液体は大腸へ移行し、後に下痢として排出される。 我々は、プロスタグランジン投与後に小腸内に蓄積する液体の量が、下痢の定量的アッセイとして利用できるのではないかと考えた。そのような定量的アッセイの開発に至った一連の研究を紹介する。本報告では、小腸の管腔内に液体が蓄積するプロセスを「エンテロプーリング」と呼ぶ。・・・。」 （合議体注：「序論」の下線は原文のとおり。） ・摘記甲９ｃ（８１０頁下９行～８１１頁１５行） 「 方法及び結果 １． １６，１６－ジメチルＰＧＥ２の小腸、盲腸、及び、大腸の重量への影響 理論的根拠． プロスタグランジンは特定の用量で可視的な下痢を引き起こし得るため、消化管の一部は管腔内容物の増加により重量が増加する可能性がある。そうであれば、消化管の特定区間の重量測定により、プロスタグランジンの下痢誘発特性を定量的に測定できる。 方法． １６，１６－ジメチルＰＧＥ２（８）を、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で給餌したラットに経口投与した。その後、餌と水を撤去し、投与後１５分から５時間の間に各群を屠殺した。各群１０匹のラットを用いた。小腸全体（幽門から回盲部移行部まで）、盲腸及び大腸を、それぞれ別々に摘出し、内容物の流出を防ぐために、各切片の両端をクリップで固定し、分析天秤で重量を測定した。 結果． ・・・、このプロスタグランジンは、（ａ）小腸の重量を増加させ、（ｂ）盲腸の重量には、２時間で５０％減少させことを除き、ほとんど影響を与えず、（ｃ）大腸の重量を、初めに増加させた後に、減少させた。下痢は投与１時間後に起こった。」 （合議体注：「方法及び結果」、「１．」標題、「理論的根拠」、「方法」及び「結果」の下線は、原文のとおり。） ・摘記甲９ｄ（８１１頁下１７行～８１３頁１８行） 「２． １６，１６－ジメチルＰＧＥ２の（小腸重量ではない）小腸内容物への影響 理論的根拠． 小腸重量の増加は、腸管腔内への液体の流入のみによるものと推定されたので、小腸全体の重量ではなく、腸内容物の体積を測定した。この手順は、小腸を慎重に切断して分析天秤で重量を測定するよりも、はるかに簡便かつ迅速であるだけでなく、下痢の原因と推測される液体それ自体のみを測定するため、より正確かつ特異的であると考えられる。 方法． 小腸内の食物残渣を最小限に抑え、それにより測定の精度をさらに向上させるため、動物を一晩絶食させた。１６，１６－ジメチルＰＧＥ２を０．５ｍｇ／ｋｇで経口投与し、各群１２匹の動物を１時間後に屠殺した。 ・・・ 小腸を幽門及び回盲部の接合部で切断し、粘稠な液体（対照群）及び非常に水っぽい液体（プロスタグランジン処理群）からなる、その内容物を、指で小腸全長を搾るようにして採取し、目盛り付き試験管に集めた。液体の体積を記録した。 結果． １６，１６－ジメチルＰＧＥ２投与によって、腸内液体の量は３．７５倍増加した（対照群：０．８８±０．１０ｍｌ、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２群：３．３±０．２３ｍｌ、Ｐ＜０．０１）。 結論． １６，１６－ジメチルＰＧＥ２の単回経口投与によって、小腸内へ急激かつ顕著な液体の流入が生じ、その量は正確に測定可能であり統計的解析に供した。小腸管腔内への液体の蓄積を「エンテロプーリング」と呼ぶ。その総量は、（ａ）血液から管腔へ移行した体液と、（ｂ）既に管腔内に存在していたが、プロスタグランジンによって吸収が抑制された体液の一部との、合計である。」 （合議体注：「２．」標題、「理論的根拠」、「方法」、「結果」及び「結論」の下線は、原文のとおり。） ・摘記甲９ｅ（８１６頁下１４行～８１７頁７行） 「６． ＰＧＥ２の１６，１６－ジメチルＰＧＥ２との比較 方法． ＰＧＥ２及び１６，１６－ジメチルＰＧＥ２を、様々な用量で経口投与し、３０分後に動物を屠殺した。・・・。 結果． ・・・。このことから、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２は、エンテロプーリング刺激においてＰＧＥ２の２００倍の効力を有し、おそらく、その数倍の下痢誘発性を有するといえる。１６，１６－ジメチルＰＧＥ２により生じた腸液の最大量も、ＰＧＥ２により生じた量より多かった。投与から屠殺までの３０分間には、下痢は起こらなかった。 結論． １６，１６－ジメチルＰＧＥ２の腸管液最大量がＰＧＥ２より大きかった事実は、前者の半減期が長いためであり得る。ＰＧＥ２の分解が速いため、この類似体はＰＧＥ２よりも長時間で腸管液を生成させ続けるのかもしれない。別の可能性としては、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２がＰＧＥ２よりも本質的に活性が高いことが考えられる。」 （合議体注：「６．」標題、「方法」、「結果」及び「結論」の下線は、原文のとおり。） ・摘記甲９ｆ（８１７頁下１８行～８１９頁末行） 「７． 様々なプロスタグランジンのエンテロプーリング作用 理論的根拠． 前節で開発したアッセイは、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２で信頼性の高い定量結果を示したために、より広範なプロスタグランジンをテストした。経口投与の３０分後に動物を屠殺した。各群に６匹のラットを用いた。 結果． ａ． アナログ以外のプロスタグランジンの効果． 図４に示す結果は、用いられたプロスタグランジンが、特に５ｍｇ／ｋｇの投与量において、主に三つのカテゴリーに分類されることを示す：高いエンテロプーリング活性を示すもの［ＰＧＥ２、ＰＧＣ２（９）、ＰＧＢ２］、中程度の活性であるもの（ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、ＰＧＦ２α）、弱い活性であるもの［ＰＧＦ２β、ＰＧＤ２(１０)］。表３は、これらのプロスタグランジンを、効力の高い順にリストしている。それぞれに示されている用量は、１．７５ｍｌの腸液の蓄積を刺激する用量である（プロスタグランジン投与後の腸液の最大量は約３．５ｍｌであるため、これはおよそＥＤ５０に相当する）。 ｂ． メチルプロスタグランジンの効果． ・・・。１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステルと、１６，１６－ジメチルＰＧＥ２とは、ほぼ同等のエンテロプーリング作用を示したが、１５（Ｒ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステルは、活性が低かった（図５）。Ｆ２β系列では、１５（Ｓ）－１５－メチルは、１５（Ｒ）－１５－メチルよりも、わずかに強力であった（図６）。Ｆ２β系列での１５（Ｓ）及び１５（Ｒ）の閾値用量は、それぞれ０．１及び１ｍｇ／ｋｇであった。１６，１６－ジメチルＰＧＥ２及び１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステルは、１００μｇ／ｋｇで下痢を起こしたが、１５（Ｒ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステルは、２５ｍｇ／ｋｇでも下痢を起こさなかった。 結論． このアッセイは、エンテロプーリング作用に関して複数のプロスタグランジンを区別できる。表３は、テストした全てのプロスタグランジンの相対的な効力を示している。 表３ 様々なプロスタグランジンの相対的なエンテロプーリング活性 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 投与量（ｍｇ／ｋｇ） ＰＧＥ２の何倍活性 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ Ａ．類似体でないＰＧ： ＰＧＥ２０．１ １ ＰＧＣ２ ０．２５ １／２ ＰＧＢ２ １ １／６ ＰＧＡ１ ５ １／３３ ＰＧＡ２ ５ １／３３ ＰＧＦ２α ５ １／３３ ＰＧＦ２β １２．５ １／８３ ＰＧＤ２ ２５ １／１６６ Ｂ．ＰＧ類似体： １６，１６－ｄｉＭｅ Ｅ２０．０００５ ２００ １５（Ｓ）－１５－Ｍｅ Ｅ２０．０００５ ２００ １５（Ｒ）－１５－Ｍｅ Ｅ２０．００５ ３０ １５（Ｓ）－１５－Ｍｅ Ｆ２β ０．５ １／３ １５（Ｒ）－１５－Ｍｅ Ｆ２β １．１ １／７ －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 全てのＰＧは１ｍｌのエタノール水溶液で経口投与した。 ３０分後に腸液を採取した。 投与量は、１．７５ｍｌの腸液の蓄積を刺激するプロスタグランジンの量を示す。」 （合議体注：「７．」「ａ．」「ｂ．」標題、「理論的根拠」、「方法」、「結果」及び「結論」の下線は、原文のとおり。） ・摘記甲９ｇ（８２５頁本文１～１１行、同頁本文１８行～８２６頁２５行、８２７頁１～２２行） 「 考 察 本報告の研究は、経口又は皮下投与された幾つかのプロスタグランジンがラットの小腸管腔内に液体を蓄積させることを示している。これは、「エンテロプーリング」（「エンテロ」＝腸管、「プール」＝液体の貯留）と呼ばれており、「排泄」、「分泌」、「滲出」又は「濾過」よりも適切な用語である。なぜなら、収集される腸管液の量は、二つのプロセス：血液から腸管腔への体液の移動、及び、より程度は小さいものの、腸管腔内に既に存在していた液体の吸収の抑制、の結果だからである。・・・。イヌにおいて、静脈内投与されたＰＧＡ１及びＰＧＥ１は、タウロコール酸刺激による胆汁の分泌を促進したが、セクレチン刺激によるものは促進しなかった（１３）。一方、静脈内投与されたＰＧＥ１（１４）、及び、静脈内投与又は十二指腸内投与された１６，１６－ジメチルＰＧＥ２（１５）は、イヌの膵液分泌量を著しく減少させた。 プロスタグランジンのこの特性は、それらの下痢誘発活性を簡便に定量するアッセイとして利用できる。このアッセイには次の利点がある：単回経口投与のための試料量が少量で済み、３０分で結果が得られ、極めて定量的かつ正確（液量ｍｌ単位）であり、効果が用量依存的である。得られたデータは統計解析に供することができる。このアッセイでは、用量反応曲線の作成が可能であり、種々のプロスタグランジンの比較も行うことができる。 下痢が発生するまで動物を十分長い期間飼育した研究において、エンテロプーリングアッセイが下痢を予測できることが明らかとなった。小腸内の液体の蓄積は実際の下痢に先行する。これは、プロスタグランジンによる下痢は、液体［主に水及び電解質からなる（２，４）］が小腸内で急激かつ大量に蓄積し、それが大腸へ運ばれ、最終的に水様便として排出されることによって引き起こされることを示している。しかし、エンテロプーリングの発生は、下痢が必ず起こることを意味しない。プロスタグランジンの投与量が少ない場合には、エンテロプーリングの程度も低く、小腸腔内に蓄積した液体は、小腸及び／又は大腸により再吸収される可能性が高い。その結果、大腸下部まで到達する液体の量が不十分となり、下痢として排出される必要が生じない。 ・・・ 腸管運動亢進は、以下の理由により、プロスタグランジンによる下痢において、あったとしても、軽微な役割しか果たしていないと思われる。（ａ）Ｅ型プロスタグランジンは、ラットの小腸の縦走平滑筋をインビトロで収縮させるが、モルモットなどの他の種では、この作用は一定でないか又は生じない (１６)。（ｂ）イヌでは、ＰＧＥ１は胃幽門及び腸管の運動を（刺激するのでなく）抑制するが、ＰＧＦ２αは腸管運動を亢進させる（１７）。（ｃ）ヒトへのＰＧＥ１の経口投与後、数時間以内に、腹部疝痛、下痢、腸管通過時間の短縮が認められた（１８）。通過時間への影響が主に腸管運動亢進によるものか、それとも、逆に腸管内の液体量の著しい増加によるものかは、判別できなかった。（ｄ）ヒトにおけるＰＧＦ２αの静脈内投与は、空腸及び回腸の腔内への水及び電解質の正味の分泌を誘導する一方で、運動活動（分節性圧力波）を減少させた（３）。 蠕動運動は、おそらく水様性の内容物を腸管内へ運搬し、その排出を促進する。しかしながら、運動亢進が生じた場合でも、下痢の発生に必要な変化である腸内容物の液化は起こらない。」 (５) 甲１０の記載事項 ・摘記甲１０ａ（４１８頁） 「 ［図：0001435836000050.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） (６) 甲１１の記載事項 請求人による抄訳及び甲１１に対応する特表２００３－５１１４４５号公報の記載を参考にした当審合議体による訳文にて記載事項を摘記する。 ・摘記甲１１ａ（１頁２３行～２頁９行） 「発明の概要 本発明の目的は、薬理活性を有する特定の二環式化合物及びグリセリドを含有する新規な組成物、及び当該二環式化合物をグリセリドと混合することによる二環式化合物を安定性化するための方法、を提供することである。 本発明の別の目的は、薬理学的活性を有する新規な化合物を提供することである。 本発明者は、新規な二環式化合物の安定性を改善することを研究し、当該二環式化合物及びグリセリドを含有する組成物が上記目的を達成し得ることを見出した。」 ・摘記甲１１ｂ（１０頁２２行～１３頁６行） 「以下に示す式（互変異性体II）で表される二環式化合物においては、その互変異性体である１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－プロスタグランジン化合物（互変異性体Ｉ）と平衡状態で存在し得ることが知られている（・・・。） ［図：0001435836000051.jpg］ ・・・ 本発明の化合物の好ましい具体例には、以下に示す化合物１及び２が含まれる： 化合物１： ［図：0001435836000052.jpg］ ７－［（１Ｒ、３Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロペンチル）－３－ヒドロキシ－２－オキサビシクロ［４．３．０］ノナン－８－オン－７－イル］ヘプタン酸 化合物２ ・・・ 本発明の化合物は、気管支拡張薬などのような薬理学的活性を有する。」 ・摘記甲１１ｃ（３４頁４～１１行） 「本発明の組成物は、常套の手段により、適宜、製剤化することができる。それらは、経口投与用製剤、坐剤、注射剤、点眼剤又は軟膏剤などの局所投与用製剤などに適した剤形であり得る。特に、カプセル剤などの経口投与用製剤及び点眼剤などの局所投与用組成物の形態が好ましい。」 (７) 甲１２の記載事項 ・摘記甲１２ａ（１４８頁１１～１６行） 「 ［図：0001435836000053.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） ・摘記甲１２ｂ（１４９頁１０～１９行） 「 ［図：0001435836000054.jpg］ 」 （合議体注：マーキングは請求人による。） (８) 甲１４の記載事項 ・摘記甲１４ａ（３８頁本文下８～２行） 「 ［図：0001435836000055.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） ・摘記甲１４ｂ（４２頁２～７行） 「 ［図：0001435836000056.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） (９) 甲１５の記載事項 ・摘記甲１５ａ（２１頁８～１４行） 「 ［図：0001435836000057.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） (１０) 甲１６の記載事項 ・摘記甲１６ａ（６５頁左欄１６行～末行） 「 ［図：0001435836000058.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） (１１) 甲１７の記載事項 ・摘記甲１７ａ（１頁左下欄１３行～２頁左上欄下８行） 「 ［図：0001435836000059.jpg］ ［図：0001435836000060.jpg］ ［図：0001435836000061.jpg］ 」 （合議体注：下線は請求人による。） ・摘記甲１７ｂ（２頁左上欄下７行～同頁左下欄１０行） 「 ［図：0001435836000062.jpg］ ［図：0001435836000063.jpg］ ［図：0001435836000064.jpg］ 」 （合議体注：下線は請求人による。） ・摘記甲１７ｃ（２頁左下欄１７行～同頁右下欄下２行） 「 ［図：0001435836000065.jpg］ ［図：0001435836000066.jpg］ 」 （合議体注：下線は請求人による。） (１２) 甲１９の記載事項 ・摘記甲１９ａ（４頁（スライド７）） 「（２） 本件訂正発明１１の化合物（＝具体的構造が本件優先日前に公知（甲１１））である「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」と、甲３発明の化合物である「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」（被験薬８）の構造式（図２） ［図：0001435836000067.jpg］ 」 (１３) 甲２０の記載事項 ・摘記甲２０ａ（２頁左欄１４～３１行） 「 ［図：0001435836000068.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） (１４) 甲２１の記載事項 ・摘記甲２１ａ（４０３頁左欄下９行～４０４頁左欄２５行） 「 ［図：0001435836000069.jpg］ ［図：0001435836000070.jpg］ ・・・ ［図：0001435836000071.jpg］ ・・・ ［図：0001435836000072.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） ・摘記甲２１ｂ（５８４頁右欄８行～５８５頁左欄末行） 「 ［図：0001435836000073.jpg］ ・・・ ［図：0001435836000074.jpg］ ・・・ ［図：0001435836000075.jpg］ 」 （合議体注：枠囲みは請求人による。） (１５) 甲２２の記載事項 ・摘記甲２２ａ 「【００５３】例 ８ 【化２０】 ［図：0001435836000076.jpg］ （±）メチル－２０－エチル－１１α，１６－ジヒドロキシ－１６－メチル－９－オキソプロスト－１３Ｅ－エン－１－オエートは、（±）メチル １１α，１６－ジヒドロキシ－１６－メチル－９－オキソプロスト－１３Ｅ－エン－１－オエートをつくるための上記教示に大体従って、適当なオメガ側鎖中間体を用いてつくった。」 （合議体注：「例 ８」の下線は原文のとおり。） ・摘記甲２２ｂ 「【０１１２】例２８ ・・・。一般にプロスタグランジンはヒトで下痢の副作用を引き起こすので、これら化合物の下痢惹起作用もラットで評価し、この副作用を引き起こす力価を決定した。表１７に示すデータは、ラットの５０％に下痢を引き起こすに要する用量として規定したＥＤ５０値である。・・・。これらのラット（Ｎ＝６～１２）にプロスタグランジンを対数関数的用量で経口投与した。投与直後、これらのラットをケージに戻し、薬剤処理後の８時間で下痢症状の有無を測定した。・・・。これらのデータは、（±）メチル－２０－エチル－１１α，１６－ジヒドロキシ－１６－メチル－９－オキソプロスト－１３Ｅ－エン－１－オエートが、望ましくない下痢の副作用とは基本的に無関係であることを示す。 【０１１３】 【表１７】 ［図：0001435836000077.jpg］ 」 (１６) 甲２６の記載事項 ・摘記甲２６ａ（７１頁１５～２０行） 「したがって，本件特許発明１における「Ｔ細胞によるインターロイキン－１７（ＩＬ－１７）産生を阻害するため」という用途は，従来から知られていたＴｈ１誘導によるＴ細胞刺激とは異なる，ＩＬ－２３によるＴ細胞の処理により引き起こされるＩＬ－１７の産生を阻害することを用途とするものであるから，甲５発明の「Ｔ細胞を処理するため」とは明確に異なるものであり，相違点５は，実質的な相違点であると認められる。」 ・摘記甲２６ｂ（７２頁１８～２３行） 「すべての炎症性疾患においてＩＬ－１７濃度が上昇するものではないし，特定の炎症性疾患においてもすべての患者のＩＬ－１７濃度が上昇するものではないと認められるから，本件特許発明１の組成物を医薬品として利用する場合には，特にＩＬ－１７を標的として，その濃度の上昇が見られる患者に対して選択的に利用するものということができる。」 ２ 乙号証の記載事項 乙号証のうち、乙６は、甲４と同じ文献であり、乙６の記載事項は、上記１(２)で既に摘記したとおりである。 (１) 乙４の記載事項 ・摘記乙４ａ（２頁（スライド４）） 「請求人が提出した証拠でＰＧＥ１化合物を示すものは甲１０（オルノプロスチル）のみ ・・・ ［図：0001435836000078.jpg］ 」 (２) 乙８の記載事項 ・摘記乙８ａ 「【請求項１】 α－リポ酸又はその誘導体を含有する、ヒト抗菌ペプチド産生促進剤であって、前記ヒト抗菌ペプチドは、カテリシジン、ディフェンシンファミリー、及びカルプロテクチンからなる群より選ばれる少なくとも１つである、剤。」 ・摘記乙８ｂ 「【００１８】 ＜ヒト抗菌ペプチド産生促進作用＞ 本発明の剤は、ヒト抗菌ペプチド産生促進作用を有する。本明細書において、ヒト抗菌ペプチドとは、ヒトの体内で産生される抗菌ペプチドであり、具体的には例えば、ヒトの粘膜、好ましくはヒトの口腔組織由来の抗菌ペプチドである。本発明の剤は、口腔疾患の原因菌、例えば、歯周病原因菌（例えば、・・・）、口臭原因菌（例えば、・・・）、う蝕原因菌（例えば、・・・）及びカンジダ菌に対して抗菌作用を有するヒト抗菌ペプチドの産生促進作用を有する。そのため、本発明によれば、ヒト抗菌ペプチドの増加による歯周病、口臭、う蝕、カンジダ菌感染症等口腔疾患の予防又は改善を意図した口腔用組成物、飲食品、医薬品、医薬部外品への応用が期待できる。」 (３) 乙９の記載事項 ・摘記乙９ａ 「【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上の化合物を有効成分として含有するヒアルロニダーゼ阻害剤。 【化１】 ・・・」 ・摘記乙９ｂ 「【発明の効果】 【００１１】 本発明によれば、ヒアルロニダーゼを阻害することでヒアルロン酸の分解が抑制され、保湿能の保持やシワの防止が期待できる。 【発明を実施するための形態】 【００１２】 本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤とは、ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸の分解、消化、断片化等を減少させる効果を有する剤である。」 ３ 丙号証の記載事項 (１) 丙１の記載事項 ・摘記丙１ａ（論文タイトル） 「プロスタグランジン（Ｅ１，Ｅ２）及びその誘導体の家兎大動脈平滑筋収縮並びに血小板凝集に及ぼす影響」 ・摘記丙１ｂ（５５４頁左欄１行～末行） 「 緒 言 ・・・ 著者らは２）さきにノルアドレナリン（以下ＮＡと略す）が家兎摘出大動脈標本において平滑筋の収縮作用を示す事及びＮＡとレシチンとはin vitroで結合する事を報告した．今回はプロスタグランジンＥ１（以下ＰＧＥ１又はＧ－５１１と略す）及びプロスタグランジンＥ２（以下ＰＧＥ２又はＧ５１２と略す）並びにその誘導体の家兎摘出大動脈平滑筋の収縮に及ぼす影響を観察し，同時に血小板凝集に対する影響をも観察し比較した．」 ・摘記丙１ｃ（５５４頁右欄１行～５５５頁左欄下８行） 「 実験方法 (１) 家兎大動脈摘出標本における平滑筋収縮作用に及ぼすプロスタグランジン並びにその誘導体の影響に関する実験方法． ・・・ ・・・．ＮＡ，ヒスタミンおよびセロトニンなどの作動薬は累積的に適用し，被検薬処置後の収縮が一定した所で作用させ，各作動薬の収縮に対する被検薬の影響を観察した．プロスタグランジン及びその誘導体としては下記の４種類を用いた． ［図：0001435836000079.jpg］ (２) 血小板凝集に及ぼすプロスタグランジン並びにその誘導体の影響に関する実験方法．」 ・摘記丙１ｄ（５６０頁左欄２～２３行） 「 総括考按 ・・・，今回は大動脈平滑筋の収縮という現象を一つの目安としてプロスタグランジンの作用を比較した．この様な目安をおいた時，上記４被験薬はそれぞれ異なった力価を示した（・・・）．即ちプロスタグランジンＥ２は最もそれ自身による大動脈平滑筋収縮作用が強いと同時にＮＡとの拮抗も強かった．次いでＧＮｏ－１１４２，７４７－１，プロスタグランジンＥ１の順であった．一方血小板の凝集に対するこれら薬剤の影響は前述の如く，大動脈平滑筋収縮並びにＮＡなどの作用との拮抗力価とはいささか異なっていた．即ちＮＡ凝集に対してプロスタグランジンＥ２は増強作用を示したのに対して，プロスタグランジンＥ１は抑制を示し，７４７－１及びＧＮｏ－１１４２は非常に強い抑制作用を持つ事がわかった．特にＧＮｏ－１１４２はその作用が強かった．ＡＤＰ凝集に対しては７４７－１及びＧＮｏ－１１４２ともに強い抑制作用を示したが，プロスタグランジンＥ１（Ｇ－５１１）はさほど効果を示さなかった．プロスタグランジンＥ２（Ｇ－５１２）は逆に自分自身で血小板凝集を惹起する事がわかった．」 (２) 丙２の記載事項 ・摘記丙２ａ（２頁） 「 ［図：0001435836000080.jpg］ 」 ・摘記丙２ｂ（３頁） 「 ［図：0001435836000081.jpg］ 」 第７ 本件明細書の記載事項 本件明細書（甲２を参照。）の記載事項のうち、請求人が主張する無効理由２（甲３を主引例とする進歩性欠如）の判断に必要な事項を以下に摘記する。摘記事項中の下線は、当審合議体が付したものであり、「・・・」は摘記の省略を示す。 ・摘記本ａ 「【技術分野】 【０００１】 本発明は、クロライドチャンネルをオープンするための方法に関する。より具体的には、本発明はクロライドイオンの輸送を調節することができる化合物に関する。 【背景技術】 【０００２】 クロライドイオン（Ｃｌ－）は、水／電解質輸送、分泌、細胞容積の調節などを司るのみならず、細胞応答を左右する因子として重要な役割を演じることが知られている。 【０００３】 例えば、クロライドイオンの細胞内外への移動は、同時に水や電解質の輸送を伴うため、細胞容積の調節に働く。このため、細胞の急激な容積変化を伴う成長・分裂、プログラム細胞死においてクロライドイオンは重要な役割を演じることが示唆されている。 【０００４】 脳においては、神経細胞内のクロライドイオンレベルを低く保つことで中枢神経系に抑制性の制御が働くことが知られており、クロライドイオンが不安や痙攣の抑制、睡眠、記憶、概日リズムの調節などに重要な役割を演じることも知られている。 【０００５】 腸管においては、クロライドイオンが下痢や便秘等の病態と深く関わっており、モルヒネなどのオピオイドの投与によってクロライドイオンなどの電解質分泌や液分泌に異常が起こると、難治性の便秘が引き起こされることも知られている。クロライドイオンのバランスの異常による疾患としては、この他に、筋緊張性萎縮症、腎結石など高カルシウム尿症を呈する疾患、不安、不眠症、嚢胞性繊維症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎、神経障害などが知られている。 【０００６】 クロライドチャンネルは、クロライドイオンを輸送するイオントランスポート膜タンパク質である。様々な種類のクロライドチャンネルが神経、筋、上皮などの細胞膜に存在し、様々な生理機能や細胞防御機構に関与していることが報告されている。 【０００７】 例えば、ＣＦＴＲ（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）と名付けられたクロライドチャンネルは、嚢胞性線維症（cystic fibrosis）の原因究明の過程で発見された。嚢胞性線維症は、白色人種において最もよく知られた常染色体性劣性の遺伝性疾患で、原因となる遺伝子の変異は、ＣＦＴＲ遺伝子に起こり、気道、膵臓、腸管、汗腺、消化管などの上皮細胞にあるＣＦＴＲの機能の欠失により、クロライドイオンの透過性が低下するために起こることが知られている。 【０００８】 また、シビレエイの発電器官によりクローニングされてＣｌＣ－０と名付けられたクロライドチャンネルはその後、大きなファミリー（ＣｌＣファミリー）を形成することが明らかになった。ＣｌＣファミリーの例としては、哺乳類の骨格筋に存在するＣｌＣ－１、様々な臓器の上皮に存在するＣｌＣ－２、海馬、小脳などに分布するＣｌＣ－３、ＣｌＣ－４、肺、腎臓などにあるＣｌＣ－５、脳、精巣、骨格筋、腎臓などにあるＣｌＣ－６、ＣｌＣ－７、また腎臓だけに特異的にみられるＣｌＣＫ－１、ＣｌＣＫ－２などがあり、ＣｌＣ－１の異常によって先天性筋強直症が、ＣｌＣ－５の異常によって遺伝性腎結石症などの疾患が起こることが知られている。 【０００９】 したがって、クロライドチャンネルをオープンし、クロライドイオンの輸送を促進することができる化合物は、様々な細胞の機能や防御機構に重要な役割を演じると考えられ、何らかの原因でクロライドイオンの透過性が低下し、細胞内外のクロライドイオンのバランスに異常をきたした結果生じる病態の処置に有用であると考えられる。」 ・摘記本ｂ 「【００１０】 プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧとして示す）はヒトおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般的に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。 【化１】 ［図：0001435836000082.jpg］ 【００１１】 一方天然ＰＧ類の幾つかの合成アナログは修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和の数と位置によって以下の３タイプに分類される。 （下付１）・・・１３，１４－不飽和－１５－ＯＨ （下付２）・・・５，６－および１３，１４－ジ不飽和－１５－ＯＨ （下付３）・・・５，６－、１３，１４－および１７，１８－トリ不飽和－１５－ＯＨ。 【００１２】 さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。 【００１３】 ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。・・・。 【００１４】 ＰＧＥ１及びＰＧＦ２αが家兎回腸においてクロライドイオンの分泌を刺激することや（Nature vol.238, 26-27, 1972、・・・）、ＰＧＥ２がヒト空腸のクロライドイオンの分泌を誘発することが報告されている（Gastroenterology vol.78, 32-42, 1980、・・・）。また、ＰＧＥ２が子宮内膜上皮細胞のクロライドイオンの輸送を調節することが報告されている（Journal of Physiology vol.508, 31-47, 1998、・・・）。一方で、嚢胞性線維症の患者において血小板のクロライドの輸送がＰＧＥ１に応答しなかったことや（European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry vol.33, No.6, 329-335, 1995、・・・）、プロスタグランジンアナログ（ミソプロストール（misoprostol））が、嚢胞性線維症の患者においてクロライドの分泌を促進しなかったことも報告されている（American Journal of Human Genetics Vol.67, No.6, 1422-1427, 2000、・・・）。 【００１５】 さらに、ＰＧＥ２がウサギのハウスキーピングの基底外膜のクロライドチャンネルをオープンすることが報告されている（Journal of Biological Chemistry, 270(32) 1995、・・・）。また、ＰＧＥ２とＰＧＦ２αがＣＦＴＲを介してマウスの子宮内膜上皮細胞におけるクロライドコンダクタンスを活性化することが報告されている（Biology of Reproduction, 60(2) 1999）。 【００１６】 しかしながら、プロスタグランジン化合物がクロライドチャンネル、特にＣｌＣチャンネルに対してどのような作用を示すかについては知られていない。」 ・摘記本ｃ 「【００１７】 （発明の開示） 本発明者は、鋭意研究の結果、プロスタグランジン化合物がクロライドチャンネル、特にＣｌＣチャンネルをオープンすることを見出し、本発明を完成するに至った。 ・・・ 【００１９】 また、本発明は有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ＣｌＣチャンネルをオープンするための医薬組成物に関する。特に、本発明は、有効量のプロスタグランジン化合物を含む、哺乳類対象におけるクロライドイオンの透過性の低下に関連する症状の処置のための医薬組成物に関する。 ・・・ 【００２１】 （発明の詳細な記載） 本発明のＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。 ・・・ 【００２９】 本発明において用いられる特に好ましい化合物は、式（ＩＩ）で表される： 【化４】 ［図：0001435836000083.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 【化５】 ［図：0001435836000084.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］。 ・・・ 【００５６】 上記式・・・（ＩＩ）における環、および、α－および／またはω－鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。・・・。 【００５７】 本発明において、１３と１４位が飽和し、１５位がケト（＝Ｏ）であるＰＧ化合物は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト－ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。 【００５８】 例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、化合物は互変異性体、二環式化合物を含むことが確認されている。 ・・・ 【００６０】 さらに、本発明に用いられる１５－ケト－ＰＧ化合物には、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体が含まれる。 【００６１】 二環式化合物は下記式(III)で表される： 【化６】 ［図：0001435836000085.jpg］ [式中、・・・］。」 ・摘記本ｄ 「【００７０】 経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。・・・。さらに脂肪酸またはそのモノ、ジ、トリグリセリドなどの適当な溶媒に溶解させてソフトカプセルとしても良い。・・・。 ・・・ 【００７９】 本発明の化合物は、クロライドチャンネル、特にＣｌＣチャンネルをオープンするため、様々な細胞の機能や防御機構の調節が可能となる。特に、クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状の処置に適用することができる。 【００８０】 本明細書において用いられる「ＣｌＣチャンネルをオープンする」という語は、Ｃｌ－電流、Ｃｌ－分泌、Ｃｌ－輸送をＣｌＣチャンネルをオープンすることにより活性化、促進または調節することを含む。 【００８１】 クロライドの透過性の低下に関連する症状としては、例えば、筋緊張性萎縮症、腎結石など高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、嚢胞性繊維症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎、神経障害などが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。 【００８２】 本発明の化合物は、特にＣｌＣ－２チャンネルをオープンするため、ＣｌＣ－２チャンネル以外のクロライドチャンネルの機能が低下することにより起こる疾患（例えば嚢胞性繊維症、先天性筋強直症、遺伝性腎結石症など）の処置に有用である。」 ・摘記本ｅ 「【００８４】 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。 【実施例】 ・・・ 【０１１２】 （試験例１） （方法） 全細胞パッチクランプ法を用いて化合物１（１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ１）と化合物２（１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８（Ｓ）－メチル－ＰＧＥ１）の組換えｈＣｌＣ－２クロライドチャンネルに対する効果を評価した。この試験例においては、それぞれの化合物の、ヒトＣｌＣ－２（ｈＣｌＣ－２）を形質移入されたヒト上皮腎臓（ＨＥＫ）細胞に対する効果を調べ、その結果を非－形質移入ＨＥＫ細胞と比較した。 【０１１３】 ＣｌＣ－２形質移入ヒト上皮腎臓（ＨＥＫ）細胞を調製し、使用した。・・・。・・・から得たＨＥＫ－２９３細胞を、・・・哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（GIBCO/Invitrogen）中のＨｉｓ－およびＴ７－タグ付加したヒトＣｌＣ－２ｃＤＮＡで、３７℃で５時間、無血清培地中で形質移入した。・・・。生存細胞を拡張させ、Ｃｌ－電流とＣｌＣ－２ｍＲＮＡの発現を確認するため試験し、ＣｌＣ－２ｍＲＮＡを発現する細胞を凍結保存した。・・・ 【０１１４】 全細胞パッチクランプ測定において、電流は＋４０ｍＶから－１４０ｍＶの間の、最初の保持電位－３０ｍＶから開始して２０ｍＶずつ増加する電圧固定パルス（１５００ｍ秒持続）によって誘発した。電流をパルスの開始から５０－１００ｍ秒後に測定した。・・・ ・・・ 【０１１６】 化合物１と化合物２は１％ＤＭＳＯ中最終濃度１μＭで用いた。 【０１１７】 （結果） 表１に示すように、１％ＤＭＳＯは対照電流に対して影響を及ぼさなかった。ｈＣｌＣ－２（対照）を形質移入されたＨＥＫ細胞におけるＣｌ電流は、１μＭの化合物１および１μＭの化合物２によって活性化された。化合物１も化合物２も非－形質移入細胞におけるＣｌ電流を増加させなかった。 【０１１８】 これらの研究により、化合物１と化合物２がＣｌＣ－２チャンネルオープナーであることが示された。 【０１１９】 【表１】 ［図：0001435836000086.jpg］ 【０１２０】 Ｎ．Ｓ．：有意差無し 化合物１：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ１（（－）－７－［（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）－２－（１，１－ジフルオロペンチル）－２－ヒドロキシ－６－オキソぺルヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン－５－イル］ヘプタン酸） 化合物２：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８（Ｓ）－メチル－ＰＧＥ１（（－）－７－｛（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）－２－［（３Ｓ）－１，１－ジフルオロ－３－エチルペンチル］－２－ヒドロキシ－６－オキソぺルヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン－５－イル｝ヘプタン酸）」 ・摘記本ｆ 「【０１２１】 （試験例２） （方法） 健康な個体由来のヒト気道細胞系であり、ＣｌＣ－２および嚢胞性線維症膜貫通レギュレーター（Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator）である、Ｃｌチャンネル（ＣＦＴＲ）を含む１６ＨＢＥ１４ｏ－細胞；および嚢胞性線維症患者由来のヒト気道細胞系であり、機能的形態のＣｌＣ－２および欠陥形態のＣＦＴＲ（△Ｆ５０８ＣＦＴＲ）を含むＣＦＢＥ４１ｏ－細胞を用いた。両方の細胞を・・・培養した。・・・ 【０１２２】 短絡回路電流測定を用いて空気－水の界面で増殖させた細胞の分極した集密培養物におけるＣｌ輸送を評価した。・・・。被験化合物の添加後の短絡回路電流における変化（△Ｉｓｃ）をフィルター面積（０．３ｃｍ２）に対して標準化し△Ｉｓｃ／ｃｍ２として報告した。 【０１２３】 １６ＨＢＥ１４ｏ－およびＣＦＢＥ４１ｏ－細胞における短絡回路電流測定は・・・に記載のように行った。・・・ 【０１２４】 化合物１および化合物２を最終濃度１μＭにて用いた。・・・ 【０１２５】 （結果） 表２に示すように、１μＭの化合物１は１６ＨＢＥ１４ｏ－細胞における短絡回路電流を増加させた。化合物１による活性化の程度は、９．５６±０．０９５μＡ／ｃｍ２であった。化合物２も１６ＨＥＢ１４ｏ－細胞において短絡回路電流を１１．６±１．３μＡ／ｃｍ２増加させた。１％ＤＭＳＯによる負の効果は大きく、およそ－１０．５±２．０μＡ／ｃｍ２であった。ＤＭＳＯにより短絡回路電流が大幅に減少したにもかかわらず、化合物１と化合物２の正味の効果はこれら細胞で正であった。 【０１２６】 表２に示すように、１μＭの化合物１はＣＦＢＥ４１ｏ－細胞における短絡回路電流を５．０±０．０４μＡ／ｃｍ２増加させた。１％ＤＭＳＯは短絡回路電流を－５．７±１．８μＡ／ｃｍ２減少させた。ＤＭＳＯによる大きな負の効果にかかわらず、化合物１はＣＦＢＥ細胞におけるＣｌ電流において正味の正の増加をもたらした。 【０１２７】 これらの結果は化合物１と化合物２はともに１６ＨＢＥ１４ｏ－細胞におけるＣｌチャンネルのオープナーであり、化合物１はＣＦＢＥ４１ｏ－細胞におけるｈＣｌＣ－２のオープナーであることを示す。 【０１２８】 【表２】 ［図：0001435836000087.jpg］ ・摘記本ｇ 「【０１２９】 （試験例３） （方法） ＡＳ－ＨＢＥは、ＣＦＴＲの最初の１３１ヌクレオチドをアンチセンス方向に発現するヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞系（アンチセンスＣＦＴＲ１６ＨＢＥ１４ｏ－細胞、ＨＢＥ－ＡＳ；ＡＳ－ＨＢＥとも称される）である。その結果、ＡＳ－ＨＢＥ細胞はＣＦＴＲ転写産物を欠き、機能性のＣＦＴＲを欠く。しかしながら、ＡＳ－ＨＢＥ細胞はその起源である親細胞系、１６ＨＢＥ１４ｏ－細胞と同様に機能性のＣｌＣ－２を発現する。ＡＳ－ＨＢＥ細胞を・・・最小必須培地（MEM; GIBCO/Invitrogen、Carlsbad、CA）に維持した。細胞を・・・で増殖させた。 【０１３０】 試験例２に記載したのと同様にして、ＡＳ－ＨＢＥ細胞における短絡回路電流測定を行った。短絡回路電流における変化（△Ｉｓｃ）をフィルター面積（０．３ｃｍ２）に対して標準化し、△Ｉｓｃ／ｃｍ２として報告した。 【０１３１】 被験化合物は最終濃度２５０ｎＭで用いた。 【０１３２】 （結果） 表３はＡＳ－ＨＢＥ細胞における短絡回路電流に対する被験化合物の効果を示す。結果は本発明の化合物が有効なＣｌＣ－２チャンネルオープナーであることを示す。 【０１３３】 【表３】 ［図：0001435836000088.jpg］ 【０１３４】 化合物１および２：試験例１を参照されたい。 化合物３：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ１Ｎ－エチルアミド（Ｎ１－エチル－７－［（２，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）－２－（１，１－ジフルオロペンチル）－２－ヒドロキシ－６－オキソぺルヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン－５－イル］ヘプタンアミド） 化合物４：１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ１ 化合物５：２－デカルボキシ－２－（２－カルボキシエチル）－１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６、１６－ジフルオロ－２０－エチル－ＰＧＥ１イソプロピルエステル（イソプロピル（－）－９－［（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）－２－（１，１－ジフルオロヘプチル）－２－ヒドロキシ－６－オキソぺルヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン－５－イル］ノナノエート） 化合物６：ＰＧＦ２α 化合物７：ＰＧＩ２－Ｎａ ・摘記本ｈ 「【０１３５】 （試験例４） （方法） 試験例１に記載の方法に従って、全細胞パッチクランプ測定を行った。 【０１３６】 被験化合物によって誘導される電流の増加は被験化合物の添加後の対照からのｐＡ／ｐＦの変化（△ｐＡ／ｐＦ）として報告した。 【０１３７】 被験化合物は最終濃度１００ｎＭにて用いた。 【０１３８】 （結果） 表４は被験化合物のＣｌＣ－２を形質移入されたＨＥＫ細胞におけるＣｌＣ－２活性化に対する効果を示す。結果は本発明の化合物が有効なＣｌＣ－２チャンネルオープナーであることを示す。 【０１３９】 【表４】 ［図：0001435836000089.jpg］ 【０１４０】 化合物１および２：試験例１を参照されたい。 化合物８：１３，１４－ジヒドロ－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ１ ・化合物９：１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＦ１αＮ－エチルアミド（Ｎ１－エチル－７－［（２，４ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）－２－（１，１－ジフルオロペンチル）－２，６－ジヒドロキシぺルヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン－５－イル］ヘプタンアミド） ・摘記本ｉ 「【０１４１】 （試験例５） （方法） 密着結合している集密単層由来のヒト腸細胞系である、Ｔ８４細胞を用いた。該細胞系は短絡回路電流（Ｉｓｃ）を用いたＣｌ－輸送の研究に広く用いられている。これら細胞はＣＦＴＲとＣｌＣ－２との両方を含む。 【０１４２】 Ｔ８４ヒト腸上皮細胞を・・・増殖させた。・・・ 【０１４３】 試験例２の記載と同様にして、Ｔ８４細胞における短絡回路電流測定を行った。短絡回路電流における変化（△Ｉｓｃ）をフィルター面積（０．３ｃｍ２）に対して標準化し、△Ｉｓｃ／ｃｍ２として報告した。 【０１４４】 化合物１を最終濃度５０ｎＭにて用いた。 【０１４５】 （結果） 表５はＴ８４細胞における短絡回路電流に対する化合物１の効果を示す。結果は、化合物１がヒト腸細胞系、Ｔ８４においてＣｌ－輸送を活性化したことを示す。 【０１４６】 【表５】 ［図：0001435836000090.jpg］ 【０１４７】 化合物１：試験例１を参照されたい。 ・摘記本ｉ 「【０１４８】 （試験例６） （方法） 少なくとも１６時間絶食させたＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（６週齢、体重１８０～２１０ｇ）に、化合物１（１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１）の１、１０あるいは１００μｇ／ｋｇを５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。対照群には、媒体（０．５％エタノール・０．０１％ポリソルベート８０含有蒸留水）を同容量経口投与した。投与３０分後に動物をエーテル麻酔下で開腹した。十二指腸起始部と回腸末端部をそれぞれ糸で結紮後、腸管を摘出した。各動物の腸内液をそれぞれ集めた後、１０，０００×ｇ、５分間遠心した。上清を分取後、腸液上清中のクロライドイオン濃度をクロライドカウンター（・・・）を用い測定した。対照群と化合物１各用量投与群間の比較にＤｕｎｎｅｔｔ検定法を用いた。ｐ値０．０５未満を統計的有意差ありと判定した。 【０１４９】 （結果） 各群の腸液内クロライドイオン濃度を表６に示す。化合物１の１、１０及び１００μｇ／ｋｇの投与により、腸液内クロライドイオン濃度は、用量依存的に増加した。化合物１の１μｇ／ｋｇ投与群から対照群と比較し有意な腸液内クロライドイオン濃度の増加が認められた。 【０１５０】 以上の結果は、腸管において化合物１がクロライドチャンネルをオープンすることにより、クロライドイオンの輸送を積極的に促進することを示している。 【０１５１】 【表６】 ［図：0001435836000091.jpg］ 【０１５２】 Ｄｕｎｎｅｔｔ検定：対照群と比較し、＊＊ Ｐ＜０．０１ ・摘記本ｊ 「【０１５３】 （試験例７） （方法） 雄性ウイスターラット（６週齢、体重：１８０～２１０ｇ）に、化合物２（１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－１８（Ｓ）－メチル－プロスタグランジンＥ１）の１００μｇ／ｋｇを１日３回７日間経口投与した。対照群（ｎ＝７）には、同容量の媒体（０．０１％ポリソルベート８０、０．５％エタノール含有蒸留水）を投与した。投与最終日の翌朝（最終投与の約１７時間後）、エーテル麻酔下でラットの総胆管内にポリエチレンカテーテル（PE10、Becton Dickinson and Company）を挿入した。ラットをボールマンケージに収容後１時間放置し麻酔から覚醒させた。カテーテル挿入１～２時間後の１時間に排出された胆汁を採取後、胆汁中クロライドイオン濃度をクロライドカウンター（・・・）を用い測定した。対照群と化合物２投与群間の比較にＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法を用いた。ｐ値０．０５未満を統計的有意差ありと判定した。 【０１５４】 （結果） 各投与群の胆汁内クロライドイオン濃度を表７に示す。化合物２投与群の胆汁中クロライドイオン濃度は、対照群と比較し有意に増加した。 【０１５５】 以上の結果は、肝臓において化合物２がクロライドチャンネルをオープンすることにより、クロライドイオンの輸送を積極的に促進することを示している。 【０１５６】 【表７】 ［図：0001435836000092.jpg］ 【０１５７】 Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定：対照群と比較し、＊ ｐ＜０．０５ ・摘記本ｋ 「【０１５８】 （試験例８） （方法） 雄性白色家兎に、生理食塩液、点眼液媒体、化合物１の０．０００１％点眼液あるいは０．００１％点眼液を、３０μＬ／眼の容量で点眼した。点眼前（０時間）および点眼２、４、６、および８時間後に、キャピラリーピペットを用い、下眼瞼の結膜嚢内から涙液５μＬを採取した。採取した涙液を蒸留水で５倍に希釈した後、クロライドカウンター（・・・）を用い、クロライドイオン濃度を測定した。対照群と化合物１各用量投与群間の比較にＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法およびＷｉｌｃｏｘｏｎ検定法を用いた。ｐ値０．０５未満を統計的有意差ありと判定した。 【０１５９】 （結果） 各投与群の涙液中のクロライドイオン濃度を表８に示す。涙液中のクロライドイオン濃度は、対照群と比べ、化合物１の投与により濃度依存的に増加した。対照群と比較し、０．０００１％化合物１点眼液群では点眼後４および８時間後に、０．００１％化合物１点眼液群では点眼後２、４および８時間後に、それぞれ有意な涙液中クロライドイオン濃度の増加が認められた。 【０１６０】 以上の結果は、点眼により眼において化合物１がクロライドチャンネルをオープンすることにより、クロライドイオンの輸送を積極的に促進することを示している。 【０１６１】 【表８】 ［図：0001435836000093.jpg］ 【０１６２】 Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定：対照群と比較し、＃ｐ＜０．０５、 ＃＃ｐ＜０．０１ Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定：対照群と比較し、［＃］ｐ＜０．０５、 ［＃＃］ｐ＜０．０１ 」 第８ 無効理由についての当審の判断 当審合議体は、本件訂正請求項１、２、４、６、８、１１に係る特許は、請求人が主張する無効理由２（甲３を主引例とする進歩性欠如）及び請求人が提出した証拠によっては、無効とすることはできないものと判断する。 その具体的な理由は、以下のとおりである。 １ 甲３（主引例）に記載された発明及び技術的事項、並びに、本件優先日当時の技術常識 (１) 甲３（主引例）に記載された発明及び技術的事項 ア 甲３発明 甲３には、請求項１に、 「１５－ケト－１６－ハロゲン－プロスタグランジン類を有効成分として含有することを特徴とする下剤。」 が記載され、請求項６に、 「１５－ケト－１６－ハロゲン－プロスタグランジン類が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジン類である特許請求の範囲第１項記載の下剤。」 が記載され、請求項７に、 「プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ類である特許請求の範囲第１項記載の下剤。」 が記載されており（摘記甲３ａ）、これら下剤の具体例が示されているものと解される実施例６において、「被験薬８」である「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」について、「エンテロプーリング作用」及び「腸管収縮作用」の試験の結果が記載されていることから（摘記甲３ｊ）、甲３には次の発明（以下「甲３発明」という。）が記載されていると認められる。 ≪甲３発明≫ 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ２メチルエステルを有効成分として含有する下剤。」 なお、当事者らは、いずれも、甲３発明を上記のとおり認定することを、口頭審理において認めている（口頭審理調書）。 イ 甲３に記載された技術的事項 甲３には、甲３発明に関連する下記(ア)の技術的事項が記載されていると認められる。また、当該技術的事項と甲３発明との関係は下記(イ)のとおりである。 (ア) 従来技術、並びに、有効成分の構造、効果及び好ましい態様について ａ 従来、「プロスタグランジン類（ＰＧ類）」には、「種々の薬理作用、例えば血管拡張、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋刺激作用、腸管筋刺激作用、抗潰瘍作用等」が認められているのに対して、「１５－ケト－ＰＧ類」（「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－プロスタグランジン類」又は「１５－ケト－プロスタグランジン類」）は、「ＰＧ類が有する種々の生理活性をほとんど示さず、薬理学的、生理学的に不活性な代謝物」として報告されてきたという背景技術があるなかで、甲３の発明者は、「１５－ケト－ＰＧ類の誘導体」について、「１６位にハロゲン原子、特にフッ素原子を少なくとも１個以上置換した誘導体」が、「エンテロプーリング試験等の結果から強い瀉下作用を発現する」ことを見出し、発明を完成するに至ったとされている（摘記甲３ｂ）。 ｂ 甲３において、「本発明」とされる「下剤」が含有する有効成分の「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」は、「塩」であっても、「カルボキシル基がエステル化」されていてもよく（摘記甲３ｅ）、「１５－ケト－ＰＧ１類」、「１５－ケト－ＰＧ２類」及び「１５－ケト－ＰＧ３類」のいずれであってもよく、「五員環構造にかかわらず、あるいは２重結合やその他の置換基の有無にかかわらず、１６位にハロゲン原子、特にフッ素原子が少なくとも１個以上置換していればよい」とされ（摘記甲３ｃ）、当該１６位のハロゲン原子（特にフッ素原子）の少なくとも１個以上の置換によって、「エンテロプーリング作用の発現性が著しく向上する」とされている（摘記甲３ｇ）。そして、「特に好ましい１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」は、「５－６位の炭素結合が２重結合であるものあるいは炭素数が２０～２２の１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」であり（以下「５－６位の炭素結合が２重結合」であるものを「態様α」といい、「炭素数が２０～２２」であるものを「態様β」ということがある。）、「別の好ましい一群」は、「五員環上の９位にケトンを、１１位に水酸基を有する、いわゆるＰＧＥタイプの１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」である（以下「五員環上の９位にケトンを有し１１位に水酸基を有するＰＧＥタイプ」のものを「態様γ」ということがある。）、とされている（摘記甲３ｇ）。 ｃ 一般に、「下剤」は、次の「３つの機序」の一つ又はその組合せにより、「便の水分含量を増加」させ、「腸内容物の移動を速めること」により作用するものであり、その「３つの機序」とは、 「（ｉ）水と電解質がその薬物の親水性または浸透圧のために腸内腔に保持され、そのために腸内容積が増し、間接的に移動が速くなる。」、 「（ii）薬剤が腸粘膜に作用して電解質と水の正常な吸収総量を減少させ、水分量が増すために間接的に腸内容物の移動が速くなる。」、及び、 「（iii）薬剤がまず腸運動に作用して移動を速め、水と電解質の総吸収量は吸収される時間が減るために間接的に減少する。」 であるとされ、「エンテロプーリング」試験は、「主に（ii）の作用について検討されるもの」であり、「腸管収縮」作用は、「（iii）の作用の１つの指標となるもの」であるとされている（摘記甲３ｄ）。また、「エンテロプーリング」試験とは、「腸管内容物量を測定することにより、薬剤の腸管内水分貯留量への影響を判定する」ものとされており（摘記甲３ｄ）、実施例では、腸管内容物を５０％増量せしめた被検薬の投与量をＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）として評価している（摘記甲３ｊ）。 ｄ ＰＧ類は、「一般に種々の薬理作用を有する」ことが認められているところ、「腸管刺激作用に伴う腸管収縮作用は強いがエンテロプーリング作用が軽微であるのでＰＧＥあるいはＰＧＦを下剤として使用することは腸管収縮に伴う腹痛などの副作用のため、不可能である」とされ、すわなち、一般にＰＧＥ又はＰＧＦは、上記ｃの「（ii）の作用」は軽微だが、同「（iii）の作用」が強く、当該作用に伴う腹痛などの副作用があるため、下剤として使用することは不可能であるとされていた（摘記甲３ｇ）。 これに反して、「本発明１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」は、「エンテロプーリング作用が極めて強く発現」する一方で、「腸管収縮作用を持たないか、あるいは有していても極めて軽微」であるため、すわなち、上記ｃの「（ii）の作用」が強く発現する一方で、上記ｃの「（iii）の作用」がないか極めて軽微であるため、「腹痛等の腸管収縮に伴う腹部の不快感を発現することなく」下痢を生じさせるものであり（摘記甲３ｇ）、「顕著なエンテロプーリング作用を有し、腸管収縮に伴う腹痛などの副作用を示さない」とされている（摘記甲３ｋ）。 ｅ 上記ａ～ｄによれば、従来、「１５－ケト－ＰＧ類」は、ＰＧ類が有する種々の生理活性をほとんど示さない、不活性な代謝物とされていたところ、「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」は、下痢を生じさせる「エンテロプーリング作用」（主に上記ｃの「（ii）の作用」による）が強い一方で、腹痛などの副作用を生じさせる「腸管収縮作用」（上記ｃの「（iii）の作用」を判断する指標の一つ）がないか極めて軽微である、下剤の有効成分であり、その構造としては、上記ｂに示した「態様α」、「態様β」又は「態様γ」のいずれかの条件を満たす化合物が、好ましいとされているものと認められる。 ｆ 「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の製造法に関する一般的な説明とともに（摘記甲３ｆ）、合成例として、 「１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」（合成例Ｉ、後記の被検薬７の化合物）、 「１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２」（合成例II、後記の被検薬６の化合物）、及び、 「１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＦ２αメチルエステル」（合成例III、後記の被検薬１８の化合物） を製造した例が示され、四つの合成チャート（Ｉ～IV）が示されており（摘記甲３ｉ）、実施例１、２及び６において、上記ｂの「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の好ましい態様のうち、「態様β」の条件並びに「態様α」及び／又は「態様γ」の条件を満たす、被検薬２～１０、１２～１８の化合物は、比較例である天然のＰＧである「プロスタグランジンＥ２」（「ＰＧＥ２」）（被検薬１）、「ＰＧＡ１」（被検薬１１）及び「ＰＧＦ２α」（被検薬１９）よりも、「エンテロプーリング作用」（上記ｃの「（ii）の作用」に関係する。）が強い一方で、「腸管収縮作用」（上記ｃの「（iii）の作用」に関係する。）は弱いことが、ラットを用いた具体的な試験の結果により示され（摘記甲３ｊ）、被検薬２及び３の化合物は、「ＰＧＥ２」（被検薬１）と比較して、腸管輸送能及び瀉下作用にも優れていることが、ラットを用いた具体的な試験の結果により示され（実施例３及び４、摘記甲３ｊ）、被検薬２の化合物は、ヒトにおいても瀉下作用を有し、副作用がなかったことが、具体的な試験の結果により示されている（実施例５、摘記甲３ｊ）。 (イ) 甲３発明と上記(ア)の技術的事項との関係 ａ 甲３発明における「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」（甲３の実施例６の「被験薬８」の化合物。以下「甲３ＰＧＥ２化合物」ともいうことがある。）は、「５－６位の炭素結合が２重結合」であり、「炭素数が２１」であり、「五員環上の９位にケトンを有し１１位に水酸基を有するＰＧＥタイプ」であると認められるから、上記(ア)ｂの「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の好ましい態様である、「態様α」、「態様β」及び「態様γ」の条件を全て満たしている化合物である。 ｂ 「甲３ＰＧＥ２化合物」（「被験薬８」の化合物）は、「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の具体例として甲３に記載された被験薬２～１０、１２～１８の化合物の中で、最も優れた「エンテロプーリングＥＤ５０」値（「０．０００２ｍｇ／ｋｇ」）を示し、「腸管収縮」の程度も「±」であって（実施例６、表－２、摘記甲３ｊ）、その程度が「＋」である比較例の「被験薬１：プロスタグランジンＥ２」（実施例２、表－１、摘記甲３ｊ）よりも腹痛などの副作用が小さい化合物と認められるから、「甲３ＰＧＥ２化合物」は、下痢を生じさせる「エンテロプーリング作用」（上記(ア)ｃの「（ii）の作用」に関係する。）が非常に強いが、「腸管収縮」（上記(ア)ｃの「（iii）の作用」に関係する。）に伴う腹痛などの副作用が小さい、特に優れた化合物であるといえる。 ｃ そして、「甲３ＰＧＥ２化合物」（被験薬８の化合物）は、「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」のその他の具体例である、被験薬２～７、９、１０、１２～１８の化合物、特に、被験薬８の化合物との構造の違いが少ない被験薬２又は１４の化合物（被験薬２の化合物は、１６位がジフルオロではなくモノフルオロ置換である点でのみ、被検薬１４の化合物は、五員環構造がＰＧＥ２類ではなくＰＧＦ２α類である点でのみ、それぞれ、被検薬８の化合物と構造が異なる。）と比べると、「エンテロプーリングＥＤ５０」値が一桁以上も低いことから、「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」には、これに該当する化合物であっても、そのエンテロプーリング作用が相当程度に異なるものが含まれていると認められる。 (２) 本件優先日当時の技術常識について 上記第６に摘記した証拠方法の記載事項によれば、本件優先日当時の技術常識として、以下のことが認められる。 ア プロスタグランジン類（ＰＧ類）について (ア) ＰＧ類の構造及び分類（以下「技術常識Ａ」という。） 摘記甲３ｂ、摘記甲１７ａ及び摘記甲２０ａの記載によれば、「プロスタグランジン類（ＰＧ類）」は、次の式で示されるプロスタン酸： ［図：0001435836000094.jpg］ （構造式は、摘記甲３ｃによる。） を基本骨格とする一群の脂肪酸又はその誘導体であって、その部分的な化学構造の特徴に基づいて分類されており、五員環構造の違いによって、「ＰＧＡ類」、「ＰＧＢ類」、「ＰＧＣ類」、「ＰＧＤ類」、「ＰＧＥ類」、「ＰＧＦ類」及び「ＰＧＪ類」などに分類され、例えば、五員環構造が ［図：0001435836000095.jpg］ （構造式は、摘記甲１７ａによる。） であるものが「ＰＧＥ類」であり、側鎖部分のα鎖及び／又はω鎖の特定の位置の炭素原子間の二重結合の数により、 「ＰＧ１」（二重結合が１３－１４位に一つ）、 「ＰＧ２」（二重結合が５－６位及び１３－１４位に二つ）、 「ＰＧ３」（二重結合が５－６位、１３－１４位及び１７－１８位に三つ）に分類され、例えば、 「ＰＧＥ類」であって側鎖部分が「ＰＧ１」であるものが「ＰＧＥ１（プロスタグランジンＥ１）類」と表記されるものであり、 「ＰＧＥ類」であって側鎖部分が「ＰＧ２」であるものが「ＰＧＥ２（プロスタグランジンＥ２）類」と表記されるものである。 上記のとおり、「ＰＧ１」、「ＰＧ２」及び「ＰＧ３」の違いは、側鎖部分の炭素原子間の二重結合の数及び位置に基づくものであるが、当該二重結合の部分が単結合等に変換された誘導体の場合、側鎖部分の炭素原子間に二重結合が一つも存在していなくても、例えば「ＰＧＥ１」との表記を含むことがある。また、例えば、甲３発明における「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」（「甲３ＰＧＥ２化合物」）は、次の化学構造： ［図：0001435836000096.jpg］ （摘記甲１９ａ）を有するものであり、炭素原子間の二重結合が５－６位に一つのみ存在し、「ＰＧＥ２」の特徴となる構造の一部（１３－１４位の二重結合）を有していないが、「ＰＧＥ２」との表記を含んでいる。 (イ) ＰＧ類の薬理作用について ａ ＰＧ類の一般的な薬理作用と下剤作用（以下「技術常識Ｂ」という。） 本件優先日当時において、ＰＧ類には、一般的に、平滑筋刺激作用、血管拡張作用（血圧降下）作用、抗脂肪分解作用、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋刺激（子宮収縮）作用、腸管筋刺激（腸蠕動増加）作用、抗潰瘍作用などの種々の薬理作用又は生物活性が認められていた（摘記甲３ｂ、摘記甲１７ｂ）。 そして、ＰＧ類は、腸管筋刺激（腸蠕動増加）作用により、望ましくない腹痛や下痢などの副作用を引き起こす問題があるとされていた一方（摘記甲３ｇ、摘記甲２０ａ、摘記甲２１ａ、摘記甲２１ｂ、摘記甲２２ｂ）、この作用によりＰＧ類を下剤や便秘薬にも使用できるとされており（摘記甲１０ａ、摘記甲１７ｂ）、また、ＰＧ類の副作用である下痢は、腸管運動亢進ではなく、小腸への大量の液体の蓄積（エンテロプーリング）によるとの説もあるが（摘記甲９ａ、ｇ）、いずれにしても、ＰＧ類の下剤作用は、副作用としての下痢の誘発に基づくものと考えられていた。 ｂ ＰＧ類の構造と薬理作用の関係 (ａ) 甲９に記載された化合物について 甲９には、種々のプロスタグランジンの下痢誘発特性をテストするためのアッセイ（エンテロプーリングアッセイ）について記載され、高用量のプロスタグランジンの投与後に観察される副作用としての下痢は、腸管運動亢進ではなく、小腸への大量の液体の蓄積によるものとの仮説を支持する結果が得られた旨が記載されており（摘記甲９ａ、ｂ、ｇ）、特に、「１６，１６－ジメチルＰＧＥ２」及び「１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステル」が、高いエンテロプーリング作用（ＰＧＥ２の２００倍）及び下痢誘発性を有する一方で、後者の光学異性体である「１５（Ｒ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステル」のエンテロプーリング作用は、ＰＧＥ２の３０倍にとどまることが記載されている（摘記甲９ｅ、ｆ）。 (ｂ) 甲１０に記載された化合物について 甲１０には、ＰＧＥ１誘導体からなるＰＧＥ１製剤であって、以下の構造を有するものと解される「オルノプロスチル」が、腸管蠕動運動亢進のための薬剤として投与され、モルヒネ製剤の副作用である便秘等を改善したことが記載されている（摘記甲１０ａ）。 ［図：0001435836000097.jpg］ （構造式は、摘記乙４ａによる。） (ｃ) 甲１１に記載された化合物について 甲１１には、「本発明の化合物」の好ましい具体例の一つとして、次の構造式： ［図：0001435836000098.jpg］ を有する「化合物１」（「７－[（１Ｒ、３Ｒ、６Ｒ、７Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロペンチル）－３－ヒドロキシ－２－オキサビシクロ[４．３．０]ノナン－８－オン－７－イル]ヘプタン酸」）が記載され、「本発明の化合物」が気管支拡張薬などのような薬理学的活性を有するという一般的な記載があるが（摘記甲１１ｂ）、当該化合物の薬理活性の裏付けとなるような試験結果等は記載されておらず、当該化合物を含む組成物が「経口投与用製剤、坐剤、注射剤、局所投与用製剤」等の製剤の形態として使用できる旨の一般的な事項が記載されている（摘記甲１１ａ、ｃ）。 また、甲１１には、以下に示す式（互変異性体II）で表される二環式化合物においては、その互変異性体である１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－プロスタグランジン化合物（互変異性体Ｉ）と平衡状態で存在し得ることが知られていることが記載されており（摘記甲１１ｂ）、 ［図：0001435836000099.jpg］ 上記の「化合物１」は二環式化合物であるところ、その互変異性体は、本件明細書の摘記本ｃ【００５７】～【００６１】及び摘記本ｅ【０１２０】の記載を参照すると、本件訂正発明の組成物における有効成分である「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」と同じ化合物であることが認められる。 (ｄ) 甲２２に記載された化合物について 甲２２には、一般にプロスタグランジンは下痢の副作用を引き起こすが、次の式： ［図：0001435836000100.jpg］ で表される、「（±）メチル－２０－エチル－１１α，１６－ジヒドロキシ－１６－メチル－９－オキソプロスト－１３Ｅ－エン－１－オエート」が、望ましくない下痢の副作用とは基本的に無関係であることを示す、ラットを用いた試験結果が記載されている（摘記甲２２ａ、ｂ）。 (ｅ) 丙１に記載された化合物について 丙１は、プロスタグランジンＥ１、Ｅ２及びその誘導体の家兎大動脈平滑筋収縮並びに血小板凝集に及ぼす影響について記載しており、以下の構造を有する「プロスタグランジンＥ１」、「プロスタグランジンＥ２」、「７４７－１」及び「ＧＮｏ－１１４２」が、大動脈平滑筋の収縮について、それぞれ異なる力価を示した一方で、血小板凝集については、ノルアドレナリン（ＮＡ）による凝集に対して、「プロスタグランジンＥ２」は「増強作用」を示したが、「プロスタグランジンＥ１」は逆に「抑制作用」を示し、「７４７－１」及び「ＧＮｏ－１１４２」については「非常に強い抑制作用」を示したことが記載されている（摘記丙１ａ～ｄ）。 ［図：0001435836000101.jpg］ ここで、上記の「ａ）プロスタグランジンＥ１（Ｇ－５１１）」の構造式においては、２－３位の炭素結合が「二重結合」（Δ２）として表記されているが、当該部分は「単結合」として表記すべきところを明らかに誤記したものであると認める（摘記丙２ａ～ｂを参照。）。 (ｆ) ＰＧ類の構造と薬理作用との関係のまとめ（以下「技術常識Ｃ」という。） 上記(ａ)～(ｅ)の事項、及び、甲３についての上記(１)イ(イ)ｃの事項によれば、ＰＧ類であるからといって、全てが同様の生理活性を有しているというわけではなく、むしろ、僅かな構造の違いによって、生理活性が大きく異なる場合があるものと認められる。 例えば、甲９に記載されたＰＧＥ２誘導体である「１６，１６－ジメチルＰＧＥ２」及び「１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステル」は、ＰＧＥ２の２００倍の高いエンテロプーリング作用及び下痢誘発性を有する一方で、後者の光学異性体である「１５（Ｒ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステル」のエンテロプーリング作用は、ＰＧＥ２の３０倍にとどまり、甲１０に記載されたＰＧＥ１誘導体である「オルノプロスチル」は、腸管蠕動運動亢進のための薬剤として投与され、下剤効果といえる便秘改善効果を示したとされているのに対し、甲２２に記載された「（±）メチル－２０－エチル－１１α，１６－ジヒドロキシ－１６－メチル－９－オキソプロスト－１３Ｅ－エン－１－オエート」は、その構造からみて、ＰＧＥ１誘導体であるといえるが、望ましくない下痢の副作用とは基本的に無関係であることが実証されている。 また、丙１には、ノルアドレナリン（ＮＡ）による血小板凝集について、「プロスタグランジンＥ２」及び「プロスタグランジンＥ１」が、それぞれ「増強作用」と「抑制作用」という全く逆の生理活性を示したことが記載されている。 イ 腸管におけるイオンと水の吸収と分泌、及びクロライドチャンネルとの関係（以下「技術常識Ｄ」という。） 甲４（乙６）及び甲５の記載によれば、腸管におけるイオンと水の吸収と分泌及びそれらとクロライドチャンネルの関係について、本件優先日当時の技術常識として、次の(ア)～(オ)の事項が認められる。 (ア) 腸上皮におけるイオンと水の吸収と分泌の位置付け 腸上皮の主要な機能は、腸管腔での「イオン」及び「水」の「吸収」及び「分泌」であり、通常の状況では正味の「吸収」が優勢で、１日９リットルの水の摂取量のうち便として失われるのは約２％にすぎないところ、腸上皮から腸管腔への「水」の「分泌」も行われ、腸での「分泌」は、通常、内腔中の適切な「水分」の環境を維持するために必要とされるとされている（摘記甲４（乙６）ａ）。 (イ) 腸上皮におけるイオンと水の分泌の機序 上皮細胞を横断する「水」の「分泌」は、イオンの能動輸送により駆動される受動的プロセスであり、小腸及び結腸では、「クロライド」が「水分」の「分泌」を駆動する主要なイオンとされ、「クロライドイオン」が経細胞的に腸管腔内に「分泌」され、これにより主に「ナトリウムイオン」などの「陽イオン」がタイトジャンクションを通る傍細胞経路で受動拡散するための「電気化学的勾配」が生じ、その結果、上皮の頂端側に「塩」が蓄積し、続いて等張性を維持するために浸透圧勾配に沿ってタイトジャンクションを通って「水」が流出することになる（摘記甲４（乙６）ｃ）。 (ウ) クロライド分泌機構の構成要素及びそれらの作用機序 イオン輸送機構を構成するチャンネル、ポンプ、共輸送体の局在における非対称性により、上皮の頂端膜側と基底膜側の間に電気化学的勾配を確立することができ、次いで「イオン」の一定方向の輸送が可能になる（摘記甲４（乙６）ｂ）。 腸上皮を横断する「クロライド」の「分泌」は、複数のイオン輸送経路の協調的な作用によって起こり、これらの経路が一体となってクロライド分泌機構を構成しているところ、この機構には四つの主要なイオン輸送経路が関与しており、それらは「Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ－共輸送体（ＮＫＣＣ）」、「Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅポンプ」、「Ｋ＋チャンネル」及び「Ｃｌ－チャンネル」である（摘記甲４（乙６）ｄ、ｅ）。 「Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ－ 共輸送体（ＮＫＣＣ）」、「Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅ」及び「Ｋ＋チャネル」の協調的な作用によって、細胞内のＣｌ－濃度は、電気化学的平衡を超えて上昇し、細胞内は細胞外に対し、より電気的陰性となり、これにより、頂端膜側に存在する調節された「クロライドチャネル」がオープンした際に、Ｃｌ－が細胞外に排出されるのに好適な濃度勾配が形成され、Ｃｌ－が細胞を横断して分泌されると、Ｎａ＋及び「水」が、タイトジャンクションを介した受動的な傍細胞流により、それに続いて分泌される（摘記乙６ｊ）。 (エ) ＣｌＣチャンネルについて 腸上皮の頂端膜に存在するチャンネルは、クロライドの排出経路を提供しており一定方向の分泌が起こるために不可欠であるところ、分泌上皮には、「ｃＡＭＰ－活性化チャンネル」、「Ｃａ２＋－活性化チャンネル」、「外向整流性クロライドチャンネル（ＯＲＣＣ）」及び「ＣｌＣチャンネル」を含む、複数の種類のクロライドチャンネルが存在し、クロライドチャンネルである「ＯＲＣＣ」及び「ＣｌＣファミリー」のメンバーは、腸上皮で発現していることは知られおり、細胞容積の調節に関与していると考えられているが、これらのチャンネルの調節や、それらの経上皮のＣｌ－及び「水分」の分泌への寄与に関するデータはほとんどない（摘記甲４（乙６）ｈ）。 また、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャンネルについても、Ｃｌ－の流出を媒介するイオンチャンネルとしてよく知られている（摘記甲４（乙６）ｈ）。 (オ) ＣｌＣ－２チャンネルについて ＣｌＣクロライドチャネルスーパーファミリーに属する「ＣｌＣ－２チャンネル」は、特定の上皮組織において発現しており、腸管上皮のタイトジャンクション複合体の頂端膜側からのクロライドの分泌に寄与している可能性がある（摘記甲５ａ、ｂ）。 ２ 無効理由２（進歩性欠如）について 上記第３及び第４のとおり、本件特許の請求項５、７、９、１０、１２～１４は本件訂正により削除されている。また、これらの請求項以外の本件訂正後の請求項１～４、６、８及び１１は、上記第２の２(１)イに摘記したとおり、いずれも独立形式で記載されているが、本件訂正発明１～４、６及び８は、いずれも本件訂正発明１１の特定事項を全て備えており、それに加えて更に別の特定事項によって限定されているという関係にある。 これらのことに鑑み、本件審判請求がされていない本件訂正前の請求項３に対応する本件訂正発明３以外の本件訂正発明１、２、４、６、８及び１１のうち、まず、本件訂正発明１１について検討する。 (１) 本件訂正発明１１について ア 対比 本件訂正発明１１と上記１(１)アで認定した甲３発明とを対比する。 甲３発明における、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」（「甲３ＰＧＥ２化合物」） は、 ［図：0001435836000102.jpg］ の化学構造を有する化合物であり（摘記甲１９ａ）、本件訂正発明１１における「一般式（ＩＩ）」に包含される化合物であって、当該一般式（ＩＩ）中の「Ｌ」、「Ｍ」及び「Ａ」が、それぞれ「オキソ」、「ヒドロキシ」及び「－ＣＯＯＨ」の「官能性誘導体（メチルエステル）」であり、同式中の「Ｂ」、「Ｘ１」、「Ｘ２」、「Ｒ１」、「Ｒ２」及び「Ｒ３」が、それぞれ「－ＣＨ２－ＣＨ２－」、「ハロゲン（フルオロ）」、「ハロゲン（フルオロ）」、「非置換の二価の不飽和の炭素数６の直鎖の脂肪族炭化水素（---ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）」、「単結合」及び「低級アルキル（－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３）」である「プロスタグランジン化合物」に相当する。 そして、上記「甲３ＰＧＥ２化合物」は、本件訂正発明１１における、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」（以下「本件ＰＧＥ１化合物」ともいう。その化学構造を示すと、 ［図：0001435836000103.jpg］ （摘記甲１９ａ）である。） とは、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ化合物」 である限りにおいて一致する。 甲３発明における「下剤」は、「甲３ＰＧＥ２化合物」を有効成分として「含有」するものであることから、「組成物」に該当するものと認められ、本件訂正発明１１における「ＣｌＣチャンネルのオープン用組成物」とは、「組成物」である限りにおいて一致する。 そうすると、本件訂正発明１１と甲３発明の間には、次の一致点及び相違点があると認められる。 ＜一致点＞ 「プロスタグランジン化合物を含む、組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式（ＩＩ）： ［図：0001435836000104.jpg］ [式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）； Ａは、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体； Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－ Ｚは、 ［図：0001435836000105.jpg］ （ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない） Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン（ただし、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はハロゲンである）； Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低～中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい； Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、 Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ］ で表される化合物であり、 該プロスタグランジン化合物が１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ化合物である、組成物。 」 ＜相違点１＞ 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ化合物」が、 本件訂正発明１１では、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」 であるのに対して、 甲３発明では、 「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」 である点。 ＜相違点２＞ 本件訂正発明１１の組成物は、「有効量」のプロスタグランジン化合物を含むものであり、その用途が「ＣｌＣチャンネルのオープン用」であるのに対して、甲３発明は、含まれるプロスタグランジン化合物の量が規定されておらず、その用途が「下剤」である点。 なお、当事者らは、いずれも、本件訂正発明１１と甲３発明の一致点及び相違点を上記のとおりに認定することを、口頭審理において認めているが、請求人は、相違点２は実質的な相違点ではない旨を主張している（口頭審理調書）。 イ 相違点についての判断 (ア) 相違点１について ａ 本件訂正発明１１における「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」（本件ＰＧＥ１化合物）と、 甲３発明における「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」（甲３ＰＧＥ２化合物）は、 化学構造式として並べて示すと、次のとおりである（両化学構造式は、摘記甲１９ａによる。）。 本件ＰＧＥ１化合物 甲３ＰＧＥ２化合物 ［図：0001435836000106.jpg］ 両者の化合物は、いずれも五員環上の９位にケト基を有し１１位に（Ｒ）水酸基を有しているから、ともに「ＰＧＥ」誘導体に該当するところ、次の(ａ)及び(ｂ)の２点において、化学構造に相違する部分が存在する。 (ａ) α鎖の５－６位の炭素結合が、「甲３ＰＧＥ２化合物」では「二重結合」であるのに対して、「本件ＰＧＥ１化合物」では「単結合」である点。 (ｂ) α鎖の１位のカルボキシル基が、「甲３ＰＧＥ２化合物」では「メチルエステル」であるのに対して、「本件ＰＧＥ１化合物」では「遊離酸」である点。 以下、甲３発明において、「甲３ＰＧＥ２化合物」の上記の２点の構造が相違する部分をいずれも変換して、「本件ＰＧＥ１化合物」とし、当該化合物を有効成分することを当業者が容易になし得たか否かについて検討する。 ｂ 甲３には、「本発明」とされる「下剤」が含有する有効成分の「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」（摘記甲３ｂ）の態様に関する一般的な説明として、次の(ａ)～(ｄ)の事項が記載されている。 (ａ) 「塩」であってもよく、「メチル」等の低級アルキルにより「カルボキシル基がエステル化」されていてもよいこと（摘記甲３ｅ）。 (ｂ) １５－ケト－ＰＧ１類、１５ケト－ＰＧ２類、１５－ケト－ＰＧ３類のいずれであってもよく、五員環構造にかかわらず、二重結合及びその他の置換基の有無にかかわらず、１６位にハロゲン原子、特にフッ素原子が少なくとも１個以上置換していれば、エンテロプーリング作用の発現性が著しく向上すること（摘記甲３ｃ、ｇ）。 (ｃ) 特に好ましいものとして、 「態様α」：「５－６位の炭素結合が２重結合」であるもの、 「態様β」：「炭素数が２０～２２」であるもの、 又は、 「態様γ」：「五員環上の９位にケトンを有し１１位に水酸基を有するＰＧＥタイプ」であるもの、 が挙げられること（摘記甲３ｇ)、上記１(１)イ(ア)ｂ及びｅを参照）。 (ｄ) １３－１４位の二重結合が単結合とされ、１６位にフッ素原子が二つ置換した、「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジン類」を用い得ること（摘記甲３ａ「請求項６」）。 ｃ 上記１(１)イ(ア)ｆにて述べたように、甲３には、「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の合成例として、 「１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２メチルエステル」（合成例Ｉ、後記の被検薬７の化合物）、 「１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＥ２」（合成例II、後記の被検薬６の化合物）、及び、 「１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－ＰＧＦ２αメチルエステル」（合成例III、後記の被検薬１８の化合物） の三つの具体的な製造例が記載され、四つの合成チャート（Ｉ～IV）が記載され（摘記甲３ｉ）、下剤の効果に係る試験の結果が示された実施例１～６において、「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の具体例として被検薬２～１０、１２～１８の化合物が用いられたことが記載されている（摘記甲３ｊ）。 しかし、５－６位の炭素結合が「単結合」であって、かつ、１位のカルボキシル基が「遊離酸」である化合物については、五員環構造がＰＧＥ類とは異なる（上記「技術常識Ａ」を参照。）「ＰＧＡ１類」である「被験薬９」の「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６Ｒ，Ｓ－フルオロ－Δ２－ＰＧＡ１」だけである。そして、甲３における上記ｂ(ａ)～(ｄ)の「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の態様についての一般的な説明を参照しても、上記ａ(ａ)及び(ｂ)で述べた「甲３ＰＧＥ２化合物」との２点の化学構造に相違する部分を有する「本件ＰＧＥ１化合物」に係る構成を、「甲３ＰＧＥ２化合物」に適用することが、当然に想定され得るものであるとはいえない。 ｄ ここで、甲３に記載された被検薬２～１０、１２～１８の化合物の構造を更に確認すると、全ての化合物が「炭素数が２０～２２」であるから、上記「態様β」の条件を満たしており、そのうち、「五員環上の９位にケトンを有し１１位に水酸基を有するＰＧＥタイプ」という上記「態様γ」の条件も満たしているのは、被検薬２～８の化合物であるところ、これら全てが「５－６位の炭素結合が２重結合」という上記「態様α」の条件も満たす「ＰＧＥ２類」であり、５－６位の炭素結合が「単結合」である「ＰＧＥ１類」に該当する化合物は一つもない。 また、被検薬２～１０、１２～１８の化合物のうち、５－６位の炭素結合が「単結合」であるものは、上記ｃで述べた被験薬９の化合物のほかには、同化合物と１位のカルボキシル基が「メチルエステル」である点のみ異なる被検薬１０の化合物だけであるが、これら二つの化合物は、いずれも「ＰＧＡ１類」であり、２－３位の炭素結合が「二重結合」（Δ２）に変換されている化合物である。 そして、被検薬１２～１８の化合物は、いずれも「５－６位の炭素結合が２重結合」という上記「態様α」の条件を満たす「ＰＧＦ２α類」である。 そうすると、甲３には、「本件ＰＧＥ１化合物」のように側鎖部分の炭素結合に二重結合が一つもないＰＧ類の具体例は、全く記載されていないことが認められる。 ｅ 「甲３ＰＧＥ２化合物」（被験薬８の化合物）は、上記１(１)イ(イ)ａ～ｂで述べたように、好ましい態様である「態様α」、「態様β」及び「態様γ」の条件を全て満たし、実施例における具体的な下剤の効果に係る試験の結果においても、被験薬２～１０、１２～１８の化合物の中で、最も優れた「エンテロプーリングＥＤ５０」値（「０．０００２ｍｇ／ｋｇ」）を示す「エンテロプーリング作用」（上記１(１)イ(ア)ｃの「（ii）の作用」に関係する。）が非常に強い化合物であって、かつ、腹痛などの副作用をもたらすとされる「腸管収縮作用」（上記１(１)イ(ア)ｃの「（iii）の作用」に関係する。）も小さい点において、特に優れた化合物であるといえるから、その構造を敢えて変換するという積極的な動機は見いだせない。 ｆ 仮に、同様の効果を期待して、甲３発明の有効成分である「甲３ＰＧＥ２化合物」の構造を変換することを想到し得たとしても、上記ｂ(ａ)～(ｄ)の甲３における「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の態様に関する一般的な説明によれば、構造を変換し得る部分としては、側鎖部分の炭素結合における二重結合の数及び位置、五員環構造、１６位に置換するハロゲン原子の数及び種類、１位のカルボキシル基のエステルの有無及び種類、他の置換基の導入など、多くの選択肢があるところ、上記ｄ～ｅで述べた甲３に記載された具体的な化合物の構造を参照すると、「ＰＧＥ１類」に該当する化合物も、ＰＧＡ類やＰＧＦ類も含め側鎖部分の炭素結合に二重結合が一つもないＰＧ類も、全くないことから、甲３の記載に基づいて、「甲３ＰＧＥ２化合物」を、敢えて好ましい態様の一つである「５－６位の炭素結合が２重結合」という「態様α」の条件を満たさなくなるように、５－６位の炭素結合を「二重結合」から「単結合」に変換したうえ、さらに１位のカルボキシル基部分を「メチルエステル」から「遊離酸」に変換し、側鎖部分の炭素結合に二重結合が一つもない「本件ＰＧＥ１化合物」の特定構造を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 以下、甲３以外の証拠も参照して、相違点１に係る構成の採用の容易性について更に検討する。 ｇ 甲９には、「１６，１６－ジメチルＰＧＥ２」及び「１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステル」がＰＧＥ２の２００倍の高いエンテロプーリング作用及び下痢誘発性を有し、「１５（Ｓ）－１５－メチルＰＧＥ２メチルエステル」はＰＧＥ２の３０倍のエンテロプーリング作用を有することが記載されているが（摘記甲９ｅ、ｆ）、これらの化合物は、全てＰＧＥ２誘導体（５－６位と１３－１４位の二つの二重結合が存在するＰＧＥ類（上記「技術常識Ａ」を参照。））であって、ＰＧＥ１誘導体ではないし、１５位にケト基を有するものでもなく、１６位に一つ又は二つの置換基を有するが、それらはメチル基であってフルオロではない。 そして、甲９には、ＰＧＥ１の誘導体は全く記載されておらず、１５位をケト基とすることも、１６位をフルオロ置換とすることも、何ら記載されていない。 そうすると、甲９の記載事項は、甲３発明において、「甲３ＰＧＥ２化合物」に代えて、「本件ＰＧＥ１化合物」を採用する動機付けとなるものではない。 ｈ 甲１０には、ＰＧＥ１に特有の箇所（１３－１４位）に二重結合を有するＰＧＥ１誘導体であり、以下の構造を有するものと解される「オルノプロスチル」： ［図：0001435836000107.jpg］ （構造式は、摘記乙４ａによる。） について、モルヒネ製剤の副作用である便秘等の改善に有効である旨が記載されている（摘記甲１０ａ）。 しかしながら、当該化合物は、１５位がケト基でなく、１６位のハロゲン原子の置換もないから、甲３に記載の「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の特徴である構造を有していないし、１３－１４位の炭素結合が「二重結合」であるから、当該箇所の炭素結合が「単結合」である「甲３ＰＧＥ２化合物」とも「本件ＰＧＥ１化合物」とも、構造が異なる化合物である。 そうすると、甲１０の記載事項は、甲３発明において、「甲３ＰＧＥ２化合物」に代えて、「本件ＰＧＥ１化合物」を採用する動機付けとなるものではない。 ｉ 上記１(２)ア(イ)ｂ(ｃ)で述べたとおり、甲１１に記載の次の構造式： ［図：0001435836000108.jpg］ の二環式化合物である「化合物１」の互変異性体は、本件訂正発明の組成物における有効成分である「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－プロスタグランジンＥ１」と同じ化合物であると認められるから、「本件ＰＧＥ１化合物」は本件優先日前に自体既知の化合物であったといえる。 しかしながら、甲１１には、当該「化合物１」の有用性について、ＰＧ類の従来の一般的な薬理学的活性である「気管支拡張」などが挙げられているだけであって（摘記甲１１ｂ）、当該化合物を「下剤」や「便秘の処置」の用途とすることは、記載も示唆もされていない。 そうすると、甲１９の記載事項は、甲３発明において、「甲３ＰＧＥ２化合物」に代えて、「本件ＰＧＥ１化合物」を採用する動機付けとなるものではない。 ｊ 甲２２には、ＰＧＥ１誘導体である「（±）メチル－２０－エチル－１１α，１６－ジヒドロキシ－１６－メチル－９－オキソプロスト－１３Ｅ－エン－１－オエート」が、望ましくない下痢の副作用とは基本的に無関係であることが記載されているから、当該化合物は下剤として使用できないものといえる。 そうすると、甲２２の記載事項は、甲３発明において、「甲３ＰＧＥ２化合物」に代えて、「本件ＰＧＥ１化合物」を採用する動機付けとなるものではない。 ｋ 上記「技術常識Ａ」のとおり、ＰＧ類は、五員環構造、並びに、側鎖部分の炭素結合間の二重結合の数及び位置により分類されるところ、上記「技術常識Ｂ」のとおり、ＰＧ類は下剤作用を有するものが多いものの、望ましくない副作用としての下痢の誘発に基づくものであり、必ずしも便秘改善作用として当業者に肯定的に認識されていたとはいえないし、また、上記「技術常識Ｃ」のとおり、ＰＧ類の全てが同様の生理活性を有しているわけではなく、むしろ、僅かな構造の違いによって、生理活性が大きく異なる場合があり、例えば、同じ「ＰＧＥ類」であっても、５－６位の炭素結合が「二重結合」か「単結合」かしか違わない「ＰＧＥ２」と「ＰＧＥ１」が、全く逆の生理活性を示す場合もあることから、甲３発明において、有効成分である「甲３ＰＧＥ２化合物」を「本件ＰＧＥ１化合物」に変更したとしても、必ずしも同様の下剤作用が得られると予測することもできない。 ｌ 以上のとおり、甲３発明における有効成分を「甲３ＰＧＥ２化合物」から「本件ＰＧＥ１化合物」に変更し、相違点１に係る本件訂正発明１１の構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 (イ) 相違点２について ａ 相違点２が実質的な相違点であること (ａ) 本件訂正発明１１における「ＣｌＣチャンネルのオープン」の意義 α 本件訂正発明１１の組成物は、「本件ＰＧＥ１化合物」を含み、その用途を「ＣｌＣチャンネルのオープン用」と特定するものであるところ、「ＣｌＣチャンネルをオープンする」とは、本件明細書の記載によれば、「Ｃｌ－電流、Ｃｌ－分泌、Ｃｌ－輸送をＣｌＣチャンネルをオープンすることにより活性化、促進または調節すること」を含むものである（摘記本ｄ【００８０】）。 β 本件明細書の記載によれば、「クロライドイオン（Ｃｌ－）」は、水／電解質輸送、分泌、細胞容積の調節などを司るのみならず、細胞応答を左右する因子として重要な役割を演じており（摘記本ａ【０００２】）、例えば、クロライドイオンの細胞内外への移動は、同時に水や電解質の輸送を伴うため、細胞容積の調節に働き、このため、細胞の急激な容積変化を伴う成長・分裂、プログラム細胞死においてクロライドイオンは重要な役割を演じるとされ（摘記本ａ【０００３】）、脳では、神経細胞内のクロライドイオンのレベルを低く保つことで中枢神経系に抑制性の制御が働き、不安や痙攣の抑制、睡眠、記憶、概日リズムの調節などに重要な役割を演じ（摘記本ａ【０００４】）、腸管では、クロライドイオンが下痢や便秘等の病態と深く関わっており、モルヒネなどのオピオイドの投与によってクロライドイオンなどの電解質分泌や液分泌に異常が起こると、難治性の便秘が引き起こされ（摘記本ａ【０００５】）、クロライドイオンのバランスの異常による疾患としては、この他に、筋緊張性萎縮症、腎結石など高カルシウム尿症を呈する疾患、不安、不眠症、嚢胞性繊維症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎、神経障害なども挙げられている（摘記本ａ【０００５】。なお、本件明細書中の「嚢胞性繊維症」との記載は、「嚢胞性線維症」の明らかな誤記と認められる。以下同じ。）。 γ また、「クロライドチャンネル」について、本件明細書には、クロライドイオンを輸送するイオントランスポート膜タンパク質であり、様々な種類のクロライドチャンネルが神経、筋、上皮などの細胞膜に存在し、様々な生理機能や細胞防御機構に関与すること（摘記本ａ【０００６】）、クロライドチャンネルの一つである「ＣＦＴＲ」は、気道、膵臓、腸管、汗腺、消化管などの上皮細胞に存在し、その機能の欠失により、クロライドイオンの透過性が低下するため、嚢胞性線維症が起こること（摘記本ａ【０００７】）、クロライドチャンネルのうちの「ＣｌＣファミリー」の例として、哺乳類の骨格筋に存在する「ＣｌＣ－１」、様々な臓器の上皮に存在する「ＣｌＣ－２」、海馬、小脳などに分布する「ＣｌＣ－３」、「ＣｌＣ－４」、肺、腎臓などにある「ＣｌＣ－５」、脳、精巣、骨格筋、腎臓などにある「ＣｌＣ－６」、「ＣｌＣ－７」、腎臓だけに特異的にみられる「ＣｌＣＫ－１」、「ＣｌＣＫ－２」などがあるところ、「ＣｌＣ－１」の異常により先天性筋強直症が起こり、「ＣｌＣ－５」の異常により遺伝性腎結石症などの疾患が起こること（摘記本ａ【０００８】）、が記載されている。 δ 本件明細書には、このような背景技術を前提に、「クロライドチャンネルをオープン」し、クロライドイオン輸送を促進できる化合物は、様々な細胞の機能や防御機構に重要な役割を演じ、何らかの原因でクロライドイオンの透過性が低下し、細胞内外のクロライドイオンのバランスに異常をきたした結果生じる病態の処置に有用であると考えられることが記載されており（摘記本ａ【０００９】）、「本発明の化合物」が、「ＣｌＣチャンネルをオープン」するため、様々な細胞の機能や防御機構の調節が可能となり、特に、「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」の処置に適用することができること（摘記本ｄ【００７９】）、当該「クロライドの透過性の低下に関連する症状」としては、例えば、筋緊張性萎縮症、腎結石など高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、嚢胞性線維症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎、神経障害などが挙げられること（摘記本ｄ【００８１】）、「本発明の化合物」は、特に、「ＣｌＣ－２チャンネルをオープン」するため、ＣｌＣ－２チャンネル以外のクロライドチャンネルの機能が低下することにより起こる疾患（例えば、嚢胞性線維症、先天性筋強直症、遺伝性腎結石症など）の処置に有用であること（摘記本ｄ【００８２】）、が記載されている。 ε 本件明細書には、プロスタグランジン類（ＰＧ類）が様々な生理学的活性を示すことが知られている一方（摘記本ｂ【００１０】～【００１５】）、プロスタグランジン化合物が、クロライドチャンネル、特に「ＣｌＣチャンネル」に対して、どのような作用を示すかについては知られていなかったところ（摘記本ｂ【００１６】）、特定のプロスタグランジン化合物が、クロライドチャンネル、特に「ＣｌＣチャンネルをオープン」することを見いだし、「本発明」を完成するに至ったとされ（摘記本ｃ【００１７】）、特に好ましい化合物として、本件訂正発明１１における一般式（ＩＩ）で表される化合物が示されている（摘記本ｃ【００２９】）。 ζ 本件明細書には、「本発明の化合物」として、「本件ＰＧＥ１化合物」である「化合物１」（「１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－１６，１６－ジフルオロ－ＰＧＥ１」）を用いた複数の具体的な試験例が記載されており、 ・「化合物１」が、ヒトＣｌＣ－２（ｈＣｌＣ－２）を形質移入されたヒト上皮腎臓（ＨＥＫ）細胞におけるＣｌ電流を活性化させ、「ＣｌＣ－２チャンネルオープナー」であること（摘記本ｅ【０１１２】～【０１２０】「試験例１」）、 ・「化合物１」が、健康な個体由来のヒト気道細胞系でありＣｌＣ－２及びＣＦＴＲを含む「１６ＨＢＥ１４ｏ－細胞」における「Ｃｌチャンネルのオープナー」であり、嚢胞性線維症患者由来のヒト気道細胞系であり機能的形態のＣｌＣ－２及び欠陥形態のＣＦＴＲを含む「ＣＦＢＥ４１ｏ－細胞」における「ｈＣｌＣ－２のオープナー」であること（摘記本ｆ【０１２１】～【０１２８】「試験例２」）、 ・「化合物１」が、アンチセンスＣＦＴＲ１６ＨＢＥ１４ｏ－細胞（「ＡＳ－ＨＢＥ細胞」）において、有効な「ＣｌＣ－２チャンネルオープナー」であること（摘記本ｇ【０１２９】～【０１３４】「試験例３」）、 ・「化合物１」が、ＣｌＣ－２を形質移入されたＨＥＫ細胞において、有効な「ＣｌＣ－２チャンネルオープナー」であること（摘記本ｈ【０１３５】～【０１４０】「試験例４」）、 ・「化合物１」が、ＣＦＴＲとＣｌＣ－２の両方を含む密着結合した集密単層由来のヒト腸細胞系である「Ｔ８４細胞」において、Ｃｌ－輸送を活性化したことが示され（摘記本ｉ【０１４１】～【０１４７】「試験例５」）、 ・経口投与した「化合物１」が、絶食させたＷｉｓｔａｒ系雄性ラットにおいて、有意に腸液内クロライドイオン濃度を増加させたこと（摘記本ｉ【０１４８】～【０１５２】「試験例６」）、 ・点眼投与した「化合物１」が、雄性白色家兎において、有意に涙液中クロライドイオン濃度を増加させたこと（摘記本ｋ【０１５８】～【０１６２】「試験例８」）、 が示されている。 η 上記α～ζによれば、本件明細書には、「本件ＰＧＥ１化合物」が、異なった臓器や組織に由来する細胞系において「ＣｌＣ－２チャンネルをオープン」し、ラットの腸管液及び家兎の涙液におけるクロライドイオン濃度を増加させたことが、具体的な試験例により裏付けられており、「ＣｌＣチャンネルをオープン」することそれ自体が、様々な細胞の機能や防御機構の調節を可能とするものであり、特に、「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」の処置に適用することができる旨が記載されているといえる。 そうすると、本件訂正発明１１は、「本件ＰＧＥ１化合物」が、「ＣｌＣチャンネルをオープン」することにより、Ｃｌ－電流、Ｃｌ－分泌、Ｃｌ－輸送を、活性化、促進又は調節できるという、「未知の属性」を発見し、当該属性により、「本件ＰＧＥ１化合物」が、当該属性それ自体を「新たな用途」としての使用に適すること、とりわけ、様々な「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」の処置の用途に適用できることを見いだした、いわゆる「用途発明」であると認められる。 (ｂ) 甲３発明の「下剤」の用途との違いについて α 甲３発明は、その用途が「下剤」であるところ、甲３には、甲３発明の認定の根拠とした「被験薬８」の化合物（「甲３ＰＧＥ２化合物」）を用いた「実施例６」において、「下剤」としての効果の裏付けとして、「エンテロプーリング作用」及び「腸管収縮作用」の試験結果が記載されている（摘記甲３ｊ）。 甲３には、一般的な「下剤」の機序として、上記１(１)イ(ア)ｃで述べた（ｉ）～（iii）の三つの機序の一つ又は二つ以上の組合せにより、「便の水分含量を増加」させ、「腸内容物の移動を速めること」により、作用することが記載されており、そのうちの「（ii）の作用」は、「薬剤が腸粘膜に作用して電解質と水の正常な吸収総量を減少させ、水分量が増すために間接的に腸内容物の移動が速くなる」というものである（摘記甲３ｄ）。 また、甲３には、同じく上記１(１)イ(ア)ｃで述べたように、「エンテロプーリング」試験は、「腸管内容物量を測定することにより、薬剤の腸管内水分貯留量への影響を判定する」ものであり、主に上記「（ii）の作用」について検討される旨が記載されている（摘記甲３ｄ）。 さらに、甲３には、「被験薬８」の化合物（「甲３ＰＧＥ２化合物」）を包含する「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」に関し、エンテロプーリング作用を極めて強く発現するが、腸管収縮作用は、ほとんど示さないか、ごく軽微であることから、「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の下痢誘発作用は、主に腸粘膜に直接又は間接的に作用して、腸壁から血管系への「電解質」と「水」の輸送能に影響を及ぼした結果、腸管からの「水分」の「吸収」が「低下」をきたし、「腸管内水分貯留量が増加」し、腸内容物の移動が促進されるためと考えられる旨が記載されている（摘記甲３ｄ）。 そして、甲３には、上記１(１)イ(イ)ｂで述べたように、「被験薬８」の化合物（「甲３ＰＧＥ２化合物」）は、下痢を生じさせる「エンテロプーリング作用」が非常に強く、「腸管収縮」に伴う腹痛などの副作用が小さい、化合物であることが記載されている。 β このような甲３の記載に接した当業者は、甲３発明の「下剤」の用途が、主に「甲３ＰＧＥ２化合物」が有する強い「エンテロプーリング作用」（腸管内水分貯留量を増加させる作用）に基づくものであり、その機序は、上記「（ii）の作用」、すなわち、「薬剤が腸粘膜に作用して電解質と水の正常な吸収総量を減少させ、水分量が増すために間接的に腸内容物の移動が速くなる」というものであると認識するといえる。 γ 上記(ａ)ηで述べたように、本件訂正発明１１は、「ＣｌＣチャンネルをオープン」することによって、様々な細胞の機能や防御機構の調節を可能とするものであり、例えば、筋緊張性萎縮症、腎結石など高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、嚢胞性線維症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎、神経障害などの、様々な「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」の処置の用途に適用できるものと認められるところ（摘記本ｄ【００８１】）、甲３には、「甲３ＰＧＥ２化合物」を含む「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」が、「ＣｌＣチャンネルをオープン」することも、「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」の処置に適用できることも、記載も示唆もされていないし、そのような技術常識が本件特許の優先日当時に存在したとも認められない。 δ ここで、上記「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」として本件明細書に例示されている疾患の一つである「便秘」については、その原因が不特定な一般的な「便秘」ではなく、モルヒネなどのオピオイドの投与によるクロライドイオンなどの電解質分泌や液分泌の異常によって引き起こされるような、クロライドイオンの透過性の低下に関連する特定の「便秘」を意味するものと解され（摘記本ａ【０００５】）、本件訂正発明１１は、そのような特定の「便秘」に対して選択的に適用できるものといえる。 これに対して、甲３発明の「下剤」は、上記のような本件訂正発明１１が対象とし得る特定の「便秘」を特に対象としたものではなく、任意の一般的な「便秘」を対象とするものと認められるから、具体的な治療の対象となる疾患の点においても、本件訂正発明１１の用途である「ＣｌＣチャンネルのオープン用」は、甲３発明の用途である「下剤」とは異なるものであるし、そもそも甲３には、「下剤」の用途と「ＣｌＣチャンネルのオープン」との関係について、何ら記載も示唆もされておらず、「ＣｌＣチャンネルのオープン」により「下剤」作用が得られるといった技術常識が本件特許の優先日当時に存在したとも認められない。 (ｃ) 相違点２が実質的な相違点であることのまとめ 以上のとおり、相違点２のうち、組成物の用途が、本件訂正発明１１では「ＣｌＣチャンネルのオープン用」であるのに対し、甲３発明では「下剤」であるという点は、組成物の実質的な用途が異なるということであるから、実質的な相違点である。 ｂ 相違点２に係る構成が想到容易でないこと (ａ) 甲３の腸管からの水の吸収減少の機序と、甲４（乙６）の技術常識Ｄの水の腸管腔への分泌の機序は、異なること α 上記ａ(ｂ)α及びβで述べたとおり、甲３の記載に接した当業者は、甲３発明の「下剤」の用途が、主に「甲３ＰＧＥ２化合物」が有する強い「エンテロプーリング作用」（腸管内水分貯留量を増加させる作用）に基づくものあり、その機序は、「薬剤が腸粘膜に作用して電解質と水の正常な吸収総量を減少させ、水分量が増すために間接的に腸内容物の移動が速くなる」というものであると認識するといえる。 β 一方、上記１(２)イ(ア)～(イ)で述べた甲４（乙６）に記載された「技術常識Ｄ」のとおり、腸上皮においては、腸管腔での「イオン」及び「水」の「吸収」及び「分泌」が行われており、通常の状況では正味の「吸収」が優勢だが、内腔中の適切な「水分」の環境の維持のために、腸上皮から腸管腔への「水」の「分泌」も行われるところ、上皮細胞を横断する「水」の「分泌」は、イオンの能動輸送により駆動される受動的プロセスであり、小腸及び結腸では「クロライド」が「水分」の「分泌」を駆動する主要なイオンとされ、「クロライドイオン」が経細胞的に腸管腔内に「分泌」されて、これにより主に「ナトリウムイオン」などの「陽イオン」がタイトジャンクションを通る傍細胞経路で受動拡散するための「電気化学的勾配」が生じ、その結果、上皮の頂端側に「塩」が蓄積し、続いて、等張性を維持するために浸透圧勾配に沿ってタイトジャンクションを通って「水」が流出するとされている。 γ そうしてみれば、結果として腸管内水分貯留量が増加するとしても、クロライドチャンネルに関する上記「技術常識Ｄ」は、腸管腔への水の「分泌」（輸送）を促すことを機序とするものであり、甲３に記載された「エンテロプーリング作用」の機序は、腸管内から腸粘膜に吸収される水の量を減少させるものであるから（摘記甲３ｄ）、両者の機序は異なるものといえる。 δ したがって、甲３発明の「下剤」に対し、甲４（乙６）に記載の「技術常識Ｄ」を適用する動機付けがあるとはいえない。 (ｂ) 甲３における「エンテロプーリング作用」が、直ちに「ＣｌＣチャンネルのオープン」に関連するとはいえないこと α 仮に、当業者が、甲３における「被験薬８」の化合物（「甲３ＰＧＥ２化合物」）の「エンテロプーリング作用」（腸管内水分貯留量を増加させる作用）が、甲３に記載された機序とは異なり、甲４（乙６）に記載された「技術常識Ｄ」における「クロライドイオン」が関与する腸管腔への「イオン」と「水」の「分泌」に基づくものであることを推測し得たとした場合について、以下、検討する。 β 上記１(２)イ(ウ)～(オ)で述べた甲４（乙６）及び甲５に記載された「技術常識Ｄ」のとおり、電気化学的勾配を発生させる一要素にすぎない腸上皮を横断する「クロライド」の腸管腔への「分泌」は、複数のイオン輸送経路の協調的な作用によって起こり、これらの経路が一体となってクロライド分泌機構を構成しているところ、この機構には、四つの主要なイオン輸送経路である、 ・「Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ－共輸送体（ＮＫＣＣ）」 ・「Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅポンプ」 ・「Ｋ＋チャンネル」 ・「Ｃｌ－チャンネル」 が関与しており、さらに、腸上皮の頂端膜に存在する「Ｃｌ－チャンネル」については、 ・「ｃＡＭＰ－活性化チャンネル」 ・「Ｃａ２＋－活性化チャンネル」 ・「外向整流性クロライドチャンネル（ＯＲＣＣ）」 ・「ＣｌＣチャンネル」 ・「嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャンネル」 を含む、複数の種類の「クロライドチャンネル」が存在することが知られているところ、「ＣＦＴＲチャンネル」以外の、それらの経上皮の「Ｃｌ－」及び「水分」の「分泌」への寄与に関するデータはほとんどなく（摘記甲４（乙６）ｈ）、「ＣｌＣ－２チャンネル」は、腸管上皮のタイトジャンクション複合体の頂端膜側からの「クロライド」の「分泌」に寄与している可能性があるとされるにとどまる（摘記甲５ａ、ｂ）。 γ 一方、甲３には、「エンテロプーリング作用」に関与する「電解質」について、それが「クロライドイオン」であることについては、何ら開示も示唆もされていない。そして、上記βのクロライド分泌機構を構成する四つの主要なイオン輸送経路である、 ・「Ｎａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ－共輸送体（ＮＫＣＣ）」 ・「Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰａｓｅポンプ」 ・「Ｋ＋チャンネル」 ・「Ｃｌ－チャンネル」 のうちのいずれに「甲３ＰＧＥ２化合物」が作用するのかは不明であるし、仮に、「甲３ＰＧＥ２化合物」が「Ｃｌ－チャンネル」に作用することを推測し得たとしても、腸上皮の頂端膜に存在する複数種類の「クロライドチャンネル」： ・「ｃＡＭＰ－活性化チャンネル」 ・「Ｃａ２＋－活性化チャンネル」 ・「外向整流性クロライドチャンネル（ＯＲＣＣ）」 ・「ＣｌＣチャンネル」 ・「嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）チャンネル」 の中から、敢えて「ＣｌＣ－２チャンネル」などの「ＣｌＣチャンネル」にのみ着目した上で、さらに、当該チャンネルのオープンによって「Ｃｌ－」の「分泌」が活性化され、その結果として「水」の「分泌」も促進されると結論づけることは、当業者であっても容易になし得ることであるとはいえない。 (ｃ) 相違点２に係る構成の想到容易性のまとめ したがって、「有効量」のプロスタグランジン化合物を含むことの容易性について検討するまでもなく、甲３発明において、組成物の用途を「ＣｌＣチャンネルのオープン用」とし、相違点２に係る本件訂正発明１１の構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 (ウ) 本件訂正発明１１の効果について ａ 上記(イ)ａ(ａ)η及び同(ｂ)γで述べたとおり、本件明細書には、「本件ＰＧＥ１化合物」が、異なった臓器や組織に由来する細胞系において「ＣｌＣ－２チャンネルをオープン」し、ラットの腸管液及び家兎の涙液におけるクロライドイオン濃度を増加させたことが、具体的な試験例により裏付けられており、本件訂正発明１１は、「ＣｌＣチャンネルをオープン」することによって、様々な細胞の機能や防御機構の調節を可能とするものであり、例えば、筋緊張性萎縮症、腎結石など高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、嚢胞性線維症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎、神経障害などの、様々な「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」の処置の用途に適用し得るものと認められる。 また、上記(イ)ａ(ａ)δで述べたとおり、本件訂正発明１１は、モルヒネなどのオピオイドの投与によるクロライドイオンなどの電解質分泌や液分泌の異常によって引き起こされる、クロライドイオンの透過性の低下に関連する特定の「便秘」に対して選択的に適用し得るものと認められる。 ｂ 上記ａのような本件訂正発明１１が奏する優れた効果は、「本件ＰＧＥ１化合物」についての具体的な記載も示唆もなく、「甲３ＰＧＥ２化合物」を含む「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」について、「エンテロプーリング作用」に基づく「下剤」の用途が開示されるにとどまり、当該ＰＧ類が「ＣｌＣチャンネルをオープン」することも「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」の処置に適用できることも、何ら記載も示唆もされていない甲３の記載からは、甲４（乙６）及び甲５に記載された、腸管におけるイオンと水の吸収と分泌、及びクロライドチャンネルとの関係に関する「技術常識Ｄ」を考慮したとしても、当業者が予測し得たものとはいえない。 ウ 小括 以上のとおり、本件訂正発明１１は、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 (２) 本件訂正発明１について 本件訂正発明１は、本件訂正発明１１の特定事項を全て備えており、組成物が、更に 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 という特定事項により限定されたものである。 ア 対比 上記(１)アの本件訂正発明１１と甲３発明との対比を踏まえて、本件訂正発明１と甲３発明とを対比すると、本件訂正発明１と甲３発明との間には、本件訂正発明１１と甲３発明との間の一致点及び相違点と同じ一致点並びに相違点１及び２があり、それに加えて次の相違点３があると認められる。 ＜相違点３＞ 組成物が、 本件訂正発明１では、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 のに対して、 甲３発明では、 「ソフトカプセル」にしてなるものに特定されておらず、「溶媒である脂肪酸のトリグリセライド」を含有するとも特定されていない点 イ 相違点の判断 上記(１)イで説示したのと同様の理由により、本件訂正発明１における相違点１及び２に係る構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 ウ 小括 したがって、相違点３について検討するまでもなく、本件訂正発明１は、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 (３) 本件訂正発明２について 本件訂正発明２は、本件訂正発明１１の特定事項を全て備えており、組成物の用途が、更に 「哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用である」 及び 「該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害」である という特定事項により限定されたものである。 ア 対比 上記(１)アの本件訂正発明１１と甲３発明との対比を踏まえて、本件訂正発明２と甲３発明とを対比すると、本件訂正発明２と甲３発明との間には、本件訂正発明１１と甲３発明との間の一致点及び相違点と同じ一致点並びに相違点１及び２があり、それに加えて次の相違点４があると認められる。 ＜相違点４＞ 組成物の用途が、 本件訂正発明２では、「哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用」であり、「該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害」であることが特定されているのに対して、 甲３発明では、「下剤」である点。 イ 相違点の判断 上記(１)イで説示したのと同様の理由により、本件訂正発明２における相違点１及び２に係る構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 ウ 小括 したがって、相違点４について検討するまでもなく、本件訂正発明２は、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 (４) 本件訂正発明４について 本件訂正発明４は、本件訂正発明２の特定事項を全て備えており、組成物が、更に 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 という特定事項により限定されたものである。 ア 対比 上記(１)アの本件訂正発明１１と甲３発明との対比、及び、上記(３)アの本件訂正発明２と甲３発明との対比を踏まえて、本件訂正発明１と甲３発明とを対比すると、本件訂正発明１と甲３発明との間には、本件訂正発明２と甲３発明との間の一致点及び相違点と同じ一致点並びに相違点１、２及び４があり、それに加えて次の相違点５があると認められる。 ＜相違点５＞ 組成物が、 本件訂正発明４では、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 のに対して、 甲３発明では、 「ソフトカプセル」にしてなるものに特定されておらず、「溶媒である脂肪酸のトリグリセライド」を含有するとも特定されていない点。 イ 相違点の判断 上記(１)イで説示したのと同様の理由により、本件訂正発明４における相違点１及び２に係る構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 ウ 小括 したがって、相違点４及び５について検討するまでもなく、本件訂正発明４は、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 (５) 本件訂正発明６について 本件訂正発明６は、本件訂正発明１１の特定事項を全て備えており、組成物の用途について、更に 「ＣｌＣチャンネルがＣｌＣ－２チャンネルである」 という特定事項により限定されたものである。 ア 対比 上記(１)アの本件訂正発明１１と甲３発明との対比を踏まえて、本件訂正発明６と甲３発明とを対比すると、本件訂正発明６と甲３発明との間には、本件訂正発明１１と甲３発明との間の一致点及び相違点１と同じ一致点及び相違点１があり、それに加えて次の相違点６があると認められる。 ＜相違点６＞ 本件訂正発明６の組成物は、「有効量」のプロスタグランジン化合物を含むものであり、その用途が「ＣｌＣチャンネルのオープン用」であり「ＣｌＣチャンネルがＣｌＣ－２チャンネル」に特定されているのに対して、甲３発明は、含まれるプロスタグランジン化合物の量が規定されておらず、その用途が「下剤」である点。 イ 相違点の判断 上記(１)イ(ア)で説示したのと同様の理由により、本件訂正発明６における相違点１に係る構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 また、本件訂正発明６における甲３発明との相違点６に係る構成は、本件訂正発明１１における甲３発明との相違点２に係る構成と比べると、「ＣｌＣチャンネル」が「ＣｌＣ－２チャンネル」に更に限定されている関係にあるから、上記(１)イ(イ)で説示したのと同様の理由により、本件訂正発明６における相違点６に係る構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 ウ 小括 したがって、本件訂正発明６は、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 (６) 本件訂正発明８について 本件訂正発明８は、本件訂正発明６の特定事項を全て備えており、組成物が、更に 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 という特定事項により限定されたものである。 ア 対比 上記(１)アの本件訂正発明１１と甲３発明との対比、及び、上記(５)アの本件訂正発明６と甲３発明との対比を踏まえて、本件訂正発明８と甲３発明とを対比すると、本件訂正発明８と甲３発明との間には、本件訂正発明１１と甲３発明との間の一致点及び相違点１と同じ一致点及び相違点１があり、本件訂正発明６と甲３発明との間の相違点６と同じ相違点６があり、それに加えて次の相違点７があると認められる。 ＜相違点７＞ 組成物が、 本件訂正発明８では、 「溶媒である脂肪酸のトリグリセライドとともに、ソフトカプセルにしてなる」 のに対して、 甲３発明では、 「ソフトカプセル」にしてなるものに特定されておらず、「溶媒である脂肪酸のトリグリセライド」を含有するとも特定されていない点。 イ 相違点の判断 上記(１)イ(ア)で説示したのと同様の理由により、本件訂正発明８における相違点１に係る構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 また、上記(５)イで説示したのと同様の理由により、本件訂正発明８における甲３発明との相違点６に係る構成を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 ウ 小括 したがって、相違点７について検討するまでもなく、本件訂正発明８は、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではない。 (７) 請求人の主張について ア 相違点１について (ア) 請求人の主張の概要 請求人は、請求人陳述要領書、請求人上申書Ａ及び同上申書Ｂにおいて、本件訂正発明１１と甲３発明との相違点１について、概略、以下のａ及びｂの主張をしている。 ・主張ａ 当業者ならば、甲３の記載（特に、１２頁上欄「合成チャートＩ」（摘記甲３ｉ）、及び、５頁右上欄～右下欄のＰＧ１類の製造法の説明（摘記甲３ｆ）など）に基づき、「合成チャートＩ」の３段目中央のα鎖導入工程で、ＴＨＰ保護体を還元してラクトールを得た後、イリドを反応させれば、α鎖がカルボン酸である化合物が得られると理解でき、また、メチルエステルを加水分解すれば、容易にカルボン酸が得られることも理解でき、５，６位の二重結合を接触還元すれば、単結合に変換できると容易に理解できる。 （請求人陳述要領書の１１～１３頁、請求人上申書Ｂの５～７頁） ・主張ｂ ＰＧ類、特にＰＧＥ１及びＰＧＥ２を含むＰＧＥ類が、共通して便秘改善作用を有することが、例えば、甲１０、甲２０、甲２１、甲２２など多くの文献に開示されており、技術常識であったことは明白であるから、当業者であれば、構造が若干異なっていても、共通して便秘改善作用を有することが理解でき、「甲３ＰＧＥ２化合物」を「本件ＰＧＥ１化合物」とする十分な動機付けとなる。 （請求人上申書Ａの６～８頁、請求人上申書Ｂの７～１１頁） (イ) 請求人の主張についての当審合議体の判断 ａ 主張ａについて 請求人の上記主張ａは、結局のところ、「本件ＰＧＥ１化合物」の具体的な構造が示されれば、甲３の記載に基づいて、当該構造の化合物を製造する方法を理解できるというに等しい。 しかしながら、上記(１)イ(ア)で述べたとおり、ＰＧ類は、僅かな構造の違いにより生理活性が大きく異なる場合があるところ、甲３の記載全体及び甲３以外の証拠方法を参照しても、甲３に具体的に記載された複数の被検薬の化合物のうち、特に優れた化合物であるといえる「甲３ＰＧＥ２化合物」において、構造を変換し得る部分に多くの選択肢があるなかで、敢えて好ましい態様の一つである「５－６位の炭素結合が２重結合」（「態様α」）の条件を満たさなくなるように、５－６位の炭素結合を「二重結合」から「単結合」に変換したうえで、さらに、１位のカルボキシル基を「メチルエステル」から「遊離酸」に変換し、側鎖部分の炭素結合に二重結合が一つもない「本件ＰＧＥ１化合物」の特定構造を採用することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえない。 したがって、請求人の上記主張ａは採用できない。 ｂ 主張ｂについて 甲３発明において、「甲３ＰＧＥ２化合物」を「本件ＰＧＥ１化合物」に変更することは、当業者が容易になし得たことであるとはいえないことは、上記ａで述べたとおりである。 上記１(２)ア(イ)ａで述べた「技術常識Ｂ」のとおり、ＰＧ類には下剤作用を有する化合物が多いものの、これは望ましくない副作用としての下痢の誘発に基づくものであり、必ずしも便秘改善作用として当業者に肯定的に認識されていたとはいえない。 また、特に、甲１０及び甲２２の具体的なＰＧ類についての記載事項が、甲３発明において、「甲３ＰＧＥ２化合物」に代えて、「本件ＰＧＥ１化合物」を採用する動機付けとなるものではないことは、上記(１)イ(ア)ｈ及びｊで述べたとおりである。 したがって、請求人の上記主張ｂは採用できない。 イ 相違点２及び本件訂正発明の効果について (ア) 請求人の主張の概要 請求人は、審判請求書、請求人陳述要領書、請求人上申書Ａ及び同上申書Ｂにおいて、本件訂正発明１１と甲３発明との相違点２及び本件訂正発明の効果について、概略、以下のｃ～ｅの主張をしている。 ・主張ｃ 本件発明における「ＣｌＣチャンネルのオープン用」という事項は、「本件ＰＧＥ１化合物」を含むプロスタグランジン類が本来有していた「属性」であって、甲３発明の「下剤」の「エンテロプーリング作用」の機序を単に発見したものにすぎず、「用途」を限定したものではなく、発明特定事項としての意味を有しないから、相違点２は実質的な相違点ではない。 このことは、甲１４及び甲１６に示される、「医薬用途発明については、添付文書に記載された効果・効能が「用途」である場合に限り、新たな用途による用途発明として新規性が肯定され得る」という、「ラベル論」からの解釈によっても支持される。 （審判請求書の４３～４５頁、５４頁、請求人陳述要領書の１６～２６頁、請求人上申書Ａの１５～１８頁、請求人上申書Ｂの１１～１３頁） ・主張ｄ 当業者は、甲３の記載から、「１５－ケト－１６－ハロゲン－ＰＧ類」の「下剤」としての作用が、「腸管内水分量を増加」させる機能によるものであることを認識し、甲４及び甲５の記載から、「腸管内水分量を増加」させるために、「ＣｌＣチャンネル」が「クロライドイオン」を通過させる機能が大きく影響し得ることを認識するから、ＰＧ類の「下剤」作用を、「ＣｌＣチャンネル」が「クロライドイオン」を通過させる機能と結び付けて考えることは容易である。 （審判請求書の５９～６３頁、請求人陳述要領書の２６～２９頁、請求人上申書Ａの１０～１１頁、請求人上申書Ｂの１３～１６頁） ・主張ｅ 本件特許の出願時において、一般的に小腸と結腸では、クロライドイオンが水分の分泌を促す主要なイオンであり、そのためのクロライドイオンチャンネルとして、例えば「ＣＦＴＲクロライドチャンネル」が存在し、腸管内水分量を増加させるクロライドイオンチャンネルとして、「ＣｌＣチャンネル」が「ＣＦＴＲチャネル」などの他のクロライドイオンチャネルと代替性を有することが公知であり、実際に、本件明細書の試験例２の結果よれば、「本件ＰＧＥ１化合物」の「ＣｌＣチャンネル」及び「ＣＦＴＲチャネル」への作用は同程度であったから、本件発明に予測し得ない顕著な効果があるとはいえない。 （審判請求書の６３～６４頁） (イ) 請求人の主張についての当審合議体の判断 ａ 主張ｃについて 上記(１)イ(イ)ａで述べたとおり、本件訂正発明１１は、「本件ＰＧＥ１化合物」が、「ＣｌＣチャンネルをオープン」することによって、Ｃｌ－電流、Ｃｌ－分泌、Ｃｌ－輸送を、活性化、促進又は調節するという、「未知の属性」を発見し、当該属性により、「本件ＰＧＥ１化合物」が、当該属性それ自体を「新たな用途」としての使用に適すること、特に、様々な「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」の処置の用途に適用できることを見いだした、いわゆる「用途発明」であると認められる。そして、本件明細書において「クロライドイオンの透過性の低下に関連する症状」として例示された「便秘」は、モルヒネなどのオピオイドの投与によるクロライドイオンなどの電解質分泌や液分泌の異常によって引き起こされるような、特定の「便秘」を意味するものと解され、本件訂正発明１１は、そのような特定の「便秘」に選択的に適用できるものといえるのに対し、甲３発明の「下剤」は、原因が特定されない一般的な「便秘」を対象とするものと認められるから、具体的な治療の対象となる疾患の点においても、本件訂正発明１１の用途である「ＣｌＣチャンネルのオープン用」は、甲３発明の用途である「下剤」とは異なっており、相違点２は実質的な相違点である。 また、請求人が「ラベル論」として主張する、「医薬用途発明については、添付文書に記載された効果・効能が「用途」である場合に限り、新たな用途による用途発明として新規性が肯定され得る」という考え方は、請求人が根拠としている甲１４及び甲１６に記載されているとはいえないものであり、そのような通説が存在するとも認められないから、請求人独自の説にすぎない。実際、物の新たに発見した属性それ自体が新たな用途に適用できる場合に、当該属性を用途として特定した発明が特許された例は、乙８及び乙９をはじめとして数多く存在し、例えば、甲２６のように、そのような属性を用途として特定した発明の新規性を認めた裁判例も存在する。 したがって、請求人の上記主張ｃは採用できない。 ｂ 主張ｄについて 上記(１)イ(イ)ｂ(ｂ)で述べたとおり、仮に当業者が、甲３における「甲３ＰＧＥ２化合物」の「エンテロプーリング作用」（腸管内水分貯留量を増加させる作用）が、甲４（乙６）に記載された技術常識Ｄにおける「クロライドイオン」が関与する腸管腔への「イオン」と「水」の「分泌」に基づくものであることを推測し得たとしても、当該クロライド分泌機構を構成する四つの主要なイオン輸送経路のいずれに「甲３ＰＧＥ２化合物」が作用するのかは不明であるし、仮に、「Ｃｌ－チャンネル」に作用することを推測し得たとしても、腸上皮の頂端膜に存在する複数種類の「クロライドチャンネル」の中から、敢えて「ＣｌＣ－２チャンネル」などの「ＣｌＣチャンネル」にのみ着目した上で、さらに、当該チャンネルのオープンによって「Ｃｌ－」の「分泌」が活性化され、その結果として「水」の「分泌」も促進されると結論づけることは、容易になし得ることであるとはいえない。 したがって、請求人の上記主張ｄは採用できない。 ｃ 主張ｅについて 本件訂正発明１１の優れた効果が、甲３の記載からは、甲４（乙６）及び甲５に記載された「技術常識Ｄ」を考慮しても、当業者が予測し得たものとはいえないことは、上記(１)イ(ウ)で述べたとおりである。 「本件ＰＧＥ１化合物」の「ＣｌＣチャンネル」と「ＣＦＴＲチャネル」への作用が同程度であったとしても、「本件ＰＧＥ１化合物」による「ＣｌＣチャンネルのオープン」という新たな用途を特定事項とする本件訂正発明１１の進歩性の検討にあたって、「ＣｌＣチャンネル」ではない「ＣＦＴＲチャンネル」に対する薬理作用との比較は必要なものではない。 したがって、請求人の上記主張ｅは採用できない。 (８) 無効理由２についてのまとめ 以上のとおり、本件訂正発明１、２、４、６、８、１１は、甲３に記載された発明、及び、甲３～甲５に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものではないから、本件訂正請求項１、２、４、６、８、１１に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものではなく、請求人が主張する無効理由２及び証拠方法によっては、無効とすることはできない。 第９ むすび 以上のとおりであるから、本件訂正は適法であり、請求人の主張する無効理由及び証拠方法によっては、本件特許の請求項１、２、４、６、８、１１に係る発明についての特許を無効とすることはできない。 本件特許の請求項１０は、本件訂正により削除された。これにより、本件特許の請求項１０に係る発明についての特許を無効とする請求は、その対象が存在しないものとなったため、不適法な請求であって、その補正をすることができないものとなったから、特許法１３５条の規定により却下する。 審判に関する費用については、特許法１６９条２項の規定において準用する民事訴訟法６１条の規定により、参加により生じた費用も含め、請求人の負担とする。 よって、結論のとおり審決する。